JP2023500494A - 副腎皮質癌およびクッシング症候群を治療するための、経口投与のためのミトタンを含む薬学的組成物 - Google Patents

副腎皮質癌およびクッシング症候群を治療するための、経口投与のためのミトタンを含む薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明の対象は、ミトタンを含む新規ドライエマルジョンの調製および使用、ならびに副腎皮質癌、先天性副腎過形成およびクッシング症候群の治療のための経口経路でのその使用である。

Description

発明の詳細な説明
副腎皮質癌または副腎皮質性の癌は、副腎皮質のレベルで発生するまれな癌性腫瘍である（Else T, et al., Endocr Rev 2014 35, 282-326; Fassnacht M, et al., Nat Rev Endocrinol 2011 7, 323-335）。年間発生率は、１年当たりの人口１００万人あたりの新規症数が０．７～２例と推定されており（Fassnacht M et al., J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98: 4551-4564）、癌による死亡のうちの０．０４～０．２％の原因となっている。
副腎皮質癌は４０～５０歳の成人に最も多く発生するが、１５歳未満の小児にも発生する。この腫瘍は男性よりも女性に多く認められ、また、その理由は知られていないが、診断が遅れ、内科的治療の効果が極めて低いことから、本疾患の予後は不良であり、５年後生存率は４０％を下回る（Assie G et al., J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92: 148-154）。腫瘍の完全な外科的切除は、完治の最大の可能性を示す。手術に加えて補助的な治療が提案される場合もある。この補助的な治療とは殺虫剤ＤＤＴ、ｏ’，ｐ’－ＤＤＤ（オルト，パラ’ジクロロ－ジフェニル－ジクロロエタンまたはミトタン）の誘導体の経口投与であり、副腎皮質癌について唯一承認されたものは、以下の化学式の化学物質である。
Figure 2023500494000001
同様に、手術不能な進行型の病態では、現在に至るまで、副腎皮質腫瘍の治療のための部分的な細胞毒性効果を有する唯一の分子であるために、ミトタンのみが提案されている。医薬品のスペシャリティ（specialty）（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））は１９６０年にＲＨＭｏｙチームが実施した最初の臨床試験（M Bergenstal et al., Chemotherapy of adrenocortical cancer Vol 53,4, 1960）の後、２００４年から欧州ＭＡ、１９７０年から米国ＭＡの対象となっており、公式な適応は「手術不能な患者における進行型、転移型または再発型の副腎癌の治療」および、疾患が進行した場合における緩和治療である。
クッシング病は副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌下垂体腫瘍により発症し、内因性コルチゾールの過剰分泌の、最も多い原因である（Lacroix A, et al., Lancet. 2015;386 (9996):913-927. doi: 10.1016/S0140-6736(14) 61375-1; Biller BMK, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2454-2462. doi: 10.1210/jc.2007-2734.; Pivonello R et al., Endocr Rev. 2015;36(4):385-486. doi: 10.1210/er.2013-1048）。高コルチゾール症（Hypercortisolism）は、一般集団と比較して、重大な死亡率及び早期死亡につながる可能性がある（Pivonello R et al., Endocrinol Metab Clin N Am. 2008;37(1):135-149. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.010）。クッシング病治療の主な目標はコルチゾール値を正常化し、高コルチゾール症の徴候および症状を反転させることである（Biller BMK, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2454-2462. doi: 10.1210/jc.2007-2734.; Pivonello R et al., Endocr Rev. 2015;36(4):385-486. doi: 10.1210/er.2013-1048）。第一の治療は経蝶形骨手術（Biller BMK, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2454-2462. doi:10.1210/jc.2007-2734）であるが、これは常に成功するとは限らず（Tritos NA et al., Nat Rev Endocrinol. 2011;7(5):279-289. doi: 10.1038/nrendo.2011.12）、また、患者は明らかな外科的成功から数年後に再発する可能性もある（Dimopoulou C, et al., Eur J Endocrinol. 2013;170(2):283-292. doi: 10.1530/EJE-13-0634）。
クッシング病の治療のために、現在、多くの内科的な療法が臨床現場で使用されている。これらには、ミトタン（アドレナリン分解剤）、パシレオチド（ソマトスタチンのアナログ）、カベルゴリン（ドーパミン受容体アゴニスト）、メチラポンおよびケトコナゾール（副腎ステロイド産生の阻害剤）およびミフェプリストン（糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト）が含まれる。全てのクッシング病患者が、現在使用されている治療により十分な恩恵を得られるわけではないため、新しい製剤が常に必要とされている。
ミトタンがヒトにおいて従来の錠剤の形態で投与される場合、その生物学的利用能（bioavailability）は悪く、投与の３ヶ月後には３５～４０％の値である。換言すると、製品の６０％がその非常に低い水溶性（溶解度：２５℃において１．２９×１０－７ｍｏｌ／ｌ）のために、未代謝の形態で糞中に見出される（Hahner S & Fassnacht M., Curr. Opinion. Investig. Drugs 2005 6 386-394; Igaz P. et al., Med Chem 2008 15 2734-2747）。
効果を発揮するためには、この活性分子が少なくとも１４ｍｇ／Ｌの血漿濃度に到達しなければならない（Terzolo M, et al, J Clin Endocrinol Metab 200085 2234-2238; Terzolo M, et al, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 201421 159-165）。これは、平均して３カ月の治療後にのみ達成されるであろう値であり、この期間中、患者にとって治療上の恩恵はない。ミトタンが血漿の２００倍に相当し得る濃度で脂肪中に優先的に蓄積し、それゆえに、その生物学的利用能および治療効力を減少させるという事実は、少なくとも、この待機時間の原因の一つである。この脂肪への蓄積は、低い生物学的利用能と相まって、患者に投与される用量をかなりのレベル（１日１０～１５錠）まで増やすことを必要としている。このように、重度の副作用が確認されており、その中で最も頻度が高いのは、分子の吸収不良に直接関係する消化器疾患（吐き気、嘔吐および下痢）であり、ミトタン血漿濃度（mitotaemia）が２０ｍｇ／Ｌを超えると、神経学的疾患（運動失調、うつ症候群・・・）である。最近では、口腔および外陰部の苔癬反応および脳症も報告されている（Schmouchkovitch A. et al., Medicine (Baltimore) 2017; 96 (2): e5057; Betty Y. Lung et al., J. Clin oncol 33, 2015 (suppl: abst 4105); E. Pare et al., the oncologiste 2017, 22: 1-2）。
界面活性剤、共溶媒および油から構成される自己乳化システム（self-emulsifying systems）（ＳＥＳｓ）のような脂質製剤の使用は、ミトタンを再改質するための戦略の一つである。これらは、それ自体はエマルジョンではないが、胃の水性媒体中で穏やかに撹拌すると、容易に安定なサブミクロンサイズのエマルジョンを形成する。これらのガレヌス（Galenic）形態は、特殊な特性を有する。それらは、胃腸内容物の組成を改変する、膜輸送体と相互作用する、および／またはリンパ経路による活性成分の輸送を刺激することができる。経口投与後のこれらの製剤は、リンパ系を介して吸収され得るため、肝臓の初回通過効果を回避することを可能にする。リンパ流量は血流量度よりも遅く、これは、活性成分の吸収を延長し得る（Singh et al., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 2009, 26, 427-521）。
その結果、ミトタンをベースとしたＳＥＳは、ミトタンの生物学的利用能を改善する可能性を提供し、治療上の恩恵を得るまでの治療時間を短縮すること、および、１日当たりに投与される錠剤の数を制限することを可能にする。
したがって、この製剤戦略に基づいて、平均的な投与量を有する、スペシャリティＮｅｏｒａｌ（登録商標）（シクロスポリンＡ）およびＫａｌｅｔｒａ（登録商標）（ロピナビルおよびリトナビル）あるいは、低投与量のスペシャリティＲｏｃａｌｔｒｏｌ（登録商標）（カルシトリオール）およびＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）（デュタステリド）といった、この種のいくつかの医薬製品が市販されている。しかし、今日まで、ＳＥＳsは、製造が簡単である一方、いくつかの欠点を有するソフトカプセルの形態でしか市販されていない。例えば、製造速度が遅いために製造コストが高く、カプセル内に高い封入割合で空気が閉じ込められ、そして、ＳＥＳ構成成分とカプセルのシェルとの不適合が起こり、製品の耐用年数を低下させる可能性がある（Cole, ET; et al., Adv. Drug Delivery. Rev. 2008, 60, 747 to 756）。
ミトタンをベースとした自己乳化システム（ＳＥＳ）の構築に関連する問題を解決するために、３つの試みがなされてきた。
－最初のミトタンの自己乳化システム（ＳＥＳ）はＡｔｔｉｖｉおよび共同研究者によって開発され（Attivi et al., Drug Dev Ind Pharm. 2010 Apr; 36(4):421-7）、これは、カプリオール（登録商標）９０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）の等量混合物（１／３：１／３：１／３）からなるマトリックスに溶解されたミトタンから構成される。
ウサギにおける薬物動態研究は、スペシャリティＬｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標）と比較して、３倍の生物学的利用能の改善を示した（表１）および［図１Ａ］。
Figure 2023500494000002
－第２に、特許ＥＰ２４３５０２２ Ｂ１は、以下を含むマトリックスに溶解したミトタンを含む、ソフトカプセルの形態のミトタンのＳＥＳを記載する発明に関する：
－プロピレングリコールモノカプリレート；
－プロピレングリコールジカプレート
－ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート。
また、イヌで実施された生物学的利用能試験はスペシャリティＬｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標）と比較して、３倍の改善を示した［図１Ｂ］。生物学的利用能の３倍の改善は、３カ月の治療待機期間を短縮し、１日当たりの薬物摂取量を減らすためには、依然として非常に低い。
－最後に、ＷＯ ２０１２／０７１０４３ Ａ１は、７０％を超える界面活性剤を含有し、かつソフトカプセルの形態であるＳＥＳの概念に基づくミトタンの別の製剤を記載する発明である。
生物学的利用能試験は実施されていない。
従って、課題は、疑いようのないミトタンの最大の問題である治療待機期間と、血漿レベルの個体間および個体内変動ならびに１日当たりの薬物摂取回数と、を減少させるために、ＳＥＳと比較してより優れた生物学的利用能を達成することを可能にする、ミトタンの新しい製剤を開発することである。
固形剤形（ドライエマルジョン（ＤＥ））中での脂質システムの開発は、生物学的利用能を改善することに加えて、液体または半固体系と比較して他の利点を提供する、もう一つの製剤戦略である。このようなシステムは、主に液状の脂質を固形化し、この粉体を、粉末、顆粒、錠剤、ミニタブレット、およびペレットなどのいくつかの単位とすることを含む。その結果、ドライエマルジョン（ＤＥ）は、例えば生物学的利用能、有効性および使用の安全性などの液体ＳＥＳの利点と、取り扱いおよび投与が容易であり、患者の服薬遵守性が良好であり、安定性および再現性が高く、安価で生産が迅速かつ容易であるなどの固形（粉体）剤形の利点とを兼ね備えている。より具体的には、以下の利点を提供する：
－それらは、脂質系の賦形剤とカプセルのシェルとの相互作用のリスクを減少させ、これにより、化学的分解および微生物増殖のリスクの低減による改善された安定性を提供し、そして、改善された貯蔵寿命を示唆する（Ma, H et al., Chem. Pharma. Taureau. 2014, 62, 1173-1179）。
－それらは、粉末賦形剤の選択に応じて、即時放出型または制御放出型の製剤として投与することができる。
－投与量は、ドライエマルジョン粉末、顆粒、ミニタブレット、またはカプセルに充填されるかあるいは錠剤にされるペレットの正確な重量として提示される。
－ドライエマルジョン、顆粒およびペレットは優れた流動性を有し、カプセルまたは圧縮成形機への迅速かつ反復可能な充填を可能にし、生産効率も高いため、ソフトカプセル充填と比較して、製造コストが著しく低い。
－特に、ドライエマルジョンの顆粒、ミニタブレットまたはペレットは、多粒子系として、これらの形態に特徴的な治療上の利点を提供する。これらは、胃からの排出時間の変動の減少、腸内の無痛通過、および高用量の活性物質を放出するリスクの低さ（ダンピング効果）に有利に働く。これら全ての因子は、血漿レベルの相互変動および内部変動の最小化または排除をもたらす（Abuhelwa YA; et al., AAPS J. 2016, 18, 1322-1333）。
ドライエマルジョン（ＤＥ）は、水相中に固体担体を含有する液状の一次エマルジョンを乾燥させることによって調製される固体の製剤であり、そこから、in vitroでの再水和後に（Remon and Corveleyn, Int J Pharm, 1998, 166, 65-74）、または経口投与中のin vivoで（Remon and Corveleyn, Int J Pharm, 1998, 173, 149-155）、連続相エマルジョンを再構成することができる。
分散相の性質に応じて、２つのタイプ：（ｉ）水中油滴型（Ｏ／Ｗ）、（ｉｉ）油中水滴型（Ｗ／Ｏ）のＤＥがある。Ｏ／Ｗ型のＤＥでは、油滴（それらのサイズは、マクロエマルジョン、マイクロエマルジョン、またはナノエマルジョンのいずれであるかに依存して、１マイクロメートルまたは数十マイクロメートルから、１０ナノメートル程度まで変化し得る）は水溶性のマトリックス中に分散される（Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 195-202,）。一次エマルジョンは、乾燥前に、以下から調製される：
－油相（１０～２０％、ｍ／ｍ）：
－中鎖トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２（Ahmed and Ahoul-Einien, Eur J Pharm Sci, 2007, 35, 219-225）、Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）５３、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＣＣ）、長鎖トリグリセリド植物油（大豆油（Pedersen et al., Int J Pharm, 1998, 171, 251-270）、トウモロコシ、ゴマ（Ahmed and Ahoul-Einien, Eur J Pharm Sci, 2007, 35, 219-225）、不飽和ポリグリコシル化グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ １９４４ ＣＳ）、ポリグリセリル－６－ジオレイン酸（Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ ４９７）（Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 187-194）。
－１種以上の界面活性剤（２～４％、ｍ／ｍ）：
－カゼイン酸ナトリウム（Dollo et al., Eur J Pharm Sci, 2003, 19, 273-280）、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコールブロックコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標） １８８）（Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 187-194）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０）（Ahmed et al., Eur J Pharm Sel, 2008, 35, 219-225）；
－親水性ポリマー（天然デンプン（Hansen et al., Int J Pharm, 2005, 293, 203-211,）または変性ポリマー（Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 187-194,）、メチルセルロース Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１５ＬＶ（Remon and Corveleyn, Int J Pharm, 1998, 166, 65-74）あるいは、糖（５～３０％、ｍ／ｍ）（マルトデキストリン（Jang et al., Eur J Pharm Sel, 2006, 28,405-411,）、ラクトース（Yin et al., J Control Release, 2009,140, 86-94,）、トレハロース、マンニトール（Hansen et al., Int J Pharm, 2004, 287, 55-66）およびサッカロース（Christensen et al., Eur J Pharm Biopharm, 2002, 53, 147-153）を含む水相（７０～８０％、ｍ／ｍ）。
ドライエマルジョンはまた、水中油滴型の一次エマルジョンから、噴霧乾燥（Zhang et al., Int J Pharm, 2011,414,186-192）、凍結乾燥（Ahmed et al., Eur J Pharm Sci, 2008, 35, 219-225）、または真空下での水相の蒸発（Zhang et al., Int J Pharm, 2011, 415, 293-300,）により、遊離水を除去することによっても得られる。噴霧乾燥および凍結乾燥法が最も広く使用されている。このようにして得られた粉体は、カプセルに充填するためにそのまま直接的に使用されるか、または、例えば、非水性媒体中での湿式造粒工程、圧縮工程または静式（still）打錠工程、といった処理を経て、最終的に錠剤として使用されてもよい（Hansen et al., Int J Pharm, 2005, 293,203-211）。エマルジョンが再水和されると、油滴が放出され、再び水中油滴型のエマルジョンが形成される。
しかしながら、ＤＥの構築は実施することが容易ではなく、乾燥は依然として非常に重要な工程である。凍結乾燥は、長く、複雑で、要求が多く、費用のかかる（投資およびエネルギー消費）プロセスである。したがって、ＤＥはいくつかの欠点を有する：エマルジョンの乾燥後に得られる粉体は、一般的に、嵩高く、凝集性であり、流動性が悪く、吸湿性であり、これらは、粉体を追加の処理なしで取り扱うことを困難にする（Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 195-202）。
本発明の目的は、ドライエマルジョン（粉体）の形態のミトタンの新規製剤の調製および使用、ならびに経口経路におけるその使用である。
極めて驚くべきことに、本発明者は、一次エマルジョン中に含まれる液相の、吸着、凍結乾燥または噴霧による除去を回避しつつ、ミトタンを含有するドライエマルジョンを得るための製造方法を発見した。
本発明者らの研究は、油性物質およびシクロデキストリンから構成され、油相が、植物油またはそれらの混合物、動物油またはそれらの混合物、ならびに／あるいは、海洋油またはそれらの混合物であり、５０重量％未満の含有量で存在する、ドライエマルジョンの形態のミトタン（ＥＳＭ）の新しい製剤を製剤化することが可能であることを示した。ミトタンのドライエマルジョン製剤を含む、医薬組成物および獣医学組成物である、このミトタンの新しい製剤はそのままで、あるいは、カプセル、サシェまたはスティックを充填するために使用することができるが、それのみならず、１または複数の造粒工程を伴って、あるいは、伴わずに、打錠によって錠剤を作製するために圧縮することができ、球状化（spheronization）押出成形によってペレットを得ることもできる。
従って、本発明は、ミトタンの再結晶化現象および沈殿現象を回避するために、水中または生物学的媒体中に分散可能な粉体の形態で、界面活性剤および有機溶媒を含まず、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリン、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリンのヒドロキシプロピル化、メチル化、エチル化、スルホブチル化エーテルまたはアセチル化誘導体から選択される前記シクロデキストリンの誘導体、ならびに、前記シクロデキストリンおよび前記シクロデキストリンの誘導体の２種または３種の混合物から選択されるシクロデキストリンをベースとした、ドライエマルジョンの形態のミトタン（ＭＤＥ）の新規製剤を提供することを目的とする。
本発明に基づくミトタンのドライエマルジョン（ＭＤＥ）は、ミトタンおよびシクロデキストリンが添加され、共溶媒が添加されるかまたは添加されず、吸収促進剤が添加されるかまたは添加されず、これら共溶媒および／または吸収促進剤は、例えば、カプリル酸グリセリル／カプレート、マクロゴルグリセロールヒドロキシステアレート、マクロゴルグリセロールリシノレート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノカプリレート、無水エタノール、およびマクロゴール８００～３００、からなる化合物群から選択され、１０～２０重量％の含有量で存在する、油性物質またはそれらの混合物から製造され、水相の添加後に油中水滴型（Ｗ／Ｏ）一次エマルジョンを形成し、基本的に固体が粉体形状に固化することを特徴とする。
ミトタンを送達するシステムを形成することに適したミトタンのドライエマルジョンの調製方法であって、前記調製方法は、共溶媒を含有する、または、含有しない油相中でのミトタンの可溶化、吸収促進剤を含有する、または、含有しない前記油相中へのシクロデキストリンの添加、Ｏ／Ｗ一次エマルジョン、次いで、ミトタンをベースとしたドライエマルジョンを得るための水相の添加、ならびに、油、シクロデキストリンおよびミトタンを、それぞれ５０％未満、６０％未満および６％超の比率で含む粒子の乾燥および等級付けを含む。
実施例１：ミトタンを含むＷ／Ｏドライエマルジョン（ＭＤＥ）の調製
１つの工程において、５グラムのミトタンおよび共溶媒として３ｍｌのエタノールを添加した２５ｍｌのトウモロコシ油の混合物を、油相中のミトタンの溶解度を向上させるために、遊星ミキサー（Ｈｏｂａｒｔタイプ）に導入した。油相中に分散したα－シクロデキストリン４２．５ｇを、撹拌下（バリエーターＮｏ．１）かつ室温（２５℃）で添加した。撹拌下（バリエーターＮｏ．２）で水相（水５ｍｌ）を添加した後に、ミトタンのＷ／Ｏドライエマルジョンが形成された。次に、湿った顆粒を振動造粒機中で校正（１μｍメッシュ）し、次いで４５℃のオーブン中で１５分間、水分含量が５～６％になるまで乾燥し、アルコールを除去した。６．８％のミトタンが含まれた、平均サイズ８００μｍの顆粒を得た。
実施例２：吸収促進剤を含む、ミトタンを含むＷ／Ｏドライエマルジョン（ＭＤＥ）の調製
ミトタンの吸収促進剤として、１０～２０％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬ（登録商標）またはポリソルベート８０を使用したこと以外は、実施例１と同様の操作を行った。６．８％のミトタンが含まれた、平均サイズ８００μｍの顆粒を得た。
実施例３：ミトタンを含むＷ／Ｏドライエマルジョン（ＭＤＥ）の調製および生物薬剤学的評価
－前臨床試験
実施例１に従って調製したドライエマルジョンの形態のミトタン（ＭＤＥ）の経口投与を、平均体重３５０ｇの６匹のラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（登録商標））において、評価した。経口投与された投薬量は、革新的な処方を目的として１００ｍｇ／ｋｇであり、スペシャリティＬｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標）（市販の参照薬物）と比較された。試料は、規則的な時間：０、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、７時間および９時間に採取された。ミトタンの血漿投薬量は、乾燥したヘパリン化チューブで採取した血液サンプルを用いて実施された。これらのサンプルは遠心分離され、上清は－２０℃の温度でガラス溶血チューブに保存された。血漿は、メタノールでの沈殿によって精製された。クロマトグラフィー分析（ＨＰＬＣ）は、直径５μｍ、４０℃に温度調節されたＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００（登録商標）Ｃ８カラムを、アセトニトリルおよび酢酸緩衝液（ｐＨ ３．２）（７５：２５）の混合物からなるアイソクラチック移動相として、使用した。流速は１．２ｍＬ／分であった。ミトタンは２３４ｎｍの波長で検出される。９分のサンプル分析時間に対して、保持時間は６分であった。
参照スペシャリティＬｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標）のものと比較した、ドライエマルジョン形態のミトタン（ＭＤＥ）（本発明による）の血漿濃度を、表２および［図２］に示す。
Figure 2023500494000003
得られた主な結果は以下の通りである：
－曲線下面積（ＡＵＣ）は、Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標）のそれと比較して２８倍に増加した。
－Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標）のそれと比較して、最大時間（Ｔｍａｘ）は半分に短縮された。
Ｄ.Ａｔｔｉｖｉによる公知の研究（Attivi et al., Drug Dev Ind Pharm. 2010 Apr;36(4):421-7）および特許ＥＰ２４３５０２２ Ｂ１と、スペシャリティＬｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標）で比較した、ミトタンのドライエマルジョン（ＭＤＥ）間の結果の分析は、［図１］に示されている：
－ＡＵＣ ０－ｉｎｆに関して：Ａｔｔｉｖｉによって開発されたミトタンの自己乳化システム（ＳＥＳ）（Attivi et al., Drug Dev Ind Pharm. 2010 Apr;36(4):421-7）は、３．４倍に近い改善を示し、欧州特許第２４３５０２２号は３．１５倍の改善を可能にし、本発明は、１９倍に近いＡＵＣ ０－ｉｎｆを得ることを可能にする。
－ＡＵＣ ０ｔに関して：欧州特許第２４３５０２２号に従って開発されたミトタンの自己乳化システム（ＳＥＳ）は２．７５倍の改善を示し、そして、本発明は４．９倍に近いＡＵＣ ０－ｉｎｆを得ることを可能にする。
－相対生物学的利用能に関して：Ａｔｔｉｖｉらによって開発されたミトタンの自己乳化システム（ＳＥＳ）は３．４倍の改善を示し、そして、本発明は、１８倍の相対生物学的利用能を得ることを可能にする。
－Ｃｍａｘに関して：Ａｔｔｉｖｉらによって開発されたミトタンの自己乳化システム（ＳＥＳ）は３．５倍の改善を示し、欧州特許第２４３５０２２号は２．２倍の改善を可能にし、そして、本発明は４．５倍に近いＣｍａｘを得ることを可能にする。
Ｄ.Ａｔｔｉｖｉによる公知の研究（Attivi et al., Drug Dev Ind Pharm. 2010 Apr;36(4):421-7）および特許ＥＰ２４３５０２２ Ｂ１と、スペシャリティＬｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標）で比較した、ミトタンのドライエマルジョン（ＭＤＥ）間の結果の分析を示す図である。 参照スペシャリティＬｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標）のものと比較した、ドライエマルジョン形態のミトタン（ＭＤＥ）（本発明による）の血漿濃度を示す図である。

Claims (10)

  1. ミトタンおよびシクロデキストリンで富化され、共溶媒および／または吸収促進剤を含有するか、あるいは、共溶媒および吸収促進剤を含有しない油相を含む、ミトタンのドライエマルジョン製剤。
  2. 前記油相は、植物油またはそれらの混合物、動物油またはそれらの混合物、ならびに／あるいは、海洋油またはそれらの混合物であり、５０重量％未満の含有量で存在する、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記油相が、例えば、カプリル酸グリセリル／カプレート、マクロゴルグリセロールヒドロキシステアレート、マクロゴルグリセロールリシノレート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノカプリレート、無水エタノール、およびマクロゴール８００～３００、からなる化合物群から選択され、１０～２０重量％の含有量で存在する吸収促進剤および／または共溶媒を含む、請求項１に記載の製剤。
  4. 前記シクロデキストリンが、１’α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化、メチル化、エチル化、スルホブチル化エーテル誘導体またはアセチル化α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリンから選択される前記シクロデキストリンの誘導体、ならびに、前記シクロデキストリンおよび前記シクロデキストリンの誘導体の２種または３種の混合物から選択され、４５重量％を超える含有量で存在する、請求項１に記載の製剤。
  5. 請求項１～４のいずれかに記載のミトタンのドライエマルジョン製剤を含む、医薬組成物および獣医学組成物。
  6. 経口投与に適した形態である、請求項５に記載の組成物。
  7. 粉末、粉粒、ミニタブレット、顆粒（ペレット）、錠剤、カプセルといった、異なる被膜された形態または被膜されていない形態である、請求項６に記載の組成物。
  8. 油相中のミトタンおよびシクロデキストリンを含有し、ソフトカプセルまたはハードカプセルの形態である、請求項２～４のいずれか１項に記載の製剤。
  9. 副腎皮質癌、先天性副腎過形成およびクッシング症候群の治療に使用する、請求項６～７のいずれか１項に記載の組成物。
  10. ミトタンを投与するシステムを形成するための、請求項２～４に記載のミトタンのドライエマルジョンの調製方法であって、前記調製方法は、共溶媒を含有する、または、含有しない油相中でのミトタンの可溶化、吸収促進剤を含有する、または、含有しない前記油相中へのシクロデキストリンの添加、Ｏ／Ｗ一次エマルジョン、次いで、ミトタンをベースとしたドライエマルジョンを得るための水相の添加、ならびに、粒子の乾燥および校正を含む。

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