JPH09501701A - サイクロスポリン−含有粉末組成物 - Google Patents

サイクロスポリン−含有粉末組成物

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JPH09501701A JP7522269A JP52226994A JPH09501701A JP H09501701 A JPH09501701 A JP H09501701A JP 7522269 A JP7522269 A JP 7522269A JP 52226994 A JP52226994 A JP 52226994A JP H09501701 A JPH09501701 A JP H09501701A
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Abstract

(57)【要約】 本発明はサイクロスポリン、非イオン性親水性界面活性剤及び多孔性担体を含有することを特徴とするサイクロスポリン−含有粉末組成物に関するものである。更に本発明は、サイクロスポリンと非イオン性親水性界面活性剤を有機溶媒に溶解させ、生成された溶液に担体を加えた後、溶媒を蒸発させ除去することを特徴として、サイクロスポリン−含有粉末組成物を製造する方法に関するものである。本発明の組成物は粉末型であるので安定し、製剤化時に特殊な生産技術が必要なく、有機溶媒を含有しないので特殊な包装をする必要がないだけでなく、更にサイクロスポリンの生体内利用率が増加され１回投与量が減少されるので、副作用を減少させることができるとの利点を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 サイクロスポリン−含有粉末組成物 〔技術分野〕 本発明はサイクロスポリン−含有粉末組成物に関するものである。更に、本発 明はサイクロスポリン、非イオン性親水性界面活性剤及び多孔性担体を含有する 、安定性が改善され、生物学的利用率が増加されたサイクロスポリン−含有粉末 組成物に関するものである。その他、本発明はサイクロスポリン−含有粉末組成 物の製造方法に関するものである。
〔背景技術〕
サイクロスポリンは、ポリ−Ｎ−メチル化された１１個のアミノ酸からなる独 特の構造を有するペプチド化合物であり、一般的に免疫抑制作用、抗炎作用等の 有用な薬理学的活性を示すことと知られている。最初に天然物から分離されたサ イクロスポリン系化合物は、自発性真菌代謝産物であるシクロスポリン(Ciclosp orin)であって、これは一般的にはサイクロスポリンＡとして知られており、現 在最も広範に利用されるサイクロスポリン系化合物である。サイクロスポリンＡ が最初に発見された以来、天然に存在する多様な種類のサイクロスポリン系化合 物等が分離、確認され、これらは更に全合成又は半合成方法によって、又は変更 された培養方法によって多量に製造されている。
サイクロスポリンＡは臨床的な面において、免疫抑制剤としての価値が非常に 大きいものと認められている。サイクロスポリンＡの免疫抑制剤としての有用性 は特に器官移植、例えば心臓、肺、肝、腎臓、膵臓、骨髄、皮膚及び角膜組織の 移植を受けた患者より立証されている。更に、サイクロスポリンＡは自家免疫疾 患及び炎症状態、特に関節炎、例えばリューマチス性関節炎、慢性関節炎、進行 性関節炎及び関節炎奇形等、及びリューマチス性疾病のような自家免疫成分等に 起因する炎症状態の治療のための有用性も非常に大きい。
サイクロスポリンが器官移植分野及び自家免疫疾患の治療において非常に有用 であるにも係わらず、実際にその臨床的な使用は制限されているが、これは効果 的で便利である投与方法を提供しがたい点と、深刻な腎臓毒性等の好ましくない 副作用があるとの点に起因するものである。又、サイクロスポリンは高度の疏水 性によって一般的に用いられる製剤化方法には好ましい効果を期待することがで きない。
サイクロスポリンと関連されたかかる問題点等を解決するため、米合衆国特許 第４，３ ８８，３０７号ではラブラピール（Labrafil）又はミグリオール(Miglyol)等と エタノール、トウモロコシ油等を混合して内服用液剤で製造する方法を提示した 。しかし、かかる液剤は飲料水等で稀釈して服用するとの不便があり、正確な容 量を投与しがたいとの問題点があった。かかる液剤の問題点は軟質ゼラチンカプ セル剤の剤型を利用することによって補完することができた。
しかし、サイクロスポリンの軟質ゼラチンカプセル剤においてカプセル内のサ イクロスポリンを溶液状態に維持するためには、溶媒であるエタノールを高含量 で使用しなければならない問題点があった。即ち、カプセル内のエタノールが蒸 発される場合にサイクロスポリンの沈殿が析出され、このようなサイクロスポリ ンの沈殿は生体内で殆ど吸収されなく薬効に深刻な影響を与える。かかる問題点 を避けるためには、軟質カプセル剤の製造時にエタノールの蒸発を最小化させる ため密閉された空間で包装するか、あるいは密閉箔発泡パッケージ又はアルミニ ウム箔発泡パッケージ等の特殊包装をしなければならない。しかし、かかる特殊 包装は製品の嵩と生産比の増加をもたらし、更に保管期間が長くなることによっ て安定性が減少される短所があるものと報告されている。
例えば、現在市販されているサイクロスポリン製剤であるサンジムン（ＳＡＮ ＤＩＭＵＮR）は内服液、注射剤、軟質カプセル剤の形態で剤型化され用いられ ているが、上記のような短所がある。即ち、これらの製剤中で内服液は服用する 前に牛乳やジュース等で稀釈して服用しなければならないし、正確な容量を投与 しがたいとの短所があり、軟質カプセル剤は内容物中のエタノール含量が変化さ れる場合、エタノールに溶解されているサイクロスポリンが沈殿に析出され、生 体内利用率が減少する問題点を有する。かかる問題点を避けるためにサンジムン 製剤は特殊な密閉包装をし、これによって製品の嵩が大きくなり生産費が増加す る問題点も現れた。
上記の如く先行技術の短所を解消するため、英国特許公告第２２２２７７０ Ａ号では活性成分としてサイクロスポリンを含有し、特にマイクロエマルジョン (microemulsion)又はマイクロエマルジョン予備濃縮物(preconcentrate)の形態 を取る製剤が提案された。この特許文献の組成物は(1)親水性状、(2)疏水性状及 び(3)界面活性剤を包含するが、ここではこの組成物を硬質ゼラチンカプセル剤 に充填する方法も提示されている。しかし、硬質ゼラチンカプセルに充填される 内容物が液状であるので、カプセルを密封させるためには特殊の技術、即ち ク ァリ−シル（Quali-Seal）技術を使用しなければならない短所がある。
又、大韓民国特許公開第９０−１２６２５号には、活性成分であるサイクロス ポリンと脂肪酸糖モノエステル及び、稀釈剤又は担体を用いたサイクロスポリン ガレン製剤を提示している。しかし、この製剤の場合も組成物が溶液又は懸濁液 のような液状であるので、硬質ゼラチンカプセルに充填させるためには上記の英 国特許公告第２２２２７７０ Ａ号と同様にクァリ−シル技術を使用して密封し なければならないし、担体に吸着させた後に錠剤で製造する場合、脂肪酸糖モノ エステルであるモノラウリン酸サッカロースＬ−１６９５の強力な吸収性のため 安定性がよくないとの短所がある〔参照例：Pharmaceutical Research，Vol．6 ，No．11，1989，p958,“Solid Surfactant Solutions of Active Ingredients in Sugar Esters”及び“International Journal of Pharmaceutics，Vol．92， 1993，p197,“Applications of sucrose laurate，a new pharmaceutical excip ient，in peroral formulations of cyclosporin A”〕。即ち、上記の論文の内 容によると、モノラウリン酸サッカロースＬ−１６９５のような脂肪酸糖モノエ ステルは吸収性のあるため製造工程で作業条件を乾燥状態で維持しなければなら ないし、従って相対湿度７０％の条件下では乾燥した微細粉末を製造した後３０ 分以内に後続工程を遂行しなければならないし、更に流動性がよくないので直接 打錠する剤型の製造には不適合したものとなっている。このようなモノラウリン 酸サッカロースの高度の吸収性を改善させるため、この特許ではプラスドン(Pla sdon)ＸＬ、クロスポビドン(Crosspovidone)等の添加剤を多量用いた。従って、 このように水分に敏感な界面活性剤を使用しようとする場合には、湿度の低い条 件下で作業を遂行しなければならないし、製品の包装も湿気を遮断することので きる特殊な包装が必須的である。このような制限条件なくモノラウリン酸サッカ ロースのような吸収性の強力な界面活性剤を粉末型製剤の製造に利用すると、吸 収により界面活性剤が加水分解され、従ってサイクロスポリンの生体利用率が低 くなるので、実質的に粉末形態に製造するのは不可能である。
一方、大韓民国特許公開第９３−１１３号には(1)１，２−プロピレングリコ ール、(2)モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドの混合物及び(3)界 面活性剤を包含する担体媒体中に活性成分としてサイクロスポリンを包含する薬 学組成物が記述されている。しかし、これは基本的にはマイクロエマルジョン予 備濃縮物であり、英国特許公告第２２２２７７０ Ａ号と同様の短所を有する。
サイクロスポリン組成物に関するその他の最近の特許文献である大韓民国特許公 告第９３−６４３０号ではリポゾームを利用した難溶性薬物の可溶化方法を提示 しているが、これは実質的に大量生産が難しいだけでなく、 用いられる燐脂質が薬物の２０乃至４０倍の量で使用されるので、単位投与量当 たり製剤の嵩が大きくなるので実際製剤化しがたい短所を有する。
［発明の開示］ 故に本発明者等は、サイクロスポリンを液剤形態よりは粉末剤型に製造するこ とができればサイクロスポリンの安定性及び生体内利用率を増加させることがで きるものと判断し、多様な界面活性剤及び担体を利用してサイクロスポリンを粉 末剤型に製造することのできる方法を集中的に研究した。その結果、本発明での 如く特定の界面活性剤及び担体成分を利用してサイクロスポリンを製剤化させる と安定した粉末組成物が得られることを確認し、本発明を完成するに至った。
従って、本発明は(1)活性成分であるサイクロスポリン、(2)非イオン性親水性 界面活性剤及び(3)多孔性担体を包含するサイクロスポリン−含有粉末組成物に 関するものである。
本発明は、更にサイクロスポリンと非イオン性親水性界面活性剤を一次的に有 機溶媒に溶解後に多孔性担体に吸着させ、有機溶媒を蒸発させることによってサ イクロスポリン−含有粉末組成物を製造する方法に関するものである。
本発明の組成物は固形粉末形態であるので安定し、剤型化する時に特別の製造 技術を必要としない。又、本発明の組成物は有機溶媒を含有していないので特殊 のパッケージの必要性が排除される。更に、本発明の組成物はサイクロスポリン の生物学的利用率が増加され１回投与量が低下されるので、サイクロスポリンと 関連された副作用を軽減させることができる。
〔図面の簡単な説明〕
本発明の態様に対する理解のため、添付図面を参照して詳しく説明する。
〔図１〕本発明の組成物（組成物Ｉ：■−■）と市販されているサイクロスポリ ン製剤（組成物II：□−□）を経口投与した後の血中濃度を比較して示したグラ フである。
［発明を実施するための最良の形態］ 本発明の第１の態様は、(1)活性成分であるサイクロスポリン、(2)非イオン性 親水性界面活性剤及び(3)多孔性担体を包含するサイクロスポリン−含有粉末組 成物に関するも のである。
本発明の第２の態様は、サイクロスポリンと非イオン性親水性界面活性剤を有 機溶媒に溶解させ、生成された溶液を多孔性担体に吸着後、有機溶媒を蒸発させ 固体状態の白色サイクロスポリン−含有粉末組成物を得ることを包含するサイク ロスポリン−含有粉末組成物の製造方法に関するものである。
本発明の粉末組成物で活性成分として用いられるサイクロスポリンは、上述の 如く有用な免疫抑制作用及び消炎作用を有する環状ペプチド化合物である。本発 明で使用することのできるサイクロスポリン成分にはサイクロスポリンＡ、Ｂ、 Ｃ、Ｄ及びＧがあるが、最も好ましいのはその臨床的有用性及び薬物学的特性が 最もよく立証されているサイクロスポリンＡである。
本発明で二番目必須成分として用いられる非イオン性親水性界面活性剤には、 例えば次のような成分等が包含できる。
１．ポリエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、例えばポリエチレ ングリコールジカプリラート、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ポリエチ レングリコールヒドロキシステアラート、ポリエチレングリコールイソステアラ ート、ラウリン酸ポリエチレングリコール、リシノール酸ポリエチレングリコー ル、ポリエチレングリコールステアラート等で、更に好ましいのはソルトールR ＨＳ１５（Solutol R HS 15:水素化価＝９０−１１０，鹸化価＝５３−６３，酸 価=最大値１，水分含量＝最大値０．５％）で市販されているポリエチレングリ コールヒドロキシステアラート及びミグリオールR ８４０（Myglyol R 840: 脂 肪酸含量＝Ｃ6最大値約３％，Ｃ8約６５−８０％，Ｃ10約１５−３０％，Ｃ12最 大３％，酸価＝最大値０．１，ヨウ素価＝約３２０−３４０）で市販されている プロピレングリコールカプリル−カプリン酸ジエステルである。
２．天然又は水素化植物性オイルの反応生成物又はポリオキシエチレングリコー ル化天然又は水素化植物性オイルとして、かかる生成物中で更に好ましいのはク レモポ（Cremophor R）で市販されている生成物である。かかるクレモポ生成物 の種類としてはクレモポＲＨ４０（鹸化価＝約５０−６０，酸価＝最大値１，ヨ ウ素値＝最大値１，水分含量＝最大値２％，ｎD 60=約１．４５３−１．４５７， ＨＬＢ＝約１４−１６）、クレモポＲＨ６０（鹸化価＝約４０−５０，酸価＝最 大値１，ヨウ素値＝最大値１，水分含量＝約４．５ −５．５％，ｎD 50＝約１．４５３−１．４５７，ＨＬＢ＝約１５−１７）及び クレモポＥＬ（分子量＝約１６３０（スチーム浸透圧計によって），鹸化価＝約 ６５−７０，酸価＝約２，ヨウ素値＝約２８−３２，ｎD 25＝１．４７１）等が ある。
又、かかる範疇で使用するに適合したものとしてはニコル（ＮｉｋｋｏｌR）と いう商標で市販されている多様な生成物があり、更に好ましいのは水素化された ヒマシ油とエチレン酸化物の反応生成物であるニコルＨＣＬ−６０（酸価＝約０ ．３，鹸化価＝約４７．４，水酸化価＝約４２．５，ｐＨ（５％）＝約４．６， 色ＡＰＨＡ＝約４０，融点＝約３６．０℃，凝結点＝約３２．４℃，水分含量＝ 約０．０３％）である。
３．ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類。これらはツイン（Ｔ ｗｅｅｎR）という商標で市販されており、その種類にはツイン２０（モノラウ リン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ツイン４０（ポリオキシエチ レン（２０）ソルビタンモノパルミタート）、ツイン６０（ポリオキシエチレン （２０）ソルビタンモノステアラート）、ツイン８０（ポリオキシエチレン（２ ０）ソルビタンモノオラート）、ツイン６５（ポリオキシエチレン（２０）ソル ビタントリステアラート）、ツイン８５（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタ ントリオレアート）、ツイン２１（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（４）ソ ルビタン）、ツイン６１（ポリオキシエチレン（４）ソルビタンステアラート） 、ツイン８１（ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレアート）等がある 。
４．ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体．これらの成分はエム カリックス（ＥｍｋａｌｙｘR）とフルロニック（ＰｌｕｒｏｎｉｃR）という商 標で市販されており、本発明の組成物において更に好ましく用いられるのはフル ロニックＦ６８である。
５．ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体。これらの成 分は商標名ポロックサマー（ＰｏｌｏｘａｍｅｒR）で市販されており、本発明 の組成物において使用するに更に好ましいのはポロックサマー１８８である。
６．ポリオキシエチレン脂肪酸エステル。これらの成分は商標名セチオール（Ｃ ｅｔｉｏ ｌR）ＨＥ及びマイリ（ＭｙｒｉR）で市販されており、本発明の組成物において 使用するに更に好ましいのはマイリ５２（Ｄ25＝約１．１，融点＝約４０−４４ ℃，ＨＬＢ＝約１６．９，酸価＝約０−１，鹸化価＝約２５−３５）である。
本発明の組成物において三番目の必須成分として用いられる多孔性担体は、多 孔性であるので表面積を増加させ溶解度を上昇させることができるとの利点が提 供される。本発明で利用される担体は又多孔性であるとの点以外にも、体内毒性 を起こさせてはならず、抗原性があってもならず、又体内に蓄積されない等の薬 剤学的条件に符合される一般的な条件を揃えたものでなければならない。又、本 発明の担体は製造工程上の衝突に安定し、有機溶媒に対する溶解度が小さいべき であり、人体に適用することが可能であり、投与経路に従う条件に適合したもの でなければならない。
かかる担体の例としては水溶性であるソルビトール（Sorbitol）、塩化ナトリ ウム、マンニトール、ラクトース等があり、このような担体等は人体に投与する 場合に完全に溶解されるので、活性成分であるサイクロスポリンの生体内利用率 を増加させる。本発明において使用するに更に好ましいのはソルビトールである 。
又、本発明の組成物で多孔性担体としては非水溶性担体を使用することもでき るが、このような非水溶性多孔性担体の例としては、微細化されたシリコン二酸 化物又はそのアルキル化された化合物、例えばシリシア（ＳｙｌｙｓｉａR）及 びエアロシル（ＡｅｒｏｓｉｌR）という商標で市販されているものがある。本 発明の組成物において使用するに更に好ましいのはシリシア３５０〔平均粒子直 径＝１．８μｍ，乾燥減量（９５０℃，２時間）＝５％，ｐＨ（５％スラリー） ＝約７．５，白色度（白度計法）＝９６，表面積＝３００（ｍ2／ｇ），吸油量 ＝３１０（ml／１００ｇ），腔容積＝９０（ml／５ｇ）〕である。
本発明の組成物において非イオン性親水性界面活性剤は、活性成分であるサイ クロスポリンに対して重量基準に１：１−２０、好ましくは１：２−１５、特に 好ましくは１：３−１０の比で使用する。又、多孔性担体はサイクロスポリンに 対して１：１−２０、好ましくは１：２−１５、特に好ましくは１：２−１０の 重量比で使用する。
本発明の製造方法によると、まずサイクロスポリンと非イオン性親水性界面活 性剤を有機溶媒に溶解させ、生成溶液に多孔性担体を加えて吸着させた後、減圧 下で有機溶媒を蒸発させ、除去して得られる固体を篩にかけて目的とする一定な 大きさの粉末を得ることが できる。
本発明方法で使用できる有機溶媒は、サイクロスポリンと非イオン性親水性界 面活性剤を溶解させることのできる低沸点の溶媒であればいずれも使用すること ができる。使用することのできる溶媒の具体的な例としてはメタノール、エタノ ール、アセトン、エーテル、クロロホルム等があり、これらの成分中の一つを単 独、又は必要によって二つ以上を混合して使用することができる。
上記の通り製造された本発明のサイクロスポリン−含有粉末状組成物はそのま ま使用することができるが、通常の薬剤学的方法によって薬剤学的に許容される 通常の添加剤を使用して薬剤学的製剤、例えば顆粒剤、錠剤、硬質カプセル剤等 の固形製剤で剤型化させ利用することもできる。又、本発明のサイクロスポリン −含有粉末組成物は徐放性製剤で剤型化させることもできる。本発明にはかかる サイクロスピリンの製剤全部が包含される。
このような目的のために使用することのできる添加剤には、固形製剤の製造に 通常的に利用される結合剤、崩壊剤、滑剤、賦形剤、芳香剤、色素、嬌味剤等が 包含される。
上記のような組成で成された本発明のサイクロスポリン−含有粉末組成物は、 製剤化時にクァリ−シルのような特殊な技術が必要な先行技術の製剤とは別に固 体状態の粉末で製造されるので、製剤化時に特殊な条件や技術が必要なく、有機 溶媒を含有しないので特殊な包装をする必要がないとの利点を持つ。更に、サイ クロスポリンの含量が安定に維持されるので先行技術の製剤に比べてサイクロス ポリンの生体内利用率が増加される特徴を持っており、１回投与量を相対的に減 少させることができ、副作用の発現率を減少させることができる。このような点 は、サイクロスポリンが深刻な腎臓毒性を引き起こすことができるとの点を考慮 してみる時、明らかな利点となる。
本発明は以下の実施例によって更に詳細に説明されるが、本発明がこれらの実 施例によって何ら制限されるものではない。実施例１（粉末剤） ソルトールＨＳ１５ ５００mgをエタノール１０００mgに溶解させた後、サイ クロスポリン１００mgを加えて溶解させた。生成された溶液に３００乃至５００ μｍの粒子の大きさを有するソルビトール５００mgを混合させ、４０℃で減圧下 に乾燥させてエタノールを蒸発させた。得られた白色固体１１００mgを篩にかけ て３００乃至５００μｍの均一な粒子の大きさを有する粉末を製造し、サイクロ スポリン１００mgに対する１回投与量とした。実施例２（粉末剤） 上記の成分等を用いて実施例１と同様の方法で白色粉末剤を製造した。実施例３（顆粒剤） 実施例１と同様の方法でサイクロスポリン、ミグリオール８４０及びソルビト ールを用いて白色粉末を得た後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３０mgを 蒸溜水３００mgに溶解させた溶液を混合させて顆粒剤を製造した。実施例４（顆粒剤） 上記の成分等を用いて実施例３と同様の方法で顆粒剤を製造した。実施例５（錠剤） サイクロスポリン、ソルトールＨＳ１５及びシリシア３５０を用いて実施例１ と同様の方法で粉末を得た。別途で、トウモロコシ澱粉７０mgを蒸溜水１０００ mgに加え、加熱して結合剤を製造し、上記得られた粉末と混合して顆粒を製造し 、乾燥させた。製造された顆粒にマグネシウムステアラート７mgを混合させ、通 常の方法で打錠して１錠当たりサイクロスポリン５０mgを含有する錠剤を製造し た。実施例６（錠剤） サイクロスポリン、ツイン８０、マイリ５２及びソルビトールを用いて実施例 １と同様の方法で粉末を得て、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをメタノー ルと塩化メチレンの混合液２５０mgに溶解させ、上記で製造された粉末と混合し て顆粒で製造した後に乾燥させた。製造された顆粒をマグネシウムステアラート １８mg及びエアロシール２００ ９mgと混合させ、通常の方法で打錠して１錠当 たりサイクロスポリン５０mgを含有する錠剤を製造した。実施例７（錠剤） 上記の成分等を用いて実施例６と同様の方法で錠剤を製造した。実施例８（硬質ゼラチンカプセル剤） 上記の成分等を用いて実施例４と同様の方法で顆粒を製造し、硬質ゼラチンカ プセルに充填させカプセル剤を製造した。実施例９（硬質ゼラチンカプセル剤） 上記の成分等を用いて実施例１と同様の方法で粉末を得た後、硬質ゼラチンカ プセルに充填させカプセル剤を製造した。実施例１０（硬質ゼラチンカプセル剤） サイクロスポリン、ソルトールＨＳ１５、クレモポＲＨ６０及びソルビトール を用いて実施例１と同様の方法で粉末を製造し、エアロシル２００を混合させ、 硬質ゼラチンカプセルに充填させカプセル剤を製造した。実施例：本発明の組成物と市販組成物の犬に対する生物学的利用性比較試験 本発明の組成物の生物学的利用性を確認するため、次のような実験を行った。
ａ）試験組成物 組成物Ｉ（本発明の組成物）： 組成物II：サンジムン（ＳＡＮＤＩＭＵＮR）２５mg軟質カプセル剤（製造番 号１１４ＭＦＤ１２９３） ｂ）試験方法 試験動物としては６匹の犬（雄、体重１１．０−１５．０kg）を使用し、試 験組成物の投薬１８時間前からは水以外のいかなる飲食も摂取させなかった。犬 １匹当たりサイクロスポリン１００mgに該当する製剤（４カプセル）をむりやり に経口投与した後に水５０mlずつを供給した。試験組成物投与４時間後から飲食 物を供給した。３匹を一つのグループとして交差試験法で試験を行った。
頚静脈より、血液２mlずつを採血するが、組成物投与前と投与後１，１．５， ２，２．５，３，３．５，４，５，６，８，１０，１２時間に採血した。採血さ れた血液試料は−１８℃で保管し、分析時に文献(Pharmaceutical Research，Vo l．8，No．4，1991．p518)に記載された方法に従って有機溶媒で前処理した後、 ＨＰＬＣ（溶媒：ＣＨ3ＣＮ／ｐＨ２．５緩衝液／メタノール＝５０／４５／５ ，カラム：リクロソブ（Lichrosorb）ＲＰ−８（５μｍ），波長：２１５ｎｍ， 温度：７０℃，流速：２．０ml／分）で分析した。
ｃ）結果 ６匹の犬に対し上記の方法で２種類の組成物を投与した結果、それぞれのＡＵ Ｃ（ｎｇ・ｈｒ／ml）及び血中濃度は次の表１及び２の記載、又図１に図示され た通りである。
上記の表及び図面に提示された結果よりわかるように、本発明の組成物は生物 学的利用率面で市販製剤である組成物IIに比べて約６２％の増加を示し、更に血 中濃度面から比較してみると臨床的にサイクロスポリンを２５０ｎｇ／ml以上の 血中濃度が維持されるようにするとの面からみる時、約２５０ｎｇ／mlの有効血 中濃度維持時間が、本発明の組成物が市販製剤に比べて約２倍であるものと示さ れた。
本発明は好ましい態様に従って具体的に記載されたが、当業者等は、好ましい 態様は実施例によって記載されており、本発明の精神及び範囲から外れることな く一部要素の構成、組合及び配列に対して色々の変形がなされることを認識する ことができる。
【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項
【提出日】１９９５年３月７日
【補正内容】 ［請求の範囲］ 〔請求項１〕 (1) サイクロスポリン、 (2) 非イオン性親水性界面活性剤及び、 (3) 多孔性水不溶性担体を含有することを特徴とするサイクロスポリン−含有粉 末組成物。 〔請求項２〕 サイクロスポリンがサイクロスポリンＡであることを特徴とする請求項１に記 載のサイクロスポリン−含有粉末組成物。 〔請求項３〕 非イオン性親水性界面活性剤がポリエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸 エステル、天然又は水素化植物性オイルの反応生成物、ポリオキシエチレングリ コール化天然又は水素化植物性オイル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪 酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシ エチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体及びポリオキシエチレン脂肪 酸エステルからなるグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の サイクロスポリン−含有粉末組成物。 〔請求項４〕 非イオン性親水性界面活性剤がポリエチレングリコールモノ−又はジ−脂肪酸 エステルであることを特徴とする請求項３に記載のサイクロスポリン−含有粉末 組成物。 〔請求項５〕 非イオン性親水性界面活性剤がポリエチレングリコールヒドロキシステアラー ト（ソルトールＨＳ１５）であることを特徴とする請求項４に記載のサイクロス ポリン−含有粉末組成物。 〔請求項８〕 多孔性水不溶性担体が微細化されたシリコン二酸化物及び、そのアルキル化さ れた化合物から選択された非水溶性担体であることを特徴とする請求項１に記載 のサイクロスポリン−含有粉末組成物。 〔請求項９〕 担体がシリシア(Sylysia)であることを特徴とする請求項８に記載のサイクロ スポリン−含有粉末組成物。 〔請求項１０〕 サイクロスポリンに対する非イオン性親水性界面活性剤の比が１：１−２０（ Ｗ／Ｗ）であることを特徴とする請求項１に記載のサイクロスポリン−含有粉末 組成物。 〔請求項１１〕 サイクロスポリンに対する非イオン性親水性界面活性剤の比が１：３−１０（ Ｗ／Ｗ）であることを特徴とする請求項１０に記載のサイクロスポリン−含有粉 末組成物。 〔請求項１２〕 サイクロスポリンに対する多孔性水不溶性担体の比が１：１−２０（Ｗ／Ｗ） であることを特徴とする請求項１に記載のサイクロスポリン−含有粉末組成物。 〔請求項１３〕 サイクロスポリンに対する多孔性水不溶性担体の比が１：２−１０（Ｗ／Ｗ） であることを特徴とする請求項１２に記載のサイクロスポリン−含有粉末組成物 。 〔請求項１４〕 顆粒剤、錠剤又は硬質ゼラチンカプセル剤に剤型化されることを特徴とする請 求項１に記載のサイクロスポリン−含有粉末組成物。 〔請求項１５〕 サイクロスポリンと非イオン性親水性界面活性剤を有機溶媒に溶解させ、生成 された溶液に多孔性水不溶性担体を加えた後、有機溶媒を蒸発させ除去すること を特徴とする請求項１乃至１４のいずれかに記載のサイクロスポリン−含有粉末 組成物を製造する方法。 〔請求項１６〕 有機溶媒がメタノール、エタノール、アセトン、エーテル及びクロロホルムか らなるグループから選択された一つ又は二つ以上の溶媒であることを特徴とする 請求項１５に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バク・ジュン・キュ 大韓民国 422―011 キョンギド、ブチョ ン、ソサグ、シムゴク ボン １ドン、 629―34 (72)発明者 ミン・キョン・ボック 大韓民国 151―050 ソウル、クァンアク グ、ボンチョン ドン ７、1626―23

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 〔請求項１〕 (1) サイクロスポリン、 (2) 非イオン性親水性界面活性剤及び、 (2) 多孔性担体を含有することを特徴とするサイクロスポリン−含有粉末組成物 。
  2. 〔請求項２〕 サイクロスポリンがサイクロスポリンＡであることを特徴とする請求項１に記 載のサイクロスポリン−含有粉末組成物。
  3. 〔請求項３〕 非イオン性親水性界面活性剤がポリエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸 エステル、天然又は水素化植物性オイルの反応生成物、ポリオキシエチレングリ コール化天然又は水素化植物性オイル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪 酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシ エチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体及びポリオキシエチレン脂肪 酸エステルからなるグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の サイクロスポリン−含有粉末組成物。
  4. 〔請求項４〕 非イオン性親水性界面活性剤がポリエチレングリコールモノ−又はジ−脂肪酸 エステルであることを特徴とする請求項３に記載のサイクロスポリン−含有粉末 組成物。
  5. 〔請求項５〕 非イオン性親水性界面活性剤がポリエチレングリコールヒドロキシステアラー ト（ソルトールＨＳ１５）であることを特徴とする請求項４に記載のサイクロス ポリン−含有粉末組成物。
  6. 〔請求項６〕 多孔性担体がソルビトール、塩化ナトリウム、マンニトール及びラクトースか らなるグループから選択された水溶性担体であることを特徴とする請求項１に記 載のサイクロスポリン−含有粉末組成物。
  7. 〔請求項７〕 担体がソルビトールであることを特徴とする請求項６に記載のサイクロスポリ ン−含有粉末組成物。
  8. 〔請求項８〕 多孔性担体が微細化されたシリコン二酸化物及び、そのアルキル化された化合 物から選択された非水溶性担体であることを特徴とする請求項１に記載のサイク ロスポリン−含有粉末組成物。
  9. 〔請求項９〕 担体がシリシア(Sylysia)であることを特徴とする請求項８に記載のサイクロ スポリン−含有粉末組成物。
  10. 〔請求項１０〕 サイクロスポリンに対する非イオン性親水性界面活性剤の比が１：１−２０（ Ｗ／Ｗ）であることを特徴とする請求項１に記載のサイクロスポリン−含有粉末 組成物。
  11. 〔請求項１１〕 サイクロスポリンに対する非イオン性親水性界面活性剤の比が１：３−１０（ Ｗ／Ｗ）であることを特徴とする請求項１０に記載のサイクロスポリン−含有粉 末組成物。
  12. 〔請求項１２〕 サイクロスポリンに対する多孔性担体の比が１：１−２０（Ｗ／Ｗ）であるこ とを特徴とする請求項１に記載のサイクロスポリン−含有粉末組成物。
  13. 〔請求項１３〕 サイクロスポリンに対する多孔性担体の比が１：２−１０（Ｗ／Ｗ）であるこ とを特徴とする請求項１２に記載のサイクロスポリン−含有粉末組成物。
  14. 〔請求項１４〕 顆粒剤、錠剤又は硬質ゼラチンカプセル剤に剤型化されることを特徴とする請 求項１に記載のサイクロスポリン−含有粉末組成物。
  15. 〔請求項１５〕 サイクロスポリンと非イオン性親水性界面活性剤を有機溶媒に溶解させ、生成 された溶液に多孔性担体を加えた後、有機溶媒を蒸発させ除去することを特徴と する請求項１乃至１４のいずれかに記載のサイクロスポリン−含有粉末組成物を 製造する方法。
  16. 〔請求項１６〕 有機溶媒がメタノール、エタノール、アセトン、エーテル及びクロロホルムか らなるグループから選択された一つ又は二つ以上の溶媒であることを特徴とする 請求項１５に記載の方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006132307A1 (ja) * 2005-06-10 2006-12-14 Pierre Fabre Medicament S.A. 安定化されたミルナシプラン製剤
JP2007016022A (ja) * 2005-06-10 2007-01-25 Asahi Kasei Pharma Kk 安定化されたミルナシプラン製剤

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI0649651T1 (en) 1993-09-28 2001-02-28 Scherer Gmbh R P Soft gelatin capsule manufacture
DK0789580T3 (da) * 1994-11-03 2002-09-09 Novartis Ag Nye præparatformer for cyclosporin til oral administration med simpel sammensætning og høj biotilgængelighed, og fremgangsmåder til deres fremstilling
US6022536A (en) * 1995-08-09 2000-02-08 Schering Corporation Combined use of interleukin 10 and cyclosporin for immunosuppression therapy
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
KR980008239A (ko) * 1996-07-26 1998-04-30 김충환 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
FR2764800B1 (fr) * 1997-06-23 1999-09-10 Sanofi Sa Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
KR19990047897A (ko) * 1997-12-05 1999-07-05 김충환 사이클로스포린 함유 약학적 조성물
DE69939335D1 (de) 1998-12-30 2008-09-25 Dexcel Ltd Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030235595A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Oil-containing, orally administrable pharmaceutical composition for improved delivery of a therapeutic agent
WO2001032142A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Limited Cyclosporin formulation
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
CA2396381A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Akira Yanagawa Nasally administrable cyclic peptide compositions
GB0008785D0 (en) * 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
AR033711A1 (es) * 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US6956098B2 (en) * 2002-09-20 2005-10-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company High modulus polyimide compositions useful as dielectric substrates for electronics applications, and methods relating thereto
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
FR2873923B1 (fr) * 2004-08-05 2007-01-12 Gattefosse Holding Sa Particule solide anhydre contenant une composition lipidique liquide et composition pharmaceutique contenant lesdites particules
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
EP3544614A4 (en) 2016-11-28 2020-08-05 Lipocine Inc. ORAL TESTOSTERONE UNDECANOATE THERAPY

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
HU205861B (en) * 1986-12-19 1992-07-28 Sandoz Ag Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material
JP2536876B2 (ja) * 1987-07-31 1996-09-25 寛治 高田 シクロスポリンの溶解性粉末状製剤
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
US5350741A (en) * 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
FR2642650B1 (fr) * 1989-02-09 1994-12-09 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines
US5135934A (en) * 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006132307A1 (ja) * 2005-06-10 2006-12-14 Pierre Fabre Medicament S.A. 安定化されたミルナシプラン製剤
JP2007016022A (ja) * 2005-06-10 2007-01-25 Asahi Kasei Pharma Kk 安定化されたミルナシプラン製剤
US8309128B2 (en) 2005-06-10 2012-11-13 Pierre Fabre Medicament Stabilized milnacipran formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2161343A1 (en) 1995-08-31
KR0146671B1 (ko) 1998-08-17
FI955042A (fi) 1995-11-29
CN1121694A (zh) 1996-05-01
NO954245D0 (no) 1995-10-24
WO1995022982A1 (en) 1995-08-31
AU7709194A (en) 1995-09-11
NO954245L (no) 1995-12-22
US5543393A (en) 1996-08-06
KR950024770A (ko) 1995-09-15
FI955042A0 (fi) 1995-10-23
EP0702562A1 (en) 1996-03-27

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