WO2007052592A1 - 光安定性に優れた医薬製剤 - Google Patents

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WO2007052592A1
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maximum absorption
absorption wavelength
coating
pitapastatins
colorant
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PCT/JP2006/321632
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Masato Kozaki
Yoshio Tanizawa
Hiroyuki Kawashima
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Kowa Co., Ltd.
Nissan Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation excellent in photostability containing pitapastatin, a salt thereof or an ester thereof, which is an HMG-CoA reductase inhibitor.
  • pitapastatin a salt thereof or an ester thereof (hereinafter referred to as pitapastatins) exhibits excellent HMG-CoA reductase inhibitory activity, and is a therapeutic agent for hyperlipidemia, therapeutic agent for hypercholesterolemia, atherogenicity. It is known to be useful as a therapeutic agent for arteriosclerosis (see Patent Document 1), and is marketed as a solid preparation with a film coating applied to a base containing pitanostatin to prevent bitterness.
  • Patent Document 1 JP-A-1-279866
  • the pitapastatins have low photostability, and the exposure to light as described below has resulted in the formation of the ring-closed body 1, ring-closed body 2 and 5-keto bodies as degradation products. It became clear by research. For this reason, for example, in preparations that are divided into tablets, such as a scored tablet, pitapastatin is decomposed by exposure of the divided cross section, and some light resistance imparting treatment is applied to the base. It became clear that it was necessary to apply.
  • the secant tablet is required to be developed for the purpose of improving so-called compliance in order to optimize the dose management of individual patients and increase the flexibility of prescribing.
  • a method for improving photostability by coating the capsule by encapsulating it in a capsule is known.
  • examples include a formulation that is coated with a light-shielding agent such as talc or barium sulfate to provide light resistance (Japanese Patent Laid-Open No. 2002-212104), and contains sertindole coated with elementary granules containing acid titanium.
  • a pharmaceutical composition International Publication No. 97Z39752 pamphlet
  • a ara-dipine-containing composition characterized by spraying a solid-dispersed preparation with a coating liquid containing a light-shielding agent and a colorant No. 104887
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation excellent in photostability containing pitapastatins.
  • the present inventors have made various studies on the above-mentioned three types of decomposition product generation preventing means, and when a titanium oxide that is widely used as a light blocking agent is blended, formation of a ring-closure product is achieved. It was found that the formation of 5-keto bodies cannot be sufficiently prevented. After further examination, 400 ⁇ ! It has been found that when a coloring agent having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm is blended, the formation of a 5-keto body can be prevented. And acid titanium and 400 ⁇ ! The present invention was completed only when a coloring agent having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm was used in combination, and a pharmaceutical preparation in which formation of both cyclized and 5-keto forms of pitapastatin was prevented was obtained. did.
  • the present invention provides a pharmaceutical preparation containing pitapastatins, titanium oxide and a colorant having a maximum absorption wavelength at 400 nm to 500 nm.
  • the present invention also provides a pharmaceutical preparation containing granules containing pitapastatins, titanium oxide and a coloring agent having a maximum absorption wavelength at 400 nm to 500 nm.
  • the present invention provides a granule containing a pitapastatin and a colorant having a maximum absorption wavelength at 400 nm to 500 nm, and a granule having a coating layer containing titanium oxide as an outer layer of the granule.
  • the pharmaceutical formulation containing this is provided.
  • the present invention also provides a granulated product containing pitapastatins, an outer layer of the granulated product, an intermediate layer containing a colorant having a maximum absorption wavelength at 400 ⁇ m to 500 nm, and an outer layer of the intermediate layer.
  • the present invention provides a pharmaceutical preparation containing granules having a coating layer containing titanium oxide.
  • the present invention also includes a granule containing pitapastatins and titanium oxide, and a granule having a coating layer containing a colorant having a maximum absorption wavelength at 400 nm to 500 nm on the outer layer of the granule.
  • a pharmaceutical preparation is provided.
  • the present invention also provides a granulated product containing pitapastatins, an intermediate layer containing titanium dioxide in the outer layer of the granulated product, and 400 ⁇ ! In the outer layer of the intermediate layer.
  • a pharmaceutical preparation containing granules having a coating layer containing a coloring agent having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm.
  • the present invention also provides a method for producing granules, characterized by producing a granulated product containing pitapastatins, titanium oxide, and a colorant having a maximum absorption wavelength at 400 nm to 500 nm. is there.
  • the present invention also provides a granulated product containing pitapastatins and a colorant having a maximum absorption wavelength at 400 to 500 nm, and the granulated product is subsequently coated with a coating solution containing titanium oxide.
  • the present invention provides a granulated product containing pitapastatins, and then the granulated product is provided with 400 ⁇ !
  • a method for producing a granule is provided, which is coated with a coating solution containing a colorant having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm and then coated with a coating solution containing titanium dioxide. .
  • the present invention produces a granulated product containing pitapastatins and titanium oxide, and the granulated product is then added to 400 ⁇ !
  • the present invention provides a method for producing a granule characterized by coating with a coating liquid containing a colorant having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm.
  • the present invention produces a granulated product containing pitapastatins, and then coats the granulated product with a coating solution containing acid titanium, and then further 400 ⁇ !
  • the present invention provides a method for producing a granule characterized by coating with a coating liquid containing a colorant having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 ⁇ m.
  • the photostability of pitapastatins contained in the preparation is maintained. Therefore, for example, even with a scored tablet divided before taking, degradation of pitapastatins due to exposure is suppressed, so that it is highly effective and can be treated for hyperlipidemia and hypercholesterolemia.
  • Pitapastatins used in the present invention include pitapastatin ((3R, 5S, 6E) -7— [2 cyclopropyl mono 4- (4-fluorophenol) 3-quinolyl] — 3, 5-dihydroxy 16 heptenoic acid): U.S. Pat. No. 5,856,336, JP-A-1-279866), salts or esters thereof (including Rataton ring-formers), and hydrates and pharmaceuticals thereof. Also included are solvates with acceptable solvents.
  • Pitapastatins are excellent HMG-CoA reductase inhibitors as described above, and are known to be useful as therapeutic agents for hyperlipidemia, hypercholesterolemia and the like.
  • Examples of the salt of pitapastatin include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; organic amine salt such as phenethylamine salt or ammonium salt.
  • Examples of the ester include lower alkyl esters having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl ester, ethyl ester, i-propyl ester, and n-propyl ester. Of these, as pitapastatins, the salt of pitanostatin is preferred, and the calcium salt is particularly preferred.
  • Pitapastatins can be produced by the methods described in US Pat. No. 5,856,336 and JP-A-1-279866.
  • the content of pitapastatin in the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 15% by mass, more preferably 0.1 to 8% by mass with respect to the total amount of the formulation. And particularly preferably 0.5 to 4% by mass.
  • the titanium oxide used in the present invention may be in a rutile type or anatase type crystal form.
  • examples of commercially available products include acid-titanium NA-65 (Toho Titanium) for the rutile type and acid titanium A-HR (TIOXIDE) for the anatase type.
  • the content of titanium oxide in the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably 0.01 to 25% by mass based on the total amount of the preparation from the viewpoint of preventing degradation of pitapastatins, more preferably 0. It is 1 to 20% by mass, particularly preferably 0.5 to 15% by mass.
  • the colorant used in the present invention has a force having a maximum absorption wavelength of the UV absorption curve at 400 nm to 500 nm, particularly 450 ⁇ ! Colorants with a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm are preferred.
  • Examples of the colorant include edible yellow No. 5 (maximum absorption wavelength 482 ⁇ 2 nm), yellow No. 4 (maximum absorption wavelength 428 ⁇ 2 nm), and edible yellow No. 5 is particularly preferable.
  • the maximum absorption wavelength in these UV absorption curves can be measured using a spectrophotometer (U 3010: manufactured by Hitachi, Ltd.) or the like.
  • the content of the colorant in the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably 0.001 to 4% by mass based on the total amount of the preparation from the viewpoint of preventing degradation of pitapastatins. 005-2 % By mass, particularly preferably 0.01 to 1% by mass.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention comprises pitapastatins, titanium oxide, 400 ⁇ ! As long as it contains a colorant having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm, the dosage form is not particularly limited as long as it is an oral solid preparation, and examples thereof include granules, fine granules, tablets, and capsules. It is possible.
  • a film coating agent may be applied in accordance with a conventional method.
  • the tablet is preferably a high-speed solvent that can be either a fast-dissolving tablet or a sustained-release tablet.
  • a tablet can be produced by tableting with a pharmaceutically acceptable carrier if necessary, and a capsule can be produced by filling a capsule.
  • the tablet has a dividing line that also has at least one groove force to facilitate division, and it may be a dividing line tablet that can be divided before taking. If the dividing tablet is divided at the time of taking, the surface of the broken tablet is exposed.
  • the granulated product inside the tablet is light-stabilized as described above.
  • a scored tablet is particularly preferable.
  • these preparations are pitapastatin and acid titanium, or pitapastatin and 400 ⁇ !
  • a mixture of a colorant having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm or a granulated product is tableted by a conventional method, and then coated with a coating solution containing the colorant or Z and titanium oxide.
  • pitapastatins and acid titanium, or pitanostatins and the colorant mixed with each other or granulated are filled in the colorant or a force capsule containing Z and titanium oxide. Also good.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably made into other dosage forms such as capsules and tablets after production of granules.
  • Granules which are examples of the pharmaceutical preparation of the present invention include (1) pitapastatins, titanium oxide and 400 ⁇ ! Granules containing a coloring agent having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm (granule); (2) Pitapastatins and 400 ⁇ ! Granules containing a colorant having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm, and granules having a coating layer containing titanium oxide on the outer layer of the granulate; (3) Granules containing pitapastatins An intermediate layer containing a colorant having a maximum absorption wavelength at 400 nm to 500 nm in the outer layer of the granulated product, and an oxide layer in the outer layer of the intermediate layer.
  • the granule (1) can be produced by granulating pitapastatins with titanium oxide and a colorant having a maximum absorption wavelength at 400 nm to 50 Onm.
  • the granules of (2) are granulated with pitapastatin together with a colorant having a maximum absorption wavelength from 400 nm to 500 nm, and then coated with a coating solution containing titanium oxide. It can be manufactured by applying.
  • the granule (3) is granulated with pitapastatin and then coated with a coating solution containing a colorant having a maximum absorption wavelength of 400 nm to 500 nm, and further a coating solution containing titanium oxide. Can be produced by applying a coating.
  • the granule (4) is made by granulating pitapastatin with acid-titanium and then adding the granulated product to 400 ⁇ ! It can be produced by coating with a coating solution containing a colorant having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm.
  • the granules in (5) are granulated with pitapastatin, then coated with a coating solution containing titanium oxide, and 400 ⁇ ! It can be produced by coating with a coating solution containing a colorant having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm.
  • Fluidized bed granulation is particularly preferred because all of granulation, coating and drying can be performed with the same apparatus.
  • the granule may optionally contain a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier include pitapastatins, titanium oxide and 400 ⁇ ! It can be prepared by appropriately mixing with one or two or more colorants having a maximum absorption wavelength at ⁇ 500 nm.
  • the above granules can be used as granules per se, the granules are pharmaceutically acceptable. It can be appropriately mixed with a carrier to be prepared and formulated into the above-mentioned various dosage forms by a conventional method.
  • a carrier that can be mixed with one or two or more of pitapastatins, titanium oxide, and a colorant having a maximum absorption wavelength at 400 to 500 nm, or a carrier that can be mixed with granules.
  • Is an excipient such as lactose, corn starch, modified corn starch, wood cellulose, microcrystalline cellulose, calcium carbonate (bulking agent); hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol (partially saponified product) Binders such as low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, sodium carboxystarch, carmellose calcium, corn starch, partially alpha-monified starch, croscarmellose sodium, crospovidone, etc .; magnesium stearate, stearin Examples thereof include lubricants such as acid, palmitic acid, calcium stearate and talc, and these can be used alone or in combination. Further, if necessary, other components such as sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and fragrances may be blended.
  • other components such as sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and fragrances may be blended.
  • sugars such as lactose, fructose, glucose, sucrose, maltose, maltose, sorbitol, xylithore, manoletitre, mannitole, trenosulose, funolectose, cyclodextrin, erythritol, reduced palatinose, ratathitol; methylcellulose, ethyl Cellulose derivatives such as senorelose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinoremethinorescenellose, low-substituted hydroxypropylcellulose; polybulurpyrrolidone, polyburacetal jetylaminoacetate, polybulualcohol (partially saponified product) Polybyl derivatives such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, etc .; sucrose fatty acid ester, polyoxyl stearate 40 Such as fats and oils may be blended.
  • the pH of the aqueous solution or dispersion of condyles can be adjusted to 6.8 or more, particularly 6.8 to 7.8, for the purpose of improving the temporal stability of pitanostatins. It is preferable to add a basic substance.
  • basic substances include magnesium metasilicate aluminate, magnesium aluminate, magnesium aluminate, dry aluminum hydroxide, synthetic hydrotalcite, synthetic aluminum silicate, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, magnesium oxide.
  • Antacids such as sodium hydroxide and sodium bicarbonate; L-arginine, sodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, lithium PH regulators such as potassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, disodium citrate, cono, sodium citrate, salt ammonium and sodium benzoate. It can. Of these, magnesium aluminate metasilicate, L-arginine, and dipotassium hydrogen phosphate are particularly preferred.
  • PH is the pH value of a 5 wZv% suspension of a unit dose of the preparation of the present invention.
  • the components of the coating liquid used for coating the granulated product or the coating liquid used for applying the film coating to the preparation include, for example, biodegradable polymers, cellulose derivatives, ( Examples include (meth) acrylic acid (co) polymers, alkylene oxide polymers, oils and fats, silicones, chitin, chitosan, casein, tragacanth gum, gua gum, dielan gum, and gum arabic.
  • biodegradable polymer examples include polylactic acid, polydaricholic acid, polyhydroxybutyric acid, poly acyanacrylic acid ester, polyorthoester, polyamino acid, gelatin and the like.
  • Cellulose derivatives include methylcellulose, ethylcellulose, propyl cellulose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinorecenoresenorelose, canoleboxi Methinoresenorelose, Canolevo Chichetino Resenorelose, Canoleboxypropino Resenorelose, Senolellose acetylenophthalate, Senorelose diacetylenophthalate, Cellulose triacetyl phthalate, Polygenous chiche chinenocellulose Examples thereof include phthalate, hydroxyethinolecellulose phthalate, hydroxypropinole cellulose phthalate, cellulose acetate, and salts thereof.
  • (Meth) acrylic acid-based (co) polymers include: ethyl acrylate, methyl methacrylate, methacrylate, trimethylammoethyl copolymer, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate copolymer Examples thereof include a polymer, an acrylic acid polymer, a methyl acrylate polymer, and a dimethylaminoethyl ether polymer.
  • alkylene oxide polymer examples include polyethylene glycol and polypropylene glycol.
  • Examples of the fats and oils include hydrogenated oil, monodalylide, tridalylide, wax, higher fatty acid, sucrose fatty acid ester, higher fatty acid glycerin ester and the like.
  • Examples of the silicones include dimethylpolysiloxane, methylpolysiloxane, silicone oil, dimethylpolysiloxane diacid-silicone mixture, silicone antifoaming agent, and a mixture of dimethylpolysiloxanes such as silicone resin emulsion.
  • a sustained-release component for mixing may be added to the coating solution.
  • the sustained-release components for mixing include biodegradable polymers, starches, dextrans, cellulose derivatives, (meth) acrylic acid (co) polymers, alkylene oxide polymers, fats and oils, caraquinans, chitin , Chitosan, casein, tragacanth gum, guar gum, di ⁇ lan gum, paraffin, silicones, gum arabic, polyglutamic acid, polyaspartic acid, polylysine, polyarginine, alginic acid, pectinic acid, xanthan gum and the like.
  • Biodegradable polymers include polylactic acid, polydaricholic acid, polyhydroxybutyric acid, poly-a cyanoacrylate, polyorthoester, polyamino acid, gelatin, collagen, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, albumin, casein, globulin, Gluten and the like.
  • Starches include pregelatinized starch, gelatinized starch, carboxymethyl starch, carboxyethyl starch, phosphorylated starch, acid-treated starch, oxidized starch, dialdehyde starch, simpiling starch, dextrin, etc. Is mentioned.
  • dextrans include dextran, dextran sulfate, and carboxymethyldextran.
  • Examples of the cellulose derivative include methyl cellulose, ethyl cellulose, propyl cellulose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, canoleboxi chinenoresenorelose, strength Levoxypropenoresenololose, cenololose acetyl phthalate, cellulose diacetyl phthalate, cellulose triacetyl phthalate, polyoxyethylenocellulose phthalate, hydroxy ethinore cellulose phthalate, hydroxypropyl cellulose phthalate, cellulose acetate, and These salts are mentioned.
  • (Meth) acrylic acid-based (co) polymers include ethyl acrylate, methyl methacrylate, methacrylate, trimethylammonyl copolymer, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate copolymer Polymer, acrylic acid polymer, methyl acrylate polymer, metatar Examples thereof include dimethylaminoethyl ether formic acid polymer.
  • alkylene oxide polymer examples include polyethylene glycol and polypropylene glycol.
  • Examples of the fats and oils include hardened oil, hardened castor oil, olive oil, monodallylide, triglyceride, wax, higher fatty acid, sucrose fatty acid ester, higher alcohol, higher fatty acid dariserine ester and the like.
  • silicones include dimethylpolysiloxane, methylpolysiloxane, silicone oil and dimethylpolysiloxane'diacid / silicone mixture, silicone antifoaming agent, and a mixture of dimethylpolysiloxanes such as silicone resin emulsion. It is done.
  • the dosage of the pharmaceutical preparation of the present invention is appropriately selected according to the patient's weight, age, sex, disease type and symptoms.
  • Pitapastatins are preferably 0.1 to 40 mg per day, preferably Alternatively, 1 to 20 mg can be administered once a day in several divided doses.
  • This granule was mixed with 120 g of magnesium stearate and tableted to obtain scored tablets (1 tablet 120 mg, diameter 7. Om m) containing pitapastatin calcium.
  • scored tablets (1 tablet 120 mg, diameter 7. Om m) containing pitapastatin calcium.
  • hydroxypropylmethylcellulose 2910 480 g and oxalic acid rietinole lOOg were dissolved in 6000 mL of purified water, and then a film coating by a conventional method was carried out with a solution in which 60 g of titanium oxide and 60 g of hydrous dioxide were dispersed.
  • the film coating tablets (1 tablet 127 mg, diameter 7.1 mm) were obtained.
  • Example 2 Sunset Yellow FCF was prepared in the same manner as Example 1 with 1.2 g and lactose 4788.8 g.
  • Preparation was performed in the same manner as in Example 1, except that the amount of titanium dioxide was 60 g and lactose was 4958 g.
  • hydroxypropyl methylcellulose 2910 480 g and purified citrate ⁇ chinenol lOOg were dissolved in 6000 mL of purified water, and a solution obtained by dispersing 60 g of acid and titanium and 60 g of hydrous diacid Apply film coating with Lum-coated tablets (1 tablet 127 mg, diameter 7.1 mm) were obtained.
  • each tablet surface was subjected to 100,000 lxh and 200,000 lx
  • the content (mass%) of ring-closed body 1, ring-closed body 2 and 5-keto body when h was irradiated was measured.
  • the content of the degradation product was measured by HPLC method (LC2010C: manufactured by Shimadzu Corporation). The results are shown in Table 1.
  • the non-formulation formulation has a ring-closing body 1, ring-closing body 2 and 5-keto body content of 0.15% in any one of the preparations after irradiation of 200,000 lx ⁇ h. It was over. In other words, the formulation containing only titanium oxide (Comparative Example 2) was able to prevent the formation of the ring-closed product, but not the 5-keto product. In addition, the formulation containing only yellow No.
  • Example 9 was the preparation showing the most excellent light stability.
  • Production Example 2 Pitapastatin calcium 200g, Magnesium aluminate metasilicate 250g, Lactose 477 8g, D-mannitoleol 5000g, Low-substituted hydroxypropinoresenorelose 1200g, Acid-titanium 240g (acid-titanium NA-65: Toho Titanium) Then, after preparing a homogeneous powder mixture, it was granulated by fluidized bed granulation. This granule is pre-dissolved in 2000 mL of purified water with 2910 g of hydroxypropyl methylcellulose and 12 g of Sunset Yellow FCF (Yellow No. 5: Saneigen F.F. It was.
  • This granule was mixed with 120 g of magnesium stearate and tableted to obtain a tablet containing pitapastatin calcium (1 tablet 120 mg, diameter 7. Omm).
  • 480 g of hydroxypropylmethylcellulose and lOOg of triethyl citrate are dissolved in 60 OO mL of purified water, and then film coating is performed in a conventional manner with a solution in which 60 g of acid titanium and 60 g of hydrous diacid silicate are dispersed. Then, film-coated tablets (1 tablet 127 mg, diameter 7. lm m) were obtained.

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Abstract

　本発明は、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含有する光安定性に優れた医薬製剤に関する。 　ピタバスタチン類、酸化チタン及び４００ｎｍ～５００ｎｍに極大吸収波長を有する着色剤を含有する医薬製剤。

Description

明 細 書
光安定性に優れた医薬製剤
発明の属する技術分野
[0001] 本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤であるピタパスタチン、その塩又はその エステルを含有する光安定性に優れた医薬製剤に関する。
背景技術
[0002] ピタパスタチン、その塩又はそのエステル（以下、ピタパスタチン類と 、う）は優れた HMG— CoA還元酵素阻害活性を示し、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治 療剤、ァテローム性動脈硬化症治療剤等として有用であることが知られており（特許 文献 1参照）、苦味防止のためピタノスタチンを内包した基剤にフィルムコーティング を施した固形製剤として上市されている。
特許文献 1：特開平 1― 279866号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] しかし、最近になってこのピタパスタチン類は光安定性が低ぐ後述のごとぐ曝光 によって分解物である閉環体 1、閉環体 2及び 5—ケト体が生じることが発明者らの研 究により判明した。そのため、例えば割線錠のように一錠を分割して使用することを前 提にした製剤では、分割断面の曝光によりピタパスタチンの分解が起こり、基剤に対 しても何らかの耐光性付与処理を施す必要があることが新たな知見として判明した。 割線錠は、個々の患者の服用量管理を最適にし、処方の際の融通性を高めるため、 いわゆるコンプライアンスの向上を目的として開発が求められている。
[0004] 光に対して不安定な薬物の固形製剤化に関しては、カプセルに内包させることゃコ 一ティングを施すことによる光安定性向上方法が知られている。例としては、タルクや 硫酸バリウム等の遮光剤で被覆して耐光性を付与した製剤（特開 2002— 212104 号公報）、酸ィ匕チタンを含む剤皮で素顆粒をコーティングしたセルチンドール含有製 剤（国際公開 97Z39752号パンフレット)、固体分散化した製剤に遮光剤と着色剤 を含むコート液でスプレーすることを特徴とするァラ -ジピン含有組成物（特開 2003 104887号公報)等が挙げられる。
また、コーティングを施すのではなぐ固形製剤の基剤に特定の物質を含有させる ことによる光安定性向上方法も知られている。この例としては、黄色又は赤色の色素 を配合することによる光に不安定な脂溶性薬物の光安定性向上製剤 (特開 2000— 7583号公報）が挙げられる。また、着色剤を添加することによる光に不安定な薬物の 光安定性向上製剤 (特開 2000— 191516号公報）が挙げられ、更に酸ィ匕チタンを 配合することによって光安定性をより一層向上出来ることが報告されている。
しかし、錠剤のフィルムコーティング以外にピタパスタチン類の光分解を抑える方法 は知られておらず、割線錠剤や、顆粒剤、細粒剤に適したピタパスタチン類を含有し た医薬製剤またはその製剤の製造方法は全く知られていないのが現状であった。
[0005] 従って本発明は、ピタパスタチン類を含有する光安定性に優れた医薬製剤を提供 することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、前述のごとくピタパスタチン類は曝光により化学構造が変化し、下 記の構造の分解ィ匕合物が生じることを見出した。
[0007] [化 1]
Figure imgf000003_0001
閉環体 1 , 2 5 ケト体 具体的には、光の照射により、 (3R, 5S)— 5— [ (8R)— 6—シクロプロピル— 7, 8 -ジヒドロ 10 フルォ口べンゾ [k]フエナントリジン 8—ィノレ]—3, 5 ジヒドロキ シペンタン酸（以下、閉環体 1とよぶ）、 (3R, 5S)— 5— [ (8S)— 6 シクロプロピル - 7, 8 ジヒドロ一 10 フルォロベンゾ [k]フエナントリジン一 8—ィル]—3, 5 ジヒ ドロキシペンタン酸（以下、閉環体 2とよぶ)及び（3R, 6E)—7—[2 シクロプロピル — 4— (4—フルオロフェ -ル） 3—キノリル]— 3—ヒドロキシ一 5—ォキソ 6—ヘプ テン酸（5—ケト体とよぶ）の 3種の分解物が生成することが判明した。 上記の分解物が生成されると、製剤中のピタパスタチンの含量を一定に保つことが 不可能となり、十分な治療効果を得られないことが懸念される。
[0009] そこで、本発明者らは、前記 3種の分解物の生成防止手段について種々検討を行 つたところ、光遮断剤として広く用いられている酸ィ匕チタンを配合すると閉環体の生 成は防止できるが、 5—ケト体の生成は十分に防止できないことを見出した。さらに検 討したところ、 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を配合した場合に 、 5—ケト体の生成が防止できることを見出した。そして、酸ィ匕チタンと 400ηπ！〜 500 nmに極大吸収波長を有する着色剤を併用した場合にはじめて、ピタパスタチン類の 閉環体及び 5—ケト体の両方の生成が防止された医薬製剤が得られることを見出し、 本発明を完成した。
[0010] すなわち、本発明は、ピタパスタチン類、酸化チタン及び 400nm〜500nmに極大 吸収波長を有する着色剤を含有する医薬製剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタパスタチン類、酸化チタン及び 400nm〜500nmに極大吸収 波長を有する着色剤を含有する顆粒を含有する医薬製剤を提供するものである。 また、本発明は、ピタパスタチン類及び 400nm〜500nmに極大吸収波長を有す る着色剤を含有する造粒物と、該造粒物の外層に、酸化チタンを含有するコーティン グ層を有する顆粒を含有する医薬製剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタパスタチン類を含有する造粒物と、該造粒物の外層に、 400η m〜500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有する中間層と、該中間層の外層 に、酸ィ匕チタンを含有するコーティング層を有する顆粒を含有する医薬製剤を提供 するものである。
また、本発明は、ピタパスタチン類及び酸化チタンを含有する造粒物と、該造粒物 の外層に、 400nm〜500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有するコーティン グ層を有する顆粒を含有する医薬製剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタパスタチン類を含有する造粒物と、該造粒物の外層に、酸ィ匕 チタンを含有する中間層と、該中間層の外層に、 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長 を有する着色剤を含有するコーティング層を有する顆粒を含有する医薬製剤を提供 するものである。 [0011] また、本発明は、ピタパスタチン類、酸化チタン及び 400nm〜500nmに極大吸収 波長を有する着色剤を含有する造粒物を製造することを特徴とする顆粒の製造方法 を提供するものである。
また、本発明は、ピタパスタチン類及び 400nm〜500nmに極大吸収波長を有す る着色剤を含有する造粒物を製造し、次 ヽで該造粒物を酸化チタンを含有するコー ティング液でコーティングすることを特徴とする顆粒の製造方法を提供するものである さらに、本発明は、ピタパスタチン類を含有する造粒物を製造し、次いで該造粒物 を 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有するコーティング液でコ 一ティングした後、さらに酸ィ匕チタンを含有するコーティング液でコーティングすること を特徴とする顆粒の製造方法を提供するものである。
さらに、本発明は、ピタパスタチン類及び酸化チタンを含有する造粒物を製造し、 次いで該造粒物を 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有するコ 一ティング液でコーティングすることを特徴とする顆粒の製造方法を提供するもので ある。
さらに、本発明は、ピタパスタチン類を含有する造粒物を製造し、次いで該造粒物 を酸ィ匕チタンを含有するコーティング液でコーティングした後、さらに 400ηπ！〜 500η mに極大吸収波長を有する着色剤を含有するコーティング液でコーティングすること を特徴とする顆粒の製造方法を提供するものである。
発明の効果
[0012] 本発明によれば、製剤に含まれるピタパスタチン類の光安定性が維持される。従つ て、例えば服用前に分割する割線錠剤でも、ピタパスタチン類の曝光による分解が 抑制され、有効性の高!、高脂血症治療や高コレステロール血症治療が可能となる。 発明の実施の形態
[0013] 本発明で用いるピタパスタチン類は、ピタパスタチン（（3R, 5S, 6E)—7— [2 シ クロプロピル一 4— (4—フルオロフェ -ル） 3—キノリル]— 3, 5—ジヒドロキシ一 6 ヘプテン酸）：米国特許第 5856336号、特開平 1— 279866号公報）、その塩又 はそのエステル (ラタトン環形成体も含む）を包含し、これらの水和物、医薬品として 許容される溶媒との溶媒和物も包含される。ピタパスタチン類は、前記のように優れ た HMG— CoA還元酵素阻害剤であって、高脂血症や高コレステロール血症等の 治療薬として有用であることが知られている。
ピタパスタチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシゥ ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;フエネチルァミン塩等の有機アミン塩 又はアンモ-ゥム塩等が挙げられる。また、そのエステルとしては、炭素数 1〜6の低 級アルキルエステルが挙げられ、例えばメチルエステル、ェチルエステル、 i プロピ ルエステル、 n—プロピルエステル等が挙げられる。これらのうち、ピタパスタチン類と しては、ピタノスタチンの塩が好ましぐ特にカルシウム塩が好ましい。
ピタパスタチン類は、米国特許第 5856336号、特開平 1— 279866号公報に記載 の方法により製造することができる。
[0014] ピタパスタチン類の本発明医薬製剤中の含有量は、特に限定されないが、製剤全 量に対して 0. 01〜15質量％が好ましぐより好ましくは 0. 1〜8質量％であり、特に 好ましくは 0. 5〜4質量％である。
[0015] 本発明で用いる酸ィ匕チタンは、ルチル型、アナターゼ型のどちらの結晶形でもよい 。市販品としては、ルチル型では酸ィ匕チタン NA— 65 (東邦チタニウム社)、アナター ゼ型では酸ィ匕チタン A— HR (TIOXIDE社)等が挙げられる。
酸ィ匕チタンの本発明医薬製剤中の含有量は、ピタパスタチン類の分解防止の面か ら、製剤全量に対して 0. 01〜25質量％であるのが好ましぐより好ましくは 0. 1〜2 0質量％、特に好ましくは 0. 5〜15質量％である。
[0016] 本発明に使用される着色剤は、 400nm〜500nmに UV吸収曲線の極大吸収波 長を有する力 特に 450ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤が好まし 、。 着色剤としては、例えば食用黄色 5号 (極大吸収波長 482± 2nm)、黄色 4号 (極大 吸収波長 428 ± 2nm)等が挙げられ、特に食用黄色 5号が好ましい。これらの UV吸 収曲線における極大吸収波長は、分光光度計 (U 3010 :日立製作所製)等を用い て測定することができる。
[0017] 着色剤の本発明医薬製剤中の含有量は、ピタパスタチン類の分解防止の面から、 製剤全量に対して 0. 001〜4質量％であるのが好ましぐより好ましくは 0. 005-2 質量％、特に好ましくは 0. 01〜1質量％である。
[0018] 本発明の医薬製剤は、前記の如ぐピタパスタチン類と酸化チタンと 400ηπ！〜 500 nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有していればよぐその剤形としては経口固 形製剤であれば特に限定されず、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられ る。また、常法に従って、フィルムコーティングを施しフィルムコーティング剤としてもよ い。錠剤としては、速溶錠及び徐放錠のいずれにもすることができる力 速溶剤とす るのが好ましい。
例えば錠剤は、必要に応じて薬学的に許容される担体を加えて打錠することによつ て製造でき、カプセル剤は、カプセルに充填することによって製造できる。更に錠剤 は、分割を容易にするため少なくとも一本の溝力もなる割線を持ち、服用前に分割さ れる割線錠剤としても良ぐ服用時に割線錠剤を分割した場合、割った錠剤表面が 曝光されても錠剤内部の造粒物は上述のごとく光安定処理がなされていることになる 。本発明においては、特に割線錠剤とするのが好ましい。
[0019] これらの製剤は、例えば錠剤の場合には、ピタパスタチン類と酸ィ匕チタン、あるいは ピタパスタチン類と 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤をそれぞれ混 和したもの、又は造粒したものを、常法により錠剤化し、次いで前記着色剤又は Z及 び酸ィ匕チタンを含有するコーティング液でコーティングを施して製造できる。また、ピ タパスタチン類と酸ィ匕チタン、あるいはピタノ スタチン類と前記着色剤をそれぞれ混 和したもの、又は造粒したものを、前記着色剤又は Z及び酸化チタンを含有する力 プセルに充填してもよい。
[0020] 本発明の医薬製剤は、ピタパスタチン類の安定性維持の点から、顆粒剤を製造し た後に、カプセル剤、錠剤等の他の剤形にするのが好ましい。
[0021] 本発明の医薬製剤の例である顆粒としては、（1)ピタパスタチン類、酸ィ匕チタン及 び 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有する造粒物 (顆粒）； (2 )ピタパスタチン類及び 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有す る造粒物と、該造粒物の外層に、酸化チタンを含有するコーティング層を有する顆粒 ； (3)ピタパスタチン類を含有する造粒物と、該造粒物の外層に、 400nm〜500nm に極大吸収波長を有する着色剤を含有する中間層と、該中間層の外層に、酸化チタ ンを含有するコーティング層を有する顆粒；（4)ピタパスタチン類及び酸化チタンを含 有する造粒物と、該造粒物の外層に、 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する 着色剤を含有するコーティング層を有する顆粒；（5)ピタパスタチン類を含有する造 粒物と、該造粒物の外層に、酸化チタンを含有する中間層と、該中間層の外層に、 4 ΟΟηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有するコーティング層を有す る顆粒が挙げられる。
[0022] これらの顆粒のうち（1)の顆粒は、ピタパスタチン類を酸化チタン及び 400nm〜50 Onmに極大吸収波長を有する着色剤と共に造粒することにより製造できる。
また（2)の顆粒は、ピタパスタチン類を 400nm〜500nmに極大吸収波長を有する 着色剤と共に造粒した後、その造粒物に酸ィ匕チタンを含むコ一ティング液でコ一ティ ングを施すことにより製造できる。
また（3)の顆粒は、ピタパスタチン類を造粒した後、 400nm〜500nm〖こ極大吸収 波長を有する着色剤を含有するコ一ティング液でコ一ティングし、さらに酸化チタンを 含有するコーティング液でコーティングを施すことにより製造できる。
また (4)の顆粒は、ピタパスタチン類を酸ィ匕チタンと共に造粒した後、その造粒物を 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有するコーティング液でコー ティングを施すことにより製造できる。
また（5)の顆粒は、ピタパスタチン類を造粒した後、酸化チタンを含有するコーティ ング液でコーティングし、さらに 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を 含有するコーティング液でコーティングを施すことにより製造できる。
[0023] 造粒には公知の技術、例えば流動層造粒法、転動造粒法、撹拌造粒法、噴霧造 粒法等が利用でき、コーティングにはパンコーティング法、転動コーティング法、流動 コーティング法等が利用できる。流動層造粒は同一の装置で造粒、コーティング及び 乾燥の全てを行うことが出来るので、特に好ましい。
[0024] 顆粒は、必要に応じて薬学的に許容される担体を含んでいてもよぐ斯かる担体は 、ピタパスタチン類、酸化チタン及び 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着 色剤のうちの 1つ又は 2つ以上と適宜混合してカ卩えることができる。
[0025] 上記の顆粒はそれ自体顆粒剤として用いることが出来るが、顆粒を薬学的に許容 される担体と適宜混合し、常法により前記の種々の剤形に製剤化することができる。
[0026] 本発明にお 、て、ピタパスタチン類、酸化チタン及び 400nm〜500nmに極大吸 収波長を有する着色剤のうちの 1つ又は 2つ以上と混合できる担体、あるいは顆粒と 混合できる担体としては、乳糖、コーンスターチ、変性コーンスターチ、木材セルロー ス、微結晶セルロース、炭酸カルシウム等の賦形剤（増量剤）；ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ ール (部分けん化物）等の結合剤;低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロ ース、カルボキシスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン、 部分アルファ一化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等の崩壊剤； ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タル ク等の滑沢剤等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用できる。更に必 要に応じて、他の成分、例えば甘味剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合してもよい。
[0027] また、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、ショ糖、麦芽糖、マルトース、ソルビトール、キシ リトーノレ、マノレチトーノレ、マンニトーノレ、トレノヽロース、フノレクトース、シクロデキストリン 、エリスリトール、還元パラチノース、ラタチトール等の糖類;メチルセルロース、ェチル セノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、低 置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビュルピロリドン、ポ リビュルァセタールジェチルァミノアセテート、ポリビュルアルコール（部分けん化物） 等のポリビュル誘導体；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のアルキ レンォキシド重合体；ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40等の油脂類 などを配合しても良い。
[0028] 本発明の医薬製剤には、ピタノ スタチン類の経時安定性を向上させる目的で、顆 粒の水溶液又は水分散液の pHを 6. 8以上、特に 6. 8〜7. 8にし得る塩基性物質を 配合するのが好ましい。塩基性物質としては、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシゥ ム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム 、合成ヒドロタルサイト、合成ケィ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシ ゥム、酸化マグネシウム、水酸ィ匕アルミニウム及び炭酸水素ナトリウムのような制酸剤； L—アルギニン、リン酸ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リ ン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、クェン酸ニナトリウム、コ ノ、ク酸ナトリウム、塩ィ匕アンモ-ゥム及び安息香酸ナトリウムのような pH調節剤などを 挙げることができる。これらのうちメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 L アルギニン、 リン酸水素二カリウムの使用が特に好ましい。
ここで!/、う pHは、本発明の製剤の単位投与量の 5wZv%懸濁液の pH値である。
[0029] 本発明において、造粒物をコーティングするのに用いられるコーティング液、あるい は製剤にフィルムコーティングを施すのに用いられるコーティング液の成分としては、 例えば生分解性ポリマー、セルロース誘導体、（メタ）アクリル酸系（共)重合体、アル キレンォキシド重合体、油脂類、シリコーン類、キチン、キトサン、カゼイン、トラガント ガム、グァガム、ジエランガム及びアラビアゴム等が挙げられる。
生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリダリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ a シァノアクリル酸エステル、ポリオルソエステル、ポリアミノ酸、ゼラチン等が挙げ られる。
[0030] セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ェチルセルロース、プロピルセル口 ース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセ ノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボ キシェチノレセノレロース、カノレボキシプロピノレセノレロース、セノレロースァセチノレフタレ一 ト、セノレロースジァセチノレフタレート、セルローストリアセチルフタレート、ポリ才キシェ チノレセルロースフタレート、ヒドロキシェチノレセルロースフタレート、ヒドロキシプロピノレ セルロースフタレート、酢酸セルロース、及びこれらの塩等が挙げられる。
[0031] (メタ）アクリル酸系（共)重合体としては、アクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチル 'メタ クリル酸塩ィ匕トリメチルアンモ-ゥムェチル共重合体、メタクリル酸ブチル 'メタクリル酸 ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸重合体、アクリル酸メチル重合体、メタタリ ル酸ジメチルアミノエチルエーテル重合体等が挙げられる。
[0032] アルキレンォキシド重合体としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコー ルなどが挙げられる。
[0033] 油脂類としては、硬化油、モノダリセライド、トリダリセライド、ワックス、高級脂肪酸、 ショ糖脂肪酸エステル、高級脂肪酸グリセリンエステル等が挙げられる。 シリコーン類としては、ジメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、シリコーン油 やジメチルポリシロキサン'二酸ィ匕ケィ素混合物、シリコーン消泡剤、シリコーン榭脂 ェマルジヨン等のジメチルポリシロキサンの混合物等が挙げられる。
[0034] また、コーティング液には、混合用徐放性成分を配合してもよ ヽ。混合用徐放性成 分としては、生分解性ポリマー、デンプン類、デキストラン類、セルロース誘導体、（メ タ）アクリル酸系（共)重合体、アルキレンォキシド重合体、油脂類、カラキーナン、キ チン、キトサン、カゼイン、トラガントガム、グァガム、ジヱランガム、パラフィン、シリコー ン類、アラビアゴム、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリジン、ポリアルギニン 、アルギン酸、ぺクチン酸、キサンタンガム等が挙げられる。
[0035] 生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリダリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ a シァノアクリル酸エステル、ポリオルソエステル、ポリアミノ酸、ゼラチン、コラーゲ ン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルブミン、カゼイン、グロブリン、グルテン等 が挙げられる。
[0036] デンプン類としては、 α化アミ口デンプン、ゼラチン化デンプン、カルボキシメチル デンプン、カルボキシェチルデンプン、リン酸化デンプン、酸処理デンプン、酸化デ ンプン、ジアルデヒドデンプン、シンポィリングスターチ、デキストリン等が挙げられる。 デキストラン類としては、デキストラン、デキストラン硫酸、カルボキシメチルデキスト ラン等が挙げられる。
[0037] セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ェチルセルロース、プロピルセル口 ース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセ ノレロース、カノレボキシェチノレセノレロース、力ノレボキシプロピノレセノレロース、セノレロース ァセチルフタレート、セルロースジァセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレ ート、ポリオキシェチノレセルロースフタレート、ヒドロキシェチノレセルロースフタレート、 ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸セルロース、及びこれらの塩等が挙げ られる。
[0038] (メタ）アクリル酸系（共)重合体としては、アクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチル 'メタ クリル酸塩ィ匕トリメチルアンモ-ゥムェチル共重合体、メタクリル酸ブチル 'メタクリル酸 ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸重合体、アクリル酸メチル重合体、メタタリ ル酸ジメチルアミノエチルエーテル重合体等が挙げられる。
[0039] アルキレンォキシド重合体としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコー ルなどが挙げられる。
[0040] 油脂類としては、硬化油、硬化ヒマシ油、ォリーブ油、モノダリセライド、トリグリセライ ド、ワックス、高級脂肪酸、ショ糖脂肪酸エステル、高級アルコール、高級脂肪酸ダリ セリンエステル等が挙げられる。
[0041] シリコーン類としては、ジメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、シリコーン油 やジメチルポリシロキサン'二酸ィ匕ケィ素混合物、シリコーン消泡剤、シリコーン榭脂 ェマルジヨン等のジメチルポリシロキサンの混合物等が挙げられる。
[0042] 本発明の医薬製剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、疾患の種類及び症状 によって適宜に選択される力 ピタパスタチン類としては、 1日あたり 0. l〜40mg、好 ましくは l〜20mgを 1日 1回力も数回に分けて投与することができる。
実施例
[0043] 以下、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない [0044] 実施例 1
ピタパスタチンカルシウム 200g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 250g、乳糖 477 8g、 D—マンニトーノレ 5000g、低置換度ヒドロキシプロピノレセノレロース 1200g、酸ィ匕 チタン 240g (酸ィ匕チタン NA— 65：東邦チタニウム）を混合し、均質な粉末混合物を 調製し、予め精製水 4000mLに溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 200g、サンセットイェロー FCF 12g (黄色 5号：三栄源エフ ·エフ ·アイ）を噴霧する 流動層造粒法にて顆粒化した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム 120gを混合し て打錠し、ピタパスタチンカルシウムを含有する割線錠剤（1錠 120mg、直径 7. Om m)を得た。この割線錠剤に、精製水 6000mLにヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 480g、クェン酸卜リエチノレ lOOgを溶解させ、更に酸ィ匕チタン 60g、含水二酸 化ケィ素 60gを分散した溶液にて常法によるフィルムコーティングを施し、フィルムコ 一ティング錠（1錠 127mg、直径 7. 1mm)を得た。
[0045] 実施例 2 サンセットイェロー FCFの配合量を 1. 2g、乳糖 4788. 8gとして、実施例 1と同様に 調製した。
[0046] 実施例 3
サンセットイェロー FCFの配合量を 120g、乳糖 4670gとして、実施例 1と同様に調 製した。
[0047] 実施例 4
酸ィ匕チタンの配合量を 60g、乳糖 4958gとして、実施例 1と同様に調製した。
[0048] 実施例 5
酸ィ匕チタンの配合量を 120g、乳糖 4898gとして、実施例 1と同様に調製した。
[0049] 実施例 6
酸ィ匕チタンの配合量を 600g、乳糖 4418gとして、実施例 1と同様に調製した。
[0050] 実施例 7
酸ィ匕チタンの配合量を 1200g、乳糖 3818gとして、実施例 1と同様に調製した。
[0051] 実施例 8
酸ィ匕チタンをアナターゼ型（酸ィ匕チタン A— HR:TIOXIDE)にして使用し、実施例 1と同様に調製した。
[0052] 実施例 9
ピタパスタチンカルシウム 200g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 250g、乳糖 477 8g、 D—マン-トール 5000g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 1200gを混合 し、均質な粉末混合物を調製し、予め精製水 2000mLに溶解したヒドロキシプロピル メチルセルロース 2910 100g、サンセットイェロー FCF 12gを噴霧する流動層造 粒法にて顆粒化した。この顆粒に、予め精製水 2000mLにヒドロキシプロピルメチル セルロース 2910 lOOgを溶解した後、酸ィ匕チタン 240gを分散した液を流動層造粒 機にて噴霧し、打錠顆粒を得た。この打錠顆粒にステアリン酸マグネシウム 120gを 混合して打錠し、ピタパスタチンカルシウムを含有する割線錠剤（1錠 120mg、直径 7 . Omm)を得た。この割線錠剤に、精製水 6000mLにヒドロキシプロピルメチルセル ロース 2910 480g、クェン酸卜リエチノレ lOOgを溶解させ、更に酸ィ匕チタン 60g、含 水二酸ィ匕ケィ素 60gを分散した溶液にて常法によるフィルムコーティングを施し、フィ ルムコーティング錠（1錠 127mg、直径 7. 1mm)を得た。
[0053] 比較例 1
市販のピタパスタチン類含有製剤（リバ口錠 2mg (Lot： DC5A、製造販売元：興和 株式会社)）を用いた。
[0054] 比較例 2
サンセットイェロー FCFを配合せず、実施例 1と同様に調製した。
[0055] 比較例 3
サンセットイェロー FCFをエリス口シン（極大吸収波長； 526 ± 2nm、赤色 3号、癸 巳化成）に変更して、実施例 1と同様に調製した。
[0056] 比較例 4
酸化チタンを配合せず、実施例 1と同様に調製した。
[0057] 試験例
実施例 1〜9及び比較例 1〜4で得られた割線錠剤を中心線に沿って半分に分割 した直後、それぞれの錠剤表面に白色蛍光灯下にて 10万 lx · h及び 20万 lx · hを照 射させたときの閉環体 1、閉環体 2及び 5—ケト体の含量 (質量％)を測定した。分解 物の含量は、 HPLC法により測定した (LC2010C :島津製作所製)。その結果を表 1 に示す。
[0058] [表 1]
単位 （％)
Figure imgf000015_0001
[0059] 白色蛍光灯を 20万 lx'h照射時に分解物が 0. 15%以上検出される場合を、光に 不安定とした。
現行製剤 (比較例 1)、サンセットイェロー FCF無配合製剤 (比較例 2)、サンセットィ エロー FCFにかえてエリス口シン (赤色 3号:癸巳化成）を配合した製剤（比較例 3)、 酸化チタン無配合製剤 (比較例 4)は 、ずれも、 20万 lx · h照射後の製剤中の閉環体 1、閉環体 2及び 5—ケト体含量は、いずれか 1つ以上が 0. 15%を超えていた。すな わち、酸ィ匕チタンのみの配合では（比較例 2)、閉環体の生成は防止できたが、 5—ケ ト体の生成は防止できな力つた。また、黄色 5号のみの配合では (比較例 4)、 5—ケト 体の生成は防止できたが、閉環体の生成は防止できな力つた。また、酸化チタンと赤 色 3号の併用では (比較例 3)、 5—ケト体の生成が防止できな力つた。
一方、実施例 1〜8の製剤は、 20万 lx'h照射後の製剤中の閉環体 1、閉環体 2及 び 5—ケト体含量は、いずれも 0. 15%以下で、光安定性に優れていた。中でも、実 施例 9が最も優れた光安定性を示した製剤であった。
[0060] 製造例 1
ピタパスタチンカルシウム 200g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 250g、乳糖 477 8g、 D—マン-トール 5000g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 1200gを混合 し、均質な粉末混合物を調製したのち流動層造粒法にて顆粒化した。これに、予め 精製水 2000mLにヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 100gを溶解した後、 サンセットイェロー FCF 12g (黄色 5号：三栄源エフ ·エフ ·アイ）を分散した液を流動 層造粒機にて噴霧し、コーティング顆粒を得た。更に、予め精製水 2000mLに溶解 したヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 100g、酸化チタン 240g (酸化チタン NA— 65 :東邦チタニウム)を流動層造粒機にて噴霧し、打錠顆粒を得た。この顆粒 にステアリン酸マグネシウム 120gを混合して打錠し、ピタノくスタチンカルシウムを含 有する錠剤（1錠 120mg、直径 7. Omm)を得た。この錠剤に、精製水 6000mLにヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2910 480g、クェン酸トリェチル 100gを溶解させ 、更に酸ィ匕チタン 60g、含水二酸ィ匕ケィ素 60gを分散した溶液にて常法によるフィル ムコーティングを施し、フィルムコーティング錠（1錠 127mg、直径 7. 1mm)を得た。
[0061] 製造例 2 ピタパスタチンカルシウム 200g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 250g、乳糖 477 8g、 D—マンニトーノレ 5000g、低置換度ヒドロキシプロピノレセノレロース 1200g、酸ィ匕 チタン 240g (酸ィ匕チタン NA— 65：東邦チタニウム）を混合し、均質な粉末混合物を 調製したのち流動層造粒法にて顆粒ィ匕した。この顆粒に、予め精製水 2000mLに 溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 200g、サンセットイェロー FCF 12g (黄色 5号:三栄源エフ ·エフ ·アイ)を噴霧する流動層造粒法にて打錠顆粒を得 た。この顆粒にステアリン酸マグネシウム 120gを混合して打錠し、ピタパスタチンカル シゥムを含有する錠剤（1錠 120mg、直径 7. Omm)を得た。この錠剤に、精製水 60 OOmLにヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 480g、クェン酸トリェチル lOOg を溶解させ、更に酸ィ匕チタン 60g、含水二酸ィ匕ケィ素 60gを分散した溶液にて常法 によるフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング錠（1錠 127mg、直径 7. lm m)を得た。
製造例 3
ピタパスタチンカルシウム 200g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 250g、乳糖 477 8g、 D—マン-トール 5000g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 1200gを混合 し、均質な粉末混合物を調製したのち流動層造粒法にて顆粒化した。これに、予め 精製水 2000mLにヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 lOOgを溶解した後、 酸ィ匕チタン 240g (酸ィ匕チタン NA— 65：東邦チタニウム）を分散した液を流動層造粒 機にて噴霧し、コーティング顆粒を得た。更に、予め精製水 2000mLに溶解したヒド ロキシプロピルメチルセルロース 2910 100g、サンセットイェロー FCF 12g (黄色 5 号:三栄源エフ 'エフ'アイ)を流動層造粒機にて噴霧し、打錠顆粒を得た。この顆粒 にステアリン酸マグネシウム 120gを混合して打錠し、ピタノくスタチンカルシウムを含 有する錠剤（1錠 120mg、直径 7. 0mm)を得た。この錠剤に、精製水 6000mLにヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2910 480g、クェン酸トリェチル 100gを溶解させ 、更に酸ィ匕チタン 60g、含水二酸ィ匕ケィ素 60gを分散した溶液にて常法によるフィル ムコーティングを施し、フィルムコーティング錠（1錠 127mg、直径 7. 1mm)を得た。

Claims

請求の範囲
[I] ピタパスタチン類、酸化チタン及び 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着 色剤を含有する医薬製剤。
[2] ピタパスタチン類、酸化チタン及び 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着 色剤を含有する顆粒を含有するものである請求項 1記載の医薬製剤。
[3] ピタパスタチン類及び 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有す る造粒物と、該造粒物の外層に、酸化チタンを含有するコーティング層を有する顆粒 を含有するものである請求項 1記載の医薬製剤。
[4] ピタパスタチン類を含有する造粒物と、該造粒物の外層に、 400nm〜500nm〖こ極 大吸収波長を有する着色剤を含有する中間層と、該中間層の外層に、酸化チタンを 含有するコーティング層を有する顆粒を含有するものである請求項 1記載の医薬製 剤。
[5] ピタパスタチン類及び酸化チタンを含有する造粒物と、該造粒物の外層に、 400η m〜500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有するコーティング層を有する顆 粒を含有するものである請求項 1記載の医薬製剤。
[6] ピタパスタチン類を含有する造粒物と、該造粒物の外層に、酸化チタンを含有する 中間層と、該中間層の外層に、 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤 を含有するコーティング層を有する顆粒を含有するものである請求項 1記載の医薬製 剤。
[7] 医薬製剤中にピタパスタチン類を 0. 01〜15質量0 /0、酸化チタンを 0. 01〜25質 量％、 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を 0. 001〜4質量％含有 する請求項 1〜6のいずれ力 1項記載の医薬製剤。
[8] ピタパスタチン類がピタパスタチンカルシウムである請求項 1〜7の!、ずれか 1項記 載の医薬製剤。
[9] 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤が食用黄色 5号である請求項 1
〜8のいずれか 1項記載の医薬製剤。
[10] 経口固形製剤である請求項 1〜9のいずれか 1項記載の医薬製剤。
[II] 速溶錠である請求項 1〜10のいずれか 1項記載の医薬製剤。
[12] 割線錠剤である請求項 1〜11のいずれか 1項記載の医薬製剤。
[13] ピタパスタチン類、酸化チタン及び 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着 色剤を含有する造粒物を製造することを特徴とする顆粒の製造方法。
[14] ピタパスタチン類及び 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有す る造粒物を製造し、次 、で該造粒物を酸化チタンを含有するコーティング液でコーテ イングすることを特徴とする顆粒の製造方法。
[15] ピタパスタチン類を含有する造粒物を製造し、次いで該造粒物を 400ηπ！〜 500η mに極大吸収波長を有する着色剤を含有するコーティング液でコーティングした後、 さらに酸ィ匕チタンを含有するコーティング液でコーティングすることを特徴とする顆粒 の製造方法。
[16] ピタパスタチン類及び酸化チタンを含有する造粒物を製造し、次いで該造粒物を 4 ΟΟηπ！〜 500nmに極大吸収波長を有する着色剤を含有するコーティング液でコー ティングすることを特徴とする顆粒の製造方法。
[17] ピタパスタチン類を含有する造粒物を製造し、次 ヽで該造粒物を酸化チタンを含有 するコーティング液でコーティングした後、さらに 400ηπ！〜 500nmに極大吸収波長 を有する着色剤を含有するコーティング液でコーティングすることを特徴とする顆粒 の製造方法。
[18] 請求項 13〜17のいずれか 1項記載の方法により得られた顆粒を錠剤化することを 特徴とする錠剤の製造方法。
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