WO2009151058A1 - 磁性粒子を用いる分析装置 - Google Patents

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reaction
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solution
magnetic
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善寛 山下
卓 坂詰
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株式会社 日立ハイテクノロジーズ
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Definitions

  • the present invention relates to an analyzer using magnetic particles such as an immune analyzer and a gene analyzer using magnetic particles as a solid phase, and more particularly to an analyzer using magnetic particles suitable for separating magnetic particles from a solution.
  • Highly sensitive methods for measuring target substances by immunological specific binding include RIA (radioimmunoassay) using radioisotopes as labeling substances, EIA (enzyme immunoassay) using enzymes, chemiluminescent substances ECLIA (electrochemiluminescence immunoassay) used.
  • RIA radioimmunoassay
  • EIA enzyme immunoassay
  • ECLIA electrochemiluminescent substances
  • an antigen or antibody having specific affinity is immobilized, and the target substance is bound to the solid phase by immunological specific binding.
  • the detection is performed after selective separation (B / F separation) from a liquid phase containing a substance other than the target substance, isolation and purification.
  • the first method is to promote specific binding between the target substance and the solid phase, and the surface area per solid phase weight can be increased to increase the contact efficiency between the target substance in the liquid phase and the solid phase surface. is important.
  • magnetic particles with a small specific gravity obtained by chemically plating a resin with a magnetic material are used.
  • the particle size from micron to submicron is used. Is adopted.
  • the second method is to improve the separation and recovery efficiency of the solid phase from the solution during the B / F separation.
  • a permanent magnet is used, and a magnet and a reaction vessel are arranged in consideration of the improvement of the magnetic field strength acting on the magnetic particles in the solution.
  • fine particles with good dispersibility mean that it is difficult to separate and recover from the solution, and the separation and recovery time takes a long time.
  • the third method is to remove an inhibitory substance for subsequent analysis that remains or non-specifically adsorbs on the surface of the magnetic particles, inside the magnetic particle aggregates, between the magnetic particles and the container or magnet, and the like.
  • an inhibitory substance for subsequent analysis that remains or non-specifically adsorbs on the surface of the magnetic particles, inside the magnetic particle aggregates, between the magnetic particles and the container or magnet, and the like.
  • a solution containing magnetic particles is mixed by a stirrer or air pressure fluctuation to re-disperse the magnetic particles (for example, see Patent Document 2), and the reaction vessel is swung.
  • the magnetic particles are redispersed by flowing a solution containing the magnetic particles (see, for example, Patent Document 3), and the magnetic particles are redispersed and redispersed by alternately acting a plurality of magnets arranged around the reaction vessel. There is one that repeats collection (for example, see Patent Document 4).
  • Patent Documents 2 to 4 are methods in which magnetic particles are redispersed in a solution, that is, re-recovery of the magnetic particles from the solution is required.
  • magnetic particles with good dispersibility for improving analysis accuracy in B / F separation means that separation and recovery from a solution is difficult, and the recovery time of magnetic particles is long. And the analysis time is long.
  • An object of the present invention is to provide an analyzer using magnetic particles that can remove an inhibitory substance in a short time and shorten the analysis time.
  • the present invention holds a reaction vessel containing a reaction liquid in which magnetic particles are dispersed and heats the reaction vessel to a predetermined temperature, and a predetermined reaction time in the incubator disk.
  • the changing means is vibration generating means for applying vibration to the magnetic particles in a state where the magnetic particles are aggregated in a solution.
  • the apparatus includes a magnet arranged in the vicinity of a reaction vessel that stores the prewash liquid in which the magnetic particles are aggregated, and the vibration generating means is a drive that repeatedly rotates the reaction vessel. Means.
  • the detection unit includes an electrochemical reaction flow cell through which an electrochemical reaction liquid in which the magnetic particles are dispersed and a magnet disposed in the vicinity of the electrochemical reaction flow cell.
  • the vibration generating means is drive means for reciprocating the magnet.
  • the inhibitor can be removed in a short time, and the analysis time can be shortened.
  • 1 is a system configuration diagram showing the overall configuration of an analyzer using magnetic particles according to an embodiment of the present invention. It is a system block diagram which shows the structure of the 1st inhibitor removal mechanism in the analyzer which uses the magnetic particle by one Embodiment of this invention. It is operation
  • FIG. 1 is a system configuration diagram showing the overall configuration of an analyzer using magnetic particles according to an embodiment of the present invention.
  • a sample container 103 containing a sample is installed on the transport rack 122.
  • the transport rack 122 moves in the direction of arrow A along the sample transport line 117 and transports the sample container 103 to a position near the sample dispensing pipetter 121.
  • the incubator disc 107 a plurality of reaction vessels 127 are installed.
  • the incubator disc 107 is rotatable and can move the reaction vessels 127 installed in the circumferential direction to predetermined positions.
  • the sample dispensing tip / reaction vessel transport mechanism 105 is a mechanism that can move in the three axial directions of the X axis, the Y axis, and the Z axis. In the XY plane, the sample dispensing tip / reaction vessel transport mechanism 105 has two sample dispensing tips / reaction vessel stations 124 and 125, a reaction liquid stirring mechanism 104, a sample dispensing tip / reaction vessel disposal hole 101, and a sample. It is movable within the range of the upper part of the dispensing tip buffer 102 and the upper part of a part of the incubator disc 107. The sample dispensing tip / reaction container transport mechanism 105 can be moved up and down in the Z-axis direction within this movement range.
  • the sample dispensing tip / reaction vessel stations 124 and 125 are each provided with a plurality of unused reaction vessels and a plurality of unused sample dispensing tips.
  • the sample dispensing tip / reaction vessel transport mechanism 105 moves above the sample dispensing tip / reaction vessel stations 124 and 125 in the XY plane, and descends in the Z-axis direction to hold an unused reaction vessel. Then, it moves upward, further moves above the incubator disk 107 in the XY plane, descends in the Z-axis direction, and installs the reaction container at the reaction container mounting position of the incubator disk 107.
  • the sample dispensing tip / reaction vessel transport mechanism 105 moves above the sample dispensing tip / reaction vessel stations 124 and 125 in the XY plane and descends in the Z-axis direction to dispense unused samples. After gripping the tip, it moves up, and further moves above the sample dispensing tip buffer 102 in the XY plane, descends in the Z-axis direction, and the sample dispensing tip is installed in the sample dispensing tip buffer 102 To do.
  • the sample dispensing pipetter 121 can be rotated and moved up and down.
  • the sample dispensing pipetter 121 rotates and moves above the sample dispensing tip buffer 102 and then descends, and a sample dispensing tip is attached to the tip thereof.
  • the sample dispensing pipetter 121 to which the sample dispensing tip is attached moves down above the sample container 103 placed on the transport rack 122 and then descends to suck a predetermined amount of the sample held in the sample container 103.
  • the sample dispensing pipetter 121 that has sucked the sample moves to the upper side of the incubator disk 107 and then descends to dispense the sample into an unused reaction container 127 held on the incubator disk 107.
  • the sample dispensing pipetter 121 When performing analysis of a plurality of items for the same sample, the sample dispensing pipetter 121 sucks the sample held in the sample container 103 again using the same sample dispensing tip and is held in the incubator disc 107. Repeat the operation of dispensing the sample into another unused reaction vessel. When the dispensing for the same sample is completed, the sample dispensing pipetter 121 moves above the sample dispensing tip / reaction vessel discarding hole 101 and discards the used sample dispensing tip from the discarding hole.
  • the reagent disc 114 is provided with reagents held in a plurality of reagent containers.
  • a lid 129 is provided on the top of the reagent disk 114, and the inside of the reagent disk 114 is a cold storage.
  • An opening 129A is provided in a part of the lid 129.
  • the reagent dispensing pipetter 112 can be rotated and moved up and down. The reagent dispensing pipetter 112 moves above the opening 129A of the lid 129 of the reagent disk 114, sucks a predetermined amount of a predetermined reagent, moves above the incubator disk 107, and dispenses a sample. A reagent is dispensed into the reaction vessel 127.
  • the reaction container 127 into which the sample and the reagent have been dispensed rotates within the movement range of the sample dispensing tip / reaction container transport mechanism 105 in the XY plane.
  • the sample dispensing tip / reaction container transport mechanism 105 moves down after moving in the Z-axis direction, grips the reaction container 127 into which the sample and reagent are dispensed, and installs the reaction container in the reaction liquid stirring mechanism 104. .
  • the reaction liquid stirring mechanism 104 stirs the sample and the reagent in the reaction container by applying a rotational motion to the reaction container. After the stirring, the reaction container is returned to the incubator disc 107 by the sample dispensing tip / reaction container transport mechanism 105.
  • the inside of the incubator disc 107 is kept at a constant temperature.
  • Two reaction liquid suction nozzles 115A and 115B are installed on the outer periphery of the incubator disk 107.
  • the reaction liquid in the reaction vessel is sucked by the reaction liquid suction nozzles 115A and 115B.
  • the reaction liquid sucked by the reaction liquid suction nozzle 115A is detected by the detection unit 116A.
  • the reaction liquid sucked by the reaction liquid suction nozzle 115B is detected by the detection unit 116B.
  • the detection unit 116A and the detection unit 116B are detection units having the same configuration, and two detection units 116A and 116B are provided to reduce the detection time and increase the throughput.
  • the reaction container from which the reaction liquid has been sucked moves within the moving range of the sample dispensing tip / reaction container transport mechanism 105 by rotating the incubator disk 107.
  • the sample dispensing tip / reaction container transport mechanism 105 removes the used reaction container from the incubator disk 107 and discards it in the reaction container disposal hole of the sample dispensing chip / reaction container disposal hole 101.
  • the pre-wash station 109 is used only for a predetermined analysis item. Depending on the analysis item, the influence of the inhibitory substance is great, and there are some items that need to be removed as much as possible. A pre-wash station 109 is used for such analysis items.
  • a predetermined reaction time elapses in the incubator disc 107 after the sample and reagent are agitated, the reaction container is moved to the prewash station 109 by the prewash transport mechanism 108.
  • a prewash liquid discharge nozzle 110 and a prewash liquid reaction liquid suction nozzle 111 are provided in the vicinity of the prewash station 109.
  • the reaction liquid suction nozzle 111 for the prewash liquid is moved from the reaction container moved to the prewash station 109 in a state where the magnet is brought close to the reaction container, the magnetic particles in the reaction liquid are aggregated and held on the inner wall of the container. Aspirate the reaction. As the reaction solution is aspirated, the inhibitor is also aspirated. As a result, magnetic particles (beads) remain in the reaction vessel. Thereafter, the prewash liquid discharge nozzle 110 discharges the prewash liquid into the reaction container.
  • a buffer solution is used as the prewash solution.
  • the magnet When the prewash is completed, the magnet is removed from the reaction vessel, and the liquid in the reaction vessel is stirred and redispersed, and then the prewash transport mechanism 108 returns the reaction vessel to the incubator disk 107. Thereafter, the liquid (magnetic particles + prewash liquid) in the reaction vessel is sucked by the reaction liquid suction nozzles 115A and 115B and detected by the detection units 116A and 116B.
  • FIG. 2 is a system configuration diagram showing the configuration of the first inhibitor removal mechanism in the analyzer using magnetic particles according to one embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is an operation explanatory diagram of the first inhibitor removal mechanism in the analyzer using magnetic particles according to the embodiment of the present invention. 2 and 3, the same reference numerals as those in FIG. 1 denote the same parts.
  • the first inhibitor removal mechanism is provided in the pre-wash station 109 shown in FIG.
  • the reaction vessel 127 is moved to the prewash station 109 by the prewash transport mechanism 108.
  • the magnetic particles 3 exist in a dispersed state in the solution 2 inside the reaction vessel 127.
  • the solution 2 contains a substance to be measured and an antibody for specifically binding the substance to be measured and magnetic particles. That is, in the reaction solution, the substance to be measured and the magnetic particles form a complex via the antibody or the like. Forming.
  • an unreacted substance that does not form a complex can be an inhibitor for a subsequent reaction. Therefore, a B / F separation operation is performed to isolate and purify the complex of the substance to be measured and the magnetic particles from other unreacted substances.
  • the controller 20 causes the magnet 4 to be brought into close contact with the reaction vessel 127 by the magnet drive motor 5 so that the magnetic particles 3 contained in the reaction solution are magnetically collected on the inner wall of the vessel 127 with which the magnet 4 is in close contact.
  • the pre-wash reaction liquid suction nozzle 111 is positioned at the upper center of the reaction container 127 by the solution suction nozzle drive motor 16, and then the tip of the pre-wash reaction liquid suction nozzle 111 is lowered to the bottom of the container. Then, the reaction solution is sucked by the solution suction pump 18 and sent to the suction solution tank 19 through the solution suction pipe 17. As a result, only the magnetic particles 3 remain in the reaction vessel 127. Then, the pre-wash reaction liquid suction nozzle 111 is returned to the initial position by the solution suction nozzle drive motor 16.
  • the pre-wash liquid discharge nozzle 110 is positioned at the upper center of the reaction container 127 by the solution supply nozzle drive motor 11, and the tip of the pre-wash liquid discharge nozzle 110 is lowered to the bottom of the container. Then, the pre-wash liquid is discharged from the solution supply nozzle 13 through the solution supply pipe 12 from the pre-wash liquid supply tank 14 by the solution supply pump 13. As this pre-wash solution, a buffer solution or the like is used and acts as a washing solution. The cleaning liquid can dilute or elute the inhibitory substance remaining in the inside and on the surface of the aggregate of magnetic particles and the inner wall of the container. Then, the prewash liquid discharge nozzle 110 is returned to the initial position by the solution supply nozzle drive motor 11.
  • the container rotation gear 8 in close contact with the outer wall of the reaction container 127 is repeatedly rotated by the container rotation gear drive motor 9, and the reaction container 127 is repeatedly rotated in the container rotation direction 24.
  • the magnetic particles 3 repetitively move in the magnetic particle movement direction 23 by the magnetic force in the magnetic force direction 21 and the frictional force in the friction direction 22.
  • the magnetic field strength given to the magnetic particles 3 by the magnet 4 is in a magnetic field strength range in which the magnetic particles 3 are not redispersed in the prewash liquid. Therefore, the magnetic particles 3 change their relative positions on the inner wall surface of the container without being redispersed.
  • the magnetic particles 3 are spherical.
  • the prewash liquid is sucked by the solution suction pump 18 and sent to the suction solution tank 19 through the solution suction pipe 17. Then, the pre-wash reaction liquid suction nozzle 111 is returned to the initial position by the solution suction nozzle drive motor 16.
  • the prewash liquid discharge nozzle 110 is positioned at the upper center of the reaction container 127 by the solution supply nozzle drive motor 11, and then the tip of the prewash liquid discharge nozzle 110 is lowered to the bottom of the container.
  • the prewash liquid is discharged from the prewash liquid discharge nozzle 110 through the solution supply pipe 12 from the prewash liquid supply tank 14 by the solution supply pump 13.
  • control unit 20 drives the stirring table 6 by the stirring table driving motor 7.
  • the stirring table 6 rotates the lower part of the reaction container 127 in the circumferential direction while holding the upper part of the reaction container 127, thereby causing the reaction container 127 to move eccentrically, thereby causing the magnetic particles inside the reaction container to move. Disperse.
  • the magnet 4 is kept in close contact with the reaction vessel 127 by the magnet drive motor 5.
  • the time required for removing the inhibitor is, for example, about 30 seconds.
  • the magnetic particles remain aggregated by the magnet during the suction of the reaction liquid, the discharge of the pre-wash liquid, the suction of the pre-wash liquid, and the subsequent discharge of the pre-wash liquid. Since dispersion / re-recovery is not performed, the time required for removing the inhibitory substance can be reduced to, for example, about 10 seconds.
  • the inhibitory substance remaining in the gaps between the agglomerated magnetic particles can be effectively removed by repeatedly rotating the reaction vessel and applying vibration to the agglomerated magnetic particles.
  • the inhibitor contained in the aggregate of magnetic particles without redispersing / recovering the magnetic particles
  • the inhibitory substance remaining between the magnetic particle and the container or the magnet and the inhibitory substance adsorbed non-specifically to the magnetic particle are efficiently removed to improve the analysis accuracy and shorten the analysis time.
  • FIG. 4 is a system configuration diagram showing the configuration of the second inhibitor removal mechanism in the analyzer using magnetic particles according to one embodiment of the present invention.
  • the same reference numerals as those in FIG. 1 denote the same parts.
  • the second inhibitor removal mechanism is provided in the detection unit 116 shown in FIG.
  • the detection unit 116 includes an electrochemiluminescence detection flow cell.
  • Electrochemiluminescence is a phenomenon in which an electrochemiluminescent substance such as a metal chelate is excited by an electrode reaction to emit light. This electrochemiluminescence is used to detect trace substances such as antigens and antibodies.
  • the solution 2 contains the dispersed magnetic particles 3.
  • the solution 2 contains a substance to be measured and an antibody for specifically binding the substance to be measured and magnetic particles. That is, in the reaction solution, the substance to be measured and the magnetic particles form a complex via the antibody or the like. Forming.
  • an unreacted substance that does not form a complex can be an inhibitor for a subsequent reaction. Therefore, the B / F separation operation is performed to isolate and purify the complex of the substance to be measured and the magnetic particles from other unreacted substances.
  • the controller 20 causes the solution suction nozzle drive motor 16A to place the reaction solution suction nozzle 115 at the upper center of the reaction vessel 127, and then lowers the tip of the reaction solution suction nozzle 115 to the bottom of the vessel. Then, the reaction solution is sucked by the solution suction pump 18A, and the sucked solution is sent to the inside of the electrochemical reaction flow cell 26 through the solution suction pipe 17A.
  • control unit 20 causes the magnet drive motor 5 to bring the magnet 4 into close contact with the lower surface of the electrochemical reaction flow cell 26, and causes the magnetic particles in the reaction solution that passes through the electrochemical reaction full cell 26 to flow into the pair of reaction electrodes. 27 is magnetically adsorbed on the surface of the lower reaction electrode.
  • the reaction solution suction nozzle 115 is immersed in the electrochemical reaction solution 25 by the solution suction nozzle drive motor 16A, the reaction solution is sucked by the solution suction pump 18A, and sent to the inside of the electrochemical reaction flow cell 26 through the solution suction pipe 17A. Liquid.
  • the controller 20 causes the magnet drive motor 5A to repetitively move in the direction parallel to the fluid (in the direction of arrow C in the figure) while keeping the magnet 4A in close contact with the bottom surface of the electrochemical reaction flow cell.
  • the relative position on the surface of the reaction electrode in the electrochemical reaction flow cell is changed in the magnetic field range in which the magnetic particles are not redispersed.
  • the magnetic field strength given to the magnetic particles by the magnet 4A is in a magnetic field strength range in which the magnetic particles are not redispersed. Accordingly, the magnetic particles change their relative positions on the inner wall surface of the container without being redispersed. That is, by applying vibration to the magnetic particles, the relative positions of the magnetic particles that are densely moved by the magnetic field move and the gaps between the magnetic particles change, so that the inhibitor contained in the magnetic particle aggregates The inhibitory substance remaining between the magnetic particles and the container or the magnet and the inhibitory substance adsorbed nonspecifically to the magnetic particles are efficiently eluted or diluted into the washing solution. That is, the motor 5 ⁇ / b> A that repeatedly moves the magnet 4 ⁇ / b> A acts as a vibration means for the aggregate of magnetic particles, and can remove unnecessary inhibitory substances from the magnetic particles.
  • the solution suction pump 18A is stopped and the solution is stopped. Then, the magnet 4A is separated from the lower surface of the electrochemical reaction flow cell 26 by the magnet drive motor 5A.
  • the controller 20 applies a voltage to the reaction electrode 27 to induce an electrochemiluminescence reaction.
  • the amount of luminescence is measured by a luminescence detector 28 installed outside the electrochemical reaction full cell 26.
  • the inhibitor contained in the aggregate of magnetic particles without redispersing / recovering the magnetic particles
  • the inhibitory substance remaining between the magnetic particle and the container or the magnet and the inhibitory substance adsorbed non-specifically to the magnetic particle are efficiently removed to improve the analysis accuracy and shorten the analysis time.
  • Reaction electrode 28 Luminescence detector 100 ... Immunoanalyzer 103 ... Sample container 105 ... Sample dispensing tip and reaction container Transport mechanism 107 ... Incubator disk 108 ... Prewash transport mechanism 109 ... Prewash station 11 ... reagent dispensing pipetter 114 ... reagent disk 115 ... reaction solution suction nozzle 116 ... detecting unit 121 ... sample dispensing pipetter 124 ... sample dispensing tip station 125 ... reaction container stations 127 ... reaction vessel

Abstract

　阻害物質の除去を短時間に行え、分析時間を短くできる磁性粒子を用いた分析装置を提供することにある。反応容器１２７の中のプレウォッシュ液中の磁性粒子３は、反応容器１２７の外部近傍に配置された磁石４により凝集される。反応容器１２７は、容器回転ギア駆動モータ９により反復回転されることにより、凝集された磁性粒子３に振動を与える。この振動により、磁場により密集している磁性粒子の相対的な位置が動き、磁性粒子の凝集体に内包される阻害物質等を、磁性粒子から除去できる。

Description

磁性粒子を用いる分析装置
　本発明は、磁性粒子を固相として用いる免疫分析装置や遺伝子分析装置等の磁性粒子を用いる分析装置に係り、特に、磁性粒子と溶液の分離に好適な磁性粒子を用いる分析装置に関する。
　免疫学的な特異的結合によって標的物質を高感度に測定する方法は、放射性同位元素を標識物質として用いたRIA（放射免疫測定）、酵素を用いたEIA（酵素免疫測定）、化学発光物質を用いたECLIA（電気化学発光免疫測定）等がある。これらの分析方法は極微量の標的物質を高感度に検出するために、特異的親和性を有する抗原或いは抗体を固相化して、免疫学的な特異的結合によって標的物質を固相に結合させて、標的物質以外の物質を含む液相から選択的に分離（Ｂ／Ｆ分離）して単離精製した後に検出する方法が一般的である。Ｂ／Ｆ分離を用いる分析方法においては、固相を液相から分離するにあたって、遠心分離を行う方法や、磁性体或いは磁性体を含むガラスや樹脂の微粒子を固相として用いることによって磁気的に分離する方法がある（例えば、特許文献１参照）。このうち磁性体を含む微粒子を固相として用いるＢ／Ｆ分離においては、分析精度を向上させる為に幾つかの方法が考慮される。
　第一の方法は、標的物質と固相の特異的結合を促進することであり、固相重量当りの表面積を大きくして液相中の標的物質と固相表面の接触効率を増大させることが重要である。一般的には樹脂に磁性体を化学鍍金した比重の小さい磁性粒子が用いられ、微粒子の溶液中のブラウン運動による運動性を誘起して分散性を向上させるために、ミクロンからサブミクロンの粒子径のものが採用される。
　第二の方法は、Ｂ／Ｆ分離の際に溶液からの固相の分離回収効率を向上させることである。一般的には永久磁石が用いられ、溶液中の磁性粒子に働く磁場強度向上を考慮して磁石と反応容器が配置される。ただし、上述のように分散性の良い微粒子とは溶液からの分離回収が困難であることを意味するものであり、分離回収時間には長時間を要する。
　第三の方法は、磁性粒子の表面、磁性粒子凝集体の内部、磁性粒子と容器或いは磁石との間等に残留或いは非特異的に吸着する、後段分析に対する阻害物質を除去することである。一般的には、一旦回収した磁性粒子を洗浄液等の溶液中に再分散させて、上述の阻害物質を溶液中へ溶離或いは希釈して除去する。
　上述の第三の方法としては、具体的には、攪拌具或いは空気圧変動により磁性粒子を含む溶液を混合して磁性粒子を再分散させるもの（例えば、特許文献２参照）、反応容器を旋回させて磁性粒子を含む溶液を流動させて磁性粒子を再分散させるもの（例えば、特許文献３参照）、反応容器の周囲に配置した複数の磁石を交互に作用させることによって磁性粒子の再分散と再回収を繰り返すもの（例えば、特許文献４参照）等がある。
特公平４－４５５７９号公報 特開平１０－１２３１３６号公報 特開平２－１６１３５８号公報 特開２００６－１１２８２４号公報
　しかしながら、特許文献２～４記載の方法は、磁性粒子を溶液中に再分散させる方法であり、即ち溶液からの磁性粒子の再回収を必要とするものである。上述の通りＢ／Ｆ分離において分析精度を向上させる為の分散性の良い磁性粒子とは、溶液からの分離回収が困難であることを意味するものであり、磁性粒子の再回収時間に長時間を要し、分析時間が長くなるという問題があった。
　本発明の目的は、阻害物質の除去を短時間に行え、分析時間を短くできる磁性粒子を用いた分析装置を提供することにある。
　（１）上記目的を達成するために、本発明は、磁性粒子が分散した反応液を収納する反応容器を保持し、所定温度に加温するインキュベータディスクと、該インキュベータディスクにおいて所定の反応時間を経過した反応液を吸引し、前記磁性粒子に結合した標的物質を検出する検出部とを有する磁性粒子を用いる分析装置であって、前記磁性粒子が再分散しない磁場範囲内にて、磁石と前記反応容器との相対位置を変動させる変動手段を備えるようにしたものである。　
　かかる構成により、阻害物質の除去を短時間に行えるとともに、分析時間を短くできるものとなる。
　（２）上記（１）において、好ましくは、前記変動手段は、前記磁性粒子を溶液中で凝集した状態で、前記磁性粒子に対して振動を与える振動発生手段である。
　（３）上記（２）において、好ましくは、前記磁性粒子が凝集したプレウォッシュ液を収納する反応容器の近傍に配置した磁石を備え、前記振動発生手段は、前記反応容器を反復回動する駆動手段である。
　（４）上記（２）において、好ましくは、前記検出部は、前記磁性粒子が分散している電気化学反応液が流通する電気化学反応フローセルと、該電気化学反応フローセルの近傍に配置される磁石とを備え、前記振動発生手段は、前記磁石を往復運動する駆動手段である。
　本発明によれば、阻害物質の除去を短時間に行え、分析時間を短くできるものとなる。
本発明の一実施形態による磁性粒子を用いる分析装置の全体構成を示すシステム構成図である。 本発明の一実施形態による磁性粒子を用いる分析装置における第１の阻害物質除去機構の構成を示すシステム構成図である。 本発明の一実施形態による磁性粒子を用いる分析装置における第１の阻害物質除去機構の動作説明図である。 本発明の一実施形態による磁性粒子を用いる分析装置における第２の阻害物質除去機構の構成を示すシステム構成図である。
　以下、図１～図３を用いて、本発明の一実施形態による磁性粒子を用いる分析装置の構成及び動作について説明する。　
　最初に、図１を用いて、本実施形態による磁性粒子を用いる分析装置の全体構成について説明する。ここでは、免疫分析装置を例にして説明する。　
　図１は、本発明の一実施形態による磁性粒子を用いる分析装置の全体構成を示すシステム構成図である。
　免疫分析装置１００において、搬送ラック１２２には、サンプルの入ったサンプル容器１０３を架設されている。搬送ラック１２２は、サンプル搬送ライン１１７により、矢印Ａ方向に移動し、サンプル分注ピペッタ１２１の近傍の位置まで、サンプル容器１０３を搬送する。
　インキュベータディスク１０７には、複数の反応容器１２７が設置される。インキュベータディスク１０７は、回転可能であり、円周方向に設置された反応容器１２７をそれぞれ所定の位置まで移動可能である。
　サンプル分注チップ・反応容器搬送機構１０５は、Ｘ軸，Ｙ軸，Ｚ軸の３軸方向に移動可能な機構である。サンプル分注チップ・反応容器搬送機構１０５は、Ｘ－Ｙ平面では、２つのサンプル分注チップ・反応容器ステーション１２４，１２５，反応液攪拌機構１０４，サンプル分注チップ・反応容器廃棄孔１０１，サンプル分注チップバッファ１０２の上部、及び、インキュベータディスク１０７の一部の上部の範囲内を移動可能である。そして、サンプル分注チップ・反応容器搬送機構１０５は、この移動範囲内で、Ｚ軸方向に上下動可能である。
　サンプル分注チップ・反応容器ステーション１２４，１２５には、それぞれ、未使用の複数の反応容器と、未使用の複数のサンプル分注チップが設置されている。サンプル分注チップ・反応容器搬送機構１０５は、Ｘ－Ｙ平面内でサンプル分注チップ・反応容器ステーション１２４，１２５の上方に移動し、Ｚ軸方向に下降して未使用の反応容器を把持した後上昇し、さらに、Ｘ－Ｙ平面内でインキュベータディスク１０７の上方に移動し、Ｚ軸方向に下降してインキュベータディスク１０７の反応容器載置位置に、反応容器を設置する。
　また、サンプル分注チップ・反応容器搬送機構１０５は、Ｘ－Ｙ平面内でサンプル分注チップ・反応容器ステーション１２４，１２５の上方に移動し、Ｚ軸方向に下降して未使用のサンプル分注チップを把持した後、上昇し、さらに、Ｘ－Ｙ平面内でサンプル分注チップバッファ１０２の上方に移動し、Ｚ軸方向に下降してサンプル分注チップバッファ１０２に、サンプル分注チップを設置する。
　サンプル分注ピペッタ１２１は、回動及び上下動可能である。サンプル分注ピペッタ１２１は、サンプル分注チップバッファ１０２の上方に回動して移動した後下降して、その先端にサンプル分注チップを取り付ける。サンプル分注チップの取り付けられたサンプル分注ピペッタ１２１は、搬送ラック１２２に載置されたサンプル容器１０３の上方に移動した後下降して、サンプル容器１０３に保持されたサンプルを所定量吸引する。サンプルを吸引したサンプル分注ピペッタ１２１は、インキュベータディスク１０７の上方に移動した後、下降して、インキュベータディスク１０７に保持された未使用の反応容器１２７に、サンプルを分注する。同一のサンプルについて複数項目の分析を行う場合には、サンプル分注ピペッタ１２１は、同じサンプル分注チップを用いて、再度サンプル容器１０３に保持されたサンプルを吸引し、インキュベータディスク１０７に保持された他の未使用の反応容器内に、サンプルを分注する動作を繰り返す。同一サンプルに対する分注が終了すると、サンプル分注ピペッタ１２１は、サンプル分注チップ・反応容器廃棄孔１０１の上方に移動し、使用済みのサンプル分注チップを廃棄孔から廃棄する。
　試薬ディスク１１４には、複数の試薬容器に保持された試薬が設置されている。試薬ディスク１１４の上部には蓋１２９が設けられ、試薬ディスク１１４の内部は保冷庫となっている。蓋１２９の一部には、開口部１２９Ａが設けられている。試薬分注ピペッタ１１２は、回動及び上下動可能である。試薬分注ピペッタ１１２は、試薬ディスク１１４の蓋１２９の開口部１２９Ａの上方に移動して、所定の試薬を所定量吸引し、インキュベータディスク１０７の上方に移動して、サンプルの分注されている反応容器１２７に試薬を分注する。
　サンプルと試薬の分注された反応容器１２７は、サンプル分注チップ・反応容器搬送機構１０５のＸ－Ｙ平面の移動範囲内まで回動する。サンプル分注チップ・反応容器搬送機構１０５は、Ｚ軸方向に下降して、サンプルと試薬の分注された反応容器１２７を把持した後移動して、反応液攪拌機構１０４に反応容器を設置する。反応液攪拌機構１０４は、反応容器に対して回転運動を加えることで反応容器内のサンプルと試薬を攪拌する。攪拌の終了した反応容器は、サンプル分注チップ・反応容器搬送機構１０５により、インキュベータディスク１０７に戻される。インキュベータディスク１０７の内部は恒温に保たされている。
　インキュベータディスク１０７の外周には、２個の反応液吸引ノズル１１５Ａ，１１５Ｂが設置されている。サンプルと試薬の攪拌終了後、インキュベータディスク１０７で所定の反応時間が経過すると、反応容器内の反応液は、反応液吸引ノズル１１５Ａ，１１５Ｂにより吸引される。反応液吸引ノズル１１５Ａで吸引された反応液は、検出部１１６Ａで検出される。また、反応液吸引ノズル１１５Ｂで吸引された反応液は、検出部１１６Ｂで検出される。検出部１１６Ａと検出部１１６Ｂとは、同じ構成の検出部であり、検出時間を短縮して、スループットを上げるため、２個備えられている。
　反応液の吸引された反応容器は、インキュベータディスク１０７を回動することで、サンプル分注チップ・反応容器搬送機構１０５の移動範囲内まで移動する。サンプル分注チップ・反応容器搬送機構１０５は、使用済みの反応容器をインキュベータディスク１０７から取り除き、サンプル分注チップ・反応容器廃棄孔１０１の反応容器廃棄孔に廃棄する。
　プレウォッシュステーション１０９は、所定の分析項目に対してのみ用いられる物である。分析項目によっては、阻害物質の影響が大きく、できるだけ阻害物質を除去する必要なものがある。そのような分析項目に対して、プレウォッシュステーション１０９が用いられる。サンプルと試薬の攪拌終了後、インキュベータディスク１０７で所定の反応時間が経過すると、反応容器は、プレウォッシュ搬送機構１０８によりプレウォッシュステーション１０９に移動される。プレウォッシュステーション１０９の近傍には、プレウォッシュ液吐出ノズル１１０と、プレウォッシュ液用反応液吸引ノズル１１１とが設けられている。
　反応容器に磁石を接近させ、反応液中の磁性粒子を凝集し、容器の内壁に保持した状態で、プレウォッシュ液用反応液吸引ノズル１１１は、プレウォッシュステーション１０９に移動された反応容器内から反応液を吸引する。反応液の吸引とともに、阻害物質も吸引される。その結果、反応容器内には、磁性粒子（ビーズ）が残留する。その後、プレウォッシュ液吐出ノズル１１０は、反応容器内にプレウォッシュ液を吐出する。プレウォッシュ液としては、例えば、緩衝液が用いられる。プレウォッシュが終了すると、反応容器から磁石を離し、反応容器内の液を攪拌して再分散した後、プレウォッシュ搬送機構１０８は、反応容器をインキュベータディスク１０７に戻す。その後、反応容器内の液（磁性粒子＋プレウォッシュ液）は、反応液吸引ノズル１１５Ａ，１１５Ｂにより吸引され、検出部１１６Ａ、１１６Ｂで検出される。
　次に、図２及び図３を用いて、本実施形態による磁性粒子を用いる分析装置における第１の阻害物質除去機構について説明する。　
　図２は、本発明の一実施形態による磁性粒子を用いる分析装置における第１の阻害物質除去機構の構成を示すシステム構成図である。図３は、本発明の一実施形態による磁性粒子を用いる分析装置における第１の阻害物質除去機構の動作説明図である。なお、図２及び図３において、図１と同一符号は同一部分を示している。
　第１の阻害物質除去機構は、図１に示したプレウォッシュステーション１０９に設けられている。
　図１にて説明したように、反応容器１２７は、プレウォッシュ搬送機構１０８によりプレウォッシュステーション１０９に移動される。反応容器１２７の内部の溶液２には、磁性粒子３が分散状態で存在する。溶液２は、測定対象物質、及び測定対象物質と磁性粒子を特異的に結合させるための抗体等を含んでおり、即ち反応液においては測定対象物質と磁性粒子が抗体等を介して複合体を形成している。一方、複合体を形成しない未反応物質は後段反応に対する阻害物質となり得る。従って、測定対象物質と磁性粒子の複合体を他の未反応物質から単離精製すべくＢ／Ｆ分離操作を行う。
　制御部２０は、磁石駆動モータ５により、磁石４を反応容器１２７に密接させることにより、反応液に含まれる磁性粒子３は、磁石４が密接する容器１２７の内壁に磁気的に回収される。
　この状態で、溶液吸引ノズル駆動モータ１６によってプレウォッシュ用反応液吸引ノズル１１１を反応容器１２７の上部中央に位置させて、次いでプレウォッシュ用反応液吸引ノズル１１１の先端を容器底面に下降させる。そして、溶液吸引ポンプ１８により反応液を吸引し、溶液吸引配管１７を通して吸引溶液タンク１９に送液する。これにより、反応容器１２７の内部には、磁性粒子３のみが残存する。そして、溶液吸引ノズル駆動モータ１６によりプレウォッシュ用反応液吸引ノズル１１１を初期位置に戻す。
　次に、溶液供給ノズル駆動モータ１１により、プレウォッシュ液吐出ノズル１１０を反応容器１２７の上部中央に位置させ、さらに、プレウォッシュ液吐出ノズル１１０の先端を容器底面に下降させる。そして、溶液供給ポンプ１３によりプレウォッシュ液供給タンク１４から、溶液供給配管１２を通してプレウォッシュ液を溶液供給ノズルから吐出する。このプレウォッシュ液としては、緩衝液等を用い、洗浄液として作用する。洗浄液は、磁性粒子の凝集体内部や表面及び容器内壁に残留する阻害物質を希釈或いは溶離し得る。そして、溶液供給ノズル駆動モータ１１により、プレウォッシュ液吐出ノズル１１０を初期位置に戻す。
　次に、反応容器１２７の外壁と密着する容器回転ギア８を容器回転ギア駆動モータ９により反復回転させて、反応容器１２７を容器回転方向２４に反復回転させる。これにより、図３に示すように、磁性粒子３は、磁力方向２１の磁力と、摩擦方向２２の摩擦力によって、磁性粒子運動方向２３に反復運動する。このとき、磁石４によって磁性粒子３に与えられる磁場強度は、磁性粒子３がプレウォッシュ液に対して再分散しない磁場強度範囲としている。したがって、磁性粒子３は、再分散することなく、容器内壁面上における相対位置を変動する。磁性粒子３は球状である。磁場によって密集した磁性粒子の間には僅かな隙間があり、この隙間に阻害物質が付着している。その状態に対して、磁性粒子３の容器内壁面上における相対位置を変動させる、すなわち、磁性粒子３に対して振動を加えることで、磁場により密集している磁性粒子３の相対的な位置が動き、磁性粒子間の隙間が変化するため、磁性粒子の凝集体に内包される阻害物質、磁性粒子と容器或いは磁石との間に残留する阻害物質、及び磁性粒子に非特異的に吸着する阻害物質は、効率的に洗浄液中へ溶離或いは希釈される。すなわち、反応容器を反復回転させるモータ９は、磁性粒子の凝集体に対する振動手段として作用し、不要な阻害物質を、磁性粒子から除去できる。そして、容器回転ギアの反復回転を停止して容器の反復回転を停止させる。
　その後、溶液吸引ポンプ１８によりプレウォッシュ液を吸引し、溶液吸引配管１７を通して吸引溶液タンク１９に送液する。そして、溶液吸引ノズル駆動モータ１６によってプレウォッシュ用反応液吸引ノズル１１１を初期位置に戻す。
　次に、溶液供給ノズル駆動モータ１１によってプレウォッシュ液吐出ノズル１１０を反応容器１２７の上部中央に位置させて、次いでプレウォッシュ液吐出ノズル１１０の先端を容器底面に下降させる。溶液供給ポンプ１３によりプレウォッシュ液供給タンク１４から、溶液供給配管１２を通してプレウォッシュ液をプレウォッシュ液吐出ノズル１１０から吐出する。
　なお、必要に応じて、反応容器の反復回転、プレウォッシュ液の吸引、プレウォッシュ液の供給を繰り返すこともできる。
　その後、制御部２０は、攪拌台駆動用モータ７により、攪拌台６を駆動する。攪拌台６は、反応容器１２７の上部を保持した状態で、反応容器１２７の下部を円周方向に回転させることにより、反応容器１２７を偏心円運動させることで、反応容器の内部の磁性粒子を分散させる。
　尚、磁場によって反応容器１２７の内壁に凝集させた磁性粒子３の相対位置を変動させる手段としては、磁石駆動モータ５により、磁石４を反応容器１２７に密接した状態を保ったまま、反応容器１２７の外壁に沿って反復上下あるいは回動させる手段もある。また、プレウォッシュ搬送機構１０８により反応容器１２７を把持して、磁石４が反応容器１２７に密接した状態を保ったまま、反応容器１２７を反復上下あるいは回動させる手段もある。
　従来、磁性粒子の再分散・再回収により阻害物質を除去しようとすると、分散性の良い磁性粒子では、溶液からの分離回収が困難であるため、磁性粒子の再回収時間に長時間を要する。そのため、阻害物質の除去に要する時間は、例えば、３０秒程度である。それに対して、本実施形態では、反応液の吸引、プレウォッシュ液の吐出、プレウォッシュ液の吸引、その後のプレウォッシュ液の吐出時には、磁性粒子は磁石により凝集されたままであり、磁性粒子の再分散・再回収を行わないため、阻害物質の除去に要する時間を、例えば、１０秒程度まで短縮できる。その一方で、凝集した磁性粒子に対して、反応容器を反復回転させて振動を加えることで、凝集した磁性粒子の隙間に残存する阻害物質も効果的に除去できる。
　以上説明したように、本実施形態によれば、磁性粒子を固相として用いるＢ／Ｆ分離において、磁性粒子の再分散・再回収を行うことなく、磁性粒子の凝集体に内包される阻害物質、磁性粒子と容器或いは磁石との間に残留する阻害物質、及び磁性粒子に非特異的に吸着する阻害物質を効率的に除去し、分析精度向上と分析時間短縮が実現する。
　次に、図４を用いて、本実施形態による磁性粒子を用いる分析装置における第２の阻害
物質除去機構について説明する。　
　図４は、本発明の一実施形態による磁性粒子を用いる分析装置における第２の阻害物質除去機構の構成を示すシステム構成図である。なお、図４において、図１と同一符号は同一部分を示している。
　第２の阻害物質除去機構は、図１に示した検出部１１６に設けられている。検出部１１６は、電気化学発光検出フローセルを備えている。電気化学発光とは、金属キレート等の電気化学発光物質が電極反応によって励起されて発光する現象である。この電気化学発光を利用して抗原や抗体などの微量物質を検出する。
　図１に示したインキュベータディスク１０７の保持された反応容器１２７において、所定の反応時間が経過した時点では、溶液２に分散状態の磁性粒子３が含まれている。溶液２は、測定対象物質、及び測定対象物質と磁性粒子を特異的に結合させるための抗体等を含んでおり、即ち反応液においては測定対象物質と磁性粒子が抗体等を介して複合体を形成している。一方、複合体を形成しない未反応物質は後段反応に対する阻害物質となり得る。従って測定対象物質と磁性粒子の複合体を他の未反応物質から単離精製すべくＢ／Ｆ分離操作を行うものである。　まず、制御部２０は、溶液吸引ノズル駆動モータ１６Ａにより、反応液吸引ノズル１１５を反応容器１２７の上部中央に位置させて、次いで反応液吸引ノズル１１５の先端を容器底面に下降させる。そして、溶液吸引ポンプ１８Ａにより反応液を吸引し、溶液吸引配管１７Ａを通して吸引溶液を、電気化学反応フローセル２６の内部に送液する。
　次に、制御部２０は、磁石駆動モータ５により、磁石４を電気化学反応フローセル２６の下面に密接させて、電気化学反応フルーセル２６を通過する反応液の中の磁性粒子を、一対の反応電極２７の内、下側の反応電極の表面に磁気的に吸着する。
　次に、溶液吸引ノズル駆動モータ１６Ａによって反応液吸引ノズル１１５を電気化学反応液２５に浸漬させ、溶液吸引ポンプ１８Ａにより反応液を吸引し、溶液吸引配管１７Ａを通して電気化学反応フローセル２６の内部に送液する。　そのとき、制御部２０は、磁石駆動モータ５Ａによって、磁石４Ａを電気化学反応フローセル下面に密接させたまま、流体と平行方向（図中の矢印Ｃ方向）に反復運動をさせる。これにより磁性粒子は再分散することのない磁場範囲において電気化学反応フローセル内の反応電極表面における相対位置を変動させる。このとき、磁石４Ａによって磁性粒子に与えられる磁場強度は、磁性粒子が再分散しない磁場強度範囲としている。したがって、磁性粒子は、再分散することなく、容器内壁面上における相対位置を変動する。すなわち、磁性粒子に対して振動を加えることで、磁場により密集している磁性粒子の相対的な位置が動き、磁性粒子間の隙間が変化するため、磁性粒子の凝集体に内包される阻害物質、磁性粒子と容器或いは磁石との間に残留する阻害物質、及び磁性粒子に非特異的に吸着する阻害物質は、効率的に洗浄液中へ溶離或いは希釈される。すなわち、磁石４Ａを反復運動させるモータ５Ａは、磁性粒子の凝集体に対する振動手段として作用し、不要な阻害物質を、磁性粒子から除去できる。
　阻害物質の除去が終了すると、溶液吸引ポンプ１８Ａを停止して溶液を静止させる。そして、磁石駆動モータ５Ａにより、磁石４Ａを電気化学反応フローセル２６の下面から離す。
　次に、制御部２０は、反応電極２７に電圧を印加して電気化学発光反応を誘起する。この発光量は、電気化学反応フルーセル２６の外部に設置した発光検出器２８によって測定される。
　以上説明したように、本実施形態によれば、磁性粒子を固相として用いるＢ／Ｆ分離において、磁性粒子の再分散・再回収を行うことなく、磁性粒子の凝集体に内包される阻害物質、磁性粒子と容器或いは磁石との間に残留する阻害物質、及び磁性粒子に非特異的に吸着する阻害物質を効率的に除去し、分析精度向上と分析時間短縮が実現する。
１…容器
２…溶液
３…磁性粒子
４，４Ａ…磁石
５，５Ａ…磁石駆動モータ
６…攪拌台
７…攪拌台駆動モータ
８…容器回転ギア
９…容器回転ギア駆動モータ
１０…溶液供給ノズル
１１…溶液供給ノズル駆動モータ
１２…溶液供給配管
１３…溶液供給ポンプ
１４…プレウォッシュ液タンク
１５…溶液吸引ノズル
１６，１６Ａ…溶液吸引ノズル駆動モータ
１７，１７Ａ…溶液吸引配管
１８，１８Ａ…溶液吸引ポンプ
１９，１９Ａ…吸引溶液タンク
２０…制御部
２５…電気化学反応液
２６…電気化学反応フルーセル
２７…反応電極
２８…発光検出器
１００…免疫分析装置
１０３…サンプル容器
１０５…サンプル分注チップ・反応容器搬送機構
１０７…インキュベータディスク
１０８…プレウォッシュ搬送機構
１０９…プレウォッシュステーション
１１２…試薬分注ピペッタ
１１４…試薬ディスク
１１５…反応液吸引ノズル
１１６…検出部
１２１…サンプル分注ピペッタ
１２４…サンプル分注チップステーション
１２５…反応容器ステーション
１２７…反応容器

Claims (6)

  1. 　磁性粒子が分散した反応液を収納する反応容器を保持し、所定温度に加温するインキュベータと、該インキュベータにおいて所定の反応時間を経過した後、反応液を吸引し、前記磁性粒子に結合した標的物質を検出する検出部とを有する磁性粒子を用いる分析装置であって、
    　前記磁性粒子が再分散しない磁場範囲内にて、磁石と前記反応容器との相対位置を変動させる変動手段を備えることを特徴とする磁性粒子を用いる分析装置。
  2. 　請求項１記載の磁性粒子を用いる分析装置において、
    　前記変動手段は、前記磁性粒子を溶液中で凝集した状態で、前記磁性粒子に対して振動を与える振動発生手段であることを特徴とする磁性粒子を用いる分析装置。
  3. 　請求項２記載の磁性粒子を用いる分析装置において、
    　前記磁性粒子が凝集した磁性粒子分散用溶液を収納する反応容器の近傍に配置した磁石を備え、
    　前記振動発生手段は、前記反応容器を反復回動する駆動手段であることを特徴とする磁性粒子を用いる分析装置。
  4. 　請求項２記載の磁性粒子を用いる分析装置において、
    　前記磁性粒子が凝集した磁性粒子分散用溶液を収納する反応容器の近傍に配置した磁石を備え、
    　前記振動発生手段は、前記磁石を反復上下或いは回動する駆動手段であることを特徴とする磁性粒子を用いる分析装置。
  5. 　請求項２記載の磁性粒子を用いる分析装置において、
    　前記磁性粒子が凝集した磁性粒子分散用溶液を収納する反応容器の近傍に配置した磁石、および反応容器をインキュベータから及びインキュベータへと移動させるための反応容器移動機構を備え、
    　前記振動発生手段は、前記反応容器移動機構によって、反応容器を反復上下或いは回動する駆動手段であることを特徴とする磁性粒子を用いる分析装置。
  6. 　請求項２記載の磁性粒子を用いる分析装置において、
    　前記検出部は、
    　前記磁性粒子が分散している反応溶液が流通する流路中検出部と、
    　該流路中検出部の近傍に配置される磁石とを備え、
    　前記振動発生手段は、前記磁石を往復運動する駆動手段であることを特徴とする磁性粒子を用いる分析装置。
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