WO2008053920A1

WO2008053920A1 - Composition granulaire contenant une substance physiologiquement active et son procédé de production

Info

Publication number: WO2008053920A1
Application number: PCT/JP2007/071224
Authority: WO
Inventors: Yozo Nagira; Toshinori Ikehara; Takashi Ueda; Shinsuke Akao
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 2006-10-31
Filing date: 2007-10-31
Publication date: 2008-05-08
Also published as: JP5256041B2; EP2098222A1; JPWO2008053920A1; TW200836771A; CN101534796B; US20080102131A1; CN101534796A; EP2098222A4

Description

明細書

生理活性物質含有粒子状組成物およびその製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、生理活性物質を含有する粒子状組成物およびその製造方法に関する

。さらに詳しくは、本発明は、取り扱いが容易な粉体特性と高い経口吸収性を兼ね備えた生理活性物質含有粒子状組成物およびその製造方法に関する。

背景技術

[0002] 生理活性物質が難水溶性ある!/、は脂溶性である場合、その錠剤への加工や飲料等の食品への直接添加は困難であるとともに、経口摂取における吸収性が低いケースも少なくない。例えば補酵素 Q10は約 48°Cの融点を有する脂溶性の結晶性粉末であり、水に難溶性である為に経口摂取における吸収性は非常に低いことが知られている。

[0003] 補酵素 Q10は生体内の細胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分として存在する生理学的成分であり、生体内において酸化と還元を繰り返すことで電子伝達系における伝達成分としての機能を担っている。補酵素 Q10は生体において、ェネルギー生産、膜安定化および抗酸化活性を示すことが知られており、その有用性は広い。補酵素 Q10には酸化型と還元型があり、生体内においては通常約 40〜90 %程度が還元型で存在することが知られている。補酵素 Q10のうち、酸化型補酵素 Q10 (別名ュビキノンまたはュビデカレノン）は、鬱血性心不全薬として医薬用途に、また医薬用途以外でも、ビタミン類同様、栄養剤、栄養補助剤として経口剤および皮膚用剤として広く用いられている。さらに近年、酸化型補酵素 Q10は日本において食品として認められたこともあり、健康食品用の素材として注目を集めている。しかしながら、そのままハードカプセルや打錠用途に使用するには、粉体流動性の悪さや打錠障害の問題があることが知られている。

[0004] これらの問題を解決する為に、従来種々の技術提案がなされている。例えば、酸化型補酵素 Q10を含有する粉末製剤の最も普遍的な製造法として、気相中での噴霧乾燥方法、いわゆるスプレードライ法が挙げられる（特許文献 1および 2)。この製法は、工程数が比較的少ないという利点を有している一方で、その低い回収率が大きな課題のひとつであった。また、スプレードライ法で得られた粉末の流動性は悪ぐあるいは静電気が発生しやすい場合がある等、その場合はそのままでは使用し難ぐさらに造粒工程が必要であった。

[0005] また、酸化型補酵素 Q 10粉末製剤の製造法の一つである噴霧凍結法 (スプレーク一ラー法、特許文献 3)では、スプレードライ法と比較してその優れた回収性が利点である力 S、極低温下での造粒工程や乾燥工程が煩雑である点や賦形剤成分がゼラチンに限られ、熱安定性に劣ることなどが課題として挙げられる。さらにこの様な、スプレークーラー法やスプレードライ法を行うためには特定の高価な設備が必要とされ

、コスト面で理にかなって!/、るとは言えな!/、のが現状であった。

[0006] 現在までに、酸化型補酵素 Q10の水溶化粉末およびその製法が開発されている

1S それらの多くは、錠剤用途または食品用途など、その用途が限定されているものが多かった。そこで、錠剤用、ハードカプセル用途だけでなぐ飲料や製菓、乳製品など食物全般に利用可能であり、なおかつ水溶解性、作業性、耐熱性に優れ、酸化型補酵素 Q 10高含有の酸化型補酵素 Q10粉末製剤が望まれていた。

[0007] 上記補酵素 Q10と同様の理由で、難水溶性の生理活性物質、例えば、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分、カロチノイド類等についても、水溶解性、作業性に優れた粉末製剤が望まれて!/、た。

特許文献 1 :特開 2006— 022187

特許文献 2：特開 2003— 300870

特許文献 3 :特開 2006— 089381

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 本発明は上記の点に解決を与えるため、食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等の分野にぉレ、て使用できる、生理活性物質を含有する粒子状組成物およびその製造方法を提案することを課題とする。

課題を解決するための手段 [0009] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤から成るマトリックス中に、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分がドメインを形成して多分散し、さらに球形性に優れた粒子状組成物が、優れた水溶解性、作業性、打錠性、耐熱性を兼ね備えた組成物であることを見出し、該粒子状組成物を得るための製造方法を確立して、本発明を完成させた。

[0010] すなわち、本発明が提供するのは以下の通りである：

[1]水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤から成るマトリックス中に、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分 (A)がドメインを形成して多分散し、且つ球形度が 0. 9以上である粒子状組成物。

[2]難水溶性の生理活性物質が、酸化型補酵素 Q 10、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分およびカロチノイド類からなる群より選択される 1種以上であることを特徴とする、 [1]に記載の粒子状組成物。

[3]油性成分 (A)が 5個以上のドメインを形成して多分散している、 [1]または [2]に記載の粒子状組成物。

[4]水溶性高分子が、アラビアガム、ガティガム、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カノレメロース塩、およびポリビュルピロリドンからなる群より選択される 1種以上である、 [1]〜[3]のいずれか 1項に記載の粒子状組成物。

[5]不飽和脂肪酸力 S、ォレイン酸、リノール酸、共役リノール酸、リノレン酸、ァラキドン酸、ドコサへキサェン酸、ドコサペンタエン酸およびエイコサペンタエン酸からなる群より選択される 1種以上である、 [2]に記載の粒子状組成物。

[6]脂溶性ビタミン類力 S、ビタミン A、ビタミン D、ビタミン E、ビタミン、およびそれらの誘導体からなる群より選択される 1種以上である、 [2]に記載の粒子状組成物。

[7]植物の疎水性抽出成分が、甘草、ゥコン、シソ、クローブ、シナモン、ショウガ、レモングラス、ペパーミント、ドクダミ、ョタイニン、米糠、コーンフラワー、フェンネル、クコ、サンショウ、キンレン力、サンャク、サンリヨウ、キンカラン、アマチヤヅノレ、ソクノ、クヨウ、ノヽクトウォゥ、パセリ、オニオン、ナツメグ、ワイルドライス、グルテンフィード、コンニヤク飛粉、パプリカ、ホースラディッシュ、レモン、唐辛子、ゴマ、スペアミントおよび高菜からなる群より選択される 1種以上の植物または植物加工品から得られるものである、

[2]に記載の粒子状組成物。

[8]油性成分 (A)が、；!〜 100重量％の生理活性物質、 0〜99重量％の油脂、および 0〜99重量％の界面活性剤（D)を含有するものである、 [1]〜[7]のいずれか 1項に記載の粒子状組成物。

[9]界面活性剤（D)が、 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される 1種以上である、 [8]に記載の粒子状組成物。

[10]粒子状組成物中の生理活性物質を含有する油性成分 (A)の含有量が;!〜 70 重量％である、 [1]〜[9]のいずれか 1項に記載の粒子状組成物。

[11]体積平均粒子径が、 1〜； 1000 mである、 [1]〜[； 10]のいずれ力、 1項に記載の粒子状組成物。

[12]ドメインの平均粒子径カ 0· 0；!〜 50 111である、 [1]〜[； 11]のいずれ力、 1項に記載の粒子状組成物。

[13]組成物中に、耐光性成分を含有することを特徴とする [1]〜[； 12]のいずれか 1項記載の粒子状組成物。

[14]耐光性成分が、酸化チタン、食用色素、ベンガラ色素、ベニバナ色素、アナトー色素、カラメル色素、クチナシ色素、タール色素およびクロロフィルからなる群より選択される 1種以上である、 [13]に記載の粒子状組成物。

[15] [1]〜[； 14]のいずれ力、 1項記載の粒子状組成物を水に溶解して得られる乳化水溶液であって、乳化粒子のメジアン径が 2 m以下である乳化水溶液。

[16]難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分 (A)と、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤を含有する水溶液から調製した水中油型乳化組成物を、油性成分 (B)中に懸濁させた後、油性成分 (B)中で乳化組成物中の水分を除去することを特徴とする、生理活性物質を含有する粒子状組成物の製造方法。

[17]油性成分 (B)が、油脂。〜 99· 99重量％と、界面活性剤（E) 0. 01〜； 100重量

%を含有することを特徴とする、 [16]に記載の製造方法。 [18]界面活性剤（E)が、 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類およびソルビタン脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される 1種以上である、 [17]に記載の製造方法。

[19]得られる粒子状組成物の球形度が 0· 9以上である、 [16]〜[； 18]のいずれか 1 項に記載の製造方法。

[20]水溶性高分子力アラビアガム、ガティガム、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セル口ース類、キサンタンガム、カルメロース塩、およびポリビュルピロリドンからなる群より選択される 1種以上である、 [16]〜[； 19]のいずれか 1項に記載の製造方法。

[21]油性成分 (A)が、；!〜 100重量％の生理活性物質、 0〜99重量％の油脂、および 0〜99重量％の界面活性剤（D)を含有するものである、 [16]〜[20]のいずれか 1 項に記載の製造方法。

[22]難水溶性の生理活性物質が、酸化型補酵素 Q10、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分およびカロチノイド類からなる群より選択される 1種以上であることを特徴とする、 [16]〜[21]のいずれか 1項に記載の製造方法。

[23]界面活性剤（D)が、 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される 1種以上である、 [21]に記載の製造方法。

発明の効果

本発明の粒子状組成物は、優れた水溶解性、作業性、打錠性、耐熱性を有する生理活性物質含有粒子状組成物である。その好ましい製造方法においては、従来のスプレードライ法などで問題となる低回収率を改善でき、 95%と!/、う高回収率も可能であり、スプレードライ法やスプレークーラー法などのように特定の設備を必要としないためコスト的にも優良な方法である。さらに、本発明の製造方法においては、その粒子径が容易に調節でき操作性に優れているため、スプレードライ法などのように造粒工程を必要としなくとも、粉体特性に優れた粒子状組成物を得ることが出来る。また、本発明の粒子状組成物は、酸化されやすい生理活性成分を、長期にわたり酸化に対して安定に保持することができる。

図面の簡単な説明

[0012] [図 1]実施例 1で得られた粒子状組成物の顕微鏡写真。

[図 2]比較例 1で得られた粉末の顕微鏡写真。

発明を実施するための最良の形態

[0013] まず、本発明の粒子状組成物について説明する。本発明の粒子状組成物は、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤から成るマトリックス中に、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分 (A)がドメインを形成して多分散し、且つ球形度が 0. 9 以上である粒子状組成物である。

[0014] 本発明において難水溶性の生理活性物質とは、例えば、 25°Cにおける水への溶解度が 10mg/ml以下、好ましくは lmg/ml以下の生理活性物質であるものが挙げられる。

本発明において使用される生理活性物質は、上記のとおり難水溶性で、生体内においてなんらかの有用な作用を有するものであれば特に限定されないが、好ましくは、酸化型補酵素 Q10、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分、カロチノイド類などが挙げられる。

[0015] 本発明の粒子状組成物において、生理活性物質の 1例として使用される酸化型補酵素 Q 10は、下記式（1)で示される化合物である。

[0016] [化 1]

(1)

[0017] (式中、 n= 10である) [0018] 本発明の粒子状組成物において、生理活性物質の 1例として使用される不飽和脂肪酸は、特に限定されないが、ォレイン酸、リノール酸、共役リノール酸、リノレン酸、ァラキドン酸、ドコサへキサェン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸などが挙げられる。

本発明の粒子状組成物にお!/、て、生理活性物質の 1例として使用される脂溶性ビタミン類は、特に限定されないが、ビタミン A、ビタミン D、ビタミン E、ビタミン、トコトリェノールおよびそれらの誘導体などが挙げられる。

[0019] 本発明の粒子状組成物において、生理活性物質の 1例として使用される植物の疎水性抽出成分は特に限定されず、一般に食用に用いられる植物または植物の加工品を由来とする疎水性の成分であって、例えば、甘草、ゥコン、シソ、クローブ、シナモン、ショウガ、レモングラス、ペパーミント、ドクダミ、ョタイニン、米糠、コーンフラワー、フェンネル、クコ、サンショウ、キンレン力、サンャク、サンリヨウ、キンカラン、アマチヤヅル、ソクハクヨウ、ノヽクトウォゥ、パセリ、オニオン、ナツメグ、ワイルドライス、グルテンフィード、コンニヤク飛粉、パプリカ、ホースラディッシュ、レモン、唐辛子、ゴマ、スぺァミント、または高菜などを、エタノール、アセトン、へキサン等の有機溶媒を用いて抽出して得られる疎水性抽出物に含まれる成分であり、具体的にはポリフエノール類、テルペン類等が挙げられる。本発明においては、植物の疎水性抽出成分として、上記植物または植物加工品の疎水性抽出物をそのまま使用してもよい。

[0020] 本発明の粒子状組成物において、生理活性物質の 1例として使用されるカロチノィド類は特に限定されないが、カロチン類、キサントフィル類、およびそれらの誘導体等であり、具体的には、カロチン類として、 αカロチン、 13カロチン、 γカロチン、 δカロチン、 εカロチン、リコペンが例示され、キサントフィル類として、ルティン、ゼアキサンチン、カンタキサンチン、フコキサンチン、アンテラキサンチン、ビ才ラキサンチン、ァスタキサンチンが例示される。

[0021] 本発明におけるマトリックスとは、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤からなり、粒子形状を形作るものである。

[0022] 本発明の粒子状組成物にお!/、て使用される水溶性賦形剤とは、水溶性高分子を主成分とするものであり、その他の成分として、界面活性剤（C)、糖類、酵母細胞壁などをさらに含有していてもよい。ここでいう、「主成分とする」とは、水分を除いた含有量として水溶性賦形剤の 80重量％以上が水溶性高分子で形成されていることであり、もちろん、水溶性賦形剤として水溶性高分子のみからなるものであってもよい。また、上記、水溶性賦形剤の成分はいずれも、食品、化粧品、医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されないが、特に食品に許容できるものが好ましい。

[0023] 水溶性高分子の粒子状組成物に対する含有率は、内包する生理活性物質の種類にもより限定されないが、例えば、 20〜99重量％の範囲であるのが好ましぐ 30〜9 5重量％の範囲であるのがより好ましぐ 40〜90重量％の範囲であるのがさらに好ましい。

上記、水溶性高分子としては、例えば、アラビアガム、ガティガム、グァーガム、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、カゼイン、カゼイン化合物、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カルメロース塩 (カルメロースナトリウムまたはカルメロースカルシウムなど）、高級脂肪酸の糖エステル、トラガント、ミルクなどの、アミノ酸または/および糖等を主成分とする水溶性の高分子、あるいはポリビュルピロリドン等を、単独であるいは 2種類以上の混合物として用いること力 Sできる。中でも、アラビアガム、ガティガム、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カノレメロース塩、ポリビュルピロリドンが好ましぐ製造時の水溶液の優れた水溶解性、作業性、打錠性、耐熱性を兼ね備えた粒子状組成物が得られる点、あるいは内包する生理活性物質を酸化等に対し安定に保持する観点から、アラビアガム、ガティガム、大豆多糖類がより好ましぐ最も好ましくはアラビアガムまたはガティガムである。

[0024] 上記水溶性賦形剤に含有させることのできる界面活性剤（C)としては、食品、化粧品、医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されないが、特に食品に許容できるものが好ましく、例えば、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、レシチン類およびサポニン類が挙げられる。言うまでもなぐ本発明では、これらは、単独であるいは 2種類以上の混合物として用いることができる。 [0025] 前記グリセリン脂肪酸エステル類としては、例えば、モノグリセリン脂肪酸有機酸ェステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等が挙げられる。

モノグリセリン脂肪酸有機酸エステルとしては、例えば、モノグリセリンステアリン酸クェン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸酢酸エステル、モノグリセリンステアリン酸コハク酸エステル、モノグリセリンカプリル酸コハク酸エステル、モノグリセリンステアリン酸乳酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジァセチル酒石酸エステル等が挙げられる。

ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリグリセリンの平均重合度が 2〜1

0であり、構成脂肪酸が炭素数 6〜22の脂肪酸であるものが挙げられる。

ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルとしては、例えば、ポリグリセリンの平均重合度が 2〜； 10、ポリリシノレイン酸の平均縮合度（リシノレイン酸の縮合数の平均）が 2

〜4であるものが挙げられる。

[0026] 前記ショ糖脂肪酸エステル類としては、ショ糖の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々

6〜18、好ましくは 6〜； 12の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。

[0027] 前記ソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜； 18、好ましくは 6〜； 12の脂肪酸をエステル化したもの、或いはソルビタン類の水酸基にポリオキシエチレンが付加したポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。

[0028] 前記レシチン類としては、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジノレコリン、ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルセリン、スフインゴミエリン、ジセチルリン酸、ステアリルァミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールァミン、カルジォリピン、セラミドホスホリルエタノールァミン、セラミドホスホリルグリセロール、酵素分解レシチン、およびこれらの混合物等を挙げること力 Sでさる。

[0029] 前記サポニン類としては、例えば、ェンジュサポニン、キラャサポニン、大豆サポニン、ユッカサポニン等が挙げられる。

[0030] 上記界面活性剤（C)の中でも、生理活性物質を含有する油性成分を安定的に乳化できる点、および本発明の目的である優れた水溶解性、作業性、打錠性を兼ね備えた粒子状組成物が得られる点から、界面活性剤（C)としては親水性の界面活性剤であるのが好ましぐ例えば、 HLBが 4以上、通常 HLBが 6以上、好ましくは HLB力 S 8以上、より好ましくは HLBが 9. 5以上、さらに好ましくは HLBが 11以上の界面活性剤が使用できる。

そのような界面活性剤としては具体的には、モノグリセリンステアリン酸クェン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジァセチル酒石酸エステル等のモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル類;トリグリセリンモノラウリン酸エステル、トリグリセリンモノミリスチン酸エステル、トリグリセリンモノォレイン酸エステル、トリグリセリンモノステアリン酸エステル、ペンタグリセリンモノミリスチン酸エステル、ペンタグリセリントリミリスチン酸エステノレ、ペンタグリセリンモノォレイン酸エステノレ、ペンタグリセリントリオレイン酸エステノレ、ペンタグリセリンモノステアリン酸エステノレ、ペンタグリセリントリステアリン酸エステノレ、へキサグリセリンモノ力プリル酸エステル、へキサグリセリンジカプリル酸エステル、へキサグリセリンモノラウリン酸エステル、へキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、へキサグリセリンモノォレイン酸エステノレ、へキサグリセリンモノステアリン酸エステノレ、デカグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノォレイン酸エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンジステアリン酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ペンタグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、へキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ジグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等のポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル；ソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタンモノォレイン酸エステル等のソルビタン脂肪酸エステル類；ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル類；大豆レシチン、卵黄レシチン、酵素分解レシチン等のレシチン類；ェンジュサポニン、キラャサポニン、大豆サポニン、ユッカサポニン等のサポニン類が挙げられる。

水溶性賦形剤に含有させることのできる糖類としては、食品に許容できるものであれば特に制限はなぐ例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ァラビノース、キシロース、マンノース等の単糖類；マノレトース、スクロース、トレノヽロース、ラタトース等の二糖類；フラタトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ガラタトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、シクロデキストリン等のオリゴ糖類；ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、ラタチトール、キシリトール等の糖アルコール類；等を用いることができる。

[0032] 水溶性賦形剤に含有させることのできる酵母細胞壁としては、ビール酵母の細胞壁等が挙げられる。

[0033] 本発明において、使用する生理活性物質が酸化されやすい場合、例えば、不飽和脂肪酸ゃァスタキサンチンを生理活性物質として使用する場合には、水溶性賦形剤として、水溶性高分子と糖を組み合わせて使用するのが好ましぐ水溶性高分子としてはアラビアガムを、糖としてはスクロースあるいはデキストリンを、それぞれ選択して組み合わせるのがより好まし!/、。

水溶性高分子と糖を組み合わせて使用する場合、水溶性高分子と糖の重量比としては特に制限されな!/、が、水溶性高分子と糖の総重量に対する水溶性高分子の重量として、通常 25重量％以上、好ましくは 40重量％以上、より好ましくは 50重量％以上、特に好ましくは 60重量％以上であり、また、通常 99重量％以下、好ましくは 95重量％以下、より好ましくは 90重量％以下、特に好ましく 85重量％以下である。なお、使用する生理活性物質が酸化に対して安定な場合はその限りではなぐ水溶性賦形剤として、好ましくはアラビアガムなどの水溶性高分子を単独で使用することができる

[0034] 本発明の粒子状組成物における、生理活性物質を含有する油性成分 (A)としては

(1)生理活性物質単独、

(2)生理活性物質と油脂および/または界面活性剤（D)の混合物、のいずれであっても良い。油性成分 (A)が、生理活性物質と油脂および/または界面活性剤 (D)の混合物である場合、製造時 (特に乳化工程)の温度条件において、生理活性物質が油脂および/または界面活性剤（D)に溶解している力、、視覚的に均一に混合している油性成分とするのが好ましい。油性成分 (A)中の生理活性物質の含有量を高く維持するという観点からは上記（1)が好ましい。 [0035] 油性成分 (A)が（2)の場合に使用される油脂としては、特に制限されないが、例えば、動植物からの天然油脂であってもよぐ合成油脂や加工油脂であってもよい。より好ましくは、食品、化粧品又は医薬用に許容されるものである。例えば、植物油脂としては、例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマ二油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマヮリ種子油、カポック油、月見草油、シァ脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油、ォリーブ油、ザクロ油、二ガウリ油等を挙げることができ、動物油脂としては、例えば、豚脂、乳脂、魚油、牛脂等を挙げることができ、更に、これらを分別、水素添加、ェステル交換等により加工した油脂（例えば、硬化油）も挙げること力 Sできる。言うまでもなぐ中鎖脂肪酸トリグリセリド (MCT)も使用しうる。また、これらの混合物を使用しても良い。中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6〜； 12、好ましくは 8〜； 12のトリグリセリドを挙げることができる。

[0036] 上記、油脂のうち、取り扱い易さ、臭気等の面から植物油脂、合成油脂や加工油脂等が好ましい。例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、菜種油、米油、大豆油、綿実油、サフラワー油、ォリーブ油、 MCT等を挙げること力 Sできる。

[0037] 油性成分 (A)が（2)の場合に使用される界面活性剤（D)としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類の内、 HLBが 10以下の界面活性剤あるいはレシチン類が好ましレ、が、これらに限定されなレ、。

[0038] そのようなグリセリン脂肪酸エステル類としては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6 〜18、好ましくは 6〜； 12のモノグリセリドゃジグリセリドを挙げることができる。

ポリグリセリンエステル類としては、例えば、重合度が 2から 10のポリグリセリンを主成分とするポリグリセリンに、ポリグリセリンの水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜1 8、好ましくは 6〜； 12の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。

ショ糖脂肪酸エステル類としては、ショ糖の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜 18、好ましくは 6〜； 12の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。

ソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜18、好ましくは 6〜； 12の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。或いはソルビタン類の水酸基にポリオキシエチレンが付加したポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。

プロピレングリコール脂肪酸エステル類としては、例えば、脂肪酸の炭素数が、各々6〜； 18、好ましくは 6〜； 12のモノグリセリドゃジグリセリドを挙げることができる。レシチン類としては、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルセリン、スフインゴミエリン、ジセチルリン酸、ステアリルァミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールァミン、カルジォリピン、セラミドホスホリルエタノールァミン、セラミドホスホリルグリセロール、酵素分解レシチン、およびこれらの混合物等を挙げることができる。

[0039] 上記界面活性剤 (D)の中でも、優れた水溶解性、作業性、打錠性を兼ね備えた粒子状組成物が得られる点から、親油性の界面活性剤が好ましぐ例えば HLBが 9以下、好ましくは HLBが 8以下、より好ましくは HLBが 6以下、さらに好ましくは HLBが 5未満の界面活性剤が使用できる。

[0040] このような界面活性剤としては具体的には、モノグリセリンモノステアリン酸エステル、モノグリセリンモノォレイン酸エステル、モノグリセリンモノミリスチン酸エステル、モノグリセリンモノ力プリル酸エステル、モノグリセリンモノラウリン酸エステル、モノグリセリンモノべへニン酸エステル、モノグリセリンモノエル力酸エステル等のモノグリセリンモノ脂肪酸エステル;モノグリセリンジステアリン酸エステル、モノグリセリンジォレイン酸エステル、モノグリセリンジカプリル酸エステル、モノグリセリンジラウリン酸エステル等のモノグリセリンジ脂肪酸エステル；モノグリセリンステアリン酸クェン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル、モノグリセリンステアリン酸コハク酸エステル、モノグリセリンカプリル酸コハク酸エステル、モノグリセリンステアリン酸乳酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジァセチル酒石酸エステル等のモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル;モノグリセリン牛脂硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン菜種硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン大豆硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン綿実油脂肪酸エステル、モノグリセリンサフラワー油脂肪酸エステル等の種々の油脂を用いて得られるモノグリセリン脂肪酸エステル；平均重合度 2〜； 10のポリグリセリンと炭素数 6〜22の脂肪酸とのエステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、および平均重合度 2〜； 10のポリグリセリンと縮合度 2〜4のポリリシノレイン酸とのエステル等のポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等のグリセリン脂肪酸エステル類；プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノォレイン酸エステル、およびプロピレングリコールモノラウリン酸エステル等のプロピレンダリコール脂肪酸エステル類；ショ糖ォレイン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖べへニン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル類；ソルビタンジステアリン酸エステル、ソルビタントリステアリン酸エステル、ソルビタンセスキォレイン酸ェステル、ソルビタンジォレイン酸エステル、およびソルビタントリオレイン酸エステル等のソルビタン脂肪酸エステル類；並びに大豆レシチン、卵黄レシチン、酵素分解レシチン等のレシチン類から選ばれる 1種または 2種以上の混合物が挙げられる。

[0041] 中でも、好ましくはグリセリン脂肪酸エステル類から選ばれる 1種または 2種以上の混合物であり、より好ましくはモノグリセリンモノ脂肪酸エステル、モノグリセリンジ脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸有機酸エステル (特にモノグリセリン脂肪酸酢酸ェステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（特にジグリセリンモノ脂肪酸エステル）およびポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（特に平均重合度 2〜； 10のポリグリセリンと縮合度 2〜4のポリリシノレイン酸とのエステノレ)から選ばれる 1種または 2種以上の混合物であり、更に好ましくはモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル (特にモノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル）であり、具体例としてモノグリセリンモノステアリン酸エステルの 50 %ァセチル化物、ヤシ硬化油モノグリセリドの完全ァセチル化物が挙げられる。以上の界面活性剤は、いずれも単独で若しくは 2種以上混合して用いることができる。

[0042] 上記以外にも、本発明においては、種々の目的に応じ、固形油脂、脂肪酸およびそのエステル誘導体等の油溶性の成分を、油性成分 (A)に含有させること力 Sできる。

[0043] 前記固形油脂としては、例えば、ミツロウ、モクロウ、キャディラロウ、米ぬかロウ、力ノレマウパロウ、雪ロウ等の食品用ワックス類が挙げられる。

[0044] 前記脂肪酸およびそのエステル誘導体としては、力プリル酸、力プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の飽和脂肪酸、ォレイン酸、リノール酸、共役リノール酸、リノレン酸、プニカ酸、ドコサへキサェン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸等の不飽和脂肪酸、分子内に SS結合を有する αリポ酸等の特殊脂肪酸およびこれらのエステル類、例えば、これらのメチルエステル、ェチルエステル等が挙げられる力 s、これらに限定されない。

本発明の粒子状組成物中の難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分 (A)の粒子状組成物に対する最終含有率は、生理活性物質の種類にもより特に限定されないが、 1〜80重量％の範囲であるのが好ましぐ 5〜70重量％の範囲であるのがより好ましく、 10〜60重量％の範囲であるのがさらに好ましい。そのなかでも、生理活性物質として酸化型補酵素 Q10を使用する場合の油性成分 (A)の粒子状組成物に対する最終含有率は、 40〜60重量％であるのが特に好ましぐ一方、生理活性物質として不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、または植物の疎水性抽出成分を使用する場合の油性成分 (A)の粒子状組成物に対する最終含有率は、 10〜30重量％であるのが特に好ましい。

[0045] 本発明の粒子状組成物における、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分

(A)は、；!〜 100重量％の生理活性物質、 0〜99重量％の油脂、および 0〜99重量 %の界面活性剤（D)を含有していることが好ましぐ 10〜100重量％の生理活性物質、 0〜90重量％の油脂、および 0〜90重量％の界面活性剤から成ることがより好ましぐ 25〜； 100重量％の生理活性物質、 0〜75重量％の油脂、および 0〜75重量％の界面活性剤（D)から成ることがさらに好ましぐ 50〜； 100重量％の生理活性物質、 0〜50重量％の油脂、および 0〜50重量％の界面活性剤（D)から成ることが最も好ましい。但し、生理活性物質の油脂および/または界面活性剤（D)への溶解性が低い場合はこの限りでない。油性成分 (A)中の生理活性物質の含有量が、 1重量％未満の場合は、最終的に得られる粒子状組成物中の生理活性物質の含有量が低下し、所定量の生理活性物質を経口投与する際に、多量の粒子状組成物を摂取することが必要となるため好ましくなレ、。

[0046] 本発明の粒子状組成物には、生理活性物質やその他の成分が光に対して不安定な場合、その安定化を目的として組成物中に耐光性成分を含有させることができる。該耐光性成分は食品、医薬部外品、医薬品に用いられる成分であれば特に限定されない。例えば、経口用ソフトカプセルやハードカプセルに用いられる着色料が好ましぐ具体的には、酸化チタン、食用色素、ベンガラ色素、ベニバナ色素、アナトー色素、カラメル色素、クチナシ色素、タール色素、クロロフィル等の色素やその他の紫外線吸収剤などが挙げられる。該耐光性成分は、親水性であれば水溶性賦形剤中に、親油性であれば油性成分 (A)中に添加'含有させることができる。耐光性成分の添加量としては、粒子状組成物の崩壊性や溶解性に影響しな!/、範囲であれば特に限定されず、例えば、粒子状組成物に対し 0. 01-10. 0重量％、好ましくは 0. ；!〜 5. 0重量％の範囲である。添加量が 0. 01重量％未満では光に対する安定性効果が得られない可能性があり、 10. 0重量％を超えると粒子状組成物の崩壊性や溶解性に影響を及ぼす恐れがある。

[0047] その他、本発明の粒子状組成物には、その性状に影響を及ぼさない限り、食品、化粧品、医薬品等の各用途において、種々の目的で使用され得る各種添加物や水溶性活性成分を、それぞれの目的に応じ添加することができる。

[0048] 例えば、上記の化合物以外に、添加物としては、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等の賦形剤、クェン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリゥム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント、アルギン酸等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化油等の滑沢剤、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケィ酸等の凝集防止剤、高級アルコール類、高級脂肪酸類等の吸収促進剤、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸等の溶解補助剤、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラォキシ安息香酸ェチル、ミツロウ等の安定化剤を挙げることができる。

[0049] 水溶性活性成分としては特に限定されず、例えば、水溶性ビタミン類、アミノ酸、有機酸、ペプチド、タンパク質、核酸、水溶性ポリフエノール類、各種塩類、動植物の水溶性抽出物が挙げられる。

[0050] 水溶性ビタミン類としては、ビタミン C、ビタミン B群、葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、ピロ口キノリンキノン、およびそれらの異性体、誘導体等が例示される。 [0051] アミノ酸としては、ァラニン、 13ーァラニン、アルギニン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、システィン、 N ァセチルシスティン、セレノシスティン、シスチン、グルタミン、グノレタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、ピロ口リジン、ヒドロキシリジン、メチ才ニン、フエニノレアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、 O ホスホセリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、チロキシン、デスモシン、オル二チン、クレアチン、 _Ίーァミノ酪酸、テアニン、タウリン、およびそれらの異性体、誘導体等が例示される。また、特殊なアミノ酸である L カルニチンおよびその酒石酸塩ゃフマル酸塩等の薬理的に許容される塩、ァセチルー L カルニチン、プロピオ二ルー L—カルニチンも好適である。更に、これらのアミノ酸が 2個以上結合したぺプチドを用いることも好適であり、例えば、ダルタチオン等のシスティンペプチド、大豆ペプチド、ゴマペプチド、シルクペプチド、サーディンペプチド、コラーゲンペプチド、カゼインホスホペプチドが挙げられ、小麦タンパク質、大豆タンパク質、乳清タンパク質、卵タンパク等のタンパク質、デォキシリボ核酸、リボ核酸、グァニル酸、イノシン酸等の核酸が挙げられる力 S、これらに限定されるものではない。また、アミノ酸以外の有機酸としては、クェン酸、リンゴ酸、コハク酸、カテキン酸、ピクリン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸が例示されるが、これらに限定されるものではない。

[0052] ポリフエノールとは，同一分子内に複数のフエノール性水酸基（ヒドロキシ基）をもつ植物成分の総称であり、ほとんどの植物に含有される色素や苦味の成分であり、抗酸化能力に優れた水溶性（一部は脂溶性)物質である。水溶性ポリフエノール類としては特に限定されないが、例えば、ぶどうポリフエノール、松樹皮ポリフエノール、りんごポリフエノール、カカオポリフエノール、緑茶ポリフエノールが挙げられる。これらのポリフエノールは多成分系であって、具体的にはフラボノイド類として、ゲニスチン、ダィゼイン、プェラリン等のイソフラボン、ケルセチン、ケンフェローノレ、ミリセチン、ルチン等のフラボノール、ヘスペリジン、ナリンゲニン、ナリンギン等のフラバノン、シァニジン、デルフィ二ジン、マルビジン、ぺォニジン、ペチュニジン等の配糖体であるアントシァニン、ェピカテキン、ェピガロカテキン、ェピカテキンガレート、ェピガロカテキンガレート、テアフラビン等のフラバノール、クリシン、ァピゲニン、ルテオリン等のフラボンが例示される。更には、セサミン、セサモリン、セサミノール、セサモール等のリグナン類、或いはクロロゲン酸、没食子酸、エラグ酸、ガランジン、フイセチン等も好適でめる

更にその他の有用成分としてミネラル類を添加することも可能であり、例えば、ナトリゥム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、セレン、クロム、マンガン、ヨウ素、モリブデン、およびそれらの塩類等が挙げられる力これらに限定されるものではない。

[0053] 本発明の粒子状組成物における、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分

(A)が形成するドメインの平均粒子径は、本発明の目的を達成できる限り、特に制限されないが、ドメインの平均粒子径が大きい場合には、粒子状組成物の吸収性が低下する可能性があるため、通常、 50 m以下、好ましくは 20 m以下、より好ましくは lO ^ m以下である。一方、ドメインの平均粒子径が小さい場合には、製造過程における乳化液滴の安定性を維持するために過剰の水溶性賦形剤が必要となる、乳化機器に過剰な負荷を要求する等の問題が生じるため、通常 0. OOl m以上、好ましく (ま 0. 005〃m以上、より好ましく (ま 0. 01〃m以上、特に好ましく (ま 0. 1〃 m以上である。

[0054] 尚、生理活性物質を含有する油性成分 (A)が形成するドメインの平均粒子径は、粒子組成物を半球状に破断し、その破断面の電子顕微鏡画像から、画像解析により求めること力 Sでさる。

[0055] 本発明の粒子状組成物中の難水溶性の生理活性物質の含有量は、粒子状組成物重量に対し 1〜70重量％の範囲であるのが好ましぐ 5〜60重量％の範囲であるのがより好ましぐ 10〜50重量％の範囲であるのがさらに好ましぐ 20〜40重量％の範囲が最も好ましい。粒子状組成物中の難水溶性の生理活性物質の含有量が 1 重量％より少ない場合は、所定量の生理活性物質を経口投与する際に、多量の粒子状組成物を摂取することが必要となるため好ましくない。

[0056] 本発明の粒子状組成物においては、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分 (A)が、 5個以上のドメインを形成して多分散していること力 S好ましく、 1千個以上がより好ましぐ 1万個以上がさらに好ましぐ 10 万個以上が特に好ましい。上限は特に限定されないが、通常 10億個程度である。

[0057] 水溶性賦形剤から成るマトリックス中のドメインの数が 5個よりも少な!/、場合は、最終的に得られる粉体状組成物中の生理活性物質の含有量が低下し、所定量の生理活性物質を経口投与する際に、多量の粒子組成物を摂取することが必要となるため好ましくない。

[0058] 本発明の粒子状組成物においては、生理活性物質を含有する油性成分 (A)を、水溶性賦形剤マトリックス中にドメインを形成して多分散させ、球形度が 0. 9以上となるよう、その構造を制御する。すなわち、本発明においては、粒子状組成物の球形度を 0. 9以上とする必要がある。さらには、球形度は 0. 94以上であることが好ましい。粒子状組成物の球形度が高いほど、粒子状組成物の粉体特性は向上し、作業性や打錠性が向上するだけでなぐ内包する生理活性物質の酸化安定性が向上する。

[0059] 尚、粒子状組成物の球形度は、例えば、対象となる粒子状組成物を電子顕微鏡等で撮影し、その画像を画像解析ソフト WinROOF Ver. 3. 30等を用い、同じ面積を持つ円の直径と外接する最小円の直径比から求めることができる。

[0060] さらに本発明の粒子状組成物においては、その表面粗さ（Ra)が小さいものほど好ましい。粒子状組成物の表面粗さ (Ra)が小さいほど、粒子状組成物単位重量当たりの総表面積が小さくなり、その分、粒子表面から進行していくと推定される空気中の酸素分子による酸化反応等の作用を受けに《なるだけでなぐ粉体特性 (例えば流動性）も向上する。尚、粒子の表面粗さ（Ra)は、例えば JIS B 0601— 1994により規定された算術平均表面粗さ (Ra)として求めることができる。なお、ここで言う表面粗さは、上記球形度と概略裏腹の関係にあると考えられ、球形度が高いほど、表面粗さ力 S小さくなる傾向にある。

また、本発明の粒子状組成物において、特に内包する生理活性物質が酸化されやすい場合、水溶性賦形剤マトリックスの真比重は高いほうが好ましぐ具体的には水溶性賦形剤マトリックスの真比重が 1. 25以上となるのが好ましい。水溶性賦形剤マトリックスの真比重を高くすることによって、内包する生理活性物質の酸化安定性はより高められる。水溶性賦形剤マトリックスの真比重を 1. 25以上とするためには、後述する好ましい製造方法を採用することができる。一方、公知のスプレークーラー法や液中硬化法では、得られるマイクロカプセルの真比重はあまり高くなぐ通常 1. 25未満である。 [0061] 本発明において、難水溶性の生理活性物質として酸化型補酵素 Q10などの、常温で結晶状態となる成分を使用した場合でも、後述の製造方法によって得られる粒子状組成物にお!/、ては、融液の状態にある生理活性物質を含有する油性成分 (A)が水溶性賦形剤に囲まれた微小カプセル内に閉じ込められるため、製造後常温で保存しても結晶化しにくいという特徴を有する。例えば、下記製造方法によって、酸化型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を製造した場合、製造後、 25°C、空気中、 3 0日間保存後においても、粒子状組成物中の酸化型補酵素 Q10の 10重量％以上は結晶状態とならない。通常、結晶状態の生理活性物質 (例えば酸化型補酵素 Q10 )よりも、非晶状態あるいは融液の状態にある生理活性物質 (例えば酸化型補酵素 Q 10)の方が、胃または腸で、生体内あるいは粒子状組成物中に共存する界面活性成分による乳化を受けやすくなり、その結果、非晶状態あるいは融液の状態にある生理活性物質は、結晶状態の生理活性物質よりも消化管からの吸収が促進され易くなり、結果、本発明の粒子状組成物は、その目的の一つである高い経口吸収性を有するものと考えられる。

[0062] 本発明の粒子状組成物の体積平均粒子径は、本発明の目的を達成できる限り特に制限はないが、好ましくは;!〜 1000〃 m、ょり好ましくは10〜800〃 111、最も好ましくは 50〜 700 mの範囲である。粒子状組成物の体積平均粒子径が 1 H mよりも小さい場合は、粉体としての回収が困難となるため好ましくない。一方、本発明の目的とする難水溶性の生理活性物質の高!/、安定性と高!/、吸収性を維持できるのであれば、その上限には特に制限はないが、食品、医薬品、化粧品等への加工しやすさ等から 1000 m以下が好まし!/ヽ。

体積平均粒子径は、例えば、レーザー回折 ·散乱型粒度分布測定装置（日機装株式会社製；マイクロトラック ΜΤ3000Π)において、エタノール溶媒を用いて測定すること力 Sでさる。

[0063] 次に、本発明の生理活性物質を含有する粒子状組成物の製造方法について説明する。但し、他の製造方法によって同様の粒子状組成物が得られるなら製造方法は下記に限定されない。

[0064] 本発明の生理活性物質を含有する粒子状組成物は、好ましくは、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分 (A)と、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤を含有する水溶液力調製した水中油型乳化組成物を、油性成分 (B)中に懸濁させた後、油性成分 (B)中で水分を除去する方法によって製造される。

[0065] 上記製造法にお!/、て、水溶性賦形剤は、水に溶解させた水溶液の形態で用いるのが好ましぐその濃度には特に制限はないが、水溶液の粘度が lPoiseを超えない程度の濃度で取り扱うのが、移液性等を確保する上で好ましい。このときの水溶性賦形剤の具体例や好ましレ、例は、上記粒子状組成物の説明で述べたものと同じである。

[0066] 上記製造法にお!/、て、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分 (A)の調製方法としては、油性成分 (A)として生理活性物質を単独で使用する場合、あるいは常温での油脂への溶解性が低!/、ものを使用する場合、生理活性物質が融解または油脂へ溶解する温度まで加温し、必要に応じて油脂または/および界面活性剤（D) 等を添加し、攪拌等により混合する手法が最も簡便であり好ましいが、これに限定されない。例えば生理活性物質として、酸化型補酵素 Q10を用いる場合は、 50°C以上で融解させた酸化型補酵素 Q10をそのまま、あるいは、必要に応じて油脂または /および界面活性剤 (D)等を添加し混合したものを油性成分 (A)として使用する。また、難水溶性の生理活性物質が常温で油脂に溶解する場合は、加温せず、生理活性物質と、油脂または/および界面活性剤 (D)等を混合させたものを油性成分 (A) として使用してもよい。

[0067] このときの油性成分 (A)の具体例や好まし!/、例は、上記粒子状組成物の説明で述ベたものと同じである。

[0068] 次に、本発明の製造法においては、上記生理活性物質を含有する油性成分 (A)、および水溶性賦形剤を含有する水溶液から水中油型乳化組成物を調製する。上記、水中油型乳化組成物の調製法としては、例えば、水溶性賦形剤を含有する水溶液に、生理活性物質を含有する油性成分 (A)を添加し、高圧ホモジナイザー等、公知の乳化機器を用いて所望の平均粒子径まで油性成分 (A)を微細に分散 ·乳化させることにより調整するのが、最も簡便であり好ましい。またこのとき、油性成分 (A)の調製時に加温が必要な場合は、乳化工程にお!/、ても加温するのが好まし!/、。

[0069] またこれ以外に、水溶性賦形剤を含有する水溶液に、生理活性物質、ある!/、は必要に応じてその他の油性成分を添加し、必要に応じて加温することで、水溶性賦形剤水溶液中で、生理活性物質あるいはその他の油性成分を油滴化させた後、乳化することもできる力これらに限定されない。

[0070] 本発明の製造方法における、上記水中油型乳化組成物の生理活性物質を含有する油性成分 (A)の乳化粒子径は、 0. 0；!〜 50 mの範囲であることが好ましぐ 0. 0 ；!〜 20〃 mの範囲であることがより好ましぐ 0. 0；!〜 10〃 mの範囲であることが最も好ましい。水中油型乳化組成物の油性成分 (A)の平均粒子径が、 50 111より大きい場合は、得られる粒子状組成物の経口吸収性が低下する傾向にある。一方、水中油型乳化組成物の油性成分 (A)の平均粒子径が 0. 01 a mよりも小さい場合は、製造過程における乳化液滴の安定性を維持することが困難となる傾向にある。本工程における乳化液滴の粒子径をコントロールすることで、得られる粒子状組成物中のドメイン粒子径をコントロールすることができる。

[0071] 上記、水中油型乳化組成物の油性成分 (A)の乳化粒子径は、市販のレーザー回折-散乱方式粒度分布測定装置により測定することができる。

[0072] 本発明の製造法における、生理活性物質を含有する油性成分 (A)と水溶性賦形剤を含有する水溶液から水中油型乳化組成物を調製する工程は、油性成分 (A)が溶液状態または均一となる温度条件で実施するのが好ましぐ通常は 50〜100°Cの範囲である。乳化工程における温度の上限は、装置の仕様により異なる力通常は 1 20°C以下が好ましい。

[0073] 本発明の製造法においては、上記、水中油型乳化組成物を、さらに別の油性成分

(B)と混合し、所望の粒子径となるよう、油性成分 (B)中に水中油型乳化組成物を懸濁させて、 O/W/O型の乳化物とする。上記、混合操作は、例えば、あらかじめ 50 °C以上に加温しておいた油性成分 (B)に、生理活性物質を含有する水中油型乳化組成物を添加するのが、最も簡便であり好ましいが、これに限定されない。油性成分 (B)中における水中油型乳化組成物の懸濁粒子径の調整は、撹拌等、混合液にせん断を付与することにより達成され得る。混合液を調製する際の油性成分 (B)の温度は、急激な水分の蒸発を避けるため、通常、 50〜100°Cの範囲内であることが好ましい。 [0074] 本発明の製造法における、水中油型乳化組成物と油性成分 (B)との混合比には、特に制限はないが、水中油型乳化組成物と油性成分 (B)の混合液中の水中油型乳化組成物の重量％が、；!〜 70重量％であることが好ましぐ 10〜60重量％であること力り好ましく、 15〜55重量％であることが最も好ましい。水中油型乳化組成物と油性成分 (B)の混合液中の水中油型乳化組成物は生産効率等の観点から、 1重量％以上であるのが好ましぐ懸濁性等の観点から 70重量％以下であるのが好ましい。

[0075] 本発明の製造法においては、上記 O/W/O型の乳化物とした後、油性成分 (B) 中に懸濁させた水中油型乳化組成物から水分を除去する。水中油型乳化組成物から水分を除去する手法としては、例えば、大気圧下で 80°C以上、好ましくは 100°C以上に加熱して、水分を蒸発させる。あるいは、任意の減圧下で、その圧力下での水の沸点近傍以上の温度に設定し、水分を蒸発させる等の手法が挙げられるがこれらに限定されない。

[0076] 本発明においては、油性成分 (B)として、通常、油脂と界面活性剤 (E)の混合物を使用するが、使用する界面活性剤（E)の種類によっては、油脂を使用せず、界面活性剤（E)を単独で油性成分 (B)として使用することも出来る。油性成分 (B)における油脂と界面活性剤（E)の含有量には特に制限はないが、油脂 0〜99. 99重量％に対し、界面活性剤（E)が 0. 01〜； 100重量％の範囲内となるよう任意に調整するのが好ましい。界面活性剤（E)の添加量が、 0. 01重量％よりも少ない場合は、乾燥途中の水中油型乳化組成物の液滴間の凝集抑制効果が得られにくくなる傾向にある。

[0077] 本発明の製造法における油性成分 (B)に使用される油脂としては、上記水中油型乳化組成物を懸濁させることができる油脂であれば特に制限はなぐ例えば動植物力、らの天然油脂であってもよぐ合成油脂や加工油脂であってもよい。より好ましくは、食品、化粧品又は医薬用に許容されるものである。例えば、植物油脂としては、例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマ二油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマヮリ種子油、カポック油、月見草油、シァ S旨、サノレ S旨、カカオ S旨、ゴマ油、サフラワー油、オリーブ油等を挙げることができ、動物油脂としては、例えば、豚脂、乳脂、魚油、牛脂等を挙げること力 Sでき、更に、これらを分別、水素添加、エステル交換等により加工した油脂 (例えば、硬化油）も挙げることができる。言うまでもなぐ中鎖脂肪酸トリグリセリド（ MCT)も使用しうる。又、これらの混合物を使用しても良い。

[0078] 中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6〜； 12、好ましくは 8〜； 12のトリグリセリドを挙げることができる。

[0079] 上記、油脂のうち、取り扱い易さ、臭気等の面から植物油脂、合成油脂や加工油脂等が好ましい。例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、菜種油、米油、大豆油、綿実油、サフラワー油、ォリーブ油、 MCT等を挙げること力 Sできる。

[0080] 本発明の製造法にお!/、ては、油性成分 (B)の成分として、界面活性剤（E)を使用すること力 Sできる。水中油型乳化組成物の液滴は、乾燥が進行するに従って、徐々に粘着性が増大し、粒子間で凝集しやすくなる傾向にある。しかし、油性成分 (B)中に界面活性剤 (E)を共存させておくと、粘着性の増した乾燥途中の水中油型乳化組成物液滴間の凝集が大幅に緩和され、その結果、所望の体積平均粒子径を有する粒子状組成物の回収率を飛躍的に向上させることができ好ましい。

[0081] 油性成分 (B)中の界面活性剤（E)の含有量には特に制限はないが、乾燥途中の水中油型乳化組成物の液滴間の凝集抑制等の観点から、油性成分 (B)に対する界面活性剤（E)の重量％として、通常 0. 001重量％以上、好ましくは 0. 005重量％以上、より好ましくは、 0. 01重量％以上である。上限は特に制限されないが、油性成分 (B)の流動性、界面活性剤（E)の除去性等の観点から、通常 95重量％以下、好ましくは 80重量％以下、より好ましくは 60重量％以下である。

[0082] 上記、界面活性剤（E)としては、食品、化粧品、医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されないが、特に食品に許容できるものが好ましぐ例えば、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類等の HLBが 10以下の界面活性剤や、レシチン類が挙げられる。言うまでもなぐ本発明では、これらは、単独であるいは 2種類以上の混合物として用いること力 Sでさる。

[0083] グリセリン脂肪酸エステル類としては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6〜； 18、好ましくは 12〜； 18のモノグリセリドゃジグリセリドを挙げることができる。

[0084] ポリグリセリンエステル類としては、例えば、重合度が 2から 10のポリグリセリンを主成分とするポリグリセリンに、ポリグリセリンの水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜1 8、好ましくは 12〜； 18の脂肪酸をエステル化したポリグリセリン脂肪酸エステルや、ポ

[0085] ショ糖脂肪酸エステル類としては、ショ糖の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜

18、好ましくは 12〜； 18の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。

[0086] ソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜18、好ましくは 12〜； 18の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。或いはソルビタン類の水酸基にポリオキシエチレンが付加したポリオキシエチレンカレビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。

[0087] レシチン類としては、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルセリン、スフインゴミエリン、ジセチルリン酸、ステアリルァミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールァミン、カルジォリピン、セラミドホスホリルエタノールァミン、セラミドホスホリルグリセロール、酵素分解レシチン、およびこれらの混合物等を挙げることができる。

[0088] 上記、界面活性剤（E)の HLBは、乾燥途中の水中油型乳化組成物液滴間の凝集を効率的に抑制できる点から、 10以下であることが好ましぐ 7以下であることがより好ましぐ 5以下であること力 S最も好ましい。但し、レシチン類はその HLBに限定されず、 10よりも大きい場合でも好適に使用できる。

このような界面活性剤としては具体的には、モノグリセリンモノステアリン酸エステノレ、モノグリセリンモノォレイン酸エステル、モノグリセリンモノミリスチン酸エステル、モノグリセリンモノ力プリル酸エステル、モノグリセリンモノラウリン酸エステル、モノグリセリンモノべへニン酸エステル、モノグリセリンモノエル力酸エステル等のモノグリセリンモノ脂肪酸エステル;モノグリセリンジステアリン酸エステル、モノグリセリンジォレイン酸エステル、モノグリセリンジカプリル酸エステル、モノグリセリンジラウリン酸エステル等のモノグリセリンジ脂肪酸エステル；モノグリセリンステアリン酸クェン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル、モノグリセリンステアリン酸コハク酸エステル、モノグリセリンカプリル酸コハク酸エステル、モノグリセリンステアリン酸乳酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジァセチル酒石酸エステル等のモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル;モノグリセリン牛脂硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン菜種硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン大豆硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン綿実油脂肪酸エステル、モノグリセリンサフラワー油脂肪酸エステル等の種々の油脂を用いて得られるモノグリセリン脂肪酸エステル；平均重合度 2〜； 10のポリグリセリンと炭素数 6〜22の脂肪酸とのエステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、および平均重合度 2〜； 10のポリグリセリンと縮合度 2〜4のポリリシノレイン酸とのエステル等のポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等のポリグリセリンエステル類；プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノォレイン酸エステル、およびプロピレングリコールモノラウリン酸エステル等のプロピレンダリコール脂肪酸エステル類；ショ糖ォレイン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖べへニン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル類；ソルビタンジステアリン酸エステル、ソルビタントリステアリン酸エステル、ソルビタンセスキォレイン酸ェステル、ソルビタンジォレイン酸エステル、およびソルビタントリオレイン酸エステル等のソルビタン脂肪酸エステル類；並びに大豆レシチン、卵黄レシチン、酵素分解レシチン等のレシチン類から選ばれる 1種または 2種以上の混合物が挙げられる。中でも、好ましくはグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル類、レシチン類から選ばれる 1種または 2種以上の混合物であり、より好ましくはモノグリセリンモノ脂肪酸エステル、モノグリセリンジ脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸有機酸エステル (特にモノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（特に平均重合度 2〜； 10のポリグリセリンと炭素数 6〜22の脂肪酸とのエステル）およびポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル (特に平均重合度 2〜； 10のポリグリセリンと縮合度 2〜4のポリリシノレイン酸とのエステル）から選ばれる 1種または 2種以上の混合物であり、更に好ましくはモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル (特にモノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル、具体例としてモノグリセリンモノステアリン酸エステルの 50%ァセチル化物、ヤシ硬化油モノグリセリドの完全ァセチル化物）、テトラグリセリンペンタォレイン酸エステルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類やレシチン類が挙げられる。

[0089] 本発明の製造法において、水中油型乳化組成物液滴から水分を除去する所要時間には特に制限はないが、好ましくは 5秒〜 24時間、より好ましくは 1分〜 12時間、最も好ましくは 5分〜 6時間の範囲である。水分を除去する所要時間が 5秒未満の場合は、油性成分 (B)から一気に水分が蒸発することによる激し!/、発泡が起こるため好ましくない。一方、水分を除去する所要時間が 24時間より長い場合は、生産性が低下するため好ましくない。

[0090] 尚、本発明の製造法における水分の除去とは、水分が完全に除去されていない状態であっても、水中油型乳化組成物液滴の乾燥が進行し、粒子形態での回収が可能な状態であれば良い。残存水分量は、通常、回収後粒子重量の 30重量％以下であること力 S好ましく、 10重量％以下であることがより好ましぐ 5重量％以下であることが最も好ましい。

[0091] 上記製造法において、水分除去後の粒子状組成物の回収方法としては特に限定されないが、固液分離により油性成分 (B)を除去後、得られた粒子組成物を有機溶剤等で洗浄して油性成分 (B)の大部分を流去し、さらに有機溶剤を乾燥により除去し、粉体として回収するのが最も簡便であり好ましレ、。

[0092] 油性成分（B)を洗浄する有機溶剤としては、例えば、エタノール、メタノール、イソプロノノーノレ、アセトン、へキサン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン等を挙げること力 Sできるがこれに限定されない。上記、有機溶剤の乾燥方法としては、真空乾燥、加熱乾燥、風乾等を用いることができる力これらに限定されない。尚、回収後の粒子状組成物は、所定の製品として望ましい粒子径に揃えるために、分級操作を実施することもできる。

[0093] 尚、本発明で得られた生理活性物質を含有する粒子状組成物は、ガラス製のボトル、プラスチック製のボトル、プラスチック袋、アルミラミネート袋等を用いて取り扱い、例えば包装、梱包を行うこと力 Sできる。上記の取り扱い、例えば包装、梱包においては、資材として例えばガラス、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン.ポリエチレンテレフタレート、ポリビニノレアノレコーノレ.ポリプロピレン、ポリ塩化ビュル、ポリ塩化ビニリデン等の素材が挙げられ、また、上記ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート等にアルミ等の金属フィルムをラミネートした素材も好適に使用しうる。尚、ポリエチレン等の比較的ガスバリア性、防湿性が低い素材を用いた場合、外袋にアルミラミネート等のガスバリア性、防湿性に優れた素材にて 2重以上の包装、梱包を行うことが好ましい。また、上記の資材を用いて、 PTP包装、三方シール包装、四方シール包装、ピロ一包装、ストリップ包装、アルミ成型包装、スティック包装等とすることもできる。包装、梱包後には、必要に応じて、鋼鉄製のドラム、樹脂製のドラム、ファイバードラム、ダンボール等に入れて輸送、保管を行うこと力 Sできる。又、言うまでもなく、シリカゲル、塩化カルシウム、合成ゼォライト等の防湿剤を同封することもできる。

[0094] 本発明で得られた生理活性物質を含有する粒子状組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤（ノヽードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルなど）、チユアブル錠、散剤、顆粒、シロップ、ドリンク剤など医薬やその他食品、化粧品等に加工または使用することが出来る。即ち、ここにいう製剤は医薬のみを指すのではなぐ食品、化粧品に属するもので前記の形態を有するものも包含するものである。具体的には、食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医薬品、医薬部外品、治療薬、予防薬等が挙げられる。製剤化において、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解剤、安定化剤などの他、カプセル剤とする場合、油脂や界面活性剤などを併用することが出来る

〇

本発明の別の態様として、本発明の粒子状組成物を水に溶解して得られる乳化水溶液が挙げられる。本発明の粒子状組成物を水に溶解して得られる乳化水溶液の乳化粒子のメジアン径は、粒子状組成物中の油性成分 (A)のドメインの平均粒子径とほぼ一致する。本発明の粒子状組成物を水に溶解させた場合、安定な乳化水溶液とすることが可能なメジアン径の値は、通常 2 m以下、好ましくは 1 · 5 m以下となる。得られた乳化水溶液は、ドリンク剤、シロップ剤、乳製品などへ適用できる。実施例

[0095] 次に本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。

[0096] (球形度）

得られた粒子状組成物の球形度は、回収後の粒子の電子顕微鏡観察で得た画像を、画像解析ソフト（WinROOF Ver. 3. 30)で解析し、同じ面積を持つ円の直径と外接する最小円の直径比から求めた。尚、解析では、 20サンプルを解析し、その平均値を求めた。

[0097] (体積平均粒子径）

得られた粒子状組成物の体積平均粒子径は、レーザー回折'散乱型粒度分布測定装置（日機装株式会社製；マイクロトラック MT3000II)にお!/、て、エタノール溶媒を用いて測定した。

[0098] (ドメイン平均粒子径）

得られた粒子組成物 50mgを蒸留水 100mlに添加した後、超音波処理により完全に溶解させた。得られた水溶液中の生理活性物質を含有する油性成分 (A)の乳化粒子径 (メジアン径)を、動的光散乱型粒度分布測定装置 (堀場製作所社製； LB55 0)で測定した。得られた測定値を、生理活性物質を含有する油性成分 (A)のドメインの平均粒子径とした。

[0099] (実施例 1)

24gの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチユレル社製； EFICACIA - M) 6gを 60 °Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素 Q 10 (株式会社カネ力製；カネ力 .コェンザィム Q 10) 4gを 60°Cで溶解した油性成分 (A)を、 60°C の水溶性賦形剤水溶液に添加し、 POLYTRON (KINEMATICA社製）で 10000 回転 X 6分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、酸化型補酵素 Q 10の乳化粒子径は約 1 μ mであった。ここで得た水中油型乳化組成物 34gを、あら力、じめ 100°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M 2) 60gおよび界面活性剤（テトラグリセリンペンタォレイン酸エステル：阪本薬品ェ業株式会社製 SYグリスター PO— 3S、 HLB3. 0) 12gからなる油性成分 (B)に撹拌しながら添加し、油中水中油型（O/W/O)乳化液を調製した。更に、乳化液の温度を 105°Cに調整して 30分間攪拌を継続して水分を除去するとともに粒子形成を行つた。次いで、常法に従って固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 100gのェタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 40°Cで乾燥して、酸化型補酵素 Q1 0を含有する粒子状組成物を得た。得られた粒子状組成物の平均粒子径は 264 μ mであり、球形度は 0. 98であり、酸化型補酵素 Q10ドメインの平均粒子径は 1056η mであった。また、得られた粒子状組成物の形状をデジタルマイクロスコープ (キーェンス社製; VHX— 200)で観察したところ、図 1に示すように非常にきれ!/、な球形をしていることが分かった。

[0100] <打錠性評価〉

得られた酸化型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物 10gに、セルロース（日本食品化工株式会社製） 9· 8g、ステアリン酸マグネシウムけ力ライテスタ株式会社製) 0 . 2gを添加して 1分間混合し、通常の錠剤の製法により、 1粒当たり 300mgの錠剤（酸化型補酵素 Q10含量 60mg)を製造した。得られた錠剤の外観は綺麗で打錠障害が認められず、また製造時にステイツキング（臼杵面への薬物付着）などのトラブルもなかった。

[0101] (実施例 2)

アラビアガムの使用量を 4g、酸化型補酵素 Q10の使用量を 6gに変更した以外は、実施例 1記載と同様の方法を用い、酸化型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 662 であり、球形度は 0. 94であり、酸化型補酵素 Q10ドメインの平均粒子径は 1845nmであった。

[0102] (比較例 1)

24gの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチユレル社製； EFICACIA - M) 6gを 60 °Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素 Q 10 (株式会社カネ力製；カネ力 .コェンザィム Q 10) 4gを 60°Cで溶解した油性成分 (A)を、 60°C の水溶性賦形剤水溶液に添加し、 POLYTRON (KINEMATICA社製）で 10000 回転 X 6分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。次いで、日本ビュッヒ製スプレードライヤー（B— 290)を用いて噴霧乾燥を行い、酸化型補酵素 Q 10粉末を得た。得られた粉末の球形度は 0.87であった。また、得られた粉末の形状をデジタルマイクロスコープ（キーエンス社製； VHX— 200)で観察したところ、図 2に示すような多角形あるいは楕円形であることが分かった。

[0103] (実施例 3)溶解性試験

実施例 1の方法で作成した酸化型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物、および比較例 1のスプレードライ法で作成した酸化型補酵素 Q10粉末（どちらの粉末とも 40 %酸化型補酵素 Q10、および 60%アラビアガムの同一組成）、それぞれ lOOmgを、 60°Cに保温した蒸留水 100mlに加えた後、振とう機（120回/分、振り幅約 3cm) にて 3分間振とうした。攪拌後、室温喑所 1日静置後の溶液の様子を観察した。更に攪拌後、 20分後の溶解液の乳化粒径を動的光散乱式粒径分布装置にて測定した。

[0104] その結果、スプレードライ法で作成した酸化型補酵素 Q10粉末の溶液においては、室温喑所 1日静置後、液面に酸化型補酵素 Q10の黄色粉末層が生じたほか、底には沈殿も認められた。それに対し、実施例 1の製法で得られた Q10粉末の溶液においては、 1日静置後も均一に溶解しており（メジアン径は 1200nm)、沈殿は認められなかった。

[0105] この結果から、本発明の製法で得られる粒子状組成物は、スプレードライ法によつて得られるものよりも水への溶解性に優れることがわかった。

[0106] (実施例 4)結晶化度評価

実施例 1で得られた酸化型補酵素 Q 10含有粒子状組成物および比較例 1で得られた酸化型補酵素 Q 10粉末を用い、示差走査型熱量分析計（SII社製； EXSTAR6 000 DSC6220)による熱分析を実施した。

[0107] 分析条件； 20°C→80°C (5°C/min)→ 50°C ( 5°C/min)

その結果、 20°Cから 80°Cへの昇温条件に於いて、実施例 1の酸化型補酵素 Q10 粉末では、酸化型補酵素 Q10の溶解ピークがみられず、同時に 80°Cから 50°Cへの冷却時にも、酸化型補酵素 Q 10の結晶化ピークが存在せず、酸化型補酵素 Q 10 が非結晶状態で粉末化していることが確認された。一方、比較例 1の酸化型補酵素 Q10粉末は、 20°Cから 80°Cへの昇温条件に於いて、 50°C付近に酸化型補酵素 Q 10の溶解ピークが検出され、冷却時には結晶化ピークが確認されたので、酸化型補酵素 Q10は結晶化状態にあることがわかる。

[0108] (実施例 5) 24gの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチユレル社製； EFICACIA— M) 5gを 60 °Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素 Q 10 (株式会社カネ力製；カネ力'コェンザィム Q 10) 5gを 60°Cで均一に溶解した油性成分 (A)を、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添加し、 POLYTRON (KINEMATICA社製）で 10000回転 X 6分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の酸化型補酵素 Q 10の乳化粒子径は約 1 μ mであった。ここで得た水中油型乳化組成物 34gを、あらかじめ 100°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製；ァクタ一 M— 2) 70gおよび界面活性剤（ペーストレシチン：エー 'ディー'ェム 'ファーイースト株式会社製; YelkinTS) 2gからなる油性成分 (B)に攪拌しながら添加し、油中水中油型乳化液を調製した。更に、乳化液の温度を 105°Cに調整して 30分間攪拌を継続して水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 100gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B )を洗浄後、 40°Cで乾燥して、酸化型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 192 であり、球形度は 0. 97であり、酸化型補酵素 Q10ドメインの平均粒子径は 1215nmであった。

(実施例 6)

24gの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチユレル社製； EFICACIA - M) 4gを 60 °Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素 Q 10 (株式会社カネ力製；カネ力'コェンザィム Q 10) 6gを 60°Cで均一に溶解した油性成分 (A)を、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添加し、 POLYTRON (KINEMATICA社製）で 10000回転 X 6分間乳化した後、高圧乳化機（吉田機械興業株式会社製;ナノマイザ一 II)を用い 100MPa X 10回処理を行い、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、酸化型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 0. 8 mであった。ここで得た水中油型乳化組成物 34gを、あらかじめ 80°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製；アクター M— 2) 70gおよび界面活性剤（ペーストレシチン：エー ·ディー 'ェム ·ファーイースト株式会社製; YelkinTS) 2gからなる油性成分 (B)に撹拌しながら添加した後、更に減圧条件下で 30分間撹拌を続け水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 100g のエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 40°Cで乾燥して、酸化型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 41 μ m であり、球形度は 0. 94であり、酸化型補酵素 Q10ドメインの平均粒子径は 624nm であった。

[0110] (実施例 7)

蒸留水 36g、アラビアガム（コロイドナチユレル社製； EFICACIA— M) 9g、酸化型補酵素 Q 10の代わりにビタミン E (理研ビタミン株式会社製； Eオイル 800) lgを用いる以外は、実施例 5記載と同様の方法を用い、ビタミン Eを含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 198 mであり、球形度は 0. 95であった。

[0111] (実施例 8)

蒸留水 36g、アラビアガム（コロイドナチユレル社製； EFICACIA—M) 9g、酸化型補酵素 Q10を溶解した油性成分 (A)の代わりにドコサへキサェン酸を 6. 5重量％含有する精製魚油（カネ力社製） lgを用いる以外は、実施例 5記載と同様の方法を用い、精製魚油を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 2 03〃111であり、球形度は 0· 93であった。

[0112] (実施例 9)

蒸留水 36g、アラビアガム（コロイドナチユレル社製； EFICACIA— M) 9g、酸化型補酵素 Q10を溶解した油性成分 (A)の代わりに甘草ポリフエノール含有油脂 (株式会社カネ力製；カネ力 ·グラボノイドリッチオイル；甘草疎水性抽出物 10重量％ + MC 丁90重量％) 1_§を用いる以外は、実施例 5記載と同様の方法を用い、甘草ポリフエノール含有油脂を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 12 6〃mであり、球形度は 0. 94であった。

[0113] (実施例 10)

アラビアガムの使用量を 6g、酸化型補酵素 Q10の使用量を 4gに変更し、水溶性賦形剤水溶液中にカラメル色素（池田糖化工業株式会社製; LF— 141) 0. lgを添カロする以外は、実施例 5記載と同様の方法を用い、酸化型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 312 mであった。

[0114] (実施例 11) 24gの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチユレル社製； EFICACIA - M) 6gを 60 °Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素 Q 10 (株式会社カネ力製；カネ力 .コェンザィム Q 10) 4gを 60°Cで均一に溶解した油性成分 (A)を、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添加し、 POLYTRON (KINEMATICA社製）で 10000回転 X 6分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、酸化型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1 mであった。ここで得た水中油型乳化組成物 34gを、あらかじめ 60°Cに加温しておいた、 MCT (理研ビタミン社製；ァクタ一 M— 2) 70gおよび界面活性剤（ペーストレシチン：エー 'ディー'ェム 'ファーイースト株式会社製; YelkinTS) 2gからなる油性成分 (B)に撹拌しながら添加した後、更に減圧条件下で 60分間撹拌を続け水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 100gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 40°Cで乾燥して、酸化型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を得た。

[0115] (実施例 12)

24gの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチユレル社製； EFICACIA - M) 6gを 60 °Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素 Q 10 (株式会社カネ力製；カネ力 .コェンザィム Q 10) 4gを 60°Cで溶解した油性成分 (A)を、 60°C の水溶性賦形剤水溶液に添加し、 POLYTRON (KINEMATICA社製）で 10000 回転 X 6分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。ここで得た水中油型乳化組成物 34gを、あらかじめ 100°Cに加熱しておいた界面活性剤（グリセリンモノ脂肪酸エステノレ：理研ビタミン社製ポエム OL— 200V、 HLB3. 0) 68gからなる油性成分（B)に撹拌しながら添加し、油中水中油型乳化液を調製した。更に、乳化液の温度を 105°C に調整して 30分間攪拌を継続して水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 100gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 40°Cで乾燥して、酸化型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 219 であり、球形度は 0. 97であった。

[0116] (実施例 13) 24gの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチユレル社製； EFICACIA - M) 6gを 60 °Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素 Q 10 (株式会社カネ力製；カネ力 .コェンザィム Q 10) 4gを 60°Cで溶解した油性成分 (A)を、 60°C の水溶性賦形剤水溶液に添加し、 POLYTRON (KINEMATICA社製）で 10000 回転 X 6分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。ここで得た水中油型乳化組成物 34gを、あら力、じめ 100°Cに加熱しておいた MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 66gおよび界面活性剤（リゾレシチン:太陽化学株式会社製サンレシチン A、 HLB12 . 0) 2gからなる油性成分 (B)に撹拌しながら添加し、油中水中油型乳化液を調製した。更に、乳化液の温度を 105°Cに調整して 30分間攪拌を継続して水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 100gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 40°Cで乾燥して、酸化型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 126 mであり、球形度は 0· 97であった。

(実施例 14)

24gの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチユレル社製； EFICACIA - M) 6gを 60 °Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素 Q 10 (株式会社カネ力製；カネ力 .コェンザィム Q 10) 4gを 60°Cで溶解した油性成分 (A)を、 60°C の水溶性賦形剤水溶液に添加し、 POLYTRON (KINEMATICA社製）で 10000 回転 X 6分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。ここで得た水中油型乳化組成物 34gを、あらかじめ 100°Cに加熱しておいた食用油（菜種白絞油：カネ力社製） 60g および界面活性剤（テトラグリセリンペンタォレイン酸エステル：阪本薬品工業株式会社製 SYグリスター PO— 3S、 HLB3. 0) 8gからなる油性成分 (B)に撹拌しながら添加し、油中水中油型乳化液を調製した。更に、乳化液の温度を 105°Cに調整して 30 分間攪拌を継続して水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従つて固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 100gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 40°Cで乾燥して、酸化型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 156 であり、酸化型補酵素 Q10ドメインの平均粒子径は 1014nmであつた。 [0118] (実施例 15)

水溶性賦形剤水溶液として、蒸留水 24g、アラビアガム（コロイドナチユレル社製; E FICACIA— M) 4g、スクロース（和光純薬工業株式会社製） 2gを用いる以外は、実施例 1記載と同様の方法で、酸化型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 194 H mであった。

[0119] (実施例 16)

水溶性賦形剤水溶液として、蒸留水 36g、ガティガム（コロイドナチユレル社製） 5g を用い、酸化型補酵素 Q10の使用量を 5gに変更した以外は、実施例 1記載と同様の方法で、酸化型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は 160 a mであった。

[0120] (実施例 17)

実施例 1の方法で作成した酸化型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物 1 OOmg を蒸留水 100mlに添加した後、超音波処理により完全に乳化 ·溶解させた。得られた乳化水溶液は、 1日静置後も沈殿やタリーミングを生じることなぐ均一に乳化して V、た。得られた乳化水溶液中の乳化粒子（酸化型補酵素 Q 10液滴）のメジアン径は約 mであった。

[0121] 以上、本発明の具体的な態様のいくつ力、を詳細に説明した力 S、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。

[0122] 本出願は日本で出願された特願 2006— 295426および米国仮出願 60/857, 11 1を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

[1] 水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤から成るマトリックス中に、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分 (A)がドメインを形成して多分散し、且つ球形度が 0. 9以上である粒子状組成物。

[2] 難水溶性の生理活性物質が、酸化型補酵素 Q10、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分およびカロチノイド類からなる群より選択される 1種以上であることを特徴とする、請求項 1に記載の粒子状組成物。

[3] 油性成分 (A)が 5個以上のドメインを形成して多分散している、請求項 1または 2に記載の粒子状組成物。

[4] 水溶性高分子が、アラビアガム、ガティガム、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カノレメロース塩、およびポリビュルピロリドンからなる群より選択される 1種以上である、請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の粒子状組成物。

[5] 不飽和脂肪酸が、ォレイン酸、リノール酸、共役リノール酸、リノレン酸、ァラキドン酸、ドコサへキサェン酸、ドコサペンタエン酸およびエイコサペンタエン酸からなる群より選択される 1種以上である、請求項 2に記載の粒子状組成物。

[6] 脂溶性ビタミン類が、ビタミン A、ビタミン D、ビタミン E、ビタミン、およびそれらの誘導体からなる群より選択される 1種以上である、請求項 2に記載の粒子状組成物。

[7] 植物の疎水性抽出成分が、甘草、ゥコン、シソ、クローブ、シナモン、ショウガ、レモングラス、ペパーミント、ドクダミ、ョタイニン、米糠、コーンフラワー、フェンネル、クコ、サンショウ、キンレン力、サンャク、サンリヨウ、キンカラン、アマチヤヅノレ、ソクノ、クヨウ、ノ、タトゥォゥ、パセリ、オニオン、ナツメグ、ワイルドライス、グルテンフィード、コンニヤク飛粉、パプリカ、ホースラディッシュ、レモン、唐辛子、ゴマ、スペアミントおよび高菜からなる群より選択される 1種以上の植物または植物加工品から得られるものである、請求項 2に記載の粒子状組成物。

[8] 油性成分 (A)が、；!〜 100重量％の生理活性物質、 0〜99重量％の油脂、および 0〜99重量％の界面活性剤（D)を含有するものである、請求項 1〜7のいずれ力、 1項に記載の粒子状組成物。

[9] 界面活性剤（D)が、 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される 1種以上である、請求項 8に記載の粒子状組成物。

[10] 粒子状組成物中の生理活性物質を含有する油性成分 (A)の含有量が;!〜 70重量 %である、請求項；!〜 9の!/、ずれか 1項に記載の粒子状組成物。

[11] 体積平均粒子径が、；!〜 1000 mである、請求項 1〜； 10のいずれ力、 1項に記載の粒子状組成物。

[12] ドメインの平均粒子径が、 0. 0；!〜 50 mである、請求項;!〜 11のいずれか 1項に記載の粒子状組成物。

[13] 組成物中に、耐光性成分を含有することを特徴とする請求項 1〜； 12のいずれか 1 項記載の粒子状組成物。

[14] 耐光性成分が、酸化チタン、食用色素、ベンガラ色素、ベニバナ色素、アナトー色素、カラメル色素、クチナシ色素、タール色素およびクロロフィルからなる群より選択される 1種以上である、請求項 13に記載の粒子状組成物。

[15] 請求項 1〜； 14のいずれ力、 1項記載の粒子状組成物を水に溶解して得られる乳化水溶液であって、乳化粒子のメジアン径が 2 m以下である乳化水溶液。

[16] 難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分 (A)と、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤を含有する水溶液から調製した水中油型乳化組成物を、油性成分 (B)中に懸濁させた後、油性成分 (B)中で乳化組成物中の水分を除去することを特徴とする、生理活性物質を含有する粒子状組成物の製造方法。

[17] 油性成分 (B)が、油脂 0〜99. 99重量％と、界面活性剤（E) 0. 01〜； 100重量％を含有することを特徴とする、請求項 16に記載の製造方法。

[18] 界面活性剤（E)力 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンェステル類、ショ糖脂肪酸エステル類およびソルビタン脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される 1種以上である、請求項 17に記載の製造方法。

[19] 得られる粒子状組成物の球形度が 0. 9以上である、請求項 16〜； 18のいずれか 1 項に記載の製造方法。

[20] 水溶性高分子が、アラビアガム、ガティガム、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カノレメロース塩、およびポリビュルピロリドンからなる群より選択される 1種以上である、請求項 16〜； 19のいずれ力、 1項に記載の製造方法。

[21] 油性成分 (A)が、；!〜 100重量％の生理活性物質、 0〜99重量％の油脂、および 0〜99重量％の界面活性剤（D)を含有するものである、請求項 16〜20のいずれか 1項に記載の製造方法。

[22] 難水溶性の生理活性物質が、酸化型補酵素 Q10、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分およびカロチノイド類からなる群より選択される 1種以上であることを特徴とする、請求項 16〜21のいずれか 1項に記載の製造方法。

[23] 界面活性剤（D)が、 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびプロピレンダリコール脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される 1種以上である、請求項 21に記載の製造方法。