WO2010061944A1 - ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 - Google Patents
ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 Download PDFInfo
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- Example 7 Production of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid / hydrochloride
- 11-hydroxy-11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11- were charged with 32.9 g (21.9 mmol) of 2.42% hydrogen chloride-toluene solution and 0.83 g (8 mmol) of acetic anhydride.
- Example 8 Production of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid / hydrochloride
- the mixture was charged with 21.93 g (14.6 mmol) of 2.42% hydrogen chloride-toluene solution and 0.63 g (8 mmol) of acetyl chloride, and 11-hydroxy-11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11- Dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid tert-butyl ester (3 g, 7.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
- the present invention relates to (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [, which is a useful pharmaceutical compound applied to allergic diseases such as hay fever, allergic rhinitis and urticaria.
- b, e An industrially advantageous method for producing oxepin-2-acetic acid or an acid addition salt thereof is provided.
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Abstract
式［Ｉ］： ここで、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して炭素数１～４のアルキル基を表す。 で示される１１－ヒドロキシ－１１－（３－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンゾ ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸エステル又はその酸付加塩を、全炭素数Ｃ３～Ｃ８のカルボン酸無水 物、Ｃ２～Ｃ６カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド及びリンハライドから選ばれる少なくとも一種、 並びに酸の存在下、溶媒中で加熱することにより、式［ＩＩ］： で示される（Ｚ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ， ｅ］オキセピン－２－酢酸又はその酸付加塩を、工業的に有利に製造できる。
Description
本発明は、医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩を製造する方法に関する。
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸は、式［ＩＩ］：
で示される化合物であり、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹などのアレルギー性疾患に適用される有用な医薬化合物である（ＵＳ−５１１６８６３参照）。
ＷＯ２００８／０９９９００には、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルを酸の存在下、溶媒中で加熱することにより（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を効率よく製造できることが開示されている。
しかし、上記の方法では、反応中に反応容器の器壁への結晶の付着、即ちスケーリングを起こし、その結果、反応の進行が遅くなり不純物の生成等の種々の問題を起こすことがあった。
ＷＯ２００８／０９９９００には、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルを酸の存在下、溶媒中で加熱することにより（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を効率よく製造できることが開示されている。
しかし、上記の方法では、反応中に反応容器の器壁への結晶の付着、即ちスケーリングを起こし、その結果、反応の進行が遅くなり不純物の生成等の種々の問題を起こすことがあった。
本発明は、医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩を製造する工業的に有利な方法を提供する。
ＷＯ２００８／０９９９００において、原料として用いられる１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルは、系内の酸により酸付加塩となるが、脱水、即ち１１位のプロピリデン化により生じる水の存在により、系内ではオイル状となる。このオイル状物が反応容器の器壁に付着し、付着した状態でその後の反応であるエステルからカルボン酸への変換及び異性化が進行して、スケーリングが起きる。本発明においては、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルの加熱を、酸と共に、全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物、Ｃ２~Ｃ６カルボン酸ハライド、硫黄酸（Ｓｕｌｆｕｒ ａｃｉｄ）ハライド又はリンハロゲン化物の存在下で行うことにより、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩を、スケーリングがなく効率的に製造できる。
即ち、本発明は、式［Ｉ］：
ここで、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して炭素数１~４のアルキル基を表す。で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステル（化合物［Ｉ］）又はその酸付加塩を、全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物、Ｃ２~Ｃ６カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド及びリンハライドから選ばれる少なくとも一種、並びに酸の存在下、溶媒中で加熱する式［ＩＩ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（化合物［ＩＩ］）又はその酸付加塩の製造方法を提供する。
式［Ｉ］において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で示される「炭素数１~４のアルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等が挙げられ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチルである化合物［Ｉ］が一般に使用される。
化合物［Ｉ］の酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。また、化合物［ＩＩ］の酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
本発明の製造方法に用いられる酸の例としては、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられ、塩化水素が好ましい。塩化水素は有機溶媒溶液の形態で用いることもできるが、ガス状の形態で用いるのが好ましい。一般に、ガス状の塩化水素を反応系内に吹き込むのが好ましい。
酸の使用量は、反応速度、並びにＥ体及び不純物の生成抑制の観点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常２~５モルの割合、好ましくは２．５~３．５モルの割合である。
全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物の例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、ギ酸酢酸混合酸無水物、酢酸プロピオン酸混合酸無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸が挙げられ、無水酢酸が好ましい。カルボン酸無水物の使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常１モル~２モルの割合、好ましくは１~１．５モルの割合である。
Ｃ２~Ｃ８カルボン酸ハライドの例としては、アセチルクロリド、プロピオン酸クロリド、蓚酸ジクロリド、ベンゾイルクロリド等のカルボン酸クロリド；アセチルブロミド、プロピオン酸ブロミド、蓚酸ジブロミド、ベンゾイルブロミド等のカルボン酸ブロミドが挙げられ、カルボン酸クロリド、特にアセチルクロリドが好ましい。カルボン酸ハライドの使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常１モル~２モルの割合、好ましくは１~１．５モルの割合である。
本発明において、硫黄酸ハライドとは硫黄原子を含む酸ハライド、特に酸クロリドを意味し、具体例としては、メシルクロリド、トシルクロリド等のスルホニルクロリド、チオニルクロリド等のオキシクロリドが挙げられる。リンハライドとはリンのオキシハライド及びハライドを意味し、具体例としては、オキシ塩化リン、三塩化リンが挙げられる。硫黄酸ハライド又はリンハロゲン化物の使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常０．５モル~２モルの割合、好ましくは１~１．５モルの割合である。
本発明の製法の一例を以下のスキームに示す。
ここで、式中、Ａは酸を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である。
まず、この例では、化合物［Ｉ］が酸により対応する酸付加塩となる。脱水反応、即ち、１１位へのプロピリデン基の導入の進行により水が生じ、この水により上記酸付加塩は系内ではオイル状となってこれが反応容器の器壁に付着する。この付着した状態でその後の反応であるエステルのカルボン酸への変換及び異性化が進行すればスケーリングが起こり易い。本発明では、酸に加えて、全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物、Ｃ２~Ｃ６カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド又はリンハライドも反応系に存在させる。これらが系内に生じた水を除くと共に、当該カルボン酸無水物、カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド又はリンハライドが対応する酸に変換され、これが反応容器の器壁に付着したオイル状の酸付加塩を良好に分散させる。このような良好な分散状態で、エステルのカルボン酸への変換、続いて異性化が進行する。
本発明に用いられる溶媒は、通常有機溶媒である。有機溶媒の例としては、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等のケトン溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族溶媒が挙げられる。トルエン及びクロロベンゼンが好ましく、特にトルエンが好ましい。
溶媒の使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物［Ｉ］１ｋｇに対し、通常１０Ｌ~２０Ｌの割合、好ましくは１３Ｌ~１６Ｌの割合である。
原料となる化合物［Ｉ］は、ＷＯ２００８／０９９９００の記載にしたがって、式［ＩＩＩ］で示される１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルと式［ＩＶ］で示されるグリニア試薬との反応により製造することができる。
ここで、式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である。
化合物［Ｉ］と溶媒との混合に際しては、予め加熱した溶媒と混合するのが好ましい。即ち、好ましい態様は、固体の化合物［Ｉ］を加熱した溶媒へ添加するか、又は化合物［Ｉ］の溶液を加熱した溶媒へ添加することである。
スケーリング防止の観点から、後者がより好ましい。添加する化合物［Ｉ］の溶液に用いられる溶媒は、通常、反応に使用する溶媒と同じであり、その量は化合物［Ｉ］１ｋｇに対して３~４Ｌの割合である。尚、上述した溶媒の使用量は、化合物［Ｉ］の添加の際に使用される溶媒量も含めた目安である。化合物［Ｉ］の溶液の添加は時間をかけて行うのが、反応容器へのスケーリングを抑制するのに有効であるが、効率を考慮すると、化合物［Ｉ］の溶液を添加する時間は、化合物［Ｉ］１ｋｇ当たり通常３０分~８時間、好ましくは４時間~８時間である。
全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物、Ｃ２~Ｃ６カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド及びリンハライド、並びに酸は、加熱した溶媒中に予め溶解させておくことができる。また、化合物［Ｉ］の溶液に予め溶解させておいてもよい。
本発明の製造方法は、化合物［ＩＩ］の種結晶の存在下で行ってもよい。これにより、反応が進行しやすく、化合物［Ｉ］の添加速度を高めても反応容器へのスケーリングを抑制することができる。当該種結晶の量は、化合物［Ｉ］１００重量部に対して、０．１~２重量部の割合が好ましく、０．５~１．５重量部の割合がより好ましい。種結晶は、化合物［Ｉ］添加前に反応系内に予め添加しておくことが好ましい。
反応温度は、反応速度及び不純物の生成抑制の観点から、通常５０℃~１５０℃、好ましくは７０~１２０℃、より好ましくは９０℃~１１０℃である。
反応時間は、反応温度、原料の量などの条件によるが、通常１時間~１２時間、好ましくは、１時間~６時間である。反応は、攪拌下に実施するのが好ましい。
かくして化合物［Ｉ］から脱水、エステルのカルボン酸への変換およびＺ体への異性化が進行する。反応がほぼ進行した反応系内には一般にわずかなＥ体と結晶として析出したＺ体である化合物［ＩＩ］とが存在しているが、室温まで冷却、好ましくは徐冷後、反応混合物を濾過し、結晶を濾別した後、もし望ましいならアセトン等の適当な溶媒で洗浄することにより、化合物［ＩＩ］を用いた酸に対応する酸付加塩として取得することができる。
また、得られる化合物［ＩＩ］の酸付加塩は、アルカリ処理等の常法により遊離の化合物［ＩＩ］に導くことができる。
本発明の方法により得られる化合物［ＩＩ］は、通常、Ｚ体／Ｅ体比（ＨＰＬＣ測定による面積比）が９８／２以上、多くの場合９９／１以上の結晶である。
このように、本発明の方法によれば、反応を良好な分散状態で行えることから、煩雑な操作方法、特殊設備を使用することなく、スケーリングを防止できるので、付着した結晶をかき落とす作業等の製造時の労力を削減することができる。従って、本発明の方法は、効率的な化合物［ＩＩ］の製造方法であり、特に工業的に有利な方法である。
ＷＯ２００８／０９９９００において、原料として用いられる１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルは、系内の酸により酸付加塩となるが、脱水、即ち１１位のプロピリデン化により生じる水の存在により、系内ではオイル状となる。このオイル状物が反応容器の器壁に付着し、付着した状態でその後の反応であるエステルからカルボン酸への変換及び異性化が進行して、スケーリングが起きる。本発明においては、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルの加熱を、酸と共に、全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物、Ｃ２~Ｃ６カルボン酸ハライド、硫黄酸（Ｓｕｌｆｕｒ ａｃｉｄ）ハライド又はリンハロゲン化物の存在下で行うことにより、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩を、スケーリングがなく効率的に製造できる。
即ち、本発明は、式［Ｉ］：
式［Ｉ］において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で示される「炭素数１~４のアルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等が挙げられ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチルである化合物［Ｉ］が一般に使用される。
化合物［Ｉ］の酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。また、化合物［ＩＩ］の酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
本発明の製造方法に用いられる酸の例としては、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられ、塩化水素が好ましい。塩化水素は有機溶媒溶液の形態で用いることもできるが、ガス状の形態で用いるのが好ましい。一般に、ガス状の塩化水素を反応系内に吹き込むのが好ましい。
酸の使用量は、反応速度、並びにＥ体及び不純物の生成抑制の観点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常２~５モルの割合、好ましくは２．５~３．５モルの割合である。
全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物の例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、ギ酸酢酸混合酸無水物、酢酸プロピオン酸混合酸無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸が挙げられ、無水酢酸が好ましい。カルボン酸無水物の使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常１モル~２モルの割合、好ましくは１~１．５モルの割合である。
Ｃ２~Ｃ８カルボン酸ハライドの例としては、アセチルクロリド、プロピオン酸クロリド、蓚酸ジクロリド、ベンゾイルクロリド等のカルボン酸クロリド；アセチルブロミド、プロピオン酸ブロミド、蓚酸ジブロミド、ベンゾイルブロミド等のカルボン酸ブロミドが挙げられ、カルボン酸クロリド、特にアセチルクロリドが好ましい。カルボン酸ハライドの使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常１モル~２モルの割合、好ましくは１~１．５モルの割合である。
本発明において、硫黄酸ハライドとは硫黄原子を含む酸ハライド、特に酸クロリドを意味し、具体例としては、メシルクロリド、トシルクロリド等のスルホニルクロリド、チオニルクロリド等のオキシクロリドが挙げられる。リンハライドとはリンのオキシハライド及びハライドを意味し、具体例としては、オキシ塩化リン、三塩化リンが挙げられる。硫黄酸ハライド又はリンハロゲン化物の使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常０．５モル~２モルの割合、好ましくは１~１．５モルの割合である。
本発明の製法の一例を以下のスキームに示す。
まず、この例では、化合物［Ｉ］が酸により対応する酸付加塩となる。脱水反応、即ち、１１位へのプロピリデン基の導入の進行により水が生じ、この水により上記酸付加塩は系内ではオイル状となってこれが反応容器の器壁に付着する。この付着した状態でその後の反応であるエステルのカルボン酸への変換及び異性化が進行すればスケーリングが起こり易い。本発明では、酸に加えて、全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物、Ｃ２~Ｃ６カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド又はリンハライドも反応系に存在させる。これらが系内に生じた水を除くと共に、当該カルボン酸無水物、カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド又はリンハライドが対応する酸に変換され、これが反応容器の器壁に付着したオイル状の酸付加塩を良好に分散させる。このような良好な分散状態で、エステルのカルボン酸への変換、続いて異性化が進行する。
本発明に用いられる溶媒は、通常有機溶媒である。有機溶媒の例としては、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等のケトン溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族溶媒が挙げられる。トルエン及びクロロベンゼンが好ましく、特にトルエンが好ましい。
溶媒の使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物［Ｉ］１ｋｇに対し、通常１０Ｌ~２０Ｌの割合、好ましくは１３Ｌ~１６Ｌの割合である。
原料となる化合物［Ｉ］は、ＷＯ２００８／０９９９００の記載にしたがって、式［ＩＩＩ］で示される１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルと式［ＩＶ］で示されるグリニア試薬との反応により製造することができる。
化合物［Ｉ］と溶媒との混合に際しては、予め加熱した溶媒と混合するのが好ましい。即ち、好ましい態様は、固体の化合物［Ｉ］を加熱した溶媒へ添加するか、又は化合物［Ｉ］の溶液を加熱した溶媒へ添加することである。
スケーリング防止の観点から、後者がより好ましい。添加する化合物［Ｉ］の溶液に用いられる溶媒は、通常、反応に使用する溶媒と同じであり、その量は化合物［Ｉ］１ｋｇに対して３~４Ｌの割合である。尚、上述した溶媒の使用量は、化合物［Ｉ］の添加の際に使用される溶媒量も含めた目安である。化合物［Ｉ］の溶液の添加は時間をかけて行うのが、反応容器へのスケーリングを抑制するのに有効であるが、効率を考慮すると、化合物［Ｉ］の溶液を添加する時間は、化合物［Ｉ］１ｋｇ当たり通常３０分~８時間、好ましくは４時間~８時間である。
全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物、Ｃ２~Ｃ６カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド及びリンハライド、並びに酸は、加熱した溶媒中に予め溶解させておくことができる。また、化合物［Ｉ］の溶液に予め溶解させておいてもよい。
本発明の製造方法は、化合物［ＩＩ］の種結晶の存在下で行ってもよい。これにより、反応が進行しやすく、化合物［Ｉ］の添加速度を高めても反応容器へのスケーリングを抑制することができる。当該種結晶の量は、化合物［Ｉ］１００重量部に対して、０．１~２重量部の割合が好ましく、０．５~１．５重量部の割合がより好ましい。種結晶は、化合物［Ｉ］添加前に反応系内に予め添加しておくことが好ましい。
反応温度は、反応速度及び不純物の生成抑制の観点から、通常５０℃~１５０℃、好ましくは７０~１２０℃、より好ましくは９０℃~１１０℃である。
反応時間は、反応温度、原料の量などの条件によるが、通常１時間~１２時間、好ましくは、１時間~６時間である。反応は、攪拌下に実施するのが好ましい。
かくして化合物［Ｉ］から脱水、エステルのカルボン酸への変換およびＺ体への異性化が進行する。反応がほぼ進行した反応系内には一般にわずかなＥ体と結晶として析出したＺ体である化合物［ＩＩ］とが存在しているが、室温まで冷却、好ましくは徐冷後、反応混合物を濾過し、結晶を濾別した後、もし望ましいならアセトン等の適当な溶媒で洗浄することにより、化合物［ＩＩ］を用いた酸に対応する酸付加塩として取得することができる。
また、得られる化合物［ＩＩ］の酸付加塩は、アルカリ処理等の常法により遊離の化合物［ＩＩ］に導くことができる。
本発明の方法により得られる化合物［ＩＩ］は、通常、Ｚ体／Ｅ体比（ＨＰＬＣ測定による面積比）が９８／２以上、多くの場合９９／１以上の結晶である。
このように、本発明の方法によれば、反応を良好な分散状態で行えることから、煩雑な操作方法、特殊設備を使用することなく、スケーリングを防止できるので、付着した結晶をかき落とす作業等の製造時の労力を削減することができる。従って、本発明の方法は、効率的な化合物［ＩＩ］の製造方法であり、特に工業的に有利な方法である。
次に本発明の実施例を示すが、本発明は実施例に限定されるものではない。
実施例１ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．８８ｇ（０．２２モル）及び無水酢酸７．３６ｇ（７２ミリモル）を仕込み、９０~９１℃で撹拌した。ここに１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．６５ｇ（７２ミリモル）をトルエン１１０ｍＬに溶かした溶液を８．１時間かけて滴下した。１時間同温度で攪拌し、次いで２８．７℃まで３時間１０分かけて冷却した。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は４．９７：９５．０３であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１４８ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２３．９０ｇを得た。見かけ収率は８８．７３％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．２４％、Ｅ体は０．７６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，４Ｈ），１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＣＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．×１５ｃｍ，５μｍ）
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水
移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル＝１／１
Ａ／Ｂ＝８／２→１／９（３０分）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
実施例２ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３８１ｍＬ、塩化水素９．２２ｇ（０．２５モル）、無水酢酸７．３６ｇ（９２．８ミリモル）及び（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．３５ｇを仕込み、９０~９１℃で撹拌した。ここに１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４．６９ｇ（８４．３ミリモル）をトルエン１３０ｍＬに溶かした溶液を８時間かけて滴下した。１時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は５．５：９４．５であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１７３ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２８．３９ｇを得た。見かけ収率は９０．０８％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．１９％、Ｅ体は０．８１％であった。
実施例３ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．９８ｇ（０．２２モル）及び無水酢酸８．１９ｇ（８０ミリモル）を仕込み、９０~９１℃で撹拌した。ここに１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０．０２ｇ（７２．９５ミリモル）をトルエン１１３ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。６時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは観察されたが、反応終了時には消失した。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．６：９８．４であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１５０ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２５．２３ｇを得た。見かけ収率は９２．５１％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．３８％、Ｅ体は０．６２％であった。
実施例４ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．７９ｇ（０．２１モル）、無水酢酸８．１９ｇ（７３ミリモル）及び（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．２９ｇを仕込み、９０~９１℃で撹拌した。ここに１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．３１ｇ（７１．２２ミリモル）をトルエン１０２ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。３時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は４．９９：９５．０１であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１４７ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２３．６７ｇを得た。見かけ収率は８８．８９％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．１６％、Ｅ体は０．８４％であった。
実施例５ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．７９ｇ（０．２１モル）、無水酢酸８．０ｇ（７８．４ミリモル）及び（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．２９ｇを仕込み、１００℃で撹拌した。この溶液に１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．３１ｇ（７１．２２ミリモル）をトルエン１１０ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。２時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は２．５７：９７．４３であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１４６ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２４．２１ｇを得た。見かけ収率は９０．９２％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．４％、Ｅ体は０．６％であった。
実施例６ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３１ｍＬ、塩化水素８．７５ｇ（０．２４モル）、無水酢酸８．９８ｇ（８８ミリモル）及び（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．３３ｇを仕込み、１１０℃で撹拌した。この溶液に１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２．９２ｇ（７９．９９ミリモル）をトルエン１２３ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。２時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングはほとんど観察されなかった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．３３：９８．６７であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１６５ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２７．４４ｇを得た。見かけ収率は９１．７５％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．５３％、Ｅ体は０．４７％であった。
実施例７（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１００ｍＬのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、２．４２％塩化水素−トルエン溶液３２．９ｇ（２１．９ミリモル）及び無水酢酸０．８３ｇ（８ミリモル）を仕込み、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（７．３ミリモル）を添加し、１００℃で７時間攪拌した。反応系内のＥ体／Ｚ体の面積比（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．３９：９６．０７であった。
実施例８（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１００ｍＬのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、２．４２％塩化水素−トルエン溶液２１．９３ｇ（１４．６ミリモル）及びアセチルクロリド０．６３ｇ（８ミリモル）を仕込み、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（７．３ミリモル）を添加し、１００℃で７時間攪拌した。７時間後の反応系内のＥ体／Ｚ体の面積比（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．４４：９８．５６であった。
実施例９（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１００ｍＬのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、２．４２％塩化水素−トルエン溶液２１．９３ｇ（１４．６ミリモル）及びチオニルクロリド０．４８ｇ（４ミリモル）を仕込み、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（７．３ミリモル）を添加し、１００℃で７時間攪拌した。７時間後の反応系内のＥ体／Ｚ体の面積比（ＨＰＬＣ測定による面積比）は３．１８：９６．８２であった。
実施例１０（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．９０ｇ（０．２２モル）、および（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．３０ｇを仕込み、１００℃で撹拌した。ここに１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．７２ｇ（７２．２２ミリモル）、無水酢酸７．３７ｇ（７２ミリモル）をトルエン１１１ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。３時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングはほとんど観察されなかった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．８０：９８．２０であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１５０ｍＬで洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２４．５９ｇを得た。見かけ収率は９１．０７％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．３１％、Ｅ体は０．６９％であった。
実施例１ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．８８ｇ（０．２２モル）及び無水酢酸７．３６ｇ（７２ミリモル）を仕込み、９０~９１℃で撹拌した。ここに１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．６５ｇ（７２ミリモル）をトルエン１１０ｍＬに溶かした溶液を８．１時間かけて滴下した。１時間同温度で攪拌し、次いで２８．７℃まで３時間１０分かけて冷却した。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は４．９７：９５．０３であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１４８ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２３．９０ｇを得た。見かけ収率は８８．７３％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．２４％、Ｅ体は０．７６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，４Ｈ），１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＣＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．×１５ｃｍ，５μｍ）
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水
移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル＝１／１
Ａ／Ｂ＝８／２→１／９（３０分）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
実施例２ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３８１ｍＬ、塩化水素９．２２ｇ（０．２５モル）、無水酢酸７．３６ｇ（９２．８ミリモル）及び（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．３５ｇを仕込み、９０~９１℃で撹拌した。ここに１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４．６９ｇ（８４．３ミリモル）をトルエン１３０ｍＬに溶かした溶液を８時間かけて滴下した。１時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は５．５：９４．５であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１７３ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２８．３９ｇを得た。見かけ収率は９０．０８％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．１９％、Ｅ体は０．８１％であった。
実施例３ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．９８ｇ（０．２２モル）及び無水酢酸８．１９ｇ（８０ミリモル）を仕込み、９０~９１℃で撹拌した。ここに１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０．０２ｇ（７２．９５ミリモル）をトルエン１１３ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。６時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは観察されたが、反応終了時には消失した。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．６：９８．４であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１５０ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２５．２３ｇを得た。見かけ収率は９２．５１％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．３８％、Ｅ体は０．６２％であった。
実施例４ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．７９ｇ（０．２１モル）、無水酢酸８．１９ｇ（７３ミリモル）及び（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．２９ｇを仕込み、９０~９１℃で撹拌した。ここに１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．３１ｇ（７１．２２ミリモル）をトルエン１０２ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。３時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は４．９９：９５．０１であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１４７ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２３．６７ｇを得た。見かけ収率は８８．８９％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．１６％、Ｅ体は０．８４％であった。
実施例５ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．７９ｇ（０．２１モル）、無水酢酸８．０ｇ（７８．４ミリモル）及び（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．２９ｇを仕込み、１００℃で撹拌した。この溶液に１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．３１ｇ（７１．２２ミリモル）をトルエン１１０ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。２時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は２．５７：９７．４３であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１４６ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２４．２１ｇを得た。見かけ収率は９０．９２％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．４％、Ｅ体は０．６％であった。
実施例６ （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３１ｍＬ、塩化水素８．７５ｇ（０．２４モル）、無水酢酸８．９８ｇ（８８ミリモル）及び（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．３３ｇを仕込み、１１０℃で撹拌した。この溶液に１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２．９２ｇ（７９．９９ミリモル）をトルエン１２３ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。２時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングはほとんど観察されなかった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．３３：９８．６７であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１６５ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２７．４４ｇを得た。見かけ収率は９１．７５％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．５３％、Ｅ体は０．４７％であった。
実施例７（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１００ｍＬのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、２．４２％塩化水素−トルエン溶液３２．９ｇ（２１．９ミリモル）及び無水酢酸０．８３ｇ（８ミリモル）を仕込み、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（７．３ミリモル）を添加し、１００℃で７時間攪拌した。反応系内のＥ体／Ｚ体の面積比（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．３９：９６．０７であった。
実施例８（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１００ｍＬのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、２．４２％塩化水素−トルエン溶液２１．９３ｇ（１４．６ミリモル）及びアセチルクロリド０．６３ｇ（８ミリモル）を仕込み、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（７．３ミリモル）を添加し、１００℃で７時間攪拌した。７時間後の反応系内のＥ体／Ｚ体の面積比（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．４４：９８．５６であった。
実施例９（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１００ｍＬのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、２．４２％塩化水素−トルエン溶液２１．９３ｇ（１４．６ミリモル）及びチオニルクロリド０．４８ｇ（４ミリモル）を仕込み、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（７．３ミリモル）を添加し、１００℃で７時間攪拌した。７時間後の反応系内のＥ体／Ｚ体の面積比（ＨＰＬＣ測定による面積比）は３．１８：９６．８２であった。
実施例１０（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．９０ｇ（０．２２モル）、および（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．３０ｇを仕込み、１００℃で撹拌した。ここに１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．７２ｇ（７２．２２ミリモル）、無水酢酸７．３７ｇ（７２ミリモル）をトルエン１１１ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。３時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングはほとんど観察されなかった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．８０：９８．２０であった。生成した結晶を濾過し、アセトン１５０ｍＬで洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２４．５９ｇを得た。見かけ収率は９１．０７％で、ＨＰＬＣで測定したＺ体とＥ体との面積百分率は、Ｚ体は９９．３１％、Ｅ体は０．６９％であった。
本発明は、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹などのアレルギー性疾患に適用される有用な医薬化合物である（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩を製造する工業的に有利な方法を提供する。
Claims (15)
- 式［Ｉ］：
ここで、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して炭素数１~４のアルキル基を表す。
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステル又はその酸付加塩を、全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物、Ｃ２~Ｃ６カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド及びリンハライドから選ばれる少なくとも一種、並びに酸の存在下、溶媒中で加熱する式［ＩＩ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩の製造方法。
- 式［Ｉ］：
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して炭素数１~４のアルキル基を表す。
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステル又はその酸付加塩を、全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物及び酸の存在下、溶媒中で加熱する請求項１の方法。 - 全炭素数Ｃ３~Ｃ８のカルボン酸無水物が無水酢酸である請求項２の方法。
- 式［Ｉ］：
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して炭素数１~４のアルキル基を表す。
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステル又はその酸付加塩を、Ｃ２~Ｃ６カルボン酸ハライド及び酸の存在下、溶媒中で加熱する請求項１の方法。 - Ｃ２~Ｃ６カルボン酸ハライドがアセチルクロリドである請求項４の方法。
- 式［Ｉ］：
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して炭素数１~４のアルキル基を表す。
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステル又はその酸付加塩を、硫黄酸ハライド及び酸の存在下、溶媒中で加熱する請求項１の方法。 - 硫黄酸ハライドがチオニルクロリドである請求項６の方法。
- 式［Ｉ］：
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して炭素数１~４のアルキル基を表す。
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステル又はその酸付加塩を、リンハライド及び酸の存在下、溶媒中で加熱する請求項１の方法。 - リンハライドがオキシ塩化リンである請求項８の方法。
- 酸が塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸である請求項１−９のいずれか１つの方法。
- 酸が塩化水素である請求項１−９のいずれか１つの方法。
- 加熱が７０~１２０℃で行われる請求項１−９のいずれか１つの方法。
- 加熱が、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩の種結晶の存在下で行われる請求項１−９のいずれか１つの方法。
- 溶媒がトルエン又はクロロベンゼンである請求項１−９のいずれか１つの方法。
- Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチルである請求項１−９のいずれか１つの方法。
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