WO2007105706A1 - 美白用皮膚外用剤及び皮膚の美白方法 - Google Patents

美白用皮膚外用剤及び皮膚の美白方法 Download PDF

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whitening
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Yuko Fukushima
Ken Itakura
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Kose Corporation
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel skin external preparation for whitening and a skin whitening method.
  • esters of higher fatty acids have been widely used in skin external preparations as agents that contribute to system stabilization, such as surfactants.
  • an external preparation for skin containing fatty acid esters has been proposed for the purpose of improving formulation stability (Patent Document 1).
  • an active ingredient carrier containing a sucrose ester type nonionic surfactant containing a saturated or unsaturated fatty acid having 12 to 22 carbon atoms as a component of the film is disclosed, and its use in cosmetics is also proposed.
  • Le, ru Patent Document 2.
  • Patent Document 1 JP-A-9-294927
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 3414752
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 63-284109
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 5-194176
  • the present invention is a skin that has no (or little) odor change or discoloration over time, good storage stability, and excellent whitening effect similar to that obtained when linoleic acid is added. It is an object to provide an external preparation for skin.
  • sucrose linoleic acid ester in which sucrose and linoleic acid are ester-bonded has the same superiority as linoleic acid. It was found to have a whitening effect.
  • sucrose linoleic acid ester has obtained knowledge that it has a much higher transdermal absorption effect than free fatty acids and is excellent in stability in pharmaceutical preparations, and further studies have been made based on these findings.
  • the present invention provides a whitening skin external preparation containing sucrose linoleic acid ester as an active ingredient in order to solve the above-mentioned problems.
  • the number of ester bonds in one molecule of the sucrose linoleic acid ester used in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited, and is monoester, diester, and tri, tetra, or it. Any of the above polyester bodies having a plurality of ester bonds (hereinafter, an ester body containing three or more ester bonds may be referred to as “polyester body”), and two or more kinds selected from these may be used. It may be a mixture.
  • the whitening skin external preparation containing 20% by mass or more of the sucrose linoleic acid ester power diester; the sucrose linoleic acid ester containing 20% by mass or more of the monoester And a skin external preparation for skin whitening comprising 20% by mass or more of a diester and 20% by mass or more of a monoester.
  • the whitening skin external preparation of the present invention preferably further contains at least one whitening agent other than sucrose linoleic acid ester, ascorbic acid and its derivatives. Preferably, it is at least one selected from arbutin and ellagic acid.
  • a method for whitening the skin using sucrose linoleate as an active ingredient and a method for producing a whitening cosmetic comprising adding sucrose linoleate.
  • a skin external preparation that has no (or less) odor and discoloration with time, has good storage stability, and exhibits the same whitening effect as that obtained when linoleic acid is added. Can be provided.
  • the present invention relates to a whitening skin external preparation containing sucrose linoleic acid ester as an active ingredient.
  • Sucrose has eight hydroxyl groups that can be esterified with the carboxynole group of linoleic acid.
  • the sucrose linoleic acid ester used in the present invention may be any of a monoester, a diester, and a polyester, and is a mixture containing two or three of them in a predetermined ratio. Also good.
  • the hydroxyl group at any position of sucrose may be ester-bonded with the carboxyl group of linoleic acid.
  • the sucrose linoleic acid ester can be produced by a general esterification reaction.
  • sucrose, linoleic acid or alcohol ester of linoleic acid (eg methyl linoleate) and a catalyst such as potassium hydrogen carbonate are dissolved in an organic solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO) to advance the esterification reaction. . Thereafter, the organic solvent such as DMSO is removed and, if desired, it is obtained by washing with water. Censic anhydride or the like may be added for catalyst neutralization.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Censic anhydride or the like may be added for catalyst neutralization.
  • the esterification reaction proceeds, if necessary, it may be heated or cooled, and the reaction solution may be stirred.
  • sucrose linoleic acid ester containing a monoester body, a diester body and a polyester body in a desired ratio can be obtained. can get.
  • monoesters, diesters and polyesters obtained by esterification reaction Is preferably purified by column chromatography or the like.
  • unreacted sucrose may be contained in the obtained product, but it may be blended in the skin external preparation as it is or removed by the purification method described above. Then, you may mix
  • sucrose linoleic acid ester containing a large amount of a diester body that is preferred by a diester body in terms of low cytotoxicity and high whitening effect.
  • the sucrose linoleic acid ester to be used preferably contains 20% by mass or more of a diester, more preferably 30% by mass or more, more preferably 50% by mass or more.
  • monoesters are inferior to diesters from the viewpoint of cytotoxicity, but have the highest whitening effect, so they are preferably contained to some extent in the sucrose linoleate used.
  • the sucrose linoleic acid ester to be used preferably contains 20% by mass or more of a monoester, more preferably 30% by mass or more, more preferably 40% by mass or more. preferable.
  • the sucrose linoleic acid ester exists in a solid-to-paste form depending on the degree of esterification and the composition ratio of the polyester and the polyester body. For example, when the ratio of monoester is high, it becomes solid at room temperature, and when the ratio of di- or polyester is high, it becomes a paste. Any form is acceptable.
  • the ratio of the molded body and the polyester body may be adjusted so that the form can be easily blended according to the dosage form of the external preparation for skin.
  • the preferred range of the content of sucrose linoleic acid ester in the whitening skin external preparation of the present invention includes the dosage form of the external skin preparation, the composition of sucrose linoleic acid ester and the composition ratio of the polyester body, etc. In general, it is preferably from 0.01 to 20% by mass, more preferably from 0.:! To 5% by mass, based on the total mass of the external preparation for skin.
  • the content of the sucrose linoleic acid ester is within the above range, the skin external preparation has an excellent whitening effect without causing a sticky feeling due to the blending of the sucrose linoleic acid ester.
  • sucrose linoleic acid ester varies depending on the dosage form of the external preparation for skin, for example, 0.01 to 3% by mass is preferred in the form of lotion. :! ⁇ 1% by mass is more preferred. Further, in the form of an emulsion, 0.01 to 15% by mass is preferable, and 0.5 to 10% by mass is more preferable. Further, in the form of cream, 0.01 to 20% by mass is preferable. 0.5 to 15% by mass is more preferable.
  • the skin external preparation of the present invention may be an emulsified skin external preparation, Either w / ⁇ type or ⁇ / w type.
  • Sucrose linoleic acid ester can be added to both the aqueous phase and the oil phase, and is also a useful agent in terms of facilitating preparation of a skin external preparation.
  • sucrose linoleic acid ester is used as an active ingredient of a skin whitening external preparation, that is, as a whitening agent.
  • whitening is used to include not only the effect of whitening the skin but also the effect of suppressing the blackening of the skin. For example, it includes not only the effect of improving pigmentation such as stains and freckles but also the effect of suppressing pigmentation.
  • the details of the mechanism by which sucrose linoleate exerts the whitening effect is not clear, but it is due to its ability to promote degradation of tyrosinase protein that promotes sucrose linoleate ester melanin synthesis. Inferred.
  • the external preparation for skin of the present invention may contain other medicinal ingredients together with sucrose linoleic acid ester.
  • the whitening effect when combined with other whitening agents, the whitening effect is higher, which is preferable, and when combined with a whitening agent that exhibits a whitening effect by a mechanism different from the above estimated mechanism of sucrose linoleic acid ester, the effect is synergistic. It is preferable because it is enhanced.
  • tyrosinase protein is synthesized in melanocytes with increased expression of tyrosinase gene by stimulation of melanocyte activator secreted from UV keratinocytes, and this tyrosinase protein is synthesized. It is thought that melanin is also synthesized with tyrosine by the enzyme reaction of protein, and then melanin is transferred to keratinocytes, and the skin color becomes black.
  • whitening agents agents having a whitening effect by the following mechanisms are known respectively;
  • sucrose linoleic acid ester is presumed to exert a whitening effect by suppressing the synthesis of melanin by the mechanism of (3). Therefore, because of the relevance of the mechanism that is preferably combined with a whitening agent that exhibits a whitening effect by the mechanism of (1), (2), and (4), whitening that exhibits a whitening effect by the mechanism of (2) or (4). More preferably, it is combined with an agent.
  • the whitening agent that exhibits a whitening effect include t-AMCHA (t-4-aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid), chamomile ET, and the like.
  • Examples of the whitening agent having a whitening effect by the mechanism (2) include arbutin, ellagic acid, lucinol (4-n-butylresorcinol), t_AMCHA, ascorbic acid and derivatives thereof.
  • Examples of the whitening agent that exhibits the whitening effect by the mechanism (4) include ascorbic acid and its derivatives. Among them, it is preferable to combine with at least one selected from arbutin, ellagic acid, ascorbic acid and derivatives thereof.
  • Preferable examples of the ascorbic acid derivative include ascorbic acid phosphate magnesium salt, ascorbic acid phosphate sodium salt, ascorbyl palmitate, ascorbyl darcoside, and ascorbic acid ethyl.
  • the external preparation for skin of the present invention includes various components that are usually used in cosmetics, quasi drugs, external medicines, and the like, that is, water, alcohols, oils, surfactants.
  • Agents, thickeners, powders, chelating agents, PH regulators, various medicinal agents, animal and plant microorganism-derived extracts, fragrances, and the like can be appropriately added as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the various medicinal agents include antioxidants, cell activators, anti-inflammatory agents, and UV inhibitors, and these medicinal agents are used in combination to further enhance the effects of the present invention, or other effects. You may add more.
  • the form of the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include emulsions, creams, lotions, packs, cleaning agents, makeup cosmetics, dispersions, ointments, solutions, aerosols, patches, and patches. It may be any form of cosmetics such as pills, liniments, etc., or may be a pharmaceutical for external use.
  • This product is fractionated by reverse-phase column chromatography (eluent is ethanol ⁇ hexane), and the fractions are mixed to obtain Samples 2 to 4 having the composition shown in Table 1, respectively. It was possible.
  • the composition of monoesters, diesters, and polyesters was examined by the Jatroscan analysis method (TLCZFID analysis method), and the results obtained in mass% when the total was set to 100 are shown in Table 1. It was.
  • the thin-layer automatic detection device Jatron Scan TH-10 from Jatron Co., Ltd. was used.
  • ⁇ Slightly white with respect to the control. 1: The same black color as the control.
  • the remaining 1 petri dish was stained with formalin-fixed cells and then added with 1% crystal violet solution.
  • the number of viable cells (A) and the number of control cells (B) for each sample concentration were measured with a monocellator, and the cell viability was calculated from the ratio (A) / (B)%.
  • Table 2 shows the evaluation of the degree of whitening and the cell growth rate at each concentration of each sample.
  • Cream 1 containing 1% by mass of Sample 1 prepared in Example 1 and Cream 2 containing 1% by mass of Sample 1 and 3% by mass of arbutin were prepared.
  • a cream 3 containing only 3% by mass of arbutin and a blank cream containing neither sample 1 nor arbutin were prepared. Table 3 shows the composition of each cream. Each was prepared by the following production method.
  • each cream was applied twice a day for 7 days (from the first day to the seventh day of irradiation) on four irradiated parts.
  • creams 1 and 2 containing Sample 1 which is a sucrose linoleic acid ester exhibit excellent human UV-induced pigmentation-inhibiting ability. it can.
  • the cream 2 containing both sucrose linoleic acid ester and arbutin has a much superior ability to suppress human UV-induced pigment deposition compared to the cream 3 containing only arbutin.
  • the lotions having the compositions shown in Table 6 below were prepared by the following methods.
  • A was added to A and stirred with a homomixer, and filled into a container to obtain a lotion.
  • Creams having the compositions shown in Table 7 below were prepared by the following methods.
  • Each sample of lotion 1-8 and W / O cream 4-10 was stored in a constant temperature bath at 5 ° C and 40 ° C for 3 months, and then the changes in odor and color over time were compared. .
  • the evaluation was based on samples stored at 5 ° C, compared with samples stored at 40 ° C, and evaluated according to the following evaluation criteria.
  • the lotions 1 to 6 and W / O type creams 4 to 7 that are the products of the present invention have a dullness improving effect, storage stability, skin moisture retention, and skin softness. It was excellent in the properties and the usability was also good.
  • lotions 7 to 8 and W / O type creams 8 to 10 as comparative products were not equivalent to the products of the present invention for all evaluation items.
  • lotions 7 and 8 in place of sucrose linoleic acid ester, sucrose distearate ester-bonded with sucrose and stearic acid, and sucrose and palmitic acid Strength S, lotion containing each sucrose dipalmitate with ester bond
  • a cosmetic liquid having the composition shown in Table 8 was prepared by the following method.
  • A was added to B, and the mixture was stirred with a homomixer and filled into a container to obtain a serum.
  • Cleansing creams having the compositions shown in Table 9 were prepared by the following method.
  • A was added to A, stirred and emulsified with a homomixer, and then filled into a container to obtain a cleansing cream.
  • the prepared cleansing cream had an excellent whitening effect and good usability. Also, no discoloration / odor change over time was observed.
  • a pack having the composition shown in Table 10 below was prepared by the following method.
  • Ingredients 4-8 are mixed and dissolved by heating at 70 ° C.
  • the prepared pack had an excellent whitening effect and good usability. Also, discoloration over time
  • the liquid foundation of Example 8 was a liquid foundation having excellent storage stability and excellent skin feel. Further, by applying the above liquid foundation to the skin, there was an excellent whitening effect.
  • the sunscreen emulsion of Example 9 was excellent in storage stability and very comfortable on the skin. In addition, by applying the sunscreen emulsion to the skin, there was an excellent whitening effect.
  • an external preparation for skin such as an emulsion, cream, lotion, pack, cleansing agent, makeup cosmetic, etc., which has an excellent whitening effect and good stability over time.

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Abstract

　ショ糖リノール酸エステルを有効成分として含有する美白用皮膚外用剤である。

Description

明 細 書
美白用皮膚外用剤及び皮膚の美白方法
技術分野
[0001] 本発明は、新規な美白用皮膚外用剤及び皮膚の美白方法に関する。
背景技術
[0002] 従来、高級脂肪酸のエステル類は、系の安定化に寄与する剤、例えば、界面活性 剤等として、皮膚外用剤に広く使用されている。例えば、製剤安定性の向上を目的と して、脂肪酸エステル類が配合された皮膚外用剤が提案されている（特許文献 1)。 また、炭素数 12〜22の飽和もしくは不飽和脂肪酸を含むショ糖エステル型の非ィォ ン界面活性剤を膜の成分として含有する活性成分担体が開示され、化粧品への利 用も提案されてレ、る (特許文献 2)。
また、高級脂肪酸及びその誘導体等そのものを、美白剤等の有効成分として皮膚 外用剤に配合することも提案され、例えば、炭素数 18〜22で、且つ分子構造中の不 飽和数が 2以上のリノール酸等の脂肪酸、その塩、又はその一価もしくは二価アルコ ールとのエステルを活性成分として含有する美白化粧料が提案されている（特許文 献 3)。また、リノール酸等の脂肪酸等と、甘草力 抽出された油溶性エキスとを含有 する美白化粧料 (特許文献 4)が提案されてレ、る。
特許文献 1 :特開平 9一 294927号公報
特許文献 2：特許第 3414752号公報
特許文献 3 :特開昭 63— 284109号公報
特許文献 4：特開平 5— 194176号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] しかし、リノール酸、その塩又はそのアルコールとのエステルを実際に皮膚外用剤 に配合すると、経時で変臭'変色を起こし易ぐ保存安定性の点で問題がある。 従って、本発明は、経時における変臭 ·変色がなく（もしくは少なく）、保存安定性が 良好であるとともに、リノール酸を配合した場合と同様の優れた美白効果を奏する皮 膚外用剤を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、リノール酸と同様の優れた美白効果を奏する化合物を探索した結 果、ショ糖とリノール酸とがエステル結合したショ糖リノール酸エステルは、リノール酸 と同様の優れた美白効果を奏することを見出した。さらに、ショ糖リノール酸エステル は、遊離脂肪酸よりも格段に経皮吸収効果が高ぐ且つ製剤中での安定性にも優れ ているとの知見を得、これらの知見に基づいてさらに検討を重ね、本発明を完成した 即ち、本発明は、上記課題を解決するため、ショ糖リノール酸エステルを有効成分 として含有する美白用皮膚外用剤を提供する。
[0005] 本発明の皮膚外用剤に用いられる前記ショ糖リノール酸エステルの 1分子中のエス テル結合の数については、特に制限されず、モノエステル体、ジエステル体、及びト リ、テトラ又はそれ以上の複数のエステル結合を有するポリエステル体 (以下、 3以上 のエステル結合を含むエステル体を「ポリエステル体」という場合がある）のいずれで あってもよく、またこれらから選択される 2種以上の混合物であってもよい。本発明の 好ましい態様として、前記ショ糖リノール酸エステル力 ジエステル体を 20質量％以 上含む前記美白用皮膚外用剤；前記ショ糖リノール酸エステルが、モノエステル体を 20質量％以上含む前記美白用皮膚外用剤；ならびに前記ショ糖リノール酸エステル 、ジエステル体を 20質量％以上、及びモノエステル体を 20質量％以上含む前記 美白用皮膚外用剤；が提供される。
[0006] また、本発明の美白用皮膚外用剤は、さらに、ショ糖リノール酸エステル以外の美 白剤の少なくとも一種を含有しているのが好ましぐ前記美白剤が、ァスコルビン酸及 びその誘導体、アルブチン並びにェラグ酸から選ばれる少なくとも一種であるのが好 ましい。
また、別の観点から、本発明によって、ショ糖リノール酸エステルを有効成分として 用レ、る皮膚の美白方法；及びショ糖リノール酸エステルを添加することを含む美白用 化粧料の製造方法；が提供される。
発明の効果 [0007] 本発明によれば、経時における変臭，変色がなく（もしくは少なく）、保存安定性が 良好であるとともに、リノール酸を配合した場合と同様の優れた美白効果を奏する皮 膚外用剤を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において、「〜」はその前 後の数値を含む範囲を意味するものとする。また、数値について、「以上」は、その数 値及びその数値を超える範囲を意味し、及び「以下」は、その数値及びその数値未 満の範囲を意味する。
本発明は、ショ糖リノール酸エステルを有効成分として含有する美白用皮膚外用剤 に関する。ショ糖は、リノール酸のカルボキシノレ基とエステル結合可能な 8つの水酸 基を有する。本発明に用いるショ糖リノール酸エステルは、モノエステル体、ジエステ ル体、及びポリエステル体のいずれであってもよいし、これらのうちの 2種又は 3種を 所定の割合で含む混合物であってもよい。また、ショ糖のいずれの位置の水酸基がリ ノール酸のカルボキシル基とエステル結合してレ、てもよレ、。
[0009] 前記ショ糖リノール酸エステルは、一般的なエステルィヒ反応により製造することがで きる。例えば、ショ糖、リノール酸又はリノール酸のアルコールエステル（例えばリノ一 ル酸メチル)及び炭酸水素カリウム等の触媒を、ジメチルスルホキシド（DMSO)等の 有機溶媒中に溶解し、エステル化反応を進行させる。その後、 DMSO等の有機溶媒 を除去し、所望により、水洗等することで得られる。触媒中和用に無水クェン酸等を 添加してもよい。エステル化反応進行時には、必要により、加熱又は冷却してもよい し、また反応液を攪拌してもよい。ショ糖及びリノール酸の仕込み量を調整することで 、又は温度等の反応条件を調整することで、例えば、モノエステル体、ジエステル体 及びポリエステル体を、所望の割合で含むショ糖リノール酸エステルが得られる。モノ エステル体、ジエステル体及び各種のポリエステル体を単離する場合や、異なる組 成比のショ糖リノール酸エステルを調製する場合は、エステル化反応により得られた モノエステル体、ジエステル体及びポリエステル体の混合物を、カラムクロマトグラフィ 一等で精製するのが好ましい。また、得られる生成物中には、未反応のショ糖が含ま れる場合もあるが、そのまま皮膚外用剤中に配合してもよいし、上記精製法等で除去 してから配合してもよい。
[0010] ショ糖とリノール酸のエステル体のうち、細胞毒性が低い点及び美白効果が高い点 で、ジエステル体が好ましぐジエステル体を多く含有するショ糖リノール酸エステル を用いるのが好ましい。用いるショ糖リノール酸エステルは、ジエステル体を 20質量 %以上含有しているのが好ましぐ 30質量％以上含有しているのがより好ましぐ 50 質量％以上含有しているのがさらに好ましい。一方、モノエステル体は、細胞毒性の 観点からは、ジエステル体に劣るものの、美白効果は最も高いので、用いるショ糖リノ ール酸エステル中にある程度含有されてレ、るのが好ましレ、。用いるショ糖リノール酸 エステルは、モノエステル体を 20質量％以上含有しているのが好ましぐ 30質量％ 以上含有しているのがより好ましぐ 40質量％以上含有しているのがさらに好ましい。
[0011] ショ糖リノール酸エステルは、そのエステル化の程度や、モ人ジ及びポリエステル 体等の組成比に応じて、常温における状態が異なり、固体〜ペースト状の形態で存 在する。例えば、モノエステル体の比率が高くなると、常温で固体となり、ジ又はポリ エステル体の比率が高くなるとペースト状になる。この形態はいずれであってもよぐ 皮膚外用剤の剤型に応じて配合しやすい形態となるように、モ入ジ及びポリエステ ル体の比率を調整してもよレ、。
[0012] 本発明の美白用皮膚外用剤中のショ糖リノール酸エステルの含有量の好ましい範 囲は、皮膚外用剤の剤型やショ糖リノール酸エステルのモ入ジ及びポリエステル体 等の組成比に応じて変動するが、一般的には、皮膚外用剤の全質量中、 0. 01〜20 質量％であるのが好ましぐ 0.：!〜 5質量％であるのがより好ましい。ショ糖リノール酸 エステルの含有量が前記範囲であると、ショ糖リノール酸エステルの配合に起因する ベたつき感を生じることなぐ優れた美白効果を有する皮膚外用剤となる。また、上記 した通り、皮膚外用剤の剤型によってショ糖リノール酸エステルの含有量の好ましレヽ 範囲も変動し、例えば、化粧水の形態では、 0. 01〜3質量％が好ましぐ 0. ：!〜 1質 量％がより好ましい。また、乳液の形態では、 0. 01〜： 15質量％が好ましぐ 0. 5〜1 0質量％がより好ましい。また、クリームの形態では、 0. 01〜20質量％が好ましぐ 0 . 5〜： 15質量％がより好ましい。
[0013] また、本発明の皮膚外用剤は、乳化型皮膚外用剤であってもよぐかかる場合は、 w/〇型及び〇/w型のいずれであってもよレ、。ショ糖リノール酸エステルは、水相 及び油相のいずれにも添カ卩可能であり、皮膚外用剤の調製を容易にする点でも有 用な剤である。
[0014] 本発明において、ショ糖リノール酸エステルは、美白用皮膚外用剤の有効成分、即 ち、美白剤として用いられる。なお、本明細書において「美白」の用語は、肌を白くす る効果のみならず、肌の黒化を抑制する効果も含む意味で用いるものとする。例えば 、しみ、そばかす等の色素沈着を改善する効果のみならず、色素沈着を抑制する効 果も含むものとする。ショ糖リノール酸エステルが美白効果を奏する機構の詳細につ いては定かでないが、ショ糖リノール酸エステル力 メラニンの合成を促進するチロシ ナーゼタンパク質に対して分解促進能を有することに起因するものと推察される。
[0015] 本発明の皮膚外用剤は、ショ糖リノール酸エステルとともに、他の薬効成分を含有 していてもよい。特に、他の美白剤と組み合わせると美白効果がより高くなるので好ま しぐさらにショ糖リノール酸エステルの上記推定機構とは異なる機構により美白効果 を奏する美白剤と組み合わせると、その効果が相乗的に高められるので好ましい。こ こで、皮膚の黒化のメカニズムの概略は、紫外線ゃケラチノサイトより分泌されるメラノ サイト活性化因子等の刺激により、メラノサイト内でチロシナーゼ遺伝子の発現が高 まってチロシナーゼタンパク質が合成され、このチロシナーゼタンパク質の酵素反応 により、チロシン力もメラニンが合成され、その後、メラニンがケラチノサイトへと受け渡 され、皮膚の色が黒くなると考えられている。従来公知の美白剤として、以下の機構 により美白効果を奏する剤がそれぞれ知られている；
(1) メラノサイト活性化因子がメラノサイトに作用するのを阻害する、
(2) メラノサイト内のチロシナーゼタンパク質の活性を阻害する、
(3) チロシナーゼタンパク質の分解を促進する、
(4) チロシンからメラニンへの合成の際の酸化を抑制する。
上記した通り、ショ糖リノール酸エステルは、（3)の機構によりメラニンの合成を抑制 して、美白効果を奏すると推察される。従って、（1)、（2)及び (4)の機構により美白 効果を奏する美白剤と組み合わせるのが好ましぐ機構の連関性から、（2)又は (4) の機構により美白効果を奏する美白剤と組み合わせるのがより好ましい。 （ 1 )の機構 により美白効果を奏する美白剤としては、 t—AMCHA (t— 4—アミノメチルーシクロ へキサンカルボン酸）、カモミラ ET等が挙げられる。 （2)の機構により美白効果を奏 する美白剤としては、アルブチン、エラグ酸、ルシノール（4— n—ブチルレゾルシノー ノレ）、 t_AMCHA、ァスコルビン酸及びその誘導体が挙げられる。 （4)の機構により 美白効果を奏する美白剤としては、ァスコルビン酸及びその誘導体が挙げられる。中 でも、アルブチン、エラグ酸並びにァスコルビン酸及びその誘導体から選ばれる少な くとも一種と組み合わせるのが好ましい。ァスコルビン酸の誘導体の好ましい例として は、ァスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、ァスコルビン酸リン酸エステルナト リウム塩、ァスコルビン酸パルミチン酸エステル、ァスコルビン酸ダルコシド、ァスコル ビン酸ェチルが挙げられる。
[0016] 本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分の他に、化粧料や医薬部外品、外用医 薬品等に通常使用される各種の成分、即ち、水、アルコール、油剤、界面活性剤、増 粘剤、粉体、キレート剤、 PH調整剤、各種薬効剤、動植物'微生物由来の抽出物、 香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えることができる。各種薬効剤 としては、例えば、抗酸化剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、紫外線防止剤等が挙げられ、 これらの薬効剤を併用して、本発明の効果を更に高める、もしくは他の効果をさらに 付加してもよい。
[0017] 本発明の皮膚外用剤の形態については、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム 、化粧水、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、 貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の、いずれの形態の化粧料であっても、外用医薬 品等であってもよい。 実施例
[0018] 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。
[例 1：ショ糖リノール酸エステルの調製]
まず、反応容器に、ショ糖を 76質量部、リノール酸メチルを 64質量部、ジメチルス ノレホキシド (DMSO)を 190質量部及び触媒 (炭酸水素化カリウム）を 2〜2. 5質量部 を入れ、ショ糖とリノール酸とのエステル化反応を進行させた。反応終了後、触媒中 和用に無水クェン酸を添カ卩し、 DMSOを除去し、その後、水洗して生成物 (試料 1) を得た。
この生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液はエタノール→へキサン）によ り分画し、それぞれの分画を混合等することで、表 1に示す組成の試料 2〜4をそれ ぞれ得た。
得られた試料 1〜4について、ィャトロスキャン分析法 (TLCZFID分析法）により、 モノエステル、ジエステル、及びポリエステルの組成を調べ、全体を 100とした時の質 量％で求めた結果を表 1に示した。なお、分析には、株式会社ャトロンの薄層自動検 出装置ィャトロンスキャン TH— 10を用いた。
[表 1]
質量％
Figure imgf000008_0001
[例 2 :メラニン産生抑制効果]
2枚の 6穴のシャーレに培地を適量採取し、マウス由来 B16メラノーマ細胞を播種し 、 37°C、二酸化炭素濃度 5vZv%中にて静置した。翌日、各試料を最終濃度が所定 の濃度となるようにエタノールに溶解した検体調製液を添加混和した。尚、対照は溶 液（エタノール）のみを添加混合した。培養 5日目に培地を交換し、再度検体調製液 を添加する。翌日、培地を撤去し、 1枚のシャーレについて細胞をリン酸緩衝液にて 洗浄した後回収し、 B16メラノーマ培養細胞の白色化度を以下の基準にて目視で評 価した。
(判定基準）
+ +：対照に対して極めて白色である。
+：対照に対して明らかに白色である。
±：対照に対してやや白色である。 一 ：対照と同じ黒色である。
[0021] 残りの 1枚のシャーレについて、細胞をホルマリン固定後、 1%クリスタルバイオレツ ト溶液を添加し、染色した。各検体濃度に対する生存細胞数 (A)及び対照の細胞数 (B)をモノセルレータによって測定し、 (A) / (B) %の比率により細胞生存率を算出 した。
各試料のそれぞれの濃度における白色化度の評価、及び細胞生育率を下記表 2 に示す。
[0022] [表 2]
Figure imgf000009_0001
ND :判定不能
[0023] 上記結果より、ショ糖リノール酸エステルの試料:!〜 4はいずれも、リノール酸と同等 の高いメラニン産生抑制能を示した。特に、モノエステル体の割合が 20質量％以上 である試料 2、ジエステル体の割合が 20質量％以上である試料 3、及び双方の割合 力 ¾0質量％以上である試料 1は、特に高レ、メラニン産生抑制能を示した。
[0024] [例 3：ヒト UV惹起色素沈着抑制試験]
例 1で調製した試料 1を 1質量％配合したクリーム 1、及び試料 1を 1質量％及びァ ルブチンを 3質量％配合したクリーム 2をそれぞれ調製した。また、比較用に、アルブ チンのみを 3質量％配合したクリーム 3と、試料 1及びアルブチンの両者を配合してい ないブランククリームをそれぞれ調製した。各クリームの組成を表 3にそれぞれ示す。 以下の製造方法によりそれぞれ調製した。
A. 成分 4〜7を混合し、 70°Cで加熱溶解する。
B. 成分 1〜3を混合した後 70°Cに加温し、 Aを入れ乳化した後、成分 8〜： 11を添 加混合する。 C. 成分 12〜： 14を混合溶解し、 Bに添加し均一に混合する。
D. Cを容器に充填し試験用クリームを得た。
[表 3]
( 量％
Figure imgf000010_0001
被験者の上腕内側部の 4箇所に、約 1MEDの紫外線を 3日間（1日目〜 3日目まで )照射して、人工的に色素沈着を形成した。
また、それぞれのクリームを 4箇所の照射部に 7日間（照射 1日目〜 7日目まで）、 1 日 2回塗布を行った。
尚、ヒト UV惹起色素沈着抑制能については、 目視判定を照射及びクリーム塗布か ら 7日目に、色差測定判定を 3日目と 7日目にそれぞれ下記の方法にて判定し、評価 を行った。
•目視判定
3名の熟練判定者が、複数の被験者について、ブランククリームの塗布部位と、タリ ーム 1 3をそれぞれ塗布した塗布部位の計 4箇所の色素沈着の程度を比較し、そ の差を 3段階（+ 1 0 1 :但し、「一 1」の評価が最も紫外線による色素沈着の程度 が高ぐ「0」、「 + 1」になるにしたがって色素沈着の程度が低ぐ通常の肌色に近づ いたという評価である）で評価した。判定者の評価の数値の平均値（但し、ブランクク リームの塗布部位の平均値を 0として換算した平均値）を目視ポイントとした。なお、 判定は、上記作業を 7日間行った後に実施した。結果を下記表 4に示す。
•色差測定判定
ミノルタ色彩色差計 CR— 200を用いて、ブランククリームの塗布部位と、クリーム 1 3をそれぞれ塗布した部位との色差を測定した。測定は、上記作業を 3日間行った 後と、 7日間行った後に実施した。結果を下記表 5に示す。
[0027] [表 4]
• 目視判定結果
Figure imgf000011_0001
(N = 6)
[0028] [表 5]
•色差測定判定結果
Figure imgf000011_0002
[0029] 上記表 4及び表 5に示した結果から、ショ糖リノール酸エステルである試料 1を含有 するクリーム 1及び 2は、いずれも優れたヒト UV惹起色素沈着抑制能を示すことが理 解できる。特に、ショ糖リノール酸エステル及びアルブチンの双方を含有するクリーム 2は、アルブチンのみを含有するクリーム 3と比較して、格段に優れたヒト UV惹起色 素沈着抑制能を示すことが理解できる。
[0030] [例 4：くすみ改善効果の評価]
下記表 6に示す組成の化粧水を以下の方法でそれぞれ調製した。
A. 成分 1〜： 11を均一に混合溶解し、 70°Cに加温した。
B. 成分 12〜： 17を均一に混合溶解し、 70°Cに加温した。
C. Bに Aをカ卩えてホモミキサーで攪拌し、容器に充填し化粧水を得た。
[0031] 下記表 7に示す組成のクリームを以下の方法でそれぞれ調製した。
A. 成分 1〜： 11を 70°Cで加温溶解し、均一に混合した。
B. 成分 12〜20を 70°Cで加温溶解し、均一に混合した。
C. Aに Bをカ卩えてホモミキサーで攪拌、乳化後、容器に充填し W/〇型クリーム を得た。
[0032] 調製した各化粧水及び各 W/O型クリームについて、下記の方法および基準により 評価した。
(試験方法:くすみ改善効果）
化粧水 1〜6及び W/O型クリーム 4〜7に関して、 1品につき 35〜59才の女性 10 名をパネルとし、毎日朝と夜の 2回、 12週間にわたって洗顔後に被験化粧水または クリームの適量を顔面左半分に塗布してもらった。同時に、比較用化粧水 7〜8及び 比較用 WZ〇型クリーム 8〜： 10に関して、上記と同様の方法で適量を顔面右半分に 塗布してもらった。塗布によるくすみ改善効果を、以下のそれぞれの基準によって評 価した。
(評価基準）
くすみ改善効果
<評価 > <内容 >
有 効 肌のくすみが目立たなくなった。
やや有効 肌のくすみがあまり目立たなくなった。
無 効 使用前と変化がなかった。
<判定 >
◎：有効及びやや有効が 9名以上
〇：有効及びやや有効が 6名以上 8名以下
△：有効及びやや有効が 3名以上 5名以下
X：有効及びやや有効が 2名以下
評価結果を表 6及び 7にそれぞれ示す。
[0033] (肌の保湿感と柔軟性に関する評価方法）
化粧水 1〜8及び W/O型クリーム 4〜： 10の各試料につき、（ィ）肌の保湿感、（口） 肌の柔軟性について上記 10名の女性パネル員により官能検查を行った。官能検查 は、毎日朝と夜の 2回、 12週間にわたって使用した後、サンプノレ毎に、下記絶対評 価基準に基づき 7段階で評価を行い、その評点の平均値を更に下記判定基準に基 づき判定した。 <絶対評価基準 >
(評点）： （評価)
6 ： 非常に良い
5 ： 良い
4 ： やや良い
3 ： 普通
2 ： やや悪い
1 ： 悪い
0 ： 非常に悪い
ぐ判定基準 >
(評点の平均値） ：（判定）
5. 0以上 ： ◎ (非常に良好）
3. 5以上、 5· 0未満 ： 〇 （良好）
1. 0以上、 3· 5未満 ： △ (やや不良）
1. 0未満 ： X (不良）
評価結果を表 6及び 7にそれぞれ併記する。
[0034] (保存安定性試験 (変臭 ·変色)）
化粧水 1〜8及び W/O型クリーム 4〜10の各試料につき、 5°C及び 40°Cの恒温 槽に、それぞれ 3ヶ月間保存した後、経日による臭いと色の変化を比較した。評価は 、 5°C保存のサンプルを基準とし、これに対して 40°C保存のサンプルを比較し、下記 の評価基準により評価した。
(評価基準）
◎：基準品と変化 (変臭、変色）がなレ、。
〇：基準品と比較してやや変化 (変臭、変色）があるが、問題ない。
X：基準品と比べ明らかに変化 (変臭、変色）があり、問題である。
結果を表 6及び表 7にそれぞれ示す。
[0035] [表 6] 処方例 (化 水） ( 量％
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
表 6及び表 7の結果より明らかなように、本発明品である化粧水 1〜6及び W/〇型 クリーム 4〜7は、くすみ改善効果、保存安定性、肌の保湿性、肌の柔軟性に優れる ものであり、使用感も良好なものであった。一方、比較品である化粧水 7〜8及び W/ 〇型クリーム 8〜10は、全ての評価項目について本発明品と同等なものはなかった。 例えば、化粧水 7及び 8では、ショ糖リノール酸エステルの替わりに、ショ糖とステア リン酸とがエステル結合したショ糖ジステアリン酸エステル、及びショ糖とパルミチン酸 とがエステル結合したショ糖ジパルミチン酸エステルをそれぞれ配合した力 S、化粧水
：!〜 6のようなくすみ改善効果は得られなかった。
また、 W/〇型クリーム 8及び 9では、ショ糖リノール酸エステルの替わりに、ショ糖ジ ステアリン酸エステル及びショ糖ジパルミチン酸エステルをそれぞれ配合した力 \同 様に、クリーム 4〜7のようなくすみ改善効果が得られなかった。
また、 W/〇型クリーム 10では、ショ糖リノール酸エステルの替わりに、リノール酸を 配合したが、特に変臭、変色が観察され、保存安定性に問題があった。
[0038] [例 5 :紫外線防止美容液の調製]
表 8に示す組成の美容液を、下記方法により調製した。
A. 成分 1〜： 11を 70°Cでカ卩温溶解し、均一に混合した。
B. 成分 12〜： 18を 70°Cで加温溶解し、均一に混合した。
C. Bに Aを加えてホモミキサーで攪拌し、容器に充填し美容液を得た。
[0039] [表 8]
処方例 (紫外線防止美容液)
Figure imgf000016_0001
[0040] 調製した紫外線防止美容液は、美白効果に優れ、使用感も良好であった。また、 経時による変色 ·変臭も観察されなかった。 [0041] [例 6 :クレンジングクリームの調製]
表 9に示す組成のクレンジングクリームを、下記の方法により調製した。
A. 成分 1〜： 12を 70°Cで加温溶解し、均一に混合した。
B. 成分 13〜： 17を 70°Cで加温溶解し、均一に混合した。
C. Bに Aをカ卩えてホモミキサーで攪拌、乳化後、容器に充填し、クレンジングクリ ームを得た。
[0042] [表 9]
処方例 (クレンジングクリーム)
Figure imgf000017_0001
[0043] 調製したクレンジングクリームは、美白効果に優れ、使用感も良好であった。また、 経時による変色 ·変臭も観察されなかった。
[0044] [例 7 :パックの調製]
下記表 10に示す組成のパックを、下記の方法により調製した。
A. 成分 4〜8を混合し、 70°Cで加熱溶解する。
B. 成分:!〜 3を混合した後 70°Cに加温し、 Aを入れ乳化した後、成分 9〜： 11を添 加混合する。
C. Bに成分 12を添加し中和し、成分 13〜： 15を添加し混合する。 D. Cを容器に充填しパックを得た
[0045] [表 10] 処方例（パック)
Figure imgf000018_0001
[0046] 調製したパックは、美白効果に優れ、使用感も良好であった。また、経時による変色
•変臭も観察されなかった。
[0047] [例 8：リキッドファンデーションの調製]
(成分） 質量％
(1)液状ラノリン 2. 0
(2)流動パラフィン 5. 0
(3)ステアリン酸 2. 0
(4)セタノーノレ 1. 0
(5) 自己乳化型モノステアリン酸グリセリル 1. 0
(6)パラメトキシケィ皮酸 _ 2_ェチルへキシル 8. 0
(7) 4-tert-ブチル _ 4 ' _メトキシジベンゾィルメタン
2. 0
(8)試料 3 (例 1で調製） 0. 5
(9)パラォキシ安息香酸メチル 0· 1 (10)グリセリン 5. 0
(11)トリエタノールァミン 1. 0
(12)力ノレボキシメチ/レセ/レロース 0·
(13)ベントナイト 0. 5
(14)精製水 残量
(15)酸化チタン 6. 0
(16)微粒子酸化亜鉛 5. 0
(17)マイ力 2. 0
(18)タノレク 4. 0
(19)着色顔料 4. 0
(20)ォゥゴン抽出物 * 1 0. 5
(21)香料 適量
* 1 一丸フアルコス社製
A.成分（1)〜（8)を混合溶解する。
B. Aに成分（15)〜（： 19)を加え、均一に混合し、 70°Cに保つ。
C.成分（9)〜（14)を均一に溶解し、 70°Cに保つ。
D. Cに Bを添加して、均一に乳化する。
E. Dを冷却後、成分（20)、（21)を添加してリキッドファンデーションを得た。
[0049] 例 8のリキッドファンデーションは保存安定性に優れ、また肌なじみが非常によい使 用感に優れたリキッドファンデーションであった。また、上記リキッドファンデーションを 肌に塗布することにより、優れた美白効果があった。
[0050] [例 9 :日焼け止め乳液の調製]
(成分） 質量％
(1)ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサン 1. 0
(2)ジメチルポリシロキサン 5. 0
(3)オタタメチルシクロテトラシロキサン 20. 0
(4)イソノナン酸イソトリデシル 5. 0 (5)パラメトキシケィ皮酸 2 ェチルへキシル 5· 0
(6)水添レシチン * 1 1. 0
(7)試料 4 (例 1で調製） 0· 5
(8)パラォキシ安息香酸メチル 0. 1
(9)シリコーン処理微粒子酸化チタン 10. 0
(10)シリコーン処理微粒子酸化亜鉛 10. 0
(11)ポリスチレン末 3. 0
(13)ジプロピレングリコール 3. 0
(14)エチルアルコール 10. 0
(15)精製水 残量
(16)塩化ナトリウム 0. 2
(17)サンザシ抽出物 * 2 1. 0
(18)香料 適量
* 1 日光ケミカルズ社製 ニッコールレシノール S— 10E
* 2 丸善製薬社製
[0051] (製法）
A.成分（1)〜（： 12)を混合する。
B.成分（13)〜（16)を混合する。
C. Aに Bを添加して、均一に乳化する。
D. Cに成分（17)、（18)をカ卩えて日焼け止め乳液を得た。
[0052] 例 9の日焼け止め乳液は、保存安定性に優れ、また肌なじみが非常によい使用感 に優れたものであった。また、上記日焼け止め乳液を肌に塗布することにより、優れ た美白効果があった。
産業上の利用可能性
[0053] 本発明によれば、美白効果に優れ、経時安定性も良好な、乳液、クリーム、化粧水 、パック、洗浄料、メーキャップィ匕粧料等の皮膚外用剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] ショ糖リノール酸エステルを有効成分として含有する美白用皮膚外用剤。
[2] 前記ショ糖リノール酸エステル力 ジエステル体を 20質量％以上含む請求項 1に記 載の美白用皮膚外用剤。
[3] 前記ショ糖リノール酸エステル力 モノエステル体を 20質量0 /0以上含む請求項 1に 記載の美白用皮膚外用剤。
[4] 前記ショ糖リノール酸エステル力 モノエステル体を 20質量0 /0以上、及びジエステル 体を 20質量％以上含む請求項 1に記載の美白用皮膚外用剤。
[5] ショ糖リノール酸エステル以外の美白剤の少なくとも一種をさらに含有する請求項 1
〜4のいずれか 1項に記載の美白用皮膚外用剤。
[6] 前記美白剤が、ァスコルビン酸及びその誘導体、アルブチン並びにェラグ酸から選 ばれる少なくとも一種である請求項 5に記載の美白用皮膚外用剤。
[7] ショ糖リノール酸エステルを有効成分として用いる皮膚の美白方法。
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