ES2966481T3 - Composición farmacéutica que comprende mitotano para la administración oral para el tratamiento del carcinoma adrenocortical y el síndrome de Cushing - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende mitotano para la administración oral para el tratamiento del carcinoma adrenocortical y el síndrome de Cushing Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a la preparación y uso de una nueva emulsión seca (ES) que contiene mitotano, aceite y ciclodextrina y su uso para administración oral en forma de cápsulas blandas, cápsulas duras, tabletas, gránulos o sobres de polvo para el tratamiento de carcinoma suprarrenocortical, hiperplasia suprarrenal congénita y síndrome de Cushing. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende mitotano para la administración oral para el tratamiento del carcinoma adrenocortical y el síndrome de Cushing
El carcinoma de la corteza adrenal o adrenocortical es un tumor canceroso raro que se desarrolla al nivel de la corteza adrenal (Else T, et al., Endocr Rev 201435, 282-326; Fassnacht M, et al., Nat Rev Endocrinol 2011 7, 323 335). La incidencia anual se estima como de 0,7 a 2 nuevos casos por millón de habitantes por año (Fassnacht M et al., J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98: 4551-4564), responsable de 0,04 a 0,2 % de las muertes debidas al cáncer. El carcinoma adrenocortical ocurre con más frecuencia en los adultos entre 40 y 50 años de edad, pero también en niños de menos de 15 años de edad. Este tumor se observa más frecuentemente en mujeres más que en hombres, sin conocer la razón, pero el pronóstico de esta enfermedad es pobre, debido a que se diagnostica tarde y su tratamiento médico es muy inefectivo con una supervivencia a los 5 años menor de 40 % de los casos (Assié G et al., J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92: 148-154). La escisión quirúrgica total del tumor representa la mejor probabilidad de la cura total. Un tratamiento adyuvante puede ofrecerse además de la cirugía. Este consiste en la administración oral de un derivado del insecticida DDT, o',p'-DDD (orto,para'dicloro-difenil-dicloroetano o mitotano), el único probado para el carcinoma adrenocortical, de la fórmula química.
[Fórmula Química 1]
Estructura química del mitotano
De manera similar, en las formas avanzadas inoperables de la patología, únicamente se propone el mitotano, debido a que hasta la fecha, sigue siendo el único fármaco con eficiencia citotóxica parcial para el tratamiento de los tumores adrenocorticales. Una marca farmacéutica (Lysodren®) ha sido el objeto de un M<a>Europeo desde el 2004 y un MA en los Estados Unidos desde 1970, después del primer estudio clínico llevado a cabo por el equipo de R. H. Moy en 1960 (DM Bergenstal et al., Chemotherapy of adrenocortical cancer Volumen 53,4, 1960), con las indicaciones oficiales de “el tratamiento del carcinoma adrenal en las formas avanzadas en pacientes inoperables, en formas metastásicas, o en formas recurrentes”, y como un tratamiento paliativo en el caso de la enfermedad avanzada.
La enfermedad de Cushing se causa por un tumor de la hipófisis que secreta (ACTH) una hormona adrenocorticotrópica, y es la causa más común de secreción endógena excesiva de cortisol (Lacroix A, et al., Lancet.
2015;386 (9996):913-927. doi: 10.1016/S0140-6736(14) 61375-1; Biller BMK, et al., J Clin Endocrinol Metab.
2008;93(7):2454-2462. doi: 10.1210/jc.2007-2734.; Pivonello R et al., Endocr Rev. 2015;36(4):385-486. doi: 10.1210/er.2013-1048). El hipercortisolismo puede conducir a una morbilidad significativa y a una muerte prematura en comparación con la población general (Pivonello R et al., Endocrinol Metab Clin N Am. 2008;37(1):135-149. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.010). Los objetivos primarios para el tratamiento de la enfermedad de Cushing son normalizar los niveles de cortisol y revertir los signos y síntomas del hipercortisolismo (Biller BMK, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2454-2462. doi: 10.1210/jc.2007-2734.; Pivonello R et al., Endocr Rev. 2015;36(4):385-486. doi: 10.1210/er.2013-1048). El tratamiento de primera línea es la cirugía transesfenoidal (Biller BMK, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2454-2462. doi:10.1210/jc.2007-2734), aunque esta no es siempre exitosa (Tritos NA et al., Nat Rev Endocrinol. 2011;7(5):279-289. doi: 10.1038/nrendo.2011.12), y los pacientes podrían recaer varios años después del éxito quirúrgico aparente (Dimopoulou C, et al., Eur J Endocrinol. 2013;170(2):283-292. doi: 10.1530/EJE-13-0634).
Varias terapias médicas se utilizan actualmente en la práctica clínica para el tratamiento de la enfermedad de Cushing. Estas comprenden mitotano (agente adrenolítico), pasireotide (análogo de somatostatina), cabergolina (agonista del receptor de la dopamina), metirapona y ketoconazol (inhibidores de la esteroidogénesis adrenal), y mifepristona (antagonista del receptor del glucocorticoide). Puesto que no todos los pacientes con enfermedad de Cushing derivan un beneficio suficiente de los tratamientos disponibles, siempre se necesitan nuevas formulaciones. Cuando el Mitotano se administra en la forma de una tableta convencional en los humanos, su biodisponibilidad oral es deficiente, con un valor de 35 a 40%después de 3 meses de administración, es decir, que el 60%del producto se encuentra en las heces en una forma no metabolizada, debido a su solubilidad acuosa muy deficiente (solubilidad: 1.29.10-7 mol/l a 25 °C) (Hahner S & Fassnacht M., Curr. Opinion. Investig. Drugs 20056386-394; Igaz P. et al., Med Chem 2008152734-2747).
Para ser efectiva, esta molécula activa debe alcanzar una concentración en plasma de al menos 14 mg/l (Terzolo M, et al., J Clin Endocrinol Metab 2000852234-2238; Terzolo M, et al., Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 201421 159-165). Esto sólo se logrará después de un promedio de 3 meses de tratamiento sin beneficio terapéutico para el paciente durante este periodo. Este tiempo de latencia se debe al menos en parte, al hecho de que el mitotano se acumula de manera preferencial en la grasa a concentraciones que pueden representar 200 veces aquellas en el plasma, disminuyendo así su biodisponibilidad y su eficacia terapéutica. Esta acumulación en la grasa, combinada con la baja biodisponibilidad, hace necesario incrementar las dosis administradas al paciente a niveles significativos (10 a 15 tabletas por día). Así, se han identificado efectos secundarios severos, los más frecuentes de los cuales son trastornos digestivos (náusea, vómito y diarrea), relacionados directamente con la absorción deficiente de la molécula y trastornos neurológicos (ataxia, síndrome depresivo...), cuando la mitotanemia excede de 20 mg/l. Recientemente, también se han reportado reacciones liquenoides orales y vulvo-vaginales y encefalopatías (Schmouchkovitch A. et al., Medicine (Baltimore) 2017; 96 (2): e5057; Betty Y. Lung et al., J. Clin oncol 33, 2015 (supl: resumen 4105); E. Pare et al., the oncologiste 2017, 22: 1-2).
El uso de formulaciones lipídicas es una estrategia para reformular el mitotano, como los sistemas autoemulsificantes (SES), que están compuestos de agentes tensoactivos, cosolventes y aceites. No son emulsiones por sí mismos, pero bajo agitación suave en el medio acuoso del estómago, forman fácilmente emulsiones estables de tamaño submicrométrico. Estas formas galénicas tienen propiedades particulares. Pueden modificar la composición del contenido gastrointestinal, interactuar con los transportadores de la membrana y/o estimular el transporte de los ingredientes activos por la ruta linfática. La absorción de estas formulaciones, después de la administración oral, puede tener lugar a través del sistema linfático, que permite evitar el efecto del primer paso hepático. La velocidad del flujo linfático es más lenta que la velocidad del flujo sanguíneo, esto puede prolongar la absorción del ingrediente activo (Singh et al., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 2009, 26, 427-521).
En consecuencia, los SES basados en mitotano ofrecen la posibilidad de mejorar la biodisponibilidad oral del mitotano, permiten reducir el tiempo de tratamiento con un beneficio terapéutico y limitar el número de tabletas administradas por día.
Así, varios productos farmacéuticos de este tipo han aparecido en el mercado, basados en esta estrategia de formulación, con la administración de dosis medias como con las marcas Neoral® (ciclosporina A) y Kaletra® (lopinavir y ritonavir), o de dosis más bajas como con las marcas Rocaltrol® (Calcitriol) y Avodart® (Dutasterida). Pero hasta la fecha, los SES se han comercializado sólo en la forma de cápsulas blandas, que aunque son simples de hacer, tienen varias desventajas. Como el alto costo de fabricación debido a una baja velocidad de producción, atrapamiento de aire en la cápsula a velocidades de llenado altas, y posible incompatibilidad de los componentes del SES con la cubierta de la cápsula, lo que puede reducir la vida de servicio del producto (Cole, ET; et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, 747 a 756).
Se han hecho tres intentos para solucionar los problemas relacionados con la formulación de los sistemas autoemulsificantes (SES) basados en mitotano.
- Un primer sistema autoemulsificante (SES) de mitotano se ha desarrollado por Attivi y colaboradores (Attivi et al., Drug Dev Ind Pharm. 2010 Apr; 36(4):421-7), que comprende mitotano disuelto en una matriz compuesta de una mezcla igual de capryol® 90, Tween®20 y Cremophor EL® (1/3:1/3:1/3).
Los estudios farmacocinéticos en conejos han mostrado una mejora en la biodisponibilidad, multiplicada por un factor de 3, en comparación con aquella de la marca Lysodren® (Tabla 1) y [Figura 1A].
Tabla 1
[Tabla 1] Parámetros farmacocinéticos de acuerdo con Attivi et al., (en conejos)
- El segundo, patente EP2435022 B1 se relaciona con una invención que describe un SES de mitotano en la forma de cápsulas blandas, que comprende mitotano disuelto en una matriz que comprende:
- monocaprilato de propilenglicol;
- dicaprato de propilenglicol
- monooleato de polioxietilen sorbitano. Un estudio de la biodisponibilidad realizado en perros, también ha mostrado una mejora multiplicada por un factor de 3, en comparación con aquella de la marca Lysodren® [Figura 1B]. Una mejora en la biodisponibilidad multiplicada por un factor de 3 sigue siendo muy baja para reducir el periodo de espera terapéutico de 3 meses y para reducir el número de ingestas del fármaco por día.
- Y finalmente, la Patente WO 2012/071043 A1, una invención que describe otra formulación de mitotano basada en el concepto del SES con más de 70 % de agentes tensoactivos, y en la forma de una cápsula blanda.
No se ha realizado ningún estudio de la biodisponibilidad.
Otro estudio describe un complejo soluble basado en mitotano y ciclodextrina (Alfonsi R et al., Annales Pharmaceutiques Frangaises. 2013; 71(3): 186-192.
Así, el problema es desarrollar una nueva formulación de mitotano que permita obtener una mejor biodisponibilidad, en comparación con el SES, con el fin de reducir el periodo de espera terapéutico, que es sin duda, el problema más grande del mitotano, las inter e intra variaciones individuales de los niveles de plasma, así como el número de ingestas del fármaco por día.
El desarrollo de sistemas lipídicos en una forma de dosificación sólida (emulsión seca (DE)), es otra estrategia de formulación, que además de mejorar la biodisponibilidad, ofrece otras ventajas en comparación con los sistemas líquidos o semisólidos. Tales sistemas involucran la solidificación de lípidos líquidos, principalmente en varias unidades tales como polvos, gránulos, tabletas, minitabletas y pelotillas de este polvo. En consecuencia, una emulsión seca (DE) combina las ventajas de los SES líquidos, como, por ejemplo, una biodisponibilidad incrementada, eficiencia y seguridad de uso, con aquellas de las formas de dosificación sólidas (polvo), como por ejemplo, fácil manipulación y administración, mejor cumplimiento por parte del paciente, alta estabilidad y repetibilidad, producción más rápida y más fácil a un costo más bajo. De manera más específica, ofrecen las siguientes ventajas:
- Reducen el riesgo de interacciones de los excipientes del sistema lipídico con la cubierta de la cápsula, ofreciendo así, una estabilidad mejorada debido a la reducción del riesgo de degradación química y crecimiento microbiano, e implicando una vida útil mejorada (Ma, H et al., Chem. Pharm. Taureau. 2014, 62, 1173-1179). - Pueden administrarse como formulaciones de liberación inmediata o controlada, dependiendo de la elección del o de los excipiente(s) en polvo.
- La dosis se presenta en el peso exacto del polvo de la emulsión seca, gránulos, minitabletas o pelotillas llenas en una cápsula o hechas en tabletas.
- El costo de la producción es considerablemente menor en comparación con el llenado de las cápsulas blandas, puesto que las emulsiones secas, gránulos y pelotillas tienen una fluidez excelente, permitiendo el llenado rápido y repetible de las cápsulas o troqueles de compresión con altas velocidades de producción.
- En particular, los gránulos, minitabletas o pelotillas de la emulsión seca, como sistemas multiparticulados, ofrecen ventajas terapéuticas, características de estas formas. Favorecen la reducción de la variación del tiempo de vaciado gástrico, el pasaje indoloro en el intestino y el riesgo bajo de liberar una dosis alta de la sustancia activa (efecto de vaciamiento (dumping effect)). Todos estos factores conducen a la reducción al mínimo o eliminación de la inter e intra variabilidad de los niveles en plasma (Abuhelwa YA; et al., AAPS J. 2016, 18, 1322 1333).
Una emulsión seca (DE) es una formulación sólida, preparada secando una emulsión primaria líquida que contiene un portador sólido en su fase acuosa, y de la cual puede reconstituirse una emulsión en fase continua después de la rehidratación in vitro (Remon and Corveleyn, Int J Pharm, 1998, 166, 65-74) o in vivo durante la administración oral (Remon and Corveleyn, Int J Pharm, 1998, 173, 149-155).
Dependiendo de la naturaleza de la fase dispersa, hay dos tipos de DE: (i) aceite en agua (O/W), (ii) agua en aceite (W/O). En las DE del tipo O/W, las gotas de aceite (su tamaño puede variar de una o varias decenas de micrómetros a diez nanómetros dependiendo de si es una macro, micro o nanoemulsión), se dispersan en una matriz soluble en agua (Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 195-202,). Antes del secado, las emulsiones primarias se preparan a partir de:
- una fase oleosa (10-20 %, m/m):
- triglicéridos de cadena media (como Miglyol®812 (Ahmed and Ahoul-Einien, Eur J Pharm Sci, 2007, 35, 219 225), Phosal®53, Labrafac®CC), aceites vegetales de triglicéridos de cadena larga (aceite de soya (Pedersen et al., Int J Pharm, 1998, 171, 251-270), maíz, sésamo (Ahmed and Ahoul-Einien, Eur J Pharm Sci, 2007, 35, 219-225), glicéridos poliglucosilados no saturados (Labrafil® M 1944 CS), poligliceril-6-di-oleato (Plurol® Oleique CC 497) (Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 187-194);
- uno o más agentes tensoactivos (2-4 %, m/m):
- Caseinatos de sodio (Dollo et al., Eur J Pharm Sci, 2003, 19, 273-280), copolímero de bloques de polietilenglicol/polipropilenglicol (Poloxamer® 188) (Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 187-194), monooleato de polioxietilen sorbitano (Tween® 80) (Ahmed et al., Eur J Pharm Sci, 2008, 35, 219-225); - una fase acuosa (70-80 %, m/m), que contiene polímeros hidrofílicos (almidones naturales (Hansen et al., Int J Pharm, 2005, 293, 203-211,) o modificados (Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 187-194), metilcelulosa Methocel® E15LV (Remon and Corveleyn, Int J Pharm, 1998, 166, 65-74) o azúcares (5-30 %, m/m) (maltodextrinas (Jang et al., Eur J Pharm Sci, 2006, 28, 405-411), lactosa (Yin et al., J Control Release, 2009, 140, 86-94,), trehalosa, manitol (Hansen et al., Int J Pharm, 2004, 287, 55-66) y sacarosa (Christensen et al., Eur J Pharm Biopharm, 2002, 53, 147-153).
Las emulsiones secas también se obtienen eliminando el agua libre de una emulsión primaria de aceite en agua, mediante secado por aspersión (Zhang et al., Int J Pharm, 2011, 414, 186-192), mediante liofilización (Ahmed et al., Eur J Pharm Sci, 2008, 35, 219-225), o mediante la evaporación de la fase acuosa bajo vacío (Zhang et al., Int J Pharm, 2011, 415, 293-300). Los métodos de secado por aspersión y liofilización son los más utilizados. El polvo así obtenido puede utilizarse ya sea directamente tal cual para llenar las cápsulas, o someterse a tratamientos, como, por ejemplo, un paso de granulación en húmedo en un medio no acuoso, compactación o también compresión que finaliza con tabletas (Hansen et al., Int J Pharm, 2005, 293, 203-211). Cuando la emulsión se rehidrata, las gotas de aceite se liberan para formar nuevamente una emulsión de aceite en agua.
Sin embargo, la formulación de las DE no es simple de implementar; el secado sigue siendo un paso muy crítico. La liofilización es un método largo, complejo, demandante y caro (inversión y consumo de energía). Así, las DE tienen algunas desventajas: los polvos obtenidos después del secado de las emulsiones son generalmente voluminosos, cohesivos, con capacidad de flujo deficiente, higroscópicos, que los hace difíciles de manejar sin tratamiento adicional (Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 195-202).
Un objeto de la invención es la preparación y uso de una nueva formulación de mitotano en la forma de una emulsión seca (polvo) y su uso para la ruta oral.
De manera bastante sorprendente, el inventor ha descubierto un método de fabricación para obtener una emulsión seca que contiene mitotano, mientras que evita la eliminación de la fase líquida contenida en la emulsión primaria mediante adsorción, liofilización o atomización.
Los trabajos de los inventores han demostrado que es posible formular una nueva formulación de mitotano en forma de emulsión seca (MDE), compuesta basada en sustancias oleosas, la fase oleosa es un aceite vegetal o mezclas de los mismos, un aceite animal o mezclas de los mismos, y/o un aceite marino o mezclas de los mismos está presente en un contenido inferior al 50 % en peso y de ciclodextrinas. La composición farmacéutica y veterinaria que comprende una formulación de emulsión seca de mitotano, esta nueva formulación de mitotano se puede usar tal cual o para llenar cápsulas, sobres o barras pero también, con o sin paso(s) de granulación, se puede comprimir para hacer tabletas mediante compresión, y permitiendo la obtención de pelotillas mediante extrusión por esferonización.
Así, la invención tiene como objetivo proporcionar una nueva formulación de mitotano en forma de emulsión seca (MDE), en forma de polvo dispersable en agua o en medios biológicos, sin tensioactivos y sin solventes orgánicos, y a base de ciclodextrinas seleccionadas de entre a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y Y-ciclodextrina y por que los derivados de ciclodextrina se seleccionan de entre éter sulfobutil hidroxipropilado, metilado, etilado o acetilado de aciclodextrina, p-ciclodextrina y Y-ciclodextrina y las mezclas binarias o ternarias de dichas ciclodextrinas y de dichos derivados de ciclodextrina, y está presente en un contenido superior al 45 % en peso para evitar los fenómenos de recristalización y precipitación del mitotano.
Las emulsiones secas de mitotano (MDE) según la invención se caracterizan por que se obtienen a partir de sustancias oleosas cargadas de mitotano con o sin cosolvente, así con o sin promotores de la absorción que se seleccionan, por ejemplo, de entre los compuestos siguientes: caprilato/caprato de glicerilo, hidroxiestearato de macrogolglicerol, ricinoleato de macrogolglicerol (Cremophor EL®), oleato de polioxietilensorbitán, éter monoetílico de dietilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, etanol absoluto y macrogol 800 a 300, y que están presentes en un contenido del 10 al 20 % en peso y de ciclodextrinas o mezclas de las mismas, y forman después de la adición de una fase acuosa una emulsión primaria de agua en aceite (W/O), un conjunto esencialmente sólido en forma de polvo.
Un método para preparar la emulsión de mitotano seca adecuado para formar un sistema de suministro de mitotano, que comprende la solubilización de mitotano en una fase oleosa con o sin un cosolvente, la adición de ciclodextrina en la fase oleosa con o sin promotor de absorción, la adición de la fase acuosa para obtener una emulsión primaria O/W luego una emulsión seca a base de mitotano, secado y clasificación de los granos que contienen proporciones de aceite, ciclodextrina y mitotano inferiores al 50 %, inferiores al 60 % y superiores al 6 % respectivamente.
Ejemplo 1:Preparación de una emulsión seca W/O que contiene mitotano (MDE)
En un paso, 25 ml de una mezcla de aceite de maíz cargado con 5 gramos de mitotano y 3 ml de etanol como un cosolvente, se introducen en un mezclador planetario (tipo Hobart), para mejorar la solubilidad del mitotano en la fase oleosa. 42,5 gramos de a-ciclodextrinas dispersas en la fase oleosa se agregan bajo agitación (variador N.° 1), y a temperatura ambiente (25 °C). La emulsión seca de mitotano W/O se forma después de agregar una fase acuosa (5 ml de agua) bajo agitación (variador N.° 2). Los gránulos húmedos se calibran a continuación (malla de 1 pm) en un granulador oscilante, a continuación se secan en un horno a 45 °C durante 15 minutos hasta un contenido de humedad de 5 a 6 %, y la eliminación del alcohol. Se obtienen gránulos con un tamaño promedio de 800 pm cargados con 6,8 % de mitotano.
Ejemplo 2: Preparación de una emulsión seca W/O que contiene mitotano (MDE) con un promotor de la absorciónLa operación se lleva a cabo como se describió en el Ejemplo 1, pero utilizando 10 a 20 % de cremóforo EL® o polisorbato 80 como el promotor de la absorción del mitotano. Se obtienen gránulos con un tamaño promedio de 800 pm cargados con 6,8 % de mitotano.
Ejemplo 3: Preparación y valoración biofarmacéutica de una emulsión seca W/O que contiene mitotano (MDE)- ESTUDIO PRECLÍNICO
La administración oral del mitotano en la forma de una emulsión seca (MDE), preparada de acuerdo con el Ejemplo 1, se ha valorado en seis ratas (Charles River®) con un peso promedio de 350 g. La dosificación administrada oralmente es de 100 mg/kg para la fórmula innovadora y se ha comparado con la marca Lysodren® (fármaco de referencia comercializado). Las muestras se han tomado a tiempos regulares: 0, 1 H, 2 H, 3 H, 4 H, 5 H, 7 H y 9 H. La dosificación en el plasma del mitotano se lleva a cabo utilizando una muestra de sangre tomada en un tubo seco con heparina. Esas muestras se centrifugan y el sobrenadante se almacena en un tubo de vidrio para hemólisis a una temperatura de -20 °C. El plasma se purifica mediante precipitación con metanol. El análisis cromatográfico (HPLC) utiliza una columna LiChrospher 100®C8, de 5 pm de diámetro y con el termostato a 40 °C, con una fase móvil isocrática, compuesta de una mezcla de acetonitrilo y amortiguador acético a pH 3,2 (75:25). La velocidad de flujo es de 1,2 ml/minuto. El mitotano se detecta a una longitud de onda de 234 nm. El tiempo de retención es de 6 minutos para un tiempo del análisis de la muestra de 9 minutos.
Las concentraciones en plasma del mitotano en la forma de emulsión seca (MDE) (de acuerdo con la invención), en comparación con aquellas de la marca de referencia Lysodren®, se representan en la Tabla 2 y la [Figura 2].
Tabla 2
[Tabla 2] Parámetros farmacocinéticos de la invención (en ratas)
Los resultados principales obtenidos son los siguientes:
- El área bajo la curva (AUC) se ha multiplicado por un factor de 28 en comparación de aquella del Lysodren® - El tiempo máximo (Tmáx) se ha reducido a la mitad en comparación con aquel del Lysodren®.
Un análisis de los resultados entre la emulsión seca de mitotano (MDE), los trabajos publicados de acuerdo con D. Attivi (Attivi et al., Drug Dev Ind Pharm. 2010 Apr;36(4):421-7), y la patente EP2435022 B1, comparados con la marca Lysodren®, se presenta en la [Figura 1]:
- Con respecto al AUC 0-inf: el sistema autoemulsificante (SES) de mitotano desarrollado por Attivi (Attivi et al., Drug Dev Ind Pharm. 2010 Apr;36(4):421-7) muestra una mejora multiplicada por un factor cercano a 3,4, la patente EP 2435022 permite la mejora por un factor de 3,15, y la presente invención permite obtener un AUC 0-inf multiplicado por un factor cercano a 19.
- Con respecto al AUC 0t: el sistema autoemulsificante (SES) de mitotano desarrollado de acuerdo con la patente EP 2435022 muestra una mejora multiplicada por un factor de 2,75, y la presente invención permite obtener un AUC 0-inf multiplicado por un factor cercano a 4,9.
- Con respecto a la biodisponibilidad relativa: el sistema autoemulsificante (SES) del mitotano desarrollado por Attivi et al., muestra una mejora multiplicada por un factor de 3,4, y la presente invención permite obtener una biodisponibilidad relativa multiplicada por un factor de 18.
- Con respecto a la Cmáx: el sistema autoemulsificante (SES) de mitotano desarrollado por Attivi et al. muestra una mejora multiplicada por un factor de 3,5, la patente EP 2435022 permite la mejora por un factor de 2,2, y la presente invención permite obtener una Cmáx multiplicada por un factor cercano a 4,5.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación de una emulsión seca de mitotano, que comprende:
una fase oleosa enriquecida con mitotano y ciclodextrina, que contiene o no, un cosolvente y/o un promotor de la absorción.
2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde la fase oleosa es un aceite vegetal o mezclas de los mismos, un aceite animal o mezclas de los mismos, y/o un aceite marino o mezclas de los mismos, que está presente a un contenido menor de 50 % en peso.
3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde la fase oleosa comprende promotores de la absorción y/o cosolventes que se seleccionan, por ejemplo, de entre los siguientes compuestos: caprilato/caprato de glicerilo, Hidroxiestearato de macrogolglicerol, Ricinoleato de macrogolglicerol (Cremophor EL®), oleato de polioxietilen sorbitano, éter monoetílico de dietilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, etanol absoluto y macrogol 800 a 300, y que están presentes a un contenido de 10 a 20 % en peso.
4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, de acuerdo con la cual, la ciclodextrina se selecciona de entre a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y y-ciclodextrina, y por que los derivados de ciclodextrina se seleccionan de entre derivados de éter hidroxipropilados, metilados, etilados, sulfobutilados o a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y yciclodextrina acetiladas y mezclas binarias o ternarias de dichas ciclodextrinas y dichos derivados de ciclodextrina, y están presentes a un contenido mayor que 45 % en peso.
5. Una composición farmacéutica y veterinaria que comprende una formulación de emulsión seca de mitotano, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, que se presenta en una forma adecuada para la administración oral.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, tal como se presenta en diferentes formas recubiertas o no recubiertas con película: un polvo, granulados, minitabletas, gránulos (pelotillas), tabletas, cápsulas.
8. La formulación que se presenta en la forma de cápsulas blandas o cápsulas duras, que contiene mitotano en un fase oleosa y ciclodextrina, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.
9. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, para utilizarse en el tratamiento del carcinoma adrenocortical, hiperplasia adrenal congénita y síndrome de Cushing.
10. Un método para la preparación de la emulsión seca de mitotano de conformidad con las reivindicaciones 2 a 4, para formar un sistema para administrar mitotano, que comprende la solubilización del mitotano en una fase oleosa con o sin un cosolvente, la adición de ciclodextrina en la fase oleosa con o sin un promotor de la absorción, la adición de la fase acuosa para obtener una emulsión primaria O/W, a continuación una emulsión seca basada en mitotano, secado y calibración de los granos.
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