WO2007091501A1 - ２－アミノ－１，３－プロパンジオール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療方法 - Google Patents

２－アミノ－１，３－プロパンジオール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療方法 Download PDF

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Koichi Nakamaru
Tokutarou Yasue
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Definitions

  • Inflammatory bowel disease therapeutic agent or therapeutic method for inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
  • the present invention relates to a therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising a 2 amino-1,3-propandiol derivative which is a sphingosine 1-phosphate receptor agonist, or a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof as an effective component, or The present invention relates to a method for treating inflammatory bowel disease.
  • Inflammatory bowel diseases are mainly diseases of Crohn's disease and ulcerative colitis, which are intractable diseases that develop from relatively younger age groups and cause symptoms such as abdominal pain, fever, diarrhea, and diarrhea.
  • Crohn's disease is a discontinuous mucosal force in the entire gastrointestinal tract from the mouth to the anus.
  • Granuloma is an inflammatory lesion of unknown origin causing ulcers, fibrosis, stenosis and lesions throughout the intestinal tract. Abdominal pain and chronic diarrhea. It is defined as a lesion showing systemic symptoms such as fever and malnutrition.
  • ulcerative colitis is a chronic nonspecific inflammation of the large intestine that mainly affects the mucous membrane and often forms erosions and ulcers, and is a disease that exhibits various systemic symptoms including bloody diarrhea.
  • inflammatory bowel disease means enteritis that develops in the small intestine or large intestine, and includes intestinal Behcet's disease, ulcerative colitis, hemorrhagic rectal ulcer, or ileal cystitis.
  • enteritis that develops in the small intestine or large intestine, and includes intestinal Behcet's disease, ulcerative colitis, hemorrhagic rectal ulcer, or ileal cystitis.
  • ulcerative colitis it is thought that abnormal immune function is involved, but the direct cause is still unclear (Non-patent Documents 1 and 2).
  • immunosuppressants for pharmacotherapy of inflammatory bowel disease, immunosuppressants, steroids, salazosulfaviridine, mesalazine and the like are used.
  • immunosuppressive drugs antimetabolites such as azathioprine and 6-mercaptopurine are said to be effective against Crohn's disease, but clinical effects are low in early administration, often side effects such as allergy, knee inflammation, and leukopenia There is. High doses of cyclosporine have shown therapeutic effects on inflammatory and fistula diseases. Power ⁇ Long-term use is contraindicated due to various toxicities.
  • Infliximab a monoclonal antibody that inhibits tumor necrosis factor, is used intravenously for moderate or severe Crohn's disease (especially with fistulas) that is resistant to other treatments, but the long-term effects and side effects are unclear It ’s not.
  • Other potential immunoregulatory therapies include interleukin-1 blockers, antibodies to interleukin-12, anti-CD4 antibodies, adhesion molecule inhibitors, downregulated cytokines or monoclonal antibodies to tumor necrosis factor. ing.
  • Non-Patent Documents 3, 4, and 5 Non-Patent Documents 3, 4, and 5).
  • the 2-amino-1,3-propanediol derivatives described in the present application are known as immunosuppressants and useful for tissue transplant rejection (Patent Documents 1 and 2).
  • the 2-amino-1,3-propanediol derivative of the present application is a sphingosine 1-phosphate receptor agonist. It has not been known for its usefulness as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
  • Non-patent literature 1 Ministry of Health and Welfare specific disease intractable inflammatory bowel disorder research group, 1997 research report
  • Non-Patent Document 2 New Engl J Med, 2002, 347: 417-429
  • Non-Patent Document 3 An Gastroenterol, 2001, 96: 1977-1997
  • Non-Patent Document 4 Nucl Med Commun, 2005, 26: 649-655
  • Non-Patent Document 5 Latest Medicine, 2004, 59: 1070-1075
  • Patent document 1 WO2003 / 029184 pamphlet
  • Patent Document 2 WO2003 / 029205 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3-propanediol derivatives, or pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof as active ingredients. It is to provide a method of treatment.
  • the present inventors have disclosed that sphingosine-1_phosphate acceptor agonist 2-amino-1,3-propanediol derivatives, and pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof are inflammatory.
  • the present invention has been found useful for the treatment and prevention of diseases (Crohn's disease, colonic Crohn's disease, intestinal Behcet's disease, ulcerative colitis, bloody rectal ulcer or ileal cystitis). It has been completed.
  • the present invention provides
  • R is a halogen atom, a trihalomethyl group, a hydroxy group, a lower alkyl having carbon atoms of!
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenethyl group or a benzyloxy group, R is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a carbon number
  • a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising a 2-amino-1,3-propanediol derivative or a pharmaceutically acceptable salt and hydrate represented by the formula:
  • the compound represented by the above chemical formula (1) is 2-amino-2- [4 (3-benzyloxyphenylthio) -2-chlorodiphenyl] ethynole 1, 3-propanediol, Therapeutic or preventive agent for inflammatory bowel disease,
  • the compound represented by the chemical formula (1) is a hydrochloride of 2_amino-2_ [4_ (3_benzyloxyphenylthio) _2_chlorophenyl] ethynole 1,3_propanediol 1)
  • Therapeutic or preventive agent for inflammatory bowel disease according to 1) is a hydrochloride of 2_amino-2_ [4_ (3_benzyloxyphenylthio) _2_chlorophenyl] ethynole 1,3_propanediol
  • the inflammatory bowel disease is Crohn's disease, colonic Crohn's disease, intestinal Behcet's disease, ulcerative enterocolitis, hemorrhagic rectal ulcer or ileal cystitis or the therapeutic agent or inflammatory bowel disease described in 1) to 3) Preventive agent,
  • R is a halogen atom, a trihalomethyl group, a hydroxy group, a lower alkyl group having from 7 to 7 carbon atoms, a phenyl group that may have a substituent, an aralkyl group, or 1 to 4 carbon atoms.
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenethyl group or a benzyloxy group, R is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a carbon number
  • a method for treating inflammatory bowel disease characterized by using a 2-amino-1,3-propanediol derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof as an active ingredient;
  • R represents a halogen atom, a trihalomethyl group, a hydroxy group, a lower alkyl group having carbon atoms of! To 7, a phenyl group that may have a substituent, an aralkyl group, or a carbon number of 1 to 4 Lower alkoxy group, trifluoromethyloxy group, phenoxy group, cyclohexylmethyloxy group, aralkyloxy group which may have a substituent, pyridylmethyloxy group, cinnamyloxy group, naphthylmethyloxy Group, phenoxymethyl group, hydroxymethylol group, hydroxyethyl group, lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylsulfininole group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, benzylthio group, acetyl group Group, nitro group or cyan group
  • R is hydrogen
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenethyl group or a benzyloxy group, R is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a carbon number
  • a therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising a combination of a 2-amino-1,3-propanediol derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof, and at least one agent for inflammatory bowel disease.
  • a 2-amino-1,3-propanediol derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof and at least one agent for inflammatory bowel disease.
  • preventive agent
  • the present invention relates to a diarylsulfide or diarylether derivative or drug having a 2-amino-1 and 3-propanediol structure, which is a sphingosin mono 1-phosphate receptor agonist.
  • a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising a pharmaceutically acceptable salt or hydrate as an active ingredient is provided.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, colonic clone disease, intestinal Behcet's disease, ulcerative colitis, hemorrhagic rectal ulcer or ileal cystitis.
  • the 2 amino-1,3-propandiol derivative which is a sphingosine 1-phosphate acceptor agonist of the present invention has the following chemical formula (1)
  • R is a halogen atom, a trihalomethyl group, a hydroxy group, a lower alkyl group having carbon atoms:! To 7, a phenyl group that may have a substituent, an aralkyl group, or a carbon number of 1 to 4 Lower alkoxy group, trifluoromethyloxy group, phenoxy group, cyclohexylmethyloxy group, aralkyloxy group which may have a substituent, pyridylmethyloxy group, cinnamyloxy group, naphthylmethyloxy Group, phenoxymethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylsulfininole group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, benzylthio group, acetyl group , Represents a nitro group or a cyan group
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenethyl group or a benzyloxy group, R is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a carbon number
  • the “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • the “torino or romethyl group” represents a trifluoromethyl group or a trichloromethyl group.
  • the "phenoxy group which may have a substituent" is a fluorine atom, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a trifluoromethyl group, a carbon atom at an arbitrary position on the benzene ring.
  • a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a trifluoromethyl group, a carbon atom at an arbitrary position on the benzene ring.
  • examples thereof include those having a lower alkyl group having 1 to 4 prime numbers and a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the “aralkyl group” in the “aralkyl group” and “aralkyloxy group” include a benzyl group, a diphenylmethyl group, a phenethyl group, and a phenylpropyl group.
  • a good aralkyl group means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom such as an iodine atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon number at any position on the benzene ring. : Having a lower alkoxy group of! -4.
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the chemical formula (1) in the present invention includes hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, queen Acid, acid addition salts such as tartrate.
  • the compound of the present invention represented by the chemical formula (1) is disclosed in, for example, the WO03 / 029184 pamphlet and the W 003/029205 pamphlet, and can be produced by the methods disclosed in these publications.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof thus obtained is useful as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
  • the therapeutic agent of the present invention is administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dosage form of the compound can be changed depending on the properties of the compound, but can be prepared as an oral preparation or a parenteral preparation.
  • the active ingredient is mixed with physiologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents, etc., and condyles, powders, tablets, capsules, syrups, suppositories, suspensions, solutions, etc.
  • the clinical dosage is a force that varies depending on the intended use, body weight, age, and condition of treatment. Usually, 0.01 to: OOmg per person, preferably 0 .: to 5mg, 1 Day:! ⁇ 3 times is convenient.
  • these synthesizing lj can be used in combination with one or more drugs used as an agent for inflammatory bowel disease.
  • inflammatory bowel disease agents include sulfasalazines, steroids or immunosuppressants.
  • sulfasalazines include mesalazine, olsalazine, sulfasalazine, and balsalazide
  • steroids include hydrocortisone, methylprednisolone, budesonide, betamethasone phosphate
  • immunosuppressants include azathioprine and 6-mercaptopurine.
  • Cyclosporine, tacrolimus, anti-TNF- ⁇ antibody, anti- ⁇ 4 integrin antibody, etc. can be used
  • KRP— 203 2 amino-2- [4- (3 benzyloxyphenylthio) 2 chlorophenyl] ethyl- 1,3 propanediol hydrochloride
  • Colitis was produced by inducing BALB / C male mice with 5% aqueous solution of sodium dextran sulfate (average molecular weight 5000) for 7 days [Kitajima, S. et.
  • KRP-203 (0.01, 0.03, 0.1 mg / kg) was dissolved in distilled water and orally administered once a day for 8 days from the day before the start of drinking dextran sulfate sodium solution. Distilled water was administered to the vehicle administration group.
  • mice On day 8 from the start of drinking dextran sulfate sodium solution, the mice were sacrificed by cervical dislocation under deep anesthesia with jetyl ether, and the large intestine (colonic anus) was removed. It is known that when a mouse is infused with an aqueous solution of dextran sulfate sodium, the length of the large intestine is shortened due to enteritis [Okayasu, I. et. Al., Gastroenterology, Vol. 98: 694-702 (1990)], the length of the excised large intestine from the colon to the anus was measured with calipers.
  • Table 2 shows the measurement results of the myelin peroxidase activity in the large intestine tissue. KRP-203 significantly inhibited the increase of myelin peroxidase activity in colon tissue caused by enteritis.
  • Immunosuppressive drugs used to suppress rejection in organ transplants are another option. Similar to the evaluation of KRP-203, the effects of typical immunosuppressive drugs cyclosporine and tacrolimus were examined.
  • Cyclosporine (10, 30 mg / kg) was dissolved in soybean oil and orally administered once a day for 8 days from the day before the start of drinking dextran sulfate sodium solution. Soybean oil was administered to the vehicle administration group. In contrast to the increase in myeloma peroxidase activity in the colon tissue of the vehicle administration group, the suppression rate was 54% in the 10 mg / kg group and 73% in the 30 mg / kg group.
  • Tacrolimus (3 mg / kg) is suspended in 0.5% sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution and orally administered once a day for 8 days from the day before the start of drinking dextran sulfate sodium solution. It was. 0.5 for vehicle administration group. /. An aqueous sodium carboxymethyl cellulose solution was administered. In contrast to the increase in myeloma peroxidase activity in the colon tissue of the vehicle-administered group, the inhibition rate was 37% in the 3 mg / kg group of takuguchi rimus.
  • 129P2-IL10 ⁇ tmlCgn > / J (IL-10 knockout mouse) (male, 5-6 weeks old) was obtained and used for the test.
  • KRP-203 was dissolved in distilled water and was administered orally at a dose of 0. lmg / kg once a day for 4 weeks after the animal was obtained. Only the distilled water was administered to the vehicle administration group. After completion of the administration, the animals were dissected and the large intestine was removed. Tissue sections were prepared from the formalin-fixed large intestine and stained with hematoxylin-eosin. Scoring criteria (BergDJ,
  • Formulation example capsule (in 1 capsule)
  • the compound of the present invention showed an excellent therapeutic effect in a human inflammatory bowel disease pathological model, and markedly improved tissue lesions in knockout mice. Therefore, the 2-amino-1,3-propanediol derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof are useful as a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory bowel disease.
  • the present invention provides therapeutic agents, therapeutic methods, preventive agents, and preventive methods for inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, colonic Crohn's disease, intestinal Behcet's disease, ulcerative colitis, hemorrhagic rectal ulcer, or ileal cystitis.
  • the present invention provides therapeutic agents, therapeutic methods, preventive agents, and preventive methods for inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, colonic Crohn's disease, intestinal Behcet's disease, ulcerative colitis, hemorrhagic rectal ulcer, or ileal cystitis.

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Description

明 細 書
2—アミノー 1 , 3—プロパンジオール誘導体を有効成分とする炎症性腸 疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療方法
技術分野
[0001] 本発明はスフインゴシン 1 燐酸受容体ァゴニストである 2 アミノー 1, 3 プロ パンジオール誘導体、或いは薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を有効成 分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療方法に関する。
背景技術
[0002] 炎症性腸疾患とは主にクローン病および潰瘍性大腸炎が代表的疾患で、比較的 弱年層から発症して腹痛 ·発熱 ·下痢 ·下血などの症状を引き起こす難病である。クロ 一ン病は口腔から肛門まで全消化管を非連続性に粘膜力 腸管全層に潰瘍、繊維 ィ匕、狭窄と病変が進展する原因不明の肉芽腫性炎症性病変で、腹痛、慢性下痢、 発熱、栄養障害などの全身症状を示す病変と定義されている。また潰瘍性大腸炎は 主として粘膜を侵し、しばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のび慢性非 特異性炎症であり、血性下痢をはじめ種々の全身症状を示す疾患である。この他に 炎症性腸疾患には、小腸又は大腸に発症する腸炎を意味し、腸管型ベーチェット病 、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍或いは回腸嚢炎などが含まれる。炎症性腸疾患 の原因に関しては、免疫機能異常が関与すると考えられているが、直接原因となるも のは今だ不明である（非特許文献 1、 2)。
[0003] 炎症性腸疾患の薬物療法には、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルフアビリジン 或いはメサラジン等が用いられている。免疫抑制薬では、特にァザチォプリンや 6— メルカプトプリンなどの代謝拮抗物質はクローン病に効果があるといわれているが、 投与早期の臨床効果は低ぐしばしばアレルギー、膝炎、白血球減少といった副作 用がある。高用量のシクロスポリンは炎症性と瘻孔性疾患には治療効果を示している 力 \長期使用は種々の毒性のために禁忌である。腫瘍壊死因子を阻害するモノクロ ーナル抗体、インフリキシマブが、他の治療に抵抗性の中等症あるいは重症のクロー ン病（特に瘻孔を伴う）に静注で用いられるが長期の効果および副作用は明らかにな つていない。その他の有力な免疫制御療法は、インターロイキン- 1遮断薬、インター ロイキン- 12に対する抗体、抗 CD4抗体、付着分子阻害薬、ダウンレギユレイトリーサイ トカイン或いは腫瘍壊死因子に対するモノクロナール抗体が試みられている。これら の多くの経験的な治療アプローチがあるものの、炎症性腸疾患対する今日の薬物療 法は不完全である。従ってより効果的で安全性の高い薬物の開発が望まれている (非 特許文献 3、 4、 5)。
[0004] 本願に記載する 2—アミノー 1， 3—プロパンジオール誘導体は免疫抑制剤で組織 移植拒絶反応に有用であることが知られている（特許文献 1， 2)。本願の 2—アミノー 1, 3—プロパンジオール誘導体はスフインゴシン一 1—燐酸受容体ァゴニストである 力 炎症性腸疾患治療剤としての有用性については知られていなかった。
非特許文献 1：厚生省特定疾患難治性炎症性腸管障害調査研究班、平成 9年度研 究報告書
非特許文献 2 : New Engl J Med, 2002, 347: 417-429
非特許文献 3 :An Gastroenterol, 2001， 96: 1977-1997
非特許文献 4 : Nucl Med Commun, 2005, 26:649-655
非特許文献 5 :最新医学、 2004、 59:1070-1075
特許文献 1 :WO2003/029184パンフレット
特許文献 2： WO2003/029205パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、 2—アミノー 1, 3—プロパンジオール誘導体、又は薬学的に許容 されるその塩ならびに水和物を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸 疾患の治療方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、スフインゴシン _ 1 _燐酸受容体ァゴニストである 2—ァミノ一 1 , 3- プロパンジオール誘導体、又は及薬学的に許容されるその塩ならびに水和物が、炎 症性疾患 (クローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、出 血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎）の治療及び予防に有用であることを見出し、本発明を 完成したものである。
[0007] 即ち、本発明は
1) 化学式 (1)
[0008] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0009] [式中、 Rはハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数:!〜 7の低級アル
1
キル基、置換基を有しても良いフヱニル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級アル コキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ基 、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミルォ キシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチノレ基、ヒドロキシ ェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフ ィニノレ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、ァセチル基 、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭素
2
数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フエネチル基又はべ ンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数
3
：!〜 4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数：!〜 7の低級ァ ルキル基、フエ二ル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4の 低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示す
2
]
で表される 2—アミノー 1 , 3—プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容される塩な らびに水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤，
[0010] 2) 前記化学式（1)で表される化合物が 2—アミノー 2— [4一（3—ベンジルォキシフ ェニルチオ）ー2—クロ口フエニル]ェチノレー 1 , 3—プロパンジオールである 1)記載の 炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
[0011] 3) 前記化学式（1)で表される化合物が 2_アミノー 2_ [4_ (3 _ベンジルォキシフ ェニルチオ） _ 2_クロ口フエニル]ェチノレ一 1 , 3 _プロパンジオールの塩酸塩である 1)記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤，
4)炎症性腸疾患が、クローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大 腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎である 1)〜3)記載の炎症性腸疾患の治療剤又 は予防剤、
[0012] 5)化学式（1)
[0013] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0014] [式中、 Rはハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数:!〜 7の低級アル キル基、置換基を有しても良いフヱニル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級アル コキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ基 、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミルォ キシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチノレ基、ヒドロキシ ェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフ ィニノレ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、ァセチル基 、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭素
2
数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フエネチル基又はべ ンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数
3
：!〜 4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数:!〜 7の低級ァ ルキル基、フエ二ル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4の 低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示す
2
]
で表される 2—アミノー 1 , 3—プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容されるその 塩ならびに水和物を有効成分として用いることを特徴とする炎症性腸疾患の治療方 法、
[0015] 6)炎症性腸疾患が、クローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大 腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎である 5)記載の炎症性腸疾患の治療方法、 [0016] 7)化学式（1)
[0017] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0018] [式中、 Rはハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数:!〜 7の低級アル キル基、置換基を有しても良いフヱニル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級アル コキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ基 、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミルォ キシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチノレ基、ヒドロキシ ェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフ ィニノレ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、ァセチル基 、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭素
2
数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フエネチル基又はべ ンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数
3
：!〜 4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数：!〜 7の低級ァ ルキル基、フエ二ル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4の 低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示す
2
]
で表される 2—アミノー 1 , 3—プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容されるその 塩ならびに水和物とさらに少なくとも 1つの炎症性腸疾患用剤とを組み合わせてなる 炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
[0019] 8) 炎症性腸疾患用剤がスルフアサラジン類剤、ステロイド剤或いは免疫抑制剤で ある 7)記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
に関するものである。
発明の効果
[0020] 本発明はスフインゴシン一 1 _燐酸受容体ァゴニストである 2—ァミノ _ 1， 3 _プロ パンジオール構造を有するジァリールスルフイド又はジァリールエーテル誘導体又薬 学的に許容されるその塩ならびに水和物を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又 は予防剤が提供される。また本発明によって炎症性腸疾患であるクローン病、大腸ク ローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎の 治療又は予防方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 本発明のスフインゴシン 1 燐酸受容体ァゴニストである 2 アミノー 1, 3 プロ パンジオール誘導体としては下記化学式（1)
[0022] [化 4]
Figure imgf000008_0001
[0023] [式中、 Rはハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数:!〜 7の低級アル キル基、置換基を有しても良いフヱニル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級アル コキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ基 、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミルォ キシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ ェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフ ィニノレ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、ァセチル基 、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素
2
数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フエネチル基又はべ ンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数
3
：!〜 4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数：!〜 7の低級ァ ルキル基、フエ二ル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4の 低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示す
2
]で表される化合物又は薬学的に許容される塩ならびに水和物である。
[0024] 本発明の化学式（1)において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原 子、ヨウ素原子を表し、「トリノ、ロメチル基」とはトリフルォロメチル基、トリクロロメチル基 を表し、「炭素数 1〜7の低級アルキル基」とは、例えばメチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピル、ブチル、 t—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチルなどの直鎖もしくは 分岐した炭素数 1〜7の炭化水素が挙げられる。
[0025] 「置換基を有しても良いフエノキシ基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原 子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭 素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシ基を有するものが挙げ られる。「ァラルキル基」、「ァラルキルォキシ基」の「ァラルキル基」とはべンジル基、 ジフヱニルメチル基、フエネチル基、フエニルプロピル基が挙げられる。また「炭素数 ：!〜 4の低級アルコキシ基」、「炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基」、「炭素数:!〜 4 の低級アルキルスルフィニル基」、「炭素数:!〜 4の低級アルキルスルホニル基」など の「低級アルキル基」とは、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、ブチルな どの直鎖もしくは分岐した炭素数 1〜4の炭化水素を表し、「置換基を有しても良いァ ラルキル基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数 1〜4の低級アルキル 基、炭素数：!〜 4の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。
[0026] 本発明における化学式（1)で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩 酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クェン酸、 酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
[0027] より具体的には 2—ァミノ _ 2_ [4_ (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） _ 2 _クロ 口フエニル]ェチル—1 , 3 _プロパンジオール又はその塩酸塩が挙げられる。
[0028] 化学式（1)で示される本発明化合物は、例えば WO03/029184パンフレットおよび W 003/029205パンフレットなどで開示されており、これらの公報に開示された方法によ つて製造することができる。
[0029] このようにして得られる本発明化合物又は薬学的に許容されるその塩ならびに水和 物は、炎症性腸疾患治療剤として有用である。本発明の治療剤は全身的或いは局 所的に、経口若しくは非経口で投与される。化合物の剤形は、化合物の性状に応じ て変更可能であるが、経口製剤または非経口製剤として調製可能である。すなわち 有効成分を生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合し、顆 粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座薬、懸濁剤、溶液剤などを調製するこ とができる。臨床的な投与量としては、使用する用途、体重、年齢、治療を受ける状 態により変化する力 通常 1回量として一人あたり 0. 01〜： !OOmg、好ましくは 0.：!〜 5mg、 1日：!〜 3回が好都合である。
[0030] さらに、これらの製斉 ljには、 1つ以上の炎症性腸疾患用剤して用いられている薬物 を組み合わせて用いることができる。このような炎症性腸疾患用剤としてはスルフアサ ラジン類剤、ステロイド剤或いは免疫抑制剤が挙げられる。具体的にはスルフアサラ ジン類剤としてはメサラジン、オルサラジン、サルフアサラジン、バルサラジドなど、ス テロイド剤としてはヒドロコーチゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、リン酸ベタメタ ゾンなど、または免疫抑制剤としてはァザチォプリン、 6—メルカプトプリン、シクロスポ リン、タクロリムス、抗 TNF- α抗体、抗 α 4インテグリン抗体などを用いることができる
[0031] (実施例）
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。本実施例では特に化学式（1 )の化合物のうち、 2 アミノー 2— [4— (3 ベンジルォキシフエ二ルチオ） 2 クロ 口フエニル]ェチルー 1 , 3 プロパンジオールの塩酸塩（以下、「KRP— 203」と略記 する）について述べるが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものでは なレ、。
実施例 1
[0032] デキストラン硫酸ナトリウム誘発マウス大腸炎に対する治療効果
BALB/C系雄性マウスにデキストラン硫酸ナトリウム（平均分子量 5000)の 5%水 溶液を 7日間飲水させて大腸炎を作製した〔Kitajima, S. et.
al., Exp Anim, Vol.49, No. l: 9-15 (2000)〕。 KRP-203 (0. 01、 0. 03、 0. lmg/kg )は蒸留水に溶解し、デキストラン硫酸ナトリウム溶液飲水開始の前日から 1日 1回 8 日間経口投与した。媒体投与群には蒸留水を投与した。
[0033] デキストラン硫酸ナトリウム溶液の飲水開始から 8日目にマウスをジェチルエーテル による深麻酔下頸椎脱臼により犠牲死させ、大腸 (結腸力 肛門）を摘出した。マウス にデキストラン硫酸ナトリウムの水溶液を飲水させると、腸炎により大腸の長さが短縮 することが知られていること力 〔Okayasu， I. et. al., Gastroenterology, Vol.98: 694- 702(1990)〕、摘出した大腸の結腸から肛門 までの長さをノギスにより測定した。続いて、大腸を縦に切開して管腔側を露出させ、 生理食塩水で内容物を洗浄した。腸炎の炎症マーカーである大腸組織中ミエ口ペル ォキシダーゼ活性を測定して比較した〔Grisham，
MB. et. al, Methods Enzymol, Vol.186: 729-742 (1990)〕。
[0034] 大腸の長さの比較を表 1に示す。 KRP-203は腸炎による大腸の長さの短縮を有 意に抑制した。
[0035] [表 1]
KRP-203による大腸の長さの短縮の抑制
大腸の長さ
試験群 例数
(mm) 媒体投与群 8 64.7 士 1.7"
KRP-203 0.01mg/kg投与群 10 67.4 土 1.4
KRP-203 0.03mg/kg投与群 10 72.7 土 1.5**
KRP-203 0. lmg/kg投与群 9 71.4 土 1.4*
正常動物群 4 84.7 土 2.2
デ一夕は平均値土標準誤差にて表示
1#： pく 0.01 (正常動物群に対するスチューデント t検定)
*： pく 0.05 (媒体投与群に対するダネット検定）
**： pく 0.01 (媒体投与群に対するダネット検定）
[0036] 大腸組織中ミエ口ペルォキシダーゼ活性の測定結果を表 2に示す。 KRP-203は 腸炎による大腸組織中ミエ口ペルォキシダーゼ活性の上昇を有意に抑制した。
[0037] [表 2] K R P- 2 0 3による大腸組織中ミエ口ペルォキシダーゼ活性の上昇の抑制 ミエ口ペルォキシダーゼ活性
試験群 例数
(U/g pro t e i n)
媒体投与群 8 108. 2 土 20. 7»f
KRP-203 0. 01mg/kg投与群 10 55. 8 士 16. 2'
KRP-203 0. 03mg/kg投与群 10 36. 8 + 5. 9"
KRP-203 0. lmg/kg投与群 9 44. 4 土 6. 4"
正^動物群 4 5. 0 ± 0. 1
データは平均値土標準誤差にて表示
##： p<0. 01 (正常動物群に対するアスピンウエルチ〖検定)
*： p<0. 05 (媒体投与群に対するダネット検定）
**： p<0. 01 (媒体投与群に対するダネット検定）
[0038] デキストラン硫酸ナトリウム誘発マウス大腸炎は、ヒトの炎症性腸疾患の病態モデル として多用されている〔Elson， CO. et. al.,
Gastroenterology, Vol.109: 1344-1367 (1995)〕 [Hibi, T. et. al., J Gastroenterol, Vol.37: 409-417 (2002)〕。故に、この実験結果は KRP-203の炎症性腸疾患治療薬 としての有用性を示すものである。
実施例 2
[0039] (比較例）
炎症性腸疾患の薬物治療にあたっては種々の薬剤が使われる。臓器移植におけ る拒絶反応抑制に使われる免疫抑制薬も、その選択肢の一つである。 KRP-203を 評価したのと同様に、代表的な免疫抑制薬であるシクロスポリン及びタクロリムスの作 用を調べた。
[0040] シクロスポリン（10、 30mg/kg)は大豆油に溶解し、デキストラン硫酸ナトリウム溶液 飲水開始の前日から 1日 1回 8日間経口投与した。媒体投与群には大豆油を投与し た。媒体投与群の大腸組織中ミエ口ペルォキシダーゼ活性の上昇に対して、シクロス ポリンの 10mg/kg投与群では 54%、 30mg/kg投与群では 73%の抑制率であった
[0041] タクロリムス（3mg/kg)は 0· 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸 濁し、デキストラン硫酸ナトリウム溶液飲水開始の前日から 1日 1回 8日間経口投与し た。媒体投与群には 0. 5。/。カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液を投与した 。媒体投与群の大腸組織中ミエ口ペルォキシダーゼ活性の上昇に対して、タク口リム スの 3mg/kg投与群では 37 %の抑制率であつた。
[0042] 代表的な免疫抑制薬であるシクロスポリン及びタクロリムスのデキストラン硫酸ナトリ ゥム誘発マウス大腸炎に対する作用と KRP-203の作用を比較すると、媒体投与群 の大腸組織中ミエ口ペルォキシダーゼ活性の上昇に対して、 KRP-203の 0. Olmg /kg投与群では 51%、 0. 03mg/kg投与群では 69%、 0. lmg/kg投与群では 62 %の抑制率である（表 2)。これらの結果は、炎症性腸疾患治療薬として、 KRP-203 は少ない投与量でシクロスポリンゃタクロリムスと同等以上の効果をもたらす可能性を 示すものである。
実施例 3
[0043] IL-10ノックアウトマウスに対する KRP-203の作用
B6. 129P2-IL10<tmlCgn〉/J (IL- 10ノックアウトマウス）（雄、 5〜6週齢）を入手して 試験に用いた。 KRP-203は蒸留水に溶解し、動物の入手後 8週目力 4週間 1日 1 回 0. lmg/kgの用量を経口投与した。媒体投与群には蒸留水のみを投与した。投 与終了後、動物を解剖し大腸を摘出した。ホルマリン固定した大腸より組織切片を作 製し、へマトキシリン—ェォジン染色を行った。スコア化基準（BergDJ,
et al.， Gastroenterology, 123:1527-1542 (2002))に従って近位大腸、中位大腸、遠 位大腸のスコア付けを行レ、、各部位のスコアを合計し、個体ごとの Histological Scoreとした。結果は平均値 ±標準誤差で示した。
[0044] 表 3に示すように、 KRP-203の投与により Histological Scoreは媒体投与群に対し て有意に抑制し、 IL-10ノックアウトマウス大腸炎に対して抑制作用を示すことが明ら 力になった。この結果は被験物質 KRP-203が炎症性腸疾患の治療に有効であるこ とを示唆している。
[0045] [表 3] Histological Score
試験群 例数 Histological Score
媒体投与群 8 4.1±1.3
KRP-203投与群 8 0.3±0.2*
*; p<0.05 vs 媒体投与群 （マン ·ゥイツトニー検定） 実施例 4
[0046] 処方例：カプセル剤（1カプセル中）
組成
ィ匕合物（KRP— 203) 0. lmg
D_マンニトール 247.5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
即ち、化合物と D—マンニトールを混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを混合し て混合末を調製した。この混合末をカプセルに充填してカプセル剤を製造した。 産業上の利用可能性
[0047] 上記のように、本発明化合物はヒトの炎症性腸疾患の病態モデルにおいて優れた 治療効果を示し、またノックアウトマウスでの組織病変の著しい改善が見られた。従つ て、本発明の 2—ァミノ— 1, 3_プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容される その塩ならびに水和物は、炎症性腸疾患治療剤又は予防剤として有用である。本発 明によって炎症性腸疾患であるクローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病 、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎等の治療剤、治療方法並びに予防 剤、予防方法が提供される。

Claims

請求の範囲
化学式 (1)
Figure imgf000015_0001
[式中、 Rはハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数:!〜 7の低級アル
1
キル基、置換基を有しても良いフエニル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級アル コキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ基 、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミルォ キシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ ェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフ ィニノレ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、ァセチル基 、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素
2
数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フエネチル基又はべ ンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数
3
：!〜 4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数:!〜 7の低級ァ ルキル基、フヱニル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4の 低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示す
2
]
で表される 2 _アミノー 1 , 3 _プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容される塩な らびに水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
[2] 前記化学式（1)で表される化合物が 2—ァミノ 2_ [4_ (3 ベンジルォキシフエ 二ルチオ）— 2—クロロフヱ二ノレ]ェチル _ 1， 3 _プロパンジオールである請求項 1記 載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
[3] 前記化学式（1)で表される化合物が 2—アミノー 2 [4一（3—ベンジルォキシフヱ 二ルチオ） 2 クロ口フエニル]ェチルー 1, 3 プロパンジオールの塩酸塩である請 求項 1記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。 [4] 炎症性腸疾患が、クローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大 腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎である請求項 1〜3のいずれ力 1項に記載の炎 症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
[5] 化学式 (1)
[化 2]
Figure imgf000016_0001
[式中、 Rはハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数:!〜 7の低級アル キル基、置換基を有しても良いフヱニル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級アル コキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ基 、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミルォ キシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ ェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフ ィニノレ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、ァセチル基 、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素
2
数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フエネチル基又はべ ンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数
3
：!〜 4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数：!〜 7の低級ァ ルキル基、フエ二ル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4の 低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示す
2
]
で表される 2—ァミノ一 1 , 3_プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容されるその 塩ならびに水和物を有効成分として用いることを特徴とする炎症性腸疾患の治療方 法。
炎症性腸疾患が、クローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大 腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎である請求項 5記載の炎症性腸疾患の治療方 法。 [7] 化学式 (1)
[化 3]
Figure imgf000017_0001
[式中、 はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数:!〜 7の低級アル キル基、置換基を有しても良いフエニル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級アル コキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ基 、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミルォ キシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチノレ基、ヒドロキシ ェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフ ィニノレ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、ァセチル基 、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭素
2
数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フエネチル基又はべ ンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数
3
：!〜 4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数:!〜 7の低級ァ ルキル基、フヱニル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4の 低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示す
2
]
で表される 2—アミノー 1 , 3—プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容されるその 塩ならびに水和物とさらに少なくとも 1つの炎症性腸疾患用剤とを組み合わせてなる 炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
[8] 炎症性腸疾患用剤がスルフアサラジン類剤、ステロイド剤或いは免疫抑制剤である 請求項 7記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
PCT/JP2007/051887 2006-02-06 2007-02-05 ２－アミノ－１，３－プロパンジオール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療方法 WO2007091501A1 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ568907A NZ568907A (en) 2006-02-06 2007-02-05 Therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient, and method for treatment of inflammatory bowel disease
DK07713815.4T DK1982708T3 (en) 2006-02-06 2007-02-05 Therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient and method of treating inflammatory bowel disease
CA2641546A CA2641546C (en) 2006-02-06 2007-02-05 Therapeutic agent for inflammatory bowel disease containing as active ingredient 2-amino-1,3-propanediol derivative, or method for treating inflammatory bowel disease
SI200731574T SI1982708T1 (sl) 2006-02-06 2007-02-05 Terapevtsko sredstvo za vnetno črevesno bolezen, ki obsega 2-amino-1,3-propandiolni derivat kot učinkovino, in postopek za zdravljenje vnetne črevesne bolezni
US12/223,584 US8318811B2 (en) 2006-02-06 2007-02-05 Method for treating an inflammatory bowel disease using 2-amino-2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl-1,3-propanediol or a salt thereof
MX2008008872A MX2008008872A (es) 2006-02-06 2007-02-05 Agente terapeutico para enfermedad inflamatoria intestinal que comprende un derivado de 2-amino-1,3-propanodiol como ingrediente activo, y metodo para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
ES07713815.4T ES2524056T3 (es) 2006-02-06 2007-02-05 Agente terapéutico para enfermedades inflamatorias intestinales que comprende como ingrediente activo un derivado de 2-amino-1,3-propanodiol, y método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales
PL07713815T PL1982708T3 (pl) 2006-02-06 2007-02-05 Środek terapeutyczny w przypadku nieswoistego zapalenia jelit zawierający pochodną 2-amino-1.3-propanodiolu jako substancję czynną oraz sposób leczenia nieswoistego zapalenia jelit
CN200780004468.6A CN101378743B (zh) 2006-02-06 2007-02-05 以2-氨基-1,3-丙二醇衍生物为有效成分的炎症性肠疾病治疗剂及其在制备治疗或预防炎症性肠疾病的药物中的用途
KR1020087017968A KR101334153B1 (ko) 2006-02-06 2007-02-05 2-아미노-1,3-프로판디올유도체를 유효성분으로 하는염증성 장질환 치료제 또는 염증성 장질환의 치료방법
JP2007557819A JP5042042B2 (ja) 2006-02-06 2007-02-05 ２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療方法
AU2007213194A AU2007213194B9 (en) 2006-02-06 2007-02-05 Therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3-propanaediol derivative as active ingredient, and method for treatment of inflammatory bowel disease
EP07713815.4A EP1982708B1 (en) 2006-02-06 2007-02-05 Therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3-propanaediol derivative as active ingredient, and method for treatment of inflammatory bowel disease
BRPI0706971-5A BRPI0706971A2 (pt) 2006-02-06 2007-02-05 agente terapêutico para doença inflamatória intestinal contendo como ingrediente ativo derivado de 2-amina-1,3-propanediol, ou método para tratamento de doença inflamatória intestinal
TNP2008000246A TNSN08246A1 (en) 2006-02-06 2008-06-06 Therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3-propanaediol derivative as active ingredient, and method for treatment of inflammatory bowel disease
NO20082708A NO20082708L (no) 2006-02-06 2008-06-12 Terapeutisk middel for tarmbetennelse inneholdende 2-amino-1,3-propandiolderivat som aktiv forbindelse, og metode for behandling av tarmbetennelse
IL192150A IL192150A (en) 2006-02-06 2008-06-12 Use of 2-amino-2- [4- (3-benzyloxyphenylthio) -2-chlorophyll} ethyl-1,3-propanadiol, or its acceptable medical salt or hydrate, for the preparation or treatment of inflammatory bowel disease
GT200800148A GT200800148A (es) 2006-02-06 2008-07-25 Agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria intestinal conteniendo como ingrediente activo un derivado de 2-amino-1,3-propanediol o un método para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
EC2008008662A ECSP088662A (es) 2006-02-06 2008-08-05 AGENTE TERAPÉUTICO PARA ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA QUE CONTIENE COMO UN INGREDIENTE ACTIVO UN DERIVADO DE 2-AMINO-l, 3-PROPANEDIOL O MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA
MA31196A MA31338B1 (fr) 2006-02-06 2008-08-26 Agent thérapeutique pour une affection abdominale inflammatoire qui comprend un dérivé de 2-amino-1,3-propanediol en tant qu'ingrédient actif et procédé pour le traitement d'une affection abdominale inflammatoire
HRP20080421AA HRP20080421B1 (hr) 2006-02-06 2008-08-28 Terapijsko sredstvo za upalnu bolest crijeva koje kao aktivni sastojak sadrži derivat 2-amino-1,3-propandiola, ili postupak za lijeäśenje upalne bolesti crijeva
HK09104420A HK1126119A1 (en) 2006-02-06 2009-05-14 Therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3- propanaediol derivative as active ingredient, and its use in manufacture of medicines for preventing or treating inflammatory bowel disease 2--13-

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ZA (1) ZA200806199B (ja)

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009099174A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
WO2009142195A1 (ja) * 2008-05-20 2009-11-26 杏林製薬株式会社 寛解導入維持剤
EP2177521A1 (en) 2008-10-14 2010-04-21 Almirall, S.A. New 2-Amidothiadiazole Derivatives
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
WO2010081692A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as slpl receptor agonists
US7781617B2 (en) 2004-07-16 2010-08-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Effective use method of medicaments and method of preventing expression of side effect
US7795472B2 (en) 2004-10-12 2010-09-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride and hydrates thereof, and intermediates in the production thereof
WO2011035900A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
WO2011069647A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Almirall, S.A. New 2-aminothiadiazole derivatives
EP2366702A1 (en) 2010-03-18 2011-09-21 Almirall, S.A. New oxadiazole derivatives
US8048928B2 (en) 2005-10-07 2011-11-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for treating liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient, and method for treating liver disease
WO2011144338A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as s1p1 agonists
US8232319B2 (en) 2006-08-08 2012-07-31 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino phosphate derivative and S1P receptor modulator having same as an active ingredient
US8273748B2 (en) 2006-08-08 2012-09-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative and immunosuppresive agent having same as an active ingredient
US8318811B2 (en) 2006-02-06 2012-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating an inflammatory bowel disease using 2-amino-2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl-1,3-propanediol or a salt thereof
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8580841B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8853419B2 (en) 2010-01-27 2014-10-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
WO2020022507A1 (ja) 2018-07-27 2020-01-30 杏林製薬株式会社 造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発抑制剤
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201029649A (en) * 2008-10-30 2010-08-16 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
EP2455081A1 (en) * 2010-11-23 2012-05-23 Almirall, S.A. S1P1 receptor agonists for use in the treatment of crohn's disease
JO3177B1 (ar) 2011-04-01 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول
KR101787543B1 (ko) 2014-08-22 2017-10-19 샘표식품 주식회사 발효배양 산삼을 포함하는 항염증 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029205A1 (fr) 2001-09-27 2003-04-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de sulfure de diaryle, son sel d'addition et immunosuppresseur
WO2003029184A1 (fr) 2001-09-27 2003-04-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'ether de diaryle, son sel d'addition et son immunosuppresseur

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122011100012I1 (de) 1992-10-21 2011-10-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium.
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
US5447922A (en) 1994-08-24 1995-09-05 Bristol-Myers Squibb Company α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors
NZ500713A (en) 1997-04-04 2000-07-28 Yoshitomi Pharmaceutical 2-aminopropane-1,3-diol compounds and medicinal use thereof
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
ATE358484T1 (de) 1998-07-02 2007-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antidiabetische medikamente
AU767241B2 (en) 1998-09-14 2003-11-06 Qiang Xu Immunosuppressive agents
US20020143034A1 (en) 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
WO2001098301A1 (fr) 2000-06-20 2001-12-27 Japan Tobacco Inc. Composes de pyrazolopyridine et utilisation de ces derniers en tant que medicaments
CA2415678A1 (en) 2000-07-13 2003-01-10 Sankyo Company Limited Amino alcohol derivatives
JP2002053575A (ja) 2000-08-09 2002-02-19 Sankyo Co Ltd アミノアルコ−ル類
AU2001285331B2 (en) 2000-08-31 2006-04-06 Merck & Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
EP1383778B1 (en) 2001-01-30 2009-10-21 University Of Virginia Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
JP4396808B2 (ja) 2001-02-08 2010-01-13 小野薬品工業株式会社 Ｌｐａ受容体調節剤からなる泌尿器疾患治療剤
EP1368015B1 (en) 2001-02-22 2006-08-09 Novartis AG Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function
DK1377593T3 (da) 2001-03-26 2006-04-10 Novartis Ag 2-Amino-propanolderivater
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
ATE416762T1 (de) 2001-05-10 2008-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel
US20040138462A1 (en) 2001-05-24 2004-07-15 Minoru Sakurai Aminoalcohol derivatives
EP1424078A4 (en) 2001-09-04 2009-03-25 Ono Pharmaceutical Co RESPIRATORY DISEASE MEDICINES COMPRISING A SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR REGULATING AGENT
JP4035759B2 (ja) 2001-11-06 2008-01-23 独立行政法人産業技術総合研究所 アミノアルコールリン酸化合物、製造方法、及びその利用方法
PT1471054E (pt) 2002-01-11 2009-09-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de aminoálcool ou derivado de ácido fosfónico e composição medicinal que os contém
JP2003267936A (ja) 2002-01-11 2003-09-25 Sankyo Co Ltd ベンゼン環化合物
JP4709488B2 (ja) 2002-01-18 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｅｄｇ受容体作動薬としてのＮ−（ベンジル）アミノアルキルカルボン酸化合物、ホスフィン酸化合物、ホスホン酸化合物およびテトラゾール類
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
JP2005531506A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
JP2005531508A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
WO2003105771A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
WO2004002531A1 (ja) 2002-06-26 2004-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 血管の収縮または拡張による疾患治療剤
CA2533587A1 (en) 2002-07-30 2004-02-05 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in sphingosine 1-phosphate signaling
EP1539674A1 (en) 2002-09-13 2005-06-15 Novartis AG Amino-propanol derivatives
US7482491B2 (en) 2002-09-19 2009-01-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
TWI376363B (en) 2002-09-24 2012-11-11 Novartis Ag Pharmaceutical combination for treating demyelinating disease
JP4691988B2 (ja) 2002-10-03 2011-06-01 小野薬品工業株式会社 Ｌｐａ受容体拮抗剤
JP4140698B2 (ja) 2002-10-18 2008-08-27 第一三共株式会社 リン酸又はホスホン酸誘導体
WO2004058149A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles
BRPI0407401A (pt) 2003-02-11 2006-02-21 Irm Llc compostos bicìclicos e composições
WO2004074297A1 (ja) 2003-02-18 2004-09-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノホスホン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤
PE20130200A1 (es) * 2003-04-08 2013-03-09 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene un agonista del receptor s1p y un alcohol de azucar
JP2004307440A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体とその付加塩
JP2004307442A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ヘテロ環誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
JP2004307441A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
JP2004307439A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アミノジオール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
WO2004096757A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
JP4603531B2 (ja) 2003-04-30 2010-12-22 ノバルティス アーゲー スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターモジュレーターとしての、アミノプロパノール誘導体
US20060252741A1 (en) 2003-05-15 2006-11-09 Colandrea Vincent J 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
US7060697B2 (en) 2003-05-19 2006-06-13 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0313612D0 (en) 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
JP2005047899A (ja) 2003-07-11 2005-02-24 Sankyo Co Ltd アミノアルコール化合物
TW200505416A (en) 2003-08-12 2005-02-16 Mitsubishi Pharma Corp Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
TW200510437A (en) 2003-08-12 2005-03-16 Mitsubishi Pharma Corp Phosphinane compound with immunomodulating activity
PT1660449E (pt) 2003-08-28 2010-01-21 Novartis Ag Derivados de aminopropanol
CN1874991A (zh) 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
CN1859908A (zh) 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物
GB0324210D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Novartis Ag Organic compounds
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
CA2547198A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
TW200526548A (en) 2003-12-25 2005-08-16 Sankyo Co Ether derivatives
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
JP4740884B2 (ja) 2004-02-24 2011-08-03 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制性化合物および組成物
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
JP2005247691A (ja) 2004-03-01 2005-09-15 Toa Eiyo Ltd Ｓ１ｐ３受容体拮抗薬
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0510315A (pt) * 2004-04-30 2007-10-16 Chiron Srl integração de vacinação com conjugado meningocócico
JP2007536310A (ja) * 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
GB0411929D0 (en) 2004-05-27 2004-06-30 Novartis Ag Organic compounds
WO2006001463A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
JP4917433B2 (ja) 2004-07-16 2012-04-18 杏林製薬株式会社 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
EP1781595A1 (en) 2004-08-13 2007-05-09 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor activity
JPWO2006041015A1 (ja) 2004-10-12 2008-05-15 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
PT2511262T (pt) 2004-10-12 2017-03-30 Kyorin Seiyaku Kk Processo para a produção de cloridrato de 2-amino-2-[2-[4-(3- benziloxi-feniltio)-2-clorofenil[etil]-1,3-propanodiol
MX2007006706A (es) 2004-12-06 2007-10-18 Univ Virginia Analogos de esfingosina 1-fosfato amida de arilo.
TW200702326A (en) 2005-05-31 2007-01-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-aminobutanol compound and its pharmaceutical use
TWI418350B (zh) 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
MX2008003170A (es) 2005-09-09 2008-03-18 Novartis Ag Tratamiento de enfermedades autoinmunes.
EP1932522B1 (en) 2005-10-07 2012-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient
WO2007043568A1 (ja) 2005-10-12 2007-04-19 Toa Eiyo Ltd. Ｓ１ｐ３受容体拮抗剤
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
AU2007279311A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Alcon Research, Ltd. Antagonists of endothelial differentiation gene subfamily 3 (Edg-3, S1P3) receptors for prevention and treatment of ocular disorders
US7877152B2 (en) 2006-07-31 2011-01-25 JusJas LLC Bipolar stimulation/recording device with widely spaced electrodes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029205A1 (fr) 2001-09-27 2003-04-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de sulfure de diaryle, son sel d'addition et immunosuppresseur
WO2003029184A1 (fr) 2001-09-27 2003-04-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'ether de diaryle, son sel d'addition et son immunosuppresseur

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GASTROENTEROLOGY, vol. 128, 2005, pages 1243 - 1257
K. URAUSHIHARA ET AL., THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY, vol. 171, 2003, pages 708 - 716

Cited By (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7781617B2 (en) 2004-07-16 2010-08-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Effective use method of medicaments and method of preventing expression of side effect
US7807854B2 (en) 2004-07-16 2010-10-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Effective use method of medicaments and method of preventing expression of side effect
US7795472B2 (en) 2004-10-12 2010-09-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride and hydrates thereof, and intermediates in the production thereof
US8048928B2 (en) 2005-10-07 2011-11-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for treating liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient, and method for treating liver disease
US8318811B2 (en) 2006-02-06 2012-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating an inflammatory bowel disease using 2-amino-2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl-1,3-propanediol or a salt thereof
US8273748B2 (en) 2006-08-08 2012-09-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative and immunosuppresive agent having same as an active ingredient
US8232319B2 (en) 2006-08-08 2012-07-31 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino phosphate derivative and S1P receptor modulator having same as an active ingredient
JP5452237B2 (ja) * 2008-02-07 2014-03-26 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
WO2009099174A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
US8476305B2 (en) 2008-02-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient
JPWO2009142195A1 (ja) * 2008-05-20 2011-09-29 杏林製薬株式会社 寛解導入維持剤
RU2505288C2 (ru) * 2008-05-20 2014-01-27 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Средства поддержания индуцированной ремиссии
WO2009142195A1 (ja) * 2008-05-20 2009-11-26 杏林製薬株式会社 寛解導入維持剤
US9522133B2 (en) 2008-07-23 2016-12-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9126932B2 (en) 2008-07-23 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8580841B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9108969B2 (en) 2008-08-27 2015-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP2177521A1 (en) 2008-10-14 2010-04-21 Almirall, S.A. New 2-Amidothiadiazole Derivatives
WO2010072352A1 (en) 2008-12-26 2010-07-01 Almirall S.A. 1, 2, 4 -oxadiazole derivatives and their therapeutic use
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
WO2010081692A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as slpl receptor agonists
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
WO2011035900A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
WO2011069647A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Almirall, S.A. New 2-aminothiadiazole derivatives
EP2343287A1 (en) 2009-12-10 2011-07-13 Almirall, S.A. New 2-aminothiadiazole derivatives
US9447041B2 (en) 2010-01-27 2016-09-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US11674163B2 (en) 2010-01-27 2023-06-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US8853419B2 (en) 2010-01-27 2014-10-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US11149292B2 (en) 2010-01-27 2021-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9175320B2 (en) 2010-01-27 2015-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
EP2366702A1 (en) 2010-03-18 2011-09-21 Almirall, S.A. New oxadiazole derivatives
WO2011113578A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Almirall, S.A. New oxadiazole derivatives
WO2011144338A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as s1p1 agonists
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11896578B2 (en) 2015-01-06 2024-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11091435B2 (en) 2015-06-22 2021-08-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3, 4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US10676435B2 (en) 2015-06-22 2020-06-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound 1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US11884626B2 (en) 2015-06-22 2024-01-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US12097182B2 (en) 2017-02-16 2024-09-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
KR20210040954A (ko) 2018-07-27 2021-04-14 프리오테라 리미티드 조혈 줄기세포 이식을 받은 환자에 있어서의 혈액 악성 종양의 재발 억제제
WO2020022507A1 (ja) 2018-07-27 2020-01-30 杏林製薬株式会社 造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発抑制剤
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR101334153B1 (ko) 2013-11-28
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SG169370A1 (en) 2011-03-30
ES2524056T3 (es) 2014-12-03
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TWI389683B (zh) 2013-03-21
KR20080096650A (ko) 2008-10-31
EP2520291A1 (en) 2012-11-07
MY151193A (en) 2014-04-30
EP1982708B1 (en) 2014-11-05
RU2428976C2 (ru) 2011-09-20
JP5042042B2 (ja) 2012-10-03
CA2641546C (en) 2013-12-24
TW200806281A (en) 2008-02-01
PT1982708E (pt) 2014-12-23
DK1982708T3 (en) 2014-12-01
CN101378743B (zh) 2014-05-28
HRP20080421B1 (hr) 2015-07-17
AU2007213194B2 (en) 2013-03-14
IL192150A (en) 2015-04-30
AU2007213194B9 (en) 2013-05-16
NZ568907A (en) 2011-08-26
JPWO2007091501A1 (ja) 2009-07-02
EP1982708A4 (en) 2010-03-17
HRP20080421A2 (en) 2008-12-31
MA31338B1 (fr) 2010-05-03
MX2008008872A (es) 2008-10-23
US8318811B2 (en) 2012-11-27
BRPI0706971A2 (pt) 2011-09-27
AU2007213194A1 (en) 2007-08-16

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