WO2005123062A1 - アシルアミン酸亜鉛塩から成る炎症抑制剤 - Google Patents

Abstract

使用感の良い、炎症抑制剤を提供することを目的とする。アシルアミノ酸酸亜鉛塩を含有することを特徴とする皮膚の炎症抑制剤を提供し、更に、当該炎症抑制剤を含有することを特徴とする化粧料を提供する。

Description

明細書

ァシルァミノ酸亜鉛塩から成る炎症抑制剤

技術分野

本発明は炎症性疾患又は、 炎症に起因する皮膚の損傷や疾病を予防し、 遅延させ、 改 善し若しくは治療するのに有用な炎症抑制剤、 又はこのような炎症抑制剤を有効成分と して含有する化粧料および皮膚外用剤に関する。

背景技術

皮膚炎症を引き起こす要因としては、 細菌やウィルスのような感染性物質、 アレルギ 一反応を生じさせる抗原性物質、組織の損傷を引き起こす刺激因子、皮膚ガンを誘引し、 皮膚老化を促進する紫外線などがある。 これらの要因により、 皮膚はさまざまな損傷を 受けるため、 その原因になっている過度の炎症反応を抑えることは、'皮膚損傷の軽減に つながる。

近年、皮膚炎症の作用機序に関する研究が進んできたが、その要因として、例えば IL-1 ひや TNF- といった炎症性サイトカインゃ、 コラゲナーゼ等の細胞外マトリクス分解 酵素の関与が明らかになつてきた。 このようなサイト力インや細胞外マトリクス分解酵 素の発現は、 NF- κ Βや AP-1 といった転写調節因子によって遺伝子レベルで制御され ている。 例えば、 太陽光に含まれる紫外線が皮膚にあたると、 皮膚細胞の NF- κ Β や AP-1 が活性化され、 それが皮膚の老化促進の原因であることが報告されている （例え ば、 非特許文献 1 )。 従って、 これらの炎症性因子を抑制できれば、 さまざまな要因で 起こる皮膚障害を軽減できることが期待できる。 皮膚損傷の原因となる炎症性因子を抑制する物質として、 様々なものが報告されてい る。 例えば、 N—ァセチルー L一システィンのような抗酸化物質が、 表皮細胞の NF- κ Bや AP-1活性化を抑制することが示されている （例えば、 非特許文献 2、 3 )。 しかし ながら、その有効濃度は 10mM〜30mMで効果の程度が不十分、 あるいは細胞に対する 毒性が強いなどの問題があった。 N—ァセチルー L—システィンの他には、 レチノイン 酸による AP-1活性化ならびに細胞外マトリクス分解酵素発現の抑制が報告されている (例えば、 非特許文献 1 )。 しかしながら、 レチノイン酸には刺激性や皮膚剥離などの 副作用があり、 それらの使用には制限がある。 一方、 皮膚炎症による傷害として、 紫外 線による皮膚傷害が挙げられるが、 この皮膚障害は、 アミノ酸の亜鉛塩や脂肪酸の亜鉛 塩による皮膚の内因性抗酸化物質であるメタ口チォネイン誘導により、 抑制されること が知られている （例えば、 特許文献 1、 2 )。 しかし、 これらの化合物はその効果は不 十分であり、 紫外線による炎症の大きな要因である AP-1などの遺伝子転写因子の活性 化を抑制することも報告されていない。 また、 亜鉛関連物質である酸化亜鉛がおむつか ぶれを抑制することが報告されているが （例えば、 非特許文献 4 )、 その効果は不十分 であり、 紫外線による炎症の大きな要因である AP-1などの遺伝子転写因子の活性化を 抑制することも報告されていない。 一方、 酢酸亜鉛が、 血管内被細胞を亜鉛欠乏下で培 養した際に上昇する AP-1活性を抑制することにより動脈硬化を防止する可能性がある ことが報告されているが （非特許文献 5 )、 皮膚炎症を抑制するか否かは不明である。

[特許文献 1 ] 国際公開パンフレツト WO 0 0 / 4 4 3 4 1

[特許文献 2 ] 国際公開パンフレツ卜 W0 9 3 / 1 4 7 4 8 [非特許文献 1] Nature、 379巻、 335〜339頁、 1996年

[非特許文献 2] Free Had. Biol. Med.26巻 174-183頁

[非特許文献 3 ] FEBS Letters, 38 巻、 92〜96頁、 1996年

[非特許文献 4] Eur. Acad. Dermatol. Veneol.15(Suppl.l) 5-11頁、 2001年

[非特許文献 5 ] J Am. Clloge Nutrt.16(5) 411-417頁、 1997年

発明の開示

上記の背景技術をもとに、 本発明の目的は、 細胞外マトリクス分解酵素の遺伝子転写 因子の活性化を抑制することにより、 皮膚の炎症性障害を予防し、 改善しまたは治療す る炎症抑制成分を有効性分として含有する化粧料または皮膚外用剤を提供することで ある。

本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、 下記一般式 （I) で表 されるァシルアミノ酸の亜鉛塩が細胞外マトリクス分解酵素の遺伝子転写因子の活性 化を抑制することを見出し、 本発明を完成した。

すなわち、 本発明は以下の内容を少なくとも含むものである。

本発明は、 下記一般式 （I) で表されるァシルアミノ酸の亜鉛塩から選ばれる一種ま たは二種以上を有効性成分として含有することを特徴とする炎症抑制剤に関する。

[化 1]

R 3

Rl-N-CH (CH₂) _nCOOH (I) (上記一般式 （I ) 中、 R 1は炭素原子数 2〜2 2のァシル基、 R 2は水素原子又は 炭素数 1〜 6の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を、 R 3はアミノ酸であるパリン、 ロイ シン、イソロイシン、 フエ二ルァラニン、 メチォニン、 トリプトファン、 ァスパラギン、 グルタミン、 セリン、 チロシン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 リジン、 アルギニン 若しくはヒスチジンの側鎖又は水素原子を表し、 nは 0又は 1の整数を表す。） また、 R 2が水素原子の場合、 好ましくは nは 0であり、 下記一般式 （II)

R 5

I

R 4 -NH- C H C O OH ( Π )

(上記一般式 （II) 中、 R 4は炭素原子数 2〜2 2のァシル基、 R 5はアミノ酸であ るパリン、 ロイシン、イソロイシン、 フエ二ルァラニン、 メチォニン、 トリプトファン、 ァスパラギン、 グルタミン、 セリン、 チロシン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 リジ ン、 アルギニン若しくはヒスチジンの側鎖又は水素原子を表す。） で表わされるァシルァミノ酸の亜鉛塩を含有することを特徴とする炎症抑制剤もま た、 本発明に含有される。 本発明の別の態様は、 前記炎症抑制剤を含有することを特徴とする、 炎症性疾患の予 防若しくは治療剤に関する。 また、 本発明は、 前記炎症抑制剤からなることを特徴とす る化粧料添加剤又は皮膚外用剤に関する。 更なる本発明の別の態様は、 前記炎症抑制剤 の一種又は二種以上を有効成分として含有する皮膚外用剤を皮膚に塗布することを特 徴とする皮膚疾患を予防、 遅延、 改善又は治療する方法に関し、 皮膚疾患は紫外線によ り促進される皮膚の加齢による変化あるいは皮膚の美容上好ましくない変化であって もよい。 発明の効果 本発明により、 化粧料等に好適に使用可能な、 炎症抑制剤が得られる。 発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明の詳細を説明する。 まず、 本発明に係わる化合物の具体例を説明する。 下記一般式 （I) [化 2]

R 3

I

R 1 -N-CH (CH₂) _nCOOH (I)

I

R 2 で表されるァシルアミノ酸において、 R1としては、 例えば、 ァセチル基、 プロピオィ ル基、 イソプロピオル基、 n—ブチロイル基、 イソプチロイル基、 s e c—プチロイル 基、 t e r t—プチロイル基、 n—アミロイル基、 s e c—アミロイル基、 t e r t— アミロイル基、 イソアミロイル基、 n—へキシロイル基、 シクロへキシロイル基、 n— ヘプタノィル基、 n—ォクタノィル基、 2—ェチルへキシロイル基、 ノニオイル基、 ィ ソノニオイル基、デカノィル基、イソデカノィル基、ゥンデカノィル基、ラウロイル基、 トリデカノィル基、 イソトリデカノィル基、 ミリストイル基、 パルミトイル基、 ィソパ ルミトイル基、ステアロイル基、イソステアロイル基、ォレオイル基、 ドコサノィル基、 ココイル基等を挙げることができる。 中でも使用感ゃ効果の観点から、 n—才クタノィ ル基、 デカノィル基、 ラウロイル基、 ミリストイル基、 パルミトイル基、 ステアロイル 基、 ォレオイル基、 ココイル基等が好ましく、 更にラウロイル基、 ミリストイル基、 パ ルミトイル基、 ココイル基がとりわけ好ましい。 R 2としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n _ブチル基、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—プチル基、 n—アミル基、 s e c—ァミル基、 t e r t—ァミル基、 イソアミル 基、 n—へキシル基、 シクロへキシル基又は水素原子等を挙げることができる。 中でも 使用感ゃ効果の観点から、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 水素原 子が好ましく、 とりわけ好ましくはメチル基、 水素原子である。 R 3としては、 ァミノ 酸であるパリン、 ロイシン、 イソロイシン、 フエ二ルァラニン、 メチォニン、 トリプト ファン、 ァスパラギン、 グルタミン、 セリン、 チロシン、 ァスパラギン酸、 グルタミン 酸、 リジン、 アルギニン若しくはヒスチジンの側鎖又は水素原子等を挙げることができ る。 中でも、 バリン、 ロイシン、 イソロイシン、 セリン、 ァスパラギン酸、 グルタミン 酸、 ヒスチジンの側鎖又は水素原子が好ましく、 更に、 グルタミン酸、 ヒスチジンの側 鎖又は水素原子がとりわけ好ましい。アミノ酸部分の立体構造については、 L体、 D体、 D L体のいずれでもよいが、 好ましくは L体である。 nは 0又は 1の整数を表わす。 ここに、 好ましい置換基の組み合わせとしては、 R 1が n—才クタノィル基、 デカノ ィル基、 ラウロイル基、 ミリストイル基、 パルミトイル基、 ステアロイル基、 ォレオイ ル基、 ココイル基のとき、 R 2がメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 水素原子、 R 3がバリン、 ロイシン、 イソロイシン、 セリン、 ァスパラギン酸、 ダル夕 ミン酸、 ヒスチジンの側鎖又は水素原子であり、 とりわけ好ましくは R 1がラウロイル 基、 R 2が水素原子、 R 3がグルタミン酸、 ヒスチジンの側鎖又は水素原子等が挙げら れる。 更には、 R 2が水素原子の場合、 好ましくは nは 0であり、 下記一般式 （II) [化 3]

R 5

R4-NH-CHCOOH (Π)

で表わされる。 ここに、 R 4の定義は前記 R 1の定義と同義であり、 R 5の定義は前 記 R 3の定義と同義である。 なお、 本発明はこれらに限定されるものではない。

本発明の炎症抑制剤は、 経口又は非経口投与とすることができるが、 皮膚表面への塗 布による投与が好ましい。 炎症性皮膚疾患、 炎症性皮膚損傷の予防や改善の有効成分と して、 上記一般式 （I) で表されるァシルアミノ酸の亜鉛塩、 あるいは上記の有機酸の 亜鉛塩を化粧料や皮膚外用剤に配合する場合は、その配合量を 0. 01 %〜 10重量％、 好ましくは、 0. 1 %〜5重量％とすることができる。 0. 01重量％未満の配合では 炎症抑制能が十分発揮されず、 また 10%を超える配合量では皮膚に対してきしみ感が 生じるなど使用感に問題があり、 いずれも好ましくない。 上記一般式 （I) で表される ァシルアミノ酸の亜鉛塩を化粧料や皮膚外用剤に配合するとき、 これらの成分以外に、 一般に化粧料あるいは皮膚外用剤として使用される成分や賦形剤を、 本発明の効果を阻 害しない範囲で添加することができる。

一般に化粧料あるいは皮膚外用剤に使用されている成分としては、 抗酸化剤、 抗炎症 剤、 紫外線吸収剤、 美白剤、 細胞賦活剤、 保湿剤、 金属キレート剤、 油性原料、 界面活 性剤、 溶剤、 高分子物質、 粉体物質、 色素類、 香料、 経皮吸収促進剤及びステロイドホ ルモン等を挙げることができる。 抗酸化剤としては、 例えば、 レチノール、 デヒドロレチノール、 酢酸レチノール、 パ ルミチン酸レチノール、 レチナール、 レチノイン酸、 ビタミン A油等のビタミン A類及 びそれ等の誘導体、 ひ一力口テン、 β—カロテン、 アーカロテン、クリプトキサンチン、 ァスタキサンチン、 フコキサンチン等のカロテノィド類及びその誘導体、 ピリドキシン、 ピリドキサール、 ピリドキサール— 5—リン酸エステル、 ピリドキサミン等のビ夕ミン Β類及びそれ等の誘導体、 ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ナトリウム、 ステアリン酸 ァスコルビル、 パルミチン酸ァスコルピル、 ジパルミチ /酸ァスコルビル、 ァスコルビ ン酸リン酸マグネシウム等のビタミン C類及びそれ等の誘導体、 ェルゴカルシフェロー ル、 コレカルシフエロール、 1 , 2 5—ジヒドロキシーコレカルシフエロール等のビ夕 ミン D類及びそれ等の誘導体、 α—トコフエロール、 —トコフエロール、 アートコフ エロール、 <5—トコフエロール、 α—トコトリエノール、 j3—トコトリエノール、 ァ一 トコトリエノール、 <3—トコトリエノール、 酢酸トコフエロール、 ニコチン酸トコフエ ノール等のビタミン E類及びそれ等の誘導体、 トロロックス及びその誘導体、 ジヒドロ キシトルエン、 ブチルヒドロキシトルエン、 ブチルヒドロキシァニソ一ル、 ジブチルヒ ドロキシトルエン、 α—リポ酸、 デヒドロリポ酸、 ダル夕チオン及びそれ等の誘導体、 尿酸、 エリソルビン酸、 エリソルビン酸ナトリウム等のエリソルビン酸類及びそれ等の 誘導体、 没食子酸、 没食子酸プロピル等の没食子酸誘導体、 ルチン、 α—グリコシルー ルチン等のルチン誘導体、 トリブトファン及びその誘導体、 ヒスチジン及びその誘導体、 Ν—ァセチルシスティン、 Ν—ァセチルホモシスティン、 Ν—ォクタノィルシスティン、 Ν—ァセチルシスティンメチルエステル等のシスティン誘導体、 WO/ 0 0 2 1 9 2 5 記載の N， N ' ージァセチルシスチンジメチルエステル、 N, N ' 一ジォクタノィルシ スチンジメチルエステル、 N, N ' —ジォクタノィルホモシスチンジメチルエステル等 のシスチン誘導体、 カルノシン及びその誘導体、 ホモカルノシン及びその誘導体、 アン セリン及ぴその誘導体、 カルシニン及びその誘導体、 ヒスチジン及び Z又はトリプトフ アン及び/又はヒスタミンを含むジペプチド又はトリペプチド誘導体、 フラバノン、 フ ラボン、 アントシァニン、 アントシァニジン、 フラボノール、 クェルセチン、 ゲルシト リン、 ミリセチン、 フイセチン、 ハマメリタンニン、 カテキン、 ェピカテキン、 ガロカ テキン、 ェピガロカテキン、 ェピカテキンガレー卜、 ェピガロカテキンガレ一ト等のフ ラボノイド類、 タンニン酸、 コーヒー酸、 フェルラ酸、 プロトカテク酸、 カルコン、 ォ リザノール、 カルノソール、 セサモール、 セサミン、 セサモリン、 ジンゲロン、 クルク ミン、 テトラヒドロクルクミン、 クロバミド、 デォキシクロバミド、 ショウガオール、 カプサイシン、 バニリルアミド、 エラグ酸、 ブロムフエノール、 フラボグラシン、 メラ ノィジン、 リボフラビン、 リボフラビン酪酸エステル、 フラビンモノヌクレオチド、 フ ラビンアデニンヌクレオチド、ュビキノン、ュビキノール、マンニ] ^一ル、 ピリルビン、 コレステロール、 エブセレン、 セレノメチォニン、 セル口プラスミン、 トランスフェリ ン、 ラクトフエリン、 アルブミン、 ピリルビン、 スーパーォキシドジスム夕ーゼ、 カタ ラーゼ、 ダルタチオンペルォキシダーゼ、 メタ口チォネイン、 O—ホスホノーピリドキ シリデンローダミン、 及び米国特許第 5 , 5 9 4 , 0 1 2記載の N— （2—ヒドロキシ ベンジル) アミノ酸及びその誘導体、 及び N— ( 4 _ピリドキシルメチレン) アミノ酸 及びその誘導体等を挙げることができる。 抗炎症剤としては、 例えば、 フエ二ルブ夕ゾン、 インドメタシン、 イブプロフェン、 ケトプロフェン、 アラントイン、 グアイァズレン、 レゾルシン、 ヒドロコルチゾン、 プ レドニゾロン、 メチルプレドニゾロン、 デキサメサゾン、 トリアムシノロン、 トリアム シノロンァセトニド、 フルドキシコルチド、 クロベタゾン、 クロベタゾール及びこれ等 ステロイド類のエステル、 ケタール、 ァセタールおよびへミアセタール誘導体、 フルフ ェナム酸、 ブフエキサマク、 ナプロキセン、 フルビプロフェン、 フェンブフェン、 テノ キシカム、 ピロキシカム、 メフエナム酸、 サリチル酸、 サリチル酸ナトリウム、 サリチ ル酸メチル、 サリチル酸グリコール等のサリチル酸誘導体、 D—パンテノールおよびそ れ等の誘導体、 グリチルリチン酸、 グリチルリチン酸メチルエステル、 グリチルリチン 酸ジカリウム等のグリチルリチン酸類及びその誘導体、 グリチルレチン酸、 グリチルレ チン酸グリセリル、 グリチルレチン酸ステアリル、 ステアリン酸グリチルレチニル等の グリチルレチン酸誘導体、 コンドロイチン硫酸、 ε—アミノカプロン酸、 ジクロフェナ クナトリウム、 トラネキサム酸、 塩酸ジフェンヒドラミン、 マレイン酸クロルフエラル ミン、 イク夕モ一ル、 ァ一オリザノール、 チアントール、 銅クロ口フィンナトリウム、 ァシタパ抽出物、 アル二力抽出物、 アロエ抽出物、 イブキトラノォ抽出物、 ゥコン抽出 物、 オトギリソゥ抽出物、 力ミツレ抽出物、 カンゾゥ抽出物、 キンギン力抽出物、 クレ ソン抽出物、 コンフリー抽出物、 ゴカヒ抽出物、 サルビア抽出物、 シコン抽出物、 シソ 抽出物、 シラカバ抽出物、 茶抽出物、 トウキ抽出液、 トウキンセン力抽出物、 ニヮトコ 抽出物、 ホォゥ抽出物、 ムクロジ抽出物、 ョモギ抽出物、 ユーカリ抽出物、 レンゲソゥ 抽出物、 酸化亜鉛等を挙げることができる。 紫外線吸収剤としては、 例えば、 パラメトキシケィ皮酸一 2—ェチルへキシル、 パラ メトキシケィ皮酸イソプロピル、 パラメトキシケィ皮酸ナトリウム、 パラメトキシケィ 皮酸カリウム、 パラメトキシケィ皮酸一 2—エトキシェチル、 パラメトキシハイドロケ ィ皮酸ジエタノールアミン塩、 ジパラメトキシケィ皮酸一モノー 2—ェチルへキサン酸 グリセリル、 メトキシケィ皮酸ォクチル、 ジイソプロピルケイ皮酸メチル等のケィ皮酸 系紫外線吸収剤、 2—ヒドロキシー 4ーメトキシベンゾフエノン、 2—ヒドロキシ— 4 ーメトキシベンゾフエノン一 5—硫酸、 2—ヒドロキシー 4—メトキシベンゾフエノン 一 5—硫酸ナトリウム、 ジヒドロキシベンゾフエノン、 2， 4ージヒドロキシベンゾフ ェノン、 2 , 2 ' —ジヒドロキシ一 4， 4 ' —ジメトキシベンゾフエノン、 2， 2 ' - ジヒドロキシ一 4ーメトキシベンゾフエノン、 ジヒドロキシジメトキシベンゾフエノン 硫酸ナトリウム、 2 , 2 4， 4 ' ーテトラヒドロキシベンゾフエノン、 2—ヒドロ キシー 4— n—ォクトキシベンゾフエノン等のベンゾフエノン系紫外線吸収剤、 パラァ ミノ安息香酸、 パラアミノ安息香酸ナトリウム、 パラアミノ安息香酸ェチル、 パラアミ ノ安息香酸プチル、 パラジメチルァミノ安息香酸一 2—ェチルへキシル、 パラジメチル ァミノ安息香酸ァミル、 パラアミノ安息香酸グリセリル、 パラアミノ安息香酸アミル等 の安息香酸系紫外線吸収剤、 サリチル酸一 2一ェチルへキシル、 サリチル酸トリエタノ —ルァミン、 サリチル酸ホモメンチル、 サリチル酸ジプロピレングリコール、 サリチル 酸メチル、 サリチル酸エチレングリコール、 サリチル酸フエニル、 サリチル酸ァミル、 サリチル酸ベンジル、 サリチル酸イソプロピルベンジル、 サリチル酸ミリスチル、 サリ チル酸力リゥム等のサリチル酸系紫外線吸収剤、 4— t e r t—プチルー 4 ' ーメトキ ィルメタン、 4 - t e r t—プチルー 4' —ヒドロキシジベンゾィルメタン等のジベン ゾィルメタン系紫外線吸収剤、 ゥロカニン酸、 ゥロカニン酸ェチル等のゥロカニン酸系 紫外線吸収剤、 メンチルー O—ァミノべンゾエート、 2—フエ二ルーベンズイミダゾー ルー 5—硫酸、 2 _フエニル _ 5—メチルベンゾキサゾール、 3— （4一メチルベンジ リデン） カンフル、 2—ェチルへキシルー 2—シァノー 3， 3 ' ージフエニルァクリレ ート、 2—ェチル一 2—シァノー 3， 3， 一ジフエニルァクリレート、 2— （2， 一ヒ ドロキシー 5—メチルフエニル） ベンゾトリアゾ一ル、 アントラニル酸メチル、 アント ラニル酸ェチル、 アントラニル酸メンチル、 2, 4, 6—卜リス [4一 （2—ェチルへ キシルォキシ力ルポニル） ァニリノ] _1， 3， 5—トリアジン、 3， 3 ' 一 (1, 4 一フエ二レンジメチリジン） ビス（7， 7 _ジメチルー 2—ォキソ一ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 1—メタンスルホン酸） （Mexo ry l SX)、 酸化チタン、 酸化ジ ルコニゥム、 酸化セリウム、 酸化亜鉛等を挙げることができる。

美白剤としては、 例えば、 チロシナ一ゼ阻害薬、 エンドセリン拮抗薬、 一 MS H阻 害薬、 グラブリジン、 グラブレン、 リクイリチン、 イソリクイリチン、 エラグ酸及びそ の誘導体、 コウジ酸及びその誘導体、 アルプチン等のハイドロキノン及びその誘導体、 システィン及びその誘導体、 ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ナトリウム、 ステアリン 酸ァスコルビル、 パルミチン酸ァスコルビル、 ジパルミチン酸ァスコルビル、 ァスコル ビン酸リン酸マグネシウム等のビタミン C類及びそれ等の誘導体、 ダル夕チオン及びそ の誘導体、 レゾルシン及びその誘導体、 ネオアガロビオース、 ァガロースオリゴサッ力 ライド、 アスパラガス抽出物、 アルテア抽出物、 イブキトラノォ抽出物、 インチンコゥ 抽出物、 エンドゥ豆抽出物、 エイジッ抽出物、 ォゥゴン抽出物、 オノニス抽出物、 海藻 抽出物、火棘抽出物、カンゾゥ抽出物、キイチゴ抽出物、 クジン抽出物、黒砂糖抽出物、 ゲイケットウ抽出物、 ゴカヒ抽出物、 小麦胚芽抽出物、 サイシン抽出物、 サンザシ抽出 物、 サンペンズ抽出物、 シャクャク抽出物、 シラユリ抽出物、 センプクカ抽出物、 ソゥ ハクヒ抽出物、 大豆抽出物、 胎盤抽出物、 夕ラノキ抽出物、 茶抽出物、 卜ゥキ抽出物、 糖蜜抽出物、 ノィパラ抽出物、 ビヤクレン抽出物、プドウ種子抽出物、ブナノキ抽出物、 フローデマ二一夕抽出物、 ホップ抽出物、 マイカイ力抽出物、 モッカ抽出物、 ユキノシ 夕抽出物、 ョクイニン抽出物、 羅漢果抽出物等を挙げることができる。

細胞賦活剤としては、 例えば、 デォキシリポ核酸、 アデニル酸、 リポ核酸、 サイクリ ック AM P、 サイクリック GM P、 フラビンアデニンヌクレオチド、 グァニン、 アデ二 ン、 シトシン、 チミン、 キサンチン、 カフェイン、 テオフェリン等の核酸闋連物質及び それ等の誘導体、 レチノール、 デヒドロレチノール、 酢酸レチノール、 パルミチン酸レ チノール、 レチナ一ル、 レチノイン酸、 ビタミン A油等のビタミン A類及ぴそれ等の誘 導体、 α—力口テン、 /3 _カロテン、 アーカロテン、 クリプトキサンチン、 ァスタキサ ンチン、 フコキサンチン等のカロテノイド類及びそれ等の誘導体、 ピリドキシン、 ピリ ドキサール、 ピリドキサール—5 _リン酸エステル、 ピリドキサミン等のビタミン Β類 及びそれ等の誘導体、 ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ナトリウム、 ステアリン酸ァス コルビル、 パルミチン酸ァスコルビル、 ジパルミチン酸ァスコルピル、 ァスコルビン酸 リン酸マグネシウム等のビタミン C類及びそれ等の誘導体、 エルゴカルシフエロール、 コレカルシフエロール、 1， 2 5—ジヒドロキシ一コレカルシフエロール等のビタミン D類及びそれ等の誘導体、 α—トコフエロール、 jS—トコフエロール、 アートコフエロ ール、 <5 _トコフエロール、 α—トコ卜リエノール、 /3—トコトリエノール、 アートコ トリエノ一ル、 δ—トコトリエノール、 酢酸トコフエ口一ル、 ニコチン酸トコフエノー ル等のビタミン Ε類及ぴそれ等の誘導体、 トロロックス及びその誘導体、 ヒノキチォー ル、 セファランチン、 α—リノレン酸、 アーリノレン酸、 エイコサペンタエン酸及びそ れ等の誘導体、 グリコール酸、 コハク酸、 乳酸、 サリチル酸から選ばれる有機酸および それ等の誘導体、 エストラジオール及びその誘導体、 シルクプロテイン及びその分解物 又はそれ等の誘導体、 ヘモグロビン又はその分解物、 ラクトフエリン又はその分解物、 ローヤルゼリー、 胎盤抽出物、 幼牛血液抽出液、 血清除蛋白抽出物、 脾臓抽出物、 卵成 分、 鶏冠抽出物、 貝殻抽出物、 貝肉抽出物、 軟体動物抽出物、 魚肉抽出物等の動物由来 の抽出物、発酵代謝産物等の微生物由来の抽出物、アスパラガス抽出物、アンズ抽出物、 イチヨウ抽出物、 ォゥパク抽出物、 ォォムギ抽出物、 ォタネニンジン抽出物、 オレンジ 抽出物、 キウイ抽出物、 キユウリ抽出物、 シィタケ抽出物、 スギナ抽出物、 センブリ抽 出物、 タイソゥ抽出物、 トウガラシ抽出物、 トウキンセン力抽出物、 ニンジン抽出物、 ニンニク抽出物、ブクリヨウ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブナの芽抽出物、モモ抽出物、 ユーカリ抽出物、 霊芝抽出物、 レタス抽出物、 レモン抽出物、 ローズマリー抽出物等の 植物抽出物等を挙げることができる。

保湿剤としては、 例えば、 ムコ多糖類、 タンパク質又は蛋白質分解物及びそれ等の誘 導体、 大豆又は卵由来のリン脂質、 糖脂質、 セラミド、 ムチン、 ハチミツ、 エリスリト ール、マルトース、マルチ 1 ル、 キシリトール、キシロース、ペンタエリスリトール、 フルクトース、 デキストリン等の糖類及びそれ等の誘導体、 ヒアルロン酸等の酸性多糖 類、 尿素、 ァスパラギン、 ァスパラギン酸、 ァラニン、 アルギニン、 イソロイシン、 ォ ルニチン、 グルタミン、 グリシン、 グルタミン酸、 システィン、 シスチン、 シトルリン、 スレオニン、 セリン、 チロシン、 トリプトファン、 テアニン、 ノ リン、 ヒスチジン、 ヒ ドロキシリジン、 ヒドロキシプロリン、 ピロリドンカルボン酸、 プロリン、 フエニルァ ラニン、 メチォニン、 リジン等のアミノ酸及びそれ等の誘導体、 D—パンテノール、 ホ エイプロテイン、 ァシタバ抽出物、 アボカド抽出物、 アーモンド抽出物、 アルテア抽出 物、 アル二力抽出物、 アロエ抽出物、 イチゴ抽出物、 イナゴマメ抽出物、 イネ抽出物、 インチンコゥ抽出物、 ウイキヨゥ抽出物、 ゥコン抽出物、 ウスべニァオイ抽出物、 エゴ マ油、 ォゥゴン抽出物、 ォゥレン抽出物、 ォドリコソゥ抽出物、 オトギリソゥ抽出物、 オノニス抽出物、 ォリーブ油、 海藻抽出物、 カカオ脂、 力ミツレ抽出物、 カラスムギ抽 出物、ガルシニアカンボジア抽出物、カンゾゥ抽出物、キイチゴ抽出物、キズタ抽出物、 キンギン力抽出物、 クチナシ抽出物、 クマザサ抽出物、 グレープフルーツ抽出物、 クジ ン抽出物、クレソン抽出物、ゲンチアナ抽出物、ゲンノショウコ抽出物、ゴポゥ抽出物、 コボタンヅル抽出物、ゴマ抽出物、コムギ抽出物、コンフリー抽出物、サイシン抽出物、 サボテン抽出物、 サボンソゥ抽出物、 サルビア抽出物、 サンザシ抽出物、 シァ脂、 シソ 抽出物、 ジォゥ抽出物、 シモッケ抽出物、 シャクャク抽出物、 ショウガ抽出物、 シラカ バ抽出物、 ゼニァオイ抽出物、 センキユウ抽出物、 ソゥハクヒ抽出物、 大豆抽出物、 夕 チジヤコゥソゥ抽出物、茶抽出物、ツバキ抽出物、 トウキ抽出物、 トウモロコシ抽出物、 冬虫夏草抽出物、 ドクダミ抽出物、 トルメンチラ抽出物、 ハウチマメ抽出物、 パクモン ドウ抽出物、 パセリ抽出物、 ハツ力抽出物、 ミドリハツ力抽出物、 セィヨウハツ力抽出 物、 ハマメリス抽出物、 バラ抽出物、 ヒノキ抽出物、 ヒマヮリ抽出物、 ブドウ抽出物、 ブッチャーズブルーム抽出物、 ブルーン抽出物、 へチマ抽出物、 ポダイジュ抽出物、 ポ タン抽出物、 ホップ抽出物、 ホホバ油、 ポラージ油、 マカデミアナッツ抽出物、 マツ抽 出物、 マルメ口抽出物、 マロニエ抽出物、 ムクロジ抽出物、 ムラサキ抽出物、 メドウホ —ム油、 メリッサ抽出物、 ャグルマソゥ抽出物、 ユキノシ夕抽出物、 ュズ抽出物、 ユリ 抽出物、 ョクイニン抽出物、 ライム抽出物、 羅漢果抽出物、 ラベンダー抽出物リンゴ抽 出物、 リンドウ抽出物、 レンゲソゥ抽出物、 ヮレモコゥ抽出物、 アルカリ単純温泉水、 深層水等を挙げることができる。

金属キレート剤としては、 例えば、 リンゴ酸、 クェン酸、 サリチル酸、 酒石酸、 ダル コン酸、 フィチン酸及びそれ等の誘導体、 エチレンジァミン四酢酸及びその誘導体、 ジ エチレントリアミン五酢酸及びその誘導体、 N—力ルポキシメチルーァスパラギン酸及 びその誘導体、 N—力ルポキシメチルーグルタミン酸及びその誘導体、 N， N—ビス（力 ルポキシメチル） —ァスパラギン酸及びその誘導体、 N， N—ビス （力ルポキシメチル） —グルタミン酸及びその誘導体、 N， N—ビス （コハク酸） —エチレンジァミン及びそ の誘導体及び、 デスフェリォキサミン、 0—フエナント口リン、 トランスフェリン、 フ エリチン、 ラクトフエリン、 コーヒー酸、マルト一ル、 プルプロガリン、 ピロガロール、 ポリリン酸ナトリウム、 メタリン酸ナトリウム、 へキサメタリン酸ナトリウム等を挙げ ることができる。 油性原料としては、 例えば、 動植物油等の油脂類、 ラノリン等のロウ類、 パラフィン 等の炭化水素類、 セタノール等の高級アルコール類、 ステアリン酸等の高級脂肪酸類、 ステロール類、 レシチン等のリン脂質類、 ミリスチン酸等の合成エステル類、 金属石鹼 類、 シリコーン油、 ペルフルォロポリマー類、 ペルフルォロポリエーテル類等を挙げる ことができる。

界面活性剤としては、 例えば、 陰イオン性界面活性剤、 陽イオン性界面活性剤、 非ィ オン界面活性剤、 乳化剤、 可溶化剤等を挙げることができる。

溶剤としては、 例えば、 エタノール等の低級アルコール類、 ェ一テル類、 グリセリン 類、 液状非イオン界面活性剤類、 液状油性原料類、 その他の有機溶剤、 水等を挙げるこ とができる。

高分子物質としては、 例えば、 ポリアスパラギン酸、 ε _ポリリジン、 ァ—ポリダル 夕ミン酸等のポリアミノ酸及びその誘導体、 コラーゲン、 エラスチン等の天然高分子化 合物、 部分脱ァセチル化キチン等の半合成高分子化合物、 カルポキシメチルセルロース 等の合成高分子化合物等を挙げることができる。

粉末物質としては、 例えば、 タルク等の無機顔料、 合成マイ力等の機能性顔料、 微粒 子複合粉体 （ハイブリッドファインパウダー）、 二酸化チタン被覆雲母等の真珠光沢顔 料、 ホトクロミック顔料、 ナイロンパウダー等の高分子粉体、 Ν— ε —ラウロイルリジ ン等の有機粉体等を挙げることができる。

色素類としては、 例えば、 法定タール色素第一類、 法定タール色素第二類、 法定夕一 ル色素第三類、 染毛剤、 天然色素、 鉱物性色素等を挙げることができる。 香料としては、 例えば、 ジヤコゥ等の動物性香料、 ジャスミン油等の植物性香料、 ーァミルシンナムアルデヒド等の合成香料、 調合香料等を挙げることができる。

経皮吸収促進剤としては、 例えば、 尿素、 2 _ピロリドン、 1—へキサノール、 1一 ォクタノ一ル、 1ーデカノール、 1—メントール、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ミリスチ ン酸イソプロピル、 酢酸 n—へキシル、 ォレイン酸等を挙げることができる。

ステロイドホルモンとしては、 2 1ーァセ卜キシプレダネノロン、アルクロメタゾン、 アルゲストン、 アムシノニド、 ベクロメタゾン、 ベ夕メタゾン、 ブデゾニド、 クロロプ レドニソン、 クロベタソル、 クロコルトロン、 クロプレドノ一ル、 コルチコステロン、 コルチゾン、 コルチカゾル、 デフラザコルト、 デソニド、 ジフロラソン、 ジフルコルト ロン、 ジフルプレドネート、 エノキソロン、 フルァザコルト、 フルクロロニド、 フルメ 夕ゾン、 フル二ゾリド、 フルシノロンァセトニド、 フルオシノニド、 フルォコルチンプ チル、 フルォコルトロン、 フルォロメトロン、 フルぺロロンァセテ一卜、 フルプレドニ デンアセテート、 フルプレドニソロン、 フルランドレノリド、 ホルモコルタル、 ハルシ ノニド、 ハロメタゾン、 ハロプレドノンアセテート、 ヒドロコルタメ一卜、 ヒドロコ^/ チゾン、 ヒドロコルチゾンホスフェート、 ヒドロコルチゾン一 2 1—ナトリウムスクシ ネー卜、 ヒドロコルチゾンテルブテ一卜、 マジィプレドン、 メドリゾン、 メプレドニソ ン、 メチルプレドニソロン、 モメタゾンフ口エート、 パラメタゾン、 プレドニカルべ一 ト、 プレドニソロン一 2 1—ジェチルァミノアセテート、 プレドノソロンナトリウムホ 1一 m—スルホベンゾエート、 プレドニソロン— 2 1—ステアロイルグリコレート、 プ レドニソロンテルブテート、 プレドノソロン一 2 1—トリメチルアセテート、 プレドノ ソン、 プレドニバル、 プレドニリデン、 プレドニリデン— 2 1—ジェチルアミノアセテ ート、 チキソコルトール、 トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 トリアム シノロンべネトニド、 トリアムシノロンへキサセトニド、 及びフルチ力ゾン等を挙げる ことができる。

上記ァシルアミノ酸亜鉛塩を含有する化粧料あるいは皮膚外用剤の剤型には特に制 限はなく、 溶液状、 ペースト状、 ゲル状、 固体状、 粉末状等任意の剤型をとることがで きる。 また、 本発明の化粧料或いは皮膚外用剤は、 オイル、 ローション、 クリーム、 乳 液、 ゲル、 シャンプー、 ヘアリンス、 ヘアコンディショナー、 エナメル、 ファンデーシ ヨン、 リップスティック、 おしろい、 パック、 軟膏、 錠剤、 注射液、 顆粒、 カプセル、 香水、パウダ一、 オーデコロン、歯磨、石鹼、 エアゾル、 クレンジンダフオーム等の他、 皮膚老化防止改善剤、 皮膚炎症防止改善剤、 浴用剤、 養毛剤、 皮膚美容液、 日焼け防止 剤、 色素性乾皮症 · 日光奪麻疹等の光線過敏症の防止改善剤、 光アレルギーの防止改善 剤、 光免疫抑制の防止改善剤あるいは、 外傷 ·あかぎれ'ひびわれ等による肌荒れの防 止改善剤、 消毒剤、 抗菌剤、 殺虫剤、 害虫駆除剤、 角質溶解剤、 表皮剥離剤、 二キビの 防止改善剤、 角化症 ·乾皮症 ·魚鱗癬 ·乾癬等の各種皮膚疾患の防止改善剤等に用いる ことができる。

更に化粧料または皮膚外用剤におけるその他の常用成分を、 上記成分ァシルアミノ酸 亜鉛塩または有機酸亜鉛塩を含有する化粧料あるいは皮膚外用剤に本発明の効果を阻 害しない範囲で添加することができる。 化粧料または皮膚外用剤におけるその他の常用 成分としては、 防腐剤、 褪色防止剤、 緩衝剤、 にきび用薬剤、 ふけ 'かゆみ防止剤、 制 汗防臭剤、熱傷用薬剤、抗ダニ ·シラミ剤、 角質軟化剤、 乾皮症用薬剤、抗ウィルス剤、 ホルモン類、 ビタミン類、 アミノ酸 ·ペプチド類、 タンパク質類、 収れん剤、 清涼 ·刺 激剤、 動植物由来成分、 抗生物質、 抗真菌剤、 育毛剤等を挙げることができる。

実施例

以下、 本発明を実施例 （合成例、 試験例および配合例） により更に具体的に説明する が、 本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 尚、 これらの実施例において、 配合量は重量％で表した。

合成例 1 ラウロイルー L—グルタミン酸亜鉛塩、 ラウロイルグリシン亜鉛塩、 ラウ口 ィル— L一ヒスチジン亜鉛塩の合成

ラウロイルー L一ダルタミン酸亜鉛塩は以下の方法にて合成した。 常法により合成し たラウロイル— L—グルタミン酸 250mg(0.76nimole)を 10mlのエチルアルコールに溶 解し、 これとは別に 1 %の酢酸亜鉛 （和光純薬） エタノール溶液を調製した。 この 1% 酢酸亜鉛 18.4ml (酢酸亜鉛 0.84nmiole， ラウロイルー L一ダル夕ミン酸に対して 1.1 当量） を、 先に調製したラウロイルー L _グルタミン酸エタノール溶液 10mlに加え、 生成した沈殿をろ別した。 得られた沈殿を水、 エタノール、 アセトンで洗浄後減圧乾燥 し、 ラウロイルー L一グルタミン酸亜鉛塩 200mgを得た。 ラウロイルグリシン亜鉛塩、 ラウロイルー L一ヒスチジン亜鉛塩はそれぞれ常法に従い合成したラウロイルァミノ 酸と酢酸亜鉛を上記と同様に反応することにより合成した。 これらの化合物の元素分析 測定結果を下記表 1に示す。 [表 1]

試験例 1 紫外線による AP-1活性化に対するァシルァミノ酸亜鉛塩の作用

培養プレート内でコンフルェントに達したヒト真皮繊維芽細胞に損傷を与えない濃 度範囲で被験化合物を添加して 18時間 ϋ過後、 培養液をフエノールレツド不含培地に 置換した。デルマレイ Μ— DMR_ 80 (東芝医療用品社製）を用いて細胞に紫外線（U VA: 20J/cm2) を照射した。 4〜 5時間経過後、 細胞を回収し、 常法により核蛋白 質を抽出した。 得られた核蛋白質についてゲルシフトアツセィ法により活性化された AP-1 を検出した。 バイオイメージングアナライザー BAS 2000 (富士フィルム社 製）を用いて、 AP-1バンドの放射活性値を測定することにより、 AP-1の定量を行った。 被験化合物の AP-1活性化抑制率は次式により算出した。

AP-1活性化抑制率 (％) = {1— (A1 -A3) / (A2-A3) }χ100 A 1 ：被験化合物添加時の AP-1バンドの放射活性値

A 2 ：被験化合物未添加時の AP-1バンドの放射活性値

A 3 ：被験化合物未添加で紫外線照射も行わなかった時の AP-1バンドの放射活性 本発明に係わる被験化合物と比較化合物の結果を下記表 2に示す。 被験物質であるラ ゥロイルァミノ酸の亜鉛塩は、 皮膚のメ夕ロチォネィンを誘導することによる紫外線防 御作用が知られているグリシン、 L一グルタミン酸のようなアミノ酸の亜鉛塩（例えば、 WO- 9314748) やラウリン酸のような脂肪酸の亜鉛塩 （例えば、 WO— 004 4341) に比べ高い抑制率を示した。 これらの結果は本発明に係わる化合物は既知の ァミノ酸亜鉛や脂肪酸亜鉛にはない、 高い炎症抑制作用を有することを示している。

2]

[表 3]

比較物質 評価濃度 （ XM) 抑制率 (%)

グリシン亜鉛塩 50 -72. 8

L-グルタミン酸亜鉛塩 50 2. 4

ラウリン酸亜鉛塩 50 9. 1

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式 （I) で表されるァシルアミノ酸誘導体の亜鉛塩の 1又は 2種以上 を含有することを特徴とする炎症抑制剤。

[化 1]

R 3

I

R 1 -N-CH (CH₂) _nCOOH (I) R ² 上記一般式 （ I ) 中、 R 1は炭素原子数 2〜 22のァシル基、 R 2は水素原子又は炭素 数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を、 R 3はアミノ酸であるパリン、ロイシン、 イソロイシン、 フエ二ルァラニン、 メチォニン、 トリブトファン、 ァスパラギン、 ダル 夕ミン、 セリン、 チロシン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 リジン、 アルギニン若し くはヒスチジンの側鎖又は水素原子を表し、 nは 0又は 1の整数を表す。

2. 下記一般式 （Π) で表されるァシルアミノ酸の亜鉛塩の 1又は 2種以上を含有 することを特徴とする炎症抑制剤。

[化 2]

R 5

I

R4-NH-CHCOOH (E) 上記一般式 （Π) 中、 R 4は炭素原子数 2〜 22のァシル基、 R5はアミノ酸であるパ リン、 ロイシン、 イソロイシン、 フエ二ルァラニン、 メチォニン、 トリプトファン、 ァ スパラギン、 グルタミン、セリン、 チロシン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 リジン、 アルギニン若しくはヒスチジンの側鎖又は水素原子を表す。

3 . R 4がォクタノィル、 デカノィル、 ラウロイル、 ミリストィル、 パルミトイル、 ステアロイル又はココイル基から選ばれるものである、 請求項 2記載の炎症抑制剤。

4 . R 5がアミノ酸であるグルタミン酸若しくはヒスチジンの側鎖又は水素原子から 選ばれるものである、 請求項 2又は 3のいずれか 1項に記載の炎症抑制剤。

5 . 請求項 1乃至 4のいずれか 1項に記載の炎症抑制剤を含有してなることを特徴 とする皮膚炎症性疾患の予防または治療剤。

6 . 皮膚炎症性疾患が紫外線誘起疾患であることを特徴とする請求項 5に記載の予 防または治療剤。

- 7 . 請求項 1乃至 4のいずれか 1項に記載の炎症抑制剤を含有してなることを特徴 とする化粧料添加剤。

8 . 請求項 1乃至 4のいずれか 1項に記載の炎症抑制剤を含有してなることを特徴 とする皮膚外用剤。

9 . 請求項 1乃至 4のいずれか 1項に記載の炎症抑制剤から選ばれる一種または二 種以上を有効成分として含有する化粧料または皮膚外用剤を皮膚に塗布することを特 徴とする紫外線により促進される皮膚の加齢による変化あるいは皮膚の美容上好まし くない変化を予防し、 遅延させ、 改善しまたは治療するための方法。