JPS6323186B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な１−アリール−２−アミノメ
チル−シクロプロパン−カルボキシアミド（Ｚ）
誘導体及びその製造法に関するものである。
チル−シクロプロパン−カルボキシアミド（Ｚ）
誘導体及びその製造法に関するものである。
本発明に最も近い先行技術としては、１−アリ
ール−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−
カルボン酸の製造法に関する仏国特許願第
7507120号がある。
ール−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパン−
カルボン酸の製造法に関する仏国特許願第
7507120号がある。
また、これらの酸−アルコール誘導体は、G.
Mouzin、H.Cousse及びB.BonnaudがSynthesis
1978、304及びSynthetic Methods or Organic
Chemistry（Ed.W.Theilheimer）34、1980、317
に開示している。
Mouzin、H.Cousse及びB.BonnaudがSynthesis
1978、304及びSynthetic Methods or Organic
Chemistry（Ed.W.Theilheimer）34、1980、317
に開示している。
１−フエニル−２−ヒドロキシメチル−シクロ
プロパン−カルボン酸誘導体の薬理的研究につい
ては、S.Casadio、B.Bonnaud、G.Mouzin及び
H.CousseがBoll.Chim.Farm.117、1978、331に
該誘導体の弱い薬理作用を述べている。
プロパン−カルボン酸誘導体の薬理的研究につい
ては、S.Casadio、B.Bonnaud、G.Mouzin及び
H.CousseがBoll.Chim.Farm.117、1978、331に
該誘導体の弱い薬理作用を述べている。
本発明は、前述の先行技術を凌駕する化合物、
即ち、一般式 で表わされるシクロプロパンアミノアミドに関す
るものである。
即ち、一般式 で表わされるシクロプロパンアミノアミドに関す
るものである。
シクロプロパン基により支持された官能基に変
形を行なわせることによつてこれらの新規なアミ
ノアミドシクロプロパンに興味ある薬理作用、よ
り詳しくは、中枢神経系の障害の治療に用い得る
極めて明らかな抗抑鬱作用を与えることが実際に
証明された。
形を行なわせることによつてこれらの新規なアミ
ノアミドシクロプロパンに興味ある薬理作用、よ
り詳しくは、中枢神経系の障害の治療に用い得る
極めて明らかな抗抑鬱作用を与えることが実際に
証明された。
本発明は、一般式（）
の新規な１−アリール−２−アミノメチル−シク
ロプロパン−カルボキシアミド（Ｚ）誘導体に係
るものである。上式に於いて、 Ｒは水素又はハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基及び
アミノ基を表わす； ｎは１又は２を表わす； R1及びR2は、水素原子、低級アルキル基、又
は好ましくはパラ位にハロゲン原子、更に好まし
くは塩素原子を置換基として有することのある低
級アルキルアリール又はアリール基を表わす；
R1及びR2は、これ等が結合する窒素原子と共に
５又は６員の複素環を形成することも出来る； R3及びR4は水素原子又は低級アルキル基を表
わす； R3及びR4は、これ等に結合する窒素原子と共
に窒素原子及び酸素原子の間から選ばれた他のヘ
テロ異原子を有することのある５又は６員の複素
環を形成することも出来る。
ロプロパン−カルボキシアミド（Ｚ）誘導体に係
るものである。上式に於いて、 Ｒは水素又はハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基及び
アミノ基を表わす； ｎは１又は２を表わす； R1及びR2は、水素原子、低級アルキル基、又
は好ましくはパラ位にハロゲン原子、更に好まし
くは塩素原子を置換基として有することのある低
級アルキルアリール又はアリール基を表わす；
R1及びR2は、これ等が結合する窒素原子と共に
５又は６員の複素環を形成することも出来る； R3及びR4は水素原子又は低級アルキル基を表
わす； R3及びR4は、これ等に結合する窒素原子と共
に窒素原子及び酸素原子の間から選ばれた他のヘ
テロ異原子を有することのある５又は６員の複素
環を形成することも出来る。
また、本発明は、一般式（）の化合物と薬理
的に許容される無機又は有機の酸との塩にも係る
ものである。
的に許容される無機又は有機の酸との塩にも係る
ものである。
上記塩の例としては、塩酸塩等のハロゲン化水
素酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩、
クエン酸塩及びグルタミン酸塩がある。
素酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩、
クエン酸塩及びグルタミン酸塩がある。
本明細書に於いては、低級アルキル基及び低級
アルキルアリール及び低級アルコキシ基の低級ア
ルキルの部分は炭素原子１乃至４個を含むもので
ある。
アルキルアリール及び低級アルコキシ基の低級ア
ルキルの部分は炭素原子１乃至４個を含むもので
ある。
さらに、本発明は、一般式（）の化合物の製
造法にも関するものであり、一般式（）のアミ
ノ酸を得るために一般式（）のアミノエステル
を加水分解し、次に、一般式（）の前記アミノ
酸は、ハロゲン化チオニルによつて一般式（）
で表わされるハロゲン化物に変換することを含
む。一般式（）のハロゲン化物は、その後アミ
ンと縮合反応される。
造法にも関するものであり、一般式（）のアミ
ノ酸を得るために一般式（）のアミノエステル
を加水分解し、次に、一般式（）の前記アミノ
酸は、ハロゲン化チオニルによつて一般式（）
で表わされるハロゲン化物に変換することを含
む。一般式（）のハロゲン化物は、その後アミ
ンと縮合反応される。
本発明の製造法は、下記の反応行程式により説
明される。
明される。
反応行程式
上式に於いて、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ、
R1、R2、R3、R4及びｎは一般式（）の場合と
同様である。
R1、R2、R3、R4及びｎは一般式（）の場合と
同様である。
本発明化合物としては下記のものが例示され
る。１−フエニル−１−アミノカルボニル−２−
ジメチルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）； １−フエニル−１−ジメチルアミノカルボニル
−２−ジメチルアミノメチルシクロプロパン
（Ｚ）； １−フエニル−１−エチルアミノカルボニル−
２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）マレイン酸塩； １−フエニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸
塩； １−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（4′−クロロフエニル）−シクロプロパン−カルボ
キシアミド（Ｚ）塩酸塩； １−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（4′−クロロベンジル）−シクロプロパン−カルボ
キシアミド（Ｚ）マレイン酸塩； １−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（２−フエニル−エチル）−シクロプロパン−カル
ボキシアミド（Ｚ）塩酸塩； （３，４−ジクロロ−１−フエニル）−２−ジ
メチルアミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプ
ロパン−カルボキシアミド（Ｚ）塩酸塩； １−フエニル−１−ピロリジノカルボニル−２
−モルホリノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸
塩； ｐ−１−クロロフエニル−１−アミノカルボニ
ル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩
酸塩； １−オルソクロロフエニル−１−アミノカルボ
ニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパ
ン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−ヒドロキシフエニル−１−アミノカル
ボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロ
パン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−ニトロフエニル−１−ジメチルアミノ
カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロ
プロパン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−アミノフエニル−１−ジメチルアミノ
カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロ
プロパン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−トリル−１−メチルアミノカルボニル
−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）塩酸塩；及び ｐ−１−メトキシフエニル−１−アミノメチル
カルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）塩酸塩。
る。１−フエニル−１−アミノカルボニル−２−
ジメチルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）； １−フエニル−１−ジメチルアミノカルボニル
−２−ジメチルアミノメチルシクロプロパン
（Ｚ）； １−フエニル−１−エチルアミノカルボニル−
２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）マレイン酸塩； １−フエニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸
塩； １−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（4′−クロロフエニル）−シクロプロパン−カルボ
キシアミド（Ｚ）塩酸塩； １−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（4′−クロロベンジル）−シクロプロパン−カルボ
キシアミド（Ｚ）マレイン酸塩； １−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（２−フエニル−エチル）−シクロプロパン−カル
ボキシアミド（Ｚ）塩酸塩； （３，４−ジクロロ−１−フエニル）−２−ジ
メチルアミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプ
ロパン−カルボキシアミド（Ｚ）塩酸塩； １−フエニル−１−ピロリジノカルボニル−２
−モルホリノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸
塩； ｐ−１−クロロフエニル−１−アミノカルボニ
ル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩
酸塩； １−オルソクロロフエニル−１−アミノカルボ
ニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパ
ン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−ヒドロキシフエニル−１−アミノカル
ボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロ
パン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−ニトロフエニル−１−ジメチルアミノ
カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロ
プロパン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−アミノフエニル−１−ジメチルアミノ
カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロ
プロパン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−トリル−１−メチルアミノカルボニル
−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）塩酸塩；及び ｐ−１−メトキシフエニル−１−アミノメチル
カルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）塩酸塩。
本発明を下記の実施例を用いて説明するが、そ
れらに限定されるものでないことは勿論である。
れらに限定されるものでないことは勿論である。
実施例 １
１−フエニル−１−アミノカルボニル−２−ジ
メチルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）の
製造 (a) １−フエニル−１−カルボキシ−２−ジメチ
ルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩 エタノール200cm3中の１−フエニル−１−エ
トキシカルボニル−２−ジメチルアミノメチル
−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩21.15ｇの溶液
に180cm3のソーダ（Ｎ）を加えた。次に、溶液
を還流下に４時間加熱し、その後塩酸（Ｎ）15
cm3を加えて中和した。乾燥するまで蒸発させ、
エタノールを加え、塩化水素で処理し、エチル
エーテルを加えて沈澱させた。下式の生成物を
85％の収率で得た。
メチルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）の
製造 (a) １−フエニル−１−カルボキシ−２−ジメチ
ルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩 エタノール200cm3中の１−フエニル−１−エ
トキシカルボニル−２−ジメチルアミノメチル
−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩21.15ｇの溶液
に180cm3のソーダ（Ｎ）を加えた。次に、溶液
を還流下に４時間加熱し、その後塩酸（Ｎ）15
cm3を加えて中和した。乾燥するまで蒸発させ、
エタノールを加え、塩化水素で処理し、エチル
エーテルを加えて沈澱させた。下式の生成物を
85％の収率で得た。
分子式：C13H18ClNO2
分子量：255.7
結晶：白色
融点：200℃
プレート上クロマトグラフイ
−支持体：60F254 Merck、シリカゲル
−溶剤：ブタノール−酢酸−水（６／２／
２） −発色：UV及びヨード −Rf：0.33 (b) １−フエニル−１−クロロカルボニル−２−
ジメチルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）
塩酸塩 １−フエニル−１−カルボキシ−ジメチルア
ミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）17.5ｇと塩
化チオニル26cm3との混合物を室温で12時間撹拌
し、エチルエーテル150cm3を加えると、結晶が
析出した。
２） −発色：UV及びヨード −Rf：0.33 (b) １−フエニル−１−クロロカルボニル−２−
ジメチルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）
塩酸塩 １−フエニル−１−カルボキシ−ジメチルア
ミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）17.5ｇと塩
化チオニル26cm3との混合物を室温で12時間撹拌
し、エチルエーテル150cm3を加えると、結晶が
析出した。
下式の生成物を95％の収率で得た。
分子式：C13H17Cl2NO
分子量：274.2
結晶：白色
融点：135℃
(c) １−フエニル−１−アミノカルボニル−２−
ジメチルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ） 15cm3の20％アンモニアに、撹拌しながら室温
で5.48ｇの１−フエニル−２−ジメチルアミノ
メチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩を加え、
室温で４時間放置した。常法により処理後、石
油エーテルにより再結晶して、下式の生成物を
75％の収率で得た。
ジメチルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ） 15cm3の20％アンモニアに、撹拌しながら室温
で5.48ｇの１−フエニル−２−ジメチルアミノ
メチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩を加え、
室温で４時間放置した。常法により処理後、石
油エーテルにより再結晶して、下式の生成物を
75％の収率で得た。
分子式：C13H18N2O
分子量：218.29
結晶：白色
融点：84℃
プレート上クロマトグラフイ
−支持体：60F254 Merck、シリカゲル
−溶剤：クロロホルム−メタノール−アンモ
ニア（80／18／２） −発色：UV及びヨード −Rf：0.44 IRスペクトル（KBr）： νc＝ｏ 1670cm-1 実施例 ２ １−フエニル−１−ジメチルアミノカルボニル
−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）の製造 ジメチルアミンを使用し、塩酸による塩形成を
行つた以外は、実施例１と同様にして、下式の生
成物を得た。
ニア（80／18／２） −発色：UV及びヨード −Rf：0.44 IRスペクトル（KBr）： νc＝ｏ 1670cm-1 実施例 ２ １−フエニル−１−ジメチルアミノカルボニル
−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）の製造 ジメチルアミンを使用し、塩酸による塩形成を
行つた以外は、実施例１と同様にして、下式の生
成物を得た。
分子式：C15H23ClN2O
分子量：282.8
結晶：白色
融点：210℃
プレート上クロマトグラフイ
−支持体：60F254 Merck、シリカゲル
−溶剤：クロロホルム−メタノール−アンモニ
ア（80／18／２） −発色：UV及びヨード −Rf：0.52 IRスペクトル（KBr）： νc＝ｏ 1630cm-1 実施例 ３ １−フエニル−１−エチルアミノカルボニル−
２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）マレイン酸塩 エチルアミンを使用し、塩形成剤としてマレイ
ン酸を使用した以外は、実施例１と同様にして、
下式の生成物を得た。
ア（80／18／２） −発色：UV及びヨード −Rf：0.52 IRスペクトル（KBr）： νc＝ｏ 1630cm-1 実施例 ３ １−フエニル−１−エチルアミノカルボニル−
２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）マレイン酸塩 エチルアミンを使用し、塩形成剤としてマレイ
ン酸を使用した以外は、実施例１と同様にして、
下式の生成物を得た。
分子式：C19H26N2O5
分子量：362.4
結晶：白色
融点：105℃
プレート上クロマトグラフイ
−支持体：60F254 Merck、シリカゲル
−溶剤：クロロホルム−メタノール−アンモニ
ア（80／18／２） −発色：UV及びヨード −Rf：0.58 IRスペクトル（KBr）： νc＝ｏ 1645cm-1 実施例 ４ １−フエニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩
酸塩 １−フエニル−１−エトキシカルボニル−２−
アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩を加
水分解し、その後酸塩化物の中間体をジエチルア
ミンで処理し、塩酸で塩形成を行つた以外は実施
例１と同様にして、下式の生成物を得た。
ア（80／18／２） −発色：UV及びヨード −Rf：0.58 IRスペクトル（KBr）： νc＝ｏ 1645cm-1 実施例 ４ １−フエニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩
酸塩 １−フエニル−１−エトキシカルボニル−２−
アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩を加
水分解し、その後酸塩化物の中間体をジエチルア
ミンで処理し、塩酸で塩形成を行つた以外は実施
例１と同様にして、下式の生成物を得た。
分子式：C15H23ClN2O
分子量：282.8
結晶：白色
融点：180℃
プレート上クロマトグラフイ
−支持体：60F254 Merck、シリカゲル
−溶剤：ブタノール−酢酸−水（６／２／２）
−発色：UV及びヨード
−Rf：0.44
IRスペクトル（KBr）：
νc＝ｏ 1620cm-1
実施例 ５
１−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（4′−クロロフエニル）−シクロプロパン−カル
ボキシアミド（Ｚ）塩酸塩の製造 パラクロロアニリンを使用し、塩酸による塩形
成を行つた以外は、実施例１と同様にして、下式
の生成物を得た。
（4′−クロロフエニル）−シクロプロパン−カル
ボキシアミド（Ｚ）塩酸塩の製造 パラクロロアニリンを使用し、塩酸による塩形
成を行つた以外は、実施例１と同様にして、下式
の生成物を得た。
分子式：C19H22Cl2N2O
分子量：365.3
結晶：白色
融点：226℃
プレート上クロマトグラフイ
−支持体：60F254 Merck、シリカゲル
−溶剤：ブタノール−酢酸−水（６／２／２）
−発色：UV及びヨード
−Rf：0.46
IRスペクトル（KBr）：
νc＝ｏ 1665cm-1
実施例 ６
１−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（4′−クロロベンジル）−シクロプロパン−カル
ボキシアミド（Ｚ）マレイン酸塩の製造 パラクロロベンジルアミンを使用し、マレイン
酸による塩形成を行つた以外は実施例１と同様に
して、下式の生成物を得た。
（4′−クロロベンジル）−シクロプロパン−カル
ボキシアミド（Ｚ）マレイン酸塩の製造 パラクロロベンジルアミンを使用し、マレイン
酸による塩形成を行つた以外は実施例１と同様に
して、下式の生成物を得た。
分子式：C24H27ClN2O5
分子量：458.9
結晶：白色
融点：110℃
プレート上クロマトグラフイ
−支持体：60F254 Merck、シリカゲル
−溶剤：クロロホルム−メタノール−アンモニ
ア（80／18／２） −発色：UV及びヨード −Rf：0.76 IRスペクトル（KBr）： νc＝ｏ 1640cm-1（アミド） 実施例 ７ １−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（２−フエニル−エチル）−シクロプロパン−カ
ルボキシアミド（Ｚ）塩酸塩の製造 ２−フエニル−エチルアミンを使用し、塩酸に
よる塩化を行つた以外は実施例１と同様にして、
下式の生成物を得た。
ア（80／18／２） −発色：UV及びヨード −Rf：0.76 IRスペクトル（KBr）： νc＝ｏ 1640cm-1（アミド） 実施例 ７ １−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（２−フエニル−エチル）−シクロプロパン−カ
ルボキシアミド（Ｚ）塩酸塩の製造 ２−フエニル−エチルアミンを使用し、塩酸に
よる塩化を行つた以外は実施例１と同様にして、
下式の生成物を得た。
分子式：C21H27ClN2O
分子量：358.9
結晶：白色
融点：160℃
プレート上クロマトグラフイ
−支持体：60F254 Merck、シリカゲル
−溶剤：ブタノール−酢酸−水（６／２／２）
−発色：UV及びヨード
−Rf：0.45
IRスペクトル（KBr）：
νc＝ｏ 1650cm-1
実施例 ８
（３，４−ジクロロ−１−フエニル）−２−ジ
メチルアミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シク
ロプロパン−カルボキシアミド（Ｚ）塩酸塩の
製造 （３，４−ジクロロ−フエニル）−１−エトキ
シカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シク
ロプロパン（Ｚ）を使用し、ジメチルアミンによ
る酸塩化物中間体を処理した以外は実施例１と同
様にして、下式の生成物を得た。
メチルアミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シク
ロプロパン−カルボキシアミド（Ｚ）塩酸塩の
製造 （３，４−ジクロロ−フエニル）−１−エトキ
シカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シク
ロプロパン（Ｚ）を使用し、ジメチルアミンによ
る酸塩化物中間体を処理した以外は実施例１と同
様にして、下式の生成物を得た。
分子式：C15H21Cl3N2O
分子量：351.7
結晶：白色
融点：239〜240℃
プレート上クロマトグラフイ
−支持体：60F254 Merck、シリカゲル
−溶剤：ブタノール−酢酸−水（６／２／２）
−発色：UV及びヨード
−Rf：0.27
IRスペクトル（KBr）：
νc＝ｏ 1630cm-1
実施例 ９
１−フエニル−１−ピロリジノカルボニル−２
−モルホリノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩
酸塩の製造 １−フエニル−１−エトキシカルボニル−２−
モルホリノメチル−シクロプロパン（Ｚ）を加水
分解し、ピロリジンにより酸塩化物の中間体を処
理した以外は実施例１と同様にして、下式の生成
物を得た。
−モルホリノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩
酸塩の製造 １−フエニル−１−エトキシカルボニル−２−
モルホリノメチル−シクロプロパン（Ｚ）を加水
分解し、ピロリジンにより酸塩化物の中間体を処
理した以外は実施例１と同様にして、下式の生成
物を得た。
分子式：C19H27ClN2O2
分子量：350.9
結晶：淡黄色
融点：260℃
プレート上クロマトグラフイ
−支持体：60F254 Merck、シリカゲル
−溶剤：ブタノール−酢酸−水（６／２／２）
−発色：UV及びヨード
−Rf：0.25
IRスペクトル（KBr）：
νc＝ｏ 1630cm-1
実施例 10
ｐ−１−クロロフエニル−１−アミノカルボニ
ル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）
塩酸塩の製造 ｐ−１−クロロフエニル−１−エトキシカルボ
ニル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）
塩酸塩を加水分解し、アンモニアにより酸塩化物
の中間体を処理し、塩酸により塩形成を行つた以
外は実施例１と同様にして、下記の一般式の生成
物を得た。
ル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）
塩酸塩の製造 ｐ−１−クロロフエニル−１−エトキシカルボ
ニル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）
塩酸塩を加水分解し、アンモニアにより酸塩化物
の中間体を処理し、塩酸により塩形成を行つた以
外は実施例１と同様にして、下記の一般式の生成
物を得た。
分子式：C11H14Cl2N2O
分子量：261.15
実施例 11
１−オルソクロロフエニル−１−アミノカルボ
ニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロ
パン（Ｚ）塩酸塩の製造 １−オルソクロロフエニル−１−エトキシカル
ボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロ
パン（Ｚ）塩酸塩を加水分解し、アンモニアによ
り酸塩化物の中間体を処理し、塩酸により塩形成
を行つた以外は実施例１と同様にして、下式の生
成物を得た。
ニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロ
パン（Ｚ）塩酸塩の製造 １−オルソクロロフエニル−１−エトキシカル
ボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロ
パン（Ｚ）塩酸塩を加水分解し、アンモニアによ
り酸塩化物の中間体を処理し、塩酸により塩形成
を行つた以外は実施例１と同様にして、下式の生
成物を得た。
分子式：C13H18Cl2N2O
分子量：289.21
実施例 12
ｐ−１−ヒドロキシフエニル−１−アミノカル
ボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプ
ロパン（Ｚ）塩酸塩の製造 ｐ−１−ヒドロキシフエニル−１−エトキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプ
ロパン（Ｚ）を加水分解し、アンモニアにより酸
塩化物の中間体を処理し、塩酸により塩形成を行
つた以外は実施例１と同様にして、下式の生成物
を得た。
ボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプ
ロパン（Ｚ）塩酸塩の製造 ｐ−１−ヒドロキシフエニル−１−エトキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプ
ロパン（Ｚ）を加水分解し、アンモニアにより酸
塩化物の中間体を処理し、塩酸により塩形成を行
つた以外は実施例１と同様にして、下式の生成物
を得た。
分子式：C13H19ClN2O2
分子量：270.76
実施例 13
ｐ−１−ニトロフエニル−１−ジメチルアミノ
カルボニル−２−ジメチルチアミノメチル−シ
クロプロパン（Ｚ）塩酸塩の製造 ｐ−１−ニトロフエニル−１−エトキシカルボ
ニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパ
ン（Ｚ）を加水分解し、ジメチルアミンにより酸
塩化物中間体を処理し、塩酸により塩形成を行つ
た以外は実施例１と同様にして、下式の生成物を
得た。
カルボニル−２−ジメチルチアミノメチル−シ
クロプロパン（Ｚ）塩酸塩の製造 ｐ−１−ニトロフエニル−１−エトキシカルボ
ニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパ
ン（Ｚ）を加水分解し、ジメチルアミンにより酸
塩化物中間体を処理し、塩酸により塩形成を行つ
た以外は実施例１と同様にして、下式の生成物を
得た。
分子式：C15H22ClN3O3
分子量：327.8
実施例 14
ｐ−１−アミノフエニル−１−ジメチルアミノ
カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シク
ロプロパン（Ｚ）塩酸塩の製造 ｐ−１−アミノフエニル−１−エトキシカルボ
ニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパ
ン（Ｚ）を加水分解し、ジメチルアミンにより酸
塩化物中間体を処理し、塩酸により塩形成を行つ
た以外は実施例１と同様にして、下式の生成物を
得た。
カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シク
ロプロパン（Ｚ）塩酸塩の製造 ｐ−１−アミノフエニル−１−エトキシカルボ
ニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパ
ン（Ｚ）を加水分解し、ジメチルアミンにより酸
塩化物中間体を処理し、塩酸により塩形成を行つ
た以外は実施例１と同様にして、下式の生成物を
得た。
分子式：C15H24ClN3O
分子量：297.8
実施例 15
ｐ−１−トリル−１−メチルアミノカルボニル
−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）塩酸塩の製造 ｐ−１−トリル−１−エトキシカルボニル−２
−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）
を加水分解し、ジメチルアミンにより酸塩化物の
中間体を処理し、塩酸により塩形成を行つた以外
は実施例１と同様にして、下式の生成物を得た。
−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）塩酸塩の製造 ｐ−１−トリル−１−エトキシカルボニル−２
−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）
を加水分解し、ジメチルアミンにより酸塩化物の
中間体を処理し、塩酸により塩形成を行つた以外
は実施例１と同様にして、下式の生成物を得た。
分子式：C15H23ClN2O
分子量：282.8
実施例 16
ｐ−１−メトキシフエニル−１−アミノメチル
カルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパ
ン（Ｚ）塩酸塩の製造 ｐ−１−メトキシフエニル−１−エトキシカル
ボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）を加水分解し、アンモニアにより酸塩化物
の中間体を処理し、塩酸により塩形成を行つた以
外は実施例１と同様にして、下式の生成物を得
た。
カルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパ
ン（Ｚ）塩酸塩の製造 ｐ−１−メトキシフエニル−１−エトキシカル
ボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）を加水分解し、アンモニアにより酸塩化物
の中間体を処理し、塩酸により塩形成を行つた以
外は実施例１と同様にして、下式の生成物を得
た。
分子式：C12H17ClN2O2
分子量：256.7
実験例
(a) 毒性試験
前述の方法で製造した化合物の毒性試験を行
つた。
つた。
試験は、体重20乃至22ｇの通常のマウスを用
いて、経口投与によつて行なわれた。
いて、経口投与によつて行なわれた。
LD50値は、KARBERの方法〔Arch.Exptl.
Pathol.Pharmacol.1931、162、480〕に従つて
計算された。
Pathol.Pharmacol.1931、162、480〕に従つて
計算された。
すべての化合物のLD50値は300乃至1000mg／
Kgの範囲内にあつた。
Kgの範囲内にあつた。
(b) 薬理試験
本発明の目的化合物の抗抑鬱作用を調べるた
めに薬理試験を行つた。
めに薬理試験を行つた。
代表例として、実施例４の化合物、１−フエ
ニル−１−ジメチルアミノカルボニル−２−ア
ミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩を用
いた。ヨヒンビンの毒性の相乗作用試験に於い
て、対照例としてのデシミプラミン
（desimipramine）のED50値が1.6mg／Kgであつ
たのに対して、該化合物のED50値は0.1mg／Kg
であつた。
ニル−１−ジメチルアミノカルボニル−２−ア
ミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩を用
いた。ヨヒンビンの毒性の相乗作用試験に於い
て、対照例としてのデシミプラミン
（desimipramine）のED50値が1.6mg／Kgであつ
たのに対して、該化合物のED50値は0.1mg／Kg
であつた。
(c) 治療例
本発明化合物の薬理特性及び弱毒性について
の評価を行つたが、実施例４の化合物、１−フ
エニル−１−ジメチルアミノカルボニル−２−
アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩
は、中枢神経系の障害の治療に利用し得ること
が出来、興味ある結果が得られた。上記実施例
４以外の化合物についてもほぼ同様の結果が得
られた。
の評価を行つたが、実施例４の化合物、１−フ
エニル−１−ジメチルアミノカルボニル−２−
アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩
は、中枢神経系の障害の治療に利用し得ること
が出来、興味ある結果が得られた。上記実施例
４以外の化合物についてもほぼ同様の結果が得
られた。
本発明による一般式（）の化合物及びそれ
らと薬理的に許容される酸との付加塩も、例え
ば、バイオアベイラビリテイ
（biodisponibilite）が良好な医薬製剤の形で医
薬品として使用することが出来る。製剤の形態
としては、錠剤、糖衣錠、カプセル、ゼラチン
カプセル等の固剤、或いは、液剤、懸濁剤、乳
剤等の溶液を例示することができる。注射に適
した形態の製剤は、通常の製剤操作に従い殺菌
及び／又は保存剤、安定剤等の補薬、湿潤剤又
は乳化剤、充填剤等を添加させてもよい。
らと薬理的に許容される酸との付加塩も、例え
ば、バイオアベイラビリテイ
（biodisponibilite）が良好な医薬製剤の形で医
薬品として使用することが出来る。製剤の形態
としては、錠剤、糖衣錠、カプセル、ゼラチン
カプセル等の固剤、或いは、液剤、懸濁剤、乳
剤等の溶液を例示することができる。注射に適
した形態の製剤は、通常の製剤操作に従い殺菌
及び／又は保存剤、安定剤等の補薬、湿潤剤又
は乳化剤、充填剤等を添加させてもよい。
有効成分及びそれらの付加塩の投与量は患者
の症状の度合いによつて変化させることができ
るが、体重１Kg当り、１日0.1乃至１mgとする
のが特に好ましい。
の症状の度合いによつて変化させることができ
るが、体重１Kg当り、１日0.1乃至１mgとする
のが特に好ましい。
本発明の薬理組成物は、医薬及び獣医薬の両
方に使用できるが、特に神経性抑鬱病及び各種
の心因性神経病に有効である。
方に使用できるが、特に神経性抑鬱病及び各種
の心因性神経病に有効である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔ここで、Ｒは水素又はハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニト
ロ基及びアミノ基を表わす； ｎは１又は２を表わす； R1及びR2は、水素原子、低級アルキル基、又
はハロゲン原子を置換基として有することのある
低級アルキルアリール又はアリール基を表わす；
R1及びR2は、これ等が結合する窒素原子と共に
５又は６員の複素環を形成することも出来る； R3及びR4は水素原子又は低級アルキル基を表
わす； R3及びR4は、これ等に結合する窒素原子と共
に窒素原子及び酸素原子の間から選ばれた他のヘ
テロ異原子を有することのある５又は６員の複素
環を形成することも出来る。〕 で表わされる新規な１−アリール−２−アミノメ
チル−シクロプロパン−カルボキシアミド（Ｚ）
誘導体及び該誘導体と無機又は有機酸との塩。 ２ 一般式（）で表わされる化合物が １−フエニル−１−アミノカルボニル−２−ジ
メチルアミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）； １−フエニル−１−ジメチルアミノカルボニル
−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）； １−フエニル−１−エチルアミノカルボニル−
２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）マレイン酸塩； １−フエニル−１−ジエチルアミノカルボニル
−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸
塩； １−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（4′−クロロフエニル）−シクロプロパン−カルボ
キシアミド（Ｚ）塩酸塩； １−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（4′−クロロベンジル）−シクロプロパン−カルボ
キシアミド（Ｚ）マレイン酸塩； １−フエニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ
（２−フエニル−エチル）−シクロプロパン−カル
ボキシアミド（Ｚ）塩酸塩； （３，４−ジクロロ−１−フエニル）−２−ジ
メチルアミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプ
ロパン−カルボキシアミド（Ｚ）塩酸塩； １−フエニル−１−ピロリジノカルボニル−２
−モルホリノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸
塩； ｐ−１−クロロフエニル−１−アミノカルボニ
ル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩
酸塩； １−オルソクロロフエニル−１−アミノカルボ
ニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパ
ン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−ヒドロキシフエニル−１−アミノカル
ボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロ
パン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−ニトロフエニル−１−ジメチルアミノ
カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロ
プロパン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−アミノフエニル−１−ジメチルアミノ
カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロ
プロパン（Ｚ）塩酸塩； ｐ−１−トリル−１−メチルアミノカルボニル
−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）塩酸塩；及び ｐ−１−メトキシフエニル−１−アミノメチル
カルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
（Ｚ）塩酸塩 から成る群から選ばれる少くとも１種である特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 一般式（） 〔ここで、 ｎは１又は２を表わす； R3及びR4は水素原子又は低級アルキル基を表
わす； R3及びR4は、これ等に結合する窒素原子と共
に窒素原子及び酸素原子の間から選ばれた他のヘ
テロ異原子を有することのある５又は６員の複素
環を形成することも出来る。〕 で表わされるアミノエステルを加水分解して、一
般式（） 〔ここで、R3、R4及びｎは前記に同じ〕 で表わされるアミノ酸を得ること； 一般式（）の該誘導体をハロゲン化チオニル
SOX2により一般式（） 〔ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、R3、R4
及びｎは前記に同じ〕 で表わされるハロゲン化物に変換すること：及び
その後、一般式（）の該誘導体を式 〔ここで、R1及びR2は、水素原子、低級アルキ
ル基、又はハロゲン原子を置換基として有するこ
とのある低級アルキルアリール又はアルール基を
表わす。〕 で表わされるアミンにより処理することを特徴と
する一般式（） 〔ここで、Ｒは水素又はハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニト
ロ基及びアミノ基を表わし、R1、R2、R3、R4及
びｎは前記に同じ〕 で表わされる新規な１−アリール−２−アミノメ
チル−シクロプロパン−カルボキシアミド（Ｚ）
誘導体及び該誘導体と薬理的に許容される無機又
は有機酸との塩の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8112312 | 1981-06-23 | ||
| FR8112312A FR2508035A1 (fr) | 1981-06-23 | 1981-06-23 | Derives d'aryl-1-aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS584752A JPS584752A (ja) | 1983-01-11 |
| JPS6323186B2 true JPS6323186B2 (ja) | 1988-05-16 |
Family
ID=9259785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57109097A Granted JPS584752A (ja) | 1981-06-23 | 1982-06-23 | カルボキシアミド誘導体及びその製造法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4478836A (ja) |
| EP (1) | EP0068999B1 (ja) |
| JP (1) | JPS584752A (ja) |
| AT (1) | ATE13422T1 (ja) |
| AU (1) | AU550774B2 (ja) |
| CA (1) | CA1202639A (ja) |
| DE (1) | DE3263734D1 (ja) |
| ES (1) | ES512842A0 (ja) |
| FR (1) | FR2508035A1 (ja) |
| LU (1) | LU90410I2 (ja) |
| ZA (1) | ZA824453B (ja) |
Cited By (1)
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| WO2006132307A1 (ja) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Pierre Fabre Medicament S.A. | 安定化されたミルナシプラン製剤 |
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| EP0747348A4 (en) * | 1994-02-22 | 1999-07-07 | Asahi Chemical Ind | AMINOALKYLCYCLOPROPAN DERIVATIVES |
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| EP0714663A3 (en) | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| WO1997006792A1 (en) * | 1995-08-16 | 1997-02-27 | Eli Lilly And Company | Potentiation of serotonin response |
| FR2752732B1 (fr) * | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
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