WO2006132307A1 - 安定化されたミルナシプラン製剤 - Google Patents

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WO2006132307A1
WO2006132307A1 PCT/JP2006/311495 JP2006311495W WO2006132307A1 WO 2006132307 A1 WO2006132307 A1 WO 2006132307A1 JP 2006311495 W JP2006311495 W JP 2006311495W WO 2006132307 A1 WO2006132307 A1 WO 2006132307A1
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milnacipran
porous carrier
salt
formulation
sugar
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PCT/JP2006/311495
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Kazumi Suzuki
Hitoshi Yamada
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Pierre Fabre Medicament S.A.
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    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the present invention relates to a stabilized milnacipran formulation with improved formulation degradation.
  • Milnacipran (scientific name: (shi) 1 cis 1 2-aminomethyl 1 ⁇ , ⁇ -jetyl 1-phenol cyclopropanecarboxamide) reincorporates noradrenaline in addition to serotonin. Since it inhibits, it exhibits an action comparable to that of tricyclic antidepressants represented by imibramin, and has extremely low affinity for receptors of various brain neurotransmitters.
  • Non-patent document 1 reports that tablet hardness of toledomine tablets decreases due to storage at high humidity, and formulations containing milnacipran are reported in patent documents 4 and 5.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 63-23186
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 05-67136
  • Patent Document 3 Japanese Patent No. 2964041
  • Patent Document 4 Special Table 2000—516946 Publication
  • Patent Document 5 Special Publication 2002—519370
  • Non-Patent Document 1 rpharmavisionj, Pharmavision, Inc., June 2003, No.7, No.6, P.24
  • An object of the present invention is to provide a milnacipran formulation and a method for stabilizing a milnacipran formulation that are more stable than conventionally known!
  • the present inventors produced various preparations containing milnacipran, and when the preparations were discolored over time during handling or stored under high humidity, It has been found that there are new problems to be overcome that have not been known in the past in milnacipran formulations, such as the occurrence of adhesion and adhesion to packaging containers.
  • the film coating peels off when adhering to the tablet, and the tablet is deformed or broken. Aggregation tends to occur.
  • the dissolution test is performed on capsules, the dissolution of milnacipran from the capsules is significantly delayed, so there is a concern about the emergence of medicinal effects when taken, and when stored under high humidity, deformation, breakage, Stickiness or adhesion is likely to occur.
  • the dissolution of milnacipran from the sugar-coated tablets varies from sugar-coated tablet to individual sugar-coated tablets, and there may be a difference in the expression of drug efficacy when taken.
  • Toledomine tablets (film-coated tablets) use anhydrous calcium hydrogen phosphate, which is an additive with low hygroscopicity among pharmaceutically acceptable additives, taking into account its stability under high humidity. Formulated by conventional methods. However, it has not yet prevented the formulation from deteriorating due to storage at high humidity, and has become a stable milnacipran formulation for storage at high humidity! /, N! /, .
  • the present invention relates to the following.
  • the porous carrier is a porous carrier having a pharmaceutically acceptable inorganic strength, [ 1] or the composition according to [2];
  • the porous carrier is anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, kaolin, hydrous calcium silicate, calcium silicate, magnesium silicate, light anhydrous silicate, magnesium metasilicate aluminate, diatom Soil, synthetic aluminum silicate, dry aluminum hydroxide aluminum gel, magnesium carbonate, calcium carbonate, silicon dioxide, bentonite, calcium sulfate, activated carbon or mesoporous silica, one or a combination of two or more
  • the composition according to any one of the above [1] to [3];
  • the porous carrier is a combination of one or more of any of anhydrous calcium hydrogen phosphate, hydrous silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate, light anhydrous silicate, or magnesium aluminate metasilicate
  • the porous carrier is starch and granulated product thereof, crystalline cellulose and granulated product thereof, cellulose derivative, dextrin, lactose or lauryl methacrylate, [1], [2] or the composition according to [7];
  • Milnacipran or a salt thereof, a pharmaceutically acceptable additive, and a pharmaceutically acceptable binder are wet granulated and then dried in a porous carrier and Z or formed porous A milnacipran-containing composition in which milnacipran or a salt thereof is present in a carbonaceous carrier;
  • a stabilized milnacipran formulation comprising the milnacipran-containing composition according to any one of [1] to [10] above;
  • a milnacipran formulation with improved stickiness comprising the milnacipran-containing composition according to any one of [1] to [10] above;
  • a milnacipran formulation comprising the milnacipran-containing composition according to any one of [1] to [10] above, wherein the milnacipran contained in the entire formulation Or more than 80% of its salt, a milnacipran formulation characterized by being present in a milnacipran-containing composition;
  • Pharmaceutically acceptable The milnacipran or its pharmaceutically acceptable binder and pharmaceutically acceptable binder are granulated to form a porous carrier, followed by adding a milnacipran solution and then drying.
  • a method for stabilizing a milnacipran formulation characterized in that milnacipran or a salt thereof is present in a porous carrier
  • a method for stabilizing dissolution of milnacipran sugar-coated tablets characterized in that milnacipran or a salt thereof is present in a porous carrier
  • a method for inhibiting film peeling of a milnacipran formulation tablet wherein milnacipran formulation or a salt thereof is present in a porous carrier in a film-coated milnacipran formulation tablet ;
  • a method for inhibiting a decrease in fluidity of a powdered milnacipran formulation characterized in that milnacipran or a salt thereof is present in a porous carrier;
  • a method for inhibiting stickiness of the surface of a milnacipran capsule preparation characterized in that the milnacipran-containing composition in which milnacipran or a salt thereof is present in a porous carrier is filled in the capsule. ;
  • a milnacipran formulation wherein a powder obtained by mixing milnacipran or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier is filled in an HPMC capsule; [28] 14], wherein the milnacipran sugar-coated tablets are not retained in the center of the bottom of the vessel during stirring in the second method of dissolution test of the Japanese Pharmacopoeia! / ⁇ ;
  • a substance selected from the group consisting of milnacipran or a salt thereof, D-manntol, corn starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, and calcium hydrogen phosphate At least
  • a milnacipran-containing composition containing one or more kinds is provided.
  • the milnacipran formulation can be prevented from sticking, sticking, deformation, discoloration, breakage, caking, aggregation, etc., and stable elution.
  • Milnacipran formulation can be provided.
  • Milnacipran formulation containing a composition in which milnacipran or a salt thereof is present in a porous carrier
  • the minorenacipran is also known as F2207, TN-912, danorecipran, midanoresplan, or midariplan, and its chemical name is (shi) cis 2-aminomethyl-N, N jetyl. 1 Phenylcyclopropane carboxamide. Milnacipran can be synthesized by known methods (Merck Index 12th edition, entry 6281).
  • the salt of milnacipran is not particularly limited as long as it is a salt of milnacipran and an acidic substance that forms a salt, but is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not limited as long as it is a salt formed with a pharmaceutically acceptable acidic substance.
  • hydrochloride is preferable.
  • the hydrochloride is sometimes referred to as milnacipran hydrochloride or milnacipran hydrochloride.
  • the porous carrier has fine voids on the surface and inside, and has a large specific surface area, and can support a substance on the surface or inside. If it is, it will not specifically limit.
  • the porous carrier in which milnacipran or a salt thereof is present is not particularly limited, but the component (pharmaceutically acceptable additive) forming the porous carrier itself may be porous! It may be made porous by agglomeration of the components forming the porous carrier.
  • examples include silicon, bentonite, calcium sulfate, activated carbon, and mesoporous silica.
  • An especially preferred example is anhydrous calcium hydrogen phosphate, in which calcium hydrogen is more preferred.
  • the component that forms the porous carrier can be selected from the viewpoint of the small amount of degradation products generated when the milnacipran-containing composition comprising the component is stored under certain conditions. It is preferable to select a porous component that reduces the amount of material.
  • constant conditions are usually the environment and storage period indicated as storage methods, including storage for 36 months at 25 ° C and 60% relative humidity. In the short term, it can be stored at 40 ° C and 75% relative humidity for 6 months, and in the short term it can be stored at 60 ° C for 2 weeks.
  • the method for measuring the amount of decomposed product is not particularly limited, but a liquid chromatographic method using a detector such as an ultraviolet absorptiometer is usually exemplified.
  • a detector such as an ultraviolet absorptiometer
  • the milnacipran formulation of the present invention using anhydrous calcium hydrogen phosphate as the porous carrier showed a degradation product of less than 0.1% under storage conditions at 60 ° C. for 2 weeks.
  • Ingredients (pharmaceutically acceptable additives) that form organic porous carriers include starches or granulated products thereof, crystalline cellulose or granulated products thereof, cellulose derivatives, dextrin, lactose or Examples include lauryl methacrylate.
  • the most preferable example of the component (pharmaceutically acceptable additive) that forms the porous carrier is anhydrous calcium hydrogen phosphate.
  • the anhydrous calcium hydrogen phosphate is more preferably a porous one produced by spray-drying.
  • the method for allowing milnacipran to exist in the porous carrier is not particularly limited as long as the obtained milnacipran-containing composition is stabilized! ⁇ .
  • a method of directly adsorbing to a porous carrier there are a spray adsorption method, a mixed adsorption method, and a spray-drying adsorption method, which will be described later, and a wet granulation method as a method of adsorbing while forming a porous carrier.
  • a spray adsorption method a mixed adsorption method, and a spray-drying adsorption method, which will be described later
  • a wet granulation method as a method of adsorbing while forming a porous carrier.
  • stabilized includes a state in which the preparation is sticky, adherence, degree of discoloration (change in appearance), degree of aggregation, etc. are small. Also, “stabilized” includes a state in which the dissolution variation of milnacipran from the drug product during the dissolution test is small.
  • the milnacipran-containing composition of the present invention can be produced by, for example, a conventional method after adsorbing milnacipran dissolved in a solvent on a porous carrier and drying it.
  • a solvent for dissolving milnacipran a solvent having low toxicity is preferred. More preferred is a solvent.
  • the solvent include water, ethanol, methanol, acetone and the like, and preferably water. It is also suitable to use a mixture of two or more of these solvents.
  • the amount of the solvent for dissolving milnacipran is not particularly limited as long as it dissolves, but for example, the lower limit is 0.5 parts by weight or more, preferably 1 part by weight of milnacipran. Examples are 1.0 part by weight or more, more preferably 2.0 parts by weight or more. Also, the upper limit is too much solvent. The amount is usually 5 parts by weight or less, and preferably 3 parts by weight or less because it causes problems such as increased production time.
  • the amount of the porous carrier can be changed depending on the indication and patient's symptoms, but is usually 10 to: LOOmg.
  • the amount of the porous carrier for adsorbing this amount of milnacipran is exemplified by 25 to 250 mg in one preparation.
  • the more preferable amount of milnacipran contained in one preparation is 15 to 25 mg, and the preferred amount of the porous carrier for adsorbing this amount of milnacipran is 40 to 80 mg in one preparation.
  • One kind of porous carrier for adsorbing milnacipran contained in one preparation may be used, but several kinds of porous carriers may be contained.
  • the method for directly adsorbing milnacipran to a porous carrier is not particularly limited, but i) a solution of milnacipran or a solution in which a pharmaceutically acceptable carrier is contained in a milnacipran solution.
  • a suspension to be spray adsorbed on a porous carrier and then dried ii) a solution of milnacipran is added to the porous carrier and mixed in a mixer Force to adsorb and then dry (mixed adsorption method), or m) a method of spray-drying a suspension obtained by adding a porous carrier to a solution of milnacipran and then adsorbing (spray-drying adsorption method), etc.
  • a porous carrier is placed in a fluidized bed granulator (ST-1 type: Baurek) and blown from the bottom of the fluidized bed granulator.
  • the milnacipran solution is sprayed and adsorbed by a spray nozzle on the flocculated state and dried in a fluidized bed granulator.
  • the air supply temperature when the porous carrier is flowed and the solution of Milnacipran is spray adsorbed is not particularly limited !, but is usually 20 to 60 ° C, particularly preferably 30 to 50 ° C. .
  • the drying temperature is not particularly limited as long as milnacipran does not decompose or the like, but it is usually 70 to 80 ° C.
  • a solution containing milnacipran is added to a porous carrier, and a mixer used in the manufacture of conventional preparations such as V-type mixers and rocking mixers. And then drying with a fluidized bed granulator.
  • a porous carrier is put into a mixer used in the production of a normal preparation such as a V-type mixer or a rocking mixer, and milnacipran is added to the mixer.
  • the milnacipran is mixed and adsorbed on the porous carrier by adding the solution and rotating the mixer.
  • it is necessary to dry the porous support on which milnacipran is adsorbed. Examples of the drying include a method of drying by flowing in a fluidized bed granulator while flowing and a method of drying by blowing in a shelf dryer.
  • the drying temperature is not particularly limited as long as it does not cause decomposition of the milnacipran, but is usually 70 to 80 ° C.
  • Examples of the spray-drying adsorption method include a method of spray-drying with a spray dryer (OCA-8 type: manufactured by Okawara Chemical Co., Ltd.).
  • milnacipran is dissolved in water, a porous carrier is added to this aqueous solution, and the mixture is stirred to form a slurry.
  • a porous carrier is added to this aqueous solution, and the mixture is stirred to form a slurry.
  • the temperature when spraying and drying is not particularly limited as long as the milnacipran does not decompose or the like, but is usually 100 to 200 ° C, preferably 150 to 180 ° C.
  • milnacipran can be present in the porous carrier while forming a porous structure.
  • a wet granulation method there is a wet granulation method.
  • the wet granulation method in the present invention include, but are not limited to, a stirring granulation method and a fluidized bed granulation method.
  • Agitation granulation involves the use of suitable pharmaceutically acceptable additives, i.e. the ingredients forming the porous carrier described above and suitable pharmaceutically acceptable binders such as pregelatinized starch, pullulan, hydroxypropyl methylcellulose, This is a method in which a solution such as gum arabic is added and stirred and granulated to first form a porous carrier, and then a milnacipran solution is added thereto and stirred and then dried. In this case, two production facilities are required: an agitation granulator in the granulation process and a fluidized bed granulator in the drying process.
  • suitable pharmaceutically acceptable additives i.e. the ingredients forming the porous carrier described above and suitable pharmaceutically acceptable binders such as pregelatinized starch, pullulan, hydroxypropyl methylcellulose.
  • the fluidized bed granulation method is a component force that forms a porous carrier using a fluidized bed granulator.
  • This is a method in which a porous carrier is made to flow in an air stream and a solution containing milnacipran is spray-adsorbed onto the porous carrier and dried as it is. Since it can be performed at the manufacturing facility, the manufacturing process can be simplified and the manufacturing cost can be reduced.
  • Whether the porous carrier has been formed is determined by taking out the granulated material and directly observing the state of the particles with an electron microscope or the like, or by measuring the specific surface area of the granulated material by gas adsorption method or mercury intrusion method. It can be confirmed by measuring.
  • the milnacipran-containing composition of the present invention obtained as described above can be used as it is or by adding a pharmaceutically acceptable carrier to the milnacipran formulation of the present invention.
  • the milnacipran preparation is a stable preparation in which deterioration such as stickiness or adhesion, deformation, breakage, consolidation, or aggregation is prevented.
  • Examples of the form of the preparation include, but are not limited to, granules, powders, powders, film-coated tablets, capsules, dragees and the like.
  • the preparation is not particularly limited as long as it is stabilized, but it is preferable that at least 80% of milnacipran or a salt thereof contained in the whole preparation is present in the milnacipran-containing composition. More preferably 90% or more, more preferably present.
  • Power S More preferably 95% or more, particularly preferably 99% or more.
  • the milnacipran-containing composition of the present invention When the milnacipran-containing composition of the present invention is made into a tablet, the milnacipran-containing composition produced by the above method may be tableted by a conventional method. It can also be obtained by uniformly mixing the adsorbed powder and pharmaceutically acceptable carrier, and then directly or after granulating appropriately.
  • the tablet is preferably 50 to 300 mg, and preferably 100 to 200 mg.
  • the tablet size is usually 5mn in diameter! ⁇ 10mm, preferably 6mn! ⁇ 8mm.
  • the tablets thus obtained may be film-coated tablets by film coating with an appropriate coating base or the like, or sugar-coated tablets by sugar coating.
  • a film coating method for example, the development of pharmaceuticals published by Yodogawa Shoten, 12 ⁇ , Formulation Material I, Chapter 2, 2.1.5
  • a solution containing a coating base as exemplified in the section of coating agent is sprayed onto tablets containing milnacipran by spraying etc.
  • a preferred example is a method of drying.
  • a powerful film coating machine such as a spray gun, a pan and a blower.
  • a doria coater manufactured by Paurek Co., Ltd.
  • a doria coater manufactured by Paurek Co., Ltd.
  • the coating base used in the film coating can be added to the coating base used in the film coating in accordance with the physical properties and purpose.
  • a pharmaceutically acceptable substance such as a plasticizer, a dispersant, and a colorant can be appropriately selected and used for film coating in combination with the aforementioned coating base.
  • the total weight of the coating base is desirably in the range of 1 to 20%, preferably 2 to 10%, based on the weight of the plain tablet containing milnacipran.
  • the amount of sugar coating is desirably in the range of 10 to 150%, preferably 20 to 100% of the total weight of the sugar coating portion with respect to the weight of the plain tablet containing milnacipran. Further, the thickness of the sugar coating layer is preferably in the range of 0.1 to 1.5 mm, preferably 0.4 to 1. Omm, but is not limited to these.
  • a sugar coating machine that has power such as a bread and a blower.
  • it can be manufactured with Doria Coater (Baurec) as well as film coating.
  • the sugar-coated tablets prepared in this way are simply mixed with milnacipran and a pharmaceutically acceptable carrier. In comparison with the tablets prepared by sugar coating, In addition, variation in dissolution from individual tablets can be reduced. Dissolution variation is variation in dissolution rate.
  • the "capsule” is not particularly limited, and examples thereof include gelatin capsules and HPMC capsules.
  • the capsule can be obtained by filling a hard capsule such as a gelatin capsule with a uniform mixture of the milnacipran porous carrier adsorbent powder of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the amount of powder filled in one capsule is usually 50 to 300 mg, preferably 100 to 200 mg.
  • the size of the hard capsule is usually No. 1 to No. 5, and preferably No. 2 to No. 4.
  • the capsule prepared in this manner is not pharmaceutically acceptable porous with milnacipran during the dissolution test.
  • the powder in which the carrier is uniformly mixed is gelatin capsule or Compared to capsules obtained by filling hard capsules such as HPMC capsules, elution is more rapid, so it is preferable to use milnacipran porous carrier adsorbent powder.
  • by filling capsules with mixed powder containing milnacipran porous carrier adsorbed powder stabilized milnacipran formulation with reduced adhesion even when stored under high humidity Can be obtained.
  • the capsule is not particularly limited, and examples thereof include gelatin capsules and HPMC capsules, and HPMC capsules are more preferable than gelatin capsules because HPMC capsules have better stability.
  • the present invention provides a method for stabilizing a milnacipran formulation by allowing milnacipran or a salt thereof to be present in a porous carrier by the above-described method.
  • the milnacipran formulation containing milnacipran present in the porous carrier can prevent and Z or improve stickiness, adhesion between formulations, and adhesion to packaging containers.
  • the milnacipran formulation is a film-coated tablet, it is possible to prevent deterioration of the milnacipran formulation, such as being able to prevent damage due to film peeling of the tablet, and to make it stable or stable.
  • a milnacipran formulation with improved stickiness or adhesion is provided, and particularly preferably, a milnacipran formulation with improved stickiness is provided.
  • the milnacipran formulation of the present invention can be stably stored even under high humidity.
  • the mill of the present invention Nasiplan preparations can be stored stably without causing deterioration of preparations such as stickiness even if stored for 1 day at a relative humidity of 92%, and preparations such as stickiness can be stored even if stored for one week at a relative humidity of 86%. It can be stored stably without causing deterioration of the agent.
  • the milnacipran formulation is a granule, a powder, or a powder
  • caking, aggregation, or a decrease in fluidity can be suppressed.
  • the capsule surface of the capsule can be prevented. Can prevent stickiness.
  • the capsule is not particularly limited, and examples thereof include gelatin capsules and HPMC capsules, and HPMC capsules are more preferable.
  • porous carrier for improving the stability of a milnacipran formulation containing milnacipran or a salt thereof is also within the scope of the present invention.
  • porous carrier those formed by the components forming the porous carrier are preferable.
  • Fluidity can be mentioned as an index of formulation deterioration of granules and powders containing milnacipran. This fluidity can be evaluated by measuring the angle of repose of a granule or powder. For example, the angle of repose is measured before and after storing granules or powders at high humidity, and if the angle of repose is larger than before storage, the fluidity is poor! The angle of repose is large! Granules and powders make it difficult to take out containers, which can be an obstacle when taking them.
  • the angle of repose is not particularly limited, but can be measured by using a three-wheeled cylindrical rotation angle repose angle measuring instrument.
  • adhesion and Z or stickiness As an index of formulation deterioration of tablets and Z or capsules containing milnacipran, there are adhesion and Z or stickiness. This adhesion and Z or stickiness are evaluated by placing the tablet on a smooth glass plate with no irregularities, gradually tilting it and measuring the angle at which the tablet and Z or force pusher slide down. be able to. For example, before and after storing tablets and Z or capsules at high humidity, the angle at which the tablets and Z or capsules slide is measured. It means that he was evil. Tablets and Z or capsules with increased adhesion Z or stickiness may stick to containers and medicine bags, making it difficult to take out, and eventually leading to breakage of tablets and / or capsules.
  • milnacipran or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier are mixed.
  • a milnacipran formulation in which the resulting composition is filled into HPMC capsules is also provided.
  • milnacipran was present in the porous carrier as described in 1. above. Even if it is a composition or milnacipran or a salt thereof is not present in a porous carrier and is present in a multi-carrier, it can be filled in HPMC capsules. If it is, the milnacipran-containing composition to be filled is not particularly limited, but it is preferable that milnacipran or a salt thereof is present in the porous carrier.
  • milnacipran or a salt thereof is present in the porous carrier.
  • the milnacipran formulation filled in the HPMC capsule has high stability under high humidity, and specifically, the stickiness or adhesion of the capsule surface is improved.
  • the apparatus used to uniformly mix milnacipran or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited as long as it is usually used for production of a preparation.
  • examples include a V-type mixer and a rocking mixer.
  • the HPMC capsule can be filled with the mixture obtained by uniformly granulating the mixture uniformly mixed as described above by using a granulator or the like usually used for producing a preparation.
  • milnacipran or its salts are not limited to those present in porous carriers and pharmaceutically acceptable. Even a powder made by uniformly mixing with a carrier to be prepared.
  • a milnacipran sugar-coated tablet containing a composition in which the milnacipran or salt thereof shown in 1. above is present in a porous carrier has stable dissolution and no variation in dissolution rate.
  • a dissolution test method for milnacipran sugar-coated tablets is also provided.
  • the dissolution of milnacipran from the tablet is significantly slowed when the sugar-coated tablet falls directly under the rotation axis of the paddle during the dissolution test.
  • a slight shift in the drop position affects the dissolution of each tablet. Since the dissolution test is aimed at evaluating the quality of internal solid preparations at a certain level, such a slight shift in the drop position should not affect the test results.
  • the dissolution test for formulations containing milnacipran follows the dissolution test method method 2 (paddle method) described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia, and the test solution is water maintained at 37 ° C. The paddle can be rotated at 50 rpm.
  • the dissolution test method of the present invention can stabilize the dissolution of a milnacipran sugar-coated tablet containing a composition in which the milnacipran or salt thereof shown in 1. above is present in a porous carrier. it can.
  • the rotation speed of the paddle that can evaluate the result without affecting the drop position during the dissolution test is 75 rpm or more as a lower limit. 80 rpm or more is more preferred, and 85 rpm or more is more preferred.
  • the upper limit is not particularly limited, but is preferably 200 rpm or less, more preferably 150 rpm or less, and even more preferably lOO rpm or less.
  • it when conducting dissolution tests of milnacipran-containing sugar-coated tablets, it must be tested at a paddle rotation speed of 50 rpm.
  • the sugar-coated tablets do not fall directly under the rotation axis of the paddle.
  • a peak vessel which is a vessel
  • appropriate elution evaluation can be performed. If a peak vessel cannot be used, insert a disc of the appropriate size. By installing it at the lowest part of the cell, the same elution evaluation as when using a peak vessel can be performed.
  • the size of the disc is not particularly limited, but a circular shape having a diameter of 3 to 20 mm and a height of 3 to 15 mm is exemplified, and a circular shape having a diameter of 5 to 15 mm and a height of 3 to 10 mm is more preferable. Further, a circular shape having a height of 4 to 6 mm is more preferable.
  • the present invention can provide a dissolution test method that stabilizes dissolution of the milnacipran formulation of the sugar-coated tablet of the present invention.
  • Milnacipran-containing composition and Z or milnacipran formulation in which discoloration is prevented Further, according to the present invention, the milnacipran-containing composition and Z or milnacipran in which appearance change during storage is prevented by the present invention Plan formulations are provided. Milnacipran-containing compositions and / or milnacipran preparations whose appearance or discoloration is prevented are added to milnacipran, which is pharmaceutically acceptable and does not interact with milnacipran over time. It can be obtained by combining with an agent and mixing with a mixer or the like.
  • additives may be added, although they are not particularly limited, but are pharmaceutically acceptable and milnacipran and over time. ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ A combination with an additive that does not cause any interaction is preferred.
  • Preferable additives that do not interact with milnacipran over time include D-manntol, corn starch, partially pregelatinized starch, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, Or calcium hydrogen phosphate is exemplified, more preferably D-mannthol, corn starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, or calcium hydrogen phosphate, particularly preferably D-mannthol or An example is calcium hydrogen phosphate.
  • the additive does not cause any interaction with these milnacipran over time.
  • One additive may be used, or two or more additives may be used in combination, but one is preferable. Two or more types are preferred, and there are other modes.
  • the “milnacipran-containing composition” in the “milnacipran-containing composition in which a change in appearance during storage” is prevented is the presence of milnacipran in the porous carrier as described in 1. above.
  • the milnacipran or the salt thereof may be present in the porous carrier without containing the porous carrier or the milnacipran or the salt thereof may be present in the porous carrier. It is not particularly limited whether or not the salt is present in the porous carrier.
  • the change in appearance is exemplified by discoloration, and the degree of discoloration is determined using a color difference meter or the like.
  • Example 1 1] to [Example 11] are all milnacipran formulations produced using a milnacipran-containing composition in which a milnacipran salt is present in a porous carrier. About.
  • the mixture was adsorbed and adsorbed with a V-type mixer for 30 minutes, taken out and dried at 50 ° C for 15 hours, and passed through a 710 m mesh to obtain an adsorbed powder.
  • Carmellose calcium (trade name, ECG-505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd., trade name, ECG-505) 50g, light anhydrous caustic acid (trade name, Adzolida-101), 2.5g, added to 4377.5g
  • the mixture was mixed for 10 minutes in a compound machine, and further 10 g of magnesium stearate (trade name, magnesium stearate) manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd. was mixed and mixed for 5 minutes to obtain a tableting powder. This was tableted using a 6 mm diameter, 8 R mortar to obtain lOO mg tablets (plain tablets) containing 25 mg of milnacipran hydrochloride.
  • Carmellose calcium (product name, ECG-505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd., trade name, ECG-505) 50g and light anhydrous caustic acid (product name, Adzolida-101) 2.5g are added to 437.5g of this adsorption powder, and a V type mixer And 10 g of magnesium stearate (trade name, magnesium stearate) manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd. and mixed for 5 minutes to obtain a tableting powder. This was tableted using a mortar with a diameter of 6 mm8R to obtain 100 mg tablets (plain tablets) containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per tablet.
  • Example 1 5 Dissolve 67 g of hydroxypropyl methylcellulose (trade name, TC—5RW) in 875 ml of purified water, 30 g of talc (product of Hayashi Kasei), titanium oxide (product name, product of titanium dioxide) 10 g , Ethylcellulose aqueous dispersion (Asahi Kasei, trade name, Aqua Coat) 33.35g, Triethyl citrate (Morimura Corporation, trade name, Citroflex 2) 8g was dispersed in Example 1-1. The obtained tablets (plain tablets) were coated with 5 mg by a coating machine (Dowacotec DRC-300, manufactured by Baurec) to obtain 105 mg film-coated tablets.
  • Example 1-2 Dissolve 67 g of hydroxypropyl methylcellulose (trade name, TC—5RW) in 875 ml of purified water, 30 g of talc (product of Hayashi Kasei), titanium oxide (product name, product of titanium dioxide) 10 g , Ethylcellulose aqueous dispersion (Asahi Kasei, trade name, Aqua Coat) 33.35g, Triethyl citrate (Morimura Corporation, trade name, Citroflex 2) 8g was dispersed in Example 1-2. The obtained tablets (plain tablets) were coated with 5 mg by a coating machine (Dowacotec DRC-300, manufactured by Baurec) to obtain 105 mg film-coated tablets.
  • talc product of Hayashi Kasei
  • titanium oxide product name, product of titanium dioxide
  • Ethylcellulose aqueous dispersion Asahi Kasei, trade name, Aqua Coat
  • Triethyl citrate (Morimura Corporation, trade name
  • Spraying was performed using a fluidized bed granulator at an air supply temperature of 40 ° C. After spraying, the air supply temperature was raised to 70 ° C and dried until the exhaust temperature reached 40 ° C. Thereafter, the powder was taken out from the fluidized bed granulator and passed through a 710 m mesh to obtain a powder.
  • Example 1 The tableting powder obtained in 1 was filled into No. 4 gelatin capsules (trade name, Qualicaps gelatin, manufactured by Shionogi Qualicabs), and a capsule containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule was obtained. .
  • No. 4 gelatin capsules trade name, Qualicaps gelatin, manufactured by Shionogi Qualicabs
  • a capsule containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule was obtained. .
  • Example 1 The tableting powder obtained in 1 was filled into No. 4 HPMC capsules (manufactured by Shionogi Qualicabus, trade name, QUALI-V), lOOmg, and 25mg of milnacipran hydrochloride per capsule was filled. Capsules containing were obtained.
  • Example 1 The tableting powder obtained in 2 was filled into No. 3 gelatin capsules (trade name, Qualicaps gelatin, manufactured by Shionogi Qualicabs), and a capsule containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule was obtained. .
  • No. 3 gelatin capsules trade name, Qualicaps gelatin, manufactured by Shionogi Qualicabs
  • a capsule containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule was obtained. .
  • Example 1 The tableting powder obtained in 2 was filled into No. 3 HPMC capsules (trade name, QUALI-V, manufactured by Shionogi Qualicabus) with lOOmg to obtain a capsule containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule. .
  • HPMC capsules trade name, QUALI-V, manufactured by Shionogi Qualicabus
  • Milnacipran hydrochloride made by Pierre Fabre
  • 125g particulate hydrogen phosphate anhydrous Lucium (trade name, anhydrous calcium hydrogen phosphate GS) 312.5 g, carmellose calcium (made by Gotoku Pharmaceutical, product) Name, ECG-505)
  • 25g was put into a high-speed mixer (Fukae PATECH), mixed for 3 minutes at blade rotation speed of 670rpm and cross screw rotation speed of 2000rpm, and added with 30% of 50% ethanol aqueous solution. Agitation granulation was carried out for 3 minutes at the same rotational speed as at the time of mixing for both the rotational speed and the cross screw speed.
  • 125 g of milnacipran hydrochloride (Pierre Fabre), 315 g of anhydrous hydrogen phosphate power RUSHUM (product name, anhydrous calcium hydrogen phosphate GS), 315 g, are added to Ispeed mixer (Fukae PATEC) The mixture was mixed for 3 minutes at a blade rotation speed of 670 rpm and a cross screw rotation speed of 2000 rpm. To this was added 30 g of purified water, and both the blade rotation speed and the cross screw rotation speed were stirred and granulated at the same rotation speed for 3 minutes. . This was allowed to stand and dried at 50 ° C for 8 hours, and a powder was obtained through a 710 m mesh.
  • Milnacipran hydrochloride made by Pierre Fabre 175 g, particulate hydrogen phosphate anhydrous Lucium (product name, anhydrous calcium hydrogen phosphate GS) 204. 4 g, carmellose calcium (made by Gotoku Pharmaceutical, product) Name, ECG—505) 16.
  • Add lg to a Noy Speed Mixer (Fukae Patek), mix for 3 minutes at a blade speed of 670 rpm and a cross screw speed of 2000 rpm, and add 30 g of 50% aqueous ethanol. Then, the mixture was stirred and granulated for 3 minutes at the same rotation speed as the mixing speed of the blade and the cross screw.
  • the mixture was mixed with a mixer for 15 minutes, and further 7 g of magnesium stearate (trade name, magnesium stearate, manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd.) was added and mixed for 5 minutes to obtain a capsule filling powder.
  • This was filled into lOOmg No. 4 gelatin capsule (trade name, Qualicaps gelatin, manufactured by Shionogi Qualicabs) to obtain a capsule containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule.
  • Comparative Example 1 The capsule-filled powder obtained in 4 was used as the No. 3 gelatin capsule (Shionogi Kuori Capsu, trade name, Qualicaps gelatin) was filled with lOOmg to obtain capsules containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule.
  • Example 2-1] and [Example 2-2] are preparations in which HPMC capsules are filled with a mixed powder of a non-porous carrier
  • Example 2-3] is A formulation in which a milnacipran-containing composition in which a milnacipran salt is present in a porous carrier is filled in a gelatin capsule
  • Example 2-4] has milnacipran salt in the porous carrier.
  • the present invention relates to a preparation in which an HPMC capsule is filled with a mil-nacipran-containing composition.
  • Milnacipran hydrochloride made by Pierre Fabre 175 g, particulate hydrogen phosphate anhydrous Lucium (product name, anhydrous calcium hydrogen phosphate GS) 204. 4 g, carmellose calcium (made by Gotoku Pharmaceutical, product) Name, ECG—505) 16.
  • Add lg to a Noy Speed Mixer (Fukae Patek), mix for 3 minutes at a blade speed of 670 rpm and a cross screw speed of 2000 rpm, and add 30 g of 50% aqueous ethanol. Then, the mixture was stirred and granulated for 3 minutes at the same rotation speed as the mixing speed of the blade and the cross screw.
  • the mixture was mixed with a mixer for 15 minutes, and further 7 g of magnesium stearate (trade name, magnesium stearate, manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd.) was added and mixed for 5 minutes to obtain a capsule filling powder.
  • This was filled into No. 4 HP MC capsules (manufactured by Shionogi Qualicabs, trade name, QUALI-V) with lOO mg to obtain capsules containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per force psel.
  • Example 2-1 Capsules filled with the capsules obtained in 1 were filled into No. 3 HPMC capsules (trade name, QUALI-V, manufactured by Shionogi Qualicaps), and a capsule containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule was added. Obtained.
  • Carmellose calcium (product name, ECG-505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd., trade name, ECG-505) 50g and light anhydrous caustic acid (product name, Adzolida-101) 2.5g are added to 437.5g of this adsorption powder, and a V-type mixer And 10 g of magnesium stearate (trade name, magnesium stearate) manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd. and mixed for 5 minutes to obtain a tableting powder. No. 3 gelatin capsule (manufactured by Shionogi Qualicabs, trade name, Qualicaps gelatin) was filled with 10 mg to obtain a capsule containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule.
  • Example 2-3 Packing powder obtained in Example 2-3 into No. 3 HPMC capsules (product name: QUALI-V, manufactured by Shionogi Qualicabs) was filled with lOOmg to obtain a capsule containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule. It was.
  • Example 2-1 The capsule-filled powder obtained in Example 2-1 was filled into No. 4 gelatin capsules (trade name, Qualicaps gelatin, manufactured by Shionogi Qualicaps), and capsules containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule were obtained.
  • No. 4 gelatin capsules trade name, Qualicaps gelatin, manufactured by Shionogi Qualicaps
  • capsules containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule were obtained.
  • Example 2-1 The capsule-filled powder obtained in Example 2-1 was filled into No. 3 gelatin capsule (manufactured by Shionogi Qualicaps, trade name, Qualicaps gelatin) and filled with lOO mg to obtain a capsule containing 25 mg of milnacipran hydrochloride per capsule.
  • Examples 3-1] and [Examples 3-2] below relate to sugar-coated tablets.
  • Milnacipran hydrochloride (manufactured by Pierre Fabre) 240 g dissolved in purified water 134.4 g, and this was produced by spray-drying porous calcium hydrogen phosphate 280.32 g (Fuji Chemical Co., Ltd., trade name) And sprayed with a fluidized bed granulator at a supply air temperature of 40 ° C. After spraying, the air supply temperature is raised to 70 ° C and dried until the exhaust temperature reaches 40 ° C. It was. Thereafter, the powder was taken out of the fluidized bed granulator and passed through a 710 / zm mesh to obtain an adsorbed powder.
  • Carmellose calcium (product name, ECG—50 5) 36.8 g, light anhydrous caustic acid (product name, Adzolida—101, made by Freund Sangyo Co., Ltd.) 101.
  • the mixture was mixed with a V-type mixer for 10 minutes, and further 8 g of magnesium stearate (trade name, magnesium stearate, manufactured by Taihei Tsugaku) was added and mixed for 5 minutes to obtain a tableting powder. This was tableted using a 5 mm diameter, 3.5R mortar to obtain 60 mg tablets (plain tablets) each containing 25 mg of milnacipran hydrochloride.
  • 326 g of the resulting uncoated tablet was put into a coating machine (Durach Coater DRC-300, manufactured by Paurek), and hydroxypropylmethylcellulose 2910 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name, TC-5R) 88 g, purified water.
  • a film solution prepared by adding 22 g of titanium oxide (trade name, titanium oxide, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and uniformly dispersing with a homomixer is sprayed in a film coating machine to form a film.
  • a film tablet with a tablet weight of 70 mg per tablet having a layer weight of 10 mg was obtained.
  • the obtained film tablets are dissolved in sugar coating liquid (hydroxypropylmethylcellulose 2208 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name, SB-4)) with 1050 ml of purified water, and then sucrose (Shin-Mitsui Sugar Co., Ltd., trade name, AA) Add 630 g to dissolve, and then add 350 g of precipitated calcium carbonate (trade name, precipitated calcium carbonate, manufactured by Bihoku Powder Co., Ltd.) and stir well to prepare approximately 3 ml Z The solution was dripped in a single coat to coat the sugar coating liquid uniformly.
  • sugar solution prepared by dissolving 470 g of purified water in 700 g of white sugar (manufactured by Shin Mitsui Sugar Co., Ltd., trade name, AA) was added dropwise at about 3 ml / dose to uniformly coat the sugar solution. Then, air was supplied (temperature: 60 ° C) and the tablets were dried for 3 minutes. This operation was repeated until the dose was increased by 20 mg to obtain a sugar-coated tablet with a tablet weight of 120 mg per tablet.
  • Milnacipran hydrochloride manufactured by Pierre Fabre 360 g dissolved in 201.6 g of purified water, and this was dissolved in porous calcium hydrogen phosphate 907.2 g (trade name, manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd.) (Fujikarin) was sprayed using a fluidized bed granulator at an air supply temperature of 40 ° C. After spraying, the air supply temperature was raised to 70 ° C and dried until the exhaust temperature reached 40 ° C. Thereafter, the powder was taken out from the fluidized bed granulator, and passed through a 710 m mesh to obtain an adsorbed powder.
  • Carmellose calcium (trade name, ECG-505) 1 20 g is added to 1056 g of this adsorption powder, mixed for 10 minutes with a V-type mixer, and further magnesium stearate (trade name, stearin made by Taihei Tsugaku). 24 g of magnesium acid) was added and mixed for 5 minutes to obtain a tableting powder. This was tableted using a mortar with a diameter of 6 mm and 4.5 R to obtain lOO mg tablets (plain tablets) containing 25 mg of milnacipran hydrochloride.
  • Milnacipran hydrochloride (made by Pierre Fabre) 175 g, particulate hydrogen phosphate anhydrous Lucium (product name, anhydrous calcium hydrogen phosphate GS) 204. 4 g, carmellose calcium (made by Gotoku Pharmaceutical, product) Name, ECG-505) 16.
  • no speed mixer depth And mixed for 3 minutes at a blade rotation speed of 670 rpm and a cross screw rotation speed of 2000 rpm. To this, 30 g of 50% ethanol aqueous solution is added, and both the blade rotation speed and the cross screw rotation speed are mixed. The mixture was granulated with stirring for 3 minutes at the same rotational speed.
  • the resulting uncoated tablet into a coating machine (Durach Coater DRC-300, manufactured by Palek), and add hydroxypropylmethylcellulose 2910 (trade name, TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) to 1050ml of purified water.
  • the film solution prepared by adding 15 g of titanium oxide (trade name, titanium oxide, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and uniformly dispersing with a homomixer is sprayed in a film coating machine, and the film layer weight is 10 mg.
  • a film tablet with a tablet weight of 70 mg was obtained.
  • 550g of the resulting uncoated tablet is put into a coating machine (Durach Coater DRC-300, manufactured by Paurek), and 48g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (trade name, TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) is purified 637.8g
  • 72 g of titanium oxide (trade name, titanium oxide, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is added and uniformly dispersed with a homomixer.
  • a film tablet having a tablet weight of 105 mg per tablet having 5 mg was obtained.
  • the obtained film tablet is dissolved in sugar coating liquid (hydroxypropylmethylcellulose 2208 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name, SB-4)) in a sugar coating machine (manufactured by Kikusui Seisakusho).
  • sugar coating liquid hydroxypropylmethylcellulose 2208 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name, SB-4)
  • a sugar coating machine manufactured by Kikusui Seisakusho.
  • Add about 630 g of sucrose made by Shin Mitsui Sugar, trade name, AA
  • dissolve and add about 350 ml of precipitated calcium carbonate (trade name, precipitated calcium carbonate made by Bihoku Flour Kogyo Co., Ltd.)
  • the solution was dripped at a time to coat the sugar coating liquid uniformly.
  • Example 4-1 relates to a preparation which is prevented from being colored by adding an additive.
  • Table 1 shows the changes in the appearance of the obtained powder after putting it in a glass bottle, closing the cap and sealing it at 60 ° C for 2 weeks.
  • Example 1 1 Example 1 2, Example 1 3, Example 1 4 and Comparative Example 11
  • the tablets obtained in 1 were placed in a glass desiccator having a diameter of 15 cm and a depth of 15 cm containing a saturated aqueous solution of potassium nitrate. And stored at a temperature of 30 ° C for 24 hours. At this time, the relative humidity in the desiccator is about 92%.
  • the tablet Before and after storage, the tablet was placed on a smooth glass plate with no irregularities, and this was gradually tilted to measure the angle at which the tablet slipped. In addition, changes in appearance after storage were also observed. The results are shown in Table 2.
  • Comparative Example 1 Milnacipran hydrochloride was compared with other additives. Tablets obtained by mixing, granulating, and compressing the tablet adhere to the glass plate used for measurement after storage at a temperature of 30 ° C and a relative humidity of 92%. Even if tilted from horizontal to 90 °, it was strong enough not to slide down.
  • Example 1-1 Example 1-2, in which milnacipran hydrochloride was adsorbed on porous anhydrous calcium hydrogen phosphate produced by a spray drying method, were used as porous magnesium silicate.
  • Example 1 3 in which milnacipran hydrochloride was adsorbed to form tablets, and Example 1 4 in which milnacipran hydrochloride was adsorbed to porous calcium silicate to form tablets were used as in Comparative Example 1-1. No sticking to the glass plate was observed, and all slipped off at an inclination angle of 40 ° or less.
  • Comparative Example 11 changes in appearance such as stickiness of the tablet were confirmed after storage, but in the tablets of Example 1-1, Example 1-2, Example 1-3, and Example 1-4. There was no change in appearance.
  • Example 16 The film coating tablets obtained in Examples 1-5, Example 16 and Comparative Example 12 were placed in a glass desiccator with a diameter of 15 cm and a depth of 15 cm containing a saturated aqueous potassium nitrate solution. Stored at 30 ° C for 24 hours. At this time, the relative humidity in the desiccator is about 92%.
  • Comparative Example 12 Tablets obtained by film-coating tablets obtained by mixing milnacipran hydrochloride of 2 with other additives, granulating and then tableting were performed at a temperature of 30 ° C and a relative humidity of 92%. After storage, it adhered to the glass plate used for measurement, and even if the glass plate was tilted to a horizontal force of 90 °, it did not slide down.
  • Example 1 5 and Example 1-6 in which milnacipran hydrochloride was adsorbed onto porous anhydrous calcium hydrogen phosphate produced by spray drying, were used as Comparative Examples 1-2.
  • Example 1 5 and Example 1-6 in which milnacipran hydrochloride was adsorbed onto porous anhydrous calcium hydrogen phosphate produced by spray drying, were used as Comparative Examples 1-2.
  • the tablets were sticky and adhered strongly to the glass plate, no phenomenon was seen! / Slid off at an inclination angle of 50 ° or less.
  • Comparative Example 1-2 the tablet was sticky after storage, and the force was confirmed to change its appearance such as peeling off the film when held with a finger. Appearance of film-coated tablets of Examples 1-5 and 1-6 The above change was not confirmed.
  • Example 17 and Comparative Example 13 The powder obtained in Example 17 and Comparative Example 13 was stored for 2 days at a temperature of 30 ° C. in a glass desiccator having a diameter of 15 cm and a depth of 15 cm containing a saturated aqueous solution of potassium nitrate. At this time, the relative humidity in the desiccator is about 92%. Before and after storage, the angle of repose was measured with a three-wheeled cylinder rotation angle of repose measuring instrument. In addition, the appearance change of the stored powder was also observed. The results are shown in Table 4.
  • Example 1 7 has no change in the angle of repose before and after storage at a temperature of 30 ° C and a relative humidity of 92%, whereas the powder of Comparative Example 1-3 has a temperature of 30 ° C and a relative humidity of 92%. After storage at, the angle of repose clearly increased and the fluidity deteriorated. In Examples 1-7, no change in appearance was confirmed, whereas in Comparative Examples 1-3, aggregation was confirmed.
  • Example 1-8, Example 1-9, and Comparative Example 1-4 were placed in a glass desiccator having a diameter of 15 cm and a depth of 15 cm containing a saturated aqueous solution of potassium nitrate! / It was stored at a temperature of 30 ° C for 2 days. At this time, the relative humidity in the desiccator is about 92%. Before and after storage, a metal disk with a diameter of about 6 mm was used to evaluate whether or not the capsule would crack when a pressure of 5 kg was applied in the minor axis direction of the capsule to determine the breakage rate of the capsule. . In addition, the appearance change after storage was also observed. The results are shown in Table 5. In Examples 1-8 and 1-9, no damage was observed in all 10 capsules, and no change in appearance was observed, whereas in Comparative Examples 1-4, 10 capsules All capsules were damaged, and stickiness of the capsules was confirmed.
  • Example 1-10, Example 1-11 and Comparative Example 1-5 were placed in a glass desiccator having a diameter of 15 cm and a depth of 15 cm containing a saturated aqueous solution of nitric acid and a temperature of 30 cm. Stored at ° C for 8 days. At this time, the relative humidity in the desiccator is about 92%. Before and after storage, the capsule was placed on a smooth glass plate with no irregularities, and this was gradually tilted, and the angle at which the capsule fell was measured. In addition, the appearance changes after storage were also observed. The results are shown in Table 6.
  • Example 1 10 The capsules obtained in Example 1 10, Example 1 11 and Comparative Example 1 5 were used in accordance with the 14th revised Japanese Pharmacopoeia ⁇ General test dissolution test method (second method), using 900 ml of water as the test solution. Paddle rotation speed: Dissolution test (using sinker) was performed at 50 rpm. Table 7 shows the dissolution rate results.
  • Example 1-10 and Example 1-11 Compared to the capsules of Comparative Example 1-5, the capsules of Example 1-10 and Example 1-11 eluted quickly.
  • Example 2-1 and Comparative Example 2-1 were stored at a temperature of 30 ° C. for 2 days in a glass desiccator having a diameter of 15 cm and a depth of 15 cm containing a saturated aqueous potassium nitrate solution. At this time, the relative humidity in the desiccator is about 92%.
  • Example In 2-1 all 10 capsules were not damaged and no change in appearance was observed. In Comparative Example 2-1, all 10 capsules were damaged. Also, the stickiness of the capsule was confirmed.
  • Example 2-2 and Comparative Example 2-2 were stored for 8 days at a temperature of 30 ° C. in a glass desiccator having a diameter of 15 cm and a depth of 15 cm containing a saturated aqueous potassium nitrate solution. At this time, the relative humidity in the desiccator is about 92%.
  • the dissolution test by the paddle method was performed on each of the 6 sugar-coated tablets obtained in Example 3-1, Example 3-2, Comparative example 3-1, and Comparative example 3-2.
  • a disk with a diameter of about 10 mm, a height of about 6 mm, and a weight of about 1.5 g is submerged in the center of the bottom of the hemisphere of the vessel, using 900 ml of water as the test solution, and eluting at a paddle speed of 50 rpm.
  • Table 10 shows the coefficient of variation of the dissolution rate at each time.
  • the coefficient of variation of the dissolution rate at each time is a measure of the dissolution rate at a given time for each of the 6 sugar-coated tablets.
  • the quasi-deviation is divided by the average dissolution rate at that time and expressed as a percentage. The larger the value, the greater the variation in dissolution.
  • Example 3-1 and Example 3-2 are less soluble than the sugar-coated tablets of Comparative Example 3-1 and Comparative Example 3-2. The variation was small!
  • Example 3-1 and Example 3-2 For each of the 6 sugar-coated tablets obtained in Example 3-1 and Example 3-2, in accordance with the dissolution test method (Method 2) of the 14th revised Japanese Pharmacopeia's general test, use 900 ml of water as the test solution and paddle Rotational speed: The dissolution test was performed under two conditions of 50 rpm and 75 rpm. Table 11 shows the coefficient of variation of the dissolution rate at each time.
  • Example 3-1 and Example 3-2 For the sugar-coated tablets of Example 3-1 and Example 3-2, during the dissolution test, the dissolution rate from individual tablets varied greatly at the normal paddle rotation speed of 50 rotations per minute. The variation became smaller at 75 revolutions per minute. Stable elution results can be obtained by using 75 paddle rotations per minute as test conditions.
  • the present invention is a milnacipran formulation with improved degradation when stored under high humidity and improved dissolution, and can be used as a stable pharmaceutical product.

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Abstract

【課題】従来知られているミルナシプラン製剤よりも安定なミルナシプラン製剤及びミルナシプラン製剤の安定化方法を提供すること。 【解決手段】ミルナシプランまたはその塩を多孔質担体中に存在せしめたミルナシプラン含有組成物を製剤に用いること、ＨＰＭＣカプセルにミルナシプラン又はその塩を含有する粉体を充填すること、ミルナシプランと経時的に相互作用を起こさない添加剤とを組み合わせることにより上記課題が解決できた。

Description

明 細 書
安定化されたミルナシプラン製剤
技術分野
[0001] 本発明は製剤劣化の改善された安定化されたミルナシプラン製剤に関する。
背景技術
[0002] ミルナシプラン（ィ匕学名：（士）一シス一 2—アミノメチル一 Ν,Ν—ジェチル一 1—フエ -ルシクロプロパンカルボキサミド）は、セロトニンに加えてノルアドレナリンの再取り込 みを阻害することから、イミブラミンに代表される三環系抗うつ薬に匹敵する作用を示 すとともに、各種脳内神経伝達物質の受容体に対する親和性が極めて低いことから 三環系抗うつ薬の有する副作用（抗コリン作用、心'循環器に対する影響)を軽減し 7こ： 5_NTRI (Serotonine Noradrenarine Selective ReuptaKe Inhibitor)と称 れる新 、抗うつ薬として開発され、日本にお!ヽてはフィルムコーティング錠 (商品名 ：トレドミン錠）として、また、海外においてはカプセル剤（商品名：IXEL)として販売さ れている。
[0003] ミルナシプランに関しては、その製造法は、特許文献 1から 3で報告されている。ま た、非特許文献 1ではトレドミン錠が高湿度の保存により錠剤硬度が低下することが 報告されており、ミルナシプランを含有する製剤については特許文献 4および 5で報 告されている。
特許文献 1：特公昭 63 - 23186号公報
特許文献 2：特公平 05— 67136号公報
特許文献 3：特許第 2964041号公報
特許文献 4：特表 2000— 516946号公報
特許文献 5 :特表 2002— 519370号公報
非特許文献 1： rpharmavisionj、株式会社ファーマビジョン、 2003年 6月、第 7卷、 第 6号、 P.24
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0004] 本発明の課題は、従来知られて!/ヽるミルナシプラン製剤よりも安定なミルナシプラン 製剤及びミルナシプラン製剤の安定化方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、ミルナシプランを含有する各種製剤を製造し保管する等、取り扱う 中で該製剤が経時的に変色を起こしたり、高湿度下で保管された場合に製剤どうし の付着や包装容器への付着が発生したりする等の、ミルナシプラン製剤において従 来は知られていな力つた克服すべき新規な課題があることを見出した。
[0006] 例えば、フィルムコーティング錠では付着に伴うフィルムコーティングのはがれが起 こるととも〖こ、錠剤が変形したり、破損するなどの製剤の劣化が起こりやすぐ顆粒剤 、散剤などでは固結や凝集が発生しやすくなる。カプセル剤では溶出試験を行った 場合、カプセルからのミルナシプランの溶出が著しく遅延することから、服用した際の 薬効発現が危惧されるとともに、やはり高湿度下で保管された場合、変形、破損、ベ とっき又は付着などが起こりやすくなる。また、糖衣錠では溶出試験を行った場合、 糖衣錠からのミルナシプランの溶出が個々の糖衣錠ごとにばらつくことから、服用し た際、薬効発現に差が現れる可能性もある。トレドミン錠 (フィルムコーティング錠）は 、高湿度下での安定性を配慮して、薬学的に許容される添加剤の中で吸湿性の低 い添加剤である無水リン酸水素カルシウムを使用し、従来の方法により製剤化されて いる。しかし、高湿度下での保存による製剤劣化を防止するには至っておらず、高湿 度下での保存にお!、ても安定なミルナシプラン製剤を得るに至って!/、な!/、。
[0007] 本発明者らは、さらに上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、意外にも、（1 ) (i)無水リン酸水素カルシウム等の無機化合物であっても造粒やスプレードライ等の 操作により多孔質化されたもの（担体）に、溶媒に溶解したミルナシプランを吸着させ 、これを乾燥させたミルナシプラン含有組成物を用いることにより、製剤組成としては 全く同じ錠剤であっても高湿度下の保存によるべとつき又は付着を防止できること、 (i i)カプセル剤では、多孔質担体にミルナシプランを吸着させたものをカプセルに充填 することで、溶出が遅延することがなぐ高湿度下で保管された場合の変形、破損、 ベとつき又は付着を防止できること、 (2)ミルナシプランを含有する粉体をヒドロキシ プロピルメチルセルロース（HPMC)力 なるカプセルに充填することで、高湿度下で 保管された場合の変形、破損、ベとつき又は付着を防止できること、（3)糖衣錠では 、多孔質にミルナシプランを吸着させたミルナシプラン含有組成物を用いて糖衣錠と することで、錠剤ごとの溶出のばらつきを防止できること、そして (4)ミルナシプランに 、ミルナシプランと経時的に相互作用を起こさな 、D -マン-トール等の添加剤とを組 み合わせることにより、ミルナシプラン含有組成物及び/又はミルナシプラン製剤の 外観の変化又は変色が防止されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のものに関する。
〔1〕ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられた、ミルナシブラ ン製剤製造に用いるミルナシプラン含有組成物；
〔2〕ミルナシプランまたはその塩力 塩酸ミルナシプランである〔1〕に記載の組成物； 〔3〕多孔質担体が、薬学的に許容される無機物力もなる多孔質担体である、前記〔1 〕又は〔2〕に記載の組成物；
〔4〕多孔質担体が、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、カオリン、含 水ニ酸ィ匕ケィ素、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、メタケイ 酸アルミン酸マグネシウム、ケイソゥ土、合成ケィ酸アルミニウム、乾燥水酸ィ匕アルミ二 ゥムゲル、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ベントナイト、硫酸カル シゥム、活性炭又はメソポーラスシリカの 、ずれか 1種類又は 2種類以上を組み合わ せたものである、前記〔1〕〜〔3〕の 、ずれかに記載の組成物；
〔5〕多孔質担体が、無水リン酸水素カルシウム、含水二酸化ケイ素、ケィ酸カルシゥ ム、ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの いずれか 1種類又は 2種類以上を組み合わせたものである、前記〔1〕〜〔4〕のいずれ かに記載の組成物；
〔6〕多孔質担体が、無水リン酸水素カルシウムを含有する多孔質担体である、前記〔 1〕〜〔5〕に記載の組成物；
〔7〕多孔質担体が、薬学的に許容される有機物からなる多孔質担体である、前記〔1 〕又は〔2〕に記載の組成物；
〔8〕多孔質担体が、スターチ類およびその造粒物、結晶セルロースおよびその造粒 物、セルロース誘導体、デキストリン、乳糖又はメタクリル酸ラウリルである、前記〔1〕、 〔2〕、又は〔7〕に記載の組成物；
〔9〕ミルナシプランまたはその塩を多孔質担体に添加した後、乾燥することにより多 孔質担体中にミルナシプランまたはその塩が存在せしめられた、前記〔1〕〜〔8〕の ヽ ずれかに記載の組成物；
〔10〕ミルナシプランまたはその塩、薬学的に許容される添加剤、及び薬学的に許容 される結合剤を湿式造粒した後、乾燥することにより多孔質担体中及び Z又は形成 された多孔質担体中にミルナシプランまたはその塩が存在せしめられたミルナシブラ ン含有組成物；
〔11〕前記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載のミルナシプラン含有組成物を含有するこ とを特徴とする、安定化されたミルナシプラン製剤；
〔12〕前記〔1〕〜〔10〕の ヽずれかに記載のミルナシプラン含有組成物を含有するこ とを特徴とする、ベとつきが改善されたミルナシプラン製剤；
〔13〕前記〔1〕〜〔10〕の ヽずれかに記載のミルナシプラン含有組成物を含有するこ とを特徴とするミルナシプラン製剤であって、該製剤全体に含まれるミルナシプラン又 はその塩の 80%以上力 ミルナシプラン含有組成物中に存在することを特徴とするミ ルナシプラン製剤；
〔14〕ミルナシプラン製剤が糖衣錠である、前記〔11〕〜〔13〕のいずれかに記載のミ ルナシプラン製剤；
[15]前記〔1〕〜〔10〕の 、ずれかに記載されたミルナシプラン含有組成物がカプセ ルに充填されたミルナシプラン製剤；
〔16〕前記〔1〕〜〔10〕の ヽずれかに記載されたミルナシプラン含有組成物がヒドロキ シプロピルメチルセルロース（HPMC)カプセルに充填されたミルナシプラン製剤； 〔17〕薬学的に許容される添加剤及び薬学的に許容される結合剤を造粒して多孔質 担体を形成させ、続いてミルナシプラン溶液を添加した後乾燥することにより、多孔 質担体中にミルナシプラン又はその塩が存在せしめられたミルナシプラン含有組成 物の製造方法；
〔18〕ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴と するミルナシプラン製剤の安定ィ匕方法； 〔19〕ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴と するミルナシプラン糖衣錠の溶出安定化方法；
〔20〕フィルムで被覆されたミルナシプラン製剤錠剤にぉ 、て、ミルナシプランまたは その塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とする該ミルナシプラン製剤錠 剤のフィルム剥がれ抑止方法；
〔21〕ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴と するミルナシプラン製剤錠剤の付着性増大の抑止方法；
[22]粉末状であるミルナシプラン製剤の粉末の流動性低下の抑止方法であって、ミ ルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とする方 法；
〔23〕ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられたミルナシブラ ン含有組成物がカプセル中に充填されることを特徴とするミルナシプランカプセル製 剤の表面のベとつきの抑止方法；
〔24〕ミルナシプランまたはその塩力 塩酸ミルナシプランである前記〔18〕〜〔23〕に 記載のミルナシプラン製剤の安定化方法；
〔25〕ミルナシプランまたはその塩を含有するミルナシプラン製剤の安定性を向上さ せるための多孔質担体の使用。
〔26〕ミルナシプランまたはその塩力 塩酸ミルナシプランである前記〔25〕に記載の 多孔質担体の使用；
〔27〕ミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを混合してできた粉体 が HPMCカプセルに充填されて 、ることを特徴とするミルナシプラン製剤； 〔28〕前記〔14〕に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、 日本薬局 方溶出試験第 2法における撹拌時にベッセル底部中央にミルナシプラン糖衣錠を滞 留させな!/ヽことを特徴とする方法；
〔29〕前記〔28〕に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、ベッセル 底部中央に凸部を有するベッセルを用いることを特徴とする方法；
〔30〕前記〔28〕に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、ベッセル 底部中央に、ディスクを静置させた容器を用いることを特徴とする方法； 〔31〕前記〔28〕〜〔30〕に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法にぉ 、て、 回転数 75rpm以上を用いることを特徴とする方法；
〔32〕ミルナシプランまたはその塩と、 D-マン-トール、コーンスターチ、部分アルファ 化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロー ス、カルメロース、及びリン酸水素カルシウム力 なる群より選ばれる物質を少なくとも
1種類以上含むミルナシプラン含有組成物。
発明の効果
[0009] 本発明によれば、高湿度下の保存においてもミルナシプラン製剤のベとつき若しく は付着、変形、変色、破損、固結、凝集等が防止でき、また、溶出の安定したミルナ シプラン製剤を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 1.ミルナシプラン又はその塩が多孔質担体に存在せしめられた組成物を含有するミ ルナシプラン製剤
本発明にぉ 、て、ミノレナシプランとは、 F2207, TN— 912、ダノレシプラン、ミダノレシ プラン、又はミダリプランの別名でも知られており、その化学名は、（士） シス 2— アミノメチルー N, N ジェチルー 1 フエニルシクロプロパンカルボキサミドである。ミ ルナシプランは公知の方法により合成することができる (メルクインデックス第 12版、 エントリー 6281)。
[0011] また、ミルナシプランの塩としては、ミルナシプランと塩を形成する酸性物質との塩 であれば特に限定されないが、薬学的に許容できる塩であることが好ましい。薬学的 に許容できる塩とは薬学的に許容される酸性物質と形成される塩であれば限定され ないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、 酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メ タンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩や、樟脳スルホン酸塩、又はマンデル 酸塩等が例示される。その中でも塩酸塩が好ましい。該塩酸塩は塩酸ミルナシプラン 又はミルナシプラン塩酸塩と呼ばれることがある。
[0012] 本発明において、多孔質担体はその表面及び内部に微細な空隙を有し、大きな比 表面積を有するものである力 表面又は内部に物質を担持することができるものであ れば特に限定されない。
ミルナシプランまたはその塩が存在せしめられる多孔質担体としては特に限定され ないが、多孔質担体を形成する成分 (薬学的に許容される添加剤）自体が多孔質で あってもよ!、し、多孔質担体を形成する成分が凝集することで多孔質となったもので ちょい。
多孔質担体を形成する成分 (薬学的に許容される添加剤)としては薬学的に許容さ れるものが好ましぐ例えば、無機化合物としては無水リン酸水素カルシウム、リン酸 水素カルシウム、カオリン、含水二酸化ケイ素、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシゥ ム、軽質無水ケィ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイソゥ土、合成ケィ酸アル ミニゥム、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸ィ匕 ケィ素、ベントナイト、硫酸カルシウム、活性炭又はメソポーラスシリカなどが例示され る。無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、含水二酸化ケイ素、ケィ酸力 ルシゥム、ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、又はメタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥムがより好ましぐ無水リン酸水素カルシウム又はリン酸水素カルシウムがさらに好ま しぐ無水リン酸水素カルシウムが特に好ましい例として挙げられる。
また、多孔質担体を形成する成分は、該成分からなるミルナシプラン含有組成物に ついて一定条件下で保存した時に生成する分解物の量の少なさの観点力 選択す ることもでき、分解物の量が少なくなるような多孔質成分を選択することが好ま 、。 例えば、一定条件下とは通常、貯蔵方法として示される環境と保存期間であり、 25°C 、相対湿度 60%で 36ヶ月の保存が挙げられる。また、短期的には 40°C、相対湿度 7 5%で 6ヶ月の保存が挙げられ、さらに短期的には 60°C、 2週間での保存が挙げられ る。
分解物量の測定方法は特に限定されないが、通常、紫外線吸光光度計等の検出 器を用いた液体クロマトグラフ法が例示される。 International Conference on Harmonisation (ICH)の「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガ イドラインにつ 、て」では、貯蔵方法として記載される保存条件で行われた安定性試 験において認められた分解生成物で、 0. 5%以上のものは安全性までも確認するこ とが必要となって 、ることから、一定条件下で保存した時に生成する分解生成物の量 は 0. 5%未満であることが好ましい。無水リン酸水素カルシウムを多孔質担体として 用いた本発明のミルナシプラン製剤は、 60°Cで 2週間の保存条件で分解生成物は 0 . 1%未満を示した。
[0014] 有機物の多孔質担体を形成する成分 (薬学的に許容される添加剤）としては、スタ ーチ類もしくはその造粒物、結晶セルロースもしくはその造粒物、セルロース誘導体 、デキストリン、乳糖又はメタクリル酸ラウリルなどが例示される。
[0015] 多孔質担体を形成する成分 (薬学的に許容される添加剤）の最も好ま ヽ例として 、無水リン酸水素カルシウムが例示される。無水リン酸水素カルシウムはスプレードラ ィすることにより製造された多孔質のものがより好ましい。
[0016] 本発明において、ミルナシプランを多孔質担体中に存在せしめる方法としては、得 られたミルナシプラン含有組成物が安定化されて!/ヽれば特に限定されな！ヽ。例えば 、直接多孔質担体に吸着させる方法としては、後述する噴霧吸着法、混合吸着法、 噴霧乾燥吸着法が挙げられ、また、多孔質担体を形成させながら吸着する方法とし ては湿式造粒法等が挙げられる。
[0017] また本発明において「安定化された」とは製剤のベとつき、付着性、変色 (外観上の 変化)の度合い、凝集の程度等が小さい状態が挙げられる。また、溶出試験の際に 製剤からのミルナシプランの溶出のばらつきが小さい状態も「安定化された」に包含さ れる。
[0018] 本発明のミルナシプラン含有組成物は、例えば、溶媒に溶解したミルナシプランを 多孔質担体に吸着させ、乾燥した後、常法により製造することができる。
ミルナシプランの多孔質担体への吸着にぉ 、ては、ミルナシプランの溶液を調整す る必要がある力 ミルナシプランを溶解する溶媒としては毒性が低いものが好ましぐ 薬学的に許容される溶媒がさらに好ましい。この溶媒としては、例えば、水、エタノー ル、メタノール、アセトンなどが挙げられ、好ましくは水である。また、これらの溶媒を 2 種類以上混合して用いることも好適である。ミルナシプランを溶解する溶媒の量は、ミ ルナシプランが溶解していればよぐ特に限定されないが、例えば、ミルナシプラン 1 重量部に対して、下限としては 0. 5重量部以上、好ましくは 1. 0重量部以上、さらに 好ましくは 2. 0重量部以上が例示される。また、上限としては、余りに溶媒の量を多 量とすると製造時間が力かるなどの支障をきたすことから、通常 5重量部以下、好まし くは 3重量部以下が例示される。
[0019] ミルナシプランを多孔質担体に吸着させる際の多孔質担体の配合量は、適宜の量 を選択できる。製剤化するに当たり、有効成分であるミルナシプランの一製剤中の量 は、適応症、患者の症状により変更可能であるが、通常は 10〜： LOOmgである。この 量のミルナシプランを吸着させる多孔質担体の量は一製剤中 25〜250mgが例示さ れる。一製剤中に含有されるミルナシプランのさらに好ましい量は、 15〜25mgであり 、この量のミルナシプランを吸着させる多孔質担体の好まし 、量は一製剤中 40〜80 mgである。一製剤中に含有されるミルナシプランを吸着させる多孔質担体の種類は 1種類でも構わな 、が、数種類を含有しても差し支えな 、。
[0020] ミルナシプランを直接多孔質担体に吸着させる方法は特に限定されな 、が、 i)ミル ナシプランの溶液、又はミルナシプランの溶液に薬学的に許容される担体を含有せ しめた溶液または懸濁液のいずれかを多孔質担体に噴霧吸着させ、その後、乾燥さ せる力 (噴霧吸着法)、 ii)ミルナシプランの溶液を多孔質担体に添加し、混合機で混 合することで吸着させ、その後、乾燥させる力 (混合吸着法)、もしくは、 m)ミルナシプ ランの溶液に多孔質担体を添加した懸濁液を噴霧乾燥して、吸着する方法 (噴霧乾 燥吸着法)等が挙げられる。
[0021] 噴霧吸着法としては、具体的には、流動層造粒機（ST—1型:バウレック製）内に多 孔質担体を入れ、流動層造粒機底部からの送風により多孔質担体を浮遊状態にし つつ流動させ、これにミルナシプランの溶液をスプレーノズルにより噴霧し、吸着させ 、そのまま流動層造粒機内で乾燥する方法が挙げられる。多孔質担体を流動させ、ミ ルナシプランの溶液を噴霧吸着させる時の送風給気温度は、特に限定されな!、が、 通常 20〜60°Cであり、特に好ましくは 30〜50°Cである。また、乾燥する時の温度は 、ミルナシプランが分解など起こさない温度であれば特に限定されないが、通常 70〜 80°Cである。
[0022] 混合吸着法としては、具体的にはミルナシプランを含有せしめた溶液を多孔質担 体に添加し、 V型混合機やロッキングミキサー等の通常製剤の製造で使用される混 合機で混合し、その後、流動層造粒機で乾燥する方法が挙げられる。 より詳細に説明すると、混合吸着法は、具体的には多孔質担体を V型混合機ゃロッ キングミキサー等の通常製剤の製造で使用される混合機に投入し、これにミルナシプ ランを含有せしめた溶液を添加し、混合機を回転させてミルナシプランを多孔質担体 に混合吸着させる方法である。混合吸着後はミルナシプランを吸着させた多孔質担 体を乾燥させる必要がある。乾燥は、流動層造粒機内で送風しながら浮遊状態にし 、流動させることで乾燥する方法や、棚式乾燥機内で送風しながら乾燥させる方法が 挙げられる。
乾燥する時の温度は、ミルナシプランが分解など起こさな 、温度であれば特に限定 されないが、通常 70〜80°Cである。
[0023] 噴霧乾燥吸着法としては、例えば、スプレードライヤー（OCA— 8型：大川原化工 機製)で噴霧乾燥させる方法が挙げられる。
より詳細に説明すると、噴霧乾燥吸着法は、具体的にはミルナシプランを水に溶解 させ、この水溶液に多孔質担体を添加し、攪拌してスラリー状にしたものを、例えば、 スプレードライヤー (OCA— 8型：大 J 11原化工機製)を用 、て高温の雰囲気中にスプ レーし、乾燥させてミルナシプランが吸着した多孔質担体粉末を得る方法である。 スプレーして乾燥させる時の温度はミルナシプランが分解など起こさない温度であ れば特に限定されないが、通常 100〜200°C、好ましくは 150〜180°Cである。
[0024] また、多孔質を形成させながらミルナシプランを多孔質担体に存在せしめることもで きる。その方法として、湿式造粒法が挙げられる。本発明における湿式造粒法として は、例えば撹拌造粒法又は流動層造粒法が挙げられるがこれらに限定されることは ない。
撹拌造粒法は、適当な薬学的に許容される添加剤、すなわち前述した多孔質担体 を形成する成分と適当な薬学的に許容される結合剤、例えばアルファ化デンプン、 プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム等の溶液を添カ卩して攪 拌造粒してまず多孔質担体を形成させ、それにミルナシプラン溶液を添加して撹拌 後乾燥する方法である。この場合、造粒工程で攪拌造粒機、乾燥工程で流動層造 粒機と 、つた 2つの製造設備が必要となる。
また、流動層造粒法は、流動層造粒機を用いて多孔質担体を形成する成分力 多 孔質担体を形成させつつ、該多孔質担体を気流中で流動させながらミルナシプラン を含有せしめた溶液を該多孔質担体に噴霧吸着しそのまま乾燥する方法であり、吸 着から乾燥まで 1つの製造設備で行うことができるようになることから、製造工程が簡 略ィ匕できるとともに製造コストの削減が可能となる。
[0025] 多孔質担体が形成されたかどうかは、造粒物を取り出し、電子顕微鏡等により粒子 の状態を直接観察するか、又はガス吸着法や水銀圧入法等により、造粒物の比表面 積を測定することで確認することができる。
[0026] このようにして得られた本発明のミルナシプラン含有組成物は、そのまま、又はさら に薬学的に許容される担体を添加して本発明のミルナシプラン製剤とすることができ る。該ミルナシプラン製剤は、ベとつき若しくは付着、変形、破損、固結、又は凝集等 の劣化が防止された安定な製剤である。製剤の形態としては、例えば、顆粒剤、散剤 、粉末、フィルムコーティング錠、カプセル、糖衣錠等が挙げられるがこれらに限定さ れることはない。該製剤は安定化されていれば特に限定されないが、該製剤全体に 含まれるミルナシプラン又はその塩の 80%以上がミルナシプラン含有組成物中に存 在することが好ましぐ 85%以上存在することがより好ましぐ 90%以上存在すること 力 Sさらに好ましぐ 95%以上存在することが特に好ましぐ 99%以上存在することが 最も好ましい。
[0027] 本発明のミルナシプラン含有組成物を錠剤にする場合には、上記の方法で製造し たミルナシプラン含有組成物を常法により打錠してもょ 、が、常法によりミルナシブラ ンの吸着粉体と薬学的に許容される担体を均一に混合したのち、そのまま、または適 宜造粒したのち打錠することで得ることもできる。
錠剤は服用に際して支障のない大きさであることが好ましぐこの場合 1錠の重量は 通常 50〜300mgであり、好ましくは 100〜200mgである。また、錠剤の大きさは通 常直径 5mn！〜 10mmであり、好ましくは 6mn！〜 8mmである。
[0028] このようにして得られた錠剤は、適当なコーティング基剤などでフィルムコーティング を施すことにより、フィルムコーティング錠としてもよいし、糖衣を施すことにより糖衣錠 としてちよい。
[0029] フィルムコーティングする方法としては、例えば廣川書店発行の医薬品の開発、第 12卷、製剤素材 I、第 2章、 2. 1. 5コーティング剤の項に例示されているようなコー ティング基剤を溶解した液を、ミルナシプランを含有する錠剤にスプレー等で噴霧し 、乾燥させる方法が好ましい例として挙げられる。これを行う装置としては、スプレー ガン、パンおよび送風機など力もなるフィルムコーティング機を用いることが好ましぐ 例えばドリアコ一ター (パゥレック社製)などが例として挙げられる。
[0030] また、このフィルムコーティングに使用されるコーティング基剤には、その物性や目 的に合わせて、その他の物質を添加することができる。例えば、可塑剤、分散剤、着 色剤などの薬学的に許容される物質を適宜選択して、前述のコーティング基剤と組 み合わせてフィルムコーティングするのに使用できる。フィルムコーティングする量とし てはミルナシプランを含有する素錠の重量に対して、コーティング基剤の合計重量が 1〜20%、好ましくは 2〜10%の範囲であることが望ましい。
[0031] 錠剤に糖衣を行う方法としては、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、ヒドロキシプロピノレセルロース、カノレメロースナトリウム、ポリエチレングリコ ール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、又はトラガントなどの結 合剤や沈降炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、 硫酸カルシウム、又はベントナイトなどの固形分を含有するシロップ液を、ミルナシプ ランを含有する錠剤に滴下し、展延させ錠剤のエッジを埋め、丸みを持った形状にし た後、ショ糖、 D—マン-トール、エリスリトール、又はマルチトール等のシロップ液を 滴下し、展延させ錠剤表面を滑らかにする一連の方法が例示される。
糖衣する量としてはミルナシプランを含有する素錠の重量に対して、糖衣部分の合 計重量が 10〜150%、好ましくは 20〜100%の範囲であることが望ましい。また、糖 衣層の厚さとしては 0. 1〜1. 5mm、好ましくは 0. 4〜1. Ommの範囲であることが 望ま 、がこれらに限定されな!、。
糖衣を行う装置としては、パンおよび送風機など力もなる糖衣機を用いることが好ま しい。また、フィルムコーティング同様ドリアコ一ター (バウレック社製)などでも製造が 可能である。
[0032] このようにして調製された糖衣錠は単にミルナシプランと薬学的に許容される担体と 均等混和したものカゝら調製した錠剤に糖衣を施したものとくらべ、溶出試験において 、個々の錠剤からの溶出のばらつきを小さくすることができる。溶出のばらつきとは、 溶出速度のばらつきのことである。
[0033] 本発明にお!/、て「カプセル」は特に限定されな 、が、ゼラチンカプセル又は HPMC カプセル等が例示される。カプセル剤は、本発明のミルナシプランの多孔質担体吸 着粉体と薬学的に許容される担体とを均一に混合したものをゼラチンカプセルなどの 硬カプセルに充填することで得ることができる。カプセル剤は服用に際して支障のな い大きさであることが好ましぐこの場合 1カプセル中に充填される粉体の量は通常 5 0〜300mgであり、好ましくは 100〜200mgである。また、硬カプセルの大きさは通 常 1号〜 5号であり、好ましくは 2号〜 4号である。
[0034] このようにして調製されたカプセル剤は溶出試験にぉ 、て、ミルナシプランと薬学的 に許容される多孔質でな!、担体とを均一に混合した粉体を、ゼラチンカプセル又は HPMCカプセルなどの硬カプセルに充填することで得られたカプセル剤と比べ、より 速やかな溶出を示すので、ミルナシプランの多孔質担体吸着粉体を用いるほうが好 ましい。また、ミルナシプランの多孔質担体吸着粉体を含有する混合粉体をカプセル に充填することにより、高湿度下で保存された場合でも付着性が低減された安定化さ れたミルナシプラン製剤を得ることができる。カプセルとしては特に限定されな 、が、 ゼラチンカプセル又は HPMCカプセル等が例示され、ゼラチンカプセルより HPMC カプセルの方が安定性が良いので、 HPMCカプセルがより好ましい。
[0035] 本発明により、前記方法によりミルナシプランまたはその塩を多孔質担体中に存在 せしめることにより、ミルナシプラン製剤を安定ィ匕する方法が提供される。具体的には 、多孔質担体に存在せしめられたミルナシプランを含有するミルナシプラン製剤の、 ベとつき、製剤どうしの付着、包装容器への付着を防止及び Z又は改善することがで き、該ミルナシプラン製剤がフィルムコーティング錠の場合、該錠剤のフィルム剥がれ による破損を抑止することができる等、ミルナシプラン製剤の劣化を防ぐ及び Z又は 安定ィ匕することができる。
本発明により、ベとつき又は付着性が改善されたミルナシプラン製剤が提供され、 特に好ましくは、ベとつきが改善されたミルナシプラン製剤が提供される。本発明のミ ルナシプラン製剤は高湿度下でも安定に保存することができる。例えば本発明のミル ナシプラン製剤は相対湿度 92%で 1日間保存してもベとつきなどの製剤の劣化を起 こさず安定に保存可能であり、相対湿度 86%では 1週間保存してもベとつきなどの製 剤の劣化を起こさず安定に保存可能である。また、該ミルナシプラン製剤が顆粒、散 剤、粉末である場合、固結、凝集、又は流動性の低下を抑止することができ、さらに カプセル剤の場合には、該カプセル剤のカプセル表面のベとつきを抑止することが できる。カプセルとしては特に限定されないが、ゼラチンカプセル又は HPMCカプセ ル等が例示され、 HPMCカプセルがより好まし 、。
また、ミルナシプラン又はその塩を含有するミルナシプラン製剤の安定性を向上さ せるための多孔質担体の使用も本発明の範囲内である。多孔質担体としては、前記 の多孔質担体を形成する成分により形成されたものが好ましい。
[0036] ミルナシプランを含有する顆粒剤や散剤の製剤劣化の指標として流動性が挙げら れる。この流動性は顆粒剤や散剤の安息角を測定することで評価することができる。 例えば高湿度で顆粒剤や散剤を保存する前後でこの安息角を測定し、保存前より安 息角が大きければ流動性が悪ィ匕したと!、うことになる。安息角が大き!、顆粒剤や散 剤は、容器力もの取り出しが困難になり服用する際の障害になる。この安息角は特に 限定されないが、三輪式円筒回転法安息角測定器などを用いることにより計測するこ とがでさる。
[0037] ミルナシプランを含有する錠剤及び Z又はカプセル剤の製剤劣化の指標として付 着性及び Z又はべとっきが挙げられる。この付着性及び Z又はべとっきは凹凸の無 い滑らかなガラス板の上に錠剤を置き、これを徐々に傾けていき、錠剤及び Z又は力 プセル剤が滑り落ちる角度を測定することで評価することができる。例えば高湿度で 錠剤及び Z又はカプセル剤を保存する前後でこの錠剤及び Z又はカプセル剤が滑 り落ちる角度を測定し、保存前より錠剤及び Z又はカプセル剤が滑り落ちる角度が 大きくなれば付着性が悪ィ匕したということになる。付着性 Z又はべとっきが増した錠 剤及び Z又はカプセル剤は、容器や薬袋に付着したりし、取り出しが困難になり、ひ いては錠剤及び/又はカプセル剤の破損にもつながる。
[0038] 2. HPMCカプセルに充填されたミルナシプラン製剤
また、本発明によりミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを混合し てできた組成物が HPMCカプセルに充填されたミルナシプラン製剤も提供される。 「ミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを均一に混合してできた 組成物」は、前記 1.に示したように多孔質担体中にミルナシプランが存在せしめられ た組成物であってもよぐ又は多孔質担体を含有せずミルナシプラン又はその塩が 多質担体中に存在せしめられて!/、な 、組成物であってもよぐ HPMCカプセル中に 充填されていれば、充填されるミルナシプラン含有組成物は特に限定されないが、ミ ルナシプラン又はその塩が多孔質担体中に存在せしめられて 、ることが好まし 、。ま た、ミルナシプラン又はその塩が多孔質担体中に存在せしめられて 、な 、ことが好ま LV、別の態様もある。このように HPMCカプセルに充填されたミルナシプラン製剤は 、高湿度下での安定性が高ぐ具体的にはカプセル表面のベとつき又は付着が改善 されている。
[0039] ミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを均一に混合する際に使 用される装置は、通常製剤の製造に使用されるものであれば特に限定されないが、 例えば V型混合機やロッキングミキサーなどが例示される。また、前述のように均一混 合された混合物を、通常製剤の製造に使用される造粒機などを用いることにより適宜 造粒したものを HPMCカプセルに充填することもできる。 HPMCカプセルに充填さ れたミルナシプランを含有する粉体につ!、ては、多孔質担体に存在せしめられたも のに限定されることはなぐミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを 均一に混合してできた粉体であってもよ 、。
[0040] ミルナシプランを含有するカプセル剤の製剤劣化の指標として付着性及び Z又は ベとつきが挙げられる。この付着性及び Z又はべとっきは凹凸の無い滑らかなガラス 板の上にカプセル剤を置き、これを徐々に傾けていき、カプセル剤が滑り落ちる角度 を測定することで評価することができる。例えば高湿度でカプセル剤を保存する前後 でこのカプセル剤が滑り落ちる角度を測定し、保存前よりカプセル剤が滑り落ちる角 度が大きくなれば付着性及び Z又はべとっきが悪ィ匕したということになる。付着性及 び/又はべとっきが増したカプセル剤は、容器や薬袋に付着したりし、取り出しが困 難になり、ひいてはカプセル剤の破損にもつながる。
[0041] 3.ミルナシプラン又はその塩が多孔質担体に存在せしめられた組成物を含有するミ ルナシプラン糖衣錠の、溶出が安定化された溶出試験方法
本発明により、前記 1.で示されたミルナシプラン又はその塩が多孔質担体に存在 せしめられた組成物を含有するミルナシプラン糖衣錠は、溶出が安定ィ匕され、溶出 速度にばらつきがない。本発明では、ミルナシプラン糖衣錠の、溶出試験方法も提供 される。
[0042] ミルナシプラン製剤の中で、糖衣錠に関しては溶出試験の際、パドルの回転軸の 直下に落下した場合、錠剤からのミルナシプランの溶出が顕著に遅くなる。また、落 下位置の微妙なずれが影響し、錠剤ごとの溶出にばらつきが生じる。溶出試験は、 内用固形製剤の品質を一定水準に確保するための評価を目的としていることから、こ のような落下位置の微妙なずれが試験結果に影響を及ぼすことがあってはならない 。通常、ミルナシプランを含有する製剤の溶出試験は日本薬局方の一般試験方法に 記載の溶出試験法第 2法 (パドル法）にしたがい、試験液には 37°Cに保たれた水を 用い、パドルの回転数は 50rpmで実施することができる。通常パドル法の場合、パド ルの攪拌翼の先端付近ほど試験液の流速は速ぐ回転軸に近づくほど流速は遅くな り、回転軸の直下の流速が最も遅いと考えられる。溶出試験の際、試験液の流速、つ まりベッセル内における錠剤などの製剤の落下位置がその製剤の崩壊に影響を与え る場合、製剤からの薬物の溶出が遅くなると考えられる。本発明の溶出試験方法によ り、前記 1.で示されたミルナシプラン又はその塩が多孔質担体に存在せしめられた 組成物を含有するミルナシプラン糖衣錠の溶出を安定ィ匕することができる。
[0043] 本発明の溶出試験について具体的に説明すると、ミルナシプラン含有糖衣錠の場 合、溶出試験の際、落下位置が影響することなく結果を評価できるパドルの回転数 は下限としては 75rpm以上が好ましぐ 80rpm以上がより好ましぐ 85rpm以上がさ らに好ましい。上限としては特に限定されることはないが、 200rpm以下が好ましぐ 1 50rpm以下がより好ましぐ lOOrpm以下がさらに好ましい。また、ミルナシプラン含 有糖衣錠の溶出試験をする際に、パドル回転数 50rpmで試験しなければならな 、 場合には、パドルの回転軸の直下に糖衣錠が落下しないような、凸部を有するべッセ ルであるピークベッセル (Vankel社製）を用いることで適切な溶出評価を行うことがで きる。ピークベッセルが使用できないような場合は、適当な大きさのディスクをべッセ ルの最低部に設置することでピークベッセルを使用する時と同様な溶出評価を行うこ とができる。ディスクの大きさは特に限定されないが直径 3〜20mm、高さ 3〜15mm の円形のものが例示され、直径 5〜15mm、高さ 3〜10mmの円形のものがより好ま しぐ直径 8〜12mm、高さ 4〜6mmの円形のものがさらに好ましい。パドル回転数 7
5rpm以上で試験する場合には、ピークベッセル又はディスクの存在は必要な ヽが、 ピークベッセル又はディスクの存在下で試験を行うこともできる。 このように本発明は、本発明の糖衣錠のミルナシプラン製剤の溶出を安定化させる 溶出試験方法を提供することができる。
[0044] 4.変色が防止されたミルナシプラン含有組成物及び Z又はミルナシプラン製剤 また、本発明により、保存中外観上の変化が防止されたミルナシプラン含有組成物 及び Z又はミルナシプラン製剤が提供される。外観の変化又は変色が防止されたミ ルナシプラン含有組成物及び/又はミルナシプラン製剤は、ミルナシプランと、薬学 的に許容されるものでミルナシプランと経時的に相互作用を起こさな 、添加剤とを組 み合わせ、混合機等で混合することにより得ることができる。例えば、顆粒剤、散剤や 錠剤等の製剤にする場合には他に添加剤を添加してもよぐそれらは特に限定され な 、が、薬学的に許容されるものでミルナシプランと経時的に相互作用を起こさな ヽ 添加剤との組み合わせが好ま 、。
[0045] ミルナシプランと経時的に相互作用を起こさない好ましい添加剤としては、 D-マン -トール、コーンスターチ、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリ ゥム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、又はリン酸水素カルシゥ ムが例示され、さらに好ましくは D-マン-トール、コーンスターチ、部分アルファ化デ ンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、又はリン酸水素カルシウムが例示され、 特に好ましくは D-マン-トール又はリン酸水素カルシウムが例示される。これらのミル ナシプランと経時的に相互作用を起こさな 、好ま 、添加剤は、 1種類で用いてもよ いし、 2種類以上を組み合わせて用いることもできるが 1種類であることが好ましい。ま た 2種類以上が好ま 、別の態様もある。
[0046] 「保存中外観上の変化が防止されたミルナシプラン含有組成物」における「ミルナシ プラン含有組成物」は、前記 1.に示したように多孔質担体中にミルナシプランが存在 せしめられた組成物であってもよぐ又は多孔質担体を含有せずミルナシプラン又は その塩が多孔質担体中に存在せしめられて!/、な 、組成物であってもよぐミルナシプ ラン又はその塩が多孔質担体中に存在せしめられて 、るか否かは特に限定されな ヽ
[0047] 外観上の変化としては変色が例示され、変色の度合いは色差計などを用いて色差
( Δ Ε)を測定することで求めることができる。 NBS単位によれば Δ Εが 3. 0を超えると 感知し得る色調の変化であるとされている。ミルナシプラン含有組成物の場合、 60°C で 2週間保存した後の Δ Εが 3. 0以下であることが好ましい。
[0048] 以下に実施例および比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は これら実施例に何ら限定されるものではな 、。
実施例
[0049] 以下の [実施例 1 1]から [実施例 1 11]は、いずれも多孔質担体中にミルナシ プラン塩が存在せしめられたミルナシプラン含有組成物を用いて製造されたミルナシ プラン製剤に関する。
[実施例 1 1]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 150gを精製水 84gに溶解し、これを スプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム 375g (富士化 学工業製、商品名、フジカリン）に添加し、 V型混合機で 30分間混合吸着させた後取 り出し、 50°Cで 15時間静置乾燥し、 710 mのメッシュを通し吸着末を得た。この吸 着末 437. 5gにカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505) 50g、 軽質無水ケィ酸 (フロイント産業製、商品名、アドゾリダ— 101) 2. 5gを加え、 V型混 合機で 10分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学製、商品名、ステア リン酸マグネシウム） 10gをカ卩えて 5分間混合し、打錠末を得た。これを直径 6mm、 8 Rの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを 25mg含有する 1錠あたり lOOmgの 錠剤 (素錠)を得た。
[0050] [実施例 1 2]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 150gを精製水 84gに溶解し、これを スプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム 375g (富士化 学工業製、商品名、フジカリン）に流動層造粒機を用いて給気温度 40°Cで噴霧し、 噴霧終了後、給気温度を 70°Cに上げ、排気温度が 40°Cになるまで乾燥した。その 後粉体を流動層造粒機から取り出し、 710 mのメッシュを通し吸着末を得た。この 吸着末 437. 5gにカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505) 50g 、軽質無水ケィ酸 (フロイント産業製、商品名、アドゾリダ— 101) 2. 5gを加え、 V型 混合機で 10分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学製、商品名、ス テアリン酸マグネシウム） 10gを加えて 5分間混合し、打錠末を得た。これを直径 6m m8Rの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを 25mg含有する 1錠あたり 100m gの錠剤 (素錠)を得た。
[0051] [実施例 1 3]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 25gを精製水 14gに溶解し、これを多 孔質のケィ酸マグネシウム 62. 5g (協和化学工業製、商品名、ケィ酸マグネシウム） に添加し、 V型混合機で 30分間混合吸着させた後取り出し、 50°Cで 12時間静置乾 燥し、 710 mのメッシュを通し吸着末を得た。この吸着末に低置換度ヒドロキシプロ ピルセルロース (信越ィ匕学工業製、商品名、 LH— 31) 10. 5gを加え、 V型混合機で 10分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学製、商品名、ステアリン酸 マグネシウム） 2gをカ卩えて 5分間混合し、これを直径 6mm、 8Rの臼杵を用いて打錠 し、塩酸ミルナシプランを 25mg含有する 1錠あたり lOOmgの錠剤（素錠)を得た。
[0052] [実施例 1 4]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 25gを精製水 14gに溶解し、これを多 孔質のケィ酸カルシウム 62. 5g (エーザィ製、商品名、フローライト RE)に添カロし、 V 型混合機で 30分間混合吸着させた後取り出し、 50°Cで 12時間静置乾燥し、 710 μ mのメッシュを通し吸着末を得た。この吸着末に低置換度ヒドロキシプロピルセルロー ス (信越化学工業製、商品名、 LH— 31) 10. 5gを加え、 V型混合機で 10分間混合 し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム ) 2gをカ卩えて 5分間混合し、これを直径 8mm、 12Rの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミル ナシプランを 25mg含有する 1錠あたり lOOmgの錠剤（素錠)を得た。
[0053] [実施例 1 5] 精製水 875mlにヒドロキシプロピルメチルセルロース (信越ィ匕学製、商品名、 TC— 5RW) 67gを溶解し、タルク (林化成製) 30g、酸化チタン (和光純薬製、商品名、二 酸化チタン） 10g、ェチルセルロース水分散液 (旭化成製、商品名、アクアコート） 33 . 35g、クェン酸トリェチル (森村商事製、商品名、シトロフレックス 2) 8gを分散させた 液を、実施例 1—1で得られた錠剤（素錠）に、コーティング機 (バウレック製、ドリアコ 一ター DRC— 300)で 5mgコーティングし、 1錠 105mgのフィルムコーティング錠を 得た。
[0054] [実施例 1 6]
精製水 875mlにヒドロキシプロピルメチルセルロース (信越ィ匕学製、商品名、 TC— 5RW) 67gを溶解し、タルク (林化成製) 30g、酸化チタン (和光純薬製、商品名、二 酸化チタン） 10g、ェチルセルロース水分散液 (旭化成製、商品名、アクアコート） 33 . 35g、クェン酸トリェチル (森村商事製、商品名、シトロフレックス 2) 8gを分散させた 液を、実施例 1—2で得られた錠剤（素錠）に、コーティング機 (バウレック製、ドリアコ 一ター DRC— 300)で 5mgコーティングし、 1錠 105mgのフィルムコーティング錠を 得た。
[0055] [実施例 1 7]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 125gを精製水 70gに溶解し、これを スプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム 315g (富士化 学工業製、商品名、フジカリン）に流動層造粒機を用いて給気温度 40°Cで噴霧し、 噴霧終了後、給気温度を 70°Cに上げ、排気温度が 40°Cになるまで乾燥した。その 後粉体を流動層造粒機から取り出し、 710 mのメッシュを通し散剤を得た。
[0056] [実施例 1 8]
実施例 1 1で得られた打錠末を 4号ゼラチンカプセル (シオノギクオリカブス製、商 品名、 Qualicapsゼラチン）に lOOmg充填し、 1カプセル当たり塩酸ミルナシプラン 2 5mgを含有するカプセル剤を得た。
[0057] [実施例 1 9]
実施例 1 1で得られた打錠末を 4号 HPMCカプセル (シオノギクオリカブス製、商 品名、 QUALI— V)に lOOmg充填し、 1カプセル当たり塩酸ミルナシプラン 25mgを 含有するカプセル剤を得た。
[0058] [実施例 1 10]
実施例 1 2で得られた打錠末を 3号ゼラチンカプセル (シオノギクオリカブス製、商 品名、 Qualicapsゼラチン）に lOOmg充填し、 1カプセル当たり塩酸ミルナシプラン 2 5mgを含有するカプセル剤を得た。
[0059] [実施例 1— 11]
実施例 1 2で得られた打錠末を 3号 HPMCカプセル (シオノギクオリカブス製、商 品名、 QUALI— V)に lOOmg充填し、 1カプセル当たり塩酸ミルナシプラン 25mgを 含有するカプセル剤を得た。
[0060] [比較例 1 1]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 125g、微粒子状の無水リン酸水素力 ルシゥム（協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウム GS) 312. 5g、カルメロ一 スカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505) 25gをハイスピードミキサー（深江 パゥテック製）に投入し、ブレード回転数 670rpm、クロススクリュー回転数 2000rpm で 3分間混合し、これに 50%エタノール水溶液 30gを添カ卩し、ブレード回転数、クロス スクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で 3分間攪拌造粒した。
これを流動層造粒機 (バウレック製、 LAB— 1)に投入し、給気温度 80°Cで乾燥し、 排気温度が 50°Cになった時点で取り出し、 目開き 850 μ mのメッシュを通し整粒をお こなった。この造粒粉体にカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 50 5) 25g、軽質無水ケィ酸 (フロイント産業製、商品名、アドゾリダ— 101) 2. 5gを加え 、 V型混合機で 10分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学製、商品 名、ステアリン酸マグネシウム） 10gを加えて 5分間混合し、打錠末を得た。これを直 径 6mm、 8Rの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを 25mg含有する 1錠あたり lOOmgの錠剤（素錠)を得た。
[0061] [比較例 1 2]
比較例 1—1で得られた錠剤（素錠）に、精製水 1750mlにヒドロキシプロピルメチル セルロース (信越ィ匕学製、商品名、 TC— 5RW) 134gを溶解し、タルク (林化成製) 60 g、酸化チタン (東邦チタニウム製、商品名、二酸化チタン） 20g、ェチルセルロース水 分散液 (旭化成製、商品名、アクアコート） 66. 7g、クェン酸トリェチル (フアイザ一製 薬製、商品名、シトロフレックス） 16gを分散させた液をコーティング機 (バウレック製、 ドリアコ一ター DRC— 300)で 5mgコーティングし、 1錠 105mgのコーティング錠剤を 得た。
[0062] [比較例 1 3]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 125g、微粒子状の無水リン酸水素力 ルシゥム (協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウム GS) 315gをノ、イスピード ミキサー（深江パゥテック製）に投入し、ブレード回転数 670rpm、クロススクリュー回 転数 2000rpmで 3分間混合し、これに精製水 30gを添加し、ブレード回転数、クロス スクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で 3分間攪拌造粒した。これを 50°Cで 8時 間静置乾燥し、 710 mのメッシュを通し散剤を得た。
[0063] [比較例 1 4]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 175g、微粒子状の無水リン酸水素力 ルシゥム（協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウム GS) 204. 4g、カルメロ一 スカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505) 16. lgをノヽィスピードミキサー（深 江パゥテック製）に投入し、ブレード回転数 670rpm、クロススクリュー回転数 2000rp mで 3分間混合し、これに 50%エタノール水溶液 30gを添カ卩し、ブレード回転数、ク ロススクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で 3分間攪拌造粒した。これを流動層 造粒機 (バウレック製、 LAB— 1)に投入し、給気温度 80°Cで乾燥し、排気温度が 50 °Cになった時点で取り出し、 目開き 850 /z mのメッシュを通し整粒をおこなった。この 造粒粉体にカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505) 16. lg、軽 質無水ケィ酸 (フロイント産業製、商品名、アドゾリダ— 101) 1. 4gを加え、 V型混合 機で 15分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学製、商品名、ステアリ ン酸マグネシウム） 7gを加えて 5分間混合してカプセル充填末を得た。これを 4号ゼラ チンカプセル（シオノギクオリカブス製、商品名、 Qualicapsゼラチン）に lOOmg充填 し、 1カプセル当たり塩酸ミルナシプラン 25mgを含有するカプセル剤を得た。
[0064] [比較例 1 5]
比較例 1 4で得られたカプセル充填粉末を 3号ゼラチンカプセル (シオノギクオリ カプス製、商品名、 Qualicapsゼラチン）に lOOmg充填し、 1カプセル当たり塩酸ミル ナシプラン 25mgを含有するカプセル剤を得た。
[0065] 以下の実施例において、 [実施例 2—1]と [実施例 2— 2]は、多孔質でない担体と の混合粉末を HPMCカプセルに充填した製剤、 [実施例 2— 3]は、多孔質担体中に ミルナシプラン塩を存在せしめたミルナシプラン含有組成物をゼラチンカプセルに充 填した製剤、 [実施例 2— 4]は多孔質担体中にミルナシプラン塩を存在せしめたミル ナシプラン含有組成物を HPMCカプセルに充填した製剤に関する。
[実施例 2 - 1]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 175g、微粒子状の無水リン酸水素力 ルシゥム（協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウム GS) 204. 4g、カルメロ一 スカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505) 16. lgをノヽィスピードミキサー（深 江パゥテック製）に投入し、ブレード回転数 670rpm、クロススクリュー回転数 2000rp mで 3分間混合し、これに 50%エタノール水溶液 30gを添カ卩し、ブレード回転数、ク ロススクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で 3分間攪拌造粒した。これを流動層 造粒機 (バウレック製、 LAB— 1)に投入し、給気温度 80°Cで乾燥し、排気温度が 50 °Cになった時点で取り出し、 目開き 850 /z mのメッシュを通し整粒をおこなった。この 造粒粉体にカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505) 16. lg、軽 質無水ケィ酸 (フロイント産業製、商品名、アドゾリダ— 101) 1. 4gを加え、 V型混合 機で 15分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学製、商品名、ステアリ ン酸マグネシウム） 7gを加えて 5分間混合してカプセル充填末を得た。これを 4号 HP MCカプセル（シオノギクオリカブス製、商品名、 QUALI— V)に lOOmg充填し、 1力 プセル当たり塩酸ミルナシプラン 25mgを含有するカプセル剤を得た。
[0066] [実施例 2— 2]
実施例 2— 1で得られたカプセル充填末を 3号 HPMCカプセル（シオノギクオリカプ ス製、商品名、 QUALI—V)に lOOmg充填し、 1カプセル当たり塩酸ミルナシプラン 25mgを含有するカプセル剤を得た。
[0067] [実施例 2— 3]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 150gを精製水 84gに溶解し、これを スプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム 375g (富士化 学工業製、商品名、フジカリン）に流動層造粒機を用いて給気温度 40°Cで噴霧し、 噴霧終了後、給気温度を 70°Cに上げ、排気温度が 40°Cになるまで乾燥した。その 後粉体を流動層造粒機から取り出し、 710 mのメッシュを通し吸着末を得た。この 吸着末 437. 5gにカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505) 50g 、軽質無水ケィ酸 (フロイント産業製、商品名、アドゾリダ— 101) 2. 5gを加え、 V型 混合機で 10分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学製、商品名、ス テアリン酸マグネシウム） 10gを加えて 5分間混合し、打錠末を得た。これを 3号ゼラチ ンカプセル（シオノギクオリカブス製、商品名、 Qualicapsゼラチン）に lOOmg充填し 、 1カプセル当たり塩酸ミルナシプラン 25mgを含有するカプセル剤を得た。
[0068] [実施例 2— 4]
実施例 2— 3で得られた打錠末を 3号 HPMCカプセル (シオノギクオリカブス製、商 品名、 QUALI— V)に lOOmg充填し、 1カプセル当たり塩酸ミルナシプラン 25mgを 含有するカプセル剤を得た。
[0069] [比較例 2— 1]
実施例 2— 1で得られたカプセル充填末を 4号ゼラチンカプセル (シオノギクオリカ プス製、商品名、 Qualicapsゼラチン）に lOOmg充填し、 1カプセル当たり塩酸ミルナ シプラン 25mgを含有するカプセル剤を得た。
[0070] [比較例 2— 2]
実施例 2— 1で得られたカプセル充填末を 3号ゼラチンカプセル (シオノギクオリカ プス製、商品名、 Qualicapsゼラチン）に lOOmg充填し、 1カプセル当たり塩酸ミルナ シプラン 25mgを含有するカプセル剤を得た。
[0071] 以下の [実施例 3— 1]及び [実施例 3— 2]は、糖衣錠に関する。
[実施例 3 - 1]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 240gを精製水 134. 4gに溶解し、こ れをスプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム 280. 32g (富士化学工業製、商品名、フジカリン）に流動層造粒機を用いて給気温度 40°Cで 噴霧し、噴霧終了後、給気温度を 70°Cに上げ、排気温度が 40°Cになるまで乾燥し た。その後粉体を流動層造粒機から取り出し、 710 /z mのメッシュを通し吸着末を得 た。この吸着末 433. 6gにカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 50 5) 36. 8g、軽質無水ケィ酸 (フロイント産業製、商品名、アドゾリダ— 101) 1. 6gを加 え、 V型混合機で 10分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学製、商 品名、ステアリン酸マグネシウム） 8gを加えて 5分間混合し、打錠末を得た。これを直 径 5mm、 3. 5Rの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを 25mg含有する 1錠あ たり 60mgの錠剤（素錠)を得た。
得られた素錠 326gをコーティング機 (パゥレック製、ドリアコ一ター DRC— 300)に 投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越ィ匕学工業製、商品名、 TC— 5R) 88g、を精製水 1169. 2gに溶解させた後に、酸化チタン (和光純薬工業製、商 品名、酸化チタン) 22gを添加してホモミキサーで均一に分散させて調製したフィル ム溶液をフィルムコーティング機内で噴霧して、フィルム層重量 10mgを有する 1錠あ たりの錠剤重量が 70mgのフィルム錠を得た。得られたフィルム錠に糖衣機 (菊水製 作所製）内で糖衣液 (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (信越化学工業製、 商品名、 SB— 4)に精製水 1050mlを加えて溶解し、つぎに白糖 (新三井製糖製、商 品名、 AA) 630gを加えて溶解させ、さらに沈降炭酸カルシウム (備北粉ィ匕工業製、 商品名、沈降炭酸カルシウム） 350gを加え、十分攪拌して調製)を約 3mlZ回で滴 下し、糖衣液を均一にコーティングさせた。ついで給気 (温度： 60°C)を入れ、 3分間 錠剤を乾燥させた。この操作を 1錠あたり 30mg増量するまで繰り返して糖衣層を形 成させた。ひきつづき糖液（白糖 (新三井製糖製、商品名、 AA) 700gに精製水 470 gを加えて溶解させ調製)を約 3ml/回で滴下し、糖液を均一にコーティングさせた。 ついで給気 (温度 : 60°C)を入れ、 3分間錠剤を乾燥させた。この操作を 1錠あたり 20 mg増量するまで繰り返し、 1錠あたりの錠剤重量が 120mgの糖衣錠を得た。
[実施例 3— 2]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 360gを精製水 201. 6gに溶解し、こ れをスプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム 907. 2g ( 富士化学工業製、商品名、フジカリン）に流動層造粒機を用いて給気温度 40°Cで噴 霧し、噴霧終了後、給気温度を 70°Cに上げ、排気温度が 40°Cになるまで乾燥した。 その後粉体を流動層造粒機力も取り出し、 710 mのメッシュを通し吸着末を得た。 この吸着末 1056gにカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505) 1 20gを加え、 V型混合機で 10分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学 製、商品名、ステアリン酸マグネシウム） 24gを加えて 5分間混合し、打錠末を得た。こ れを直径 6mm、 4. 5Rの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを 25mg含有す る 1錠あたり lOOmgの錠剤（素錠)を得た。
得られた素錠 500gをコーティング機 (パゥレック製、ドリアコ一ター DRC— 300)に 投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越ィ匕学工業製、商品名、 TC— 5R) 40gを精製水 531. 6gに溶解させた後に、酸化チタン (和光純薬工業製、商品 名、酸化チタン) 60gを添加してホモミキサーで均一に分散させて調製したフィルム 溶液をフィルムコーティング機内で噴霧して、フィルム層重量 5mgを有する 1錠あたり の錠剤重量が 105mgのフィルム錠を得た。
得られたフィルム錠にコーティング機（パゥレック製、ドリアコ一ター DRC— 300)内 で糖衣液 (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (信越ィ匕学工業製、商品名、 SB —4)に精製水 1050mlを加えて溶解し、つぎに白糖 (新三井製糖製、商品名、 AA) 630gを加えて溶解させ、さらに沈降炭酸カルシウム (備北粉ィ匕工業製、商品名、沈 降炭酸カルシウム) 350gを加え、十分攪拌して調製)を約 3mlZ分で 2分間噴霧し、 給気なしで糖衣液を均一にコーティングさせた。ついで給気 (温度： 70°C)を入れ、 3 分間錠剤を乾燥させた。この操作を 1錠あたり 30mg増量するまで繰り返して糖衣層 を形成させた。ひきつづき糖液（白糖 (新三井製糖製、商品名、 AA) 700gに精製水 470gを加えて溶解させ調製)を約 3mlZ分で 2分間噴霧し、給気なしで糖液 を均一にコーティングさせた。ついで給気 (温度： 70°C)を入れ、 3分間錠剤を乾燥さ せた。この操作を 1錠あたり 20mg増量するまで繰り返し、 1錠あたりの錠剤重量が 15 5mgの糖衣錠を得た。
[比較例 3— 1]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 175g、微粒子状の無水リン酸水素力 ルシゥム（協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウム GS) 204. 4g、カルメロ一 スカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505) 16. lgをノヽィスピードミキサー（深 江パゥテック製）に投入し、ブレード回転数 670rpm、クロススクリュー回転数 2000rp mで 3分間混合し、これに 50%エタノール水溶液 30gを添カ卩し、ブレード回転数、ク ロススクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で 3分間攪拌造粒した。これを流動層 造粒機 (バウレック製、 LAB— 1)に投入し、給気温度 80°Cで乾燥し、排気温度が 50 °Cになった時点で取り出し、目開き 850 /z mのメッシュを通し整粒をおこなった。この 造粒粉体にカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505) 16. lg、軽 質無水ケィ酸 (フロイント産業製、商品名、アドゾリダ— 101) 1. 4gを加え、 V型混合 機で 15分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学製、商品名、ステアリ ン酸マグネシウム） 8gを加えて 5分間混合し、打錠末を得た。これを直径 5mm、 3. 5 Rの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを 25mg含有する 1錠あたり 60mgの錠 剤 (素錠)を得た。
得られた素錠 300gをコーティング機 (パゥレック製、ドリアコ一ター DRC— 300)に 投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越ィ匕学工業製、商品名、 TC— 5R) 60g、を精製水 1050mlに溶解させた後に、酸化チタン (和光純薬工業製、商品 名、酸化チタン） 15gを添加してホモミキサーで均一に分散させて調製したフィルム 溶液をフィルムコーティング機内で噴霧して、フィルム層重量 10mgを有する 1錠あた りの錠剤重量が 70mgのフィルム錠を得た。
得られたフィルム錠にコーティング機（パゥレック製、ドリアコ一ター DRC— 300)内 で糖衣液 (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (信越ィ匕学工業製、商品名、 SB —4)に精製水 1050mlを加えて溶解し、つぎに白糖 (新三井製糖製、商品名、 AA) 630gを加えて溶解させ、さらに沈降炭酸カルシウム (備北粉ィ匕工業製、商品名、沈 降炭酸カルシウム) 350gを加え、十分攪拌して調製)を約 3mlZ分で 2分間噴霧し、 給気なしで糖衣液を均一にコーティングさせた。ついで給気 (温度： 70°C)を入れ、 3 分間錠剤を乾燥させた。この操作を 1錠あたり 30mg増量するまで繰り返して糖衣層 を形成させた。ひきつづき糖液（白糖 (新三井製糖製、商品名、 AA) 700gに精製水 470gを加えて溶解させ調製)を約 3mlZ分で 2分間噴霧し、給気なしで糖液 を均一にコーティングさせた。ついで給気 (温度： 70°C)を入れ、 3分間錠剤を乾燥さ せた。この操作を 1錠あたり 20mg増量するまで繰り返し、 1錠あたりの錠剤重量が 12 Omgの糖衣錠を得た。
[比較例 3— 2]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 175g、微粒子状の無水リン酸水素力 ルシゥム (協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウム GS) 441gをノ、イスピード ミキサー（深江パゥテック製）に投入し、ブレード回転数 670rpm、クロススクリュー回 転数 2000rpmで 3分間混合し、これに 50%エタノール水溶液 40gを添カ卩し、ブレー ド回転数、クロススクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で 3分間攪拌造粒した。こ れを流動層造粒機 (バウレック製、 LAB— 1)に投入し、給気温度 80°Cで乾燥し、排 気温度が 50°Cになった時点で取り出し、 目開き 850 μ mのメッシュを通し整粒をおこ なった。この造粒粉体にカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、 ECG— 505 ) 70gを加え、 V型混合機で 15分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕 学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム） 14gを加えて 5分間混合し、打錠末を得た 。これを直径 6mm、 4. 5Rの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを 25mg含有 する 1錠あたり lOOmgの錠剤（素錠)を得た。
得られた素錠 550gをコーティング機 (パゥレック製、ドリアコ一ター DRC— 300)に 投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越ィ匕学工業製、商品名、 TC— 5R) 48gを精製水 637. 8gに溶解させた後に、酸化チタン (和光純薬工業製、商品 名、酸化チタン） 72gを添加してホモミキサーで均一に分散させて調製したフィルム 溶液をフィルムコーティング機内で噴霧して、フィルム層重量 5mgを有する 1錠あたり の錠剤重量が 105mgのフィルム錠を得た。
得られたフィルム錠に糖衣機 (菊水製作所製）内で糖衣液 (ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 2208 (信越化学工業製、商品名、 SB— 4)に精製水 1050mlをカ卩えて 溶解し、つぎに白糖 (新三井製糖製、商品名、 AA) 630gを加えて溶解させ、さらに 沈降炭酸カルシウム (備北粉化工業製、商品名、沈降炭酸カルシウム) 350gを加え 、十分攪拌して調製)を約 3ml/回で滴下し、糖衣液を均一にコーティングさせた。 ついで給気 (温度 : 60°C)を入れ、 3分間錠剤を乾燥させた。この操作を 1錠あたり 30 mg増量するまで繰り返して糖衣層を形成させた。ひきつづき糖液（白糖 (新三井製 糖製、商品名、 AA) 700gに精製水 470gを加えて溶解させ調製)を約 3mlZ回で滴 下し、糖液を均一にコーティングさせた。ついで給気 (温度： 60°C)を入れ、 3分間錠 剤を乾燥させた。この操作を 1錠あたり 20mg増量するまで繰り返し、 1錠あたりの錠 剤重量が 155mgの糖衣錠を得た。
[0075] [実施例 4— 1]は、添加剤を添加することにより着色防止された製剤に関する。
[実施例 4 1]
塩酸ミルナシプラン（ピエール 'ファーブル製） 10gと添加剤 10gをケミカル粉砕器で 3分間混合し、散剤を得た。得られた散剤をガラスビンに lg入れ、蓋をして密閉状態 で 60°C、 2週間保存した後の外観の変化を表 1に示す。
[表 1]
Figure imgf000030_0001
表 1に記載の添加剤と塩酸ミルナシプラン力 なる散剤 lgを粉体測定用セルに入 れ、 30mmコンデンサーレンズを装着した色差計 (CLR— 7100F；島津製作所製)を 用いて色差（Δ Ε)を測定したところ、保存後での Δ Εはすべて 3. 0以下であり外観上 の変化を認めなかった。
[0076] [実験例 1 1]
実施例 1 1、実施例 1 2、実施例 1 3、実施例 1 4および比較例 1 1で得ら れた錠剤を、硝酸カリウム飽和水溶液を入れた直径 15cm、深さ 15cmのガラス製デ シケータ内において温度 30°Cで 24時間保存した。このときのデシケータ内の相対湿 度は約 92%である。
保存前後、錠剤を凹凸の無い滑らかなガラス板の上に置き、これを徐々に傾けてい き、錠剤が滑り落ちる角度を測定した。また、保存後の外観変化もあわせて観察した 。この結果を表 2に示す。
表 2の結果から明らかなように、比較例 1 1の塩酸ミルナシプランを他の添加剤と 混合し、造粒した後打錠することにより得られた錠剤は、温度 30°C、相対湿度 92% での保存後、測定に使用したガラス板にベとついて付着してしまい、ガラス板を水平 から 90° まで傾けても滑り落ちることがな力つた。
これに対し、スプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム に塩酸ミルナシプランを吸着させて錠剤とした実施例 1— 1、実施例 1— 2、多孔質の ケィ酸マグネシウムに塩酸ミルナシプランを吸着させて錠剤とした実施例 1 3、及び 多孔質のケィ酸カルシウムに塩酸ミルナシプランを吸着させて錠剤とした実施例 1 4は、比較例 1—1のように錠剤がガラス板に付着するという現象は見られず、いずれ も傾斜角 40° 以下で滑り落ちた。
さらに比較例 1 1では保存後、錠剤がベとつくなどの外観変化が確認されたが、 実施例 1— 1、実施例 1— 2、実施例 1— 3、実施例 1—4の錠剤では外観上の変化も 確認されなかった。
[表 2]
Figure imgf000031_0001
[実験例 1 2]
実施例 1— 5、実施例 1 6および比較例 1 2で得られたフィルムコ一ティング錠を 、硝酸カリウム飽和水溶液を入れた直径 15cm、深さ 15cmのガラス製デシケータ内 にお!/、て温度 30°Cで 24時間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約 92 %である。
保存前後、錠剤を凹凸の無い滑らかなガラス板の上に置き、これを徐々に傾けてい き、錠剤が滑り落ちる角度を測定した。また、保存後の外観変化もあわせて観察した 。この結果を表 3に示す。
比較例 1 2の塩酸ミルナシプランを他の添加剤と混合し、造粒したのち打錠するこ とにより得られた錠剤をフィルムコーティングした錠剤は、温度 30°C、相対湿度 92% での保存後、測定に使用したガラス板に付着してしまい、ガラス板を水平力 90° ま で傾けても滑り落ちることがな力つた。
これに対し、スプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム に塩酸ミルナシプランを吸着させてフィルムコーティング錠とした実施例 1 5および 実施例 1—6は、比較例 1— 2のように錠剤がベとっ 、てガラス板に強く付着すると!/ヽ う現象は見られず、いずれも傾斜角 50° 以下で滑り落ちた。
さらに比較例 1—2では保存後、錠剤がベとつき、指で持つとフィルムがはがれるな どの外観変化が確認された力 実施例 1—5および実施例 1—6のフィルムコーティン グ錠では外観上の変化も確認されなかった。
[表 3]
Figure imgf000032_0001
[実験例 1 3]
実施例 1 7および比較例 1 3で得られた散剤を、硝酸カリウム飽和水溶液を入 れた直径 15cm、深さ 15cmのガラス製デシケータ内において温度 30°Cで 2日間保 存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約 92%である。保存前後、安息角を 三輪式円筒回転法安息角測定器により計測した。また、さらに保存された散剤の外 観変化もあわせて観察した。この結果を表 4に示す。
実施例 1 7の散剤は温度 30°C、相対湿度 92%での保存前後で安息角に変化が ないのに対して、比較例 1—3の散剤では、温度 30°C、相対湿度 92%での保存後、 安息角が明らかに増大し、流動性が悪化した。 また、実施例 1—7においては外観上の変化が確認されな力つたのに対し、比較例 1 - 3では凝集が確認された。
[表 4]
Figure imgf000033_0001
[0079] [実験例 1 4]
実施例 1— 8、実施例 1— 9、および比較例 1—4で得られたカプセル剤を、硝酸カリ ゥム飽和水溶液を入れた直径 15cm、深さ 15cmのガラス製デシケータ内にお!/ヽて温 度 30°Cで 2日間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約 92%である。 保存前後、直径約 6mmの金属製円盤を用い、カプセル剤の短径方向に 5kgの圧 力をかけた時、カプセルに亀裂が生じる力否かを評価し、カプセル剤の破損率を求 めた。また、保存後の外観変化もあわせて観察した。この結果を表 5に示す。実施例 1— 8、実施例 1—9では 10カプセル中すベてのカプセルに破損は認められず、また 外観上の変化が確認されなかったのに対し、比較例 1—4では 10カプセル中すベて のカプセルが破損し、カプセルのべとつきも確認された。
[表 5]
Figure imgf000033_0002
[0080] [実験例 1 5]
実施例 1— 10、実施例 1— 11および比較例 1—5で得られたカプセル剤を、硝酸力 リゥム飽和水溶液を入れた直径 15cm、深さ 15cmのガラス製デシケータ内にお 、て 温度 30°Cで 8日間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約 92%である。 保存前後、カプセル剤を凹凸の無い滑らかなガラス板の上に置き、これを徐々に傾 けていき、カプセル剤が転がり落ちる角度を測定した。また、保存後の外観変化もあ わせて観察した。この結果を表 6に示す。
[表 6]
Figure imgf000034_0001
[0081] [実験例 1 6]
実施例 1 10、実施例 1 11および比較例 1 5で得られたカプセル剤を第 14改 正日本薬局方 ·一般試験の溶出試験法 (第 2法）に従い、試験液に水 900mlを用い 、パドル回転数:毎分 50回転で溶出試験 (シンカー使用）を実施した。この時の溶出 率の結果を表 7に示す。
比較例 1— 5のカプセル剤に比べ、実施例 1— 10および実施例 1— 11のカプセル 剤は速やかに溶出した。
[表 7]
Figure imgf000034_0002
[0082] [実験例 2— 1]
実施例 2— 1および比較例 2— 1で得られたカプセル剤を、硝酸カリウム飽和水溶液 を入れた直径 15cm、深さ 15cmのガラス製デシケータ内において温度 30°Cで 2日 間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約 92%である。
保存前後、直径約 6mmの金属製円盤を用い、カプセル剤の短径方向に 5kgの圧 力をかけた時、カプセルに亀裂が生じる力否かを評価し、カプセル剤の破損率を求 めた。また、保存後の外観変化もあわせて観察した。この結果を表 8に示す。実施例 2— 1では 10カプセル中すベてのカプセルに破損は認められず、また外観上の変化 が確認されなかったのに対し、比較例 2— 1では 10カプセル中すベてのカプセルが 破損し、カプセルのべとつきも確認された。
[表 8]
Figure imgf000035_0001
[0083] [実験例 2— 2]
実施例 2— 2および比較例 2— 2で得られたカプセル剤を、硝酸カリウム飽和水溶液 を入れた直径 15cm、深さ 15cmのガラス製デシケータ内において温度 30°Cで 8日 間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約 92%である。
保存前後、カプセル剤を凹凸の無い滑らかなガラス板の上に置き、これを徐々に傾 けていき、カプセル剤が転がり落ちる角度を測定した。また、保存後の外観変化もあ わせて観察した。この結果を表 9に示す。
[表 9]
Figure imgf000035_0002
[0084] [実験例 3— 1]
実施例 3— 1、実施例 3— 2、比較例 3— 1、及び比較例 3— 2で得られた各糖衣錠 6 錠について、パドル法による溶出試験を行った。各ベッセルには直径約 10mm、高さ 約 6mm、重さ約 1. 5gのディスクをベッセルの半円球底部中央に沈め、試験液に水 900mlを用い、パドル回転数:毎分 50回転で溶出試験を実施した。この時の各時間 の溶出率の変動係数を表 10に示す。
各時間の溶出率の変動係数は、各糖衣錠 6錠の所定の時間における溶出率の標 準偏差をその時間の平均溶出率で除してパーセント表示したものであり、この値が大 き 、ほど溶出のばらつきの程度が大き 、と言える。
実施例 3— 1および実施例 3— 2の糖衣錠は、比較例 3— 1および比較例 3— 2の糖 衣錠に比べ各時間の溶出率の変動係数が小さぐ個々の錠剤間における溶出のば らつきが小さ!/、糖衣錠であった。
[表 10]
Figure imgf000036_0001
[実験例 3— 2]
実施例 3—1および実施例 3— 2で得られた各糖衣錠 6錠について、第 14改正日本 薬局方'一般試験の溶出試験法 (第 2法）に従い、試験液に水 900mlを用い、パドル 回転数:毎分 50回転と毎分 75回転の 2条件で溶出試験を実施した。この時の各時 間の溶出率の変動係数を表 11に示す。
実施例 3—1および実施例 3— 2の糖衣錠については、溶出試験の際、通常のパド ル回転数である毎分 50回転では個々の錠剤からの溶出率が大きくばらついたが、パ ドル回転数毎分 75回転ではばらつきが小さくなつた。試験条件としてはパドル回転 数毎分 75回転を用いることで安定した溶出結果を得ることができる。
[表 11]
Figure imgf000036_0002
産業上の利用可能性
本発明は高湿度下で保管された場合による劣化が改善され、かつ溶出が改善され たミルナシプラン製剤であり、安定な医薬品として使用が可能である。

Claims

請求の範囲
[1] ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられた、ミルナシプラン 製剤製造に用いるミルナシプラン含有組成物。
[2] ミルナシプランまたはその塩力 塩酸ミルナシプランである請求項 1に記載の組成 物。
[3] 多孔質担体が、薬学的に許容される無機物からなる多孔質担体である、請求項 1 又は 2に記載の組成物。
[4] 多孔質担体が、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、カオリン、含水 二酸化ケイ素、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、メタケイ酸 アルミン酸マグネシウム、ケイソゥ土、合成ケィ酸アルミニウム、乾燥水酸ィ匕アルミニゥ ムゲル、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ベントナイト、硫酸カル シゥム、活性炭又はメソポーラスシリカの 、ずれか 1種類又は 2種類以上を組み合わ せたものである、請求項 1〜 3の 、ずれか 1項に記載の組成物。
[5] 多孔質担体が、無水リン酸水素カルシウムを含有する多孔質担体である、請求項 1
〜4の!、ずれか 1項に記載の組成物。
[6] 多孔質担体が、薬学的に許容される有機物からなる多孔質担体である、請求項 1 又は 2に記載の組成物。
[7] 多孔質担体が、スターチ類およびその造粒物、結晶セルロースおよびその造粒物
、セルロース誘導体、デキストリン、乳糖又はメタクリル酸ラウリルである、請求項 1、 2
、又は 6に記載の組成物。
[8] ミルナシプランまたはその塩を多孔質担体に添加した後、乾燥することにより多孔 質担体中にミルナシプランまたはその塩が存在せしめられた、請求項 1〜7のいずれ 力 1項に記載の組成物。
[9] ミルナシプランまたはその塩、薬学的に許容される添加剤、及び薬学的に許容され る結合剤を湿式造粒した後、乾燥することにより多孔質担体中にミルナシプランまた はその塩が存在せしめられたミルナシプラン含有組成物。
[10] 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載のミルナシプラン含有組成物を含有することを 特徴とする、安定化されたミルナシプラン製剤。
[11] 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載のミルナシプラン含有組成物を含有することを 特徴とする、ベとつきが改善されたミルナシプラン製剤。
[12] 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載のミルナシプラン含有組成物を含有することを 特徴とするミルナシプラン製剤であって、該製剤全体に含まれるミルナシプラン又は その塩の 80%以上が、ミルナシプラン含有組成物中に存在することを特徴とするミル ナシプラン製剤。
[13] ミルナシプラン製剤が糖衣錠である、請求項 10〜12に記載のミルナシプラン製剤
[14] 請求項 1〜9の 、ずれか 1項に記載のミルナシプラン含有組成物がカプセルに充填 されたミルナシプラン製剤。
[15] 請求項 1〜9の!、ずれ力 1項に記載のミルナシプラン含有組成物がヒドロキシプロピ ルメチルセルロース（HPMC)カプセルに充填されたミルナシプラン製剤。
[16] 薬学的に許容される添加剤及び薬学的に許容される結合剤を造粒して多孔質担 体を形成させ、続いてミルナシプラン溶液を添加した後乾燥することにより、多孔質 担体中にミルナシプラン又はその塩が存在せしめられたミルナシプラン含有組成物 の製造方法。
[17] ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とするミ ルナシプラン製剤の安定ィ匕方法。
[18] ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とするミ ルナシプラン糖衣錠の溶出安定ィ匕方法。
[19] フィルムで被覆されたミルナシプラン製剤錠剤にお ヽて、ミルナシプランまたはその 塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とする該ミルナシプラン製剤錠剤の フィルム剥がれ抑止方法。
[20] ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とするミ ルナシプラン製剤錠剤の付着性増大の抑止方法。
[21] 粉末状であるミルナシプラン製剤の粉末の流動性低下の抑止方法であって、ミル ナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とする方法。
[22] ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられたミルナシプラン含 有組成物がカプセル中に充填されることを特徴とするミルナシプランカプセル製剤の 表面のベとつきの抑止方法。
[23] ミルナシプランまたはその塩力 塩酸ミルナシプランである請求項 18〜22に記載の ミルナシプラン製剤の安定化方法。
[24] ミルナシプランまたはその塩を含有するミルナシプラン製剤の安定性を向上させる ための多孔質担体の使用。
[25] ミルナシプランまたはその塩力 塩酸ミルナシプランである請求項 24に記載の多孔 質担体の使用。
[26] ミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを混合してできた粉体が H
PMCカプセルに充填されていることを特徴とするミルナシプラン製剤。
[27] 請求項 13に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、 日本薬局方 溶出試験第 2法における撹拌時にベッセル底部中央にミルナシプラン糖衣錠を滞留 させな!/ヽことを特徴とする方法。
[28] 請求項 27に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、ベッセル底部 中央に凸部を有するベッセルを用いることを特徴とする方法。
[29] 請求項 27に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、ベッセル底部 中央に、ディスクを静置させた容器を用いることを特徴とする方法。
[30] 請求項 27〜29に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、回転数
75rpm以上を用いることを特徴とする方法。
[31] ミルナシプランまたはその塩と、 D-マン-トール、コーンスターチ、部分アルファ化 デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース
、カルメロース、及びリン酸水素カルシウム力 なる群より選ばれる物質を少なくとも 1 種類以上含むミルナシプラン含有組成物。
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