WO2009019014A1 - Neue benzimidazol-2-yl-alkylamine und ihre anwendung als mikrobizide wirkstoffe - Google Patents

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WO2009019014A1
WO2009019014A1 PCT/EP2008/006495 EP2008006495W WO2009019014A1 WO 2009019014 A1 WO2009019014 A1 WO 2009019014A1 EP 2008006495 W EP2008006495 W EP 2008006495W WO 2009019014 A1 WO2009019014 A1 WO 2009019014A1
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branched
unsubstituted
benzimidazol
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formula
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Karl-Heinz Wiesmüller
Jörg BAUER
Holger Eickhoff
Gerald Kleymann
Steffen Rupp
Doris Finkelmeier
Anke Burger-Kentischer
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Emc Microcollections Gmbh
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    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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    • A61P33/00—Antiparasitic agents

Definitions

  • the present invention relates to novel benzimidazol-2-yl-alkylamines which have antimicrobial properties, to processes for the preparation of these compounds, to the formulation as pharmaceutical agents and crop protection agents, and to their use as microbicidal active substances or pesticides.
  • the invention relates in particular to novel benzimidazol-2-yl-alkylamines having alkylbenzyl substituents in the 1-position and their use as active ingredients for the treatment of humans, animals and plants, with harmful microorganisms, in particular fungi, bacteria, viruses, algae, protozoa and other parasites that are infested.
  • microbicidal agents have been developed for use in agriculture, engineering, human and veterinary medicine.
  • inorganic and organometallic agents there exists a very heterogeneous, difficult-to-understand group of organic substances that belong to different classes of substances with different main focuses of activity.
  • benzimidazole derivatives are used as pesticides, in particular as systemic fungicides.
  • the patent literature also contains numerous benzimidazole derivatives for a wide variety of applications and medical indications. These are usually very specifically substituted structures that interfere with the enzyme metabolism of microorganisms. Particularly important here are the benzimidazol-2-yl (alkyl) amides and benzimidazol-2-yl (alkyl) carbamates.
  • SIRTRIS Pharmaceuticals has published a panel of benzimidazol-2-yl (alkyl) amides as sirtuin modulators for use in numerous medical indications such as diabetes, neurodegenerative diseases, cardiovascular disease, blood coagulation disorders, inflammation, cancer, but also in obesity, stress and signs of aging revealed (WO 2006/094209, WO 2006/094235).
  • WO 2005/037272 describes the use of benzimidazol-2-yl (alkyl) amides for combating bacterial and parasitic infections.
  • Benzimidazol-2-yl (alkyl) amide-structure microbicidal active compounds which are mainly used in agriculture are disclosed in WO 2006/123145, WO 2007/020936, US Pat. No. 3,920,680 and US Pat. No. 3,920,682.
  • Patents on benzimidazol-2-yl (alkyl) amines have been published only very few, wherein in most of the compounds we have known, the amino group contains a secondary or tertiary nitrogen atom.
  • Secondary benzimidazol-2-yl-alkylamines as pharmaceutical agents for the treatment of cancer are published inter alia in WO 2006/060737 and US 2006/0084687.
  • JP 08325235 discloses primary benzothiazol-2-yl-alkylamines and benzooxazol-2-yl-alkylamines as starting material for agricultural microbicides.
  • Microbial diseases can be local or generalized. They occur inter alia in disorders of the immune system, for example in antibiotic or cytostatic therapies, in the administration of steroids or hormones, after radiation, in parenteral nutrition, in malignant diseases, endocrinopathies or immune deficiencies. In systemic diseases, certain organs are preferentially affected. Skin disorders are often caused by certain types of fungi, especially dermatophytes and yeasts. While dermatophytes affect skin, hair and nails almost exclusively, mycoses caused by yeasts can also extend to the mucous membranes and internal organs. Plants are susceptible to microbial attack, especially in unfavorable growing conditions such as climate, soils, nutrient deficiency excess or monoculture.
  • agents that are active against such microorganisms that have already developed resistance to many known microbicidal agents.
  • fungal infections in the clinical area and in intensive care are a problem, which results in a constant need for new, well-tolerated antimycotics.
  • the present invention therefore relates to compounds of the formula
  • R 1 and R 2 each independently represent a substituent from the following group: branched or unbranched substituted or unsubstituted alkyl groups (particularly preferably methyl, isopropyl radicals), branched or unbranched substituted or unsubstituted cycloalkyl groups, branched or unbranched substituted or unsubstituted alkylcycloalkyl groups, branched or unbranched substituted or unsubstituted heterocycloalkyl groups, branched or unbranched substituted or unsubstituted alkylheterocycloalkyl groups,
  • R1 and R2 can not be H at the same time.
  • R 3 represents a substituent selected from the following group: branched or unbranched substituted or unsubstituted cycloalkyl groups, branched or unbranched substituted or unsubstituted alkylcycloalkyl groups, branched or unbranched substituted or unsubstituted heterocycloalkyl groups, branched or unbranched substituted or unsubstituted alkyl heterocycloalkyl groups, branched or unbranched substituted or unsubstituted aryl groups, branched or unbranched substituted or unsubstituted alkylaryl groups (particularly preferably 3-methyl, 3-fluoro, 3-chlorobenzyl radicals), branched or unbranched substituted or unsubstituted heteroaryl and branched or unbranched substituted or unsubstituted alkylhe- teroaryl groups.
  • a preferred embodiment relates to benzimidazol-2-yl-alkylamines according to the invention having alkylbenzyl substituents in the 1-position corresponding to the following formulas (II) to (XIV).
  • the antimicrobial activity of the compounds according to the invention and their physiological compatibility were demonstrated in an antifungal AS (activity-selectivity) assay.
  • an antifungal AS activity-selectivity
  • IC 50 half-maximal antifungal activity
  • Toxicity tests showed good compatibility of the compounds of the invention. No toxic effect on the investigated cell lines was observed in the relevant concentration range.
  • the spectrum of action of the compounds according to the invention comprises fungi, bacteria, viruses, algae, protozoa and other parasites, in particular yeasts, dermatophytes, molds, Pityrosporum ovale and biphasic fungi.
  • the compounds according to the invention can therefore be used successfully as active ingredients for the treatment of numerous local and systemic infections in humans, animals and plants.
  • the compounds according to the invention are particularly effective for the treatment of dermatomycoses caused by Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes and other Trichophyton species, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum and Scopulariopsis brevicaulis and for the treatment of candidoses caused by Candida tropicalis, Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis and other Candidaart be caused.
  • Typical medical indications of microbial infections include, for example, disorders of the immune system, HIV infections (AIDS), diseases of the skin, hair and nails, mucous membrane infections, respiratory and pharyngeal diseases such as pneumonia, bronchitis and pharyngitis as well as inflammatory diseases of the internal organs such as otitis, pyelonephritis , Cystitis, endocarditis and arthritis.
  • HIV infections HIV infections
  • diseases of the skin, hair and nails mucous membrane infections
  • respiratory and pharyngeal diseases such as pneumonia, bronchitis and pharyngitis
  • respiratory and pharyngeal diseases such as pneumonia, bronchitis and pharyngitis
  • inflammatory diseases of the internal organs such as otitis, pyelonephritis , Cystitis, endocarditis and arthritis.
  • the compounds of the invention are particularly suitable as pesticides for controlling mildew, mold and other parasitic fungi.
  • Another object of the invention is the preparation of benzimidazol-2-yl-alkylamines according to the invention of formula (I), which can be used according to the invention as microbicidal agents.
  • One possible route is the synthesis of the compounds of the invention on a solid phase starting from a nitroaniline (analogous to Scheme 1 in Example A).
  • the starting compound is immobilized on a polymeric carrier with activated carbonic ester group. lome and the resulting carbamate nitrogen alkylated in basic medium.
  • the nitro group is subsequently reduced and the resulting amino group is acylated with an aminocarboxylic acid derivative.
  • the cyclization to benzimidazole takes place in acetic acid solution.
  • the amino acid is previously provided with an amino-protecting group which is cleaved off after the cyclization.
  • the synthesis of the compounds according to the invention is carried out in solution (analogously to Scheme 2 in Example B).
  • a Fluornitrobenzol is reacted with an amine.
  • the nitro group is reduced and the product is acylated with an aminocarboxylic acid derivative.
  • This intermediate is then cyclized in acetic acid solution to benzimidazole.
  • the amino acid is previously provided with an amino protective group, which is cleaved off after the cyclization.
  • the starting materials for the preparation of the compounds of the invention are known and can be obtained from specialist dealers or prepared according to known regulations.
  • the invention further provides the use of the benzimidazol-2-yl-alkylamines according to the invention of formula (I) for the preparation of pharmaceutical agents for the treatment of diseases of humans and animals associated with microbes.
  • These anti-infective agents containing at least one active compound of the formula (I) according to the invention furthermore contain at least one or no non-toxic, inert, pharmaceutically suitable carrier. as at least one or no non-toxic, inert, pharmaceutically suitable excipient and / or additive.
  • Pharmaceutically suitable materials are the substances which are known to be usable in the field of pharmaceutical and food technology and in adjacent fields, in particular those listed in relevant pharmacopoeias whose properties do not preclude physiological application.
  • compositions of the invention comprising at least one active ingredient of the formula (I) can be used, for example, as tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, injectables, solutions, suspensions, emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders or Be formulated sprays.
  • the invention also relates to methods of treating diseases of humans and animals associated with microbes.
  • a person or an animal in need of such a treatment is administered an antimicrobially effective amount of a preparation according to the invention comprising at least one compound of the formula (I) according to the invention.
  • the active substance or the pharmaceutical preparation according to the invention can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably orally or locally.
  • the invention further provides for the use of the benzimidazol-2-yl-alkylamines according to the invention of the formula (I) for the preparation of crop protection agents for the treatment of diseases associated with microbes.
  • These pesticides containing at least one active compound of the formula (I) according to the invention further contain at least one or no non-toxic, inert, suitable for agriculture carrier and at least one or no non-toxic, inert, suitable for agriculture auxiliary and / or additive.
  • Suitable materials are substances known to be usable in agriculture and food technology and adjacent areas, in particular those listed in the relevant lists of approved compounds, the properties of which do not preclude their use in agriculture.
  • the crop protection agents according to the invention containing at least one active compound of the formula (I) can be formulated, for example, as granules, solutions, suspensions, powders or sprays.
  • the preparation of the plant protection agents according to the invention is carried out in a conventional manner by methods known to those skilled in the art.
  • the invention also relates to methods of treating diseases of plants or plant parts associated with microbes.
  • the plants or agricultural products which require such treatment with an antimicrobial effective amount of a preparation according to the invention containing at least one compound of the invention according to formula (I), dusted, sprayed or enriched the surrounding soil so.
  • the active ingredient or the plant protection agent according to the invention can be applied locally or systemically, preferably systemically by spraying the plants and plant parts.
  • reaction solution was filtered off and the resin was washed (5 x DMF 1 for 3 x MeOH, THF, DCM, Et 2 O).
  • the cleavage from the polymeric support was carried out with 25% TFA in DCM. After shaking at room temperature for 1 h, the reaction mixture was filtered, the filtrate collected, and the resin washed twice more with 25% TFA in DCM. The washings were combined with the cleavage solution.
  • the Fmoc-protected crude product was treated with a solution of 25% piperidine in DCM and stirred for 1 h at room temperature.
  • Example B Solution synthesis of a benzimidazol-2-yl-alkylamine with alkylbenzyl substituents in 1-position in solution
  • ⁇ / - (3-methylbenzyl) -2-nitroaniline (XXVI) was taken up in 100 ml ethanol / water (1: 1, v / v). After addition of sodium dithionite (80 mmol, 13.9 g), the reaction solution was stirred at 70 ° C. for 6 h. The reaction solution was extracted three times with 100 ml of DCM each time. The combined organic phases were washed with 100 ml of saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and freed from solvents in vacuo.
  • ⁇ / - (3-methylbenzyl) -o-phenylenediamine (XXVII) (1, 5 mmol, 318 mg) in 20 ml of anhydrous DCM was added ⁇ / - ⁇ -Boc-L-valine (1.8 mmol; 391 mg), ⁇ / - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ / -ethyl-carbodiimide hydrochloride (3 mmol, 573 mg) and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine (10 mg) were added and stirred at RT for 12 h.
  • reaction solution was carefully neutralized with ice-cooling with a 2 M NaOH solution (pH 7-8) and extracted three times with 100 ml of DCM each time.
  • the combined organic phases were washed with saturated NaCl solution and water (3 ⁇ 100 ml each time), dried over sodium sulfate and freed from solvents in vacuo.
  • the crude product was purified by crystallization from E-tOH / water.
  • antifungal activity and the compatibility of the compounds according to the invention were determined using an antifungal AS (Activity Selectivity) assays checked. The results were compared with the values for amphotericin B (an industry standard reference for fungicidal compounds).
  • the analysis of the viable cells in the assay was carried out according to Kleymann / Werling 4 as follows. After the respective incubation time in the AS assay, the wells of the microtiter plate were washed with phosphate buffered saline (PBS, 200 ⁇ l) and then filled with 200 ⁇ l PBS (containing 10 ⁇ g / ml FDA). After 20-45 min incubation at room temperature, the fluorescence (relative fluorescence units, RFU) with a wavelength of 485 nm was excited and the emission measured at 538 nm. (These values apply to fluorescein, other appropriate wavelengths apply accordingly to other fluorophores.)
  • PBS phosphate buffered saline
  • RFU relative fluorescence units
  • Table 1 Relative antifungal activity of various compounds according to the invention in comparison to the reference compound amphotericin B; Semi-maximal antifungal activity in cell culture against Candida albicans.
  • the efficacy of the compound (IX) according to the invention against Candida albicans was investigated in three-dimensional cell culture models of a vaginal model which is composed of a collagen matrix and a cell layer growing thereon (DE 10062626 B4).
  • the test was carried out according to a publication by Dieterich et al. 5 performed.
  • the substance was applied in such a way that it had to be diffused through the collagen matrix and the cell layer in order to come into contact with Candida albicans.
  • the mode of action of the compound (IX) according to the invention was investigated in vitro by means of genome-wide DNA chips on Candida albicans.
  • the work was carried out as described by Sohn et al. 6 described performed.
  • the induced genes were identified by an analysis of the transcription profile.
  • the toxicity of the compound (IX) according to the invention was tested on 3 cell lines.
  • a gradient screening was carried out with the cell lines CHO-K1 (Chinese hamster ovary cells [ATCC cat. No. CCL-61]), A549 (human lung carcinoma [ATCC Cat.No. CCL-185]) and HeLa (human cervix carcinoid). ma [ATCC Cat.No. CCL-2]) performed.
  • the half-maximal toxicity (CC 50 ) for the investigated compound (IX) is approximately 100-150 ⁇ M.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine, welche antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie ihre Anwendung als mikrobizide Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten oder Pflanzenschutzmitteln. Obwohl zahlreiche mikrobizide Wirkstoffe bekannt sind, ergibt sich aufgrund der Anpassungsfähigkeit der Mikroorganismen und der damit verbundenen Ausbildung von Resistenzen ein ständiger Bedarf an neuen, hochwirksamen, aber auch physiologisch verträglichen Substanzen mit möglichst neuartigen Wirkmechanismen sowie breiteren Wirkungsspektren. Die beschriebenen Benzimidazol-Dehvate der unten angegebenen Formel weisen eine gute antimikrobielle Wirkung insbesondere gegenüber Spezies der Gattung Candida auf. Toxizitätstests ergaben eine gute Verträglichkeit der neuen Wirkstoffe. Zur Herstellung der Verbindungen werden zwei verschiedene Verfahren beschrieben. Die Verbindungen werden zur systemischen und lokalen Behandlung von Menschen, Tieren und Pflanzen, die mit schädlichen Mikroorganismen, insbesondere Pilzen, Bakterien, Viren, Algen, Protozoen und anderen Parasiten befallen sind, eingesetzt (Formel I).

Description

Beschreibung
Neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine und ihre Anwendung als mikrobizide Wirkstoffe
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine, welche antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, zur Formulierung als pharmazeutische Mittel und Pflanzenschutzmittel sowie zu ihrer Anwendung als mikrobizide Wirkstoffe respektive Pestizide.
Die Erfindung betrifft insbesondere neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine mit Alkylbenzyl-Substituenten in 1 -Stellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe zur Behandlung von Menschen, Tieren und Pflanzen, die mit schädlichen Mikroorganismen, insbesondere Pilzen, Bakterien, Viren, Algen, Protozoen und anderen Parasiten, befallen sind.
Stand der Technik
Im Laufe der Jahre wurden zahlreiche mikrobizide Wirkstoffe zur Verwendung in Landwirtschaft, Technik, Human- und Veterinärmedizin entwickelt. Neben anorganischen und metallorganischen Wirkstoffen existiert eine sehr heterogen zusammengesetzte, schwer überschaubare Gruppe orga- nischer Wirkstoffe, der verschiedene Substanzklassen mit unterschiedlichen Wirkungsschwerpunkten angehören.
Speziell die antimikrobielle Wirkung von Benzimidazol-Derivaten ist bereits lange bekannt.
In der Pharmazie finden sie unter anderem als Viruzide, Anthelmintika und Antimykotika Verwendung. Zahlreiche pharmazeutisch wichtige Benzimidazol-Derivate sind in den Sammlungen von Negwer/Scharnow1 sowie Elks/Ganellin2 aufgelistet.
Im technischen Bereich und im Pflanzenschutz werden Benzimidazol- Derivate als Pestizide, insbesondere als systemische Fungizide eingesetzt. Eine Übersicht der im deutschsprachigen Raum für den Pflanzenschutz zugelassenen mikrobiziden Wirkstoffe, die auch eine Vielzahl von Benzimidazol- Derivaten enthält, veröffentlichten Perkow/Ploss3.
Auch in der Patentliteratur finden sich zahlreiche Benzimidazol-Derivate für verschiedenste Anwendungen und medizinische Indikationen. Dabei handelt es sich in der Regel um sehr spezifisch substituierte Strukturen, die in den Enzym-Stoffwechsel der Mikroorganismen eingreifen. Eine besondere Rolle spielen hier vor allem die Benzimidazol-2-yl- (alkyl)amide und Benzimidazol-2-yl-(alkyl)carbamate.
Zum Beispiel wurde von SIRTRIS Pharmaceuticals eine Gruppe von Benzimidazol-2-yl-(alkyl)-amiden als Sirtuin-Modulatoren zur Verwendung bei zahlreichen medizinischen Indikationen wie Diabetes, neuro- degenerativen Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Blutgerinnungsstörungen, Entzündungen, Krebs, aber auch bei Adipositas, Stress und Alterserscheinungen offenbart (WO 2006/094209, WO 2006/094235). In WO 2005/037272 wird die Anwendung von Ben- zimidazol-2-yl-(alkyl)amiden zur Bekämpfung von bakteriellen und para- sitischen Infektionen beschrieben. Mikrobizide Wirkstoffe mit Benzimida- zol-2-yl-(alkyl)amid-Struktur, die vor allem in der Landwirtschaft Anwendung finden, sind in WO 2006/123145, WO 2007/020936, US 3,920,680 und US 3,920,682 offengelegt.
Patentschriften zu Benzimidazol-2-yl-(alkyl)aminen wurden nur sehr wenige veröffentlicht, wobei bei den meisten uns bekannt gewordenen Verbindungen die Aminogruppe ein sekundäres oder tertiäres Stickstoffatom enthält. Sekundäre Benzimidazol-2-yl-alkylamine als pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs sind unter anderem in WO 2006/060737 und US 2006/0084687 veröffentlicht.
In WO 2006/110683, WO 2005/028447, WO 2007/030080 und WO 2002/32422 wurden primäre Benzimidazol-2-yl-alkylamine mit definierten Substituenten zur Verwendung als Enzymhemmer sowie entsprechende pharmazeutische Zubereitungen beschrieben. Als Aus- gangsstoff für landwirtschaftliche Mikrobizide wurden in JP 08325235 primäre Benzothiazol-2-yl-alkylamine und Benzooxazol-2-yl-alkylamine offenbart.
Die Synthese primärer Benzimidazol-2-yl-alkylamine gilt, vor allem bei Verbindungen mit komplexen Substituenten, allgemein als schwierig (WO 2001/21634).
Aufgabenstellung
Durch Mikroben verursachte Erkrankungen können lokal oder generalisiert vorkommen. Sie treten unter anderem bei Störungen des Immunsystems, zum Beispiel bei Antibiotika- oder Zytostatikatherapien, bei der Verabreichung von Steroiden oder Hormonen, nach Bestrahlungen, bei parenteraler Ernährung, bei malignen Erkrankungen, Endokrinopathien oder Immundefekten auf. Bei systemischen Erkrankungen werden bevorzugt bestimmte Organe befallen. Erkrankungen der Haut werden oft durch bestimmte Pilzarten, insbesondere Dermatophyten und Hefen verursacht. Während Dermatophyten fast ausschließlich Haut, Haare und Nägel befallen, können sich durch Hefen verursachte Mycosen auch auf Schleimhäute und innere Organe ausdehnen. Pflanzen sind vor allem bei ungünstigen Wachstumsbedingungen wie Klima, Böden, NährstoffmangelAüberschuss oder Monokultur anfällig gegenüber Mikrobenbefall.
Der Wirkmechanismus der meisten mikrobiziden Wirkstoffe greift im Stoffwechsel der Mikroorganismen an. Aufgrund der hochgradigen Anpassungsfähigkeit vieler Mikroben besteht eine erhebliche Resistenzgefahr. Obwohl zahlreiche antimikrobielle Mittel bekannt sind, ergibt sich daraus ein ständiger Bedarf an neuen, hochwirksamen, aber auch phy- siologisch verträglichen Substanzen mit möglichst neuartigen Wirkmechanismen sowie breiteren Wirkungsspektren.
Speziell gesucht werden Wirkstoffe, die gegenüber solchen Mikroorganismen aktiv sind, die bereits Resistenzen gegenüber vielen bekannten mikrobiziden Wirkstoffen entwickelt haben. Insbesondere stellen Pilzinfektionen im klinischen Bereich und in der Intensivmedizin ein Problem dar, woraus sich ein ständiger Bedarf an neuen, gut verträglichen Anti- mykotika ergibt.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue pharmazeutisch aktive Mikrobizide, insbesondere fungizid wirksame Verbindungen, zur Verwendung als Antiinfektiva bei Menschen und Tieren sowie als Pestizide im Pflanzenschutz zur Verfügung zu stellen, die die genannten Nachteile der herkömmlichen Mittel beheben.
Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass verschiedene primäre Benzimidazol-2-yl-alkylamine eine überragende antimikrobielle Wirksamkeit besitzen, insbesondere gegenüber Organismen, die bei Menschen, Tieren und Pflanzen Mycosen verursachen können.
Speziell gegenüber verschiedenen Pilzen der Gattung Candida, aus der einige Spezies ein Problem vor allem für mit Antibiotika behandelte HIV- positive Patienten darstellen, konnte eine sehr gute fungizide Wirkung der Substanzen dieser neuen Stoffklasse nachgewiesen werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen nach der Formel
Figure imgf000007_0001
O sowie deren Verwendung als mikrobizide Wirkstoffe gegen Pilze, Bakterien, Viren, Algen, Protozoen und andere Parasiten.
Dabei stehen R1 und R2 jeweils unabhängig für einen Substituenten aus der folgenden Gruppe: verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Al- kylgruppen (besonders bevorzugt Methyl-, Isopropyl-Reste), verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Cycloal- kylgruppen, verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkylcyc- loalkylgruppen, verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Hetero- cycloalkylgruppen, verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkylhe- terocycloalkylgruppen,
H, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H sein können.
R3 steht für einen Substituenten aus folgender Gruppe: verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Cycloal- kylgruppen, verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkylcyc- loalkylgruppen, verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Hetero- cycloalkylgruppen, verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkylhe- terocycloalkylgruppen, verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte A- rylgruppen, verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkyla- rylgruppen (besonders bevorzugt 3-Methyl-, 3-Fluor-, 3- Chlorbenzylreste), verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Heterσa- rylgruppen sowie verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkylhe- teroarylgruppen.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Benzimi- dazol-2-yl-alkylamine mit Alkylbenzyl-Substituenten in 1 -Stellung ent- sprechend den folgenden Formeln (II) bis (XIV).
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Figure imgf000009_0001
Die antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologische Verträglichkeit wurde in einem antimykotischen AS (Activity-Selectivity)-Assay nachgewiesen. Dazu wurde die halbmaximale antimykotische Aktivität (IC50) der Testverbindungen und einer Referenzverbindung an mit Candida albicans infizierten Zellkulturen bestimmt.
Für einige besonders bevorzugte Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte eine vergleichbare antimykotische Aktivität wie für das hochwirksame, üblicherweise als Vergleichsstandard eingesetzte Amphothericin B gefunden werden.
Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in dreidimensionalen Zellkulturmodellen bestätigten die ausgeprägte an- timikrobielle Wirkung. Die Verbindungen zeigten zudem gute Diffusionseigenschaften bei der Durchdringung von Kollagen- und Zellschichten, sodass eine Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe für systemische und auch topische Heil- und Pflanzenschutzmittel möglich ist. Negative Einflüsse auf die verwendeten Zellkul- turen wurden nicht beobachtet.
In genbasierten in wfro-Untersuchungen zur Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden neben den bereits bekannten Angriffspunkten in der Ergosterol-Biosynthese auch Einflüsse auf die Zeilwandbiogenese von Candida albicans nachgewiesen. Dieser, für ähnliche Verbindungen bisher nicht beobachtete Wirkmechanismus erschließt neue Anwendungsmöglichkeiten für die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe.
Toxizitätstests ergaben eine gute Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen. Es wurde im relevanten Konzentrationsbereich keine toxische Wirkung auf die untersuchten Zelllinien beobachtet. Das Wirkspektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst Pilze, Bakterien, Viren, Algen, Protozoen und andere Parasiten, insbesondere Hefen, Dermatophyten, Schimmelpilze, Pityrosporum ovale und biphasi- sche Pilze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher erfolg- reich als Wirkstoffe zur Behandlung zahlreicher lokaler und systemischer Infektionen bei Menschen, Tieren und Pflanzen eingesetzt werden. Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Dermatomycosen, die durch Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophyten und andere Trichophytonarten, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum sowie Scopulariopsis brevicaulis hervorgerufen werden, sowie zur Behandlung von Candidosen, die durch Candida tropicalis, Candida albicans, Candida glabrata, Candida pa- rapsilosis und weitere Candidaarten verursacht werden.
Typische medizinische Indikationen mikrobieller Infektionen sind beispielsweise Störungen des Immunsystems, HIV-Infektionen (AIDS), Erkrankungen der Haut, Haare und Nägel, Schleimhautinfektionen, Erkrankungen der Atemwege und des Rachenraumes wie Pneumonie, Bronchitis und Pharyngitis sowie entzündliche Erkrankungen der inneren Organe wie Otitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis und Arthritis.
Bei Pflanzen eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen vor allem als Pestizide zur Bekämpfung von Mehltau, Schimmelpilzen und anderen parasitischen Pilzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazol-2-yl-alkylamine nach Formel (I), die erfindungsgemäß als mikrobizide Wirkstoffe eingesetzt werden können.
Ein möglicher Weg ist die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen an einer festen Phase ausgehend von einem Nitroanilin (analog zum Schema 1 in Beispiel A). Dazu wird die Ausgangsverbindung an einem polymeren Träger mit aktivierter Kohlensäureester-Gruppe immobi- lisiert und der resultierende Carbamatstickstoff im basischen Medium alkyliert. Die Nitrogruppe wird anschließend reduziert und die entstehende Aminogruppe mit einem Aminocarbonsäurederivat acyliert. Nach saurer Abspaltung vom polymeren Trägerharz erfolgt die Cyclisierung zum Benzimidazol in essigsaurer Lösung. In einer besonders bevorzugten Variante wird die Aminosäure vorher mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, die nach der Cyclisierung abgespalten wird.
Bei einer weiteren Herstellungsvariante wird die Synthese der erfin- dungsgemäßen Verbindungen in Lösung durchgeführt (analog zum Schema 2 in Beispiel B). Hierzu wird ein Fluornitrobenzol mit einem Amin umgesetzt. Die Nitrogruppe wird reduziert und das Produkt mit einem Aminocarbonsäurederivat acyliert. Diese Zwischenstufe wird anschließend in essigsaurer Lösung zum Benzimidazol cyclisiert. In einer be- sonders bevorzugten Variante wird die Aminosäure vorher mit einer A- mino-Schutzgruppe versehen, die nach der Cyclisierung abgespalten wird.
Beide Herstellungsverfahren erlauben sowohl die Synthese von racemi- sehen als auch von enantiomerenreinen Verbindungen.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind bekannt und können im Fachhandel bezogen oder nach bekannten Vorschriften hergestellt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Benzimidazol-2-yl-alkylamine nach Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die Behandlung von Erkrankungen von Menschen und Tieren, die mit Mikroben in Zusammenhang stehen. Diese Antiinfektiva, enthaltend wenigstens einen erfindungsgemäßen Wirkstoff nach Formel (I), enthalten weiterhin mindestens einen oder keinen nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Träger so- wie mindestens einen oder keinen nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und/oder Zusatzstoff.
Pharmazeutisch geeignete Materialien sind die im Bereich der Pharma- zie und Lebensmitteltechnologie sowie in angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Stoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern gelisteten, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach Formel (I), können beispielsweise als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Injektabilia, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder oder Sprays formuliert sein.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach dem Fachmann bekannten Verfahren.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen von Menschen und Tieren, die mit Mikroben in Zusammenhang stehen. Hierzu verabreicht man einer Person oder einem Tier, die oder das einer derartigen Behandlung bedarf, eine antimikrobiell wirkende Menge einer erfindungsgemäßen Zubereitung, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung nach Formel (I). Der Wirkstoff oder die erfin- dungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal verabreicht werden, vorzugsweise oral oder lokal.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfin- dungsgemäßen Benzimidazol-2-yl-alkylamine nach Formel (I) zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Mikroben in Zusammenhang stehen. Diese Pestizide, enthaltend wenigstens einen erfindungsgemäßen Wirkstoff nach Formel (I), enthalten weiterhin mindestens einen oder keinen nicht-toxischen, inerten, für die Landwirtschaft geeigneten Träger sowie mindestens einen oder keinen nicht-toxischen, inerten, für die Landwirtschaft geeigneten Hilfs- und/oder Zusatzstoff.
Geeignete Materialien sind die im Bereich der Landwirtschaft und Lebensmitteltechnologie sowie in angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Stoffe, insbesondere die in den einschlägigen Verzeichnissen zugelassener Verbindungen gelisteten, deren Eigenschaf- ten einer Anwendung in der Landwirtschaft nicht entgegenstehen.
Die erfindungsgemäßen Pflanzenschutzmittel, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach Formel (I), können beispielsweise als Granulate, Lösungen, Suspensionen, Puder oder Sprays formuliert sein.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Pflanzenschutzmittel erfolgt in üblicher Weise nach dem Fachmann bekannten Verfahren.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen von Pflanzen oder Pflanzenteilen, die mit Mikroben in Zusammenhang stehen. Hierzu werden die Pflanzen oder landwirtschaftlichen Produkte, die einer derartigen Behandlung bedürfen, mit einer antimikro-biell wirkenden Menge einer erfindungsgemäßen Zubereitung, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung nach Formel (I), bestäubt, besprüht oder der umgebende Boden damit angereichert. Der Wirkstoff oder das erfindungsgemäße Pflanzenschutzmittel kann lokal oder systemisch angewendet werden, vorzugsweise systemisch durch Besprühen der Pflanzen und Pflanzenteile.
Ausführungsbeispiele Beispiel A -Synthese eines Benzimidazol-2-yl-alkylamins mit chloriertem Alkylbenzyl Substituenten in 1 -Stellung an fester Phase
Figure imgf000015_0001
(XV) (XVI) (XVII)
Figure imgf000015_0002
(XVIII) (XIX)
Figure imgf000015_0003
(XX) (XXI)
Figure imgf000015_0004
Schema 1 : Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung an fester Phase. Beladung von p-Nitrophenylcarbonat-Wang-Harz (XV) mit 2-Nitroanilin (XVI)
p-Nitrophenylcarbonat-Wang-Harz (2 g; 3 mmol; Beladung 1 ,5 mmol/g) und 2,5 Equiv. 2-Nitroanilin (7,5 mmol; 1 ,036 g) wurden zusammen in eine Spritze mit Filterfritte eingewogen. Eine Suspension aus Natriumhydrid (3 Equiv.; 9 mmol; 216 mg der 60 %igen Suspension) in 20 ml DMF (trocken über Molsieb) wurde zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und das Harz mit DMF gewaschen, bis die Waschlösung nahezu farblos war. Zum Harz wurden DMF (30 ml) und 25 %iger NH3 in H2O (3 ml) hinzugefügt und 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Abfiltrieren der Reaktionslösung wurde das beladene Harz gewaschen (5 x DMF1 je 3 x MeOH, THF, DCM, Et2O) und im Vakuum getrocknet.
Alkylierung von o-Nitroanilincarbamat-Wang-Harz (XVII)
In einer Spritze mit Filterfritte wurde zu dem o-Nitroanilincarbamat- Wang-Harz (3 mmol) eine Lösung von LiOtBu (12 Equiv.; 2,88 g) in 20 ml einer Mischung aus wasserfreiem THF und wasserfreiem DMSO (1:1) gegeben. 3-Chlorbenzylbromid (5 Equiv.; 205,48 g/mol; 1 ,964 ml) wurde hinzugefügt und 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Abfϊltrieren der Reaktionslösung wurde das Harz je dreimal mit DMF, MeOH, THF, DCM und Et2O gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Reduktion der Nitrogruppe von (XVIII)
Durch 20 ml einer 2 M Lösung von SnCI2 X 2H2O in DMF (13,3 Equiv.; 40 mmol; 4,5 g/ml) wurde mehrere Minuten lang Argon geleitet. Diese Lösung wurde zum Harz gegeben und die Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und das Harz gewaschen (5 X DMFJe S x MeOH1 THF1 DCM1 Et2O).
Acylierung von (XIX) mit Fmoc-L-Valin
In eine Spritze mit Filterfritte wurden das Harz (3 mmol), Fmoc-L-Valin (2,5 Equiv.; 7,5 mmol; 2,55 g) und PyBroP (2,5 Equiv.; 3,50 g) eingewogen. Nach Zugabe von 25 ml NMP (trocken über Molsieb) und DIPEA (5 Equiv.; 15 mmol; 1 ,94 g; 2,57 ml) wurde der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt.
Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und das Harz gewaschen (5 x DMF1 je 3 x MeOH, THF, DCM, Et2O).
Abspaltung vom Harz und Cyclisierung zum Benzimidazol (XXII)
Die Abspaltung vom polymeren Träger erfolgte mit 25 %iger TFA in DCM. Nach 1 h Schütteln bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat aufgefangen und das Harz noch zweimal mit 25 %iger TFA in DCM gewaschen. Die Waschlösungen wurden mit der Abspaltlösung vereinigt.
Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und der TFA wurde das Rohprodukt mit Eisessig versetzt und die Cyclisierung über 16 h bei 800C durchgeführt. Die Essigsäure wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum abge- dampft. Der Rückstand wurde aus tert.-Butylalkohol/Wasser (4:1 ) lyophilisiert.
Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe zu (XXIII)
Das Fmoc-geschützte Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 25 %igem Piperidin in DCM versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockene abgedampft. Die Aufreinigung des Produktes (XXIII) - siehe oben Verbindung der Formel (IX) - erfolgte durch Kieselgel-Chromatographie.
Beispiel B - Lösungssynthese eines Benzimidazol-2-yl-alkylamins mit Alkylbenzyl-Substituenten in 1 -Stellung in Lösung
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Schema 2: Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung in Lösung.
Umsetzung von Fluornitrobenzol (XXIV) mit 3-Methylbenzylamin (XXV)
Zu einer Lösung von 1-Fluor-2-nitrobenzol (XXIV) (20 mmol; 2,11 ml) in 50 ml wasserfreiem THF wurde 3-Methylbenzylamin (XXV) (20 mmol; 2,50 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wurde mit Triethylamin (40 mmol; 5,57 ml) versetzt und 12 h unter Rückfluss gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde anschließend im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt (HPLC, 214 nm, >80 %) ohne Aufreinigung weiter umgesetzt.
Reduktion der Nitrogruppe von (XXVI)
Λ/-(3-Methylbenzyl)-2-nitroanilin (XXVI) wurde in 100 ml Etha- nol/Wasser (1 :1 , v/v) aufgenommen. Nach Zugabe von Natriumdithionit (80 mmol; 13,9 g) wurde die Reaktionslösung 6 h bei 700C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dreimal mit je 100 ml DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von Lösungsmitteln befreit.
Das Rohprodukt des Λ/-(3-Methylbenzyl)-o-phenylendiamins (XXVII) wurde säulenchromatographisch über Kieselgel aufgereinigt (Eluent: DCM).
Ausbeute: 3,10 g (73 % über zwei Stufen), Ci4H16N2, M = 212,3 g/mol
Reinheit (LC/MS, 214 nm): 99 %
Acylierung des Phenylendiamins (XXVII)
Zu einer Lösung von Λ/-(3-Methylbenzyl)-o-phenylendiamin (XXVII) (1 ,5 mmol; 318 mg) in 20 ml wasserfreiem DCM wurden Λ/-α-Boc-L- Valin (1 ,8 mmol; 391 mg), Λ/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/-ethyl- carbodiimid-hydrochlorid (3 mmol; 573 mg) sowie eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin (10 mg) gegeben und 12 h bei RT gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung dreimal mit je 50 ml Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von Lösungsmitteln befreit. Λ/1-{2-[(3-Methylbenzyl)amino]phenyl}-(N-Boc)-valinamid (XXVIII) wurde als bräunlicher Feststoff erhalten. Ausbeute: 570 mg (92,7 %), Ci4Hi6N2, M =411 ,6 g/mol Reinheit (LC/MS, 214 nm): 98 %
Cyclisierung zum Benzimidazol (XXIX) und Abspaltung der Schutzgrup- pe
Λ/1-{2-[(3-Methylbenzyl)amino]phenyl}-(N-Boc)-valinamid (XXVIII)
(1 ,36 mmol; 560 mg) wurde in 30 ml Eisessig aufgenommen und 8 h bei 800C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung im Vakuum von Lösungsmitteln befreit. Man erhielt (1 S)-2-Methyl-1-[1-(3- methylbenzyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-(N-Boc)-propylamin (XXIX) in Gestalt eines bräunlichen Feststoffes (C24H3IN3O2, M = 393,53 g/mol). Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 15 ml TFA/Wasser (2:1 ) aufge- nommen und 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung wurde unter Eiskühlung vorsichtig mit einer 2 M NaOH-Lösung neutralisiert (pH 7-8) und dreimal mit je 100 ml DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung und Wasser (je 3 x 100 ml) gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und im Vakuum von Lösungsmitteln befreit.
(1S)-2-Methyl-1-[1-(3-methylbenzyl)-1/-/-benzimidazol-2-yl]propylamin (XXX) - siehe oben Verbindung der Formel (Xl) - wurde als bräunlicher Feststoff erhalten.
Rohausbeute: 379 mg (94,8 %), Ci9H23N3, M = 293,42 g/mol Reinheit des Rohproduktes (LC/MS, 214 nm): 81 %
Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte durch Kristallisation aus E- tOH/Wasser.
Beispiel C -Nachweis der fungiziden Wirkung anhand eines antimykoti sehen AS-Assays
Die antimykotische Aktivität sowie die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden anhand eines antimykotischen AS (Activity-Selectivity)-Assays überprüft. Die Ergebnisse wurden den Werten für Amphothericin B (ein branchenüblicher Vergleichsstandard für fungizide Verbindungen) gegenübergestellt.
Dazu wurden 10.000 HeLa-Zellen pro Well einer Mikrotiterplatte mit je 5- 500 (Optimum: 50) CFU (MOI = 0,00025-0,025; Optimum: 0,005) von Candida albicans (SC 5314, sequenzierter Stamm) in einem Gesamtvolumen von 200 μl Medium (z.B. RPM1 1640, 10 % FCS, 1 % Glutamin) in Anwesenheit/Abwesenheit der verschiedenen zu testenden Wirkstoffe infiziert und 3-5 Tage bei 37°C und 5 % CO2 inkubiert. Aus der Anzahl und Vitalität der überlebenden Zellen, die mit einem Fluoreszenz- Farbstoff bestimmt wurden, wurden die IC50- und CC5o-Werte ermittelt.
Die Analyse der lebensfähigen Zellen im Assay wurde nach Kley- mann/Werling4 wie folgt durchgeführt. Nach der jeweiligen Inkubationszeit im AS-Assay wurden die Wells der Mikrotiterplatte mit Phosphatgepufferter Salzlösung gewaschen (PBS, 200 μl) und dann mit 200 μl PBS (enthält 10 μg/ml FDA) aufgefüllt. Nach 20-45 min Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Fluoreszenz (relative fluorescence units, RFU) mit einer Wellenlänge von 485 nm angeregt und die Emission bei 538 nm gemessen. (Diese Werte gelten für Fluorescein. Bei anderen Fluorophoren gelten entsprechend andere geeignete Wellenlängen.)
Die relativen Fluoreszenzintensitäten der Proben und einer unbehandel- ten Vergleichsprobe wurden in Relation gesetzt. Dieser Quotient
RFUTest-Well - RFUMikrobenkontrolle
RFUZellkontrolle - RFUMikrobenkontrolle
ist ein Maß für die antimikrobielle Aktivität der getesteten Verbindungen. Tabelle 1 : Relative antimykotische Aktivität diverser erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zur Referenzverbindung Amphotheri- cin B; halbmaximale antimykotische Aktivität in Zellkultur gegenüber Candida albicans.
Test- Molekulargewicht IC50
Verbindung [g/mol] [μM]
Referenz
924,09 0,2-0,5 Amphothericin B
(IX) 313,80 0,25
(VI) 293,42 2
(VII) 313,83 2
(V) 327,86 4
(VIII) 299,81 5
OD 311 ,41 30
Beispiel D - Nachweis der fungiziden Wirkung im Zellmodell
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (IX) gegenüber Candida albicans wurde in dreidimensionalen Zellkulturmodellen eines Vaginalmodells untersucht, welches aus einer Kollagenmatrix und einer darauf aufwachsenden Zellschicht aufgebaut ist (DE 10062626 B4).
Der Test wurde entsprechend einer Publikation von Dieterich et al.5 durchgeführt. Die Substanz wurde so aufgebracht, dass eine Diffusion durch die Kollagenmatrix und die Zellschicht erfolgen musste, um in Kontakt mit Candida albicans zu gelangen.
In Abbildung 1 werden die Zellkulturen für die Kontrollprobe ohne Wirkstoff und in Abbildung 2 die Zellkulturen für eine mit der Testverbindung (IX) versetzte Probe nach 20 h Inkubationszeit dargestellt. Die Wirksamkeit der Substanz konnte bestätigt werden. Negative Einflüsse auf das Vaginalmodell waren im relevanten Konzentrationsbereich nicht zu beobachten.
Beispiel E - Untersuchung der Wirkungsweise
Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindung (IX) wurde in vitro mittels genomweiter DNA-Chips an Candida albicans untersucht.
Die Arbeiten wurden wie bei Sohn et al.6 beschrieben durchgeführt. Die induzierten Gene wurden durch eine Analyse des Transkriptionsprofils identifiziert.
Aus diesen Untersuchungen wurde geschlossen, dass die Ergosterol- Biosynthese ein wesentliches Target der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellt. Neben der Ergosterol-Biosynthese sind ungewöhnlich viele Zellwandgene induziert, was bisher bei Azolen üblicherweise nur begrenzt beobachtet wurde.
Das bedeutet, dass die untersuchte erfindungsgemäße Verbindung (IX) auch noch Auswirkungen auf die Zeilwandbiogenese, insbesondere auf die ß-1 ,3- ; ß-1 ,6-Glucan Biosynthese, hat. Dies lässt auf neue, für ähnliche Verbindungen bisher nicht bekannte Wirkmechanismen und Anwendungspotentiale schließen.
Tabelle 2: Unter Anwesenheit von (IX) mit Hilfe genomweiter Microarrays als induziert gefundene Gene. ERG pathway Zellwand Membran
+ 5,87 ERG25 + 6,54 PGA23 + 7,33 RTA2, keto, cas
+ 4,88 ERG251 + 5,92 PHR2 + 3,64 RTA3, keto, cas
+ 4,30 ERG6 + 4,60 PGA45 + 3,17 FTH 1
+ 4,29 ERG11 + 3,18 CRH11 , caspo + 2,77 hypothetical, ciclo
+ 3,41 ERG5 + 2,87 PGA7 + 2,86 PHO87
+ 2,88 ERG1 + 2,55 PGA52, flu + 2,36 FRP1
+ 2,52 ERG24 + 2,21 PGA10, keto, ci i- + 2,28 CDR1
+ 2,47 ERG27 + 2,20 CSH1 , flu
+ 2,44 ERG 10 + 2,11 HYR1
+ 2,37 ERG26 + 2,05 KRE1
+ 2,05 UPC2 + 1 ,91 RBT5
+ 1 ,93 ERG7
+ 1 ,90 ERG3
Sc5314, YPD, 30 >°C, 3 h Induktion mit/ohne Verbindung (IX),
(IC50)
Arrays: Fraunhofer IGB
Datenanalyse: M-Chips
Beispiel F - Untersuchung der Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung (IX) wurde an 3 Zelllinien getestet.
Dabei wurde ein Gradientenscreening mit den Zelllinien CHO-K1 (Chinese hamster ovary cells [ATCC Cat.No. CCL-61]), A549 (Human lung Carcinoma [ATCC Cat.No. CCL- 185]) und HeLa (Human cervix carcino- ma [ATCC Cat.No. CCL-2]) durchgeführt.
Es wurde keine toxische Wirkung auf die verwendeten Zelllinien beobachtet. Die halbmaximale Toxizität (CC50) für die untersuchte Verbindung (IX) liegt bei ca. 100-150 μM .
Literatur:
1 Negwer, M. und Scharnow, H. -G.: Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms, 9. Aufl., Wiley-VCH, Weinheim 2007.
2 Elks, J. und Ganellin, CR. (ed.): Dictionary of Drugs: Chemical Data, Structures, and Bibliographies, Chapman & Hall, London 1990.
3 Perkow, W. und Ploss, H.: Wirksubstanzen der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel, Parey, Stuttgart, Stand 2004.
4 Kleymann, G. und Werling, H.-O.: A generally applicable, high- throughput screening-compatible assay to identify, evaluate and opti- mise antimicrobial agents for drug therapy, Journal of Biomolecular Screening (JBS) 2004, 9 (7), 578 - 587.
5 Dieterich, C; Schandar, M.; NoII, M.; Johannes, F.-J.; Brunner, H.; Graeve, T. und Rupp, S.: In vitro reconstructed human epithelia reveal contributions of Candida albicans EFG 1 and CPH 1 to adhesion and in- vasion, Microbiology 2002, 148, 497 - 506.
6 Sohn, K.; Senyürek, I.; Fertey, J.; Königsdoefer, A.; Joffroy, C; Hauser, N.; Zelt, G.; Brunner, H. und Rupp S.: An in vitro-assay to study the transcriptional response during adherence of Candida albicans to differ- ent human epithelia, FEMS Yeast Research 2006, 6, 1085 - 93.

Claims

Patentansprüche
1. Benzimidazol-2-yl-alkylamin-Verbindungen der Formel
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wobei ^'
R1 und R2 jeweils unabhängig für einen Substituenten aus der folgenden Gruppe stehen:
- verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsub- stituierte Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl-, oder I- sopropyl-Reste,
- verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsub- stituierte Cycloalkylgruppen,
- verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsub- stituierte Alkylcycloalkylgruppen,
- verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsub- stituierte Heterocycloalkylgruppen,
- verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsub- stituierte Alkylheterocycloalkylgruppen,
- H, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H sein können. R3 für einen Substituenten aus folgender Gruppe steht:
- verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppen,
- verzweigte oder unverzweigte sustituierte oder unsubstituierte Alkylcycloalkylgruppen,
- verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkylgruppen,
- verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkylheterocycloalkylgruppen, - verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen,
- verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkylarylgruppen, vorzugsweise 3- Methyl-, 3-Fluor-, oder 3-Chlorbenzylreste,
- verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppen
- verzweigte oder unverzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkylheteroarylgruppen.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die Formel
Figure imgf000027_0001
3. Verbindung nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die Formel
Figure imgf000027_0002
4. Verbindung nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die Formel
Figure imgf000027_0003
5. Verbindung nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die Formel
Figure imgf000028_0001
6. Verbindung nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die Formel
Figure imgf000028_0002
7. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
Figure imgf000028_0003
8. Verbindung nach 1 , gekennzeichnet durch die Formel
Figure imgf000028_0004
9. Verbindung nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die Formel
Figure imgf000029_0001
10. Benzimidazol-2-yl-alkylamin-Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine antimikrobielle Wirkung gegenüber Pilzen, Bakterien, Viren, Algen, Protozoen oder anderen Parasiten aufweisen.
11. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazol-2-yl-alkylamin- Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nitroanilin an einem polymeren Träger immobilisiert, dann alkyliert oder aryliert, nachfolgend die Nitrogruppe reduziert, mit einer D- oder L-Aminosäure oder einem Aminocarbonsäu- rederivat acyliert und die Zwischenstufe nach Abspaltung vom polymeren Träger zum Benzimidazol cyclisiert wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazol-2-yl-alkylamin- Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Fluornitrobenzol in Lösung mit einem Amin umgesetzt, die Nitrogruppe reduziert, mit einer D- oder L-Aminosäure oder einem Aminocarbonsäurederivat acyliert und die Zwischenstufe zum Benzimidazol cyclisiert wird.
13. Verwendung von Benzimidazol-2-yl-alkylamin-Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 - 9 als mikrobizide Wirkstoffe zur Bekämpfung von Mikroben bei der Behandlung von Menschen, Tieren und Pflanzen.
14. Verfahren zur Bekämpfung von Pilzen, Bakterien, Viren, Algen, Protozoen und anderen Parasiten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein antimikrobielles Mittel, enthaltend mindestens eine Benzimida- zol-2-yl-alkylamin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 9, un- mittelbar auf die Mikroorganismen und/oder ihren Lebensraum einwirken lässt.
15. Antimikrobielles Mittel, enthaltend mindestens eine Benzimidazol-2- yl-alkylamin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 9.
16. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Trägersubstanz und/oder mindestens einen Hilfs- und/oder Zusatzstoff enthält.
17. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es als Trägermaterialien, Hilfs- und Zusatzstoffe nichttoxische, inerte und pharmazeutisch geeignete Materialien aus dem Bereich der Pharmazie oder Lebensmitteltechnologie enthält.
18. Antimikrobielles Mittel nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein antimikrobielles Pflanzenschutzmittel handelt.
19. Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Mitteln nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Benzimidazol-2-yl-alkylamin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 9 mit mindestens einem der anderen Bestandteile vermischt und/oder in Lösung bringt.
20. Verwendung eines antimikrobiellen Mittels nach einem der Ansprüche 15 bis 17 zur systemischen Behandlung von Erkrankungen bei Personen oder Tieren, die mit Mikroben in Zusammenhang stehen durch Verabreichung einer mikrobizid wirkenden Menge.
21. Verwendung eines antimikrobiellen Mittels nach einem der Ansprüche 15 bis 17 zur topischen Behandlung von Erkrankungen bei Personen oder Tieren, die mit Mikroben in Zusammenhang stehen durch Auftragen einer mikrobizid wirkenden Menge unmittelbar auf das befallene Gewebe.
22. Verfahren zur systemischen oder lokalen Behandlung von Erkrankungen von Pflanzen, die mit Mikroben in Zusammenhang stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Pflanzen oder Pflanzenteile, die einer derartigen Behandlung bedürfen, mit einer mikrobizid wirken- den Menge eines antimikrobiellen Mittels nach Anspruch 18 bestäubt, besprüht oder den umgebenden Boden damit anreichert.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114344292A (zh) * 2021-11-19 2022-04-15 中南民族大学 苯并咪唑类化合物的新应用
CN116836624A (zh) * 2023-08-08 2023-10-03 苏州格润科特新材料有限公司 一种紫外光固化抗菌剂、皮革用涂饰剂及其应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102627578B (zh) * 2011-10-20 2014-06-11 南京大学 苯基苄胺类化合物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0252507A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-13 Maruishi Seiyaku Kabushiki Kaisha 2-(4-Pyridylaminomethyl)-benzimidazol-Derivate mit antiviraler Wirkung
WO2005037272A1 (en) * 2003-10-22 2005-04-28 Arpida A/S Benzimidazole derivatives and use thereof as peptide deformylase inhibitors
WO2006060737A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Takeda San Diego, Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2008056150A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Astrazeneca Ab Heterocyclyc sulfonamides having edg-i antagonistic activity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1131688B (de) * 1960-12-16 1962-06-20 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten
US3920680A (en) 1972-03-10 1975-11-18 Nikolai Mikhailovich Golyshin Method for preparing substituted benzimidozoles and their uses 1-(phenoxyacetyl)carbaminoyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazole
DE2347386A1 (de) 1973-09-17 1975-04-03 Schering Ag Benzimidazol-1-carbonsaeureamide
US4728741A (en) * 1985-01-08 1988-03-01 Smithkline Beckman Corporation 1-substituted-2-mercapto benzimidazole compounds and intermediates
JP3787707B2 (ja) 1995-03-30 2006-06-21 イハラケミカル工業株式会社 置換アルキルアミン誘導体
EP1214330A1 (de) 1999-09-21 2002-06-19 LION Bioscience AG Benzimidazol-derivate sowie diese enthaltende kombinatorische bibliotheken
DE10062623B4 (de) 2000-05-31 2006-05-18 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Dreidimensionales Hautmodell
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
JP2004523565A (ja) * 2001-03-05 2004-08-05 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド 治療因子としてのベンゾイミダゾール誘導体
AU2003294249A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
BRPI0414581C1 (pt) 2003-09-22 2021-05-25 Mei Pharma Inc composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do referido composto
KR20070072598A (ko) 2004-10-19 2007-07-04 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 인돌 및 벤지미다졸 유도체
WO2006094209A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-benzimidazolylalkyl-substituted amide sirtuin modulators
AU2006218403A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
US7728026B2 (en) 2005-04-11 2010-06-01 Abbott Laboratories, Inc. 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors
AU2006248812B2 (en) 2005-05-18 2012-02-16 F2G Ltd Antifungal agents
WO2007020936A1 (ja) 2005-08-17 2007-02-22 Daiichi Sankyo Company, Limited 抗真菌作用二環性複素環化合物
TWI393708B (zh) 2005-09-08 2013-04-21 Mei Pharma Inc 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0252507A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-13 Maruishi Seiyaku Kabushiki Kaisha 2-(4-Pyridylaminomethyl)-benzimidazol-Derivate mit antiviraler Wirkung
WO2005037272A1 (en) * 2003-10-22 2005-04-28 Arpida A/S Benzimidazole derivatives and use thereof as peptide deformylase inhibitors
WO2006060737A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Takeda San Diego, Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2008056150A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Astrazeneca Ab Heterocyclyc sulfonamides having edg-i antagonistic activity

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUALTIERI, F. ET AL: "Antiviral agents. 2. Analogs of 2-(.alpha.-hydroxybenzyl)benzimidazole", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 15, no. 4, 1972, pages 420 - 422, XP002499349 *
LI ET AL: "Optimization of the heterocyclic core of the quinazolinone-derived CXCR3 antagonists", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 18, no. 2, 21 November 2007 (2007-11-21) - 2008, pages 688 - 693, XP002499350 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114344292A (zh) * 2021-11-19 2022-04-15 中南民族大学 苯并咪唑类化合物的新应用
CN114344292B (zh) * 2021-11-19 2023-03-21 中南民族大学 苯并咪唑类化合物的新应用
CN116836624A (zh) * 2023-08-08 2023-10-03 苏州格润科特新材料有限公司 一种紫外光固化抗菌剂、皮革用涂饰剂及其应用
CN116836624B (zh) * 2023-08-08 2024-04-26 苏州格润科特新材料有限公司 一种紫外光固化抗菌剂、皮革用涂饰剂及其应用

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