CN101180295B - 包含多个含氧环的四氢吡喃衍生物及其制备方法 - Google Patents

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CN101180295B CN2006800179759A CN200680017975A CN101180295B CN 101180295 B CN101180295 B CN 101180295B CN 2006800179759 A CN2006800179759 A CN 2006800179759A CN 200680017975 A CN200680017975 A CN 200680017975A CN 101180295 B CN101180295 B CN 101180295B
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Abstract

本发明涉及一种制备包含至少一个另外的含氧环的四氢吡喃衍生物的方法。本发明特别涉及具有两个四氢吡喃环或者具有至少各一个四氢吡喃环和二

Description

包含多个含氧环的四氢吡喃衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及制备包含至少一个另外的含氧环的四氢吡喃衍生物的方法。特别地，制备了包含两个四氢吡喃环或者含有至少一个四氢吡喃环和至少一个二
Figure 2006800179759_19
烷环的化合物。在此采用使用醛的缩合和/或闭环反应。该制备方法得到了包含至少两个O-杂环的新型四氢吡喃化合物。
背景技术
含有四氢吡喃环作为分子的中心结构部分的化合物在有机化学中起到重要作用，例如作为天然或合成香味物质、药物或者介晶(mesogenic)或液晶化合物的成分或者作为用于这些物质的合成的前体。
液晶物质经常包含在棒状整体结构内的1，4-取代的环己烷环。如果这些环己烷环被具有任何所希望的取向的2，5-取代的四氢吡喃单元替代，则可以产生对分子的总体物理性能的有利改进，这取决于电负性氧原子的取向而定。特别地，对于正性(Δε＞0)和负性介电化合物(Δε＜0)而言，都可以实现电常数的各向异性(Δε)的增加。正值Δε的例子在EP 1482019 A1中公开，在公开于EP 0967261 A1中的化合物中同等地发现负Δε值的增加。Δε的绝对值的特定降低同样通过具有各自相反取向的四氢吡喃单元而是可想到的。
正Δε的增加，例如，对于在IPS型(
Figure S2006800179759D00011
)的液晶显示器中的使用是有利的，负Δε的增加在VA型(
Figure S2006800179759D00012
)的液晶显示器中是有利的。
DE 3306960 A1、DE 10353658 A1、DE 10353656 A1、DE 10359469A1、DE 10318420 A1和EP 1482021 A1以及上面提及的参考文献公开了2，5-取代的四氢吡喃环作为液晶分子结构的组成部分。尽管在结构上是受关注的，但杂环结构例如四氢吡喃环表示了合成的挑战。因此并非这些化合物的所有优点都是充分已知的，并且结构多样性的可能性迄今还没有穷尽。
特别地，迄今仅仅在文献中在DE 102004025808 A1中相对于其的介晶性能而提及了四氢吡喃环与另外的二烷环的组合。含有多于2个二
Figure 2006800179759_21
烷和四氢吡喃环的化合物并未已知为液晶。含有至少两个O-杂环(即二
Figure 2006800179759_22
烷或四氢吡喃)的已知的液晶或介晶物质迄今不包含任何链状的连接单元(下面称为Z1-Z6)，该单元由氟化基团例如-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CH2CH2CF2O-或-CF2OCH2CH2-组成。在DE 102004025808 A1中，吡喃环和二
Figure 2006800179759_23
烷环总是直接彼此相连。
发明内容
因此，本发明目的是改进获得已知的具有有利物理和化学性能、包含四氢吡喃环和另外的四氢吡喃环或二
Figure 2006800179759_24
烷环的介晶或液晶物质的合成路径，和制备该结构类型的新型液晶物质以将它们用于液晶混合物。
根据本发明，通过通式I的化合物和其制备方法实现了该目的，
R1
Figure 2006800179759_25
A1-Z1
Figure 2006800179759_26
a A2-Z2
Figure 2006800179759_28
b
Figure 2006800179759_29
A3-Z3
Figure 2006800179759_30
cB
Figure 2006800179759_31
Z4-A4
Figure 2006800179759_32
d
Figure 2006800179759_33
Z5-A5
Figure 2006800179759_34
e Z6-A6 fR2  I
其中在式I中，
B表示
Figure S2006800179759D00021
或
Figure S2006800179759D00022
a、b、c、d、e、f彼此独立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于1、2、3、4、5或6，并且c+d不等于0；
A1、A2、A3、A4、A5、A6彼此独立地，相同或不同地，也经旋转或成镜像地，表示
Figure S2006800179759D00031
B，C，
Figure S2006800179759D00033
其中1-2个C原子任选地被N，
Figure S2006800179759D00034
替代，
条件是A1、A2、A3、A4、A5、A6中至少一个环系表示C或B；其中
C表示
Figure S2006800179759D00036
Y1、Y2和Y3彼此独立地表示H、卤素、CN、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烃基、-OC2-6烯基或-OC2-6炔基，其中脂族基团是未取代的或者被卤素单或多取代；
Z3、Z4表示单键、-CH＝CH-或-CH2CH2-；
Z1、Z2、Z5、Z6表示单键、具有1-6个碳原子的未取代或者被F和/或C1单或多取代的亚烷基桥，或者表示-CH＝CH-、-C≡C-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CH2O-、-OCH2-、-CO-O-、-O-CO-、-CF2O-、-OCF2-、-CH2CH2CF2O-或-CF2OCH2CH2-；
n1为0、1、2、3或4；
n2和n3彼此独立地为0、1、2或3；
n4为0、1或2；
W1表示-CH2-、-CF2-或-O-；
R1表示H、具有1-15个C原子的未取代或被CN单取代或者被卤素单或多取代的烷基，其中，另外，这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得链中的杂原子不彼此直接相连的方式替代；和
R2表示H、卤素、CN、NCS、SF5、CF3、OCF3、NH2、具有1-15个C原子的未取代或被-CN单取代或者被卤素单或多取代的烷基，其中，另外，这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得链中的杂原子不彼此直接相连的方式替代。
本发明的一个主要方面包括制备根据本发明的式I化合物的简单方法。根据本发明的方法概述于方案1中并且在下面详细描述。MES和MES’在此表示介晶结构部分，其例如通过式MES＝R1-(A1-Z1)a-(A2-Z2)b-(A3-Z3)c-或者MES’＝R2-(A6-Z6)f-(A5-Z5)e-(A4-Z4)d-的结构部分再现，其中Z1-6、A1-6、a-f、R1和R2如对于式I所定义。MES和MES’同样可以表示可以少数反应步骤中衍生化以得到最终结构的结构部分，其因此对应于所希望的最终化合物的合成前体。例如，MES可以包含1，3-二醇基团作为用于形成1，3-二烷环的前体。结构部分MES和MES’中至少一个含有另外的O-杂环(1，3-二
Figure 2006800179759_38
烷-2，5-二基、四氢吡喃-2，5-二基)，这意味着在分子中存在总共至少一个吡喃环。方案1中的反应从起始原料直接或者通过中间体导致得到式I的产物。例如，闭环易位后通常接着进行在二氢吡喃环形成中的双键形成的催化氢化。
Figure S2006800179759D00051
方案1.化合物I的制备方法的概述
根据本发明的制备式I化合物的方法的特征在于：
a)将二醇和醛
彼此缩合以得到二
Figure 2006800179759_39
烷化合物
Figure S2006800179759D00053
或者
b)通过烯烃易位将二烯化合物
Figure S2006800179759D00054
环化以得到吡喃，
Figure S2006800179759D00055
并且随后氢化以得到I，或
c)通过烯炔(enyne)的烯烃闭环易位将如下烯炔醚环化，
Figure S2006800179759D00061
以得到吡喃化合物
并且随后通过氢化将其转化成式I的化合物，或
d)将下式的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和醛反应，
Figure S2006800179759D00063
OHC-MES′
以得到下式的吡喃衍生物之一，
Figure S2006800179759D00064
并且然后通过(还原)消除和/或氢化，通过一个或多个步骤将其转化成式I的化合物，或
e)将2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和下式的至少最初在羟基上被保护的2-甲酰基-1，3-二醇反应，
以得到下式的吡喃中间体之一，
Figure S2006800179759D00066
和
Figure S2006800179759D00067
并且通过还原消除或还原、二醇的去保护和与醛OHC-MES’反应而由该中间体制备下式的化合物：
Figure S2006800179759D00068
其中在这些式中，
X1表示氯、溴或碘，
R3和R4是醇的保护基团，并且
MES、MES’表示介晶，特别是杆状(calamitically)介晶或棒状基团。
根据本发明的方法变体a)-e)的共同特征是它们首次开启了对含有多个O-杂环的四氢吡喃化合物的简单并且可变地取代的途径。
特别地，根据本发明的制备式I化合物的方法地特征在于：
a)将式II的二醇和式III的醛
Figure S2006800179759D00071
彼此缩合以得到式Ia的二
Figure 2006800179759_40
烷化合物
或者
b)通过烯烃易位将式IV的化合物环化，
Figure S2006800179759D00073
以得到式V的化合物，
Figure S2006800179759D00074
并且随后氢化以得到式I的化合物，或
c)通过烯炔的烯烃闭环易位将式Qa的烯炔醚环化，
Figure S2006800179759D00075
以得到式Qb的化合物，
Figure S2006800179759D00076
并且随后通过氢化将其转化成式I的化合物，或
d)将式VI的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和式VII的醛反应，
Figure S2006800179759D00081
OHC
Figure 2006800179759_41
Z4-A4
Figure 2006800179759_42
d
Figure 2006800179759_43
Z5-A5
Figure 2006800179759_44
e
Figure 2006800179759_45
Z6-A6 fR2    VII
以得到式VIII或IX的吡喃衍生物，
Figure S2006800179759D00082
并且然后通过(还原)消除和/或氢化通过一个或多个步骤将其转化成式I的化合物，或
e)将式VI的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和式X的醛反应，
Figure S2006800179759D00083
以得到式XI或XII的中间体，
Figure S2006800179759D00084
并且通过还原消除或还原、二醇的去保护和与醛OHC-[Z5-A5]e-[Z6-A6]f-R2反应，由中间体XI或XII制备式Ie的化合物：
Figure S2006800179759D00085
其中在这些式中，
X1表示氯、溴或碘，
R3和R4是醇的保护基团，并且
R1、R2、B、A1-A6、a-f和Z1-Z6具有对于I指出的含义。
在该方法的a)项的优选实施方案中，式III的醛化合物中的B表示下式的基团
Figure S2006800179759D00091
术语“含氧环”和“O-杂环”特别是指吡喃和二
Figure 2006800179759_47
烷环，特别是2，5-取代的吡喃衍生物(B)和2，5-取代的1，3-二
Figure 2006800179759_48
烷衍生物(C)。优选饱和的变体，即四氢吡喃和1，3-二烷，以及单不饱和二氢吡喃。除了2，5-位之外，该杂环优选是未取代的，或者带有1-2个卤素取代基。
由根据本发明的方法产生的式I化合物包含至少一个吡喃环。另外，式I化合物在定义的环位置A1-A6内包含至少一个另外的O-杂环。根据变体a)的方法得到了除了吡喃环之外彼此以预定的取向包含二
Figure 2006800179759_50
烷的化合物。根据其他方法变体b)-e)，另外的链单元Z和A还可以位于O-杂环之间。键、亚乙基桥、亚乙烯基桥、环己烷-1，4-二基环、1，3-环丁烷-1，3-二基环或者螺[3.3]庚烷-2，6-二基环优选位于两个O-杂环之间。键或亚乙基桥，非常特别优选单键，特别优选地位于各环之间。
下面描述原料的制备。
在根据本发明的制备方法的第一个实施方案中，如方案2中所示，通过由醛基与在2位取代的1，3-丙二醇化合物的缩合反应而制备式I的化合物。在这里，醛官能团直接或者通过连接单元Z3而与四氢吡喃环B相连。同时，通过选择合适的醛化合物，四氢吡喃环中氧原子的位置可以变化。
方案2.通过醛和二醇的缩合制备式I(这里具体是Ia)的四氢吡喃-二烷化合物。
在根据方案2的优选实施方案中，在甲苯中借助于酸催化而由式II的二醇和式III的醛形成式Ia的二
Figure 2006800179759_52
烷化合物。加入的酸优选是磺酸，特别优选对甲苯磺酸或者三氟甲磺酸。在优选操作过程中，在所指出的反应条件下通过共沸蒸馏而从反应混合物中除去形成的水。形成二
Figure 2006800179759_53
烷的优选方法同样是通过路易斯酸催化的缩醛形成变体。还特别优选借助于催化数量的钌卤化物或者铟卤化物，特别是RuCl3和InCl3的特别温和的方法(参见文献：B.C.Janu等人，Adv.Synth.Catal.(2004)，346，446-50；J.-Y.Qi等人，Tetr.Lett.(2004)，45，7719-21；S.K.De，R.A.Gibbs，Tetr.Lett.(2004)，45，8141-4)。温和的反应条件特别适合于具有醚类型结构部分的化合物和酸敏感性基团。
在根据本发明的制备方法的第二个实施方案中，如方案3中所阐述，通过伴随着形成新的吡喃环作为环B的在二烯化合物上的闭环易位而获得式I的化合物。通过二烯的合适选择，通常可以形成在环中具有不同位置的氧原子的吡喃环。在闭环之后形成的不饱和二氢吡喃例如通过催化氢化而转化成饱和的四氢吡喃。该氢化通过从文献中已知的方法在合适的均相或非均相金属催化剂，特别是在过渡金属催化剂上实现。所需的作为闭环易位用的起始原料的二烯优选通过方案3a中所示的方法制备。至少一个另外的四氢吡喃或二烷环位于方案3a中的结构式中替代环A1-A6，优选地替代A3和/或A4。该结果是通过该实施方案制备的化合物Ib包含至少两个四氢吡喃环。
Figure S2006800179759D00111
方案3a.通过二烯闭环和随后还原所形成的双键而制备化合物I(这里是Ib)。X2＝卤素3
在这里，分别为式XIV和XV的烯丙基卤和高烯丙醇通过醚键连接。醚化原则上通过从文献中已知的用于形成二烷基醚的方法而进行。制备烯丙基卤XIV和醚化的可能性在原理上特别描述于EP 1482018 A1中并且因此在这里以典型的方式公开。下面描述高烯丙醇XV的制备。
在A3表示四氢吡喃环的情况下，优选式XIV的烯丙基卤的以下合成，其中X2表示卤素或取代基-OSO2CF3(方案3b)。
Figure S2006800179759D00121
方案3b.作为式IV的二烯的起始原料的式XIV的烯丙基卤的合成。
通过Corey方法(E.J.Corey，P.L.Fuchs，Tetr.Lett.(1972)，3769)将醛转化成乙炔，其在甲硅烷基甲酰基化(Ojima等人，Tetrahedron(1993)，49，5431-44)、还原(Ojima等人)和通过标准方法的卤化之后，得到式XIV的化合物。
在根据本发明的制备方法的第三个实施方案中，如从方案4中明显看出的那样，由相应取代的烯炔醚通过烯炔易位制备含有至少两个四氢吡喃环的式I化合物。
Figure S2006800179759D00131
方案4.通过烯炔易位制备式I(这里具体为Ic)的四氢吡喃，其中至少A3或A4表示2，5-四氢吡喃二基。Met＝金属基团，例如MgBr。
烯炔前体的闭环易位类似于EP 1482020 A1中的评述而进行。至少一个另外的四氢吡喃或二
Figure 2006800179759_55
烷环位于方案4中的结构式中替代环A1-A6，优选地替代A3和/或A4。
用于根据方案4制备的所需的起始原料对于A3等于2，5-四氢吡喃二基是由优选的变体a)产生或者对于A4等于2，5-四氢吡喃二基是由优选的变体b)产生。不含四氢吡喃环的起始原料如同EP 1482020 A1中那样制备。对于变体a)，类似地引入制备四氢吡喃化合物的已知方法而产生烯丙基化的四氢吡喃的合成。对于情形b)，需要可通过各种方法(DE 3306960 A1)制备的甲酰基四氢吡喃。用于制备甲酰基四氢吡喃的可能方法例如为相应的通常更容易获得的羧酸的氧化、相应甲醇的还原或者相应二氢吡喃用过渡金属催化的加氢甲酰化。
在根据本发明的制备方法的第四个实施方案中，通过由高烯丙醇和醛形成吡喃环而制备式I的化合物。至少一个另外的四氢吡喃或二
Figure 2006800179759_56
烷环位于方案5中的结构式中替代环A1-A6，优选地替代A3和/或A4。在本发明方法的该实施方案中，至少一个活性基团优选与另外的四氢吡喃环B相连、与二
Figure 2006800179759_57
烷环相连或者与用于构建O-杂环的结构部分相连。这类基团可以特别为用于构建二
Figure 2006800179759_58
烷的1，3-二醇、用于构建(氢)吡喃环的高烯丙醇或者在OH官能团上带有保护基团的这些基团的衍生物。优选的保护基团是苄基醚、缩醛、酰基衍生物或甲硅烷基。在一个特别优选的实施方案中，反应物是甲酰基四氢吡喃和取代的高烯丙醇。所述成环的主要产物是被卤素(X1＝Cl、Br、I)取代的式VIII的四氢吡喃，或者从VIII消除HX1的式IX的相应二级产物。醛与高烯丙醇的反应借助于含卤素的酸，优选含卤素的路易斯酸，在有机溶剂例如二氯甲烷中进行。醛与链烯醇的类似反应描述于J.O.Metzger等人和这里引用的参考文献(Bull.Soc.Chem.Belg.(1994)，103，393-7)中。本方法可以在式M(X1)n或R5M(X1)n-1的路易斯酸的存在下进行，其中
M表示B、Al、In、Sn、Ti、Fe、Zn、Zr、Au或Bi；
X1表示Cl、Br或I；
R5表示具有1-10个碳原子的直链或支化的烷基；和
n为整数2、3或4并且这样选择：使得其等于M的形式氧化数。
用于根据本发明的反应的特别合适的路易斯酸的例子是元素硼、铝、铁、锌或铋的卤化物。例如AlCl3和BiBr3是非常特别合适的。另选，也可以使用布朗斯台德酸例如溴化氢(HBr)替代路易斯酸。式VIII的中间体通过消除而转化成(原位或分离出之后)式IX的二氢吡喃，或者通过还原消除而直接转化成式I(或者在这里为Id)的终产物。卤化物取代基X1的消除可以通过碱的作用而进行。优选使用强的非离子氮碱，例如特别优选的商购碱如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或者1，1，3，3-四甲基胍，其与溴代四氢吡喃一起以固态或者在溶剂中温热2-6小时。用于该目的的优选溶剂是例如甲苯和二
Figure 2006800179759_59
烷。通过从文献中已知的方法，优选使用以具有至少一个含磷配体的金属铑、钌或铱的过渡金属配合物形式的催化剂，特别优选使用铑/膦配合物例如[Rh(PPh3)3Cl]或者商购铑配合物前体与膦配体的相应混合物，而将式IX的中间体氢化得到式Id的产物。
还原消除可以多种变体形式进行。在一个优选变体中，VIII的还原消除得到Id的过程通过自由基链式反应而进行，在该反应期间-形式上考虑-在式VIII的四氢吡喃衍生物中的卤原子X1被抽出并且被氢原子替代。在此特别优选待反应的式II化合物中的X1是溴或氯，特别是溴。
该还原消除变体优选在有机锡氢化物或有机硅氢化物的存在下进行。这里，优选的有机锡氢化物是三烷基-和单芳烷基二烷基锡氢化物，特别优选三烷基锡氢化物，特别是氢化三正丁基锡(Bu3SnH)。通常，基于待还原的式II化合物，使用1-10当量并且优选2-4当量的锡氢化物。此外，优选使用键接到固体载体，优选固体有机载体上的有机锡氢化物；非常特别优选的键接到固体载体上的有机锡氢化物是通过Bu2SnHLi(Bu＝正丁基)(原位形成)与α-卤代烷基聚苯乙烯反应得到的那些(参见例如U.Gerigk等人，Synthesis(1990)，448-452和G.Dumartin等人，Synlett.(1994)，952-954)。基于式II的化合物，键接到固体载体上的有机锡氢化物通常以2-4当量的数量使用。
优选的有机硅氢化物是取代的硅烷，特别优选三(三烷基甲硅烷基)硅烷，特别为三(三甲基甲硅烷基)硅烷(TTMSS)(参见例如M.Ballestri等人，J.Org.Chem.1991，56，678-683)。基于待还原的式II化合物，有机硅氢化物通常以1-3当量，优选1.1-1.5当量的数量使用。非常特别优选使用与另外的还原剂例如复合金属氢化物例如硼氢化钠NaBH4组合的TTMSS(参见例如M.Lesage等人，Tetrahedron Lett.(1989)，30，2733-2734)。该方法变体使得能够使用亚化学计量数量的实际的还原剂TTMSS，其在反应循环过程中通过硼氢化钠再形成；因此通过使用较不昂贵的NaBH4可以节省显著数量的相对昂贵的TTMSS。基于式II的化合物，典型的混合比例为2-10倍数量，优选大约5倍数量的NaBH4，和5-20mol％，优选约10mol％的TTMSS。
使用有机锡氢化物或有机硅氢化物的还原消除的该优选的变体通常在至少一种自由基链式反应引发剂(“自由基引发剂”)，例如合适的偶氮或过氧化物如AIBN(2，2’-偶氮双异丁腈)或氢过氧化叔丁基的存在下，在UV光的存在下进行。自由基引发剂以对于这类反应为常规的数量，优选以1-20mol％的量使用。另选，或者除了自由基引发剂之外，还可以通过UV辐射的作用引发反应。
用于本发明的该优选实施方案的合适溶剂是烃，例如庚烷、苯、二甲苯和醚，例如二甲氧基乙烷或甲氧基乙醇。反应通常在20-140℃下进行。反应持续时间通常为2-24小时。
在另一个优选的还原消除变体中，式VIII中的X1是溴，并且与氢气的反应在氢化催化剂和胺的存在下进行。氢化催化剂是均相催化剂(例如带有烷基和/或芳基取代的膦或亚磷酸酯配体的Pd(O)或Pd(II)或Ni(O)或者Ni(II)配合物)或者优选非均相过渡金属催化剂。该氢化催化剂特别优选为非均相钯或镍催化剂，特别是在碳上的钯或者在氧化铝上的钯。
胺优选是三烷基胺，特别优选二异丙基乙胺或三乙胺，特别为三乙胺。
Figure S2006800179759D00171
方案5.通过由醛和不饱和醇化合物(高烯丙醇)闭环而制备化合物I(这里是Id)。该从VIII至Id的另选的反应路径相应于还原消除。
式II化合物的制备方法的第五个实施方案由式VI的2-取代的高烯丙醇和式X的含有1，3-二醇合成子作为取代的醛，根据方案6而进行。R3和R4表示二醇的保护基团。合适的保护基团是可选择性断裂的醚或酯类型，这里优选苄基醚和三烷基甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基醚)类型的从文献中已知的保护基团。在去保护之后，所述两个OH基团通过与另外的醛OHC-(Z5-A5)e-(Z6-A6)f-R2缩合而用于构建二
Figure 2006800179759_60
烷环。吡喃环的形成类似于方案5中的反应进行。对于该目的指出的反应条件可应用于本实施方案。
因此根据用于高烯丙醇与醛缩合的这两个实施方案，优选特征在于如下的用于式I化合物的制备方法：在含有至少一种得自I、Br和Cl系列的卤化物的至少一种(路易斯)酸存在下，将式V I的化合物与式VII或X的醛反应。
还特别优选该第五个实施方案在路易斯酸例如BiBr3的作用下进行反应。卤代四氢吡喃衍生物可以进一步通过如上面对于式VIII化合物描述的各种路径反应。优选的变体是在碱的作用下消除卤化氢。优选的方法是用DBN处理4-溴四氢吡喃衍生物，得到式XI的化合物。化合物XI的环中双键的氢化得到相应的四氢吡喃衍生物。该氢化借助于从文献中已知的催化氢化方法，例如借助于在铑(I)配合物例如三-三苯基膦氯化铑(I)上的氢化而进行。进一步优选的方法是在碱例如三乙胺的存在下在过渡金属催化剂上的氢化将基团X1还原消除。X1优选为溴。
在苄基保护基团的情形下OH基团的去保护再次在双键氢化之后或者与其合并，通过氢化而进行。对于双键氢化而言，优选铑催化剂，非常特别为铑膦催化剂。对于苄基醚的去保护，优选载体固定的贵金属催化剂，特别是在碳上或者在惰性金属氧化物上的钯或铂，非常特别优选在碳上的钯。式XI化合物向式Ie的终产物的进一步衍生通过二醇与带有残余结构部分-[Z5-A5]e-[Z6-A6]f-R2的醛化合物以与式II化合物与式III化合物缩合类似的方式至少一次进一步缩合而进行。为了获得相同产物Ie，原则上还可以适当地改变所描述的方法步骤的顺序。
Figure S2006800179759D00181
方案6.通过由醛和不饱和醇化合物(高烯丙醇)闭环以及转化成根据本发明的含有二
Figure 2006800179759_61
烷环形式的环A4的式I(这里是Ie)化合物而制备中间体。R3、R4是保护基团。
先前的制备式I(或Ia、Ib、Ic、Id和Ie)的化合物的实施方案也可用于制备其中杂环吡喃结构部分对介电各向异性作出(负性)贡献的具有负性或降低的Δε的特别合适的化合物。该特别合适的化合物的突出之处在于：相对于方案3a、4、5和6中的描绘，在左手侧上取向的四氢吡喃环。在形式上，具有负性或降低的Δε的特别合适的化合物可以通过基团R1和R2交换以及通过结构单元Z1和A1的编号从1至6反转，即指数6变成1、5变成2、4变成3并且相反地指数1变成6、2变成5并且3变成4而实现。由此确定的形成该结构式的部分镜像的结构的方式近似地对应于综述方案1的右手部分。所需的烯丙醇的制备也可以被表达并且通过方案7、8和9的类似改进而进行。
在变体a)-e)中所述制备方法的优选实施方案包括制备式I化合物的方法，该方法特征在于：
A3表示
Figure S2006800179759D00191
或B。
所述制备方法的特别优选实施方案包括制备式I化合物的方法，其特征在于在式I中，中心结构部分-[A3-Z3]c-B-[Z4-A4]d-符合下式之
Figure S2006800179759D00192
其中非常特别优选该结构部分的全平伏反式构型的立体异构体。非常特别优选特征在如下的制备式I化合物的方法：在式I中，中心结构部分-[A3-Z3]c-B-[Z4-A4]d-符合下式之一：
Figure S2006800179759D00201
同时，特别优选的方法特征在于制备式XXIII、XXIV或XXV的化合物，
Figure S2006800179759D00202
其中
X1表示H、F、CN、SF5、OCF3、CF3或含氟吸电子基团，
Q表示单键、-CF2O-或-OCF2-，
L1、L2、L3、L4彼此独立地，相同或不同地，表示H或F，
a、m、n等于0或1，
B1、B2独立地，相同或不同地，表示B或1，3-二烷-2，5-二基，使得至少B1或B2等于B，和
Z3表示单键、-CH2CH2-或-CH＝CH-。
非常特别优选特征在于制备式XXIII化合物的方法，其中在XXIII中，结构部分-B1-Z3-B2-表示
或
Figure S2006800179759D00204
同样非常特别优选特征在于制备式XXIV化合物的方法，其中在XXIV中，结构部分-B1-Z3-B2-表示
Figure S2006800179759D00211
或
Figure S2006800179759D00212
所述制备方法的非常特别优选的实施方案包括制备下式A-F的化合物的方法：
Figure S2006800179759D00213
其中烷基如下定义。式A-F中的烷基优选表示具有最多至8个C原子的直链烷氧基、烷烃基或烯基。
与本发明相关，术语“烷基”-除非在本说明书其它处或在权利要求书中另外定义-以其最一般的含义表示具有1-15(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)个碳原子的直链或支化的饱和或不饱和脂族烃基；该基团是未取代的或者被氟、氯、溴、碘、羧基、硝基、NH2、N(烷烃基)2和/或氰基单或多取代，其中该多取代可以采用相同或不同的取代基进行。脂族烃链中的烷基本身也可以是官能化的。
如果该烷基是饱和基团，则也将其称为“烷烃基”。此外，术语“烷基”还包括未取代的或者特别地被F、Cl、Br、I和/或CN相应地单取代或相同或不同地多取代的烃基，并且其中一个或多个CH2基团可以被-O-(“烷氧基”、“氧杂烷基”)、-S-(“硫代烷基”)、-SO2-、-CH＝CH-(“烯基”)、-C≡C-(“炔基”)、-CO-O-或-O-CO-以使得链中的杂原子(O、S)不彼此直接相连的方式替代。烷基优选是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支化的未取代或取代的烷烃基、烯基或烷氧基。如果烷基表示烷烃基，则其优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、CF3、CHF2、CH2F或CF2CF3。烷烃基特别优选为直链的和未取代的或者被F取代。
由于烷基中的一个或多个CH2基团可以被-O-替代，因此术语“烷基”还包括“烷氧基”或“氧杂烷基”。烷氧基是指其中氧原子与被烷氧基取代的基团或者与取代的环直接键接的O-烷基，并且烷基如上定义；烷基则优选为烷烃基或烯基。优选的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基，其中这些基团的每一个还可以优选被一个或多个氟原子取代。烷氧基特别优选为OCH3、OC2H5、O-n-C3H7、O-n-C4H9、O-t-C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F或OCHFCHF2。与本发明相关地，术语“氧杂烷基”表示其中至少一个非末端CH2基团已经被-O-以使得没有相邻的杂原子(O、S)的方式替代的烷基。氧杂烷基优选包括式CaH2a+1-O-(CH2)b-的直链基团，其中a和b各自彼此独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特别优选为1-6的整数并且b为1或2。
所示的合成中的起始原料，特别是式II的二醇以及式III和VII的醛，是现有技术中已知的，可商购获得或者可以通过原则上从文献中已知的合成方法而制备。
式VI和XV的高烯丙醇也是现有技术中已知的，可商购获得或者可以容易地通过从文献中本身已知的合成方法制备。
方案7表示由醛合成1-取代的高烯丙醇。在该合成中，例如将烯丙基-格氏试剂与醛反应。该醛又是已知的化合物，可以通过标准方法制备或者可以通过基于实施例的方法获得。
方案7.制备1-取代的高烯丙醇。
方案8概述了由式XVIII的烯丙基卤衍生物起始的用于高烯丙醇的2-取代变体的合成路径：
Figure S2006800179759D00241
方案8.制备2-取代的高烯丙醇。
式XVIII化合物可以例如由醛R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CHO起始，例如通过Reformatsky合成得到不饱和酯R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH＝CH-CO2-烷烃基，随后使用DIBAL-H进行还原成相应的烯丙醇R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH＝CH-CH2OH并且最终使用PBr3(Hal＝Br)、PCl5或SO2Cl2(Hal＝Cl)或HI(Hal＝I)进行卤化而制备，从该式XVIII化合物开始，与合适的金属或有机金属试剂反应得到化合物XIX；“Met”在这里表示Cu、Bi(基团)2、In(基团)2、Sn(基团)3、Sn(基团)、Zn(基团)、Ge(基团)，这取决于使用的金属或有机金属试剂而定，其中“基团”表示所述金属上的一个或多个有机基团、配体或反离子。式XIX化合物与甲醛(或合成等同物)的进一步反应一其也可以在没有预先分离出作为中间体形成的XIX的情况下进行，在相应的后处理之后得到所希望的式III的高烯丙醇。
式III的高烯丙醇的另一个获得路径根据方案9进行；“Hal”在这里具有与上面在方案8中的相同含义；“Met”优选为Cu(参见A.Carpita，R.Rossi，Synthesis(1982)，469)：
Figure S2006800179759D00251
方案9.2-取代的高烯丙醇的另选制备。
根据方案8中的操作过程，借助于合适的试剂将卤化物XX转化成式XXI的有机金属衍生物，其随后与式XXII的化合物反应得到式XXIII的乙酸高烯丙酯。然后可由XXIII借助于皂化获得所希望的式III的高烯丙醇。
此外，其中R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-表示烷基的式III的高烯丙醇也可通过使用巴豆酸的二阴离子的烷基卤R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-Hal的相应烷基化和随后使用LiAlH4还原而获得。该二阴离子由巴豆酸例如通过与2当量的二异丙基氨基化锂(LDA)反应而获得(参见P.E.Pfeffer，L.S.Silbert，J.Org.Chem.36(1971)，3290；R.H.van der Veen，H.Cerfountain，J.Org.Chem.50(1985)，342)。
本发明的另一个主要方面包括可通过根据本发明的方法得到的化合物。因此除了四氢吡喃环之外，该化合物含有至少一个另外的O-杂环。多个O-杂环的正确组合使得能够制备具有改进的性能，特别是具有高绝对值的介电各向异性并保持其他的临界值例如粘度、液晶混合物中的溶解度和光学各向异性的化合物。通过所示出的合成路径，这些物质可以容易并且以工业规模制备，除了优异的物理性能之外，这另外提高了它们在实践中的价值。共同的合成方法不必定意味着仅仅用于一种类型的液晶显示器。正相反，根据本发明的化合物可用于完全不同类型的液晶显示器件(IPS、VA、TN、STN等)，这取决于它们的偶极性能的特征(例如Δε值)。这些新型化合物的物理和化学性能使得它们表现为特别适合于这些显示器件用的另选的液晶混合物。
根据本发明的化合物特别包括式XXVI、XXVII和XXVIII的化合物
Figure S2006800179759D00261
其中在这些式中，
R1、A1、A4、A5、Z1、Z4、a、e如式I中所定义，
Z6表示-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH2CH2CF2O-，
X1表示F、CN、SF5、NCS、OCF3、CF3，
L1、L2表示H、Cl或F，和
p表示0或1。
式XXVI、XXVII和XXVIII的优选化合物的特征在于：L1表示F，和L2表示H或F；特别优选地，L1和L2表示F。
根据本发明的特别优选的化合物是下式C和D的化合物
Figure S2006800179759D00271
其中烷基如上定义。
所描绘的所有结构式，特别是取代的环系是投影结构式，其包括所有立体异构体，只要示出没有特别地在空间上突出强调的键形式。并且在1，4-、2，5-或3，6-二取代的六元环的情形中，这些结构式通常表示以任何所希望的混合物或者作为纯物质形式的所有立体异构体。在这些中，特别优选以平伏方式全反式构型的立体异构体，其得到在链中可能的最线性的分子结构。并且在手性化合物的情形中，基本覆盖了以任何所希望的混合物或者作为纯物质形式的两种对映异构体。
具体实施方式
通过以下实施例进一步阐述本发明，但并不意在将本发明限于此。
在上下文中，百分比数据表示重量百分比。所有温度以℃计示出。Tg是玻璃化转变温度，并且cl.p.是清亮点。此外，C＝结晶状态，N＝向列相，Sm＝近晶相并且I＝各相同性相。这些符号之间的数据表示转变温度。Δn表示光学各向异性(589nm，20℃)，Δε表示介电各向异性(1kHz，20℃)，并且γ1表示20℃下的旋转粘度[mPas]。
根据本发明的化合物的Δn和Δε值通过由10％根据本发明的相应化合物和90％商购获得的液晶ZLI 4792(Merck，Darmstadt)组成的液晶混合物外推而获得。
在上下文中，使用以下缩写：
RT                RT
MTB醚            甲基叔丁基醚
THF                四氢呋喃
DBN                1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
DBU                1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
实施例
实施例1
Figure S2006800179759D00281
在40℃下在氮气气氛下，将作为易位催化剂(Grubbs 2催化剂)的30mg(0.035mmol)三环己基膦(1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基亚苄基氯化钌(IV)分份加入到0.35mol(84.8g)固态的二烯烃中，其中第一份为20mg并且在1小时后加入10mg的第二份。在2小时后，乙烯析出基本完全。在用甲苯/庚烷(1∶4)通过硅胶过滤之后，反应混合物得到61.3g(理论量的81.7％)的(2)，其直接用于加氢甲酰化反应得到(3)。
为此目的，在60巴和150℃下使用3g三(三苯基膦)羰基氢化铑(I)在24小时内将于200ml甲苯中的0.25mol(53.55g)的(2)加氢甲酰化，直到合成气(H2/CO＝1∶1)的吸收完全。通过在真空中蒸发使反应产物脱除溶剂，并且将残余物用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)通过硅胶过滤。将滤液蒸发残余物(37.2g＝理论量的69.5％)进行碱性异构化以在甲酰基四氢吡喃组分中富集取代基排列的反式组分。
为此目的，将1.8ml 20％的氢氧化钠水溶液加入到于190ml甲醇和48ml四氢呋喃中的37.2g混合物中，并且在室温下将混合物搅拌1小时。然后使用盐酸将混合物中和，并且将溶液蒸发至干。将1升MTB醚加入蒸发残余物中，并且每次用300ml水将混合物洗涤两次。在干燥后，将有机萃取物蒸发，得到33g 88％的醛混合物，该混合物除了反式-5-甲酰基四氢吡喃(3)之外还包含少量的4-甲酰基四氢吡喃。
为了合成(4a)，将33g(0.135mol)的(3)与27.1g(0.135mol)2-(4-反式-丙基环己基)-1，3-丙二醇在含有500mg甲苯-4-磺酸一水合物的250ml甲苯中在水分离器上在回流下温热2小时，直到水的消除完全。
在冷却后，伴随着搅拌加入10g碳酸钾，将混合物过滤并且将滤液蒸发至干。将蒸发残余物首先用庚烷/甲苯(1∶1)，然后用纯的甲苯，通过硅胶过滤。
得到两种产物级分。一种通过重结晶得到12.4g所希望的线性全反式异构体(4a)(理论量的21.4％)，另一种得到5g衍生自4-甲酰基四氢吡喃的二
Figure 2006800179759_63
烷衍生物的不正确的异构体。
(4a)：C 106 N 206.9 I；Δε＝21.7；Δn＝0.0871
实施例2
由2-丙基-1，3-丙二醇和式(3)的吡喃-醛，与实施例1类似的操作过程得到(4b)
Figure S2006800179759D00291
(4b)：C 87 I；Δε＝23.7；Δn＝0.0550
实施例3
由二醇2-丙基-1，3-丙二醇和相应的吡喃-醛，类似于实施例1的操作过程得到(4c)
Figure S2006800179759D00301
(4c)：C 88 N(87.9)I；Δε＝35.8；Δn＝0.0880
如下制备所需的吡喃-醛：
Figure S2006800179759D00302
在氮气下，在低于25℃的温度下将800ml的1M的烯丙基溴化镁的乙醚溶液加入到272g(800mmol)醛于500ml THF中的溶液中。在RT下将该批料搅拌过夜，将其加入到冰水中并且随后用甲基叔丁基醚萃取。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且蒸发。使得到的残余物通过硅胶。
Figure S2006800179759D00303
将103g(81％；220mmol)醇和21g(80mmol)三苯基膦溶于500ml乙酸乙酯中，并且加入500mg乙酸铑二聚体。在25巴合成气下和在100℃下进行加氢甲酰化。将反应溶液蒸发并且通过硅胶。
Figure S2006800179759D00311
在氮气下，在0-5℃下将24.5ml(320mmol)甲磺酰氯加入到于500ml二氯甲烷中的100g(240mmol)内半缩醛和101ml(299mmol)三乙胺的溶液中。在室温下将该批料搅拌过夜。将该批料加入水中并且用MTB醚萃取。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且蒸发。使得到的残余物通过硅胶。
Figure S2006800179759D00312
将60g(148mmol)烯醇醚溶于300ml甲苯中，并且加入9.8g(15mmol)三(2，4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯和390mg(1.5mmol)二羰基乙酰丙酮根铑(I)。在100巴合成气下和在100℃下进行加氢甲酰化。随后将溶液蒸发，并且使残余物通过硅胶，得到醛的顺式/反式混合物。
醛质子的信号在δ＝9.69ppm和δ＝9.88ppm处。
实施例4
Figure S2006800179759D00321
将0.2mol(48.8g)的(3)溶于200ml四氢呋喃中，并且在30分钟内在15-25℃下滴加100ml的2摩尔烯丙基氯化镁在四氢呋喃中的溶液。当加入完全时，在RT下再将混合物搅拌2小时，然后倾倒入200ml 0.5N盐酸中，将有机相分离出并且用MTB醚将水相萃取两次。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥并且蒸发。将蒸发残余物用甲苯/乙酸乙酯(98∶2-9∶1)通过硅胶过滤。滤液得到38.7g(理论量的67.6％)的高烯丙醇的异构体混合物(5)。
将0.135mol(38.7g)的(5)和0.135mol(16.1g)的炔丙基溴溶于80ml四氢呋喃中并且加入到剧烈搅拌的包含氢氧化钠丸粒(0.27mol；10.8g)、0.5ml水、40ml四氢呋喃和6.75mmol(2.46g)N-十六烷基-N，N，N-四甲基溴化铵的乳液中，将其温热至45℃并且在该温度下搅拌16小时。然后将该混合物倒入1.5升冰水中，分离出有机相并且用MTB醚将水相萃取三次。在预先干燥和蒸发之后，将合并的有机相的残余物用甲苯/庚烷2∶8通过硅胶过滤。滤液的蒸发得到34.3g(理论量的78.4％)的(6)，其作为粗制混合物形式直接用于烯炔易位而得到(7)。
为此目的，将115mg(0.14mmol)的双(三环己基膦)亚苄基氯化钌(IV)(Grubbs 1催化剂)加入于20ml二氯甲烷中的0.028mol(9.4g)的(6)中，并且在RT下将该混合物搅拌4小时，之后加入相同份的115mg催化剂并且在RT下将混合物再搅拌16小时。蒸发和用甲苯/庚烷(3∶7)通过硅胶过滤以及通过首先从乙醇中、然后从庚烷中蒸发滤液而得到的残余物(1.0g)的重结晶得到0.6g结构(7)所指定的异构体。
(7)：C 97 I；Δε＝14.2；Δn＝0.0800
在10巴的氢气压力和在90℃下在5ml甲醇和1ml甲苯中，使用0.1g三(三苯基膦)氯化铑(I)将0.2g(7)氢化6小时。在冷却后，将反应混合物在真空中蒸发并且用甲苯/庚烷(3∶7)通过硅胶过滤。
蒸发得到作为油形式的0.15g(8)。
实施例5
使用2-(溴甲基)丙烯酸乙酯，通过O-烷基化由相应的高烯丙醇前体制备化合物(9)。为此，在氮气保护气体气氛下伴随着搅拌和使用冰水的外部冷却，将于80ml四氢呋喃中的0.2mol(76.1g)高烯丙醇滴加到作为于80ml四氢呋喃中60％悬浮液形式的0.2mol(8.0g)氢化钠中，在这期间将温度保持在20℃。在约2小时后，氢气的析出完全。然后在使得温度不超过25℃的速率下滴加于40ml四氢呋喃中的0.2mol(38.6g)丙烯酸溴代甲酯。随后在RT下再继续搅拌1 6小时。然后将反应混合物倒入600ml冰水中并且使用1N HCl中和，并且分离出有机相。在用MTB醚将水相萃取两次后，将合并的有机相干燥，蒸发至干并且用甲苯/MTB醚(3∶1)通过硅胶过滤。滤液蒸发残余物包含65.9g(理论量的71％)的烷基化产物(9)。
用25ml甲苯将0.1mol(49.2)(9)温热至60℃，并且在1小时的间隔下加入4份各自为212mg的Grubbs 2催化剂(总计1mol％)。当乙烯的析出完全时，将反应混合物用甲苯/MTB醚通过硅胶过滤。滤液的蒸发留下28.8g(理论量的62％)的二氢吡喃酯(10)。
在10巴的氢气压力下和在100℃下在300ml甲醇和60ml甲苯中，使用2g三(三苯基膦)氯化铑(I)将0.05mol(23.2g)二氢吡喃酯(10)氢化12小时。在溶剂蒸发并且用甲苯/MTB醚通过硅胶过滤残余物之后得到氢化的酯(11)(18.4g＝理论量的79％)。
为了合成醛(12)，将于80ml甲苯中的0.039mol(18.4g)酯(11)冷却至-70℃，在-70℃下伴随着搅拌加入于甲苯中的32.5ml 1，2-N-二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，并且在加入完全后和在继续搅拌后4小时，在仍然冷的同时将混合物倒入100ml冷的1N HCl中。将有机相用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥并且蒸发。醛(12)的蒸发残余物可直接用于合成(4c)。
随后将醛(12)与2-乙基-1，3-丙二醇反应得到二
Figure 2006800179759_64
烷(4c)。为此，将44.5g(110mmol)醛(12)和12.0g(115mmol)二醇2-乙基-1，3-丙二醇溶于250ml甲苯中，加入400mg对甲苯磺酸一水合物并且在回流下在水分离器上将混合物加热直到醛的转化完全(TLC)。将冷却的批料用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，蒸发并且通过硅胶(甲苯/庚烷7∶3；甲苯；甲苯/乙酸乙酯95∶5)。将含有产物的级分蒸发，并且将残余物在-20℃下从乙醇中重结晶。
(4c)：C 88 N(87.9)I；Δε＝35.8；Δn＝0.0880
实施例6
也类似于实施例5使用下式的二醇
Figure S2006800179759D00351
由醛(12)进行(13)的合成
Figure S2006800179759D00352
实施例7
也类似于实施例5和6进行(14)的合成，这次使用醛(3)。
(14)：C 91 SmH(63)N 203.4 I；Δε＝21.3；Δn＝0.0880
实施例8
Figure S2006800179759D00361
类似于实施例1通过加氢甲酰化将通过易位形成的二氢吡喃(32)转化成醛(33)，并且首先在烯-羰基反应中将其与高烯丙醇(34)反应以得到溴代四氢吡喃(35)。
通过锌醇的乙酸酯(38)进行高烯丙醇的合成，该乙酸酯可以通过经典的方法，通过在锌粉和CoBr2的存在下与气态甲醛反应而制备。
Figure S2006800179759D00362
为此，在使用1ml三氟乙酸将锌活化之后，将通过在单独的烧瓶中将1.0mol(30g)低聚甲醛加热至220℃形成的气态甲醛通入于400ml乙腈中的26g锌粉(0.4mol)、13.2g(0.06mol)CoBr2和0.2mol(51.2g)的(38)的溶液中。当引入完全时，再在RT下将混合物搅拌12小时。然后将其倒入100ml 2N HCl中，分离出有机相并且用MTB醚将水相萃取两次。将合并的有机相蒸发，用甲苯/乙酸乙酯(7∶3)通过硅胶将留下的残余物过滤，并且将更极性的级分蒸发，得到收率为理论量的48％(21.9g)的作为粗制材料的高烯丙醇(34)。
初始在0℃下将0.09mol(20.5g)高烯丙醇(34)与0.69mol(14.0g)醛(33)和5mol％ BiBr3(2g)一起引入。然后伴随着外部冷却在5-20℃的温度下将HBr作为气体形式通入，直到从位于反应容器后面的气泡计数器中出来的气泡与从位于反应容器之前(约10分钟)的洗瓶中出来的一样多。然后将混合物迅速倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液中，用水洗涤有机相，干燥并且蒸发。将异构的溴代四氢吡喃的异构体混合物(35)以粗制形式用于随后的反应步骤中，HBr的消除得到二氢吡喃(36)。
在40ml甲苯中将0.057mol得自前一步骤的异构体混合物(35)(23.3g；理论量的63.3％)与0.086mol(10.2ml)1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯一起在回流下温热6小时。在冷却后，使用水和稀硫酸将pH调节至3，并且将混合物剧烈混合。在分离后，将有机相用饱和NaHCO3溶液和水洗涤并且通过硅胶过滤。蒸发得到15.7g(理论量的84％)的二氢吡喃异构体混合物(36)。
通过溶于300ml甲醇和75ml甲苯中并且在10巴、90℃下借助于作为催化剂的0.48mmol(448mg)三(三苯基膦)氯化铑(I)氢化20小时而进行异构体混合物(36)(15.7g)的氢化。在蒸发溶剂之后，用甲苯将残余物通过硅胶过滤。从乙醇和庚烷中重复分级结晶得到0.5g(37)。
实施例9
将375ml(1.87mol)丙二酸酯(39)与142ml(2.55mol)乙二醇和9.75g(50mmol)对甲苯磺酸一水合物一起溶于2.1升二甲苯中并且加热至沸腾。将1升二甲苯蒸馏除去直至140℃的顶部温度。将留在烧瓶中的混合物用碳酸氢钠洗涤并且蒸发。将得到的由(40)组成的残余物在真空中进行分级蒸馏。产量：280g无色液体(64％)。
Figure S2006800179759D00381
在氮气下，在沸点下将于THF中的187.2g(790mmol)丙二酸酯(40)的溶液加入到于1升THF中的45.5g(1.03mol)氢化铝锂的悬浮液中，并且在沸腾下将混合物加热1小时。使用THF/水混合物(4∶1)将冷却的批料水解，并且加入80℃的于123ml水中的碳酸钠十水合物的溶液。在230分钟后，将形成的固体(41)分离出并且用MTB醚洗涤。将有机相蒸发并且不需要进一步纯化而用于随后的步骤中。
在氮气下，将86.3g(580mmol)二醇(41)溶于1100ml DMF中，并且加入14g(38mmol)四正丁基碘化铵。随后分份引87.2g(2.18mol)于矿物油中60％的氢化钠悬浮液。在室温下30分钟后，伴随着冷却小心加入264ml(2.18mol)苄基溴。在RT下48小时后，将批料加入3升水中并且用MTB醚萃取。将有机相用水洗涤并且蒸发。将残余物通过硅胶(甲苯)。分离出3个级分的(42)。
69.6g；含量62.9％
194.1g；含量92.1％
23.0g；含量64.8％
Figure S2006800179759D00391
将290ml甲酸加入到于830ml甲苯中的194g(92.1％；540mmol)缩醛(42)的溶液中，并且伴随着剧烈搅拌将混合物保持在60℃下6小时。将1升庚烷和1升水加入到冷却的批料中。将有机相用水和碳酸氢钠溶液洗涤并且蒸发。使残余物通过硅胶(甲苯/庚烷)。分离出163.7g醛(43)(含量：63.3％；收率：67％)。
Figure S2006800179759D00392
将22.5g(63％；50mmol)醛(43)和5.95g(96％；50mmol)2-乙烯基丙醇溶于140ml二氯甲烷中，并且加入11.4g(25mmol)溴化铋(III)。在RT下将批料搅拌过夜。随后将批料通过硅胶过滤并且蒸发。分离出26.1g溴化合物(44)(含量：60％；收率：68％)。
在氮气下，将100g(219mmol)溴化合物(44)溶于165ml甲苯中、加入38.5ml DBN并且在沸腾下将混合物加热5小时。随后将200ml水加入冷却的批料中，然后使用稀硫酸将其酸化。将有机相用300ml庚烷稀释，分离出，用碳酸氢钠溶液洗涤并且蒸发。使得到的残余物通过硅胶(庚烷)。分离出57.1g化合物(45)(含量：60％；收率：41％)。
Figure S2006800179759D00401
将57g(150mmol)不饱和吡喃(45)溶于360ml甲醇和90ml甲苯中并且在8巴/80℃下在(PPh3)3RhCl催化剂上氢化。将氢化溶液蒸发，并且使残余物通过硅胶(甲苯/MTB醚)，得到两个级分的吡喃(46)：32.1g(77％含量；43％)和21.6g(含量：69％；收率：26％)。
Figure S2006800179759D00402
将32.1g(77％)受保护的二醇(46)溶于321ml THF中并且在钯催化剂上氢化。随后将催化剂分离出并且将溶液蒸发。所得的(47)残余物不需要进一步纯化而用于随后的步骤中。
将11g(54mmol)二醇(47)与8.8g(55mmol)3，4，5-三氟苯甲醛一起溶于70ml甲苯中，加入350mg对甲苯磺酸一水合物并且在水分离器上将混合物加热至沸腾。随后将批料通过硅胶，并且将洗出物蒸发。通过从乙腈、丙酮和庚烷中重结晶，将所得的(48)残余物纯化。
(48)：C 61 I；Δε＝21.6；Δn＝0.067
实施例10
Figure S2006800179759D00411
将15.8g(78mmol)二醇(47)与27.4g(78mmol)醛(49)一起溶于100ml甲苯中，加入500mg对甲苯磺酸一水合物，并且在水分离器上在沸腾下将混合物加热。随后将批料通过硅胶，并且将洗出物蒸发。通过从乙腈、丙酮和庚烷中重结晶，将所得的(50)残余物纯化。
(50)：C 92 N 113 I；Δε＝3 5；Δn＝0.099
在每一情形中由类似于化合物(47)的二醇和类似于式(49)的合适醛制备以下化合物：
Figure S2006800179759D00412
其中R11、A11、A12、A21、Z21、A22和X11特别地具有表1中示出的含义：
表1：实施例10的化合物
Figure S2006800179759D00421
Figure S2006800179759D00431
Figure S2006800179759D00441
类似于实施例10由醛(49)和相应的二醇制备以下物质：
Figure S2006800179759D00442
C 110 N 254  I
Cl.p.＝212
Δε＝31
Δn＝0.118。

Claims (7)

1.制备式I的四氢吡喃化合物的方法，
Figure FSB00000480725800011
其中在式I中，
B表示
Figure FSB00000480725800012
a、b、c、d、e、f彼此独立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于1、2、3、4、5或6，并且c+d不等于0；
A1、A2、A3、A4、A5、A6彼此独立地，相同或不同地，也经旋转或成镜像地，表示
Figure FSB00000480725800013
其中1-2个C原子任选地被N，
Figure FSB00000480725800015
替代，
条件是，A1、A2、A3、A4、A5、A6中至少一个环系表示C或B；其中C表示
Figure FSB00000480725800016
Y1、Y2和Y3彼此独立地表示H、卤素、CN、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烃基、-OC2-6烯基和-OC2-6炔基，其中脂族基团是未取代的或者被卤素单或多取代；
Z3、Z4表示单键、-CH＝CH-或-CH2CH2-；
Z1、Z2、Z5、Z6表示单键、具有1-6个碳原子的未取代或者被F和/或Cl单或多取代的亚烷基桥，或者表示-CH＝CH-、-C≡C-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CH2O-、-OCH2-、-CO-O-、-O-CO-、-CF2O-、-OCF2-、-CH2CH2CF2O-或-CF2OCH2CH2-，
n1为0、1、2、3或4；
n2和n3彼此独立地为0、1、2或3；
n4为0、1或2；
W1表示-CH2-、-CF2-或-O-；
R1表示H、具有1-15个C原子的未取代或被-CN单取代或者被卤素单或多取代的烷基，其中，另外，这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得链中的杂原子不彼此直接相连的方式替代；和
R2表示H、卤素、CN、NCS、SF5、NH2、具有1-15个C原子的未取代或被-CN单取代或者被卤素单或多取代的烷基，其中，另外，这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得链中的杂原子不彼此直接相连的方式替代；
其特征在于：
d)将式VI的2-取代的3-丁烯醇和式VII的醛反应，
以得到式VIII或IX的吡喃衍生物，
Figure FSB00000480725800031
并且然后通过包括还原消除和/或氢化的一个或多个步骤将其转化成式I的化合物，
其中在这些式中，
X1表示氯、溴或碘，并且
R1、R2、A1-A6、a-f和Z1-Z6具有对于式I所指出的含义，其中A3和/或A4中的至少一个表示B或C。
2.制备式Ie的四氢吡喃化合物的方法，
其中在式Ie中，
a、b、c、e、f彼此独立地表示0或1，其中a+b+c+e+f等于1、2、3、4或5；
A1、A2、A3、A5、A6彼此独立地，相同或不同地，也经旋转或成镜像地，表示
Figure FSB00000480725800033
其中1-2个C原子任选地被N，
Figure FSB00000480725800041
Figure FSB00000480725800042
替代，
条件是，A1、A2、A3、A5、A6中至少一个环系表示C或
Figure FSB00000480725800043
Figure FSB00000480725800044
其中
C表示
Y1、Y2和Y3彼此独立地表示H、卤素、CN、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烃基、-OC2-6烯基和-OC2-6炔基，其中脂族基团是未取代的或者被卤素单或多取代；
Z3表示单键、-CH＝CH-或-CH2CH2-；
Z1、Z2、Z5、Z6表示单键、具有1-6个碳原子的未取代或者被F和/或Cl单或多取代的亚烷基桥，或者表示-CH＝CH-、-C≡C-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CH2O-、-OCH2-、-CO-O-、-O-CO-、-CF2O-、-OCF2-、-CH2CH2CF2O-或-CF2OCH2CH2-，
n1为0、1、2、3或4；
n2和n3彼此独立地为0、1、2或3；
n4为0、1或2；
W1表示-CH2-、-CF2-或-O-；
R1表示H、具有1-15个C原子的未取代或被-CN单取代或者被卤素单或多取代的烷基，其中，另外，这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得链中的杂原子不彼此直接相连的方式替代；和
R2表示H、卤素、CN、NCS、SF5、NH2、具有1-15个C原子的未取代或被-CN单取代或者被卤素单或多取代的烷基，其中，另外，这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得链中的杂原子不彼此直接相连的方式替代；
其特征在于：
e)将式VI的2-取代的3-丁烯醇和式X的醛反应，
Figure FSB00000480725800051
以得到式XI或XII的中间体，
并且通过以下方式由中间体XI或XII制备式Ie的化合物：
i)还原消除或还原，
ii)二醇的去保护，和
iii)与式OHC-[Z5-A5]e-[Z6-A6]f-R2的醛反应，
其中在这些式中，
X1表示氯、溴或碘，
R3和R4是醇的保护基团，并且
R1、R2、A1-A3、A5、A6、a-c、e、f和Z1-Z3、Z5、Z6具有对于式Ie所指出的含义。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于通过从VIII中将取代基X1还原消除而将式VIII的化合物转化成式I的化合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于通过IX的氢化将式IX的化合物转化成式I的化合物。
5.根据权利要求1或2的方法，其特征在于在至少一种酸的存在下将式VI的化合物与式VII或X的醛反应，该酸包含至少一个选自I、Br和Cl系列的卤根。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于所述酸是路易斯酸。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于该反应在式M(X1)n或R5M(X1)n-1的路易斯酸的存在下进行，其中
M表示B、Al、In、Sn、Ti、Fe、Zn、Zr、Au或Bi；
X1表示Cl、Br或I；
R5表示具有1-10个碳原子的直链或支化的烷基；和
n为整数2、3或4并且其选择使得其等于M的氧化数。
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