WO2006125526A1 - Verfahren zur herstellung von 2,5-substituierten tetrahydropyran-derivaten durch reduktive eliminierung des entsprechenden 4-halogen-derivats - Google Patents

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tetrahydropyran
halogen
unsubstituted
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Eike Poetsch
Werner Binder
Stefan Lehmann
Dieter Bensinger
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the present invention relates to processes for the preparation of tetrahydropyran derivatives from halogenated tetrahydropyran derivatives and their precursors.
  • mesogenic or liquid-crystalline tetrahydropyran derivatives which have (mesogenic) substituents, rings and / or ring systems in the 2- and / or 5-position, since they have some electro-optical and other physical properties which are advantageous for use in liquid-crystalline media Own properties.
  • tetrahydropyran derivatives Provide access to various 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivatives in great structural diversity.
  • the tetrahydropyran derivatives are said to have all or part of the desired stereochemistry during preparation.
  • 2,5-disubstituted dihydropyran derivatives are obtainable either by a ring-closing cross-metathesis (DE 10 2004 021338 A1) or by an enyne metathesis and optionally a further cross-metathesis (DE 10 2004 022891 A1), in each case in the presence of a suitable Metal carbene complex (metal alkylidene complex) (eg, Grubbs I or Grubbs II catalyst or related catalysts, see, inter alia, WO 96/04289, WO 97/06185, TM Tmka et al., Acc Res.
  • a suitable Metal carbene complex metal alkylidene complex
  • tetrahydropyran derivatives which in turn can serve as starting compounds for the synthesis of (further) mesogenic or liquid-crystalline 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivatives.
  • the tetrahydropyran derivatives are also intended already in the preparation completely or partially have the desired trans stereochemistry.
  • Tetrahydropyran derivative of the formula I or a precursor thereof wherein in the formulas I and II a, b, c, d, e and f are independently 0 or 1, where a + b + c + d + e + f is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 2 are each independently H, halogen, -CN, -NCS, -NO 2 , -OH, -SF 5 ,
  • -OAralkyl an unsubstituted or mono- or polysubstituted by -CN or mono- or polysubstituted by halogen, OH or -OAralkyl alkyl radical having 1 to 15 carbon atoms, 5 wherein in these radicals also one or more CH 2 -
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 and A 6 are each independently, also rotated or mirrored, for
  • Z 1 is a single bond, an unsubstituted or mono- or polysubstituted with F and / or Cl alkylene bridge having 1 to 6 carbon atoms, -CH 2 O-, -OCH 2 - and, if A 2 is not a cyclohexylene or cyclohexenylene ring, also - CF 2 O- may mean;
  • Z 2 represents a single bond, an unsubstituted or mono- or polysubstituted with F and / or Cl substituted alkylene bridge having 1 to 6 carbon atoms;
  • Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 are each independently, one
  • Y 1, Y 2, Y 3, Y 4, Y 5 and Y 6 are each independently, H, halo, -CN, Ci- 6 alkanyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, -OCi 6- alkanyl, -OC 2 - 6 alkenyl and -OC 2 - 6 alkynyl, wherein the aliphatic radicals are unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by halogen; and
  • W 1 is -CH 2 -, -CF 2 - or -O-; as well as in Formula Il
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine; wherein the compound of formula II is not 4-chloro-2-hexyl-5- (7-methoxycarbonylheptyl) tetrahydropyran.
  • the process comprises, in particular, the preparation of derivatives of the formula I directly from a derivative of the formula II, ie the reductive elimination of a derivative of the formula II to form a derivative of the formula I.
  • it also comprises the preparation of liquid-crystalline compounds and mesogenic ones Components for liquid-crystalline mixtures of the formula I, which emerge in a manner known in principle from the direct elimination products. Therefore, at least, the method according to the invention for the preparation of derivatives of formula I comprising one or two process steps, which is characterized by the reductive elimination of the substituents X 1 to a compound of formula Il where the other substituents of the
  • Tetrahydropyran ring by derivatization by means of basically known reactions may have different meaning. Therefore, the groups R 1 , R 2 , A 1 "6 , Z 1" 6 , af in the two formulas I and II may have the same or different meaning.
  • the reductive elimination itself can be done in one step or in two steps by a combination of elimination of the substituent X 1 and subsequent reduction of the double bond of the resulting dihydropyran.
  • the process according to the invention makes available the tetrahydropyran derivatives of the formula I with the aid of readily available and inexpensive reagents in a simple manner, good yields and high chemo- and stereoselectivity starting from halogenated tetrahydropyran derivatives of the formula II.
  • the tetrahydropyran derivatives of the formula I can themselves be used to prepare further mesogenic or liquid-crystalline tetrahydropyran derivatives.
  • the derivatives of formula i already represent a desired compound for the application, e.g. B. a liquid crystal component. It is advantageous that the process products are easy to clean up, because no difficult to remove by-products arise.
  • the compounds of the formula I which can be prepared by the process according to the invention can have, in addition to the central tetrahydropyran ring, either no further ring or one, two, three or four further rings (or ring systems), i. the sum of the indices a, b, c, d, e and f is 0, 1, 2, 3 or 4.
  • (a + b + c + d + e + f) is preferably> 1, especially 1, 2 or 3 and more particularly 1 or 2.
  • the halogenated tetrahydropyran derivative of the formula II and also the tetrahydropyran derivatives of the formula I in the 5- position have no or one ring, ie a + b is preferably 0 or 1.
  • the tetrahydropyran derivative of the formula II and also the tetrahydropyran derivative of the formula I in the 2-position either have no further ring or one, two or three further rings, i. c + d + e + f is 0, 1, 2 or 3, in particular 1 or 2.
  • R 1 is preferably H, unsubstituted or substituted by one or more fluorine and / or chlorine atoms alkanyl, alkenyl, alkoxy or alkenyloxy each having 1 to 10 carbon atoms and - if a and / or b is 1 - also chlorine, fluorine or bromine.
  • R 1 particularly preferably denotes H, unsubstituted or substituted by one or more fluorine and / or chlorine atoms alkanyl or alkoxy each having 1 to 8 carbon atoms, in particular unsubstituted or substituted with one or more fluorine atoms and straight-chain alkanyl with 1, 2, 3, 4 , 5 or 6 carbon atoms.
  • R 2 is preferably H, Cl, F, Br, -OH, -CO ⁇ de-alkanyl, -O-aralkyl, -CH (CH 2 O- "protecting group") 2, unsubstituted or with one or more fluorine atoms, chlorine atoms or OH groups substituted alkanyl, alkenyl, alkoxy or alkenyloxy each having 1 to 8
  • Carbon atoms more preferably H, F, Cl, -OH, -CO 2 -C 6 -alkanyl, -OCH 2 phenyl, -CH (CH 2 OCH 2 AIyI) 2 , -CH (CH 2 OH) 2 , unsubstituted or alkanyl or alkoxy substituted with one or more fluorine and / or chlorine atoms and each having 1 to 8 carbon atoms and in particular F, Cl, -CO 2 -methyl, -ethyl, -n-propyl, -i-propyl, -n-butyl, -t-butyl, -n-hexyl, -OCH 2 phenyl, -CH (CH 2 OCH 2 phenyl) 2) unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms and straight-chain alkanyl or alkoxy with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 also include groups which result from multiple substitution of CH 2 groups by said elements, as far as they are conventional, such as.
  • R 2 arylsulfonic acid esters -O (SO 2 ) -Ar or -O (SO 2 ) -CH 3 , which serve as protective groups or as leaving groups in the subsequent synthesis. It is also possible for all CH 2 groups of an alkyl group to be substituted by the groups indicated. Direct S-S bonds as well as an -SO chain are generally less common and do not preferentially be part of the radicals R 1 or R 2 .
  • R 1 preferably means none
  • R 2 preferably does not denote hydrogen, -CN, -NCS, -NO 2 , -OH, -SF 5 , -O-aralkyl or alkoxy.
  • the rings A 1 and A 2 independently of one another preferably represent 1,4-cyclohexylene or optionally 1,4-phenylene substituted by 1 to 4 fluorine atoms and more preferably
  • the rings A 3 , A 4 , A 5 and A 6 are each independently of the other preferably 1, 4-cyclohexylene or substituted by 0 to 4 fluorine atoms 1, 4-phenylene and particularly preferably for
  • Z 1 and Z 2 independently of one another preferably represent a single bond or an alkylene bridge having 2, 4 or 6 carbon atoms, which may also be substituted by one or more fluorine atoms. Particularly preferably Z 1 and Z 2 are both each a single bond.
  • Z 3, Z 4, Z 5 and Z 6 are each independently preferably represents a single bond, -CH 2 O- or -CF 2 O-, -CF 2 O wherein the bridge is not preferred over their oxygen atom directly to a cyclohexylene - Is linked or cyclohexenylene ring. They are particularly preferably independently of one another a single bond, -CF 2 O- or -CH 2 O-, wherein it is very particularly preferred that in each case only one of Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 is not a single bond.
  • bridge members Z 3 , Z 4 , Z 5 or Z 6 include an oxygen atom, it is preferably not directly bonded to the tetrahydropyran ring in formula I or II. The same applies to the starting materials for the preparation of compounds of formula II.
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine and in particular bromine.
  • Particularly preferred compounds of the formula II are selected from the formula 11-1 to II-5:
  • the reductive elimination of II to I via a radical chain reaction in the course - abstracted - the halogen atom X 1 in the tetrahydropyran derivative of the formula II is abstracted and replaced by a hydrogen atom. It is particularly preferred that X 1 in the reacted compound of the formula II is bromine or chlorine, in particular bromine.
  • Organosilicon hydride performed.
  • Preferred organotin hydrides are trialkyl and alkyldiaryl tin hydrides, particularly preferably trialkyltin hydrides, in particular tri-n-butyltin hydride (Bu 3 SnH).
  • Organotin hydrides which are bonded to solid, preferably solid organic carriers are preferred;
  • the solid support-bound organotin hydride is usually used in amounts of from 2 to 4 equivalents based on the compound of formula II.
  • Preferred organosilicon hydrides are substituted silanes, particularly preferably tris (trialkylsilyl) silanes, in particular tris (trimethylsilyl) silane (TTMSS) (see, for example, M. Ballestri et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 678-683).
  • the organosilicon hydride is usually used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1, 1 to 1, 5 equivalents, based on the compound of formula II to be reduced.
  • a further reducing agent such as a complex metal hydride, for example sodium borohydride, NaBH 4 (see, for example, M.
  • This preferred embodiment of the invention using an organotin hydride or an organosilicon hydride is usually carried out in the presence of at least one radical chain initiator ("radical initiator"), such as a suitable azo or peroxy compound, for example, AIBN (2,2'-azobisisobutyronitrile) or tert-butyl hydroperoxide in the presence of UV light.
  • radical initiator such as a suitable azo or peroxy compound, for example, AIBN (2,2'-azobisisobutyronitrile) or tert-butyl hydroperoxide
  • the radical initiator is used in amounts customary for this type of reaction, preferably in an amount of 1 to 20 mol%.
  • the Implementation can also be initiated by the action of UV radiation.
  • Suitable solvents for this preferred embodiment of the invention are hydrocarbons such as heptane, benzene, xylenes and ethers such as dimethoxyethane or methoxyethanol.
  • the reaction is usually carried out at 20 to 140 0 C.
  • the reaction time is usually 2 to 24 h.
  • the Invention is X 1 in formula II bromine and the reductive elimination is carried out by reaction with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst and a base, preferably an amine.
  • the hydrogenation catalyst is a homogeneous catalyst (eg a Pd (O) or Pd (II) or a Ni (O) or Ni (II) complex with alkyl- and / or aryl-substituted phosphine or phosphite ligands) or preferred a heterogeneous transition metal catalyst.
  • the hydrogenation catalyst is particularly preferably a heterogeneous palladium, platinum or nickel catalyst, in particular palladium. Particularly preferred is palladium on carbon or palladium on alumina, especially on carbon.
  • the base is preferably a nitrogen base or an amine, in particular a tertiary amine.
  • the reaction is carried out in 3 to 20 times the amount of THF at a hydrogen pressure between 1 and 50 bar within 1 to 24 hours at a temperature of about 20 to about 120 0 C.
  • R 2 comprises an O-aralkyl radical, in particular an optionally substituted O-benzyl radical.
  • the two abovementioned preferred embodiments of the present invention are characterized, inter alia, by the fact that the reductive elimination of the tetrahydropyran derivative of the formula II into the tetrahydropyran derivative of the formula I results in the configuration of the substituents in the 2- and 5-position of the tetrahydropyran ring he follows.
  • the halogenated tetrahydropyran of the forms! in which all three substituents are in the 2-, 4- and 5-position in equatorial orientation, so that the substituent is located in the 2-position trans to the substituent in the 5-position, to obtain the stereochemistry the corresponding tetrahydropyran Derived derivative of the formula I with trans-2,5-disubstitution.
  • the reductive elimination of compounds of the formula II into tetrahydropyran derivatives of the formula I takes place in two steps, where in a first step (A) the tetrahydropyran derivative of the formula (II) is converted into a dihydropyran derivative in particular of the formula IIIa and / or IHb is converted:
  • a, b, c, d, e, f, R 1 , R 2 , A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 , Z ⁇ Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 Z 6 are as defined above for formula I and II; and in a second step (B), the dihydropyran derivative or mixture of dihydropyran derivatives thus formed is converted into the tetrahydropyran derivative of the formula I.
  • HX 1 dehydrohalogenation
  • a strong base for example alkali alkoxides, have proven to be suitable As sodium or potassium tert-butoxide, and strong nonionic nitrogen bases, in particular with a pKa> 20 proved.
  • strong nonionic nitrogen bases are those mentioned by JG Verkade, Topics in Current Chemistry 220, 3-44, including 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN); 1, 8-
  • the elimination is preferably carried out in suitable inert solvents or solvent mixtures, for example in aromatic hydrocarbons, for. As toluene, or E ⁇ thern, z. B. 1, 4-dioxane, dimethoxyethane and tetrahydrofuran.
  • suitable inert solvents or solvent mixtures for example in aromatic hydrocarbons, for. As toluene, or E ⁇ thern, z. B. 1, 4-dioxane, dimethoxyethane and tetrahydrofuran.
  • the use of nonpolar solvents is particularly preferred.
  • the reaction is generally carried out at temperatures between room temperature and boiling temperature, preferably at elevated temperatures of about 60 0 C to boiling point, more preferably from about 80 ° C to boiling.
  • the reaction time of the first step (A) is generally between about 1 hour and about 48 hours, preferably between about 4 hours and about 16 hours.
  • step (A) of this preferred embodiment of the invention a mixture of the two dihydropyran derivatives of the formulas IIIa and IIIb is formed, in most cases in an isomeric ratio of about 2: 1.
  • Other isomers - if they are formed at all - usually in minor amounts.
  • Step (B) for the formation of the tetrahydropyran derivative of the formula I is carried out under catalytic hydrogenation.
  • the hydrogenation can be carried out both under homogeneous and under heterogeneous catalysis.
  • the heterogeneously catalyzed hydrogenation for example on a heterogeneous palladium, platinum or nickel catalyst mostly predominantly or exclusively the cis-2,5-configured tetrahydropyran of formula I. From this can be by isomerization, for example with a strong base such as potassium tert Butylate, obtained with acids or with a fluoride-containing compound such as CsF or tetrabutylammonium fluoride, the desired 2,5-trans-configured isomer of the formula I.
  • a strong base such as potassium tert Butylate
  • a fluoride-containing compound such as CsF or tetrabutylammonium fluoride
  • a further preferred embodiment of the invention relates to the preparation of the halogenated tetrahydropyran derivatives of the formula II which are subsequently to be converted to the desired tetrahydropyran derivatives of the formula I and which is characterized in that the compound of the formula II is prepared by reacting a homoallyl alcohol of the formula IV
  • Formulas IV and V are as defined above for formula I.
  • the specific choice of the acid and its respective halogen atom or halide ion determines the meaning of X 1 in formula II; For example, if the Lewis acid used contains a chlorine atom as in AICI 3 , X 1 will be chlorine, while X 1 will be bromine if the Brönsted acid used is HBr.
  • This embodiment of the invention may be carried out in the presence of at least one Lewis acid containing at least one chlorine, bromine or iodine atom, or in the presence of at least one Brönsted acid (protic acid) containing at least one chloride, bromide or iodide anion, or in the presence of a mixture of at least one Lewis acid as defined above and at least one Bronsted acid as defined above.
  • the embodiment of the invention may be carried out using one or more different Lewis and / or Bronsted acids, with preference being given to not more than three to use different acids. In the process according to the invention, particular preference is given to using only one Lewis acid or a Brönsted acid or a mixture of a Lewis acid and a Bronsted acid.
  • acid means - unless otherwise indicated - both the use of a single acid and of several different acids.
  • choice of several acids is not particularly limited, as long as they are chemically compatible with each other and do not cause undesirable side reactions.
  • the reaction of the homoallyl alcohol of the formula IV with the aldehyde of the formula V is carried out in the presence of at least one Lewis acid which contains at least one chlorine, bromine or iodine atom.
  • the Lewis acid contains, in addition to any non-halogen radicals or ligands present, only one type of these halogen atoms, ie either only chlorine atoms or only bromine atoms or only iodine atoms.
  • the halogen substituent X 1 of the tetrahydropyran derivative of the formula I corresponds to this halogen atom of the at least one Lewis acid.
  • the Lewis acid contains bromine atoms.
  • M is B, Al, In, Ga, Sn, Ti, Fe, Zn, Nb, Zr, Au and Bi;
  • X 1 represents Cl, Br or I
  • R 3 represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms; and n is an integer 2, 3, 4 or 5 and is selected to be equal to the formal oxidation number of M.
  • Lewis acids di-isobutylaluminum chloride and B 1M (X 1 ) 3 , Al m (X 1 ) 3, Ga '"(X 1 ) 3 , In 1 V) 3 , Sn lv (X 1 ) 4) Ti lv (X 1 ) 4) Fe m (X 1 ) 3 , Zn "(X 1 ) 2) Zr lv (X 1 ) 4) Nb v (X 1 ) 5 , Au""(X 1 ) 3 and Bi III (X 1 ) 3 with X 1 is chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine and in particular bromine. Bromine is easier to eliminate than chlorine.
  • Lewis acid The exact amount of Lewis acid to be used can vary widely and depends, especially as to which one to use
  • Minimum quantity refers - among other things, to the number of halogen atoms X 1 present per molecule of Lewis acid.
  • Lewis acids whose atom M has the formal oxidation number 4 (IV) already 25 moi%, based on the reacted Homoaüylalkohol of formula IV 1 sufficient to complete conversion of the
  • the Lewis acid will be present in an amount of from about 20 mole% to about 300 mole%, preferably from about 34 mole% to about 250 mole%, and more preferably from about 50 mole% to about 200 mole % used, wherein the amounts in each case refer to the homoallylic alcohol of the formula IV.
  • the reaction temperature is generally between about -80 0 C and about +40 0 C, the exact choice of the reaction temperature also depends on the nature of the selected Lewis acid. Thus, the preferred temperature range for boron halides at -70 to -40 ° C for AI, In, Sn and Ti halides at -50 ° C to O 0 C and for Zn and Bi halides at 0 0 C. to + 40 ° C.
  • the reaction time is generally between 1 h and 72 h, preferably between 2 h and 36 h and more preferably between 4 h and 24 h.
  • the reaction according to the invention can be carried out in such a way that the Lewis acid is added as a solid or in solution to the mixture of the homoallylalcohol of the formula IV and the aldehyde of the formula V which is dissolved or suspended in a suitable solvent; Alternatively, the Lewis acid may also be initially charged and then, for example, successively mixed with the aldehyde and the homoallyl alcohol or vice versa.
  • the at least one Lewis acid is particularly preferably a compound of the formula M (X 1 ) n , where MB, Al, Fe, Zn or Bi and X 1 is, in particular, Br.
  • the Lewis acid is AIBr 3 , ZnBr 2 or BiBr 3 .
  • the process is carried out in the presence of a Brönsted acid which contains at least one chlorine, bromine or iodine anion. Examples of this Brönsted acid are hydrogen chloride, hydrogen bromide and hydrogen iodide.
  • the Brönsted acid can be used, for example, as a gas which is introduced into a mixture containing the further reactants of the process according to the invention, for example in a suitable solvent; alternatively, the use of a Bronsted acid containing. Solution possible, for example HBr in glacial acetic acid.
  • hydrogen bromide is particularly preferable.
  • the Bronsted acid is used in stoichiometric or more than stoichiometric amounts (based on the homoallyl alcohol of the formula IV), in particular in the case of a hydrogen halide acid, preferably in an amount of about 100 mol% to about 350 mol%, particularly preferably in an amount of about 100 mol% to about 225 mol%, and more preferably in an amount of not more than about 150 mol%.
  • the reaction temperature in this embodiment is generally between about 0 0 C and about +70 0 C, preferably between about 10 0 C about 40 0 C and particularly preferably around room temperature (18-25 ° C).
  • the reaction time is generally between 1 h and 72 h, preferably between 2 h and 36 h and more preferably between 4 h and 24 h and is also influenced by the solvent chosen: In glacial acetic acid, for example, the reaction usually proceeds faster than in water.
  • the reaction according to the invention can be carried out by adding the Brönsted acid as a solution to the mixture of the homoallylalcohol of the formula IV and the aldehyde of the formula V dissolved or suspended in a suitable solvent; Alternatively, the Brönsted acid can also be introduced in gaseous form.
  • the reaction of the homoallyl alcohol of the formula IV with the aldehyde of the formula V is carried out in the presence of a mixture of at least one Lewis acid and at least one Brönsted acid.
  • These Acids are chosen so that they are chemically compatible with each other and do not lead to unwanted side reactions. It is advantageous if the Lewis acid has the same halogen atom as the Brönsted acid, ie, for example, in addition to hydrobromic acid, a Lewis acid bromide of the formula M (Br) n is used.
  • Preferred combinations are HBr with BiBr 3 or AuBr 3 .
  • reaction control ie, reaction temperatures between about 0 ° C and about 50 ° C and a molar ratio of Bronsted acid to Lewis acid of about 100 to about 0.5 to about 2
  • the Lewis acid can readily contain another halogen atom as the Brönsted acid, such as in the combination of FeCl 3 with HBr.
  • the compounds of the formula II prepared according to this process variant then have as X 1 the halogen of the Brönsted acid, in the example mentioned with FeCl 3 and HBr therefore X 1 is Br.
  • Lewis acid and Bronsted acid can be used in any desired ratio to one another.
  • the Lewis acid based on the Brönsted acid, be present in an amount of from about 0.1 mol% to about 20 mol%, more preferably in an amount of from about 0.3 mol% to about 10 mol % and especially in one
  • Amount of about 0.5 mol% to about 2 mol% is used.
  • the Brönsted acid is preferably used in at least stoichiometric (about 100 mol%) to above-stoichiometric (about 350 mol%) amounts with respect to the homoallyl alcohol of the formula IV.
  • the reaction temperature is in this variant of the invention generally between about -10 0 C and about +70 0 C. It is preferred to initially present the aldehyde of formula V and the homoallylic alcohol of the formula IV in a suitable solvent and at about -10 0 C to about + 35 ° C with the Lewis acid to put; is then - preferably with external cooling - the Bronsted acid as a gas introduced at about O 0 C to about +50 0 C until saturation of the reaction medium.
  • the reaction time is generally between a few minutes and 24 hours, preferably between 10 minutes and 6 hours and more preferably between 15 minutes and 3 hours.
  • the reaction of the homoallyl alcohol of the formula IV with the aldehyde of the formula V can in principle be carried out solvent-free and preferably in a solvent or solvent mixture in each variant.
  • Suitable solvents are those which themselves do not act or act only to a slight extent as acid and are inert to the acid used. The exact choice of the medium depends above all on the solubility behavior of the reactants and on the acid.
  • Suitable solvents which can be used alone or in mixtures of 2 or 3 solvents as the reaction medium are, for example, water; Hydrocarbons such as hexanes, petroleum ether, benzene, toluene,
  • xylenes chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, chloroform and especially dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, n-propanol, n-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or 1,4-dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol, ethyl glycol or polyethylene glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme), carbon disulfide; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene, wherein when using a Lewis acid (either alone or together with a Brönsted acid) as the acid used in the invention water and alcohols as a solvent or
  • Solvent component should not be used. Preference is given to aliphatic, aromatic and chlorinated hydrocarbons, more preferably chlorinated hydrocarbons, in particular dichloromethane.
  • the preparation according to the invention of the halogenated tetrahydropyran derivatives of the formula II is distinguished by further advantages:
  • the tetrahydropyran derivatives of the formula II are obtainable in good to very good yields.
  • the reaction of the homoallyl alcohol of the formula IV with the aldehyde of the formula V is also carried out with high chemoselectivity, i. unwanted by-products are not or at most formed in small amounts, which do not interfere with the further use of the tetrahydropyran derivatives of the formula II.
  • the acid reagents used in the process according to the invention are readily available and usually commercially and inexpensively accessible, their handling requires no special or unusual precautions. It proves to be of particular advantage that the process opens up a convergent synthesis strategy for the preparation of further tetrahydropyran derivatives, in particular of the formula I, with high structural diversity: starting from a specific one
  • Homoallyl alcohol of the formula IV can be prepared by varying the rest of the aldehyde of the formula V, a wide range of different substituted tetrahydropyran derivatives of the formula II and then corresponding tetrahydropyran derivatives of the formula I.
  • the same applies to the complementary procedure, ie starting from a specific aldehyde of the formula V, tetrahydropyran derivatives of the formula II and I can be prepared with great structural diversity while varying the remainder of the homoallyl alcohol of the formula IV.
  • a, b, c, d, e, f, R 1 , R 2 , A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 and X 1 have the same preferred meanings for the compounds of the formulas II, III, IV and V as for the compounds of the formula I.
  • Tetrahydropyran derivatives of the formula I are generally known as such in the prior art, have mesogenic or liquid-crystalline properties and are used as components of liquid-crystalline media, for example in electro-optical display elements and / or as starting compounds for the preparation of further mesogenic or liquid-crystalline compounds with tetrahydropyran structural element.
  • reagents and solvents used in the process steps according to the invention are known from the literature and are usually available commercially. Alternatively, they can be prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in standard works of synthetic organic chemistry, such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart), specifically under reaction conditions, for the mentioned
  • aldehydes of the formula V are commercially available or for example from other aldehydes known in the art
  • aldehydes of the formula V in which the formyl group is bonded to a cyclohexyl ring can be prepared according to the process disclosed in DE 19612814 A1 .
  • aldehydes of the formula V are accessible in which the Formyirest is connected via a Ei ⁇ fac ⁇ bindu ⁇ y with the 5-position of a Tetrahydropyranylrestes, which is also substituted in the 2-position.
  • DIBAL-H diisobutylaluminum hydride
  • the further reaction of B which can also take place without prior isolation of the intermediately formed B, with formaldehyde (or a synthesis equivalent) yields the desired homoallyl alcohol of the formula IV after appropriate workup.
  • homoallylic alcohols of the formula IV in which R 1 - [A 1 -Z 1 ] a - [A 2 -Z 2 ] b - is an alkyl radical are also by appropriate alkylation with an alkyl halide the dianion of crotonic acid and subsequent reduction with LiAIH 4 accessible.
  • This dianion is obtained from crotonic acid, for example by reaction with 2 equivalents of lithium diisopropylamide (LDA) (compare PE Pfeffer, LS Silbert, J. Org. Chem. 1971, 36, 3290, RH van der Veen, H. Cerfountain, J. Org. Chem. 1985, 50, 342).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • alkyl unless otherwise defined elsewhere in this specification or in the claims, means in its most general meaning a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 15 (ie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15) carbon atoms; this radical is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine, carboxy, nitro, -NH 2 , -N (alkanyl) 2 and / or cyano, the multiple substitution being carried out with the same or different substituents can.
  • the alkyl radical in the aliphatic hydrocarbon chain itself may be functionalized.
  • Alkyl is a straight-chain or branched, unsubstituted or substituted alkanyl, alkenyl or alkoxy radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
  • alkyl is an alkanyl radical, this is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl ; CF 3, CHF 2, CH 2 F, CF 2 CF 3.
  • the alkanyl radical is particularly preferably straight-chain and unsubstituted or substituted by F.
  • alkyl also includes "alkoxy" or "oxaalkyl” radicals.
  • alkoxy is meant an O-alkyl radical in which the oxygen atom is bonded directly to the group or substituted ring substituted by the alkoxy radical and alkyl is as defined above; preferably, alkyl is then alkanyl or alkenyl.
  • Preferred alkoxy radicals are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy and octoxy, where any of these radicals can also be substituted, preferably with one or more fluorine atoms.
  • oxaalkyl means
  • oxaalkyl includes straight chain radicals of the formula C a H 2a + iO- (CH 2 ) b - wherein a and b are each independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; more preferably a is an integer from 1 to 6 and b is 1 or 2.
  • thioalkyl includes a straight-chain radical of the formula
  • An alkenyl radical may be 2 to 15 (ie 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
  • one or more CH 2 groups may each be independently replaced by -O- ("alkenyloxy"), -S-, -C ⁇ C-, -CO-, -CO-O-, -OC-O- so in that heteroatoms (O, S) are not directly linked to one another.
  • the E alkenyloxy
  • the alkenyl radical contains 2, 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms and is vinyl, allyl, 1E-propenyl, 2-propenyl, 1E-butenyl, 1E-pentenyl, 1E-hexenyl, 1E-heptenyl , 2-propenyl, 2E-butenyl, 2E-pentenyl, 2E-hexenyl, 2E-heptenyl, 3-butenyl, 3E-pentenyl, 3E-hexenyl, 3E-heptenyl, 4-pentenyl, 4Z-hexenyl, 4E-hexenyl, 4Z -Heptenyl, 5-hexenyl and 6-heptenyl.
  • Particularly preferred alkenyl radicals are vinyl, allyl, 1E-propenyl, 2-propenyl and 3E-butenyl.
  • an alkynyl radical is present.
  • the replacement of one or more CH 2 groups by -CO-O- or -O-CO- is possible.
  • the following of these radicals are preferred: acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, acetyloxy methyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pentanoyloxymethyl, 2-acetyloxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-butyryloxyethyl, 2-acetyloxypropyl, 3
  • Propionyloxypropyl 4-acetyloxybutyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, 2- (methoxycarbonyl) ethyl, 2- (ethoxycarbonyl) ethyl, 2- (propoxycarbonyl) ethyl, 3- (methoxycarbonyl) propyl, 3- (ethoxycarbonyl ) - propyl or 4- (methoxycarbonyl) butyl.
  • this radical may be straight-chain or branched , It is preferably straight-chain and has 4 to 12 C atoms.
  • alkyl radical, alkanyl radical, alkenyl radical or alkoxy radical is substituted by at least one halogen
  • this radical is preferably straight-chain.
  • Halogen is preferably F or Cl.
  • halogen is preferably F.
  • the resulting radicals also include perfluorinated radicals.
  • the fluoro or chloro substituent may be in any position, but preferably in the ⁇ position.
  • alkylene or “alkylene bridge” - unless the terms are defined elsewhere in this description or in the claims - for a divalent aliphatic hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8 carbon atoms in the chain, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by halogen, CN, carboxy, nitro, alkanyl, alkoxy, - NH 2 or substituted with -N (alkanyl) 2 , wherein the multiple substitution with the same or different Substituents can be made.
  • alkylene or "alkylene bridge” is a straight-chain, unsubstituted or fluorinated mono- or di-substituted, saturated aliphatic radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6 carbon atoms, in particular -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, - (CH 2 ) 4 -, -CF 2 CF 2 - and - (CF 2 ) 4 -.
  • Alkyl for an aryl-alkyl radical, ie a radical in which an aryl substituent is linked via an alkyl bridge with an atom, a chain, another radical or a functional group.
  • the alkyl bridge is preferably a saturated bivalent hydrocarbon radical ("alkylene"), in particular methylene (-CH 2 -) and ethylene (-CH 2 -CH 2 -).
  • alkylene methylene
  • ethylene -CH 2 -CH 2 -CH 2 -
  • Preferred examples of an aralkyl group are benzyl and phenethyl.
  • An "aralkyl-O-radical” for the purposes of the present invention is an aralkyl radical which is linked via an oxygen atom bound to the alkyl bridge with another atom, a chain, another radical or a functional group.
  • an aralkyl O radical are O-benzyl and O-CH 2 CH 2 phenyl.
  • the methylene groups of this aralkyl radical may in turn be replaced by heterobrugs such as -O-, -SO 2 -, - (CO) -, etc., so that poor leaving and protecting groups are obtained.
  • aryl refers to an aromatic or partially aromatic ring system, in the narrower sense a benzene ring linked to simple groups, e.g. 1-5C alkyl, halo, nitro, cyano, etc., may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted to modify or rigidly shield its electronic properties (e.g., tert-butyl).
  • the group aryl is preferably a phenyl radical or a p-tolyl radical.
  • Halogen in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • radicals or substituents of the compounds used according to the invention or the compounds used according to the invention may themselves be present as optically active or stereoisomeric radicals, substituents or compounds, for example because they have an asymmetric center, these are of the present invention. It is understood that these compounds in isomerically pure form, for example as pure enantiomers, diastereomers, E or Z isomers, trans or cis isomers, or as a mixture of several isomers in any ratio, for example as a racemate, E - / Z
  • Isomer mixture or as a cis / trans isomer mixture, may be present.
  • protecting groups can be used, which cleaved again after the reaction can be.
  • Methods for using suitable protecting groups are known to those skilled in the art and described, for example, in T.W. Green, P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons (1999).
  • radicals -C n are H 2n + I with n> 2 n-alkyl radicals.
  • K crystalline phase
  • N nematic phase
  • Sm smectic phase
  • ⁇ n means the optical anisotropy (589 nm, 20 0 C) and ⁇ the dielectric anisotropy (1 kHz, 20 0 C).
  • the dielectric anisotropy ⁇ is determined at 20 0 C and 1 kHz.
  • the optical anisotropy is determined nm at 2O 0 C and a wavelength of 589.3.
  • ⁇ and ⁇ n values and the clearing point (Clp.) Of the individual compounds are obtained by linear extrapolation from liquid-crystalline mixtures containing from 5 to 10% of the respective compound according to the invention and from 90 to 95% of the commercially available liquid-crystal mixture ZLI. 4792 exist (mixtures Fa. Merck KGaA, Darmstadt).
  • Example 1 AAV 1 - Reductive Elimination in the Presence of a Heterogeneous Catalyst and a Trialkylamine
  • the brominated substrate of the formula I! is dissolved in a sufficient amount of tetrahydrofuran (between about four to twelve times the volume or mass of the compound of formula II), at 10 to 30 wt .-%, preferably 20 wt .-% (corresponding to about 0.5 to 5% palladium on carbon (55% water), 2.5 molar equivalents of triethylamine and twice the amount of water (based on the substrate) and in a pressure autoclave at a pressure of 4 to 6 hydrogenated with hydrogen up to theoretical hydrogen uptake. After cooling, the reaction mixture is filtered, the filtrate is poured onto ice and concentrated with conc. Hydrochloric acid to pH 1 a.
  • TTMSS Tris (trimethylsilyl) silane
  • ester 4-15 81.3 g (0.25 mol) of ester 4-15 are heated to reflux with 37.3 g (0.3 mol) of DBN in 400 ml of toluene with stirring for 2.5 h. After cooling, dilute sulfuric acid is added and then the organic phase is dried, evaporated and filtered through silica gel with toluene / heptane (3: 7). The main fraction contains 39.6 g (65%) of dihydropyran 4-16a.
  • Example 5 - AAV 2 Hydrogenation of dihydropyrans of the formula III from Examples 4.1-4.10
  • 0.1 mol of the aldehyde of formula V and 0.1 mol of Homoallylalkohols of formula IV are placed in 100 ml of dichloromethane. To this mixture is added 0.05 mol to 0.06 mol of a Lewis acid in solid form. After complete reaction (TLC check), the reaction mixture is either filtered through silica gel or worked up in an aqueous state. In this case, 100 ml of water are added dropwise to the mixture and then concentrated with 30 ml. Hydrochloric acid added. It is stirred until complete phase separation. The organic phase is mixed with water, hydrochloric acid and heptane and separated after settling of the aqueous phase. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phases are combined and evaporated. The residue is further purified by chromatography on silica gel, crystallization or distillation.
  • 0.05 mol to 0.055 mol of a Lewis acid are introduced into 100 ml of dichloromethane and suspended with stirring. Then the aldehyde of formula V (0.1 mol) is added in portions. Subsequently, the homoallylic alcohol of the formula IV (0.1 to 0.11 mol) is added. After complete reaction (TLC check), the reaction mixture is either filtered through silica gel or - as described under AAV 3 above - worked up aqueous.
  • 0.1 mol of the aldehyde of formula V, 0.1 mol of Homoallylalkohols of formula IV and 0.5 to 5 mol% of the Lewis acid are introduced into 100 ml of dichloromethane at a temperature of 0 0 C to room temperature. Then under external cooling gaseous hydrohalic acid is introduced to saturation. The reaction mixture is then added with stirring to saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated, dried and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel, crystallization or distillation. Detailed information on the reaction conditions and yields of the obtained according to AAV 5 tetrahydropyran derivatives of the formula II are shown in Table 4.
  • the abbreviations s stand for singlet, d for doublet, t for triplet, q for quartet and m for multip fat. This information also applies to the NMR spectra listed in the other tables.
  • CDCI 3 was used unless otherwise specified.
  • Examples 14-23 of Table 6 are presented in an analogous manner to compounds 1-13 of this table. Since they have three or four rings in the molecular structure, they are crystallizable and are therefore purified by crystallization to> 99.5%. It paid more attention to the purity than the yield of the crystals. The melting and phase properties of these compounds thus enable unambiguous characterization without elaborate NMR spectra documentation. The NMR spectra of all these compounds are present and consistent with the structures indicated.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass ein Tetrahydropyran-Derivat der Formel (II) einer reduktiven Eliminierung des Substituenten X1 unterworfen wird, wobei X1 Chlor, Brom oder Iod bedeutet; Die anderen Substituenten sind in den Ansprüchen spezifiziert.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2 , 5-SUBSTITUIERTEN TETRAHYDROPYRAN-DERIVATEN DURCH REDUKTIVE ELIMINIERUNG DES ENTSPRECHENDEN 4-HALOGEN-DERIVATS
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten aus halogenierten Tetrahydropyran-Derivaten und deren Vorstufen.
Verbindungen, die als einen zentralen Bestandteil des Moleküls einen Tetrahydropyran-Ring aufweisen, spielen eine bedeutende Rolle in der organischen Chemie, etwa als Inhaitsstoffs von natürlichen oder synthetischen Aromastoffen, von Arzneimitteln oder mesogenen bzw. flüssigkristallinen Verbindungen oder als Vorstufen zur Synthese dieser nützlichen Substanzen.
Von besonderem Interesse sind dabei mesogene beziehungsweise flüssigkristalline Tetrahydropyran-Derivate, welche in 2- und/oder 5- Position geeignete (mesogene) Substituenten, Ringe und/oder Ringsysteme aufweisen, da sie einige, für die Verwendung in flüssigkristallinen Medien vorteilhafte elektrooptische und weitere physikalische Eigenschaften besitzen. Daher besteht grundsätzlich Bedarf für möglichst einfache und effiziente Syntheseverfahren, welche außerdem einen
Zugang zu verschiedenen 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran-Derivaten in großer struktureller Vielfalt eröffnen. Die Tetrahydropyran-Derivate sollen außerdem schon in der Herstellung ganz oder teilweise die gewünschte Stereochemie aufweisen.
Zwei bekannte derartige Syntheseverfahren beruhen auf der Anwendung von sogenannten Olefin-Metathese-Reaktionen unter Metall-Alkyliden- Komplex-Katalyse. Mit Hilfe dieser Verfahren sind 2,5-disubstituierte Dihydropyran-Derivate entweder durch eine ringschließende Kreuzmeta- these (DE 10 2004 021338 A1 ) oder durch eine Eninmetathese und gegebenenfalls eine weitere Kreuzmetathese (DE 10 2004 022891 A1 ) zugänglich, jeweils in Gegenwart eines geeigneten Metall-Carben- Komplexes (Metall-Alkyliden-Komplexes) (z.B. Grubbs-I- oder Grubbs-Il- Katalysator oder verwandte Katalysatoren; siehe unter anderem WO 96/04289; WO 97/06185; T.M. Tmka et al., Acc. Chem. Res. 2001 , 34, 18; S. K. Armstrong, J. Chem. Soc, Perkin Trans. I 1998, 371 ; J. Renaud et al. Angew. Chem. 2000, 112, 3231). Beide Verfahren sind in Schema 1a beziehungsweise Schema 1 b skizziert, in welchen "Rest1" und "Rest2" jeweils für geeignete (mesogene) Substituenten, Ringe oder Ringsysteme stehen. Aus den zugänglichen Dihydropyranen können dann mittels (katalytischer) Hydrierung auch die gewünschten 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran-Derivate hergestellt werden.
Figure imgf000003_0001
H
-CH0=CH "2 (PCy3)2CI2Ru={
Ph
Figure imgf000003_0002
Schema 1a. Cy = Cyclohexyl
H Ru=<(
Ph
Figure imgf000003_0003
H
Rest1 Λ (PCy3J2CI2Ru=^
Ph
Figure imgf000003_0004
Schema 1 b. Allerdings sind diese beiden Syntheseverfahren wegen des hohen Preises der einzusetzenden Metall-Alkyliden-Komplexe nicht immer lohnenswert, so dass preiswertere Verfahren wünschenswert erscheinen.
J.O. Metzger und U. Biermann, Bull. Soc. BeIg., 103, 1994, 393-397, beschreiben die Aluminiumchlorid-induzierte Addition von Formaldehyd an substituierte Alkene unter Bildung von 4-Chlor-substituierten Tetrahydro- pyran-Derivaten, welche anschließend radikalisch mit Bu3SnH in die korrespondierenden haiogenfreien Tetrahydropyran-Derivate überführt werden können. Sie offenbaren ein einziges Beispiel der Synthese eines 4- Chlor-Tetrahydropyran-Derivats mit zwei Substituenten in 2- beziehungsweise 5-Position, welches als Ausgangsverbindung einen Homoallylalkohol benötigt, der diese beiden Substituenten trägt. Diese Synthese besitzt jedoch geringe Konvergenz und Divergenz, und die Verwendung eines disubstituierten Homoallylalkohols gestattet lediglich die Herstellung von Vorstufen von 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran- Derivaten mit nur sehr beschränkter struktureller Breite. Über die Stereochemie des halogenfreien Tetrahydropyrans wird keine Aussage gemacht.
E. Hanschke, Chem. Ber. 88, 1955, 1053-1061 , beschreibt die Umsetzung von unsubstituiertem Homoallylalkohol mit Formaldehyd in Gegenwart von Halogenwasserstoffen und mit unsubstituierten Ci-4-Alkanylaldehyden sowie mit Crotylaldehyd in Gegenwart von Chlorwasserstoff unter erhöhtem Druck, wobei die für die weitere Umsetzung erwünschten 4- Halogen-substituierten Tetrahydropyran-Derivate nur unselektiv in geringen Ausbeuten neben weiteren Produkten erhalten werden. Aus 2- Methyl-4-chlortetrahydropyran wird durch Dehydrohalogenierung mit KOH 2-Methyl-dihydropyran erhalten.
Es besteht daher die Aufgabe, ein einfaches und effizientes Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten anzugeben, welche ihrerseits als Ausgangsverbindungen für die Synthese (weiterer) mesogener beziehungsweise flüssigkristalliner 2,5-disubstituierter Tetrahydropyran- Derivate dienen können. Die Tetrahydropyran-Derivate sollen außerdem schon in der Herstellung ganz oder teilweise die gewünschte trans- Stereochemie aufweisen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I,
R'+A^4lfA-Z2-t<^fz3-A^/-A45(-Z5-A4ϊfz'-AH-R»
0 das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il
Figure imgf000005_0001
einer reduktiven Eliminierung des Substituenten X1 zu dem
Tetrahydropyran-Derivat der Formel I oder einer Vorstufe davon unterworfen wird, ^ wobei in den Formeln I und Il a, b, c, d, e und f unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist;
R1 jeweils unabhängig, H, Halogen, -CN1 einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen 5 substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2- Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht ° direkt miteinander verknüpft sind;
R2 jeweils unabhängig, H, Halogen, -CN, -NCS, -NO2, -OH, -SF5,
-OAralkyl, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen, OH oder -OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, 5 wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-
Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;
A1, A2, A3, A4, A5 und A6 jeweils unabhängig voneinander, auch gedreht oder gespiegelt, für
Figure imgf000006_0001
Z1 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2- bedeutet und, wenn A2 kein Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring ist, auch -CF2O- bedeuten kann;
Z2 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Z3, Z4, Z5 und Z6 jeweils unabhängig voneinander, eine
Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2-, -CF2O- bedeuten, wobei die -CF2O-Brücke nicht über ihr O-Atom direkt mit einem Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist; n1 , n2 und n3 jeweils unabhängig voneinander, O, 1 , 2, 3 oder 4 sind;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 und Y6 jeweils unabhängig voneinander, H, Halogen, -CN, Ci-6-Alkanyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -OCi-6-Alkanyl, -OC2-6-Alkenyl und -OC2-6-Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; und
W1 -CH2-, -CF2- oder -O- bedeutet; sowie in Formel Il
X1 Chlor, Brom oder lod bedeutet; wobei die Verbindung der Formel Il nicht 4-Chlor-2-hexyl-5-(7- methoxycarbonylheptyl)tetrahydropyran ist.
Das Verfahren umfasst insbesondere die Herstellung von Derivaten der Formel I direkt aus einem Derivat der Formel II, also die reduktive Eliminierung eines Derivats der Formel Il zu einem Derivat der Formel I. Es umfasst im weiteren Sinn aber auch die Herstellung von flüssigkristallinen Verbindungen und von mesogenen Komponenten für flüssigkristalline Mischungen der Formel I, die in grundsätzlich bekannter Weise aus den direkten Eliminierungsprodukten hervorgehen. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I umfasst daher wenigstens einen oder zwei Verfahrensschritte, der durch die reduktive Eliminierung des Substituenten X1 an einer Verbindung der Formel Il gekennzeichnet ist, wobei die übrigen Substituenten des
Tetrahydropyranrings durch Derivatisierung mittels grundsätzlich bekannter Reaktionen unterschiedliche Bedeutung haben können. Daher können die Gruppen R1, R2, A1"6, Z1"6, a-f in den beiden Formeln I und Il gleiche oder unterschiedliche Bedeutung aufweisen. Die reduktive Eliminierung selbst kann in einem Schritt erfolgen oder in zwei Schritten durch eine Kombination aus einer Eliminierung des Substituenten X1 und anschließender Reduktion der Doppelbindung des entstandenen Dihydropyrans.
Der Einfachheit halber erfolgt in der vorliegenden Beschreibung die
Nummerierung der Tetrahydropyran-Ringpositionen in den Formeln I und Il - soweit nichts anderes ausdrücklich angegeben - wie folgt:
Figure imgf000007_0001
Das erfindungsgemäße Verfahren macht die Tetrahydropyran-Derivate der Formel I mit Hilfe gut zugänglicher und preiswerter Reagenzien in einfacher Weise, guten Ausbeuten und hoher Chemo- und Stereoselektivität ausgehend von halogenierten Tetrahydropyran-Derivaten der Formel Il verfügbar. Die Tetrahydropyran-Derivate der Formel I können ihrerseits verwendet werden, weitere mesogene beziehungsweise flüssigkristalline Tetrahydropyran-Derivate herzustellen. In anderen Fällen stellen die Derivate der Formei i bereits eine gewünschte Verbindung für die Anwendung dar, z. B. eine Flüssigkristallkomponente. Dabei ist es von Vorteil, dass die Verfahrensprodukte leicht aufzureinigen sind, weil keine schwer entfernbaren Nebenprodukte entstehen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel I können neben dem zentralen Tetrahydropyran-Ring entweder keinen weiteren Ring oder einen, zwei, drei oder vier weitere Ringe (beziehungsweise Ringsysteme) aufweisen, d.h. die Summe der Indizes a, b, c, d, e und f ist gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4. (a + b+ c + d + e + f) ist bevorzugt > 1 , besonders 1 , 2 oder 3 und ganz besonders 1 oder 2. Dabei ist es bevorzugt, dass das halogenierte Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il und auch das Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I in 5- Position keinen oder einen Ring aufweist, d.h. a + b ist bevorzugt 0 oder 1. Ferner ist es bevorzugt, dass das Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il und auch das Tetrahydropyran-Derivat der Formel I in 2-Position entweder keinen weiteren Ring oder einen, zwei oder drei weitere Ringe aufweist, d.h. c + d + e + f ist gleich 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.
R1 ist bevorzugt H, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkenyloxy mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und - wenn a und/oder b 1 ist - auch Chlor, Fluor oder Brom. Besonders bevorzugt bedeutet R1 H, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes und geradkettiges Alkanyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. R2 ist bevorzugt H, Cl, F, Br, -OH, -CO^d-e-Alkanyl, -O-Aralkyl, -CH(CH2O-"Schutzgruppe")2, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluoratomen, Chloratomen oder OH-Gruppen substituiertes Alkanyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkenyloxy mit jeweils 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt H, F, Cl, -OH, -CO2-Ci-6-Alkanyl, -OCH2Phenyl, -CH(CH2OCH2AIyI)2, -CH(CH2OH)2, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 8 Kohienstoffatornen und insbesondere F, Cl, -CO2-Methyl, -Ethyl, -n-Propyl, -i-Propyl, -n-Butyl, -t- Butyl, -n-Hexyl, -OCH2Phenyl, -CH(CH2OCH2Phenyl)2) unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes und geradkettiges Alkanyl oder Alkoxy mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
R1 und R2 umfassen auch Gruppen, die durch mehrfache Substitution von CH2-Gruppen durch die genannten Elemente hervorgehen, soweit sie gebräuchlich sind, wie z. B. für R2 auch Arylsulfonsäureester -O(SO2)-Ar oder -O(SO2)-CH3, die als Schutzgruppen oder als Abgangsgruppen in der nachfolgenden Synthese dienen. Es können auch alle CH2-Gruppen einer Alkylgruppe durch die angegebenen Gruppen substituiert sein. Direkte S- S-Bindungen sowie eine -S-O-Kette sind dafür in der Regel weniger gebräuchlich und bevorzugt nicht Teil der Reste R1 oder R2.
Für den Fall, dass (a + b) = 0 ist, so bedeutet R1 bevorzugt keinen
Wasserstoff, Halogen oder CN. Für den Fall, dass (c + d + e + f) = O ist, so bedeutet R2 bevorzugt keinen Wasserstoff, -CN, -NCS, -NO2, -OH, -SF5, -O-Aralkyl oder Alkoxy. Die Ringe A1 und A2 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für 1 ,4- Cyclohexylen oder gegebenenfalls für mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiertes 1 ,4-Phenylen und besonders bevorzugt für
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Die Ringe A3, A4, A5 und A6 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für 1 ,4-Cyclohexylen oder für mit 0 bis 4 Fluoratomen substituiertes 1 ,4- Phenylen und besonders bevorzugt für
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Z1 und Z2 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für eine Einfachbindung oder eine Alkyienbrücke mit 2, 4 oder 6 Kohlenstoffatomen, die auch mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann. Besonders bevorzugt sind Z1 und Z2 beide jeweils eine Einfachbindung.
Z3, Z4, Z5 und Z6 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für eine Einfachbindung, -CH2O- oder -CF2O-, wobei die -CF2O-Brücke bevorzugt nicht über ihr O-Atom direkt mit einem Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist. Besonders bevorzugt sind sie unabhängig voneinander eine Einfachbindung, -CF2O- oder -CH2O-, wobei es ganz besonders bevorzugt ist, dass jeweils nur eines von Z3, Z4, Z5 und Z6 keine Einfachbindung ist. Für den Fall, dass die Brückenglieder Z3, Z4, Z5 oder Z6 ein Sauerstoffatom beinhalten, so ist dieses bevorzugt nicht direkt an den Tetrahydropyranring in Formel I oder Il gebunden. Entsprechendes gilt für die Edukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel II.
Das erfindungsgemäße Verfahren der reduktiven Eliminierung wird ausgehend von dem halogenierten Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il durchgeführt. Dabei steht X1 für Chlor, Brom oder lod, bevorzugt für Chlor oder Brom und insbesondere für Brom.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel Il sind ausgewählt aus den Formel 11-1 bis II-5:
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In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die reduktive Eliminierung von Il zu I über eine Radikalkettenreaktion, in deren Verlauf - formal betrachtet - das Halogenatom X1 in dem Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il abstrahiert und durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird. Dabei ist es besonders bevorzugt, dass X1 in der umzusetzenden Verbindung der Formel Il Brom oder Chlor ist, insbesondere Brom.
Bevorzugt wird diese Ausführungsform der erfindungsgemäßen reduktiven Eliminierung in Gegenwart eines Organozinnhydrids oder eines
Organosiliciumhydrids durchgeführt. Bevorzugte Organozinnhydride sind dabei Trialkyl- und Alkyldiaryl-Zinnhydride, besonders bevorzugt Trialkylzinnhydride, insbesondere Tri-n-butylzinnhydrid (Bu3SnH). Typischerweise werden 1 bis 10 Äquivalente und bevorzugt 2 bis 4 Äquivalente des Zinnhydrids, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung der Formel II, eingesetzt. Ferner ist die Verwendung von Organozinnhydriden bevorzugt, die an feste, bevorzugt feste organische Träger gebunden sind; ganz besonders bevorzugte an feste Träger gebundene Organozinnhydride sind solche, die durch Umsetzung von (in situ gebildetem) Bu2SnHLi (Bu = n-Butyl) mit α-Haloalkylpolystyrolen erhalten werden (siehe z.B. U. Gerigk et al., Synthesis 1990, 448-452, und
G. Dumartin et al., Synlett 1994, 952-954). Das an einen festen Träger gebundene Organozinnhydrid wird üblicherweise in Mengen von 2 bis 4 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel II, eingesetzt.
Bevorzugte Organosiliciumhydride sind substituierte Silane, besonders bevorzugt Tris(trialkylsilyl)silane, insbesondere Tris(trimethylsilyl)silan (TTMSS) (siehe z.B. M. Ballestri et al., J. Org. Chem. 1991 , 56, 678-683). Das Organosiliciumhydrid wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt 1 ,1 bis 1 ,5 Äquivalenten, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung der Formel II, eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von TTMSS in Kombination mit einem weiteren Reduktionsmittel wie einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid, NaBH4 (siehe z.B. M. Lesage et al., Tetrahedron Lett. 1998, Vol. 30, 2733-2734). Diese Verfahrensvariante erlaubt den Einsatz von unterstöchiometrischen Mengen des eigentlichen Reduktionsmittels TTMSS, das im Laufe des Reaktionszyklus durch das Natriumborhydrid zurückgebildet wird; somit können beträchtliche Mengen des vergleichsweise teuren TTMSS durch Einsatz des preiswerteren NaBH4 eingespart werden. Typische Mengenverhältnisse sind die 2- bis 10fache Menge, bevorzugt die etwa δfache Menge an NaBH4 und 5 bis 20 mol%, bevorzugt etwa 10 mol% TTMSS, jeweils bezogen auf die Verbindung der Formel II.
Diese bevorzugte Ausführungsform der Erfindung unter Verwendung eines Organozinnhydrids oder eines Organosiliciumhydrids erfolgt üblicherweise in Gegenwart wenigstens eines Radikal-Kettenreaktionsstarters ("Radikalstarter"), wie einer geeigneten Azo- oder Peroxyverbindung, zum Beispiel AIBN (2,2'-Azobisisobutyronitril) oder tert-Butylhydroperoxid in Gegenwart von UV-Licht. Der Radikalstarter wird in für diese Art von Reaktion üblichen Mengen eingesetzt, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 20 mol%. Alternativ oder zusätzlich zu einem Radikalstarter kann die Umsetzung auch durch Einwirken von UV-Strahlung in Gang gesetzt werden.
Geeignete Lösungsmittel für diese bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Benzol, XyIoIe sowie Ether wie Dimethoxyethan oder Methoxyethanol. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei 20 bis 140 0C. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel 2 bis 24 h.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist X1 in Formel Il Brom und die reduktive Eliminierung erfolgt durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators und einer Base, bevorzugt eines Amins. Der Hydrierkatalysator ist ein homgener Katalysator (z.B. ein Pd(O)- oder Pd(II)- oder ein Ni(O)- oder Ni(ll)-Komplex mit Alkyl- und/oder Aryl-substituierten Phosphin- oder Phosphitliganden) oder bevorzugt ein heterogener Übergangsmetallkatalysator. Besonders bevorzugt ist der Hydrierkatalysator ein heterogener Palladium-, Platin- oder Nickel- Katalysator, insbesondere Palladium. Besonders bevorzugt ist Palladium auf Kohle oder Palladium auf Aluminiumoxid, insbesondere auf Kohle. Die Base ist bevorzugt eine Stickstoffbase oder ein Amin, insbesondere ein tertiäres Amin.
Das Amin ist bevorzugt ein Trialkylamin, besonders bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin, insbesondere Triethylamin.
Die Umsetzung erfolgt in der 3- bis 20fachen Menge THF bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 50 bar innerhalb von 1 bis 24 h bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 120 0C.
Die Durchführung der erfindungsgemäßen reduktiven Eliminierung führt im Fall dieser bevorzugten Ausführungsform bei entsprechender Auswahl von Resten und Substituenten nicht nur zur einer Überführung des halogenierten Tetrahydropyranrings in einen entsprechenden dehalogenierten Tetrahydropyranring, sondern auch zu reduktiver
Abspaltung von bestimmten Schutzgruppen. Dies gilt unter anderem für Verbindungen der Formel II, in denen R2 einen O-Aralkylrest umfasst, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten O-Benzylrest.
Die beiden oben genannten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich unter anderem dadurch aus, dass die reduktive Eliminierung des Tetrahydropyran-Derivats der Formel Il zu dem Tetrahydropyran-Derviat der Formel I unter Erhalt der Konfiguration der Substituenten in 2- und 5-Position des Tetrahydropyranrings erfolgt. So wird aus dem halogenierten Tetrahydropyran der Forme! !!, in welchem alle drei Substituenten in 2-, 4- und 5-Position in äquatorialer Ausrichtung vorliegen, so dass der Substituent in 2-Position trans zu dem Substituenten in 5-Position angeordnet ist, unter Erhalt der Stereochemie das entsprechende Tetrahydropyran-Derivat der Formel I mit trans-2,5- Disubstitution erhalten.
\n einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die reduktive Eliminierung von Verbindungen der Formel Il zu Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I in zwei Schritten, wobei in einem ersten Schritt (A) das Tetrahyόropyran-Derivat der Forme) Il in ein Dihydropyran-Derivat insbesondere der Formel lila und/oder IHb überführt wird:
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wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z\ Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 wie oben für Formel I und Il definiert sind; und in einem zweiten Schritt (B) das so gebildete Dihydropyran-Derivat beziehungsweise Gemisch von Dihydropyran-Derivaten in das Tetrahydropyran-Derivat der Formel I überführt wird.
Die Eliminierung von HX1 (Dehydrohalogenierung) aus dem Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il erfolgt mit einer starken Base. Als geeignet haben sich unter anderem Alkoholate, zum Beispiel Alkalialkoxide wie Natriumethylat oder Kalium-tert-butylat, sowie starke nichtionische Stickstoff basen, insbesondere mit einem pKa-Wert > 20 erwiesen. Beispiele dieser starken nichtionischen Stickstoffbasen sind solche, die von J. G. Verkade, Topics in Current Chemistry 220, 3-44, genannt werden, unter anderem 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN); 1 ,8-
Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); sowie 1 ,1 ,3,3-Tetramethylguanidin (TMG), 7-Methyl-1 ,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (MTBD) und 2,8,9- Triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1 -phosphabicyclo[3.3.3]undecan (TTPU) (siehe auch S. Arumugam, J.G. Verkade, J. Org. Chern. 1937, 62, 4827).
Die Eliminierung erfolgt bevorzugt in geeigneten, inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Toluol, oder EΞthern, z. B. 1 ,4-Dioxan, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran. Die Verwendung unpolarer Lösungsmittel ist besonders bevorzugt. Die Reaktion erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen von ca. 600C bis Siedetemperatur, besonders bevorzugt von ca. 80°C bis Siedetemperatur. Die Reaktionsdauer des ersten Schritts (A) liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 h und etwa 48 h, bevorzugt zwischen etwa 4 h und etwa 16 h.
Üblicherweise wird bei Durchführung des Schritts (A) dieser bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ein Gemisch der beiden Dihydropyran- Derivate der Formeln lila und IMb gebildet, in den meisten Fällen in einem Isomerenverhältnis von etwa 2:1. Weiteren Isomeren fallen - sofern sie überhaupt gebildet werden - in der Regel in untergeordneten Mengen an. Zwar ist eine Trennung der Isomeren vor der weiteren Umsetzung in Schritt (B) grundsätzlich mit üblichen Trennmethoden wie Chromatographie möglich, wird aber im allgemeinen nicht ausgeführt. Die nach dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform zugänglichen
Verbindung der Formel IHb weist im Hinblick auf die Konfiguration der Substituenten in 2- und 5-Position des Tetrahydropyranrings dieselbe Konfiguration auf wie die Ausgangsverbindung der Formel II. So ist aus dem Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il mit all-äquatorialer Anordnung ohne weiteres das korrespondierende trans-2,5-disubstituierte Tetrahydropyran-Derivat der Formel IHb zugänglich. Schritt (B) zur Bildung des Tetrahydropyran-Derivats der Formel I erfolgt unter katalytischer Hydrierung. Die Hydrierung kann dabei sowohl unter homogener als auch unter heterogener Katalyse erfolgen. Im Hinblick auf die Dihydropyran-Derivate der Formel NIb hat die Hydrierung selbst und die
Auswahl der Bedingungen, unter denen die Hydrierung ausgeführt wird, keinen Einfluss auf die stereochemische Orientierung der Substituenten in 2- und 5-Position des heterocyclischen Rings. Somit werden aus den zumeist und bevorzugt vorliegenden trans-2,δ-disubstituierten Verbindungen der Formel IHb unter Erhalt der Stereochemie die korrespondierenden trans-2,5-disubstituierten Tetrahydropyrane der Formel I erhalten. Im Hinblick auf die Dihydropyran-Derivate der Formel lila hat die weitere Reaktionsführung zur Bildung der Tetrahydropyran- Derivate der Formel I allerdings in der Regel einen Einfluss auf die Anordnung der Substituenten in 2- und 5-Position des
Sauerstoffheterocyclus relativ zueinander. So ergibt die heterogen katalysierte Hydrierung beispielsweise an einem heterogenen Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysator zumeist überwiegend oder ausschließlich das cis-2,5-konfigurierte Tetrahydropyran der Formel I. Aus diesem lässt sich durch Isomerisierung zum Beispiel mit einer starken Base wie Kalium- tert-butylat, mit Säuren oder mit einer Fluorid enthaltenden Verbindung wie CsF oder Tetrabutylammoniumfluorid das gewünschte 2,5-trans- konfigurierte Isomer der Formel I erhalten. Wird hingegen die Hydrierung unter homogener Katalyse beispielsweise in Gegenwart des Wilkinson- Katalysators Chlorotris(triphenylphosphin)rhodium(l) (CI-Rh[P(C6H5)S]3) unter einem Wasserstoffdruck von 10 bis 100 bar bei einer Temperatur von etwa 80° bis etwa 1200C über eine Reaktionsdauer von etwa 6 bis etwa 48 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Toluol) ausgeführt (vgl. die Deutsche Patentanmeldung DE 10 2004 036068 A1), wird das gewünschte 2,5-trans-lsomere der Verbindung der Formel I im Überschuß - zumeist in einem Verhältnis von trans-lsomeren zu cis- Isomeren von etwa 3:1 - erhalten. Somit ist das gewünschte trans-2,5- disubstituierte Tetrahydropyran-Derivat der Formel I in guten Ausbeuten zugänglich. Eine weitere bevorzugte Ausfϋhrungsform der Erfindung betrifft die Herstellung der anschließend zu den gewünschten Tetrahydropyran- Derivaten der Formel I umzusetzenden halogenierten Tetrahydropyran- Derivate der Formel Il und die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Verbindung der Formel Il durch Umsetzung eines Homoallylalkohols der Formel IV
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mit einem Aldehyd der Formel V oder dessen Acetal oder Hydrat
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in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure, die wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält, und/oder einer Brönsted-Säure, die wenigstens ein Chlorid-, Bromid- oder lodidion enthält, erhalten wird, wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 in den
Formeln IV und V wie oben für Formel I definiert sind. Dabei bestimmt die spezifische Wahl der Säure und ihres jeweiligen Halogenatoms beziehungsweise Halogenidions die Bedeutung von X1 in Formel II; wenn beispielsweise die eingesetzte Lewis-Säure wie in AICI3 ein Chloratom enthält, wird X1 Chlor sein, während X1 Brom ist, wenn die eingesetzte Brönsted-Säure HBr ist.
Diese Ausführungsform der Erfindung kann in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure, die wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält, oder in Gegenwart wenigstens einer Brönsted-Säure (Protonensäure), die wenigstens ein Chlorid-, Bromid- oder lodidanion enthält, oder in Gegenwart eines Gemischs wenigstens einer wie oben definierten Lewis- Säure und wenigstens einer wie oben definierten Brönsted-Säure ausgeführt werden. Die erfindungsgemäße Ausführungsform kann unter Verwendung einer oder mehrerer verschiedener Lewis- und/oder Brönsted- Säuren durchgeführt werden, wobei es bevorzugt ist, nicht mehr als drei verschiedene Säuren einzusetzen. Besonders bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren lediglich eine Lewis-Säure oder eine Brönsted-Säure oder ein Gemisch aus einer Lewis-Säure und einer Brönsted-Säure eingesetzt. Soweit voranstehend und nachfolgend von "der Säure" die Rede ist, ist damit - sofern nichts abweichendes angegeben - sowohl die Verwendung einer einzigen Säure als auch mehrerer verschiedener Säuren gemeint. Bei Verwendung von mehr als einer Säure wird die Auswahl mehrerer Säuren nicht besonders beschränkt, sofern diese untereinander chemisch verträglich sind und keine unerwünschten Nebenreaktionen bewirken.
In einer ersten bevorzugten Variante dieser Ausfϋhrungsform der Erfindung wird die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel IV mit dem Aldehyd der Formel V in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure ausgeführt, welche wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält. Es ist bevorzugt, dass die Lewis-Säure neben gegebenenfalls vorhandenen Nicht-Halogen-Resten oder -Liganden jeweils nur eine Art dieser Halogenatome enthält, d.h. entweder nur Chloratome oder nur Bromatome oder nur lodatome. Der Halogensubstituent X1 des Tetrahydropyran- Derivats der Formel I entspricht diesem Halogenatom der wenigstens einen Lewis-Säure. Ganz besonders bevorzugt enthält die Lewis-Säure Bromatome.
Bevorzugt ist die wenigstens eine Lewis-Säure ausgewählt aus der Gruppe, die Verbindungen der Formeln M(X1)n und R3M(X1)n-i umfasst, wobei
M B, AI, In, Ga, Sn, Ti, Fe, Zn, Nb, Zr, Au und Bi bedeutet;
X1 Cl, Br oder I bedeutet;
R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; und n eine ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 und so ausgewählt ist, dass sie gleich der formalen Oxidationszahl von M ist.
Beispiele dieser Lewis-Säuren sind Di-isobutylaluminiumchlorid sowie B1M(X1)3, Alm(X1)3, Ga'"(X1)3, In1V)3, Snlv(X1)4) Tilv(X1)4) Fem(X1)3, Zn"(X1)2) Zrlv(X1)4) Nbv(X1)5, Au'"(X1)3 und Billl(X1)3 mit X1 gleich Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Chlor oder Brom und insbesondere Brom. Brom lässt sich leichter eliminieren als Chlor.
Die genaue Menge an einzusetzender Lewis-Säure kann in einem weiten Bereich variieren und hängt - vor allem was die zu verwendende
Mindestmenge betrifft - unter anderem von der pro Molekül Lewis-Säure vorhandenen Anzahl an Halogenatomen X1 ab. So können im Fall der Lewis-Säuren, deren Atom M die formale Oxidationszahl 4 (IV) aufweist, bereits 25 moi%, bezogen auf den umzusetzenden Homoaüylalkohol der Formel IV1 ausreichen, um einen vollständigen Umsatz der
Reaktionspartner zu gewährleisten. Im allgemeinen wird die Lewis-Säure in einer Menge von etwa 20 mol% bis etwa 300 mol%, bevorzugt in einer Menge von etwa 34 mol% bis etwa 250 mol% und besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 50 mol% bis etwa 200 mol% verwendet, wobei sich die Mengenangaben jeweils auf den Homoallylalkohol der Formel IV beziehen.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa -800C und etwa +400C, wobei die exakte Wahl der Reaktionstemperatur auch von der Natur der jeweils gewählten Lewis-Säure abhängt. So liegt der bevorzugte Temperaturbereich für Borhalogenide bei -70 bis -40°C, für AI-, In-, Sn- und Ti-Halogenide bei -50°C bis O0C und für Zn- und Bi-Halogenide bei 00C bis +40°C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen 1 h und 72 h, bevorzugt zwischen 2 h und 36 h und besonders bevorzugt zwischen 4 h und 24 h. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann so erfolgen, dass die Lewis-Säure als Feststoff oder in Lösung zum dem in einem geeigneten Solvens gelösten oder suspendierten Gemisch des Homoallylalkohols der Formel IV und des Aldehyds der Formel V hinzugegeben wird; alternativ kann auch die Lewis-Säure vorgelegt und dann beispielsweise nacheinander mit dem Aldehyd und dem Homoallylalkohol oder umgekehrt versetzt werden.
Besonders bevorzugt ist die wenigstens eine Lewis-Säure eine Verbindung der Formel M(X1 )n, wobei M B, AI, Fe, Zn oder Bi ist und X1 insbesondere für Br steht. Insbesondere ist die Lewis-Säure AIBr3, ZnBr2 oder BiBr3. In einer weiteren bevorzugten Variante dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Verfahren in Gegenwart einer Brönsted- Säure ausgeführt, welche wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodanion enthält. Beispiele dieser Brönsted-Säure sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und lodwasserstoff. Die Brönsted-Säure kann beispielsweise als Gas eingesetzt werden, welches in eine die weiteren Reaktionspartner des erfindungsgemäßen Verfahrens z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel enthaltende Mischung eingeleitet wird; alternativ ist auch die Verwendung einer die Bronsted-Säuro enthaltenden. Lösung möglich, zum Beispiel HBr in Eisessig. Als in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Brönsted-Säure ist Bromwasserstoff besonders bevorzugt. Die Brönsted-Säure wird - insbesondere wenn es sich um eine Halogenwasserstoff-Säure handelt - in stöchiometrischer oder überstöchiometrischer Menge (bezogen auf den Homoallylalkohol der Formel IV) eingesetzt, bevorzugt in einer Menge von etwa 100 mol% bis etwa 350 mol%, besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 100 mol% bis etwa 225 mol% und insbesondere in einer Menge von nicht mehr als etwa 150 mol%.
Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Ausführungsform im allgemeinen zwischen etwa 00C und etwa +700C, bevorzugt zwischen etwa 100C etwa 400C und besonders bevorzugt um Raumtemperatur (18-25°C). Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen 1 h und 72 h, bevorzugt zwischen 2 h und 36 h und besonders bevorzugt zwischen 4 h und 24 h und wird auch vom gewählten Lösungsmittel beeinflusst: In Eisessig beispielsweise verläuft die Umsetzung in der Regel schneller als in Wasser. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann so erfolgen, dass die Brönsted-Säure als Lösung zu dem in einem geeigneten Solvens gelösten oder suspendierten Gemisch des Homoallylalkohols der Formel IV und des Aldehyds der Formel V hinzugegeben wird; alternativ kann die Brönsted- Säure auch gasförmig eingeleitet werden.
In einer weiteren bevorzugten Variante dieser Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel IV mit dem Aldehyd der Formel V in Gegenwart eines Gemischs aus wenigstens einer Lewis-Säure und wenigstens einer Brönsted-Säure ausgeführt. Diese Säuren sind so ausgewählt, dass sie chemisch miteinander kompatibel sind und nicht zu unerwünschten Nebenreaktionen führen. Es ist vorteilhaft, wenn die Lewis-Säure das gleiche Halogenatom aufweist wie die Brönsted-Säure, d.h. dass beispielsweise neben Bromwasserstoff- Säure ein Lewis-Säure-Bromid der Formel M(Br)n eingesetzt wird.
Bevorzugte Kombinationen sind HBr mit BiBr3 oder AuBr3. Bei entsprechender Reaktionsführung (d.h. Reaktionstemperaturen zwischen etwa 00C und etwa 500C und einem Molverhältnis von Brönsted-Säure zu Lewis-Säure von etwa 100 zu etwa 0,5 bis etwa 2) kann die Lewis-Säure ohne weiteres ein anderes Halogenatom enthalten als die Brönsted-Säure, wie zum Beispiel bei der Kombination von FeCI3 mit HBr. Die nach dieser Verfahrensvariante hergestellten Verbindungen der Formel Il weisen dann als X1 das Halogen der Brönsted-Säure auf, im genannten Beispiel mit FeCI3 und HBr ist also X1 also Br.
Grundsätzlich können Lewis-Säure und Brönsted-Säure in beliebigem Mengenverhältnis zueinander eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Lewis-Säure, bezogen auf die Brönsted-Säure, in einer Menge von etwa 0,1 mol% bis etwa 20 mol%, besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 0,3 mol% bis etwa 10 mol% und insbesondere in einer
Menge von etwa 0,5 mol% bis etwa 2 mol% eingesetzt wird. Dabei wird die Brönsted-Säure in bezug auf den Homoallylalkohol der Formel IV bevorzugt in wenigstens stöchiometrischen (ca. 100 mol%) bis überstöchiometrischen (ca. 350 mol%) Mengen eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Variante der Erfindung im allgemeinen zwischen etwa -100C und etwa +700C. Es ist bevorzugt, zunächst den Aldehyd der Formel V und den Homoallylalkohol der Formel IV in einem geeigneten Lösungsmittel vorzulegen und bei ca. -100C bis ca. +35°C mit der Lewis-Säure zu versetzen; anschließend wird - bevorzugt unter externer Kühlung - die Brönsted-Säure als Gas bei ca. O0C bis ca. +500C bis zur Sättigung des Reaktionsmediums eingeleitet. Auch geeignete Lösungen von Brönsted-Säuren können eingesetzt werden. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen wenigen Minuten und 24 h, bevorzugt zwischen 10 min und 6h und besonders bevorzugt zwischen 15 min und 3h. Die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel IV mit dem Aldehyd der Formel V kann in jeder Ausführungsvariante grundsätzlich lösungsmittelfrei und bevorzugt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind dabei solche, die selbst nicht oder nur in geringem Maß als Säure wirken und gegenüber der eingesetzten Säure inert sind. Die exakte Wahl des Mediums hängt vor allem vom Löslichkeitsverhalten der Reaktanten und von der Säure ab. Geeignete Lösungsmittel, die alleine oder in Gemischen von 2 oder 3 Lösungsmitteln als Reaktionsmedium eingesetzt werden können sind z.B. Wasser; Kohlenwasserstoffe wie Hexane, Petrolether, Benzol, Toluol,
XyIoIe; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Chloroform und insbesondere Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, n-Propanol, n-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder 1 ,4-Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethyl- oder Monoethylether (Methylglycol, Ethylglycol oder Polyethylenglycol), Ethylenglycoldimethylether (Diglyme), Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol, wobei bei der Verwendung einer Lewis-Säure (entweder alleine oder zusammen mit einer Brönsted-Säure) als erfindungsgemäß eingesetzte Säure Wasser und Alkohole als Lösungsmittel oder
Lösungsmittelbestandteil nicht verwendet werden. Bevorzugt sind aliphatische, aromatische und chlorierte Kohlenwasserstoffe, besonders bevorzugt chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan.
Es hat sich überraschend gezeigt, dass bei der Durchführung dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens jene Stereoisomeren der Tetrahydropyran-Derivate gemäß Formel Il überwiegend oder ausschließlich gebildet werden, in welchen die Substituenten in 2- und 5-Position trans zueinander angeordnet sind. Dieser Umstand ist von großem Vorteil für die weitere Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung der Tetrahydropyran-Derivate der Formel I mittels erfindungsgemäßer reduktiver Eliminierung, da die trans-Anordnung der Substituenten in 2- und 5-Position eine bisäquatoriale Konformation unter Ausbildung einer für die mesogenen Eigenschaften bedeutsamen langgestreckten Molekülgestalt ermöglicht. Ferner zeigt sich überraschend, dass auch der Halogensubstituent X1 in 4-Position der nach dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Verbindungen der Formel Il überwiegend oder ausschließlich trans zu dem Substituenten in 5-Position orientiert ist. Damit werden in diesem erfindungsgemäßen Verfahrensschritt mit hoher Selektivität Tetrahydropyran-Derivate gebildet, deren drei Substituenten in 2-, 4- und
5-Position all-äquatorial orientiert sind. Besonders ausgeprägt ist die hohe Selektivität der erfindungsgemäßen Umsetzung, wenn wenigstens eine Lewis-Säure - entweder alleine oder in Kombination mit wenigstens einer oi KJi ιoιcu-oαu ι c — αi ι uci ΠCCIMIUI I ueicmyi ιaι.
Neben der hohen stereochemischen Selektivität zeichnet sich die erfindungsgemäße Herstellung der halogenierten Tetrahydropyran- Derivate der Formel Il durch weitere Vorteile aus: Die Tetrahydropyran- Derivate der Formel Il sind in guten bis sehr guten Ausbeuten zugänglich. Die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel IV mit dem Aldehyd der Formel V erfolgt zudem mit hoher Chemoselektivität, d.h. unerwünschte Nebenprodukte werden nicht oder allenfalls in geringen Mengen gebildet, die die weitere Nutzung der Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il nicht stören. Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Säure- Reagenzien sind ohne weiteres und zumeist kommerziell und preisgünstig zugänglich, ihre Handhabung erfordert keine besonderen oder ungewöhnlichen Vorkehrungen. Von besonderem Vorteil erweist sich, dass das Verfahren eine konvergente Synthesestrategie zur Herstellung weiterer Tetrahydropyran-Derivate, insbesondere der Formel I, mit hoher struktureller Diversität eröffnet: Ausgehend von einem bestimmten
Homoallylalkohol der Formel IV kann durch Variation des Restes des Aldehyds der Formel V eine große Bandbreite verschieden substituierter Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il und anschließend entsprechende Tetrahydropyran-Derivate der Formel I hergestellt werden. Gleiches gilt für das komplementäre Vorgehen, d.h. auch ausgehend von einem bestimmten Aldehyd der Formel V können unter Variation des Restes des Homoallylalkohols der Formel IV Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il und I mit großer struktureller Vielfalt hergestellt werden. a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1 , A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 sowie X1 haben für die Verbindungen der Formeln II, III, IV und V die gleichen bevorzugten Bedeutungen wie für die Verbindungen der Formel I.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugänglichen
Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind zumeist im Stand der Technik als solche bekannt, weisen mesogene beziehungsweise flüssigkristalline Eigenschaften auf und finden Verwendung als Komponenten fiüssigkristaiiiner Medien beispielsweise in elektrooptischen Anzeigeelementen und/oder als Ausgangsverbindungen zur Herstellung weiterer mesogener beziehungsweise flüssigkristalliner Verbindungen mit Tetrahydropyran-Strukturelement.
Die in den erfindungsgemäßen Verfahrensschritten verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel sind literaturbekannt und zumeist kommerziell erhältlich. Alternativ können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind (z.B. in Standardwerken der synthetischen organischen Chemie wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten
Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Man kann aber auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Aldehyde der Formel V sind kommerziell erhältlich oder beispielsweise aus anderen Aldehyden durch im Stand der Technik bekannte
Umsetzungen zugänglich. So lassen sich Aldehyde der Formel V, in welchen die Formylgruppe an einen Cyclohexylring gebunden ist (wenn z.B. in Formel V c gleich 1 ist, Z3 für eine Einfachbindung steht und A3 einen Cyclohexylenrest bedeutet) gemäß dem in DE 19612814 A1 offenbarten Verfahren herstellen. Weitere Aldehyde der Formel V, in denen die Formylgruppe beispielsweise über eine Einfachbindung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylenrest verknüpft ist (wenn z.B. in Formel V c gleich 1 ist, Z3 für eine Einfachbindung steht und A3 einen Phenylenrest bedeutet) oder über eine Alkylenbrücke, -CH2O-, -OCH2- oder -CF2O- mit einem cyclischen Rest verbunden ist (wenn z.B. in Formel V c gleich 1 ist, Z3 eine Alkylenbrücke, -CH2O-, -OCH2- oder -CF2O- ist und A3 eine der in Anspruch 1 und oben in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweist), können aus den nach literaturbekannten Verfahren und/oder kommerziell zugänglichen korrespondierenden Carbonsäureestern beziehungsweise Carbonsäurederivaten mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) hergestellt werden (siehe u.a. die Deutsche Patentanmeldung DE 102004021334 A 1).
In ähnlicher Weise sind auch Aldehyde der Formel V zugänglich, bei denen der Formyirest über eine Eiπfacπbinduπy mit der 5-Position eines Tetrahydropyranylrestes, der auch in 2-Position substituiert ist, verbunden ist. Man geht dabei z.B. von einer entsprechenden Carbonsäureester- oder Nitril-Vorstufe aus, welche beispielsweise gemäß dem in Schema 1a gezeigten Metathese-Verfahren (mit z.B. Rest1 = -CO2Alkyl oder -CN) und nach anschließender katalytischer Hydrierung etwa mit einem homogenen Katalysator wie dem Wilkinson-Katalysator erhalten werden kann, und setzt diese mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) zum Formylderivat um.
Die Homoallylalkohole der Formel IV sind ebenfalls entweder im Stand der Technik bekannt, kommerziell erhältlich oder können nach an sich literaturbekannten Syntheseverfahren ohne weiteres hergestellt werden. In Schema 2 wird ein Syntheseweg, ausgehend von einem Allylhalogenid- Derivat der Formel A, skizziert:
Figure imgf000025_0001
A B
Figure imgf000025_0002
IV Schema 2.
Ausgehend von A, das beispielsweise ausgehend von dem Aldehyd R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CHO z. B. durch Reformatzki-Synthese zu dem ungesättigten Ester R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH=CH-CO2Alkanyl, anschließende Reduktion mit DIBAL-H zum korrespondierenden Allylalkohol R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH=CH-CH2OH und abschließende Halogenierung mit PBr3 (HaI = Br), PCI5 oder SO2CI2 (HaI = Cl) beziehungsweise Hl (HaI = I) hergestellt werden kann, erhält man durch
Umsetzung mit einem geeigneten metallischen oder metallorganischen Reagenz die Verbindung B; darin steht "Met" in Abhängigkeit von dem verwendeten metallischen oder metallorganischen Reagenz für Cu, Bi(ReSt)2, In(ReSt)2, Sn(ReSt)3, Sn(Rest), Zn(Resi), Ge(Rest), wobei "Rest" für einen beziehungsweise mehrere geeignete Reste beziehungsweise Liganden an dem genannten Metall steht. Die weitere Umsetzung von B, die auch ohne vorherige Isolierung des intermediär gebildeten B erfolgen kann, mit Formaldehyd (oder einem Syntheseäquivalent) liefert nach entsprechender Aufarbeitung den gewünschten Homoallylalkohol der Formel IV.
Ein weiterer Zugang zu Homoallylalkoholen der Formel IV erfolgt gemäß Schema 3; dabei hat "HaI" die gleiche Bedeutung wie oben in Schema 2; "Met" ist bevorzugt Cu(I) (vgl. A. Carpita, R. Rossi, Synthesis 1982, 469):
Rl+ALzltf ALZ2-}bHa<
Figure imgf000026_0001
C D
Figure imgf000026_0002
IV Schema 3. Das Halogenid C wird - entsprechend dem Vorgehen in Schema 2 - mit einem geeigneten Reagenz in das metallorganische Derivat D überführt, welches anschließend mit E zum Homoallylacetat F umgesetzt wird. Aus F ist dann mittels Verseifung der gewünschte Homoallylalkohol der Formel IV erhältlich.
Ferner sind Homoallylalkohole der Formel IV, in denen R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b- für einen Alkylrest steht, auch durch entsprechende Alkylierung mit einem Alkylhalogenid
Figure imgf000027_0001
des Dianions der Crotonsäure und anschließende Reduktion mit LiAIH4 zugänglich. Dieses Dianion wird aus Crotonsäure z.B. durch Umsetzung mit 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid (LDA) erhalten (vgl. P.E. Pfeffer, L.S. Silbert, J. Org. Chem. 1971 , 36, 3290; R.H. van der Veen, H. Cerfountain, J. Org. Chem. 1985, 50, 342).
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkyl" - sofern er nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert ist - in seiner allgemeinsten Bedeutung einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 15 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoffatomen; dieser Rest ist unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, lod, Carboxy, Nitro, -NH2, -N(Alkanyl)2 und/oder Cyano substituiert, wobei die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Auch kann der Alkylrest in der aliphatischen Kohlenwasserstoffkette selbst funktionalisiert sein.
Sofern es sich bei diesem Alkylrest um einen gesättigten Rest handelt, wird er auch als "Alkanyl" bezeichnet. Ferner umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch unsubstituierte oder entsprechend insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Kohlenwasserstoffreste, in denen eine oder mehrere CH2-Gruppen derart durch -O- ("Alkoxy", "Oxaalkyl"), -S- ("Thioalkyl"),-SO2-, -CH=CH- ("Alkenyl"), -C≡C- ("Alkinyl"), -CO-O- oder -O-CO- ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind, wobei -O-SO2-Verknüpfungen wiederum möglich sind. Vorzugsweise ist Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter, unsubstituierter oder substituierter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen. Sofern Alkyl einen Alkanylrest bedeutet, ist dieser bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert-Butyl, n- Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl; CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3.
Besonders bevorzugt ist der Alkanylrest geradkettig und unsubstituiert oder mit F substituiert.
Da in einem Alkylrest eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch "Alkoxy"- beziehungsweise "Oxaalkyl"-Reste. Unter Alkoxy ist ein O-Alkyl-Rest zu verstehen, in dem das Sauerstoffatom direkt mit der durch den Alkoxyrest substituierten Gruppe oder dem substituierten Ring verbunden ist und Alkyl wie oben definiert ist; vorzugsweise ist Alkyl dann Alkanyl oder Alkenyl. Bevorzugte Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy und Octoxy, wobei jeder dieser Reste auch substituiert sein kann, und zwar vorzugsweise mit einem oder mehreren Fluoratomen. Besonders bevorzugt ist Alkoxy -OCH3, -OC2H5, -O-n-C3H7, -O-n-C4H9, -O- tert-C4H9, -OCF3, -OCHF2, -OCHF oder -OCHFCHF2. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Oxaalkyl"
Alkylreste, in denen wenigstens eine nicht-terminale CH2-Gruppe durch -O- derart ersetzt ist, dass keine benachbarten Heteroatome (O, S) vorliegen. Vorzugsweise umfasst Oxaalkyl geradkettige Reste der Formel CaH2a+i-O- (CH2)b-, wobei a und b jeweils unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 bedeuten; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b 1 oder 2.
Sofern in einem wie oben definierten Alkylrest eine oder mehrere CH2- Gruppen durch Schwefel ersetzt sind, liegt ein "Thioalkyl"-Rest vor. Vorzugsweise umfasst "Thioalkyl" einen geradkettigen Rest der Formel
CaH2a+i -S-(CH2)b-, wobei a 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist und b O, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b O, 1 oder 2. Der Thioalkylrest kann ebenfalls mit F, Cl, Br, I und/oder -CN substituiert sein und ist vorzugsweise unsubstituiert. Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkenyl" einen wie oben definierten Alkylrest, in dem eine oder mehrere -CH=CH-Gruppen vorhanden sind. Sofern zwei -CH=CH-Gruppen in dem Rest vorhanden sind, kann dieser auch als "Alkadienyl" bezeichnet werden. Ein Alkenylrest kann 2 bis 15 (d.h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12,
13, 14 oder 15) Kohlenstoffatome enthalten und ist verzweigtkettig oder vorzugsweise geradkettig. Der Rest ist unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN substituiert, d.h. ein oder beide Wasserstoffe der -CH=CH-Einheit und/oder ein oder mehrere Wasserstoffe der weiteren CH2- beziehungsweise CH3-Gruppen des Alkenylrestes können durch den oder die entsprechenden Substituenten ersetzt sein. Ferner können eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -O- ("Alkenyloxy"), -S-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -OC-O- so ersetzt sein, dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verbunden sind. Falls die CH=CH-Gruppe an beiden Kohlenstoffatomen einen anderen Rest als Wasserstoff trägt, etwa wenn sie eine nicht-terminale Gruppe ist, kann die CH=CH-Gruppe in zwei Konfigurationen vorliegen, nämlich als E-Isomer und als Z-Isomer. Entsprechendes gilt für die mit Halogen und/oder -CN substituierten C=C-Doppelbindungsgruppen. Im allgemeinen ist das E-
Isomer (trans) bevorzugt. Vorzugsweise enthält der Alkenylrest 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome und bedeutet Vinyl, AIIyI, 1 E-Propenyl, 2- Propenyl, 1 E-Butenyl, 1 E-Pentenyl, 1 E-Hexenyl, 1 E-Heptenyl, 2-Propenyl, 2E-Butenyl, 2E-Pentenyl, 2E-Hexenyl, 2E-Heptenyl, 3-Butenyl, 3E- Pentenyl, 3E-Hexenyl, 3E-Heptenyl, 4-Pentenyl, 4Z-Hexenyl, 4E-Hexenyl, 4Z-Heptenyl, 5-Hexenyl und 6-Heptenyl. Besonders bevorzugte Alkenylreste sind Vinyl, AIIyI, 1 E-Propenyl, 2-Propenyl und 3E-Butenyl.
Falls in einem Alkylrest eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -C≡C- ersetzt sind, liegt ein Alkinylrest vor. Auch die Ersetzung von einer oder mehreren CH2-Gruppen durch -CO-O- oder -O-CO- ist möglich. Dabei sind die folgenden dieser Reste bevorzugt: Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy, Acetyloxy methyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pentanoyloxymethyl, 2-Acetyloxyethyl, 2- Propionyloxyethyl, 2-Butyryloxyethyl, 2-Acetyloxypropyl, 3-
Propionyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Methoxy- carbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxy- carbonylmethyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2- (Propoxycarbonyl)ethyl, 3-(Methoxycarbonyl)propyl, 3-(Ethoxycarbonyl)- propyl oder 4-(Methoxycarbonyl)butyl.
Falls in einem Alkylrest eine CH2-Gruppe durch unsubstituiertes oder substituiertes -CH=CH- und eine benachbarte CH2-Gruppe durch CO, -CO- O- oder -O-CO- ersetzt sind, so kann dieser Rest geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise ist er geradkettig und hat 4 bis 12 C-Atome. Er bedeutet demnach besonders bevorzugt Acryloyloxymethyl, 2-Acryloyloxyethyl, 3-Acryloyloxypropyl, 4-Acryloyloxybutyl, 5-Acry!oyloxypentyl, 6-Acryloyloxyhexyl, 7-Acryloyloxyheptyl, 8-Acryloyloxyoctyl, 9-Acryloyloxynonyl, Methacryloyloxymethyl, 2-Methacryloyloxyethyl, 3-Methacryloyloxypropyl, 4-Methacryloyloxybutyl, 5-Methacryloyloxypentyl, 6-Methacryloyloxyhexyl, 7-Methacryloyloxyheptyl oder 8-Methacryloyloxyoctyl.
Falls der Alkylrest, Alkanylrest, Alkenylrest beziehungsweise Alkoxyrest mit mindestens einem Halogen substituiert ist, so ist dieser Rest vorzugsweise geradkettig. Halogen ist vorzugsweise F oder Cl. Bei Mehrfachsubstitution ist Halogen vorzugsweise F. Die resultierenden Reste schließen auch perfluorierte Reste ein. Bei Einfachsubstitution kann der Fluor- oder Chlorsubstituent in beliebiger Position sein, vorzugsweise jedoch in ω- Position.
Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung steht "Alkylen" beziehungsweise "Alkylenbrücke" - sofern die Begriffe nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert sind - für einen divalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, der gegebenenfalls auch einfach oder mehrfach mit Halogen, CN, Carboxy, Nitro, Alkanyl, Alkoxy, - NH2 oder mit -N(Alkanyl)2 substituiert sein kann, wobei die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Bevorzugt steht "Alkylen" beziehungsweise "Alkylenbrücke" für einen geradkettigen, unsubstituierten oder mit Fluor einfach oder zweifach substituierten, gesättigten aliphatischen Rest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CH2)4-, -CF2CF2- und -(CF2)4-.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck
"Aralkyl" für einen Aryl-Alkyl-Rest, d.h. für einen Rest, in dem ein Aryl- Substituent über eine Alkylbrücke mit einem Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bei der Alkylbrücke handelt es sich vorzugsweise um einen gesäiiiyten bivalenten Kohlenwasserstoffrest ("Alkylen"), insbesondere um Methylen (-CH2-) und Ethylen (-CH2-CH2-). Bevorzugte Beispiele eines Aralkylrestes sind Benzyl und Phenethyl. Ein "Aralkyl-O-Rest" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein Aralkylrest, der über ein an die Alkylbrücke gebundenes Sauerstoffatom mit einem weiteren Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bevorzugte Beispiele eines Aralkyl-O-Restes sind O-Benzyl und O-CH2CH2Phenyl. Die Methylengruppen dieses Aralkylrestes können wiederum durch Heterobrucken wie -O-, -SO2-, -(CO)- etc. ersetzt sein, so dass gebrachhche Abgangs- und Schutzgruppen erhalten werden.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Aryl" für ein aromatisches oder teilaromatisches Ringsystem, im engeren Sinn für einen Benzolring, der mit einfachen Gruppen wie z.B. 1 -5 C Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, usw. einfach, zweifach oder dreifach substituiert sein kann, um seine elektronischen Eigenschaften zu modifizieren oder steπsch abzuschirmen (z.B. tert-Butyl). Bevorzugt handelt es sich bei der Gruppe Aryl um einen Phenylrest oder einen p-Tolylrest.
"Halogen" steht im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder lod.
Sofern Reste oder Substituenten der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beziehungsweise die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen selbst als optisch aktive oder stereoisomere Reste, Substituenten beziehungsweise Verbindungen vorliegen können, weil sie beispielsweise ein asymmetrisches Zentrum aufweisen, so sind diese von der vorliegenden Erfindung mit umfasst. Dabei ist es selbstverständlich, dass diese Verbindungen in isomerenreiner Form, zum Beispiel als reine Enantiomeren, Diastereomeren, E- beziehungsweise Z-Isomeren, trans- beziehungsweise cis-lsomeren, oder als Gemisch mehrerer Isomeren in jedem beliebigen Verhältnis, zum Beispiel als Racemat, E -/Z-
Isomerengemisch oder als cis/trans-lsomerengemisch, vorliegen können.
Zum Schutz von gegebenenfalls in den in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen enthaltenen, gegebenenfaiis reaktiven funktionellen Gruppen beziehungsweise Substituenten vor unerwünschten Reaktionen bei der erfindungsgemäßen Reaktion und/oder vorausgehenden oder nachfolgenden Reaktions- und/oder Aufarbeitungsschritten können Schutzgruppen eingesetzt werden, die nach erfolgter Reaktion wieder abgespalten werden können. Methoden zur Verwendung von geeigneten Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und zum Beispiel in T.W. Green, P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons (1999), beschrieben.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ohne auf sie beschränkt werden zu sollen.
In den Formelzeichnungen bedeuten die Reste -CnH2n+I mit n>2 n- Alkylreste.
Neben den üblichen und wohlbekannten Abkürzungen werden folgende
Abkürzungen verwendet:
K: Kristalline Phase; N: Nematische Phase; Sm: Smektische Phase;
I: Isotrope Phase. Die Zahlen zwischen diesen Symbolen geben die
Übergangstemperaturen der betreffenden Substanz wieder. Temperaturangaben sind, soweit nichts anderes angegeben, in 0C.
Die Bestimmung physikalischer, physikochemischer beziehungsweise elektrooptischer Parameter erfolgt nach allgemein bekannten Verfahren, wie sie unter anderem beschrieben sind in der Broschüre "Merck Liquid Crystals - Licristal® - Physical Properties of Liquid Crystals - Description of the Measurements Methods", 1998, Merck KGaA, Darmstadt. Vor- und nachstehend bedeutet Δn die optische Anisotropie (589 nm, 20 0C) und Δε die dielektrische Anisotropie (1 kHz, 20 0C). Die dielektrische Anisotropie Δε wird bei 200C und 1 kHz bestimmt. Die optische Anisotropie Δn wird bei 2O0C und einer Wellenlänge von 589,3 nm bestimmt.
Die Δε- und Δn-Werte und der Klärpunkt (CIp.) der einzelnen Verbindungen werden durch lineare Extrapolation aus flüssigkristallinen Mischungen erhalten, die zu 5 bis 10 % aus der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung und zu 90-95% aus der kommerziell erhältlichen Flüssigkristallmischung ZLI-4792 bestehen (Mischungen Fa. Merck KGaA, Darmstadt).
Beispiele
Beispiel 1 : AAV 1 - Reduktive Eliminierung in Gegenwart eines heterogenen Katalysators und eines Trialkylamins
Das bromierte Substrat der Formel I! wird in einer ausreichenden Menge an Tetrahydrofuran gelöst (zwischen etwa dem Vier- bis Zwölffachen des Volumens oder der Masse der Verbindung der Formel II), mit 10 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 20 Gew.-% (entsprechend etwa 0,5 bis 6 moi% Palladium bezogen auf II) 5% Palladium auf Kohle (55% Wasser), 2,5 Mol- Äquivalenten Triethylamin und der zweifachen Menge an Wasser (bezogen auf das Substrat) versetzt und in einem Druckautoklaven bei einem Druck von 4 bis 6 bar mit Wasserstoff bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abkühlen filtriert man die Reaktionsmischung, gießt das Filtrat auf Eis und stellt mit konz. Salzsäure auf den pH-Wert 1 ein. Man extrahiert je einmal mit Heptan und Heptan/Toluol-Gemisch. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser viermal gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Die weitere Reinigung erfolgt - in Abhängigkeit von der Natur des Produkts - mittels Kristallisation, Chromatographie und/oder Destillation.
Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 1 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Beispiel 2 - Reduktive Eliminierung mit Tributylzinnhydrid
Figure imgf000034_0001
18,5 g (0,05 mol) des 4-Chlortetrahydropyrans ll-a werden zusammen mit 32 g (0,11 mol) Tributylzinnhydrid und 0,81 g (5 mmol) Azodiisobutyronitril in 500 ml Benzol 24 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 200 ml Methyl-tert- butylether (MTBE) aufgenommen. Man gibt 232 ml 10%ige wässrige KF- Lösung (0,4 mol KF) und 1 ,08 g (2,5 mmol) 18-Krone-6 hinzu und durchmischt kräftig. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft, mit Heptan/Toluol (9:1 ) über Kieselgel filtriert und der nach dem erneuten Eindampfen erhaltene Rückstand aus Heptan umkristallisiert. Ausbeute (nicht optimiert) an l-a: 8,7 g (52%, 100% all-äquatorial-lsomer). K 55 I.
Beispiel 3: Reduktive Eliminierung mit Tris(trimethylsilyl)silan (TTMSS)
Figure imgf000035_0001
20,75 g (0,05 mol) des 4-Bromtetrahydropyτans ll-b in 600 ml 1 ,2- Dimethoxyethan werden mit 1 ,24 g (5 mmol) TTMSS und 9,5 g (0,25 mol) NaBH4 nach Zugabe von 60 mg (2 mmol) p-Methoxybenzoylperoxid unter Rühren in einer Quarzapparatur mit Licht der Wellenlänge 254 nm 12 h bestrahlt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abgedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Heptan/Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Heptan wird l-b erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 8,1 g (48%, 100% all-äquatorial-lsomer). K 58 I.
Beispiel 4 - Dehydrohalogenierung von Verbindungen der Formel Il zu Verbindungen der Formel lila und/oder HIb
Beispiel 4.1
Figure imgf000036_0001
4-1 4-2b
156 g (0,487 mol) 4-Brom-2-(4-bromphenyl)tetrahydropyran 4-1 (Isomerengemisch 2,4-cis:2,4-trans = 84:16) werden mit 87,2 ml (0,73 mol) 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) in 330 ml Toluol 3 h am Rückfluss unter Rühren erwärmt, wobei sich eine Suspension ausbildet. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Wasser und verdünnter Schwefelsäure auf pH 3 eingestellt und kräftig vermischt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und NaHCO3-Lösung gewaschen, über Kieselgel filtriert und eingedampft. Es werden 105 g (90%) eines Produktgemischs erhalten, das 4-2a und 4-2b im Verhältnis 65:35 enthält.
Beispiel 4.2
Figure imgf000036_0002
4-3 4-4a 4-4b
10 g (0,0273 mol) cis-4-Brom-2-(4-benzyloxy)phenyltetrahydropyran 4-3 werden mit 5,08 g (0,0401 mol) DBN in 20 ml 1 ,4-Dioxan 4 h unter Rühren am Rückfluss erwärmt. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand unter kräftigem Schütteln in 100 ml Toluol und 100 ml verdünnter Schwefelsäure aufgenommen. Die Toluolphase wird nach dem Waschen mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser getrocknet und über Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats werden 6,88 g (95%) eines Produktgemischs aus 4-4a und 4-4b im Verhältnis 67:32 erhalten. Alternativ kann die HBr-Eliminierung auch ohne Lösungsmittel in 3 h bei 1300C ausgeführt werden.
Beispiel 4.3
Figure imgf000037_0001
4-5 4-6a
49,7 g (015 mpl) des isomerenreinen all-äquatorialen 4-Brom-2-(4- bromphenyl)-5-methyltetrahydropyrans 4-5 werden mit 27,8 g (0,225 mol) DBN in 200 ml Toluol 4 h unter Rückfluss gerührt. Darauf wird auf 00C abgekühlt, der Salzniederschlag abfiltriert und das Filtrat nach dem Eindampfen über Kieselgel mit Toluol/Heptan (1 :1 ) filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Ethanol kristallisiert. Es wird als einziges Isomer das 4,5-Dihydro-5-methyltetrahydropyran 4-6a erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 15,6 g (73%).
Beispiel 4.4
Figure imgf000037_0002
4-7 4-8a
Analog zu Beispiel 4.3 wird aus 4-7 (Isomerengemisch 2,4-cis:2,4-trans = 85:15; 32,9 g, 0,107 mol) 4-8a erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 89%. Beispiel 4.5
Figure imgf000038_0001
4-9 4-1Oa
Analog Beispiel 4.3 wird aus 4-9 (Isomerenreines 2,4-cis) 4-1Oa erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 93%.
Beispiel 4.6
Figure imgf000038_0002
4-11 4-12a
Figure imgf000038_0003
4-12b
23,0 g (0,0556 mol) des 4-Bromtetrahydropyrans 4-11 (Isomerengemisch) wird mit 10,36 g (0,0834 mol) DBN in 60 ml Toluol 3 h unter Rückfluss gerührt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 400 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure unter Rühren angesäuert. Die abgetrennte organische Phase liefert nach dem Eindampfen und Filtrieren über Kieselgel mit einem Toluol/Heptan-Gemisch (1 :1 ) 17,8 g (96%) eines Isomerengemischs aus 4-12a, 4-12b und einem weiteren Dihydropyran- Derivat, wobei 4-12a das Hauptisomere ist.
Beispiel 4.7
Figure imgf000038_0004
47,32 g (0,1 mol) des Bromtetrahydropyrans 4-13 (Isomerengemisch 2,4- cis:2,4-trans = 86:14) werden mit 14,9 g (0,12 mol) DBN in 150 ml Toluol 2,5 h unter Rühren am Rϋckfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser/verdünnter Schwefelsäure und Toluol digeriert, die organische Phase mit NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält 4-14a als Hauptprodukt (89%) und wird mit Toluol/Heptan (3:7) über Kieselgel filtriert. Die zweite von zwei eluierten Fraktionen liefert nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Heptan 20,7 g (53%) des Dihydropyrans 4-14a.
Beispiel 4.8
Figure imgf000039_0001
4-15 4-16a
81 ,3 g (0,25 mol) des Esters 4-15 werden mit 37,3 g (0,3 mol) DBN in 400 ml Toluol unter Rühren 2,5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Schwefelsäure versetzt und anschließend die organische Phase getrocknet, eingedampft und über Kieselgel mit Toluol/Heptan (3:7) filtriert. Die Hauptfraktion enthält 39,6 g (65%) des Dihydropyrans 4-16a.
Beispiel 4.9
Figure imgf000039_0002
4-17 4-18a
22,3 g (0,05 mol) 4-17 (Isomerengemisch 2,5-cis:2,5-trans = 42:58) werden 3 h mit 9,31 g (0,075 mol) DBN in 75 ml Toluol am Rückfluss gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung mit verdünnter Schwefelsäure und Toluol wird die organische Phase mit NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol über Kieselgel filtriert und ergibt 10,43 g (57%) des Dihydropyrans 4-18a.
Beispiel 4.10
Figure imgf000040_0001
22,5 g (0,04 mol) 4-19 (Isomerengemisch 2,5-cis:2,5-trans = 25:75) werden in 100 ml Toluol mit 7,5 g (0,06 mol) DBN 4 h am Rückfluss gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung mit verdünnter Schwefelsäure und Toluol und Trocknen wird die organische Phase über Kieselgel filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute an 4-2Oa (nicht optimiert): 10,7 g (55%).
Beispiel 4.11
Figure imgf000040_0002
4-21 4-22
Unter Stickstoff werden 100 g (219 mmol) der Bromtetrahydropyrans 4-21 in 165 ml Toluol gelöst, mit 38,5 ml DBN versetzt und 5 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird der abgekühlte Ansatz mit 200 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die organische Phase wird mit 300 ml Heptan verdünnt, abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gegeben (Toluol). Es werden 57,1 g der Verbindung 4-22 (Gehalt: 60%; Ausbeute: 41 %) isoliert.
Beispiel 5 - AAV 2: Hydrierung von Dihydropyranen der Formel III aus den Beispielen 4.1-4.10
6 mmol des Dihydropyrans lila (und/oder IMb) (aus den Beispielen 4.1 - 4.11 ) werden zusammen mit 0,6 rrimoi Tris(triphenyiphosphin)- rhodium(l)chlorid (Wilkinson-Katalysator) und einem Gemisch aus Toluol und Ethanol oder Methanol in einen Druckautoklaven gegeben. Nach Entgasen durch dreimaliges Aufpressen von 10 bar Stickstoff und Entspannen presst man 60 bar Wasserstoff-Gas auf und erhitzt auf 800C. Nach ca. 20 h lässt man abkühlen und erhält das Tetrahydropyran I in quantitativer Ausbeute. Das Isomerenverhältnis von trans-2,5-lsomerem zu cis-2,5-lsomerem der Formel I beträgt jeweils etwa 3:1.
Weitere Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 2 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il sind in Tabelle 6 wiedergegeben.
Beispiel 6 - AAV 3: Herstellung von halogenierten Tetrahydropyranen der Formel Il
0,1 mol des Aldehyds der Formel V und 0,1 mol des Homoallylalkohols der Formel IV werden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt. Zu dieser Mischung werden 0,05 mol bis 0,06 mol einer Lewis-Säure in fester Form zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch entweder über Kieselgel filtriert oder wässrig aufgearbeitet. In diesem Fall werden 100 ml Wasser zur Mischung zugetropft und dann mit 30 ml konz. Salzsäure versetzt. Es wird bis zur vollständigen Phasentrennung gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser, Salzsäure und Heptan versetzt und nach dem Absetzen der wässrigen Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, und die organischen Phasen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird weiter durch Chromatographie an Kieselgel, Kristallisation oder Destillation gereinigt.
Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 3 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
Beispie! 7 - AAV 4: Herstellung von haiogenierieπ Tetrahydropyranen der Formel Il
0,05 mol bis 0,055 mol einer Lewis-Säure werden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und unter Rühren suspendiert. Dann wird der Aldehyd der Formel V (0,1 mol) portionsweise eingetragen. Anschließend wird der Homoallylalkohol der Formel IV (0,1 bis 0,11 mol) zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch entweder über Kieselgel filtriert oder - wie unter AAV 3 oben beschrieben - wässrig aufgearbeitet.
Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 4 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
Beispiel 8 - AAV 5: Herstellung von halogenierten Tetrahydropyranen der Formel Il
0,1 mol des Aldehyds der Formel V, 0,1 mol des Homoallylalkohols der Formel IV und 0,5 bis 5 mol% der Lewis-Säure werden in 100 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von 00C bis Raumtemperatur vorgelegt. Dann wird unter externer Kühlung gasförmige Halogenwasserstoffsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel, Kristallisation oder Destillation gereinigt. Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 5 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il sind in Tabelle 4 wiedergegeben.
Beispiel 9 - AAV 6: Herstellung von halogenierten Tetrahydropyranen der Formel Il
1 ,5 Moläquivalente an gesättigter Halogenwasserstoffsäurelösung in
Wasser oder Eisessig werden unter Rühren zu einer 0,1 M Lösung des Aldehyds der Formel V und des Homoallylalkohols der Formel IV in Dichlormethan gegeben unter optionaler Zugabe von 0,5 bis 5 mol% Lewis-Säure. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch wie in AAV 3 beschrieben aufgearbeitet.
Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 6 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il sind in Tabelle 5 wiedergegeben.
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0002
*bezogen auf die Substituenten in 2- und 5-Position
50
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0002
* Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren
Figure imgf000047_0001
Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren
Figure imgf000048_0001
* Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren
Figure imgf000049_0001
Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren
vβ
Figure imgf000050_0001
O
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren K>
Substanzcharakterisierung
Die Charakterisierung der in den Tabellen 1 -5 aufgeführten Tetra- hydropyranderivate I und Il durch Kernresonanzspektren (NMR) bzw. Massenspektren erfolgt nachstehend. Die Protonenzuordnung gemäß 1H- NMR-Spektren wird für die charakterisierten Beispiele, die alle in einer alläquatorialen Sesselkonformation der Hauptisomeren 2-, 2,5- oder 2,4,5- substituierten 2H-3,4,5,6-Tetrahydropyranderivate vorliegen, anhand nachstehender Formel durchgeführt.
Figure imgf000054_0001
15
X = H4e oder Halogen (Cl, Br)
R = H5e oder Substituent R' = Substituent
Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 1
Die Angabe der Signalposition erfolgt in ppm bezogen auf Tetramethylsilan (= 0), die Größe der Kopplungskonstanten J wird in Hertz (Hz) angegeben. Die Abkürzungen s stehen für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quartett und m für Multipfett. Diese Angaben gelten auch für die in den anderen Tabellen aufgeführten NMR-Spektren. Als Lösungsmittel wurde, wenn nicht anders angegeben, CDCI3 verwendet.
1a/b)250 MHz-1H-NMR-Spektrum
4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,89, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- oU
Substitution: d 7,10 ■ J = 8; 2 o-H zur phenolischen Gruppe: d 6,52 • J = 8; H23: dd 4,28 • J = 12, 2; H6e: dm 3,97 • J = 12, 4; H6a: 13,15 • J = 12; H3e, H4e, H53 und H33: m 1 ,57-1 ,94; H43: dq 1 ,22 • J = 12, 4; CH3: d 0,75 • J = 7
Schmelzpunkt: 910C 35
2a/b)300 MHz-1H-NMR-Spektrum 4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,88, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl - Substitution: d 7,15 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: dd 6,60 • J = 8; H2a: dd 4,20 • J = 12, 2; H6e: dm 4,07 • J = 12, 4; H6a: t 3,20 • J = 12, ?; H3e: dm 1 ,99 • J = 12, ?; H4e dm 1 ,80 ■ J = 12; H3a, H5a: m 1 ,50-1 ,75; Seitenketten-CH2 und H43: m 1 ,1 -1 ,3; CH3: t 0,92 • J
= 7. Schmelzpunkt: 92°C
3) 250 MHz-1 H-NMR-Spektrum 4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,95, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,20 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,70 • J = 8; H2a: dd 4,20 ■ J = 12, 2; H6e: dm 4,07 ■ J = 12, 4; H2a dd 4,20; H6a: t 3,20 ■ J = 12; H3e: dm 1 ,99 • J = 12; H4e: dm 1 ,80 • J = 12, 3; H3a und H5a m 1 ,50-1 ,75; 4H der 2 Seitenketten-CH2 und H4a: m 1 ,10-1 ,30; CH3: t 0,92 J = 7.
Schmelzpunkt: 94°C
4a/b)25Ö MHz-1 H-NMR-Spektrum
4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,95, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- Substitution: d 7,20 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,70 • J = 8; H2a dd 4,20 • J = 12, 2; H6e: dm 4,06 • J = 12, 4; H6a: t 3,18 • J = 12; H3e: dm 1 ,97 • J = 12; H4e: dm 1 ,82 • J = 12; H53 und H3a: m 1 ,53-1 ,74; 6 Seitenketten H der drei CH2-Gruppen und H4a: m 1 ,05-1 ,45; CH3: t 0,90 • J = 7. Schmelzpunkt: 87°C
6) 400 MHz-1H-NMR-Spektrum
Aromaten-H2 • * 7>32 • J = 8 (o-H und m-F-Kopplung), die
Figure imgf000055_0001
restlichen 4 Aromaten-H: m 7,18; H2a: dd 4,28 • J = 12, 2; H6e: dm 4,04 • J = 12, ?; H6a: t 3, 18 • J = 12; H3e und H4e: m 1 ,86-2,0; H5a: m 1 ,78; H33: dq 1 ,60 • J = 12, 4; H4a: dq 1 ,32 ■ J = 12, 4; CH3: d 0,86 ■
J = 7.
7) 250 MHz-1 H-NMR-Spektrum Aromaten-H2 : t 7,32 • J = 8 (o-H und m-F-Kopplung), die
Figure imgf000056_0001
restlichen 4 Aromaten-H: m 7,18; H2a: dd 4,28 • J = 12, 2; H6e: dm 4,09 - J = 12, 4; H6a: t 3,20 • J = 12; H3e und H4e: m 1 ,83-2,12; H3a und
H5a: m 1 ,47-1 ,80; 6H der 3 Seitenketten-CH2-Gruppen und H4a: m 1 ,05-1 ,40; CH3: t 0,87 • J = 7.
Tetrahydropyranderivate Il der Tabelle 2
1a/b)250 MHz-1H-NMR-Spektrum
4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 7,33; zwei o-H zur Bromsubstitution: d 7,46 ■ J = 8; zwei o-H zur Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,19 • J = 8; H23, H4a, H6e: m 4,08-4,33; H6a: dt 3,57 • J = 12, 2; H3e: ddd 2,44 • J = 12, 4, 2; H5e, H5a: m 2,08-2,28; H3a: q 1 ,98 ■ J = 12.
2) 500 MHz-1H-NMR-Spektrum
4 Aromaten-H: AB-q; Zentrum 7,09; 2 o-H zur Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,15 • J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,75 • J = 8; H2a: dd 4,25 • J = 12, 2; H6e: dd 4,18 ■ J = 12, 4; H4a: dt
4,02 • J = 12, 4; H6a: t 3,27 • J = 12; H3e: ddd 2,47 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,22 ■ J = 12; H5a und 1 H der CH2-Seitenkette: m 1 ,93; ein weiteres H der Seitenkette: m 1 ,23; CH3: t 0,93 • J = 7.
3) 250 MHz-1H-NMR-Spektrum
4 Aromaten-H: AB-q; Zentrum 6,95; 2 o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,15 • J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,75 ■ J = 8; H23: dd 4,27 • J = 12, 2; H4a: dt 4,15 • J = 12, 4; H6β: dd 4,08 ■ J = 12, 2; H6a: t 3,26 • J = 12; H3e: ddd 2,45 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,10 (J = 12); H5a und 1 H einer CH2-Seitenkette: m 1 ,68-1 ,98; weitere 3 H der beiden Seitenketten-CH2-Gruppen: m 1 ,10-1 ,53; CH3: t 0,90 • J = 7. Schmelzpunkt: 1040C
4) 250 MHz-1H-NMR-Spektrum
4 Aromaten-H: AB-q; Zentrum 6,99; 2 o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,20 • J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,78 ■ J = 8; H2a: dd 4,30 • J = 12, 2; H6e und H4a: m 4,10-4,25; H6a: t 3,28 • J = 12; H3e: ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,17 • J = 12; H5a und 1 H einer CH2-Seitenkette: m 1 ,72-2,00; weitere 5 H der drei
Seitenketten-CH2-Gruppen: m 1 ,15-1 ,50; CH3: t 0,95 • J = 7.
6) 250 MHz-1 H-NMR-Spektrum
5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,28-7,45, 4 Aromaten-H des zweiten Phenylrings: AB-q; Zentrum 7,10; davon 2 o-H zur Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,26 • J = 8; 2 o-H zur O-Benzylgruppe: d 6,94 • J = 8; 2 H der benzylischen CH2-Gruppe: s 5,06; H2a: dd 4,28 • J = 12, 2; H6e: dd 4,07 • J = 12, 4; H4a: dt 3,98 • J = 12, 4; H63: t 3,22 • J = 12; H3e: ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,18 ■ J = 12; H53: m 2,07; CH3: d 1 ,03 J = 7.
7) 250 MHz-1 H-NMR-Spektrum
5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,30-7,47, 4 Aromaten-H des zweiten Phenylrings: AB-q; Zentrum 7,09; davon 2 o-H zur Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,25 • J = 8; 2 o-H zur
O-Benzylgruppe: d 6,93 ■ J = 8; 2 H der benzylischen CH2-Gruppe: s 5,05; H23: dd 4,27 • J = 12, 2; H6e: dd 4,19 • J = 12, 4; H43: dt 4,03- J = 12, 4; H6a: t 3,26 • J = 12; H3e: ddd 2,50 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,18 J = 12; H53 und 1 H der CH2-Seitenkette: m 1 ,83-2,0; zweites H der CHa-Seitenkette: m 1 ,12-1 ,38; CH3: t 0,93 • J = 7. 5
8) 250 MHz-1 H-NMR-Spektrum
5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,29-7,44,
4 Aromaten-H des zweiten Phenylrings: AB-q; Zentrum 7,09; davon
2 o-H zur Tetrahydropyranyisubstitution: d 7,25 • J = 8; 2 o-H zur
10 O-Benzylgruppe: d 6,93 ■ J = 8; 2 H der benzylischen CH2-Gruppe: s 5,05; H23: dd 4,26 ■ J = 12, 2; H6e: dd 4,17 • J = 12, 4; H43: dt 4,02- J = 12, 4; H63: t 3,25 • J = 12; H36: ddd 2,48 ■ J = 12, 4, 2; H3a: q 2,20 J = 12; H53 und 1 H der CH2-Seitenkette: m 1 ,78-2,05; 5 H der drei Seitenketten-CH2-Gruppen: m 1 ,10-1 ,45; CH3: 10,90 ■ J = 7.
15
9) 400 MHz-1 H-NMR-Spektrum
Aromaten-H2 8 (o-Kopplung und m-F-
Figure imgf000058_0001
20 Kopplung), die restlichen 4 Aromaten-H: m 7,09-7,26; H23: dd 4,40 •
J = 12, 2; H6e: dd 4,10 • J = 12, 4; H4a: dt 3,78 • J = 12, 4; H63: t 3,25 J = 12; H3e: ddd 2,43 • J = 12, 4, 2; H3a und H5a: m 1 ,83-2,20; CH3: d 1 ,07- J = 7.
25 11 ) 400 MHz-1 H-NMR-Spektrum
Aromaten-H2 : 1 7,38 • J = 8 (o-Kopplung und m-F-
Figure imgf000058_0002
30 Kopplung), die restlichen 4 Aromaten-H: m 7,10-7,23; H23: dd 4,37 • J = 12, 2; H6e: dd 4,12 • J = 12, 4; H4a: dt 3,93 • J = 12, 4; H6a: t 3,25 J = 12; H3e: ddd 2,55 • J = 12, 4, 2; H3a: q 2,14 • J = 12; H53: m 2,08; CH3: d 1 ,07- J = 7
OC
12) Massenspektrum Molpeaks M® 460, 462: nicht erkennbar; 369, 371 : (M-91 )θ-Benzyl; 290: 369, 371-Br; 289: 369, 371-HBr; 91 : Ph-CH2 ® (Basepeak)
Tetrahydropyranderivate Il der Tabelle 3
1) Das 1H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem von Nr. 9/Tabelle 2.
2) Das 1H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem von Nr. 4/Tabelle 2.
Tetrahydropyranderivate Il der Tabelle 4
1 a) Das 1H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem von Nr. 1 a/Tabelle 2.
1 b) Das 1H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem von Nr. 1 a/Tabelle 4.
3) 250 MHz-1H-NMR-Spektrum
Aromaten-H2 '■ t 7,36 • J = 8 (o-Kopplung und m-F-
Figure imgf000059_0001
Kopplung), die restlichen 2 Aromaten-H: m 7,10-7,25; H2a: dd 4,30 • J = 12, 2; H6e: dd 4,08 • J = 12, 4; H4a: dt 3,88 • J = 12, 4; H6a: t 3,20 ■ J = 12; H3e: ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H3a und H5a: m 1 ,95-2,17; CH3: d 1 ,04 - J = 7.
5) Massenspektrum
414, 412: Molpeaks; 333: M®-Br; 332: M®-HBr
289, 2 (M-C9H17/! 25)
207: Basepeak
Figure imgf000059_0002
Tetrahydropyranderivate Il der Tabelle 5
Die 1H-NMR-Spektren von 1 a, 1 b, 1c der Tabelle 5 sind identisch mit dem von Nr. 1a, Tabelle 2.
Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 6
Die Beispiele 14-23 der Tabelle 6 werden in analoger Weise zu den Verbindungen 1-13 dieser Tabelle dargestellt. Da sie drei oder vier Ringe in der Molekülstruktur besitzen, sind sie kristallisierbar und werden deshalb mittels Kristallisation auf einen Gehalt > 99,5 % aufgereinigt. Dabei wurde mehr auf die Reinheit als auf die Ausbeute der Kristalle geachtet. Die Schmelz- und Phaseneigenschaften dieser Verbindungen ermöglichen somit eine eindeutige Charakterisierung ohne eine aufwendige NMR- Spektren-Dokumentation. Die NMR-Spektren aller dieser Verbindungen liegen vor und sind im Einklang mit den angegebenen Strukturen.

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten der
Formel I
«'+A^4ϊfA-Z2-t^>f^A^2'-A4sfz'-A4ϊf-Z«-A4rR» ,
dadurch gekennzeichnet, dass ein Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il
Figure imgf000061_0001
einer reduktiven Eliminierung des Substituenten X1 unterworfen wird,
wobei in den Formeln I und Il
a, b, c, d, e und f, jeweils unabhängig voneinander, 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist;
R1 jeweils unabhängig, H, Halogen, -CN, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2- Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;
R2 jeweils unabhängig, H, Halogen, -CN, -NCS, -NO2, -OH, -SF5,
-OAralkyl, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen, OH oder -OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2- Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;
A1 , A2, A3, A4, A5 und A6, jeweils unabhängig voneinander, auch gedreht oder gespiegelt, für
Figure imgf000062_0001
Z1 jeweils unabhängig, eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2- bedeutet und, wenn A2 kein Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring ist, auch -CF2O- bedeuten kann;
Z2 jeweils unabhängig, eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Z3, Z4, Z5 und Z6, jeweils unabhängig voneinander, eine
Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O-, -OCH2-, -CF2O- bedeuten, wobei die -CF2O-Brücke nicht über ihr O-Atom direkt mit einem Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist;
n1 , n2 und n3, jeweils unabhängig voneinander, O, 1 , 2, 3 oder 4 sind;
Y1 , Y2, Y3, Y4, Y5 und Y6, jeweils unabhängig voneinander, H,
Halogen, -CN, Ci-6-Alkanyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -OCr6- Alkanyl, -OC2.6-Alkenyl und -OC2-6-Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; und
W1 jeweils unabhängig, -CH2-, -CF2- oder -O- bedeutet;
sowie in Formel Il
X1 Chlor, Brom oder lod bedeutet;
wobei die Verbindung der Formel Il nicht 4-Chlor-2-hexyl-5-(7- methoxycarbonylheptyl)-tetrahydropyran ist.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A1 und A2 unabhängig voneinander für
Figure imgf000063_0001
stehen; und A3, A4, A5 und A6 unabhängig voneinander für
Figure imgf000063_0002
stehen.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 und Z2 jeweils eine Einfachbindung sind; und Z3, Z4, Z5 und Z6 unabhängig voneinander eine
Einfachbindung, -CF2O- oder -OCH2- bedeuten.
4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 in Formel Il Brom oder Chlor ist.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der
Formel Il in 2,5-Position je einen Substituenten außer Wasserstoff trägt und diese Substituenten zueinander trans-konfiguriert sind.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 in Formel Il Brom ist.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass (a + b+ c + d + e + f) > 1 , insbesondere 1 , 2 oder 3, ist
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Eliminierung in Gegenwart eines Organozinnhydrids oder eines Organosiliciumhydrids erfolgt.
9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Organozinnhydrid Tributylzinnhydrid ist.
10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Organosiliciumhydrid Tristrimethylsilylsilan ist.
1 1. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 Brom ist und die reduktive Eliminierung durch Umsetzung mit Wasserstoff an einem Katalysator in Gegenwart einer Base erfolgt.
12. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein heterogener Übergangsmetall-Katalysator ist.
13. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ein tertiäres Amin, insbesondere Triethylamin, ist.
14. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel Il in einem ersten Schritt (A) in ein oder mehrere Dihydropyran-Derivate der Formel lila und/oder IHb überführt wird:
Figure imgf000065_0001
R^A^^A^Z^^ Z^A^Z^A^Z^A^Z^A^R2 | ||b
wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 wie in Anspruch 1 definiert sind; und in einem zweiten Schritt (B) in das Tetrahydropyran-Derivat der Formel I überführt wird.
15. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der
Formel Il durch eine Umsetzung eines Homoallylalkohols der Formel IV
Figure imgf000065_0002
mit einem Aldehyd der Formel V oder einem Acetal oder Hydrat davon
H
L -.3—-A3-y-Z4-A4-H-Z5-A5-4J-Z6- -AM6- ~i4τrRr 2 v
O
in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure, die wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält, und/oder einer Brönsted-Säure, die wenigstens ein Chlorid-, Bromid- oder lodidion enthält, erhalten wird; wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 unabhängig wie in Anspruch 1 definiert sind.
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