WO2006125530A1 - Tetrahydropyranderivate mit mehreren sauerstoffhaltigen ringen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Tetrahydropyranderivate mit mehreren sauerstoffhaltigen ringen und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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WO2006125530A1
WO2006125530A1 PCT/EP2006/004425 EP2006004425W WO2006125530A1 WO 2006125530 A1 WO2006125530 A1 WO 2006125530A1 EP 2006004425 W EP2006004425 W EP 2006004425W WO 2006125530 A1 WO2006125530 A1 WO 2006125530A1
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formula
compounds
aldehyde
ocf
ring
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PCT/EP2006/004425
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Eike Poetsch
Lars Lietzau
Volker Meyer
Werner Binder
Kai Jaehrling
Melanie Klasen-Memmer
Atsutaka Manabe
Michael Wittek
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Merck Patent Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to processes for the preparation of tetrahydropyran derivatives with at least one further oxygen-containing ring.
  • compounds are prepared with two tetrahydropyran rings or with at least one tetrahydropyran ring and one dioxane ring each. Condensations with aldehydes and / or ring-closing reactions are used.
  • the preparation processes give rise to novel tetrahydropyran compounds having at least two O-heterocyclic rings.
  • Liquid-crystalline substances often have 1, 4-substituted cyclohexane rings within a rod-shaped structure. If these cyclohexane rings are replaced by arbitrarily oriented 2,5-substituted tetrahydropyran units, then, depending on the orientation of the electronegative oxygen atom, advantageous changes in the overall physical properties of the molecule can result. In particular, an increase in the anisotropy of the electrical constants ( ⁇ ) can be achieved, both for positive ( ⁇ > 0) and for negative dielectric compounds ( ⁇ ⁇ 0). Examples of positive values of ⁇ are disclosed in EP 1482019 A1, likewise one finds an amplification of negative ⁇ values in
  • Amplification of the positive ⁇ is e.g. For use in IPS-type liquid crystal displays (IPS 4 in pjain switching), amplification of the negative ⁇ in VA-type (VA) liquid-crystal displays is advantageous.
  • B stands for or stands a, b, c, d, e, f are independently 0 or 1, where a + b
  • + c + d + e + f is 1, 2, 3, 4, 5 or 6 and c + d is not 0;
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 are independently, the same or different, also rotated or mirrored, for
  • a 6 is C or B; in which
  • Y 1, Y 2 and Y 3 are independently H, halogen, CN, Ci- 6 alkanyl, C 2 - 6 - alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, -OCR 6 alkanyl, -OC 2 - 6 alkenyl, and -OC 2 - 6 alkynyl, wherein the aliphatic radicals are unsubstituted or mono- or polysubstituted by halogen;
  • W 1 is -CH 2 -, -CF 2 - or -O-;
  • a main aspect of the invention are simple processes for the preparation of the compounds of the formula I.
  • the processes according to the invention are summarized in Scheme 1 and are described in detail below.
  • MES ' R 2 - (A 6 - Z 6 ), - (A 5 -Z 5 ) e - (A 4 -Z 4 ) d -, wherein Z 1'6 , A 1 "6 , af, R 1 and R 2 are as defined for formula I.
  • MES and MES ' may also represent a group of molecules that can be derivatized in a few reaction steps to a final structure, that is to say a synthetic precursor to the desired end compounds, for example, MES can be a 1, 3-diol group as a precursor for the production of a At least one of the molecular moieties MES and MES 'contains a further O-heterocyclic ring (1,3-dioxane-2,5-diyl, tetrahydropyran-2,5-diyl), so that a total of at least one pyran ring
  • the reactions in Scheme 1 lead either directly or via intermediates from the educts to the product of formula I. Die Ring-closing metathesis is z. B. usually followed by a catalytic hydrogenation of the resulting double bond in the resulting dihydropyran ring.
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • R -> 3 3 u. , n_d, JR n 4 4 is a protecting group for alcohols
  • variants a) to e) of the process according to the invention have in common that they open up a simple and variably substitutable access to tetrahydropyran compounds having a plurality of O-heterocyclic rings.
  • Formula I are particularly characterized by a) that a diol of the formula II and an aldehyde of the formula
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • R 3 and R 4 is a protecting group for alcohols
  • R 1 , R 2 , B, A 1 -A 6 , af and Z 1 -Z 6 have the meanings given for I.
  • B in aldehyde compounds of the formula III is a group of the formula
  • oxygen-containing rings and O-heterocycles particularly pyran and dioxane rings are addressed, especially the 2,5-substituted pyran derivatives (B) and the 2,5-substituted 1,3-dioxane derivatives (C).
  • Preferred are the saturated variants, ie tetrahydropyrans and 1, 3-dioxanes, and the monounsaturated dihydropyrans.
  • the heterocycles are unsubstituted except in the 2,5-position or carry one to two halogen substituents.
  • the compounds of the formula I which emerge from a process according to the invention contain at least one pyran ring.
  • the compounds of the formula I also contain at least one further O-heterocyclic ring within the defined ring positions A 1 -A 6 . From methods according to variant a), compounds are apparent which a Include dioxane next to a pyran ring in a predetermined orientation to each other. According to the other process variants b) -e), further chain members Z and A can also be present between the O-heterocycles.
  • a bond between two O-heterocycles is a bond, an ethylene bridge, a vinylene bridge, a cyclohexane-1, 4-diyl ring, a 1, 3-cyclobutane-1, 3-diyl ring or a spiro [3.3] heptane-2 , 6-diyl ring.
  • a bond or an ethylene bridge between the rings most preferably a single bond.
  • compounds of the formula I are prepared via a condensation reaction of an aldehyde group with a 1, 3-propane-diol compound which, as shown in Scheme 2, is substituted in position 2.
  • the aldehyde function depends directly or via a link Z 3 on a tetrahydropyran ring B.
  • the position of the oxygen atom in the tetrahydropyran ring can vary by the choice of suitable aldehyde compounds.
  • the acid used is preferably a sulfonic acid, more preferably p-toluenesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • the resulting water by azeotropic distillation from the
  • Preferred methods for forming dioxanes are also Lewis acid catalyzed variants of acetal formation.
  • Particular preference is also given to particularly mild processes with the aid of catalytic amounts of ruthenium or indium halides, in particular RuCl 3 and InCl 3 (cf Literature: BC Janu et al., Adv. Synth. Catal. (2004), 346, 446-50 J.-Y.Qi et al., Tetr. Lett. (2004), 45, 7719-21; SK De, RA Gibbs, Tetr. Lett. (2004), 45, 8141-4).
  • the mild reaction conditions are particularly suitable for compounds with structural parts of the ether type and for acid-sensitive groups.
  • compounds of the formula I are obtained by a ring-closing metathesis on diene compounds, so that, as explained in Scheme 3, a new pyran ring is formed as ring B.
  • dienes By appropriate choice of dienes, pyran rings with different oxygen atom position in the ring can generally be generated.
  • the resulting after the ring closure unsaturated dihydropyrans are converted into the saturated tetrahydropyrans, z. B. by catalytic hydrogenation.
  • the hydrogenation is achieved by literature methods on suitable homogeneous or heterogeneous metal catalysts, in particular on transition metal catalysts.
  • the dienes required as starting material for the ring-closing metathesis are preferably prepared by the process shown in Scheme 3a.
  • At least one further tetrahydropyran or dioxane ring is in Scheme 3a in the formulas instead of the rings A 1 -A 6 , preferably at the site of A 3 and / or A 4 .
  • the compounds Ib represented by this embodiment have at least two tetrahydropyran rings.
  • an allyl halide and a homoallyl alcohol according to the formulas XIV or XV are connected by an ether bond.
  • the etherification takes place in principle by literature methods for the formation of dialkyl ethers.
  • the possibilities for the preparation of the allyl halides XIV and the etherification are described in principle in EP 1482018 A1 in particular and are hereby disclosed by way of example.
  • the illustration of homoallylic alcohols XV will be described later.
  • a 3 represents the tetrahydropyran ring
  • the following synthesis is preferred for allyl halides of formula XIV wherein X 2 is a halogen or a substituent -OSO 2 CF 3 (Scheme 3b).
  • compounds of the formula I are prepared by forming a pyran ring from a homoallyl alcohol and an aldehyde. At least one further tetrahydropyran or dioxane ring is present in Scheme 5 in the formulas in place of the rings A 1 -A 6 , preferably at the site of A 3 and / or A 4 . In this embodiment of the process, at least one of the reactive groups preferably hangs on another tetrahydropyran ring B, on a dioxane ring or on a molecule group which serves to form an O-heterocyclic ring.
  • Such a group may particularly be a 1, 3-diol for the construction of dioxanes, a homoallyl alcohol for the construction of (hydro) pyran rings or they may be derivatives of these groups bearing protecting groups on the OH functions.
  • Preferred protecting groups are benzyl ethers, acetals, acyl derivatives or silyl groups.
  • the reactants are a formyl tetrahydropyran and a substituted homoallyl alcohol.
  • the reaction of the aldehyde with the homoallyl alcohol is carried out with the aid of a halogen-containing acid, preferably a halogenated Lewis acid, in an organic solvent such. For example, dichloromethane.
  • a similar reaction of an aldehyde with an alkenol is described in JO Metzger et al. and the references cited therein (Bull. Soc. Chem. BeIg. (1994), 103, 393-7).
  • the process can be carried out in the presence of a Lewis acid of the formulas M (X 1 ) n or R 5 M (X 1 ) n -i, where
  • M is B, Al, In, Sn, Ti, Fe, Zn, Zr, Au or Bi;
  • X 1 represents Cl, Br or I
  • R 5 represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms; and n is an integer 2, 3 or 4 and is selected to be equal to the formal oxidation number of M.
  • Lewis acids for reactions according to the invention are halides of the elements boron, aluminum, iron, zinc or bismuth. Especially suitable for. AICI 3 or BiBr 3 .
  • Lewis acid and Bronsted acids such as hydrogen bromide (HBr) can be used.
  • the intermediate of formula VIII is reacted (in situ or after isolation) either by elimination to the dihydropyran of formula IX or reacted directly by a reductive elimination to the final product of formula I (or here Id).
  • the elimination of the halide substituent X 1 can be effected by base action. Preference is given to using strong, nonionic Nitrogen bases, such as.
  • the most preferred commercially available bases such as 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1, 1 , 3,3-Tetramethylguanidine, which are heated together with the Bromtetrahydropyranen in bulk or in a solvent for 2 to 6 hours.
  • Preferred solvents for this are, for. As toluene or dioxane.
  • the intermediate of the formula IX is hydrogenated to the product of the formula Id by literature methods, preferably with a catalyst in the form of a transition metal complex of the metals rhodium, ruthenium or iridium with at least one phosphorus ligand, more preferably with a rhodium-phosphine complex such as [Rh (Rh). PPh 3 ) 3 CI] or a corresponding mixture of a commercially available rhodium complex precursor with a phosphine ligand.
  • a catalyst in the form of a transition metal complex of the metals rhodium, ruthenium or iridium with at least one phosphorus ligand more preferably with a rhodium-phosphine complex such as [Rh (Rh). PPh 3 ) 3 CI] or a corresponding mixture of a commercially available rhodium complex precursor with a phosphine ligand.
  • the reductive elimination of VIII to Id via a radical chain reaction in the course - formally abstracted - the halogen atom X 1 is abstracted in the tetrahydropyran derivative of the formula VIII and replaced by a hydrogen atom. It is particularly preferred that X 1 in the reacted compound of the formula II is bromine or chlorine, in particular bromine.
  • this variant of the reductive elimination is carried out in the presence of an organotin hydride or an organosilicon hydride.
  • organotin hydrides are trialkyl and dialkyl tin hydrides Monoaralkyl, most preferably trialkyltin hydrides, in particular tri-n-butyltin hydride (BU ß SnH).
  • BU ß SnH tri-n-butyltin hydride
  • 1 to 10 equivalents and preferably 2 to 4 equivalents of the tin hydride, based on the compound of formula II to be reduced, are used.
  • organotin hydrides bound to solid, preferably solid, organic carriers is preferred;
  • the solid support-bound organotin hydride is usually used in amounts of from 2 to 4 equivalents based on the compound of formula II.
  • Preferred organosilicon hydrides are substituted silanes, particularly preferably tris (trialkylsilyl) silanes, in particular tris (trimethylsilyl) silane (TTMSS) (see, for example, M. Ballestri et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 678-683).
  • the organosilicon hydride is usually used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1, 1 to 1, 5 equivalents, based on the compound of formula II to be reduced.
  • a further reducing agent such as a complex metal hydride, for.
  • Sodium borohydride, NaBH 4 see, for example, M.
  • This preferred variant of the reductive elimination using an organotin hydride or an organosilicon hydride is usually carried out in the presence of at least one free-radical chain initiator ("radical initiator") such as a suitable azo or peroxy compound, for example AIBN (2,2'-azobisisobutyronitrile) or tert. Butyl hydroperoxide in the presence of UV light.
  • radical initiator such as a suitable azo or peroxy compound, for example AIBN (2,2'-azobisisobutyronitrile) or tert.
  • Butyl hydroperoxide in the presence of UV light.
  • the radical initiator is used in amounts customary for this type of reaction, preferably in one Amount of 1 to 20 mol%.
  • the reaction can also be initiated by the action of UV radiation.
  • the invention relates to hydrocarbons such as heptane, benzene, xylenes and ethers such as dimethoxyethane or methoxyethanol.
  • the reaction is usually carried out at 20 to 140 0 C.
  • the reaction time is usually 2 to 24 h.
  • X 1 in formula VIII is bromine and the reaction with hydrogen takes place in the presence of a hydrogenation catalyst and an amine.
  • the hydrogenation catalyst is a homogeneous catalyst (eg, a Pd (O) or Pd (II) or a Ni (O) or Ni (II) complex with alkyl- and / or aryl-substituted phosphine or phosphite ligands ) or preferably a heterogeneous transition metal catalyst.
  • the hydrogenation catalyst is particularly preferably a heterogeneous palladium or nickel catalyst, in particular palladium-on-carbon or palladium on aluminum oxide.
  • the amine is preferably a trialkylamine, more preferably diisopropylethylamine or triethylamine, especially triethylamine.
  • a fifth embodiment of the preparation process of compounds of the formula II is carried out according to Scheme 6 from a 2-substituted homoallyl alcohol of the formula VI and an aldehyde of the formula X which contains as a substitution of a 1, 3-diol synthon.
  • R 3 and R 4 are protective groups for the diol. Suitable protecting groups are known from the literature
  • Protecting groups of the type of selectively cleavable ethers or esters preferably benzyl ethers and trialkylsilyl ethers (eg trimethylsilyl ether). After deprotection, the two OH groups serve to form a dioxane ring by condensation with another aldehyde OHC- (Z 5 -A 5 ) e - (Z 6 -A 6 ) f -R 2 .
  • the formation of the pyran ring proceeds analogously to the reaction in Scheme 5. The reaction conditions given for this can be transferred to this embodiment.
  • preparation process for compounds of formula I 1 which are characterized by reacting compounds of formula VI with aldehydes of the formula VII or X in the presence of at least one (Lewis) acid containing at least one halide of the series I, Br or Cl.
  • the reaction regime under the action of a Lewis acid such as BiBr 3 is particularly preferred.
  • the halogenated tetrahydropyran derivative can be further reacted by various means as described above for compounds of formula VIII.
  • a preferred variant is the elimination of hydrogen halide under the action of a base.
  • a preferred method is the treatment of the 4-bromo-tetrahydropyran derivatives with DBN to give a compound of formula XI.
  • Compound XI leads to the corresponding tetrahydropyran derivatives.
  • the hydrogenation is carried out by literature methods of catalytic hydrogenation, eg. Example by means of hydrogenation of rhodium (l) complexes such as rhodium (l) tristriphenylphosphinchlorid.
  • Another preferred method is the reductive elimination of the group X 1 by hydrogenation in the presence of a base, such as thethylamine, on a transition metal catalyst.
  • X 1 is a bromine.
  • the deprotection of the OH groups is again carried out by hydrogenation, following or combined with the preceding hydrogenation of the double bond.
  • Preferred for the hydrogenation of the double bond are rhodium catalysts, especially rhodium phosphine catalysts.
  • Preferred for the deprotection of the benzyl ethers are supported noble metal catalysts, in particular palladium or platinum on carbon or on inert metal oxides, very particularly preferably palladium on carbon.
  • the further derivatization of the compounds of the formula XI toward the End products of the formula Ie is carried out by at least one further condensation of the diol with an aldehyde compound which carries the remaining moiety - [Z 5 -A 5 ] e - [Z 6 -A 6 ] rR 2 in a manner analogous to the condensation of compounds of the Formula II with compounds of formula III.
  • the sequence of the method steps described can in principle also be meaningfully changed in order to arrive at the same product Ie.
  • the preceding embodiments of the preparation of compounds of the formula I can also be used for the preparation of particularly suitable compounds with negative or reduced Use ⁇ , in which the heterocyclic pyran moiety makes a (negative) contribution to the dielectric anisotropy.
  • the particularly suitable compounds are characterized by a left-side oriented tetrahydropyran ring, based on the representation in Schemes 3a, 4, 5 and 6.
  • the particularly suitable compounds with negative or reduced ⁇ can be achieved by interchanging the radicals R 1 and R 2 and by reversing the numbering of 1 to 6 of the structural members Z 'and A'; that is, the index number 6 becomes 1, 5 to 2, 4 to 3, and conversely, the index numbers 1 to 6, 2 to 5 and 3 to 4.
  • the thus constituted embodiments of the partially mirrored structures of the formula correspond approximately to the right part of Schemes 1.
  • the preparation of the required allyl alcohols can also be formulated and carried out by a similar modification of Schemes 7, 8 and 9.
  • Preferred embodiments of the said production processes according to the variants a) to e) include processes for the preparation of compounds of the formula I, which are characterized in that
  • a 3 stands for or B.
  • Particularly preferred embodiments of the said production processes include processes for the preparation of compounds of the formula I, which are characterized in that, in the formula I, the central part of the molecule
  • Q is a single bond, -CF 2 O- or -OCF 2 -,
  • L 1 , L 2 , L 3 , L 4 are independently, the same or different, H or F, a, m, n is 0 or 1,
  • B 1 , B 2 are independently, same or different, B or 1,3-dioxane-2,5-diyl, so that at least B 1 or B 2 is B, and
  • alkyl is as defined below.
  • Alkyl in the formulas a to F preferably denotes a straight-chain alkoxy, alkanyl or alkenyl radical having up to 8 C atoms.
  • alkyl unless otherwise defined in this specification or the claims, means in its most general meaning a straight-chain or branched, saturated or unsaturated one aliphatic hydrocarbon radical containing from 1 to 15 (ie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15) carbon atoms; this radical is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine, carboxy, nitro, NH 2 , N (alkanyl) 2 and / or cyano, the multiple substitution being carried out with the same or different substituents can.
  • the alkyl radical in the aliphatic hydrocarbon chain itself may be functionalized.
  • alkyl is a straight-chain or branched, unsubstituted or substituted alkanyl, alkenyl or alkoxy radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
  • alkyl is an alkanyl radical, this is preferably methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F or CF 2 CF 3 .
  • the alkanyl radical is particularly preferably straight-chain and unsubstituted or substituted by F.
  • alkyl also includes "alkoxy" or "oxaalkyl” radicals.
  • alkoxy is meant an O-alkyl radical in which the oxygen atom is bonded directly to the group or substituted ring substituted by the alkoxy radical and alkyl is as defined above; preferably, alkyl is then alkanyl or alkenyl.
  • Preferred alkoxy radicals are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy and octoxy, where each of these radicals may also be substituted, and preferably with one or more fluorine atoms.
  • Alkoxy is particularly preferably OCH 3 , OC 2 H 5 , OnC 3 H 7 , OnC 4 H 9 , OtC 4 H 9 , OCF 3 , OCHF 2 , OCH 2 F or OCHFCHF 2 .
  • oxaalkyl means alkyl radicals in which at least one non-terminal CH 2 group has been replaced by -O- such that there are no adjacent heteroatoms (O, S).
  • oxaalkyl includes straight-chain radicals of the formula C a H 2a + rO- (CH 2 ) b - wherein a and b are each independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; more preferably a is an integer from 1 to 6 and b is 1 or 2.
  • the homoallylic alcohols of the formulas VI and XV are either known in the art, are commercially available or can be readily prepared by synthesis methods which are known per se from the literature.
  • Scheme 7 represents the synthesis of a 1-substituted homoallylic alcohol from aldehydes.
  • an AIIyI Grignard reagent is reacted with an aldehyde.
  • the aldehydes are again known compounds, can be prepared by standard methods or can be obtained by a method similar to those in the Examples.
  • halide XX is - according to the procedure in Scheme 8 - transferred with a suitable reagent in the organometallic derivative of formula XXI, which is then reacted with a compound of formula XXII to Homoallylacetat of formula XXIII. From XXIII then the desired homoallyl alcohol of the formula III is obtainable by saponification.
  • homoallylic alcohols of the formula III in which R 1 - [A 1 -Z 1 ] a - [A 2 -Z 2 ] b - is an alkyl radical are also prepared by appropriate alkylation with an alkyl halide R 1 - [A 1 -Z 1 ] a - [A 2 -Z 2 ] b -Hal the dianion of crotonic acid and subsequent reduction with LiAlH 4 accessible.
  • This dianion is from crotonic acid z. B. obtained by reaction with 2 equivalents of lithium diisopropylamide (LDA) (see, PE Pepper, LS Silbert, J. Org. Chem. 36 (1971), 3290; RH van der Veen, H. Cerfountain, J. Org. Chem. 50 (1985), 342).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • Another major aspect of the present invention are compounds obtainable by the methods of the invention.
  • compounds in addition to a tetrahydropyran ring, compounds have at least one further O-heterocyclic ring.
  • the proper combination of multiple O-heterocyclic rings can produce compounds with improved properties, particularly with high absolute values of dielectric anisotropies, while maintaining other critical values such as viscosity, solubility in liquid crystalline mixtures, and optical anisotropy.
  • the substances can be produced easily and on an industrial scale by the synthesis routes shown, which additionally increases their value in practice in addition to the excellent physical properties.
  • the common methodology of the synthesis does not necessarily require use in only one type of liquid crystal displays. On the contrary, depending on the characteristics of their dipolar properties (eg the value of ⁇ ), the compounds according to the invention can be used in very different types of liquid crystal display devices (IPS, VA, TN, STN, etc.)
  • R 1 , A 1 , A 4 , A 5 , Z 1 , Z 4 , a, e are as defined in formula I,
  • Z 6 is -CF 2 O-, -OCF 2 -, -CF 2 CF 2 -, -CH 2 CH 2 CF 2 O-,
  • X 1 is F, CN 1 SF 5 , NCS, OCF 3 , CF 3 ,
  • L 1 , L 2 are H, Cl or F, and p is O or 1.
  • Preferred compounds of formulas XXVI, XXVII and XXVIII are characterized in that L 1 is F and L 2 is H or F; L 1 and L 2 are particularly preferably F.
  • Particularly preferred compounds according to the invention are the compounds of the following formulas C and D.
  • stereoisomers unless specific spatially emphasized binding forms are specified.
  • the formulas generally stand for all stereoisomers, in any desired mixture or as pure substances. Particularly preferred are the equatorial, all-transient stereoisomers which, when linked together, give a molecular structure which is as linear as possible. Even with chiral compounds, both enantiomers are generally addressed in any mixture or as pure substance.
  • ⁇ n and ⁇ values of the compounds according to the invention are obtained by extrapolation from liquid-crystalline mixtures which consist of 10% of the particular compound according to the invention and 90% of the commercially available liquid crystal ZLI 4792 (Merck, Darmstadt). The following abbreviations are used above and below:
  • Tetrahydrofuran with 1, 8 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for one hour. It is then neutralized with hydrochloric acid and the solution is concentrated to the residue. The evaporation residue is mixed with 1 l MTB ether and washed twice with 300 ml of water. After drying, the organic extract is evaporated, yielding 33 g of an 88% aldehyde mixture which, in addition to the trans-5-formyltetrahydropyran (3), still contains some 4-formyltetrahydropyran.
  • 0.2 mol (48.8 g) (3) are dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and mixed between 15 to 25 0 C with 100 ml of 2-molar allyl magnesium chloride solution in tetrahydrofuran within 30 min dropwise. After completion of the addition is stirred for 2 h at RT, then poured into 200 ml of 0.5 N hydrochloric acid, the organic phase separated and the aqueous phase extracted twice with MTB ether. The combined organic extracts are washed with water, dried and evaporated. The evaporation residue is filtered through silica gel with toluene / ethyl acetate (98: 2 to 9: 1).
  • the filtrates give 38.7 g (67.6% of theory) of an isomer mixture of Homoallylalkohole (5).
  • 0.135 mole (38.7 g) of (5) and 0.135 mole (16.1 g) of propargyl bromide are dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and made into a vigorously stirred emulsion of sodium hydroxide pellets (0.27 mole, 10.8 g), 0.5 ml of water, 40 ml of tetrahydrofuran and 6.75 mmol (2.46 g) of N-cetyl-NNN-trimethyl ammonium bromide, heated to 45 ° C and 16 h in this
  • 0.2 g (7) are hydrogenated in 5 ml of methanol and 1 ml of toluene with 0.1 g of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride at 10 bar hydrogen pressure and 90 0 C for 6 h. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and filtered through silica gel with toluene / heptane (3: 7). After evaporation, 0.15 g (8) of oil is obtained.
  • Compound (9) is prepared from the corresponding homoallylic alcohol precursor by O-alkylation with ethyl 2- (bromomethyl) acrylate.
  • 0.2 mol (8.0 g) of sodium hydride are added dropwise as a 60% suspension in 80 ml of tetrahydrofuran with stirring and external cooling with ice water with 0.2 mol (76.1 g) Homoallylalkohol in 80 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen blanket, wherein the temperature is maintained at 20 0 C. After about two hours, the hydrogen evolution is completed.
  • Dihydropyranester (10) are hydrogenated in 300 ml of methanol and 60 ml of toluene at 10 bar hydrogen pressure and 100 ° C for 12 h with 2 g of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride.
  • the aldehyde (12) is then reacted with 2-ethyl-1, 3-propanediol to dioxane (4c). To this are dissolved 44.5 g (110 mmol) of the aldehyde (12) and 12.0 g (115 mmol) of the diol 2-ethyl-1,3-propanediol in 250 ml of toluene, 400 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate and until for complete conversion of the aldehyde (DC) on a water under
  • the dihydropyran (32) generated by metathesis is converted by analogy to Example 1 by hydroformylation to the aldehyde (33) and first reacted with the homoallylic alcohol (34) in an ene-carbonyl reaction to the bromotetrahydropyran (35).
  • the homoallylic alcohol is synthesized via the acetate of the zinc alcohol (38) which can be prepared by conventional methods by reaction with gaseous formaldehyde in the presence of zinc dust and CoBr 2 .
  • the hydrogenation of the isomer mixture (36) (15.7 g) is carried out by dissolving in 300 ml of methanol and 75 ml of toluene and 20 hours of hydrogenation at 10 bar, 90 ° C by means of 0.48 mmol (448 mg) of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride as a catalyst. After evaporation of the solvent, the residue is filtered through silica gel with toluene. Multiple fractionated crystallizations from ethanol and heptane give 0.5 g (37).

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranderivaten mit mindestens einem weiteren sauerstoffhaltigen Ring. Insbesondere werden Verbindungen mit zwei Tetrahydropyranringen oder mit mindestens je einem Tetrahydropyranring und einem Dioxanring hergestellt. Dabei kommen Kondensationen mit Aldehyden und/oder ringschließende Reaktionen zum Einsatz. Aus den Herstellungsverfahren gehen neue Tetrahydropyran-Verbindungen mit mindestens zwei O-heterocyclischen Ringen hervor.

Description

Tetrahydropyranderivate mit mehreren sauerstoffhaltigen Ringen und
Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranderivaten mit mindestens einem weiteren sauerstoffhaltigen Ring. Insbesondere werden Verbindungen mit zwei Tetrahydropyranringen oder mit mindestens je einem Tetrahydropyranring und einem Dioxanring hergestellt. Dabei kommen Kondensationen mit Aldehyden und/oder ringschließende Reaktionen zum Einsatz. Aus den Herstellungsverfahren gehen neue Tetrahydropyran-Verbindungen mit mindestens zwei O-heterocyclischen Ringen hervor.
Verbindungen, die als einen zentralen Bestandteil des Moleküls einen Tetrahydropyran-Ring aufweisen, spielen eine bedeutende Rolle in der organischen Chemie, etwa als Inhaltsstoffe von natürlichen oder synthetischen Aromastoffen, von Arzneimitteln oder mesogenen bzw. flüssigkristallinen Verbindungen oder als Vorstufen zur Synthese dieser Substanzen.
Flüssigkristalline Substanzen besitzen häufig 1 ,4-substituierte Cyclohexan- ringe innerhalb einer stäbchenförmigen Gesamtstruktur. Ersetzt man diese Cyclohexanringe durch beliebig orientierte 2,5-substituierte Tetrahydro- pyraneinheiten, so können sich, je nach Ausrichtung des elektronegativen Sauerstoffatoms, vorteilhafte Veränderungen der physikalischen Gesamteigenschaften des Moleküls ergeben. Insbesondere kann eine Verstärkung der Anisotropie der Elektrizitätskonstanten (Δε) erreicht werden, sowohl für positiv (Δε > 0) als auch für negativ dielektrische Verbindungen (Δε < 0). Beispiele für positive Werte von Δε werden in EP 1482019 A1 offenbart, gleichermaßen findet man eine Verstärkung negativer Δε-Werte in
Verbindungen, wie sie in der EP 0967261 A1 offenbart werden. Ebenso ist durch entsprechend umgekehrt ausgerichtete Tetrahydropyraneinheiten eine gezielte Verringerung des Absolutbetrags von Δε denkbar.
Eine Verstärkung des positiven Δε ist z.B. für die Anwendung in Flüssig- kristallanzeigen vom IPS-Typ (IPS 4 in pjain switching), eine Verstärkung des negativen Δε in Flüssigkristallanzeigen vom VA-Typ (VA = yertical alignment) vorteilhaft.
Aus DE3306960 A1 , DE 10353658 A1 , DE 10353656 A1 , DE 10359469 A1 , DE 10318420 A1 und EP 1482021 A1 , sowie den oben genannten Stellen sind 2,5-substituierte Tetrahydropyranringe als Bestandteile von flüssigkristallinen Molekülstrukturen bekannt. Obwohl strukturell interessant, stellen heterocyclische Strukturen wie die Tetrahydropyranringe eine synthetische Herausforderung dar. Daher sind nicht alle Vorteile dieser Verbindungen hinreichend bekannt und die
Möglichkeiten der strukturellen Vielfalt konnten bisher nicht ausgeschöpft werden.
Insbesondere die Kombination von einem Tetrahydropyranring mit einem weiteren Dioxanring wurde bezüglich ihrer mesogenen Eigenschaften in der Literatur bisher nur in DE 102004025808 A1 erwähnt. Verbindungen mit mehr als 2 Dioxan- und Tetrahydropyranringen sind als Flüssigkristalle nicht bekannt. Bekannte Flüssigkristalle oder mesogene Substanzen mit mindestens zwei O-heterocyclischen Ringen (also Dioxan oder Tetrahydropyran) enthalten bisher keine kettenförmigen Bindeglieder (hier im Folgenden mit Z1 -Z6 bezeichnet), die aus dem fluorierten Gruppen wie -CF2O-, -OCF2-, -CF2CF2-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH2CH2CF2O- oder -CF2OCH2CH2- bestehen. In der DE 102004025808 A1 sind der Pyranring und der Dioxanring immer direkt miteinander verbunden.
Es bestand daher die Aufgabe, den synthetischen Zugang zu bereits bekannten mesogenen oder flüssigkristallinen Substanzen mit günstigen physikalischen und chemischen Eigenschaften zu verbessern, die einen Tetrahydropyranring und einen weiteren Tetrahydropyran- oder Dioxanring besitzen und neue flüssigkristalline Substanzen dieses Strukturtyps bereitzustellen, um diese in flüssigkristallinen Mischungen zu verwenden.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel I und Verfahren zu deren Herstellung,
Figure imgf000004_0001
wobei in der Formel
B für oder steht,
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0002
a, b, c, d, e, f unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b
+ c + d + e + f gleich 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und c + d nicht gleich 0 ist;
A1, A2, A3, A4, A5, A6 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, auch gedreht oder gespiegelt, für
durch
Figure imgf000004_0004
N ersetzt sind, - A -
Figure imgf000005_0001
mit der Maßgabe, dass mindestens ein Ringsystem aus A1, A2, A3, A4, A5,
A6 für C oder B steht; wobei
für steht;
Figure imgf000005_0002
Y1, Y2 und Y3unabhängig voneinander H, Halogen, CN, Ci-6-Alkanyl, C2-6- Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -OCr6-Alkanyl, -OC2-6-Alkenyl und -OC2-6-Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind;
Z3, Z4, eine Einfachbindung, -CH=CH- oder -CH2CH2-;
Z1, Z2, Z5, Z6 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, -CH=CH-, -C≡C-, -CF=CF-, -CH=CF-, -CH2O-, -OCH2-, -CO-O-, -O-CO-, -CF2O-, -OCF2-, -CH2CH2CF2O- oder -CF2OCH2CH2- bedeutet; n1 O, 1 , 2, 3 oder 4 ist; n2 und n3 unabhängig voneinander 0, 1 , 2 oder 3 sind; n4 O, 1 oder 2 ist;
W1 -CH2-, -CF2- oder -O- bedeutet; R1 H, eine unsubstituierte oder einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2- Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass
Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind; und R2 H, Halogen, CN, NCS, SF5, CF3, OCF3, NH2, eine unsubstituierte oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind.
Ein Hauptaspekt der Erfindung sind einfache Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I. Die erfindungsgemäßen Verfahren sind in Schema 1 zusammengefasst und werden nachfolgend im Detail beschrieben. Dabei stehen MES und MES' für einen mesogenen Molekülteil, der z. B. durch einen Molekülteil der Formel MES = R1-(A1- Z1)a-(A2-Z2)b-(A3-Z3)c- oder MES' = R2-(A6-Z6),-(A5-Z5)e-(A4-Z4)d- wiedergegeben wird, wobei Z1'6, A1"6, a-f, R1 und R2 wie für Formel I definiert sind. MES und MES' können ebenso für eine Molekülgruppe stehen, die in wenigen Reaktionsschritten zu einer fertigen Struktur derivatisiert werden kann, die also einer synthetischen Vorstufe zu den gewünschten Endverbindungen entspricht. Beispielsweise kann MES eine 1 ,3-Diolgruppe als Vorstufe für die Erzeugung eines 1 ,3-Dioxanrings enthalten. Mindestens einer der Molekülteile MES und MES' enthält einen weiteren O-heterocyclischen Ring (1 ,3-Dioxan-2,5-diyl, Tetrahydropyran- 2,5-diyl), so dass insgesamt mindestens ein Pyranring im Molekül enthalten ist. Die Reaktionen in Schema 1 führen entweder direkt oder über Zwischenstufen von den Edukten zum Produkt der Formel I. Die Ringschluss-Metathese wird z. B. üblicherweise von einer katalytischen Hydrierung der entstehenden Doppelbindung im entstehenden Dihydropyran-Ring gefolgt.
Figure imgf000007_0001
Schema 1. Übersicht über Herstellungsverfahren für Verbindungen I.
Erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind dadurch gekennzeichnet, a) dass man ein Diol und einen Aldehyd
Figure imgf000007_0002
miteinander zu einer Dioxanverbindung
Figure imgf000007_0003
kondensiert, oder, b) dass man eine Dien-Verbindung,
Figure imgf000008_0001
durch olefinische Metathese zu Pyranen
Figure imgf000008_0002
cyclisiert und anschließend zu I hydriert, oder,
c) dass man einen Eninether
Figure imgf000008_0003
durch eine olefinische Ringschlussmetathese des Enins zu Pyran- Verbindungen
Figure imgf000008_0004
cyclisiert und anschließend durch Hydrierung zu Verbindungen der Formel I umsetzt, oder, d) dass man einen 2-substituierten 3-Butenylalkohol (Homoallylalkohol) und einen Aldehyd der Formeln
Figure imgf000009_0001
OHC MES1 zu einem der Pyranderivate der Formeln
Figure imgf000009_0002
umsetzt und dann über eine oder mehrere Stufen durch (reduktive) Eliminierung und/oder Hydrierung in Verbindungen der Formel I überführt, oder, dass man einen 2-substituierten 3-Butenylalkohol (Homoallyl- alkohol) und ein 2-Formyl-1 ,3-diol, das an den Hydroxylgruppen wenigstens zunächst geschützt ist, der Formel
Figure imgf000009_0003
zu einer der Pyran-Zwischenstufen der Formeln
Figure imgf000009_0004
oder
Figure imgf000009_0005
umsetzt und aus den Zwischenstufen durch reduktive Eliminierung bzw. Reduktion, Entschützen des Diols und Reaktion mit einem Aldehyd OHC-MES1 Verbindungen der Formel
Figure imgf000010_0001
herstellt, wobei in den Formeln
X1 für Chlor, Brom oder lod steht,
R ->33 u . ,n_d,J R n44 eine Schutzgruppe für Alkohole ist und
MES, MES' für einen mesogenen, insbesondere kalamitisch mesogenen oder stäbchenförmigen Rest stehen.
Den erfindungsgemäßen Varianten a) bis e) des Verfahrens ist gemein, dass sie einen einfachen und variabel substituierbaren Zugang zu Tetrahydropyran-Verbindungen mit mehreren O-heterocyclischen Ringen erst eröffnen.
Erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I sind besonders dadurch gekennzeichnet, a) dass man ein Diol der Formel Il und einen Aldehyd der Formel
Figure imgf000010_0002
miteinander zu einer Dioxanverbindung der Formel Ia
,a
Figure imgf000010_0003
kondensiert, oder, b) dass man eine Verbindung der Formel IV,
Figure imgf000011_0001
durch olefinische Metathese zu Verbindungen der Formel V
Figure imgf000011_0004
cyclisiert und anschließend zu Verbindungen der Formel I hydriert, oder,
c) dass man einen Eninether der Formel Qa
Figure imgf000011_0002
durch eine olefinische Ringschlussmetathese des Enins zu Verbindungen nach Formel Qb
Figure imgf000011_0003
cyclisiert und anschließend durch Hydrierung zu Verbindungen der Formel I umsetzt, oder, d) dass man einen 2-substituierten 3-Butenylalkohol
(Homoallylalkohol) der Formel VI und einen Aldehyd der Formel VII
Figure imgf000012_0001
zu einem Pyranderivat der Formel VIII oder IX
Figure imgf000012_0002
umsetzt und dann über eine oder mehrere Stufen durch (reduktive)
Eliminierung und/oder Hydrierung in Verbindungen der Formel I überführt, oder, e) dass man einen 2-substituierten 3-Butenylalkohol (Homoallyl- alkohol) der Formel VI und einen Aldehyd der Formel X
Figure imgf000012_0003
zu einer Zwischenstufe der Formel Xl oder XII
Figure imgf000012_0004
umsetzt und aus den Zwischenstufen Xl oder XII durch reduktive Eliminierung bzw. Reduktion, Entschützen des Diols und Reaktion mit einem Aldehyd OHC-[Z5-A5]e-[Z6-A6]f-R2 Verbindungen der Formel Ie
Figure imgf000013_0001
herstellt, wobei in den Formeln
X1 für Chlor, Brom oder lod steht,
R3 und R4 eine Schutzgruppe für Alkohole ist und
R1, R2, B, A1 -A6, a-f und Z1 -Z6 die für I angegebenen Bedeutungen haben.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach Punkt a) bedeutet B in Aldehyd-Verbindungen der Formel III eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0002
Mit der Bezeichnung sauerstoffhaltige Ringe und O-Heterocyclen sind besonders Pyran- und Dioxan-Ringe angesprochen, besonders die 2,5- substituierten Pyranderivate (B) und die 2,5-substituerten 1 ,3- Dioxanderivate (C). Bevorzugt sind die gesättigten Varianten, also Tetrahydropyrane und 1 ,3-Dioxane, und die einfach ungesättigten Dihydropyrane. Bevorzugt sind die Heterocyclen außer in 2,5-Position unsubstituiert oder tragen ein bis 2 Halogensubstituenten.
Die Verbindungen der Formel I, die aus einem erfindungsgemäßen Verfahren hervorgehen, beinhalten mindestens einen Pyranring. Die Verbindungen der Formel I beinhalten außerdem mindestens einen weiteren O-heterocyclischen Ring innerhalb der definierten Ringpositionen A1-A6. Aus Verfahren nach Variante a) gehen Verbindungen hervor, die ein Dioxan neben einem Pyranring in vorgegebener Orientierung zueinander beinhalten. Nach den übrigen Verfahrensvarianten b)-e) können zwischen den O-Heterocyclen auch weitere Kettenglieder Z und A stehen. Bevorzugt steht zwischen zwei O-Heterocyclen eine Bindung, eine Ethylenbrücke, eine Vinylenbrücke, ein Cyclohexan-1 ,4-diyl-Ring, ein 1 ,3-Cyclobutan-1 ,3- diyl-Ring oder ein Spiro[3.3]heptan-2,6-diyl-Ring. Besonders bevorzugt steht zwischen den Ringen eine Bindung oder eine Ethylenbrücke, ganz besonders bevorzugt eine Einfachbindung.
Die Herstellung der Edukte wird an späterer Stelle beschrieben.
In einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren werden Verbindungen der Formel I hergestellt über eine Kondensationsreaktion aus einer Aldehydgruppe mit einer 1 ,3-Propan- Diolverbindung, welche, wie in Schema 2 abgebildet, in Position 2 substituiert ist. Dabei hängt die Aldehydfunktion direkt oder über ein Bindeglied Z3 an einem Tetrahydropyranring B. Gleichzeitig kann die Position des Sauerstoffatoms im Tetrahydropyranring durch die Wahl geeigneter Aldehydverbindungen variieren.
Figure imgf000014_0001
Schema 2. Herstellung von Tetrahydropyran-Dioxan-Verbindungen der Formel I (hier speziell Ia) durch Kondensation aus Aldehyd und Diol.
In einer bevorzugten Ausführungsform nach Schema 2 werden die
Dioxanverbindungen der Formel Ia in Toluol unter Säurekatalyse aus dem Diol der Formel Il und dem Aldehyd der Formel III gebildet. Als Säure wird bevorzugt eine Sulfonsäure, besonders bevorzugt p-Toluolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, zugesetzt. In einer bevorzugten Verfahrensweise wird unter den angegebenen Reaktionsbedingungen das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation aus dem
Reaktionsgemisch entfernt. Bevorzugte Verfahren zur Bildung von Dioxanen sind ebenso durch Lewis-Säuren katalysierte Varianten der Acetalbildung. Besonders bevorzugt sind auch besonders milde Verfahren unter Zuhilfenahme katalytischer Mengen von Ruthenium- oder Indiumhalogeniden, insbesondere von RuCI3 und InCI3 (vgl. Literatur: B.C. Janu et al., Adv. Synth. Catal. (2004), 346, 446-50; J.-Y. Qi et al., Tetr. Lett. (2004), 45, 7719-21 ; S.K. De, R.A. Gibbs, Tetr. Lett. (2004), 45, 8141-4). Die milden Reaktionsbedingungen eignen sich besonders für Verbindungen mit Strukturteilen vom Typ der Ether und für säureempfindliche Gruppen.
In einer zweiten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren werden Verbindungen der Formel I durch eine Ringschluss-Metathese an Dienverbindungen erhalten, so dass, wie in Schema 3 erläutert, ein neuer Pyranring als Ring B entsteht. Durch die geeignete Wahl der Diene können allgemein Pyranringe mit verschiedener Platzierung des Sauerstoffatoms im Ring erzeugt werden. Die nach dem Ringschluss entstehenden ungesättigten Dihydropyrane werden in die gesättigten Tetrahydropyrane überführt, z. B. durch katalytische Hydrierung. Die Hydrierung wird nach literaturbekannten Verfahren an geeigneten homogenen oder heterogenen Metallkatalysatoren, insbesondere an Übergangsmetallkatalysatoren, erreicht. Die als Edukt für die Ringschluss-Metathese benötigten Diene werden bevorzugt nach dem in Schema 3a dargestellten Verfahren hergestellt. Mindestens ein weiterer Tetrahydropyran- oder Dioxanring befindet sich in Schema 3a in den Formeln an Stelle der Ringe A1 -A6, bevorzugt and Stelle von A3 und/oder A4. Daraus resultiert, dass die nach dieser Ausführungsform dargestellten Verbindungen Ib mindestens zwei Tetrahydropyranringe besitzen.
Figure imgf000016_0001
Ib
Schema 3a. Herstellung von Verbindungen I (hier Ib) durch Ringschluss eines Diens und anschließender Reduktion der entstehenden Doppelbindung. X2 = Halogen.
Dabei werden ein Allylhalogenid und ein Homoallylalkohol gemäß den Formeln XIV bzw. XV durch eine Etherbindung verbunden. Die Veretherung erfolgt prinzipiell nach literaturbekannten Methoden zur Bildung von Dialkylethem. Die Möglichkeiten zur Darstellung der Allylhalogenide XIV und der Veretherung sind insbesondere in EP 1482018 A1 prinzipiell beschrieben und sind dadurch hier stellvertretend offenbart. Die Darstellung der Homoallylalkohole XV wird an späterer Stelle beschrieben. Für den Fall, dass A3 den Tetrahydropyranring darstellt, ist die folgende Synthese für Allylhalogenide der Formel XIV bevorzugt, wobei X2 ein Halogen oder einen Substituent -OSO2CF3 bedeutet (Schema 3b).
Figure imgf000017_0001
Schema 3b. Synthese für Allylhalogenide der Formel XIV als Edukt für Diene der Formel IV.
Der Aldehyd wird nach Corey in das Acetylen überführt (EJ. Corey, P. L. Fuchs, Tetr. Lett. (1972), 3769), welches nach Silylformylierung (Ojima, et al., Tetrahedron (1993), 49, 5431 -44), Reduktion (Ojima et al.) und Halogenierung nach Standardmethoden Verbindungen der Formel XIV ergibt.
In einer dritten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren werden Verbindungen der Formel I mit mindestens zwei Tetrahydropyranringen durch eine Enin-Metathese aus entsprechend substituierten Eninethem hergestellt, wie es aus dem Schema 4 hervorgeht.
Figure imgf000018_0001
Ic
Schema 4. Herstellung von Tetrahydropyranen nach Formel I (hier speziell Ic) durch Enin-Metathese, wobei mindestens A3 oder A4 ein 2,5- Tetrahydropyrandiyl darstellt. Met = Metallrest wie z. B. MgBr. Die ringschließende Metathese von Enin-Vorstufen erfolgt analog den Ausführungen der EP 1482020 A1. Mindestens ein weiterer Tetrahydropyran- oder Dioxanring befindet sich in Schema 4 in den Formeln an Stelle der Ringe A1-A6, bevorzugt and Stelle von A3 und/oder
A4.
Die benötigten Edukte für die Darstellung nach Schema 4 ergeben sich aus den bevorzugen Varianten a) für A3 gleich 2,5-Tetrahydropyrandiyl oder b) für A4 gleich 2,5-Tetrahydropyrandiyl. Die Edukte ohne Tetrahydropyranring werden wie in der EP 1482020 A1 hergestellt. Für die Variante a) ergibt sich die Synthese der allylierten Tetrahydropyrane analog unter Einbezug bekannter Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranverbindungen. Für den Fall b) benötigt man Formyltetrahydropyrane, die nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden können (DE 3306960 A1 ).
Mögliche Verfahren zur Herstellung von Formyltetrahydropyranen sind z. B. die Oxidation von entsprechenden Carbonsäuren, die in der Regel leichter zugänglich sind, die Reduktion von entsprechenden Carbinolen oder die Hydroformylierung von entsprechenden Dihydropyranen unter Übergangsmetallkatalyse.
In einer vierten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren werden Verbindungen der Formel I durch Bildung eines Pyranrings aus einem Homoallylalkohol und einem Aldehyd hergestellt. Mindestens ein weiterer Tetrahydropyran- oder Dioxanring befindet sich in Schema 5 in den Formeln an Stelle der Ringe A1 -A6, bevorzugt and Stelle von A3 und/oder A4. Bevorzugt hängt bei dieser Ausführungsform des Verfahrens mindestens eine der reaktiven Gruppen an einem weiteren Tetrahydropyranring B, an einem Dioxanring oder an einer Molekülgruppe, die zum Aufbau eines O-heterocyclischen Ringes dient. Eine solche Gruppe kann besonders ein 1 ,3-Diol zum Aufbau von Dioxanen sein, ein Homoallylalkohol zum Aufbau von (Hydro-)Pyranringen oder es können Derivate dieser Gruppen sein, die Schutzgruppen an den OH-Funktionen tragen. Als bevorzugte Schutzgruppen dienen Benzylether, Acetale, Acylderivate oder Silylgruppen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Reaktionspartner ein Formyltetrahydropyran und ein substituierter Homoallylalkohol. Das primäre Produkt der genannten
Ringbildung sind ein mit Halogen (X1 = Cl, Br, I) substituiertes Tetrahydropyran der Formel VIII oder das entsprechende Folgeprodukt der Formel IX einer Eliminierung von HX1 an VIII. Die Reaktion des Aldehyds mit dem Homoallylalkohol erfolgt mit Hilfe einer halogenhaltigen Säure, vorzugsweise einer halogenhaltigen Lewissäure, in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan. Eine ähnliche Reaktion eines Aldehyds mit einem Alkenol wird bei J. O. Metzger et al. und den darin zitierten Stellen beschrieben (Bull. Soc. Chem. BeIg. (1994), 103, 393-7). Das Verfahren lässt sich in Gegenwart einer Lewis-Säure der Formeln M(X1)n oder R5M(X1)n-i durchführen, wobei
M B, AI, In, Sn, Ti, Fe, Zn, Zr, Au oder Bi bedeutet;
X1 Cl, Br oder I bedeutet;
R5 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; und n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 ist und so ausgewählt ist, dass sie gleich der formalen Oxidationszahl von M ist.
Beispiele für besonders geeignete Lewissäuren für erfindungsgemäße Reaktionen sind Halogenide der Elemente Bor, Aluminium, Eisen, Zink oder Bismut. Ganz besonders geeignet sind z. B. AICI3 oder BiBr3. Alternativ können an Stelle der Lewis-Säure auch Bronsted-Säuren wie Bromwasserstoff (HBr) eingesetzt werden. Das Zwischenprodukt der Formel VIII wird (in situ oder nach Isolierung) entweder durch eine Eliminierung zum Dihydropyran der Formel IX umgesetzt oder direkt durch eine reduktive Eliminierung zum Endprodukt der Formel I (bzw. hier Id) umgesetzt. Die Eliminierung des Halogenidsubstituenten X1 kann durch Baseneinwirkung erfolgen. Bevorzugt verwendet man starke, nichtionische Stickstoffbasen, wie z. B. die besonders bevorzugten, käuflichen Basen wie 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,8-DiazabicycIo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1 ,1 ,3,3-Tetramethylguanidin, die zusammen mit den Bromtetrahydropyranen in Substanz oder in einem Lösungsmittel 2 bis 6 Stunden erwärmt werden. Bevorzugte Lösungsmittel dafür sind z. B. Toluol oder Dioxan. Das Zwischenprodukt der Formel IX wird nach literaturbekannten Verfahren zum Produkt der Formel Id hydriert, bevorzugt mit einem Katalysator in Form eines Übergangsmetallkomplexes der Metalle Rhodium, Ruthenium oder Iridium mit mindestens einem phosphorhaltigen Liganden, besonders bevorzugt mit einem Rhodium- Phosphan-Komplex wie [Rh(PPh3)3CI] oder einer entsprechenden Mischung einer käuflichen Rhodium-Komplex-Vorstufe mit einem Phosphanliganden. Die reduktive Eliminierung kann in verschieden Varianten erfolgen. In einer bevorzugten Variante wird die reduktive Eliminierung von VIII zu Id über eine Radikalkettenreaktion, in deren Verlauf - formal betrachtet - das Halogenatom X1 in dem Tetrahydropyran-Derivat der Formel VIII abstrahiert und durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird. Dabei ist es besonders bevorzugt, dass X1 in der umzusetzenden Verbindung der Formel Il Brom oder Chlor ist, insbesondere Brom.
Bevorzugt wird diese Variante der reduktiven Eliminierung in Gegenwart eines Organozinnhydrids oder eines Organosiliciumhydrids durchgeführt. Bevorzugte Organozinnhydride sind dabei Trialkyl- und Monoaralkyl-dialkyl- zinnhydride, besonders bevorzugt Trialkylzinnhydride, insbesondere Tri-n- butylzinnhydrid (BUßSnH). Typischerweise werden 1 bis 10 Äquivalente und bevorzugt 2 bis 4 Äquivalente des Zinnhydrids, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung der Formel II, eingesetzt. Ferner ist die Verwendung von Organozinnhydriden bevorzugt, die an feste, bevorzugt feste organische Träger gebunden sind; ganz besonders bevorzugte an feste Träger gebundene Organozinnhydride sind solche, die durch Umsetzung von (in situ gebildetem) Bu2SnHLi (Bu = n-Butyl) mit α- Haloalkylpolystyrolen erhalten werden (siehe z.B. U. Gerigk et al., Synthesis (1990), 448-452, und G. Dumartin et al., Synlett (1994), 952- 954). Das an einen festen Träger gebundene Organozinnhydrid wird üblicherweise in Mengen von 2 bis 4 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel II, eingesetzt.
Bevorzugte Organosiliciumhydride sind substituierte Silane, besonders bevorzugt Tris(trialkylsilyl)silane, insbesondere Tris(trimethylsilyl)silan (TTMSS) (siehe z. B. M. Ballestri et al., J. Org. Chem. 1991 , 56, 678-683). Das Organosiliciumhydrid wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt 1 ,1 bis 1 ,5 Äquivalenten, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung der Formel II, eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von TTMSS in Kombination mit einem weiteren Reduktionsmittel wie einem komplexen Metallhydrid, z. B. Natriumborhydrid, NaBH4 (siehe z. B. M. Lesage et al., Tetrahedron Lett. (1989), 30, 2733-2734). Diese Verfahrensvariante erlaubt den Einsatz von unterstöchiometrischen Mengen des eigentlichen Reduktionsmittels TTMSS, das im Laufe des Reaktionszyklus durch das Natriumborhydrid zurückgebildet wird; somit können beträchtliche Mengen des vergleichsweise teuren TTMSS durch Einsatz des preiswerteren NaBH4 eingespart werden. Typische Mengenverhältnisse sind die 2 bis 10fache Menge, bevorzugt die etwa 5fache Menge, an NaBH4 und 5 bis 20 mol%, bevorzugt etwa 10 mol%, TTMSS, bezogen auf die Verbindung der Formel II.
Diese bevorzugte Variante der reduktiven Eliminierung unter Verwendung eines Organozinnhydrids oder eines Organosiliciumhydrids erfolgt üblicherweise in Gegenwart wenigstens eines Radikal- Kettenreaktionsstarters ("Radikalstarter"), wie einer geeigneten Azo- oder Peroxyverbindung, zum Beispiel AIBN (2,2'-Azobisisobutyronitril) oder tert.- Butylhydroperoxid in Gegenwart von UV-Licht. Der Radikalstarter wird in für diese Art von Reaktion üblichen Mengen eingesetzt, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 20 mol%. Alternativ oder zusätzlich zu einem Radikalstarter kann die Umsetzung auch durch Einwirken von UV- Strahlung in Gang gesetzt werden.
Geeignete Lösungsmittel für diese bevorzugte Ausführungsform der
Erfindung sind Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Benzol, XyIoIe sowie Ether wie Dimethoxyethan oder Methoxyethanol. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei 20 bis 140 0C. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel 2 bis 24 h.
In einer weiteren bevorzugten Variante der reduktiven Eliminierung ist X1 in Formel VIII Brom und erfolgt die Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators und eines Amins. Der Hydrierkatalysator ist ein homogener Katalysator (z. B. ein Pd(O)- oder Pd(II)- oder ein Ni(O)- oder Ni(ll)-Komplex mit Alkyl- und/oder Aryl-substituierten Phosphan- oder Phosphitliganden) oder bevorzugt ein heterogener Übergangsmetallkatalysator. Besonders bevorzugt ist der Hydrierkatalysator ein heterogener Palladium- oder Nickel-Katalysator, insbesondere Palladium-auf-Kohle oder Palladium auf Aluminiumoxid.
Das Amin ist bevorzugt ein Trialkylamin, besonders bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin, insbesondere Triethylamin.
Figure imgf000024_0001
Id
Schema 5. Herstellung von Verbindungen I (hier Id) durch Ringschluss aus einem Aldehyd und einer ungesättigten Alkoholverbindung (Homoallylalkohol). Der alternative Reaktionsweg von VIII nach Id entspricht einer reduktiven Eliminierung.
Eine fünfte Ausführungsform der Herstellungsverfahren von Verbindungen der Formel Il erfolgt gemäß Schema 6 aus einem 2-substituierten Homoallylalkohol der Formel VI und einem Aldehyd der Formel X, der als Substitution ein 1 ,3-Diol-Synthon enthält. R3 und R4 stellen Schutzgruppen für das Diol dar. Als Schutzgruppen eignen sich literaturbekannte
Schutzgruppen vom Typ selektiv spaltbarer Ether oder Ester, hier bevorzugt Benzylether und Trialkylsilylether (z. B. Trimethylsilylether). Die beiden OH-Gruppen dienen nach Entschützen zum Aufbau eines Dioxanrings durch eine Kondensation mit einem weiteren Aldehyd OHC-(Z5-A5)e-(Z6-A6)f-R2. Die Bildung des Pyranrings verläuft analog der Reaktion in Schema 5. Die dazu angegebenen Reaktionsbedingungen lassen sich auf diese Ausführungsform übertragen. Bevorzugt sind daher, gemäß den beiden Ausführungsformen für Kondensationen von Homoallylalkoholen mit Aldehyden, Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel I1 die dadurch gekennzeichnet sind, dass man Verbindungen der Formel VI mit Aldehyden der Formel VII oder X in Gegenwart mindestens einer (Lewis-)Säure umsetzt, die mindestens ein Halogenid aus der Reihe I, Br oder Cl enthält.
Besonders bevorzugt ist auch für die fünfte Ausführungsform die Reaktionsführung unter der Wirkung einer Lewis-Säure wie BiBr3. Das halogenierte Tetrahydropyran-Derivat lässt sich wie oben für Verbindungen nach Formel VIII beschrieben über verschiedenen Wege weiter umsetzen. Eine bevorzugte Variante ist die Eliminierung von Halogenwasserstoff unter der Wirkung einer Base. Ein bevorzugtes Verfahen ist die Behandlung der 4-Bromtetrahydropyran-Derivate mit DBN, wobei eine Verbindung der Formel Xl entsteht. Die Hydrierung der Doppelbindung im Ring an
Verbindung Xl führt zu den entsprechenden Tetrahydropyranderivaten. Die Hydrierung erfolgt mittels literaturbekannter Verfahren der katalytischen Hydrierung, z. B. mittels Hydrierung an Rhodium(l)-Komplexen wie Rhodium(l)tristriphenylphosphinchlorid. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren ist die reduktive Elimierung der Gruppe X1 durch Hydrierung in Gegenwart einer Base, wie Thethylamin, an einem Übergangsmetallkatalysator. Bevorzugt ist X1 ein Brom.
Die Entschützung der OH-Gruppen erfolgt für den Fall von Benzyl- schutzgruppen wiederum durch Hydrierung, im Anschluss an oder kombiniert mit der vorangehenden Hydrierung der Doppelbindung. Bevorzug für die Hydrierung der Doppelbindung sind Rhodiumkatalysatoren, ganz besonders Rhodiumphosphinkatalysatoren. Bevorzugt für die Entschützung der Benzylether sind trägerfixierte Edelmetall- katalysatoren, insbesondere Palladium oder Platin auf Kohle bzw. auf inerten Metalloxiden, ganz besonders bevorzugt Palladium auf Kohle. Die weitere Derivatisierung der Verbindungen der Formel Xl hin zu den Endprodukten der Formel Ie erfolgt durch mindestens eine weitere Kondensation des Diols mit einer Aldehydverbindung, die den restlichen Molekülteil -[Z5-A5]e-[Z6-A6]rR2 trägt in einer analogen Weise zu der Kondensation von Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel III. Die Reihenfolge der beschriebenen Verfahrensschritte kann prinzipiell auch sinnvoll geändert werden, um zum gleichen Produkt Ie zu gelangen.
Figure imgf000026_0001
Ie
Schema 6. Herstellung von Zwischenstufen durch Ringschluss aus einem Aldehyd und einer ungesättigten Alkoholverbindung (Homoallylalkohol) und Umsetzung zu erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I (hier Ie) mit Ring A4 in Form eines Dioxanrings. R3, R4 sind Schutzgruppen.
Die vorangehenden Ausführungsformen der Herstellung von Verbindungen der Formel I (bzw. Ia, Ib, Ic1 Id und Ie) lassen sich auch für die Herstellung von besonders geeigneten Verbindungen mit negativem oder vermindertem Δε verwenden, in denen der heterocyclische Pyranteil einen (negativen) Beitrag zur dielektrischen Anisotropie leistet. Die besonders geeigneten Verbindungen zeichnen sich durch einen linksseitig orientierten Tetrahydropyranring aus, bezogen auf die Darstellung in Schemata 3a, 4, 5 und 6. Formal lassen sich die besonders geeigneten Verbindungen mit negativem oder vermindertem Δε durch Vertauschen der Reste R1 und R2 erreichen und durch Umkehrung der Bezifferung von 1 bis 6 der Strukturglieder Z' und A'; das heißt, die Indexziffer 6 wird zu 1 , 5 zu 2, 4 zu 3 und umgekehrt die Indexziffern 1 zu 6, 2 zu 5 und 3 zu 4. Die dadurch ausgewiesenen Bildungsweisen der teilweise gespiegelten Strukturen der Formel entsprechen in etwa dem rechten Teil des Übersichtsschemas 1. Auch die Darstellung der benötigten Allylalkohole kann durch eine gleichartige Modifizierung der Schemata 7, 8 und 9 formuliert und durchgeführt werden.
Bevorzugte Ausführungsformen der besagten Herstellungsverfahren nach den Varianten a) bis e) beinhalten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, dass
A3 für oder B steht.
Figure imgf000027_0001
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der besagten Herstellungsverfahren beinhalten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, dass in der Formel I der zentrale Molekülteil
-[A3-Z3]c-B-[Z4-A4]d- einer der Formeln
Figure imgf000028_0001
entspricht, wobei ganz besonders alle äquatorial-trans-ständigen Stereoisomere der Strukturteile bevorzugt sind. Ganz besonders bevorzugt sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, dass in der Formel I der zentrale Molekülteil -[A3-Z3]c-B-[Z4-A4]d- einer der Formeln
Figure imgf000028_0002
entspricht.
Figure imgf000028_0003
Gleichzeitig sind besonders bevorzugte Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln XXIII1 XXIV oder XXV
XXIII
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000028_0005
Figure imgf000029_0001
hergestellt werden, wobei
X1 H, F, CN, SF5, OCF3, CF3 oder eine fluorhaltige, elektronenziehende
Gruppe bedeutet,
Q eine Einfachbindung, -CF2O- oder -OCF2-,
L1, L2, L3, L4 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, H oder F, a, m, n gleich 0 oder 1 ,
B1, B2 unabhängig, gleich oder verschieden, B oder 1 ,3-Dioxan-2,5-diyl bedeuten, so dass mindestens B1 oder B2 gleich B ist, und
Z3 eine Einfachbindung, -CH2CH2- oder -CH=CH- bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind Verfahren, die dadurch gekennzeichnet sind, dass Verbindungen der Formel XXIII hergestellt werden, wobei in XXIII der Molekülteil -B1-Z3-B2- für
Figure imgf000029_0002
Ebenso ganz besonders bevorzugt sind Verfahren, die dadurch gekennzeichnet sind, dass Verbindungen der Formel XXIV hergestellt werden, wobei in XXIV der Molekülteil -B1-Z3-B2- für oder steht.
Figure imgf000029_0004
Figure imgf000029_0003
Ganz besonders bevorzugte Ausführungsformen der besagten Herstellungsverfahren beinhalten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formeln A bis F:
Figure imgf000030_0001
wobei Alkyl wie nachstehend definiert ist. Bevorzugt bedeutet Alkyl in den Formeln a bis F einen geradkettigen Alkoxy-, Alkanyl- oder Alkenylrest mit bis zu 8 C-Atomen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkyl" - sofern er nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert ist - in seiner allgemeinsten Bedeutung einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 15 (d. h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoffatomen; dieser Rest ist unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, lod, Carboxy, Nitro, NH2, N(Alkanyl)2 und/oder Cyano substituiert, wobei die Mehrfach- Substitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Auch kann der Alkylrest in der aliphatischen Kohlenwasserstoffkette selbst funktionalisiert sein.
Sofern es sich bei diesem Alkylrest um einen gesättigten Rest handelt, wird er auch als "Alkanyl" bezeichnet. Ferner umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch unsubstituierte oder entsprechend insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Kohlenwasserstoffreste, in denen eine oder mehrere CH2-Gruppen derart durch -O- ("Alkoxy", "Oxaalkyl"), -S- ("Thioalkyl"), -SO2-, -CH=CH- ("Alkenyl"), -C≡C- ("Alkinyl"), -CO-O- oder -O-CO- ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind. Vorzugsweise ist Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter, unsubstituierter oder substituierter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen. Sofern Alkyl einen Alkanylrest bedeutet, ist dieser bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, CF3, CHF2, CH2F oder CF2CF3. Besonders bevorzugt ist der Alkanylrest geradkettig und unsubstituiert oder mit F substituiert.
Da in einem Alkylrest eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch "Alkoxy"- beziehungsweise "Oxaalkyl"-Reste. Unter Alkoxy ist ein O-Alkyl-Rest zu verstehen, in dem das Sauerstoffatom direkt mit der durch den Alkoxyrest substituierten Gruppe oder dem substituierten Ring verbunden ist und Alkyl wie oben definiert ist; vorzugsweise ist Alkyl dann Alkanyl oder Alkenyl. Bevorzugte Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy und Octoxy, wobei jeder dieser Reste auch substituiert sein kann, und zwar vorzugsweise mit einem oder mehreren Fluoratomen. Besonders bevorzugt ist Alkoxy OCH3, OC2H5, O-n-C3H7, O-n-C4H9, O-t-C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F oder OCHFCHF2. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Oxaalkyl" Alkylreste, in denen wenigstens eine nicht-terminale CH2-Gruppe durch -O- derart ersetzt ist, dass keine benachbarten Heteroatome (O, S) vorliegen. Vorzugsweise umfasst Oxaalkyl geradkettige Reste der Formel CaH2a+rO-(CH2)b-, wobei a und b jeweils unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 bedeuten; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b 1 oder 2.
Die Edukte der angegebenen Synthesen, insbesondere die Diole der Formel Il und die Aldehyde der Formel III und VII, sind entweder im Stand der Technik bekannt, kommerziell erhältlich oder können nach im Prinzip literaturbekannten Syntheseverfahren hergestellt werden.
Auch die Homoallylalkohole der Formeln VI und XV sind entweder im Stand der Technik bekannt, kommerziell erhältlich oder können nach an sich literaturbekannten Syntheseverfahren ohne Weiteres hergestellt werden.
Schema 7 gibt die Synthese eines 1 -substituierten Homoallylalkohols aus Aldehyden wieder. Bei dieser Synthese wird beispielsweise ein AIIyI- Grignard-Reagenz mit einem Aldehyd umgesetzt. Die Aldehyde sind wiederum bekannte Verbindungen, können nach Standardverfahren hergestellt werden oder können nach einem in den Beispielen angelehnten Verfahren erhalten werden.
Figure imgf000033_0001
XVI
CIMg'
Figure imgf000033_0002
XVII Schema 7. Herstellung von 1 -substituierten Homoallylalkoholen.
10
In Schema 8 wird ein Syntheseweg für die 2-substituierten Varianten der Homoallylalkohole, ausgehend von einem Allylhalogenid-Derivat der Formel XVIII, skizziert:
Figure imgf000033_0003
XIX
Figure imgf000033_0004
VI
Schema 8. Herstellung von 2-substituierten Homoallylalkoholen.
Ausgehend von Verbindungen der Formel XVIII, das beispielsweise
OA ausgehend von dem Aldehyd R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CHO z. B. durch Reformatzki-Synthese zu dem ungesättigten Ester R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH=CH-CO2-Alkanyl, anschließende Reduktion mit DIBAL-H zum korrespondierenden Allylalkohol R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-C-H=CH- CH2OH und abschließende Halogenierung mit PBr3 (HaI = Br), PCI5 oder SO2CI2 (HaI = Cl) beziehungsweise Hl (HaI = I) hergestellt werden kann, erhält man durch Umsetzung mit einem geeigneten metallischen oder metallorganischen Reagenz die Verbindung XIX; darin steht "Met" in Abhängigkeit von dem verwendeten metallischen oder metallorganischen Reagenz für Cu, Bi(ReSt)2, In(ReSt)2, Sn(ReSt)3, Sn(Rest), Zn(Rest), Ge(Rest), wobei "Rest" für einen beziehungsweise mehrere organische Reste, Liganden oder Gegenionen an dem genannten Metall steht. Die weitere Umsetzung von Verbindungen der Formel XIX, die auch ohne vorherige Isolierung des intermediär gebildeten XIX erfolgen kann, mit Formaldehyd (oder einem Syntheseäquivalent) liefert nach entsprechender Aufarbeitung den gewünschten Homoallylalkohol der Formel III.
Ein weiterer Zugang zu Homoallylalkoholen der Formel III erfolgt gemäß Schema 9; dabei hat "HaI" die gleiche Bedeutung wie oben in Schema 8; "Met" ist bevorzugt Cu (vgl. A. Carpita, R. Rossi, Synthesis (1982), 469):
Figure imgf000035_0001
Schema 9. Alternative Herstellung von 2-substituierten Homoallylalkoholen.
Das Halogenid XX wird - entsprechend dem Vorgehen in Schema 8 - mit einem geeigneten Reagenz in das metallorganische Derivat der Formel XXI überführt, welches anschließend mit einer Verbindung der Formel XXII zum Homoallylacetat der Formel XXIII umgesetzt wird. Aus XXIII ist dann mittels Verseifung der gewünschte Homoallylalkohol der Formel III erhältlich.
Ferner sind Homoallylalkohole der Formel III, in denen R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b- für einen Alkylrest steht, auch durch entsprechende Alkylierung mit einem Alkylhalogenid R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-Hal des Dianions der Crotonsäure und anschließende Reduktion mit LiAIH4 zugänglich. Dieses Dianion wird aus Crotonsäure z. B. durch Umsetzung mit 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid (LDA) erhalten (vgl. P.E. Pfeffer, L.S. Silbert, J. Org. Chem. 36 (1971 ), 3290; R. H. van der Veen, H. Cerfountain, J. Org. Chem. 50 (1985), 342).
Ein weiterer Hauptaspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die durch die erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind. Die
Verbindungen besitzen daher neben einem Tetrahydropyranring mindestens einen weiteren O-heterocyclischen Ring. Durch die richtige Kombination mehrerer O-heterocyclischer Ringe lassen sich Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften herstellen, insbesondere mit hohen absoluten Werten der dielektrischen Anisotropien unter Beibehaltung anderer kritischer Werte wie der Viskosität, der Löslichkeit in flüssigkristallinen Mischungen und der optischen Anisotropie. Die Substanzen sind durch die aufgezeigten Synthesewege leicht und in technischem Maßstab herstellbar, was ihren Wert in der Praxis neben den hervorragenden physikalischen Eigenschaften zusätzlich erhöht. Die gemeinsame Methodik der Synthese bedingt nicht unbedingt einen Einsatz in nur einem Typ von Flüssigkristalldisplays. Ganz im Gegenteil können die erfindungsgemäßen Verbindungen je nach Charakteristik ihrer dipolaren Eigenschaften (z. B. dem Wert von Δε) in ganz verschiedenen Typen von flüssigkristallinen Anzeigevorrichtungen (IPS, VA, TN, STN, etc.) zum
Einsatz kommen. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser neuen Verbindungen lassen sie als besonders geeignet für alternative Flüssigkristallmischungen für diese Anzeigevorrichtungen erscheinen.
Erfindungsgemäße Verbindungen umfassen insbesondere Verbindungen der Formeln XXVI1 XXVII und XXVIII
Figure imgf000036_0001
XXVII
XXVIII
Figure imgf000037_0001
wobei in den Formeln
R1, A1, A4, A5, Z1, Z4, a, e wie in Formel I definiert sind,
Z6 für -CF2O-, -OCF2-, -CF2CF2-, -CH2CH2CF2O- steht,
X1 für F, CN1 SF5, NCS, OCF3, CF3 steht,
L1, L2 für H, Cl oder F stehen, und p für O oder 1 steht.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln XXVI, XXVII und XXVIII sind dadurch gekennzeichnet, dass L1 für F und L2 für H oder F steht; besonders bevorzugt stehen L1 und L2 für F.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der folgenden Formeln C und D
Figure imgf000037_0002
D wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Bei allen abgebildeten Formeln, insbesondere bei den substituierten Ringsystemen, handelt es sich um Projektionsformeln, die alle
Stereoisomere einschließen, soweit keine besonderen räumlich hervorgehobenen Bindungsformen angegeben sind. Auch bei den 1 ,4-, 2,5- oder 3,6-disubstituierten sechsgliedrigen Ringen stehen die Formeln allgemein für alle Stereoisomere, in beliebiger Mischung oder als Reinstoffe. Besonders bevorzugt sind daraus die äquatorial, all-transständigen Stereoisomere, die in Verkettung eine möglichst lineare Molekülstruktur ergeben. Auch bei chiralen Verbindungen sind grundsätzlich beide Enantiomere in beliebiger Mischung oder als Reinstoff angesprochen.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ohne auf sie beschränkt werden zu sollen.
Vor- und nachstehend bedeuten Prozentangaben Gewichtsprozent. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Tg ist die Glasübergangstemperatur und KIp. ist der Klärpunkt. Ferner bedeuten K = kristalliner Zustand, N = nematische Phase, Sm = smektische Phase und I = isotrope Phase. Die Angaben zwischen diesen Symbolen stellen die Übergangstemperaturen dar. Δn bedeutet optische Anisotropie (589 nm, 20 0C), Δε die dielektrische Anisotropie (1 kHz, 20 0C) und γi die Rotationsviskosität bei 20 0C [mPas].
Die Δn- und Δε-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Extrapolation aus flüssigkristallinen Mischungen erhalten, die zu 10 % aus der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung und zu 90 % aus dem kommerziell erhältlichen Flüssigkristall ZLI 4792 (Fa. Merck, Darmstadt) bestehen. Vor- und nachstehend werden folgende Abkürzungen verwendet:
RT RT
MTB-Ether Methyl-tert-butylether
THF Tetrahydrofuran
DBN 1 ,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Beispiele
Beispiel 1
Figure imgf000040_0001
R = C3H7, m = O: (4b)
0,35 Mol (84,8 g) des Diolefins werden in Substanz bei 40 °C unter Stickstoffatmosphäre portionsweise mit 30 mg (0,035 mmol) Tricyclohexyl- phosphin (1 ,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yliden- benzylidenruthenium(IV)chlorid als Metathesekatalysator (Grubbs 2- Katalysator) versetzt, wobei die erste Portion 20 mg beträgt und die zweite Portion von 10 mg nach einer Stunde zugegeben wird. Nach zwei Stunden ist die Ethylenentwicklung praktisch beendet. Das Reaktionsgemisch liefert nach Filtration über Kieselgel mit Toluol/Heptan (1 :4) 61 ,3 g (81 ,7 % d.Th.) zu (2), das direkt in die Hydroformylierungsreaktion zu (3) eingesetzt wird.
Dazu werden 0,25 Mol (53,55 g) (2) in 200 ml Toluol bei 60 bar und 150 0C mit 3 g Tris(triphenylphosphin)carbonylrhodium(l)hydrid bis zur vollendeten Synthesegasaufnahme (H2/CO = 1 :1 ) innerhalb von 24 Stunden hydroformyliert. Das Reaktionsprodukt wird durch Verdampfen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Toluol/Essigester (9:1) über Kieselgel filtriert. Der Eindampfrückstand des Filtrates (37,2 g = 69,5 % d.Th.) wird zwecks Anreicherung des trans-Anteils der Substitu- entenanordnung im Formyltetrahydropyrananteil einer basischen Isomerisierung unterworfen.
Dazu werden die 37,2 g des Gemisches in 190 ml Methanol und 48 ml
Tetrahydrofuran mit 1 ,8 ml 20%iger, wässriger Natronlauge versetzt und bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Danach wird mit Salzsäure neutralisiert und die Lösung zum Rückstand eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 1 I MTB-Ether versetzt und zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird der organische Extrakt eingedampft und ergibt 33 g eines 88%igen Aldehydgemisches, das außer dem trans-5-Formyltetrahydropyran (3) noch etwas 4- Formyltetrahydropyran enthält.
Zur Synthese von (4a) werden 33 g (0,135 Mol) (3) mit 27,1 g (0,135 Mol) 2-(4-trans-Propylcyclohexyl)-1 ,3-propandiol in 250 ml Toluol mit 500 mg Toluol-4-sulfonsäure-Monohydrat bis zur vollendeten Wasserabscheidung am Wasserabscheider unter Rückfluss 2 Stunden erwärmt.
Nach dem Erkalten wird mit 10 g Kaliumcarbonat unter Rühren versetzt, filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über Kieselgel erst mit Heptan/Toluol (1 :1 ), dann mit reinem Toluol filtriert.
Es werden zwei Produktfraktionen erhalten. Aus der einen werden durch Umkristallisation 12,4 g des gewünschten linearen all-trans-lsomeren (4a) (21 ,4 % d.Th.) erhalten, aus der anderen 5 g des vom 4-Formyltetrahydro- pyran abgeleiteten fehlisomeren Dioxanderivates.
(4a): K 106 N 206,9 I; Δε = 21 ,7; Δn = 0,0871 Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 erhält man (4b):
Figure imgf000042_0001
(4b) aus 2-Propyl-1 ,3-propandiol und dem Pyran-Aldehyd der Formel (3). (4b): K 87 I; Δε = 23,7; Δn = 0,0550
Beispie! 3
Analog zu Beispiel 1 erhält man (4c)
Figure imgf000042_0002
(4c) aus dem Diol 2-Propyl-1 ,3-propandiol und einem entsprechenden Pyran- Aldehyd. (4c): K 88 N (87,9) I; Δε = 35,8; Δn = 0,0880
Der benötigte Pyran-Aldehyd wird wie folgt dargestellt:
Figure imgf000043_0001
Unter Stickstoff wird eine Lösung von 272 g (800 mmol) des Aldehyds in 500 ml THF mit 800 ml einer 1 M Lösung von Allylmagnesiumbromid in Diethylether bei einer Temperatur unter 25 °C versetzt. Der Ansatz wird bei RT über Nacht gerührt, auf Eiswasser gegeben und anschließend mit Methyltertiärbutylether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gegeben.
Figure imgf000043_0002
103 g (81 %; 220 mmol) des Alkohols und 21 g (80 mmol) Triphenylphosphin werden in 500 ml Ethylacetat gelöst und mit 500 mg Rhodiumacetat-Dimer versetzt. Die Hydroformylierung wird bei 25 bar Synthesegas und 100 0C durchgeführt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und über Kieselgel gegeben.
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Unter Stickstoff wird eine Lösung von 100 g (240 mmol) des Lactols und 101 ml (299 mmol) Triethylamin in 500 ml Dichlormethan bei 0-5 0C mit 24,5 ml (320 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit MTB-Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gegeben.
Figure imgf000044_0003
60 g (148 mmol) des Enolethers werden in 300 ml Toluol gelöst und mit 9,8 g (15 mmol) Tris-(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphit und 390 mg (1 ,5 mmol) Dicarbonylacetylacetonat-Rhodium(l) versetzt. Die Hydroformylierung wird bei 100 bar Synthesegas und 100 0C durchgeführt. Anschließend wird die Lösung eingeengt und der Rückstand über Kieselgel gegeben. Man erhält ein cis/trans-Gemisch des Aldehyds. Die Signale der Aldehyd-Protonen liegen bei δ = 9.69 ppm und δ = 9.88 ppm.
Beispiel 4
Figure imgf000045_0001
(8)
0,2 Mol (48,8 g) (3) werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und zwischen 15 bis 25 0C mit 100 ml 2-molarer Allylmagnesiumchlorid-Lösung in Tetrahydrofuran innerhalb von 30 min tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 h bei RT gerührt, darauf in 200 ml 0,5 N- Salzsäure eingegossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über Kieselgel mit Toluol/Essigester (98:2 bis 9:1) filtriert. Die Filtrate ergeben 38,7 g (67,6 % d.Th.) eines Isomerengemisches der Homoallylalkohole (5). 0,135 Mol (38,7 g) (5) und 0,135 Mol (16,1 g) Propargylbromid werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer kräftig gerührten Emulsion aus Natriumhydroxidplätzchen (0,27 Mol; 10,8 g), 0,5 ml Wasser, 40 ml Tetrahydrofuran und 6,75 mmol (2,46 g) N-Cetyl-N.N.N-trimethyl- ammoniumbromid gegeben, auf 45 °C erwärmt und 16 h bei dieser
Temperatur gerührt. Darauf wird auf 1 ,5 I Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit MTB- Ether extrahiert. Der Rückstand der vereinigten organischen Phasen wird nach vorherigem Trocknen und Eindampfen über Kieselgel mit Toluol/Heptan 2:8 filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrates werden
34,3 g (78,4 % d.Th.) (6) erhalten, das als Rohgemisch direkt in die Enin- Metathese zu (7) eingesetzt wird.
0,028 Mol (9,4 g) (6) werden dazu in 20 ml Dichlormethan mit 115 mg (0,14 m Mol) Bis(tricyclohexylphospin)benzylidenruthenium(IV)chlorid
(Grubbs 1 -Katalysator) versetzt und 4 h bei RT gerührt, worauf nochmals die gleiche Portion von 115 mg des Katalysators zugesetzt und weitere 16 h bei RT gerührt wird. Nach dem Eindampfen und Filtrieren über Kieselgel mit Toluol/Heptan (3:7) und Umkristallisation das durch Eindampfen des Filtrates erhaltenen Rückstands (1 ,0 g) erst aus Ethanol, dann aus Heptan, werden 0,6 g eines Isomeren erhalten, dem die Struktur (7) zugeordnet wird.
(7): K 97 I; Δε = 14,2; Δn = 0,0800
0,2 g (7) werden in 5 ml Methanol und 1 ml Toluol mit 0,1 g Tris(triphenyl- phosphin)rhodium(l)chlorid bei 10 bar Wasserstoff druck und 90 0C 6 h hydriert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und über Kieselgel mit Toluol/Heptan (3:7) filtriert. Nach dem Eindampfen werden 0,15 g (8) als Öl erhalten. Beispiel 5
Figure imgf000047_0001
(9) (10) [Rh]/H2
Figure imgf000047_0002
(4c)
Die Verbindung (9) wird dargestellt aus der entsprechenden Homoallyl- alkohol-Vorstufe durch O-Alkylierung mit Ethyl-2-(brommethyl)acrylat. Dazu werden 0,2 Mol (8,0 g) Natriumhydrid als 60%ige Suspension in 80 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eiswasser mit 0,2 Mol (76,1 g) Homoallylalkohol in 80 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffschutzgasatmosphäre zugetropft, wobei die Temperatur bei 20 0C gehalten wird. Nach etwa zwei Stunden ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Darauf werden 0,2 Mol (38,6 g) des Brommethylacrylates in 40 ml Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Temperatur 25 °C nicht übersteigt. Anschließend wird 16 h bei RT weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 600 ml Eiswasser gegossen, mit 1 N HCl neutralisiert und die organische Phase abgetrennt. Nach zweimaligem Extrahieren der wässrigen Phase mit MTB-Ether werden die vereinigten organischen Phasen nach dem Trocknen eingedampft und über Kieselgel mit Toluol/MTB-Ether (3:1 ) filtriert. Der Eindampfrückstand des Filtrates enthält 65,9 g (71 % d.Th.) des Alkylierungsproduktes (9). 0,1 Mol (49,2 g) (9) werden mit 25 ml Toluol auf 60 0C erwärmt und im Abstand von einer Stunde mit 4 Portionen von je 212 mg Grubbs 2- Katalysator (insgesamt 1 Mol %) versetzt. Nach Beendigung der Ethylen- entwicklung wird das Reaktionsgemisch über Kieselgel mit Toluol/MTB- Ether filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrates verbleiben 28,8 g (62 % d.Th.) des Dihydropyranesters (10).
0,05 Mol (23,2 g) Dihydropyranester (10) werden in 300 ml Methanol und 60 ml Toluol bei 10 bar Wasserstoff druck und 100 °C 12 h mit 2 g Tris(triphenylphosphin)rhodium(l)chlorid hydriert. Der hydrierte Ester (11) wird nach Eindampfen des Lösungsmittels und Filtration des Rückstandes über Kieselgel mit Toluol/MTB-Ether erhalten (18,4 g = 79 % d.Th.)
Zur Synthese des Aldehyds (12) werden 0,039 Mol (18,4 g) Ester (11) in 80 ml Toluol auf -70 °C gekühlt und mit 32,5 ml 1 ,2-N-Diisobutylalumi- niumhydrid (DIBAL-H) in Toluol bei -70 0C unter Rühren versetzt und 4 Stunden nach vollendeter Zugabe und fortgesetztem Rühren noch kalt auf 100 ml kalte 1 N HCl gegossen. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand des Aldehyds (12) kann direkt zur Synthese von (4c) eingesetzt werden.
Figure imgf000048_0001
Der Aldehyd (12) wird anschließend mit 2-Ethyl-1 ,3-propandiol zum Dioxan (4c) umgesetzt. Dazu werden 44,5 g (110 mmol) des Aldehyds (12) und 12,0 g (115 mmol) des Diols 2-Ethyl-1 ,3-propandiol in 250 ml Toluol gelöst, mit 400 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und bis zum vollständigen Umsatz des Aldehyds (DC) am Wasserabscheider unter
Rückfluss erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird dreimal mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, eingeengt und über Kieselgel gegeben (Toluol/Heptan 7:3; Toluol; Toluol/Essigester 95:5). Die produkthaltigen Fraktionen werden eingeengt und der Rückstand bei -200C aus Ethanol umkristallisiert.
(4c): K 88 N (87,9) I; Δε = 35,8; Δn = 0,0880
Beispiel 6
Analog zu Beispiel 5 gelingt auch die Synthese von (13)
Figure imgf000049_0001
aus dem Aldehyd (12) unter Verwendung eines Diols der Formel
Figure imgf000049_0002
Beispiel 7
Analog zu Beispiel 5 und 6 gelingt auch die Synthese von (14), diesmal mit dem Aldehyd (3).
Figure imgf000050_0001
(14): K 91 SmH (63) N 203,4 I; Δε = 21 ,3; Δn = 0,0880
Beispiel 8
Figure imgf000050_0002
(36) (35)
H2 [Rh]
Figure imgf000050_0003
(37)
Das durch Metathese erzeugte Dihydropyran (32) wird analog Beispiel 1 durch Hydroformylierung zum Aldehyd (33) überführt und mit dem Homoallylalkohol (34) in einer En-Carbonylreaktion zunächst zu dem Bromtetrahydropyran (35) umgesetzt. Die Synthese des Homoallylalkohols erfolgt über das nach klassischen Methoden darstellbare Acetat des Zinkalkohols (38) durch Umsetzung mit gasförmigem Formaldehyd in Gegenwart von Zinkstaub und CoBr2.
Figure imgf000051_0001
(38)
Dazu wird in eine Lösung von 26 g Zinkstaub (0,4 Mol), 13,2 g (0,06 Mol) CoBr2 und 0,2 Mol (51 ,2 g) (38) in 400 ml Acetonitril der durch Erhitzen von 1 ,0 Mol (30 g) Paraformaldehyd auf 220 °C in einem Extrakolben gebildete, gasförmige Formaldehyd eingeleitet, nachdem das Zink mit 1 ml Trifluoressigsäure aktiviert worden ist. Nach dem vollendeten Einleiten wird noch 12 h bei RT gerührt. Danach wird auf 100 ml 2 N HCl gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit MTB- Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, der verbleibende Rückstand über Kieselgel mit Toluol/Essigester (7:3) filtriert und die polarere Fraktion eingedampft. Man erhält den
Homoallylalkohol (34) als Rohmaterial in einer Ausbeute von 48 % d.Th.
(21 ,9 g).
0,09 Mol (20,5 g) des Homoallylalkohols (34) werden zusammen mit
0,69 Mol (14,0 g) Aldehyd (33) und 5 Mol % BiBr3 (2 g) bei 0 °C vorgelegt.
Dann wird unter externer Kühlung bei einer Temperatur zwischen 5 bis
20 0C HBr als Gas eingeleitet, bis aus dem hinter dem Reaktionsgefäß befindlichen Blasenzähler so viele Gasblasen austreten, wie aus der vor dem Reaktionsgefäß befindlichen Waschflasche (ca. 10 min). Darauf wird rasch auf eisgekühlte, gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Isomerengemisch der isomeren Bromtetrahydropyrane (35) wird roh in die nächste Reaktionsstufe, in die HBr-Abspaltung zur Erzeugung des Dihydropyrans (36) eingesetzt.
0,057 Mol Isomerengemisch (35) aus der Vorstufe (23,3 g; 63,3 % d.Th,) werden mit 0,086 Mol (10,2 ml) 1 ,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en in 40 m!
Toluol 6 h am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure auf pH 3 eingestellt und kräftig durchmischt. Die organische Phase wird nach dem Abtrennen mit gesättigter NaHCO3- Lösung und Wasser gewaschen über Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen werden 15,7 g (84 % d.Th.) eines Isomerengemisches der Dihydropyrane (36) erhalten.
Die Hydrierung des Isomerengemisches (36) (15,7 g) erfolgt durch Lösen in 300 ml Methanol und 75 ml Toluol und 20-stündige Hydrierung bei 10 bar, 90 °C mittels 0,48 mmol (448 mg) Tris(triphenylphosphin)rhodium(l)chlorid als Katalysator. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Toluol über Kieselgel filtriert. Durch mehrfache fraktionierte Kristallisationen aus Ethanol und Heptan erhält man 0,5 g (37).
Beispiel 9
Figure imgf000052_0001
(39) (40)
375 ml (1 ,87 mol) des Malonats (39) wird mit 142 ml (2,55 mol) Ethylenglykol und 9,75 g (50 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 2,1 I XyIoI gelöst und zum Sieden erhitzt. Dabei wird bis zu einer Kopftemperatur von 140 °C 1 I XyIoI abdestilliert. Das im Kolben verbleibende Gemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen und eingeengt. Der erhaltene Rückstand bestehend aus (40) wird im Vakuum fraktionierend destilliert. Ausbeute: 280 g einer farblosen Flüssigkeit (64 %).
Figure imgf000053_0001
(40) (41 )
Unter Stickstoff wird eine Suspension von 45,5 g (1 ,03 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 I THF in der Siedehitze mit einer Lösung von 187,2 g (790 mmol) des Malonats (40) in THF versetzt und 1 h zum Sieden erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird mit einem THF/Wasser-Gemisch (4:1 ) hydrolysiert und mit einer 80 0C warmen Lösung von Natriumcarbonat-
Decahydrat in 123 ml Wasser versetzt. Nach 230 min wird der entstandene Feststoff (41 ) abgetrennt und mit MTB-Ether gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe eingesetzt.
Figure imgf000053_0002
Unter Stickstoff werden 86,3 g (580 mmol) des Diols (41) in 1100 ml DMF gelöst und mit 14 g (38 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid versetzt. Anschließend werden 87,2 g (2,18 mol) einer 60 %igen
Natriumhydridsuspension in Mineralöl portionsweise eingetragen. Nach
30 min bei RT werden vorsichtig 264 ml (2,18 mol) Benzylbromid unter
Kühlung zugegeben. Nach 48 h bei RT wird der Ansatz auf 3 I Wasser gegeben und mit MTB-Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel gegeben (Toluol). Es werden 3 Fraktionen von (42) isoliert.
69,6 g; Gehalt 62,9 %
194,1 g; Gehalt 92,1 %
23,0 g; Gehalt 64,8 %
Figure imgf000054_0001
(42) (43)
Eine Lösung von 194 g (92,1 %; 540 mmol) des Acetals (42) in 830 ml Toluol wird mit 290 ml Ameisensäure versetzt und unter starkem Rühren 6 h bei 60 0C gehalten. Der abgekühlte Ansatz wird mit 1 I Heptan und 1 I Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel gegeben (Toluol/Heptan). Es werden 163,7 g des Aldehyds (43) isoliert (Gehalt 63,3 %; Ausbeute: 67 %).
Figure imgf000054_0002
(43) (44)
22,5 g (63 %ig; 50 mmol) des Aldehyds (43) und 5,95 g (96 %ig; 50 mmol) 2-Vinyl-propanol werden in 140 ml Dichlormethan gelöst und mit 11 ,4 g (25 mmol) Bismut(lll)bromid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz über Kieselgel filtriert und eingeengt. Es werden 26,1 g der Bromverbindung (44) (Gehalt: 60 %; Ausbeute 68 %) isoliert.
Figure imgf000055_0001
Unter Stickstoff werden 100 g (219 mmol) der Bromverbindung (44) in 165 ml Toluol gelöst, mit 38,5 ml DBN versetzt und 5 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird der abgekühlte Ansatz mit 200 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die organische Phase wird mit 300 ml Heptan verdünnt, abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gegeben (Toluol). Es werden 57,1 g der Verbindung (45) (Gehalt: 60 %; Ausbeute: 41 %) isoliert.
Figure imgf000055_0002
57 g (150 mmol) des ungesättigten Pyrans (45) werden in 360 ml Methanol und 90 ml Toluol gelöst und am (PPh3)3RhCI-Katalysator bei 8 bar / 80 °C hydriert. Die Hydrierlösung wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel gegeben (Toluol/MTB-Ether). Es werden zwei Fraktionen des Pyrans (46) erhalten: 32,1 g (77 % Gehalt; 43 %) und 21 ,6 g (Gehalt: 69 %; Ausbeute: 26 %)
Figure imgf000055_0003
(46) (47) 32,1 g (77 %ig) des geschützten Diols (46) werden in 321 ml THF gelöst und am Palladium-Katalysator hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und die Lösung eingeengt. Der erhaltene Rückstand aus (47) wird ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe eingesetzt.
Figure imgf000056_0001
11 g (54 mmol) des Diols (47) werden mit 8,8 g (55 mmol) 3,4,5- Trifluorbenzaldehyd in 70 ml Toluol gelöst, mit 350 mg p-Toluolsulfonsäure- Monohydrat versetzt und am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Anschließend wird der Ansatz über Kieselgel gegeben und das Eluat eingeengt. Der erhaltene Rückstand aus (48) wird durch Kristallisation aus Acetonitril, Aceton und Heptan gereinigt.
(48): K 61 I; Δε = 21 ,6; Δn = 0,067
Beispiel 10
Figure imgf000056_0002
(47)
Figure imgf000056_0003
(50) 15,8 g (78 mmol) des Diols (47) werden mit 27,4 g (78 mmol) des Aldehyds (49) in 100 ml Toluol gelöst, mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure- Monohydrat versetzt und am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Anschließend wird der Ansatz über Kieselgel gegeben und das Eluat eingeengt. Der erhaltene Rückstand aus (50) wird durch Kristallisation aus Acetonitril, Aceton und Heptan gereinigt. (50): K 92 N 1 13 I; Δε = 35; Δn = 0,099
Aus jeweils einem Diol analog Verbindung (47) und einem passenden Aldehyd analog Formel (49) werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000057_0001
wobei R11, A11, A12, A21, Z21, A22 und X /1111 insbesondere gemäß Tabelle 1 bedeuten:
Tabelle 1 : Verbindungen zu Beispiel 10.
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Aus dem Aldehyd (49) und einem entsprechenden Diol wird analog Beispiel 10 hergestellt:
Figure imgf000060_0001
K 1 10 N 254 I KIp. = 212 Δε = 31 Δn = 0,1 18.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranverbindungen der Formel I
Figure imgf000061_0004
wobei in der Formel I
B für oder steht,
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0001
a, b, c, d, e, f unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und c + d nicht gleich 0 ist;
A1, A2, A3, A4, A5, A6 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, auch gedreht oder gespiegelt, für
Figure imgf000061_0003
durch N ersetzt sind,
Figure imgf000062_0001
mit der Maßgabe, dass mindestens ein Ringsystem aus A1, A2, A3, A4, A5, A6 für C oder B steht, wobei
für steht;
Figure imgf000062_0002
Y1, Y2 und Y3unabhängig voneinander H, Halogen, CN, Ci-6-Alkanyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -OCr6-Alkanyl, -OC2-6-Alkenyl und - OC2-6-Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind;
Z3, Z4 eine Einfachbindung, -CH=CH- oder -CH2CH2-;
Z1, Z2, Z5, Z6 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH=CH-, -C= C-, -CF=CF-, - CH=CF-, -CH2O-, -OCH2-, -CO-O-, -O-CO-, -CF2O-, -OCF2-, -CH2CH2CF2O- oder -CF2OCH2CH2- bedeutet, n1 O, 1 , 2, 3 oder 4 ist; n2 und n3 unabhängig voneinander 0, 1 , 2 oder 3 sind; n4 O, 1 oder 2 ist;
W1 -CH2-, -CF2- oder -O- bedeutet; R1 H, eine unsubstituierte oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-O- oder
-O-CO- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind; und
R2 H, Halogen, CN, NCS, SF5, CF3, OCF3, NH2, eine unsubstituierte oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis
15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind; dadurch gekennzeichnet, a) dass man ein Diol der Formel Il und einen Aldehyd der Formel IM
Figure imgf000063_0002
miteinander zu einer Dioxanverbindung der Formel Ia
Figure imgf000063_0001
kondensiert, oder, b) dass man eine Verbindung der Formel IV,
Figure imgf000064_0001
durch olefinische Metathese zu Verbindungen der Formel V
Figure imgf000064_0002
cyclisiert und anschließend zu Verbindungen der Formel I hydriert, oder,
c) dass man einen Eninether der Formel Qa
Figure imgf000064_0003
durch eine olefinische Ringschlussmetathese des Enins zu Verbindungen der Formel Qb
Figure imgf000064_0004
cyclisiert und anschließend durch Hydrierung zu Verbindungen der Formel I umsetzt, oder, d) dass man einen 2-substituierten 3-Butenylalkohol (Homoallyl- alkohol) der Formel VI und einen Aldehyd der Formel VII
Figure imgf000065_0001
zu einem Pyranderivat der Formel VIII oder IX
Figure imgf000065_0002
umsetzt und dann über eine oder mehrere Stufen umfassend (reduktive) Eliminierung und/oder Hydrierung in Verbindungen der Formel I überführt, oder, e) dass man einen 2-substituierten 3-Butenylalkohol (Homoallyl- alkohol) der Formel III und einen Aldehyd der Formel X
Figure imgf000065_0003
zu einer Zwischenstufe der Formel Xl oder XII
Figure imgf000065_0004
Figure imgf000066_0001
umsetzt und aus den Zwischenstufen Xl oder XII durch i) reduktive Eliminierung bzw. Reduktion, ii) Entschützen des Diols und iii) Reaktion mit einem Aldehyd der Formel OHC-[Z5-A5]e-[Z6-A6],-R2
Verbindungen der Formel Ie
Figure imgf000066_0002
herstellt, wobei in den Formeln
X1 für Chlor, Brom oder lod steht,
R3 und R4 eine Schutzgruppe für Alkohole ist und
R1, R2, B, A1 -A6, a-f und Z1 -Z6 die für Formel I angegebenen
Bedeutungen haben.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eines von A3 und/oder A4 für B oder C steht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VIII durch reduktive Eliminierung des
Substituenten X1 von VIII in die Verbindungen der Formel I überführt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IX durch Hydrierung von IX in die Verbindungen der Formel I überführt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VI mit Aldehyden der Formel VII oder X umsetzt in Gegenwart mindestens einer (Lewis-)Säure, die mindestens ein Halogenid aus der Reihe I, Br oder Cl enthält.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure der Formeln M(X1)n oder R5M(X1Vi erfolgt, wobei
M B, AI, In, Sn, Ti, Fe, Zn, Zr, Au oder Bi bedeutet; X1 Cl, Br oder I bedeutet;
R5 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeutet; und n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 ist und so ausgewählt ist, dass sie gleich der formalen Oxidationszahl von M ist.
7. Verbindungen der Formel XXVI
Figure imgf000067_0001
wobei
A1, A4, A5, Z1, Z4, a und e wie in Anspruch 1 für Formel I definiert sind, Z7 für -CF2O-, -OCF2-, -CF2CF2-, -CH2CH2CF2O- steht, X1 bedeutet F, CN, SF5, NCS, OCF3, CF3, und
L1, L2 für H, Cl oder F steht.
8. Verbindungen der Formel XXVII
XXVII
Figure imgf000068_0001
wobei
A1, A4, A5, Z1, Z4, a und e wie in Anspruch 1 für Formel I definiert sind,
Z7 für -CF2O-, -OCF2-, -CF2CF2-, -CH2CH2CF2O- steht,
X1 für F, CN, SF5, NCS, OCF3, CF3 steht, und
L1, L2 für H, Cl oder F steht.
9. Verbindungen der Formel XXVIII
XXVIII
Figure imgf000068_0002
wobei A1, A4, A5, Z1, Z4, a und e wie in Anspruch 1 für Formel I definiert sind,
Z7 für -CF2O-, -OCF2-, -CF2CF2-, -CH2CH2CF2O- steht, X1 für F, CN, SF5, NCS, OCF3 steht, und L1 , L2 für H, Cl oder F steht.
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