KR101307585B1 - 폼일테트라하이드로피란, 그의 제조 방법 및 액정 화합물의제조에서 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 메소제닉 치환체를 갖는 폼일테트라하이드로피란, 그의 제조 방법, 및 치환된 테트라하이드로피란 유도체의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 메소제닉 치환체를 갖는 폼일테트라하이드로피란, 그의 제조 방법, 및 치환된 테트라하이드로피란 유도체의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
분자의 중심 요소로서 테트라하이드로피란 고리를 갖는 화합물은 예를 들어 천연 또는 합성 방향 물질, 약제 또는 메소제닉 또는 액정 화합물의 성분으로서, 또는 상기 물질의 합성을 위한 전구체로서 유기 화학에서 중요한 역할을 한다.
액정 물질은 흔히 막대 모양의 전체 구조 내에 1,4-치환된 사이클로헥산 고리를 갖는다. 상기 사이클로헥산 고리가 임의의 목적하는 배향을 갖는 2,5-치환된 테트라하이드로피란 단위로 치환되는 경우, 음전기 산소 원자의 배향에 따라 상기 분자의 전체 물성에 대한 유리한 개질이 일어날 수 있다. 특히, 전기 상수의 이방성(Δε) 증가가 양성(Δε>0) 및 또한 음성 유전체 화합물(Δε<0) 모두에 대해 성취될 수 있다.
양의 값의 Δε의 예가 EP 1482019 A1에 개시되어 있으며, 동등하게 음의 Δε 값의 증가가 EP 0967261 A1에 개시된 바와 같은 화합물들에서 발견된다. Δε의 절대 값의 감소는 반대 배향을 갖는 테트라하이드로피란 단위를 통해 마찬가지로 고려될 수 있다.
양의 Δε의 증가는 예를 들어 IPS 유형(IPS = 평면 내 스위칭)의 액정 디스플레이에 사용하기에 유리하고, 음의 Δε의 증가는 VA 유형(VA = 수직 정렬)의 액정 디스플레이에 유리하다.
선형으로 4-치환된(칼리미틱(calimitic) 또는 줄기 또는 막대 형상의) 폼일사이클로헥산은 사이클로헥산 고리를 함유하는 액정 생성물의 제조에 귀중한 중간체이다. 상기 폼일 기는 특히 탄소 골격의 형성 및 아세탈 구조의 형성을 위한 쇄 연장에 대한 그의 다방면 반응성을 특징으로 한다. 따라서, 고 부가 가치의 액정 또는 메소제닉 최종 생성물을 비티히(Wittig) 반응을 사용하거나(예를 들어 EP 0122389 A2, DE 3509170 A1, WO 95/30723 A1) 또는 1,3-다이하이드록실 화합물과의 축합(예를 들어 EP 0433836 A2, DE 3306960 A1)에 의해 상기 폼일사이클로헥산의 도움으로 제조할 수 있다.
본 발명에 이르러 폼일 유도체가 또한 테트라하이드로피란 고리의 유도체화에 귀중한 중간체임을 발견하였다. DE 3306960 A1에는 하기 화학식 Ia의 부분 구조가 개시되어 있다:
그러나, 개시된 입수 방법(실시예 14)은 다수의 단계들을 가지며 불안정한 (헤미)아세탈 중간체를 포함하여 결과적으로 불충분하고 비 재현적인 수율을 생성시킨다. 또한, 상기 중에는 2 번 위치에 폼일 기 및 5 번 위치에 추가의 치환체를 갖는 물질들이 개시되어 있지 않다. 또한, 지금까지의 문헌은 단지 문헌[P. Kocienski et al. Synthesis(1991), 11, 1029-38]에서 하나의 화학식 Ib 화합물만을 함유한다:
DE 3306960 A1은 알데하이드를 알콜로부터의 산화 또는 카복실산으로부터의 환원에 의해 제조할 수 있음을 고려하나 임의의 실시태양들은 개시하고 있지 않다.
또한 몇몇 다이하이드로피란 화합물들이 폼일테트라하이드로피란의 제조에 출발 물질로서 적합한 것으로 밝혀졌으며, 이들 중 단지 몇 가지만 공지되어 있다. 선형 구조를 갖는 공지된 전형들을 언급하자면, (2S)-2-(4-플루오로페녹시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란이 엠케이 구자르 등(M.K. Gurjar et al.)(Synthesis(2000), 4, 557-60)에 의해 제조되었고, 3-(2-벤질옥시에틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란이 에이피 코지코브스키 등(A.P. Kozikowski et al.)(J. Chem. Soc. Chem. Commun.(1980), 11, 477-9)에 의해 제조되었다. 3,4-다이하이드로-2H- 피란의 간단한 2-알킬 또는 3-알킬 유도체들이 또한 액정과 관련 없이 개시되어 있다. 지금까지, 알킬(렌)-치환된 다이하이드로피란이 예를 들어 문헌[C.Fehr et al., Helv. Chim. Acta(1981), 65, 1247-56]에 공지되어 있다.
추가의 목적은 가변적인 배향의 피란 고리를 갖는 선형으로 치환된 폼일테트라하이드로피란의 입수 방법을 증가시키고 그의 합성 방법을 제공하는 것이었다. 상기 형성된 알데하이드를 2,5-이치환된 테트라하이드로피란 화합물의 제조를 위한 기존 및 신규의 합성에 삽입하며, 그의 최종 생성물은 예를 들어 메소제닉 또는 액정 화합물로서 작용할 수 있다.
발명의 요약
상기 목적은 본 발명에 따라 하기 화학식 II의 폼일테트라하이드로피란의 제조 방법에 의해 성취되었으며:
상기 화학식 II에서,
A4는 
를 나타내고;
a, b, c는 서로 독립적으로 0 또는 1을 나타내며, 이때 a+b+c는 0, 1, 2 또는 3과 같고;
A1, A2, A3은 서로 독립적으로, 동일하거나 상이하게, 또한 회전되거나 거울상으로,
를 나타내며, 이때 하나 내지 2 개의 C 원자는 N,
Y1, Y2 및 Y3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NCS, SF5, C1-6-알카닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, OC1-6-알카닐, OC2-6-알케닐 또는 OC2-6-알키닐을 나타내고, 이때 상기 지방족 라디칼들은 비 치환되거나 할로겐에 의해 일- 또는 다중치환되며;
Z1, Z2, Z3은 단일 결합, 비 치환되거나 F 및/또는 Cl에 의해 일- 또는 다중치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 가교, 또는 -CH2O-, -OCH2-, -(CO)O-, -O(CO)-, -CF2O-, -OCF2-, -CH2CH2CF2O- 또는 -OCF2CH2CH2-를 나타내고;
n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n2 및 n3은 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
n4는 0, 1 또는 2이고;
W1은 -CH2-, -CF2- 또는 -O-를 나타내고;
R1은 H, 할로겐, CN, NCS, SF5, CF3, OCF3, NH2, 보론산 에스터, 비 치환되거나 CN에 의해 일치환되거나 할로겐에 의해 일- 또는 다중치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 기를 나타내며, 이때 또한 상기 라디칼들 중 하나 이상의 CH2 기는 각각 서로 독립적으로 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -O(CO)- 또는 -(CO)O-에 의해 상기 쇄 중의 헤테로 원자들이 서로 직접 결합되지 않는 방식으로 치환될 수 있고;
상기 방법은
a) 하기 화학식 IIIa, IIIb 및/또는 IIIc의 화합물을 하이드로폼일화하거나:
삭제
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하나 이상의 환원 단계를 포함한 IV의 하나 이상의 반응에 의해 반응시키거나:
[상기 식에서,
R3은 CN, COOH, CONHR4, COOR4을 나타내고, R4는 알킬, 아르알킬 또는 (임의로 치환된) 아릴을 나타낸다]
또는
c) 하기 화학식 V의 알콜을 화학식 II의 알데하이드로 산화시킴:
을 특징으로 하며, 상기 화학식 IIIa 내지 c, IV 및 V에서, A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c 및 R1은 화학식 II에 대해 지시된 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 방법은 쉽게 입수할 수 있고 저렴한 시약의 도움으로 화학식 IIIa 내지 c, IV 또는 V의 중간체들로부터 출발하여 상기 화학식 II의 테트라하이드로피란-알데하이드를 간단한 방식으로, 양호한 수율 및 높은 화학- 및 입체선택성으로 입수할 수 있게 한다. 상기 알데하이드는 단독으로 또는 혼합물로, 액정 물질로서 사용되는 다수의 상이한 화합물들의 합성에 유용한 중간체이다. 상기 알 데하이드를 또한 하이드레이트로서, 설파이트와의 부가물로서, 또는 그의 아세탈의 형태로 제조하거나, 단리하거나, 정제하거나 사용할 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 하기 화학식들의 화합물이 포함되지 않는 화학식 II의 알데하이드를 포함한다:
바람직한 화합물은 하기에 언급되거나 화학식 II 화합물의 제조 방법들 중 하나 이상 또는 용도들 중 하나 이상과 관련하여 바람직한 것에 따른다.
서로 독립적으로,
A4가 
를 나타내고,
R1이 F, OCF3, CF3, OCF2H, SF5를 나타내고,
A1 및 A2가 서로 독립적으로 1,4-페닐렌, 2,5-다이플루오로-1,4-페닐렌 또는 2-플루오로-1,4-페닐렌을 나타내고,
a, b가 1이고,
c가 0이고/이거나
Z1이 단일 결합, -CF2O-, -OCF2-, -(CF2)2-, -CH2CF2-, -CF2CH2-, -CH2CH2CF2O- 또는 -OCF2CH2CH2-임
을 특징으로 하는 화학식 II 화합물의 제조가 바람직하다.
R1이 F, Cl, Br, 보론산 에스터, 또는 비 치환되거나 CN에 의해 일치환되거나 할로겐에 의해 일- 또는 다중치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 기를 나타내며, 이때 또한 상기 라디칼들 중 하나 이상의 CH2 기가 각각 서로 독립적으로 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CO)O- 또는 -O(CO)-에 의해 상기 쇄 중의 헤테로 원자들이 서로 직접 결합되지 않는 방식으로 치환될 수 있고;
A1, A2 및 A3가 1,4-페닐렌, 2,3-다이플루오로-1,4-페닐렌, 2-플루오로-1,4-페닐렌 또는 3-플루오로-1,4-페닐렌을 나타내고,
a, b 및 c가 서로 독립적으로 0 또는 1임
을 특징으로 하는 화학식 II 화합물의 제조가 마찬가지로 바람직하다.
하기 화학식 A 내지 G 화합물의 제조가 매우 특히 바람직하다:
상기 식에서,
X2는 F 또는 OCF3를 나타내고,
g는 0, 1 또는 2를 나타내고,
알킬은 하기 정의하는 바와 같다.
상기 바람직한 제조 방법들에 상응하게, 적합한 출발 물질들을 변형 a), b) 및 c)에 사용한다.
본 발명의 첫 번째 실시태양(a)에서, 테트라하이드로피란 알데하이드 II는 화학식 IIIa 내지 c의 다이하이드로피란으로부터 형성된다. (a)의 바람직한 실시태양에서, 상기 알데하이드로의 전환을 수소 및 일산화 탄소를 포함하는 기체 혼합물을 사용하여 하이드로폼일화 반응, 바람직하게는 촉매적 하이드로폼일화로 수행한다. 또 다른 실시태양에서, 하이드로실란을 수소 대신에 사용하며, 이때 상기 형성된 실릴에놀 에테르를 상응하는 알데하이드로 쉽게 전환시킬 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드로폼일화에 적합한 전이 금속 촉매, 특히 전이 금속 로듐(Rh), 루테늄(Ru) 또는 코발트(Co)의 촉매가 사용된다. 상기 촉매의 금속 핵에는 상기 전이 금속의 중심 원자 상에 다양한 리간드, 예를 들어 CO(Brennstoffchemie(1966), 47, 207), 포스핀(J. Organomet. Chem.(1977), 124, 85), 포스핀 옥사이드(J. Chem. Soc. Chem. Commun.(1994), 115:J. Organo-met. Chem.(1995), 488, C20-C22) 및 포스파이트(J. Organomet. Chem. (1991), 421, 121; ibid. (1993), 451, C15-C17)가 제공될 수 있다. 특히 바람직한 촉매는 카보닐 리간드를 갖는 코발트 화합물 또는 인 함유 리간드를 갖는 로듐 화합물이다. 상기 촉매를 또한 적합한 상업적인 (전구체) 염, 예를 들어 Rh(I) 염(비교: Strem catalogue No. 20, Strem Chemicals Inc., Kehl, Germany 참조), 예를 들어 Rh(I)acac(CO)2(acac = 아세틸아세토네이트), Rh(I)acac(COD)(COD = 1,5-사이클로옥타다이엔), [RhCl(COD)]2 또는 [RhCl(CO)2]2를 상응하는 리간드, 상기 염의 경우에, 예를 들어 2- 내지 10 배 몰 량의 트라이페닐포스핀 또는 트리스(오쏘-t-부틸페닐)포스파이트로 처리함으로써 상기 반응 혼합물 중에서 동일 반응계에서 형성시킬 수 있다. 문헌[Angew. Chemie(1993), 105, 1588]에 공지된 2- 또는 다중 상 촉매작용(지지된 수성 상 = SAP)의 특정한 실시태양들을 또한 상기 하이드로폼일화 반응에 사용할 수 있다. 따라서, 친수성 치환체, 예를 들어 OH, NH2, COOH, SO3H를 갖는 화학식 IIIa 내지 c의 다이하이드로피란을 HRh(CO)(tppts)3(tppts = 트라이페닐포스핀 트리스-m-설폰산 나트륨 염)의 존재 하에 수성/유기 2-상 시스템 중에서 하이드로폼일화시킬 수 있다. 화학식 IIIa 내지 c의 친유성 출발 물질의 하이드로폼일화를 예를 들어, 유리하게는 소위 SAP 촉매를 사용하여 수행할 수 있으며, 이때 상기 촉매는, 촉매 착체가 흡착에 의해 또는 박막으로서 분포되어 있는 큰 내부 표면 영역을 갖는 과립상, 다공성 지지체 물질로 이루어진다. 상기 유형의 지지체-고정화된 촉매 시스템을 바람직하게는 HRh(CO)(tppts)3 또는 Co2(CO)6(tppts)2를 사용하여 제조할 수 있으며 이를 상기 하이드로폼일화에 사용할 수 있다.
상기 기질 II의 하이드로폼일화 방법은 특히 상기 촉매 분해를 금속 로듐 또는 코발트의 전이 금속 착체를 사용하여 수행하고, 상기 착체가 카보닐 기를 갖는 코발트 화합물 또는 인 함유 리간드를 갖는 로듐 화합물로 이루어짐을 특징으로 한다.
화합물 IIIa 및 IIIc를, P 리간드를 갖는 다이코발트 옥타카보닐 또는 Rh 착체, 예를 들어 트리스(오쏘-3급-부틸페닐)포스파이트 또는 트라이페닐포스핀을 촉매로서 사용하는 경우 높은 위치선택성으로 화학식 II의 상응하는 알데하이드로하이드로폼일화시킨다. 그러나, 상기 화합물 IIIb의 상응하는 알데하이드 II로의 하이드로폼일화의 위치선택성은 만족스럽지 못하다. 비교적 낮은 온도(40 내지 60 ℃) 및 Rh 촉매에 대해 낮은 몰 리간드 비(포스파이트 또는 포스핀에 대해 2- 내지 4-배)를 사용하는 경우에조차도 상기 위치이성체들은 사실상 1:1의 비로 수득된다(A. Polo et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 600). 따라서 상기 유도체 IIIa 또는 IIIc, 특히 IIIa의 하이드로폼일화가 바람직하다.
(b) 본 발명의 두 번째 실시태양에서, 상기 테트라하이드로피란-알데하이드 II를 카복실산 유도체 IV로부터 제조하며, 이때 사용될 수 있는 출발 물질은 특히 유리 카복실산, 카복실산 에스터, 아미드 또는 나이트릴, 또는 상기 위치에서 동일한 산화 상태(+III)의 탄소 원자를 갖는 다른 화합물들이다. 상기 실시태양에서 나이트릴 및 알킬 에스터 유형의 출발 물질, 매우 특히 R3이 CN 또는 -C(O)O-알킬(여기에서 알킬은 차례로 특히 메틸, 에틸, 아이소프로필, t-부틸 또는 벤질 기를 나타낸다)을 나타내는 화학식 III의 화합물을 사용하는 방법이 특히 바람직하다. (b)의 바람직한 실시태양에서, 화학식 IV의 화합물을, 환원 금속, 금속 하이드라이드, 알킬금속 화합물 또는 저 원자가 붕소 화합물(상기 알데하이드의 알콜로의 추가적인 환원을 피한다), 특히 바람직하게는 추가로 알킬, 아미노, 할로겐 또는 알콕시 기를 수반할 수 있는 금속 하이드라이드 및/또는 붕소 하이드라이드를 사용하여 환원시킨다. 특히 바람직한 실시태양에서, 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 예를 들어 문헌[E. Winterfeldt in Synthesis(1975), 9, 617-630] 및 상기 중에 인용된 참고문헌에 개시된 바와 같이, 알데하이드로의 환원 과정에 사용하거나, 다른 다이알킬알루미늄 하이드라이드 또는 아미노- 또는 알콕시-치환된 리튬 알루미늄 하이드라이드, 예를 들어 LiAlH(NH2)2 및 LiAlH(O-t-Bu)3를 사용한다. 상기 방법들은 원칙적으로 공지되어 있으며 표준 논문, 예를 들어 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, Wiley, New York(1992)]에 실시예 및 참고로서 발견된다.
(c) 세 번째 실시태양에서, 화학식 V의 알콜 화합물을 산화 시약에 의해 화학식 IV의 알데하이드로 산화시킨다. 상기 방법의 바람직한 변형에서, 산화를 카복실산 또는 카복실레이트로의 과도한 산화를 피하는 산화 방법을 사용하여, 특히 CrO3 또는 크로메이트(VI)(특히 피리디늄 크로메이트), 퍼요오디난 유형의 유기요오드 시약(Dess-Martin 산화), DMSO/DCC(Pfitzner-Moffatt 산화), DMSO/옥살릴 다이클로라이드(Swern 산화), 아세톤/Al(O-알킬)3(Oppenauer 산화) 또는 NaOCl(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 N-옥사이드(TEMPO) 또는 전이 금속 촉매에 의해 촉매화됨)을 사용하는 방법에 의해 수행한다. 하기의 참고문헌들을 언급한 반응 유형에 대한 공지된 전문적인 문헌의 전형으로서 제공한다:
CrO3 산화: (a) 문헌[J.C. Sauer in "유기 합성", John Wiley Sons, New York(1963), Coll. Vol. 4, 813]; b) 문헌[G.R. Rasmusson et al., ibid. (1973), Coll. Vol. 5, 324]; c) 문헌[R.W. Ratcliffe; ibid.(1988), Coll. Vol. 6, 373]; d) 문헌[J.C. Collins, W.W. Hess, ibid.(1988), Coll. Vol. 6, 644]; e) 문헌[B. Khadilkar et al., Synth. Commun.(1996), 26, 205].
데스 마틴(Dess-Martin) 산화: a) 문헌[D.B. Dess, J.C. Martin, J. Org. Chem.(1983) 48, 4155]; 문헌[J. Amer. Chem. Soc.(1991)113, 7277]; b) 문헌[A. Speicher et al., J. Pract. Chem.(1996)338,588].
피츠너 모팻(Pfitzer-Moffatt) 산화: 문헌[J.G. Moffat in "산화", Vol.2, R.L. Augustine and D.J. Trecker-Ed. Marcel Dekker, New York, 1971, 1-64(DMSO/DCC 사용)].
스베른(Swern) 산화: a) 문헌[A.K. Sharma, D.Swern, Tetrahedron Lett.(1974), 1503]; b) 문헌[D. Swern et al., J. Org. Chem.(1976)41, 3329]; c) 문헌[P. Kocienski, R. Whitby, Synthesis(1991) 1029].
오페나우어(Oppenauer) 산화: 문헌[C. Djerassi in "유기 반응", John Wiley Sons, New York(1951), Vol.6, 207].
Ru- 또는 TEMPO-촉매화된 NaOCl 산화: a) 문헌[R.J. Crawford, J. Org. Chem.(1983)48, 1367]; b) 문헌[P.L. Anelli et al., Org. Synth.(1990)69, 212].
문헌[Kocienski et al.]에 개시된 상응하는 카비놀의 스베른 산화는 2-폼일테트라하이드로피란과 관계가 있다.
알콜 화합물 V를 일반적으로는 환원에 의한 화학식 IV의 카복실산 유도체 및 나이트릴로부터의 표준 방법에 의해 제조한다. 강한 환원제, 예를 들어 LiAlH4가 상기 목적에 사용될 수 있다.
본 발명은 더욱 또한 중간체를 통해 상응하는 호모알릴 알콜로부터 놀랍게도 간단한 방식으로 제조될 수 있는 화학식 IIIa 내지 c, 특히 IIIb 및 IIIc의 2- 또는 3-치환된 다이하이드로피란 화합물의 제조에 관한 것이다(반응식 1 내지 3).
화학식 IIIb 및 IIIc의 신규 화합물은 본 발명의 일부이다. 지금까지 공지된 2-치환된 다이하이드로피란은 문헌[C. Fehr et al., Helv. Chim. Acta(1981)65, 1247-56]으로부터의 알킬(렌)-치환된 다이하이드로피란 및 문헌[M.K. Gurjar et al., Synthesis(2000), 4, 557-60]으로부터의 화학식 
의 화합물이며, 이들은 액정 화합물과 관계없이 제조되었다. 지금까지 공지된 3-치환된 다이하이드로피란은 예를 들어 문헌[P. Kocienski et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.(1985), 1879-84]으로부터의 알킬-치환된 다이하이드로피란이다.
본 발명에 따른 하기 화학식 IIIb 및 IIIc의 화합물들은 하기를 특징으로 한다:
화학식 IIIb
화학식 IIIc
a, b, c가 동시에 0인 경우,
R1은 할로겐, CN, NCS, SF5, CF3, OCF3, NH2, CN에 의해 일치환되거나 할로겐에 의해 일- 또는 다중치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 기이고, 이때 또한 상기 라디칼들 중 하나 이상의 CH2 기가 각각 서로 독립적으로 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -COO- 또는 -OCO-에 의해 상기 쇄 중의 헤테로 원자들이 서로 직접 결합되지 않는 방식으로 치환될 수 있고;
IIIb에 대해서, a가 1이고 b+c가 0이고, A1이 1,4-페닐렌인 경우,
Z1은 -OCH2- 또는 -CH2CH2-가 아니고,
a는 바람직하게는 1, 2 또는 3이다.
a가 0인 경우, R1은 바람직하게는 불소에 의해 일- 또는 다중치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 기를 나타내며, 이때 또한 상기 라디칼들 중 하나 이상의 CH2 기가 각각 서로 독립적으로 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -COO- 또는 -OCO-에 의해 상기 쇄 중의 헤테로 원자들이 서로 직접 결합되지 않는 방식으로 치환될 수 있다.
화학식 IIIa 내지 c의 다이하이드로피란 화합물의 제조에 대한 첫 번째 설명에서, 1-치환된 호모알릴 알콜을 유리 OH 기에서 알릴화하고, 개방 쇄 다이엔 화합물을 에틸렌 분자의 제거에 의한 고리 폐쇄 올레핀 복분해를 사용하여 2-치환된 3,6-다이하이드로-2H-피란으로 전환시킨다. 반응식 1에 나타낸 바와 같은 바람직한 실시태양에서, 상기 2-치환된 다이하이드로피란 IIIa를 O-알릴화에 의한 화학식 VI의 호모알릴 알콜로부터의 합성 방법으로 수득하여 중간체 VII를 제공한다. 두 번째 반응 단계에서, VII를 고리 폐쇄 복분해에 의해 VIII로 전환시킨다. 상기 올레핀 고리 폐쇄 복분해를 바람직하게는 카벤 또는 포스핀 리간드를 갖는 루테늄-메틸리덴 촉매(예를 들어 문헌[Grubbs et al.]에 개시된 바와 같은 다양한 "그루브스 촉매")에 의해, 또는 신규의 개선된 변체들을 사용하여 수행한다.
VI의 알릴화를 예를 들어 테트라하이드로퓨란 및 약간의 물 중의 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드의 존재 하에서 알릴 할라이드를 사용하여 마이셀 촉매작용에 의해 수행한다(B. Jursic et al., Tetrahedron(1988)44, 6677).
복분해를
통한 2-치환된 3,6-
다이하이드로
-2H-피란의 제조
상기 반응 과정의 두 번째 설명에서, 1-치환된 호모알릴 알콜을 일반적으로는 하이드로폼일화시키고 이어서 또는 동시에 헤미아세틸 형성에 의해 고리 폐쇄시킨다. 생성된 OH-치환된 테트라하이드로피란으로부터 인접한 양성자와 함께 OH 기를 제거시키면 유리하게는 필요한 2-치환된 3,6-다이하이드로-2H-피란 유도체가 제공된다. 바람직한 실시태양에서, 화학식 VI의 호모알릴 알콜을 사용하며, 이는 반응식 2에 나타낸 바와 같이 하이드로폼일화, 헤미아세탈 형성 및 생성된 OH 기의 제거 후에 다이하이드로피란 IIIb의 2-치환된 변체를 제공한다. 상기 OH 기를 물로서 제거하거나 특히 바람직하게는 메탄설폰산 에스터 또는 p-톨루엔설폰산 에스터로의 전환을 통해 이탈기로 전환시킨 후에 제거한다.
우츠
(
Wuts
) 방법에 의한 2-치환된 3,4-
다이하이드로
-2H-피란의 제조
반응식 2에 개시된 2 개의 반응 단계를 연속적으로 또는 병행된 반응 순서로 수행할 수 있다. 상기 하이드로폼일화는 원칙적으로 문헌에 공지된 방법, 구체적으로 문헌[Wuts et al. Tetrahedron Lett.(1984), 25, 4051-4]에 근거한 실험실 합성에 따른다. 사용된 로듐 촉매인 로듐 아세테이트 이량체는 양호한 선택성을 생성시키며 취급하기 용이하다. 원칙적으로, 다른 상업적인 로듐 촉매 또는 문헌으로부터 공지된 유기금속 코발트 촉매, 특히 코발트 카보닐을 또한 쉽게 입수할 수 있는 로듐 아세테이트 대신에 사용할 수 있다.
다이하이드로피란의 제조에 대한 세 번째 설명에서, 화학식 XII의 2-치환된 호모알릴 알콜을 하이드로폼일화시키고 고리 폐쇄시켜 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. XIII 상의 OH 기의 후속적인 제거로 화학식 IIIc의 3-치환된 3,4-다이하이드로-2H-피란을 제공한다(반응식 3).
3-치환된 3,4-
다이하이드로
-2H-피란의 제조
반응식 2에 따른 상기 2-치환된 기질 VI에 관한 동일한 설명을 고리 폐쇄와 동시적인 하이드로폼일화에 적용시킨다.
화학식 X 및 XIII의 OH 기의 제거로 각각 제거 생성물 IIIb 및 IIIc를 제공하는 것은 문헌[Boeckman et al. J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 5337-53, 반응식 3]과 유사하게 제거에 의해 수행한다. 이를 위해서, 예를 들어 OH 기를 메실 클로라이드 및 트라이에틸아민을 사용하여 메실화시키고 그 후에 바로 서서히 가온시켜 제거한다. p-톨루엔설포닐 클로라이드도 이탈기의 형성에 마찬가지로 적합하다.
화학식 IIIb 또는 IIIc의 화합물로부터 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이 특히 바람직하다. 이는 화학식 IIIb 또는 IIIc의 화합물을 각각 하기 화학식 X 또는 XIII의 화합물로부터 하이드록실 기의 직접적인 제거에 의해 또는 이탈기로의 전환 후에 제조할 수 있음을 특징으로 한다:
상기 식에서,
A1, A2, A3, Z1, Z2, Z3, a, b, c 및 R1은 화학식 II에 관한 의미를 갖는다.
바람직한 과정에서, 화학식 X 및 XIII의 화합물을 각각 하기 화학식 VI 및 XII의 화합물로부터 하이드로폼일화 단계 및 고리 폐쇄에 의해 제조한다:
상기 식에서,
A1, A2, A3, Z1, Z2, Z3, a, b, c 및 R1은 화학식 II에 관한 의미를 갖는다.
화학식 VI 및 XII의 호모알릴 알콜은 종래 기술로부터 공지되거나, 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌으로부터 그 자체로서 공지된 합성 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
반응식 4는 알데하이드로부터 1-치환된 호모알릴 알콜의 합성을 나타낸다. 상기 합성에서, 예를 들어 알릴-그리냐르 시약을 알데하이드와 반응시킨다. 차례로 상기 알데하이드는 공지된 화합물이거나 예를 들어 본 발명에 따른 방법들을 기본으로 하는 방법에 의해 수득될 수 있다.
1-치환된
호모알릴
알콜의
제조
반응식 5는 하기 화학식 XVI의 알릴 할라이드 유도체로부터 출발하는 호모알릴 알콜의 2-치환된 변체에 대한 합성 경로를 개략한다:
2-치환된
호모알릴
알콜의
제조
XVI[예를 들어 알데하이드 R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-CHO로부터 출발하여, 예를 들어 레포마츠스키(Reformatsky) 합성에 의해 불포화된 에스터 R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-CH=CH-CO2-알카닐을 제공하고, 후속적으로 DIBAL-H를 사용하여 상응하는 알릴 알콜 R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-CH=CH-CH2OH로 환원시키고 PBr3(Hal = Br), PCl5 또는 SO2Cl2(Hal = Cl) 또는 HI(Hal = I)를 사용하여 최종적으로 할로겐화시켜 제조할 수 있다]로부터 출발하여, 적합한 금속 또는 유기금속 시약과 반응시켜 화합물 XVII(여기에서 "Met"는 사용된 금속 또는 유기금속 시약에 따라 Cu, Bi(라디칼)2, In(라디칼)2, Sn(라디칼)3, Sn(라디칼), Zn(라디칼), Ge(라디칼)을 나타내며, 이때 "라디칼"은 상기 금속 상의 하나 이상의 유기 라디칼, 리간드 또는 상대이온을 나타낸다)를 제공한다. 폼알데하이드(또는 합성 등가물)와의 XVII의 추가적인 반응(또한 중간체로서 형성된 상기 XVII의 선행 단리 없이 수행할 수도 있다)은 상응하는 후 처리 후에 목적하는 화학식 XII의 호모알릴 알콜을 제공한다.
상기 화학식 XII의 호모알릴 알콜에 대한 추가적인 입수는 반응식 6에 나타낸 바와 같이 성취되며; 여기에서 "Hal"은 상기 반응식 5에서와 동일한 의미를 갖고; "Met"는 바람직하게는 Cu이다(A. Carpita, R. Rossi, Synthesis(1982), 469 참조):
2-치환된
호모알릴
알콜의
또 다른 제조
할라이드 XVIII을 반응식 4의 과정에 상응하는 방식으로 적합한 시약을 사용하여 유기금속 유도체 XIX로 전환시키고, 이를 후속적으로 XX와 반응시켜 호모알릴 아세테이트 XXI를 제공한다. 이어서 화학식 XII의 목적하는 호모알릴 알콜을 비누 화에 의해 XXI로부터 수득할 수 있다.
더욱 또한, R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c가 알킬 라디칼을 나타내는 화학식 XII의 호모알릴 알콜을 또한 크로톤산의 2가 음이온의 알킬 할라이드 R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-Hal을 사용한 상응하는 알킬화 및 LiAlH4를 사용한 후속적인 환원에 의해서 입수할 수 있다. 상기 2가 음이온을 예를 들어 2 당량의 리튬 다이아이소프로필아미드(LDA)와의 반응에 의해 크로톤산으로부터 수득한다(P.E. Pfeffer, L.S. Silbert, J. Org. Chem.(1971), 36, 3290; R.H. van der Veen, H. Cerfountain, J. Org. Chem.(1985),50,342 참조).
상기 알데하이드로의 환원을 위한 화학식 IV의 카복실산 유도체의 합성을 반응식 7 및 8의 일반적인 예를 참고로 개략한 바와 같이 수행한다. 여기에서 MES는 화학식 IV에서와 같이 메소제닉 라디칼 R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-를 나타낸다. 상기 에스터 기를 또한 화학식 IV에서 R3에 대해 나타낸 치환체들로 치환시킬 수 있다. 상기 2 개의 예 모두에서, 화학식 IV의 화합물들(전형적인 예로는 화합물 XXIV 및 XXVII)을 화학식 XXII 또는 XXV의 상응하게 치환된 전구체들로부터 고리 폐쇄 복분해 및 후속적인 상기 복분해 산물의 수소화에 의해 수득한다. 상기 화학식 XXII 및 XXV의 전구체들을 상기 또는 유사한 다이엔 화합물들에 대해 EP 1482019 A1에 개시된 바와 같이 수득한다. 한편으로, 화학식 XXII의 화합물을 상응하는 아크릴레이트 화합물을 사용하여 알릴 알콜 HO-CH(MES)-CH2CH=CH2의 알킬화에 의해 수득한다.
화학식
IV
화합물 제조의 변형으로서 화학식
XXIV
화합물의 제조
화학식
IV
화합물 제조의 변형으로서 화학식
XXVII
화합물의 제조
시아노 치환된 화학식 IV(R3 = CN)의 전형적인 예들을 예를 들어 다이하이드로피란 IIIc를 통해 간접적으로 수득할 수 있다. 이들을 기체상 염산을 사용하여 비 치환된 5,6-다이하이드로-4H-피란의 염소화와 유사하게 염소화시키고 이어서 AgCN을 사용하거나(B.A. Nelson et al., J. Org. Chem.(1956), 21, 798) 또는 SnCl2 의 존재 하에서 트라이메틸실릴 시아나이드에 의해(M. Reetz et al., Tetrahedron(1983), 33, 961) 화학식 IV의 시아노 화합물로 전환시킬 수 있다.
따라서, 특히 화학식 II 화합물로의 환원을 목적으로 하는 화학식 IV의 화합물을 다이하이드로피란 유도체의 수소화에 의해 제조하고, 이를 차례로 에틸렌의 제거와 함께 촉매적 고리 폐쇄 복분해에 의해 적합하게 치환된 다이엔으로부터 제조함을 특징으로 하는 화학식 II의 테트라하이드로피란-알데하이드의 제조 방법이 바람직하다.
화학식 II의 테트라하이드로피란-알데하이드를 사용하여 추가적인 메소제닉 또는 액정 테트라하이드로피란 유도체를 제조할 수 있다. 상기 알데하이드 화합물 II를 바람직하게는 메소제닉 구조의 부분을 형성시키기 위해 상기 알데하이드 기의 부가 또는 축합 생성물의 합성에 사용한다. 상기 알데하이드 기를 특히 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리 시스템의 형성, 매우 특히는 추가적인 테트라하이드로피란 고리 또는 1,3-다이옥산 고리의 형성에 사용한다.
따라서, 화학식 II의 알데하이드의 바람직한 용도는 상기 반응을 1,3-다이올을 사용하여 수행하여 다이옥산을 제공함을 특징으로 한다. 이는 그 자체로서 공지된 방법에 의해, 문헌(예를 들어 합성 유기 화학의 표준 논문, 예를 들어 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 개시된 바와 같이 수행된다. 상기 1,3-다이올을 바람직하게는 간단한 치환체, 예를 들어 R1(화학식 II에서와 같이 정의됨) 또는 메소제닉 라디칼에 의해 2 번 위치에서 치환시킨다. 라디칼, 예를 들어 R1 또는 라디칼 -A-R1에 의한 치환이 특히 바람직하며, 이때 A는 사이클로헥산-1,4-다이일, 테트라하이드로피란-2,5-다이일 또는 1,3-다이옥산-2,5-다이일을 나타낸다.
화학식 II의 알데하이드의 추가의 바람직한 용도는 상기 반응을 알릴금속 화합물을 사용하여 수행하여 테트라하이드로피란의 전구체로서 호모알릴 알콜을 제공함을 특징으로 한다. 상기 형성된 호모알릴 화합물은 상기 이미 개시된 방법들(반응식 1 및 2)에 의한 추가의 인접한 피란 고리의 제조를 위한 출발 물질로서 작용한다.
화학식 II의 알데하이드 화합물에서 알데하이드 기는 마찬가지로 바람직하게는 비티히 반응을 통한 쇄 연장에 사용되며, 그 결과 상기 테트라하이드로피란 상에 1,2-에틸렌 가교가 생성된다. 따라서 화학식 II의 알데하이드 화합물의 용도는 특히 하기 화학식 IX의 화합물을 알데하이드 II로부터 비티히 반응을 통해 제조함을 특징으로 한다:
상기 식에서,
R1, R2, A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c는 화학식 II에 관한 의미를 가지며,
각각의 경우에 서로 독립적으로,
A5 및 A6은 A1에 대해 정의한 바와 같고,
Z5 및 Z6은 Z1에 대해 정의한 바와 같고,
e 및 f는 a에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 II 화합물의 용도의 추가의 바람직한 형태에서, 임의로 치환된 에테닐 기에 의해 치환된 다이하이드로피란 고리를 카보닐 작용기의 알릴화, 프로피닐 라디칼을 사용한 상기 알콜의 에테르화 및 후속적인 에닌 복분해를 통해 상기 알데하이드로부터 제조한다(EP 1482020 A1). 여기에서 임의의 치환체는 상기 알릴화에 사용되는 알릴-그리냐르 화합물의 임의적인 치환에 따라 변한다. 따라서 화학식 II의 알데하이드 화합물의 용도는 상기의 경우에 특히 하기 화학식 Qa의 화합물; 화학식 Qa 화합물의 (부분적으로) 포화된 수소화 생성물, 또는 Qa의 합성 전구체인 하기 화학식 Qb 또는 Qc를 제조함을 특징으로 한다:
상기 Qa, Qb 및 Qc에서,
R1, R2, A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c는 화학식 II에 관한 의미를 가지며,
각각의 경우에 서로 독립적으로,
A5 및 A6은 A1에 대해 정의한 바와 같고,
Z5 및 Z6은 Z1에 대해 정의한 바와 같고,
e 및 f는 화학식 II에서 a에 대해 정의한 바와 같다.
Qa, Qb 및 Qc에서 A4는 바람직하게는 화학식 
의 고리이다.
관련 화학식에서, 서로 독립적으로
A4가 
를 나타내고,
R1이 F, OCF3, CF3, OCF2H, CN, SF5를 나타내고,
A1 및 A2가 서로 독립적으로 1,4-페닐렌, 2,5-다이플루오로-1,4-페닐렌 또는 2-플루오로-1,4-페닐렌을 나타내고,
a, b가 1이고,
c가 0이고,
Z1이 단일 결합, -CF2O-, -OCF2-, -(CF2)2-, -CH2CF2-, -CF2CH2-, -CH2CH2CF2O- 또는 -OCF2CH2CH2-인
경우의 화학식 II 화합물의 용도가 바람직하다.
R1이 F, Cl, Br, 보론산 에스터, 또는 비 치환되거나 CN에 의해 일치환되거나 할로겐에 의해 일- 또는 다중치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 기를 나타내며, 이때 또한 상기 라디칼들 중 하나 이상의 CH2 기가 각각 서로 독립적으로 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CO)O- 또는 -O(CO)-에 의해 상기 쇄 중의 헤테로 원자들이 서로 직접 결합되지 않는 방식으로 치환될 수 있고;
A1, A2 및 A3가 1,4-페닐렌, 2,3-다이플루오로-1,4-페닐렌, 2-플루오로-1,4-페닐렌 또는 3-플루오로-1,4-페닐렌을 나타내고,
a, b 및 c가 서로 독립적으로 0 또는 1임
을 특징으로 하는 화학식 II 화합물의 용도가 마찬가지로 바람직하다.
하기 화학식 A 내지 G의 테트라하이드로피란-알데하이드의 용도가 특히 바람직하다:
화학식 A
화학식 B
화학식 C
화학식 D
화학식 E
화학식 F
화학식 G
상기 식에서,
X2는 F 또는 OCF3를 나타내고,
알킬은 일반적으로는 하기 정의하는 바와 같다.
특히, 화학식 A 내지 G에서 알킬은 탄소수 1 내지 8의 직쇄의 포화되거나 불포화된 탄소 쇄를 나타낸다.
화학식 II의 알데하이드의 제조를 위한 본 발명에 따른 상기 방법 및 그의 용도는 일반적으로는 특히 하기 화학식의 2,5-이치환된 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법을 제공하며:
상기 방법은
a) 상기 방법들 중 하나 이상에 의한 폼일테트라하이드로피란의 제조, 및
b) 본 발명의 실시태양들 중 하나 이상에 의해 2,5-이치환된 테트라하이드로피란 유도체를 제조하기 위한 상기 폼일테트라하이드로피란의 사용
을 포함하고, 이때
R1, R2, A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c는 화학식 II에 관한 의미를 가지며,
각각의 경우에 서로 독립적으로,
A5 및 A6은 A1에 대해 정의한 바와 같고,
Z5 및 Z6은 Z1에 대해 정의한 바와 같고,
f는 0, 1 또는 2이고,
e는 화학식 II에서 a에 대해 정의한 바와 같다.
상기 변수들의 의미는 제조 방법의 경로에 따라, 상기 중에 규정된 제한이 가해지거나 상기로부터 직접 자명하다.
화학식 II의 알데하이드의 추가적인 용도는 하이드레이트 또는 설파이트 부가물로서의 유도체화, 또는 정제를 목적으로 하는 아세탈의 형성, 또는 정제, 화학 반응 또는 보관 중 상기 알데하이드의 보호로서의 용도이다.
본 발명의 추가의 태양은 상기 정의한 바와 같이, 화학식 II의 신규의 폼일테트라하이드로피란을 포함하며, 바람직하게는 서로 독립적으로
상기 분자 중의 Z1, Z2, Z3 중 하나 이상이 -CF2CF2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH2CH2CF2O-, -OCF2CH2CH2-, -CF2O- 또는 -OCF2- 기에 상응하거나,
R1이 NCS, SF5, CF3, OCF3 또는 OCHF2에 상응하거나,
A1, A2, A3 중 하나 이상이 
를 나타냄
을 특징으로 한다.
하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc의 알데하이드들이 특히 바람직하다:
상기 식에서,
R11 및 R12는 F, CF3, OCF3, CN, NCS, SF5 또는 할로겐에 의해 일- 또는 다중치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 기를 나타내며, 이때 또한 상기 라디칼들 중 하나 이상의 CH2 기가 각각 서로 독립적으로 -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CO)O- 또는 -O(CO)-에 의해 상기 쇄 중의 헤테로 원자들이 서로 직접 결합되지 않는 방식으로 치환될 수 있고;
R13은 화학식 II에서 R1에 대해 정의한 바와 같고,
L1, L2는 서로 독립적으로 H, Cl 또는 F이고,
A1, A2, Z1, Z2, a, b는 화학식 II에서와 같은 정의를 갖는다.
상기 화학식 A, B, C, D, E, F 및 G의 폼일테트라하이드로피란이 매우 특히 바람직하다.
본 발명과 관련하여, "알킬"이란 용어는, 상기 설명 또는 청구의 범위에서 달리 정의하지 않는 한, 그의 가장 일반적인 의미로 탄소수 1 내지 15(즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15)의 직쇄 또는 분지된, 포화 또는 불포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내고; 상기 라디칼은 비 치환되거나 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카복실, 나이트로, NH2, N(알카닐)2 및/또는 시아노에 의해 일- 또는 다중치환되며, 이때 상기 다중치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일어날 수 있다. 상기 지방족 탄화수소 쇄 중의 알킬 라디칼은 그 자체가 또한 작용화될 수 있다.
상기 알킬 라디칼이 포화된 라디칼인 경우, 이를 또한 "알카닐"로서 지칭한다. 더욱 또한, "알킬"이란 용어는 또한 비 치환되거나 동일하거나 상이하게, 특히 F, Cl, Br, I 및/또는 CN에 의해 상응하게 일- 또는 다중치환되며, 하나 이상의 CH2 기가 -O-("알콕시", "옥사알킬"), -S-("티오알킬"), -SO2-, -CH=CH-("알케닐"), -C≡C-("알키닐"), -(CO)O- 또는 -O(CO)-에 의해 상기 쇄 중의 헤테로원자(O,S)가 서로 직접 결합되지 않는 방식으로 치환될 수 있는 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬은 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 직쇄 또는 분지된, 비 치환되거나 치환된 알카닐, 알케닐 또는 알콕시 라디칼이다. 알킬이 알카닐 라디칼을 나타내는 경우, 이는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3이다. 상기 알카닐 라디칼은 특히 바람직하게는 직쇄이고 비 치환되거나 F에 의해 치환된다.
알킬 라디칼에서 하나 이상의 CH2 기를 -O-에 의해 치환시킬 수 있기 때문에, "알킬"이란 용어는 또한 "알콕시" 또는 "옥사알킬" 라디칼을 포함한다. 알콕시는 산소 원자가 알콕시 라디칼에 의해 치환된 기 또는 치환된 고리에 직접 결합된 O-알킬 라디칼을 의미하며, 알킬은 상기 정의한 바와 같고; 이때 알킬은 바람직하게는 알카닐 또는 알케닐이다. 바람직한 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시이고, 이때 상기 라디칼들은 각각 바람직하게는 하나 이상의 불소 원자에 의해 또한 치환될 수 있다. 알콕시는 특히 바람직하게는 OCH3, OC2H5, O-n-C3H7, O-n-C4H9, O-t-C4H9, OCF3, OCHF2, OCHF 또는 OCHFCHF2이다. 본 발명과 관련하여, "옥사알킬"이란 용어는 하나 이상의 비 말단 CH2 기가 -O-에 의해 인접한 헤테로원자(O, S)가 존재하지 않는 방식으로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 옥사알킬은 바람직하게는 화학식 CaH2a+1-O-(CH2)b-의 직쇄 라디칼을 포함하며, 이때 a 및 b는 각각 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; a는 특히 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고 b는 1 또는 2이다.
상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 CH2 기가 황에 의해 치환된 경우, "티오알킬" 라디칼이 존재한다. "티오알킬"은 바람직하게는 화학식 CaH2a+1-S-(CH2)b-의 직쇄 라디칼을 포함하며, 이때 a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고 b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며; a는 특히 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고 b는 0, 1 또는 2이다. 상기 티오알킬 라디칼은 마찬가지로 F, Cl, Br, I 및/또는 CN에 의해 치환되고 바람직하게는 비 치환된다.
본 발명과 관련하여, "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 -CH=CH- 기가 존재하는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 2 개의 -CH=CH- 기가 상기 라디칼 중에 존재하는 경우, 상기를 또한 "알카다이에닐"이라 칭할 수도 있다. 알케닐 라디칼은 탄소수 2 내지 15(즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15)를 가지며 분지되거나 바람직하게는 직쇄이다. 상기 라디칼은 비 치환되거나, 동일하거나 상이하게, 특히 F, Cl, Br, I 및/또는 CN에 의해 일- 또는 다중치환된다, 즉 상기 알케닐 라디칼의 -CH=CH- 단위 중 하나 또는 2 개의 수소 및/또는 추가의 CH2 또는 CH3 기의 하나 이상의 수소를 상응하는 치환체(들)에 의해 치환시킬 수 있다. 더욱 또한, 하나 이상의 CH2 기를 각각 서로 독립적으로 -O-("알케닐옥시"), -S-, -C≡C-, -CO-, -(CO)O-, -O(CO)-에 의해 헤테로원자(O,S)가 서로 직접 결합하지 않는 방식으로 치환시킬 수 있다. 상기 CH=CH 기가 2 개의 탄소 원자 모두 상에 수소 이외의 라디칼을 수반하는 경우, 예를 들어 비 말단 기가 존재하는 경우, 상기 CH=CH 기는 2 개의 배열, 즉 E 이성체 및 Z 이성체로서 존재할 수 있다. 상응하는 상황을 할로겐 및/또는 -CN에 의해 치환된 상기 C=C 이중 결합 기에 적용한다. 일반적으로, E 이성체(트랜스)가 바람직하다. 상기 알케닐 라디칼은 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 탄소 원자를 함유하며, 비닐, 알릴, 1E-프로페닐, 2-프로페닐, 1E-부테닐, 1E-펜테닐, 1E-헥세닐, 1E-헵테닐, 2-프로페닐, 2E-부테닐, 2E-펜테닐, 2E-헥세닐, 2E-헵테닐, 3-부테닐, 3E-펜테닐, 3E-헥세닐, 3E-헵테닐, 4-펜테닐, 4Z-헥세닐, 4E-헥세닐, 4Z-헵테닐, 5-헥세닐 또는 6-헵테닐을 나타낸다. 특히 바람직한 알케닐 라디칼은 비닐, 알릴, 1E-프로페닐, 2-프로페닐 및 3E-부테닐이다.
알킬 라디칼 중의 하나 이상의 CH2 기가 -C≡C-에 의해 치환된 경우, 알키닐 라디칼이 존재한다. 하나 이상의 CH2 기를 -(CO)O- 또는 -O(CO)-로 치환시키는 것도 또한 가능하다. 여기에서 하기의 라디칼들이 바람직하다: 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 펜타노일옥시메틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸, 2-아세톡시프로필, 3-프로피오닐옥시프로필, 4-아세톡시부틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 펜톡시카보닐, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 프로폭시카보닐메틸, 부톡시카보닐메틸, 2-(메톡시카보닐)에틸, 2-(에톡시카보닐)에틸, 2-(프로폭시카보닐)에틸, 3-(메톡시카보닐)프로필, 3-(에톡시카보닐)프로필 및 4-(메톡시카보닐)부틸.
알킬 라디칼 중의 CH2 기가 비 치환되거나 치환된 -CH=CH-에 의해 치환되고 인접한 CH2 기가 CO, -(CO)O- 또는 -O(CO)-에 의해 치환된 경우, 상기 라디칼은 직쇄이거나 분지될 수 있다. 이는 바람직하게는 직쇄이고 탄소수 4 내지 12를 갖는다. 따라서, 이는 특히 바람직하게는 아크릴로일옥시메틸, 2-아크릴로일옥시에틸, 3-아크릴로일옥시프로필, 4-아크릴로일옥시부틸, 5-아크릴로일옥시펜틸, 6-아크릴로일옥시헥실, 7-아크릴로일옥시헵틸, 8-아크릴로일옥시옥틸, 9-아크릴로일옥시노닐, 메트아크릴로일옥시메틸, 2-메트아크릴로일옥시에틸, 3-메트아크릴로일옥시프로필, 4-메트아크릴로일옥시부틸, 5-메트아크릴로일옥시펜틸, 6-메트아크릴로일옥시헥실, 7-메트아크릴로일옥시헵틸 또는 8-메트아크릴로일옥시옥틸을 나타낸다.
상기 알킬 라디칼, 알카닐 라디칼, 알케닐 라디칼 또는 알콕시 라디칼이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되는 경우, 상기 라디칼은 바람직하게는 직쇄이다. 할로겐은 바람직하게는 F 또는 Cl이다. 다중치환의 경우에, 할로겐은 바람직하게는 F이다. 생성된 라디칼들은 또한 퍼플루오르화된 라디칼을 포함한다. 일치환의 경우에, 불소 또는 염소 치환체가 임의의 목적하는 위치에 존재할 수 있으나, ω-위치가 바람직하다.
본 발명과 관련하여, "알킬렌" 또는 "알킬렌 가교"는, 상기 용어들을 본 설명 또는 청구의 범위에 달리 나타내지 않는 한, 쇄 중에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 개의 탄소 원자를 갖는 2 가 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이들은 또한 임의로 할로겐, CN, 카복실, 나이트로, 알카닐, 알콕시, -NH2 또는 -N(알카닐)2에 의해 일- 또는 다중치환될 수 있고, 이때 상기 다중치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일어날 수 있다. "알킬렌" 또는 "알킬렌 가교"는 바람직하게는 비 치환되거나 불소에 의해 일- 또는 다중치환된, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6을 갖는 직쇄의 포화된 지방족 라디칼, 특히 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CH2)4-, -CF2CF2- 또는 -(CF2)4-를 나타낸다.
본 발명과 관련하여, "아르알킬"이란 용어는 아릴알킬 라디칼, 즉 아릴 치환체가 알킬 가교를 통해 원자, 쇄, 또 다른 라디칼 또는 작용기에 결합되는 라디칼을 나타낸다. 상기 알킬 가교는 바람직하게는 포화된 2 가 탄화수소 라디칼("알킬렌"), 특히 메틸렌(-CH2-) 또는 에틸렌(-CH2-CH2-)이다. 아르알킬 라디칼의 바람직한 예는 벤질 및 펜에틸이다. 본 발명의 목적을 위해서, "아르알킬-O- 라디칼"은 상기 알킬 가교에 결합된 산소 원자를 통해 추가의 원자, 쇄, 또 다른 라디칼 또는 작용기에 결합된 아르알킬 라디칼이다. 아르알킬-O- 라디칼의 바람직한 예는 O-벤질 및 O-CH2CH2-페닐이다.
본 발명과 관련하여, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본 발명과 관련하여, "아세탈"은 알데하이드의 카보닐 작용기 상에의 1 당량의 알콜(예를 들어 에탄올)(또한 "헤미아세탈"이라 칭한다) 또는 알데하이드의 카보닐 작용기 상에의 2 당량의 알콜(또는 2 개의 알콜)의 (형식) 부가 반응의 생성물을 의미한다. 본 발명과 관련하여, 알데하이드의 "하이드레이트"는 알데하이드의 카보닐 작용기 상에의 1 당량의 물(또한 "헤미-" 또는 "세미하이드레이트"라 칭한다) 또는 알데하이드의 카보닐 작용기 상에의 2 당량의 물의 (형식) 부가 반응의 생성물을 의미한다. 본 발명에서 알데하이드는 또한 상응하는 아세탈(및 헤미아세탈) 또는 그의 하이드레이트(및 헤미하이드레이트)와 평형으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따라, 보론산 에스터는 화학식 -B(O-알킬)2의 라디칼이며, 이때 상기 2 개의 알킬 라디칼은 또한 알킬렌 가교 또는 또 다른 2 가 탄화수소 라디칼 에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 화합물의 라디칼 또는 치환체 또는 본 발명에 따라 사용된 화합물 자체가 광학 활성 또는 입체이성체 라디칼, 치환체 또는 화합물로서 존재할 수 있는 경우, 이들은 예를 들어 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 또한 본 발명에 포함된다. 이들 화합물이 이성체적으로 순수한 형태로, 예를 들어 순수한 에난티오머, 다이아스테레오머, E 또는 Z 이성체, 트랜스 또는 시스 이성체, 또는 임의의 목적하는 비의 다수의 이성체들의 혼합물, 예를 들어 라세메이트, E/Z 이성체 혼합물 또는 시스/트랜스 이성체 혼합물로서 존재할 수 있음은 물론이다.
본 발명에 따른 반응 및/또는 선행 또는 후속 반응 및/또는 후 처리 단계에서 바람직하지 않은 반응에 대해 본 발명에 따른 방법에 사용된 화합물들 중에 존재하는 임의의 가능한 반응성 작용기 또는 치환체들을 보호하기 위해서 상기 반응이 완료될 때 다시 절단시킬 수 있는 보호기를 사용할 수 있다. 적합한 보호기의 사용 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 예를 들어 문헌[T.W. Green, P.G.W. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons(1999)]에 개시되어 있다.
본 발명은 하기의 실시예들에 의해 추가로 예시하며, 본 발명을 이들 실시예로 제한하고자 하지 않는다.
상기 및 하기에서, 퍼센트 데이터는 중량 퍼센트를 나타낸다. 모든 온도는 섭씨를 가리킨다. Tg는 유리 전이 온도이며, cl.p.는 등명점이다. 더욱 또한, C는 결정상, N은 네마틱 상, Sm은 스멕틱 상, I는 등방성 상이다. 이들 기호 사이 의 데이터는 전이 온도를 나타낸다. Δn은 광학 이방성(589 ㎚, 20 ℃)을 나타내고, Δε는 유전 이방성(1 kHz, 20 ℃)을 나타내고, γ1은 20 ℃에서 회전 점도[mPas]를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 Δn 및 Δε 값은 본 발명에 따른 각 화합물 10% 및 상업적으로 입수할 수 있는 액정 ZLI 4792(Merck, Darmstadt) 90%로 이루어진 액정 혼합물로부터 외삽에 의해 수득된다.
상기 및 하기에서, 하기의 약어들을 사용한다:
RT 실온
DMSO 다이메틸 설폭사이드
DCC 다이사이클로헥실카보다이이미드
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 N-옥사이드
DIBAL-H 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드
실시예
1
복분해 촉매(Grubbs 2 촉매)로서 트라이사이클로헥실포스핀(1,3-비스(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5-다이하이드로이미다졸-2-일리덴벤질리덴루테늄(IV) 클로라이드 30 ㎎(0.035 밀리몰)을 질소 분위기 하에 40 ℃에서 고체 상태로 다이올레핀(1) 0.35 몰(84.8 g)에 나누어 가하며, 이때 첫 번째 분취량은 20 ㎎이고 두 번째 분취량 10 ㎎을 1 시간 후에 가한다. 2 시간 후에, 에틸렌의 방출이 사실상 완료된다. 톨루엔/헵탄(1:4)을 사용하여 실리카젤을 통해 여과시킨 후에, 상기 반응 혼합물은 61.3 g(이론치의 81.7%)의 (2)를 제공하며, 이를 하이드로폼일화 반응에 직접 사용하여 (3)을 제공한다.
이를 위해서, 톨루엔 200 ㎖ 중의 0.25 몰(53.55 g)의 (2)를 60 바 및 150 ℃에서 합성 기체(H2/CO = 1:1)의 흡수가 완료될 때까지 24 시간에 걸쳐 3 g의 트리스(트라이페닐포스핀)카보닐로듐(I) 하이드라이드를 사용하여 하이드로폼일화시킨다. 상기 반응 생성물을 진공 하에서 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1)에 의해 실리카젤을 통해 여과한다. 여액 증발 잔사(37.2 g = 이론치의 69.5%)에 대해, 상기 폼일테트라하이드로피란 성분 중에 치환체 배열의 트랜스 성분을 농축시키기 위해 염기성 이성화를 가한다.
이를 위해서, 20% 수산화 나트륨 수용액 1.8 ㎖을 메탄올 190 ㎖ 및 테트라하이드로퓨란 48 ㎖ 중의 상기 혼합물 37.2 g에 가한다. 이어서 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 염산을 사용하여 중화시키고, 상기 용액을 증발 건고시킨다. 1 리터의 메틸 3급-부틸 에테르를 상기 증발 잔사에 가하고, 상기 혼합물을 매번 300 ㎖의 물로 2 회 세척한다. 건조 후에, 유기 추출물을 증발시켜 88% 알데하이드 혼합물 33 g을 제공하며, 상기는 트랜스-5-폼일테트라하이드로피란(3) 이외에 약간의 4-폼일테트라하이드로피란을 또한 포함한다.
(4a)의 합성을 위해서, 33 g(0.135 몰)의 (3)을 물의 제거가 완료될 때까지 수 분리기 상에서 톨루엔-4-설폰산 모노하이드레이트 500 ㎎과 함께 톨루엔 250 ㎖ 중의 2-(4-트랜스-프로필사이클로헥실)-1,3-프로판다이올 27.1 g(0.135 몰)과 2 시간 동안 환류 하에서 가온시킨다.
냉각 후에, 탄산 칼륨 10 g을 교반하면서 가하고, 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건고시킨다. 증발 잔사를 먼저 헵탄/톨루엔(1:1)으로 실리카젤을 통해 여과하고, 이어서 순수한 톨루엔으로 여과한다.
2 개의 생성물 분획을 수득한다. 하나는 재결정화에 의해 12.4 g의 목적하는 선형의 전체-트랜스 이성체(4a)(이론치의 21.4%)를 제공하고, 다른 하나는 4-폼일테트라하이드로피란으로부터 유도된 다이옥산 유도체의 부정확한 이성체 5g을 제 공한다.
(4a): C 106 N 206.9 I; Δε = 21.7; Δn = 0.0871
실시예
2
실시예 1과 유사한 과정으로 (4b)를 제공한다:
실시예
3
실시예 1과 유사한 과정으로 (4c)를 제공한다:
실시예
4
0.2 몰(48.8 g)의 (3)을 테트라하이드로퓨란 200 ㎖에 용해시키고 테트라하이드로퓨란 중의 2 몰 알릴마그네슘 클로라이드 용액 100 ㎖을 15 내지 25 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가한다. 상기 첨가가 완료되면, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하고, 이어서 0.5 N 염산 200 ㎖에 붓고, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 메틸 3급-부틸 에테르로 2 회 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시킨다. 상기 증발 잔사를 톨루엔/에틸 아세테이트(98:2 내지 9:1)에 의해 실리카젤을 통해 여과한다. 상기 여액은 호모알릴 알콜(5)의 이성체 혼합물 38.7 g(이론치의 67.6%)을 제공한다.
0.135 몰(38.7 g)의 (5) 및 0.135 몰(16.1 g)의 프로파길 브로마이드를 테트라하이드로퓨란 80 ㎖에 용해시키고 수산화 나트륨 펠릿(0.27 몰; 10.8 g), 물 0.5 ㎖, 테트라하이드로퓨란 40 ㎖ 및 N-아세틸-N,N,N-트라이메틸암모늄 브로마이드 6.75 밀리몰(2.46 g)을 포함하는 격렬히 교반된 유화액에 가하고, 45 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 1.5 ℓ의 빙 수에 붓고, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 MTB 에테르로 3 회 추출한다. 선행 건조 및 증발 후에, 상기 합해진 유기 상들의 잔사를 톨루엔/헵탄 2:8에 의해 실리카젤을 통해 여과한다. 상기 여액을 증발시켜 34.3 g(이론치의 78.4%)의 (6)을 제공하고, 이를 에틴 복분해에 직접 조 혼합물로서 사용하여 (7)을 제공한다.
이를 위해서, 비스(트라이사이클로헥실포스핀)벤질리덴루테늄(IV) 클로라이드(Grubbs 1 촉매) 115 ㎎(0.14 밀리몰)을 다이클로로메탄 20 ㎖ 중의 0.028 몰(9.4 g)의 (6)에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 그 후에 동일한 분취량의 촉매 115 ㎎을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 추가로 16 시간 동안 교반한다. 증발 및 톨루엔/헵탄(3:7)에 의해 실리카 젤을 통한 여과 및 상기 여액의 증발에 의해 수득된 잔사(1.0 g)의 재결정화(먼저 에탄올로부터, 이어서 헵탄으로부터)로 화학식 7로 지정된 이성체 0.6 g을 제공한다.
(7): C 97 I; Δε = 14.2; Δn = 0.0800
0.2 g의 (7)을 10 바의 수소 압 및 90 ℃에서 6 시간 동안 메탄올 5 ㎖ 및 톨루엔 1 ㎖ 중에서 0.1 g의 트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드를 사용하여 수소화시킨다. 냉각 후에, 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고 톨루엔/헵탄(3:7)에 의해 실리카젤을 통해 여과시킨다. 증발에 의해 오일로서 0.15 g의 (8)을 제공한다.
실시예
5
화합물 (9)를 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트를 사용하여 O-알킬화에 의해 상응하는 호모알릴 알콜 전구체로부터 제조한다. 이를 위해서, 테트라하이드로퓨란 80 ㎖ 중의 호모알릴 알콜 0.2 몰(76.1 g)을, 교반하고 빙 수를 사용하여 외부 냉각시키면서 질소 보호 기체 분위기 하에 테트라하이드로퓨란 80 ㎖ 중의 60% 현탁액으로서 수소화 나트륨 0.2 몰(8.0 g)에 적가하고, 이러는 동안 온도를 20 ℃에서 유지시킨다. 약 2 시간 후에, 수소 방출이 완료된다. 이어서 테트라하이드로퓨란 40 ㎖ 중의 브로모메틸 아크릴레이트 0.2 몰(38.6 g)을 상기 온도가 25 ℃를 초과하지 않는 속도로 적가한다. 실온에서 추가로 16 시간 동안 후속적으로 교반을 계속한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 빙 수 600 ㎖에 붓고 1N HCl을 사용하여 중화시키고, 유기 상을 분리시킨다. 상기 수성 상을 메틸 3급-부틸 에테르로 2 회 추출한 후에, 상기 합한 유기 상들을 증발 건고시키고 톨루엔/메틸 3급-부틸 에테르(3:1)에 의해 실리카젤을 통해 여과한다. 상기 여액 증발 잔사는 65.9 g(이론치의 71%)의 알킬화 생성물(9)을 포함한다.
0.1 몰(49.2 g)의 (9)를 톨루엔 25 ㎖과 함께 60 ℃로 가온하고 4 회 분취량의 그루부스 2 촉매 각각 212 ㎎(총 1 몰%)을 1 시간 간격으로 가한다. 에틸렌 방출이 완료되면, 상기 반응 혼합물을 톨루엔/메틸 3급-부틸 에테르에 의해 실리카젤을 통해 여과한다. 상기 여액을 증발시키면 다이하이드로피란 에스터(10) 28.8 g(이론치의 62%)이 남는다.
0.05 몰(23.2 g)의 다이하이드로피란 에스터(10)를 10 바의 수소 압 및 100 ℃에서 메탄올 300 ㎖ 및 톨루엔 60 ㎖ 중에서 2 g의 트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드를 사용하여 수소화시킨다. 상기 수소화된 에스터(11)를 용매의 증발 및 톨루엔/메틸 3급 부틸 에테르에 의한 실리카젤을 통한 잔사의 여과 후에 수득한다(18.4 g = 이론치의 79%).
상기 알데하이드(12)의 합성을 위해서, 톨루엔 80 ㎖ 중의 에스터(11) 0.039 몰(18.4 g)을 -70 ℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 1,2-N-다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) 32.5 ㎖을 -70 ℃에서 교반하면서 가하고, 4 시간 후에 상기 첨가를 완료하고 계속 교반한 후에, 상기 혼합물을 여전히 냉각시키면서 저온 1N HCl 100 ㎖에 붓는다. 유기 상을 탄산수소 나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 증발시킨다. 상기 알데하이드(12)의 증발 잔사를 실시예 1에 개시한 바와 같이, (4c)의 합성에 직접 사용할 수 있다.
실시예
6
(13)의 합성을 실시예 5와 유사하게 수행한다.
실시예
7
(14)의 합성을 또한 실시예 5와 유사하게 수행하며, 이번에는 알데하이드(3)을 사용한다.
실시예
8
브로모아세트산의 Na 염을 사용하여 메틸알릴 알콜의 나트륨 염의 알킬화에 의해 제조한(60 ℃에서 테트라하이드로퓨란 중의 16 시간), 산(15)을 다이클로로메탄 중의 탈수제로서 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCCI) 및 4-다이메틸아미노피리딘(DAP)의 존재 하에서 알릴 알콜과 반응시켜(16 시간, 실온) 에스터(16)를 제공한다. 이를 클로로트라이메틸실란의 존재 하에서 리튬 다이아이소프로필아미드를 사용하여 클라이센 아일랜드(Claisen-Ireland) 방법에 의해 재배열시켜 (17)을 제공한다(-75 ℃에서 첨가, 이어서 실온에서 16 시간, 용매 테트라하이드로퓨란). (17)을 DCCI 및 DAP의 존재 하에서 3,4,5-트라이플루오로페놀을 사용하여 에스터화시켜 (18)을 제공한다. 고리 폐쇄에 의해 다이하이드로피란 에스터(19)를 제공하는 것은 N2 보호 기체 하에서 고체 상태로 80 ℃로 가온하고 0.5 몰%의 그루브스 2 촉매를 가하여 수행하며, 이러는 동안 상기 혼합물을 에틸렌 방출에 기인한 발포 15 분 후에 80 ℃에서 추가로 5 분간 유지시킨다. 톨루엔에 의해 실리카젤을 통해 여과한 후에, 단리된(이론치의 65%) 다이하이드로피란 에스터(19)(11 g)를 100 ℃ 및 11 바에서 에틸 메틸 케톤 60 ㎖ 및 톨루엔 60 ㎖ 중의 윌킨슨(Wilkinson) 촉매(2 몰%), 트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드를 사용하여 17 시간 동안 수소화시켜 테트라하이드로피란 에스터(20)를 제공한다.
0.05 몰(13.7 g)의 (20)을 에스터(11)의 알데하이드로(12)로의 환원을 위해 실시예 3에 개시한 바와 같이, DIBAL-H를 사용하여 환원시켜 알데하이드(21)를 제공한다.
실시예
9
알데하이드(23)를 실시예 8과 유사하게 에스터(22)로부터 제조한다:
실시예
10
호모알릴 알콜의 알릴화 및 (26)의 고리 폐쇄 복분해를 통한 다이하이드로피라닐 에스터(27)의 합성을 실시예 3으로부터의 다이하이드로피라닐 에스터(10)의 경우와 유사하게 수행한다. 51 g의 에스터(27)를 10 바의 수소 압 및 23 ℃에서 9 시간의 과정 동안 n-헵탄 600 ㎖ 중에서 12 g의 Pd/C(5%)를 사용하여 수소화시켜 테트라하이드로피란 에스터(28)의 이성체 혼합물을 제공한다.
0.074 몰(21 g)의 상기 이성체성 에스터(28)를 6 시간 동안 질소 하에서 메탄올 200 ㎖ 중의 0.081 몰(4.55 g)의 KOH와 환류시키고 실온에서 추가로 12 시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 실질적으로 스트립핑시키고, 잔사를 1N HCl 90 ㎖로 처리하고, 여과하고 물로 세척한다. 톨루엔을 상기 잔사에 가하고, 상기를 다시 공비증류 건조를 위해 증발시킨다. 상기 알칼리 비누화 중에, 다량의 시스 에스터 또는 시스 산이 트랜스 유도체로 이성화되어 17 g(이론치의 90%)의 테트라하 이드로피란 산(29)이 남는다.
테트라하이드로퓨란 90 ㎖ 중의 0.067 몰(17 g)의 산(29)을 단지 환류가 서서히 일어나도록 하는 속도로 테트라하이드로퓨란 10 ㎖ 중의 0.05 몰(1.91 g)의 LiAlH4의 혼합물에 적가한다. 상기 첨가가 완료되면, 상기 혼합물을 추가로 6 시간 동안 환류 하에서 가온시킨다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 냉각된 2N HCl 75 ㎖을 교반하면서 가한다. 상기 두 상이 분리된 후에, 수성 상을 매번 메틸 3급 부틸 에테르 100 ㎖로 추가로 2 회 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 중성이 될 때까지 포화된 NaHCO3 및 물 50 ㎖로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 12.3 g(이론치의 76.4%)의 알콜(30)을 제공한다.
상기 알콜(30)을 스베른(Swern) 방법에 의해 알데하이드(31)로 산화시킨다. 이를 위해서, 다이클로로메탄 15 ㎖ 중의 0.0525 몰(12.5 g)의 트라이플루오로아세트산 무수물을, 온도를 -60 ℃에서 유지시키면서 5 분의 기간에 걸쳐 다이클로로메탄 60 ㎖ 중의 0.0635 몰(4.95 g)의 다이메틸 설폭사이드에 상기 -60 ℃에서 교반하면서 가한다. 상기 첨가가 완료되고 -60 ℃에서 추가로 10 분간 교반한 후에, 다이클로로메탄 40 ㎖ 중의 0.05 몰(12.0 g)의 알콜(30)을 교반하면서 적가하며, 이때 온도는 상기 5 분의 적가 및 그 후 10 분 동안 -60 ℃에서 유지시킨다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18.5 ㎖의 트라이에틸아민을 온도가 일시적인 외부 냉각에 의해 30 ℃를 초과하여 상승하지 않도록 하는 속도로 10 분의 기간에 걸쳐 적가한다. 상기 첨가가 완료되면, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 30 분 동안 방치시키고, 이어서 반응 혼합물을 물 100 ㎖로 세척한다. 수성 상을 다이클로로메탄 50 ㎖로 추출한다. 건조 및 증발 후에, 상기 합한 유기 상들은 6.4 g(이론치의 54%)의 알데하이드(31)를 제공한다.
실시예
11
상기 복분해에 의해 형성된 다이하이드로피란(32)을 실시예 1과 유사하게 하이드로폼일화에 의해 알데하이드(33)로 전환시키고 엔-카보닐 반응에서 상기 호모알릴 알콜(34)과 반응시켜 먼저 브로모테트라하이드로피란(35)을 제공한다.
상기 호모알릴 알콜의 합성을 아연 알콜의 아세테이트(38)(전통적인 방법에 의해 제조할 수 있다)를 통해, 아연 분진 및 CoBr2의 존재 하에서 기체상 폼알데하이드와의 반응에 의해 수행한다.
이를 위해서, 1.0 몰(30 g)의 파라폼알데하이드를 별도의 플라스크 중에서 220 ℃로 가열함으로써 형성된 기체상 폼알데하이드를, 아연을 1 ㎖의 트라이플루오로아세트산을 사용하여 활성화시킨 후에 아세토나이트릴 400 ㎖ 중의 아연 분진 26 g(0.4 몰), CoBr2 13.2 g(0.06 몰) 및 (38) 0.2 몰(51.2 g)의 용액에 통과시킨다. 상기 도입이 완료되면, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 12 시간 동안 교반한다. 이어서 상기를 2N HCl 100 ㎖에 붓고, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 메틸 3급 부틸 에테르로 2 회 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 증발시키고, 남아있는 잔사를 톨루엔/에틸 아세테이트(7:3)에 의해 실리카젤을 통해 여과하고, 보다 극성인 분획을 증발시켜 조 물질로서 호모알릴 알콜(34)을 이론치의 48% 수율(21.9 g)로 제공한다.
0.09 몰(20.5 g)의 호모알릴 알콜(34)을 먼저 0 ℃에서 0.69 몰(14.0 g)의 알데하이드(33) 및 5 몰%의 BiBr3(2 g)와 함께 도입시킨다. 이어서 기체로서 HBr을, 반응 용기 앞에 놓인 세척 병으로부터 발생하는 만큼 많은 기포가 상기 반응 용기 뒤에 놓인 기포 계수기로부터 발생할 때까지 5 내지 20 ℃의 온도에서 외부 냉각과 함께 통과시킨다. 이어서 상기 혼합물을 빙 냉각된, 포화된 탄산수소 나트륨 용액에 신속히 붓고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시킨다. 상기 이성체성 브로모테트라하이드로피란(35)의 이성체 혼합물을 조 물질 형태로 다음 반응 단계에 사용하며, HBr을 제거하여 다이하이드로피란(36)을 제공한다.
선행 단계로부터의 0.057 몰의 이성체 혼합물(36)(23.3 g; 이론치의 63.3%)을 톨루엔 40 ㎖ 중의 0.086 몰(10.2 ㎖)의 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔과 함께 6 시간 동안 환류 하에서 가온시킨다. 냉각 후에, 상기 pH를 물 및 묽은 황산을 사용하여 3으로 조절하고, 상기 혼합물을 격렬히 혼합한다. 분리 후에, 상기 유기 상을 포화된 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 실리카젤을 통해 여과한다. 증발에 의해 상기 다이하이드로피란(36)의 이성체 혼합물 15.7 g(이론치의 84%)을 제공한다.
상기 이성체 혼합물(36)(15.7 g)의 수소화는 메탄올 300 ㎖ 및 톨루엔 75 ㎖에 용해시키고 촉매로서 0.48 밀리몰(448 ㎎)의 트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드를 사용한 20 시간 동안 10 바, 90 ℃에서의 수소화에 의해 수행된다. 상기 용매의 증발 후에, 잔사를 톨루엔을 사용하여 실리카젤을 통해 여과시킨다. 에탄올 및 헵탄으로부터의 반복된 분별 결정화에 의해 0.5 g의 (37)을 제공한다.
실시예
12
질소 하에서, 다이에틸 에테르 중의 알릴마그네슘 브로마이드 1M 용액 800 ㎖을 25 ℃ 이하의 온도에서 THF 500 ㎖ 중의 알데하이드 272 g(800 밀리몰)의 용 액에 가한다. 상기 배치를 밤새 RT에서 교반하고, 빙 수에 가하고, 후속적으로 메틸 3급 부틸 에테르로 추출한다. 상기 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 잔사를 실리카젤에 통과시킨다.
103 g(81%; 220 밀리몰)의 알콜 및 21 g(80 밀리몰)의 트라이페닐포스핀을 에틸 아세테이트 500 ㎖에 용해시키고, 500 ㎎의 로듐 아세테이트 이량체를 가한다. 상기 하이드로폼일화를 합성 기체 25 바 및 100 ℃에서 수행한다. 상기 반응 용액을 증발시키고 실리카젤에 통과시킨다.
질소 하에서, 24.5 ㎖(320 밀리몰)의 메탄설포닐 클로라이드를 0 내지 5 ℃에서 다이클로로메탄 500 ㎖ 중의 100 g(240 밀리몰)의 락톨 및 101 ㎖(299 밀리몰)의 트라이에틸아민 용액에 가한다. 상기 배치를 실온에서 밤새 교반한다. 상기 배치를 물에 가하고 메틸 3급 부틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 잔사를 실리카젤에 통과시킨다.
60 g(148 밀리몰)의 에놀 에테르를 톨루엔 300 ㎖에 용해시키고, 9.8 g(15 밀리몰)의 트리스(2,4-다이-3급-부틸페닐)포스파이트 및 390 ㎎(1.5 밀리몰)의 다이카보닐아세틸아세토네이토로듐(I)을 가한다. 상기 하이드로폼일화를 합성 기체 100 바 및 100 ℃에서 수행한다. 상기 용액을 후속적으로 증발시키고 잔사를 실리카젤에 통과시켜 상기 알데하이드의 시스/트랜스 혼합물을 제공한다. 상기 알데하이드 양성자의 신호는 δ=9.69 ppm 및 δ=9.88 ppm에 존재한다.
상기 알데하이드(43)를 후속적으로 2-에틸-1,3-프로판다이올과 반응시켜 다이옥산(4c)을 제공한다(실시예 3 참조). 이를 위해서, 44.5 g(110 밀리몰)의 알데하이드(43) 및 12.0 g(115 밀리몰)의 다이올 2-에틸-1,3-프로판다이올을 톨루엔 250 ㎖에 용해시키고, 400 ㎎의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 가하고, 상기 혼합물을 상기 알데하이드의 전환이 완료될 때까지(TLC) 수 분리기 상에서 환류 하에 가열한다. 상기 냉각된 배치를 포화된 탄산수소 나트륨 용액으로 3 회 세척하 고, 증발시키고 실리카젤에 통과시킨다(톨루엔/헵탄 7:3; 톨루엔; 톨루엔/에틸 아세테이트 95:5). 상기 생성물 함유 분획들을 증발시키고, 잔사를 -20 ℃에서 에탄올로부터 재결정화시킨다.
(4c): C 88 N(87.9) I; Δε = 35.8; Δn = 0.0880
실시예
13
톨루엔 100 ㎖ 중의 9.0 g(0.038 밀리몰)의 3-(4'-펜틸사이클로헥실)-2H-3,4-다이하이드로피란(44)을 1.7 ℓ의 합성 기체(H2/CO = 1:1) 하에 140 ℃/300 바에서 2 시간 동안 0.4 g의 다이코발트 옥타카보닐과 반응시킨다. 냉각 후에, 상기 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 헵탄/톨루엔(1:1)을 사용하여 실리카젤을 통해 여과시킨다. 증발 후에, 상기 여액은 9.1 g의 담갈색 유질 잔사를 제공하며, 여기에서 알콜(46) 대 알데하이드(45)의 비는 4:1이다. 상기 혼합물을 알데하이드(45)로의 산화에 직접 사용한다(또한 실시예 10의 스베른 산화 단계 참조).
Claims (20)
- a) 하기 화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 하이드로폼일화하거나;b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하나 이상의 환원 단계를 포함하는 화학식 IV의 화합물의 하나 이상의 반응에 의해 반응시키거나;c) 하기 화학식 V의 알콜을 산화시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 II의 폼일테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법:화학식 II
[상기 식에서,A4는를 나타내고;
a, b 및 c는 서로 독립적으로 0 또는 1을 나타내고, 이때 a+b+c는 0, 1 또는 2와 같고;A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로, 동일하거나 상이하게,
를 나타내고;
Y1은 할로겐이고;Z1, Z2 및 Z3은 서로 독립적으로 단일 결합 또는 -OCF2-를 나타내고;n1은 0, 1 또는 2이고;R1은 할로겐 또는 비 치환된 탄소수 1 내지 15의 알킬 기를 나타낸다]화학식 IIIa
화학식 IIIb
화학식 IIIc
화학식 IV
[상기 식에서,R3은 CN, COOH, CONHR4 또는 COOR4를 나타내고, R4는 알킬, 아르알킬 또는 (임의로 치환된) 아릴을 나타낸다]화학식 V
[상기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IV 및 V에서,A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b, c 및 R1은 화학식 II에서 정의된 바와 같다]. - 제 1 항에 있어서,화학식 IIIb 또는 IIIc의 화합물을, 각각 하기 화학식 X 또는 XIII의 화합물로부터 하이드록실 기를 직접 또는 이탈기로의 전환 후에 제거함으로써 제조함을 특징으로 하는 제조 방법:화학식 X
화학식 XIII
상기 식에서,A1, A2, A3, Z1, Z2, Z3, a, b, c 및 R1은 서로 독립적으로 제 1 항의 화학식 II에서 정의된 바와 같다. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,화학식 X 및 XIII의 화합물을, 각각 하기 화학식 VI 및 XII의 화합물로부터 하이드로폼일화 단계 및 고리 폐쇄에 의해 제조함을 특징으로 하는 제조 방법:화학식 VI
화학식 XII
상기 식에서,A1, A2, A3, Z1, Z2, Z3, a, b, c 및 R1은 제 1 항의 화학식 II에서 정의된 바와 같다. - 제 1 항에 있어서,화학식 IV의 테트라하이드로피란 화합물을 상응하는 다이하이드로피란 유도체의 수소화에 의해 제조하고, 이때 상기 유도체가 에틸렌의 제거와 함께 촉매적 고리 폐쇄 복분해에 의해 치환된 다이엔으로부터 제조됨을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,화학식 IV의 화합물의 화학식 II의 알데하이드로의 환원을 환원 금속, 금속 하이드라이드, 알킬금속 화합물 또는 저 원자가 붕소 화합물을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 5 항에 있어서,화학식 IV의 화합물의 환원을 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드, 다이알킬알루미늄 하이드라이드 또는 아미노- 또는 알콕시-치환된 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물의 하이드로폼일화를 일산화 탄소 및 수소를 동시에 사용하여, 또는 수소 대신에 하이드로실란 또는 포메이트를 사용하여, 후속적으로 중간체를 가수분해시키면서 촉매적으로 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 7 항에 있어서,화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물의 하이드로폼일화를 전이 금속을 사용하여 촉매적으로 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 8 항에 있어서,촉매작용을 금속 로듐 또는 코발트의 전이 금속 착체를 사용하여 수행하고, 이때 상기 착체가 카보닐 리간드를 갖는 코발트 화합물 또는 인 함유 리간드를 갖는 로듐 화합물로 이루어짐을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,화학식 V의 화합물의 산화를 CrO3, 데스 마틴(Dess-Martin) 방법에 의한 요오드 시약, DMSO/DCC(피츠너 모팻(Pfitzner-Moffatt) 산화), DMSO/옥살릴 다이클로라이드(스베른(Swern) 산화), 아세톤/Al(O-알킬)3(오페나우어(Oppenauer) 산화), 또는 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘 N-옥사이드 또는 전이 금속 촉매에 의해 촉매화된 NaOCl을 사용하는 방법에 의해 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 정의된 화학식 II의 폼일테트라하이드로피란 유도체로서,는 포함하지 않는 폼일테트라하이드로피란 유도체.
- 제 11 항에 있어서,분자 중의 Z1, Z2 및 Z3 중 하나 이상이 -OCF2-를 나타냄을 특징으로 하는 폼일테트라하이드로피란 유도체.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc 중에서 선택됨을 특징으로 하는 폼일테트라하이드로피란 유도체:화학식 IIa
화학식 IIb
화학식 IIc
상기 식에서,R11 및 R12는 F이고;R13은 제 1 항에서 R1에 대해 정의된 바와 같고;L1 및 L2는 서로 독립적으로 H, Cl 또는 F이고;A1, A2, Z1, Z2, a 및 b는 제 1 항의 화학식 II에서 정의된 바와 같다. - 제 1 항에 정의된 하기 화학식 IIIb 또는 IIIc의 화합물로서, a, b 및 c가 동시에 0인 경우, R1이 할로겐임을 특징으로 하는 화합물:화학식 IIIb
화학식 IIIc
- 알데하이드 기의 부가 또는 축합 생성물의 합성을 위한, 제 1 항에 정의된 화학식 II의 폼일테트라하이드로피란 유도체.
- 제 15 항에 있어서,알데하이드 기가 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성시키는 작용을 함을 특징으로 하는 폼일테트라하이드로피란 유도체.
- 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,반응을 다이올을 사용하여 수행하여 다이옥산을 제공하거나 알릴금속 화합물을 사용하여 호모알릴 알콜을 제공하고 이로부터 추가로 제 2의 테트라하이드로피란 고리를 제공함을 특징으로 하는 폼일테트라하이드로피란 유도체.
- 비티히(Wittig) 반응을 통해 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한, 제 1 항에 정의된 화학식 II의 폼일테트라하이드로피란 유도체:화학식 IX
상기 식에서,R1, R2, A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b 및 c는 제 1 항의 화학식 II에서 정의된 바와 같고;각각의 경우에 서로 독립적으로,A5 및 A6은 화학식 II에서 A1에 대해 정의된 바와 같고,Z5 및 Z6은 화학식 II에서 Z1에 대해 정의된 바와 같고,e 및 f는 화학식 II에서 a에 대해 정의된 바와 같다. - 하기 화학식 Qa의 화합물, 화학식 Qa의 화합물의 (부분적으로) 포화된 수소화 생성물 또는 하기 화학식 Qb 또는 Qc의 화합물인 화학식 Qa의 화합물의 합성 전구체를 제조하기 위한, 제 1 항에 정의된 화학식 II의 폼일테트라하이드로피란 유도체:화학식 Qa
화학식 Qb
화학식 Qc
상기 화학식 Qa, Qb 및 Qc에서,R1, R2, A1, A2, A3, A4, Z1, Z2, Z3, a, b 및 c는 제 1 항의 화학식 II에서 정의된 바와 같고;각각의 경우에 서로 독립적으로,A5 및 A6은 화학식 II에서 A1에 대해 정의된 바와 같고,Z5 및 Z6은 화학식 II에서 Z1에 대해 정의된 바와 같고,e 및 f는 화학식 II에서 a에 대해 정의된 바와 같다. - a) 제 1 항에 정의된 화학식 II의 폼일테트라하이드로피란 유도체를 제조하는 단계; 및b) 제 1 항에 정의된 화학식 II의 폼일테트라하이드로피란 유도체를 이용하여 2,5-이치환된 테트라하이드로피란 유도체를 제조하는 단계를 포함하는, 2,5-이치환된 테트라하이드로피란 유도체의 제조 방법.
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