WO2005094838A1 - 高血糖改善のための医薬及び飲食品 - Google Patents

高血糖改善のための医薬及び飲食品 Download PDF

Info

Publication number
WO2005094838A1
WO2005094838A1 PCT/JP2005/006020 JP2005006020W WO2005094838A1 WO 2005094838 A1 WO2005094838 A1 WO 2005094838A1 JP 2005006020 W JP2005006020 W JP 2005006020W WO 2005094838 A1 WO2005094838 A1 WO 2005094838A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
alkyl group
group
food
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/006020
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ryuuichi Higuchi
Masanori Inagaki
Hirotoshi Hayasawa
Muneo Yamada
Miyuki Tanaka
Eriko Misawa
Noriko Wakimoto
Yousuke Itou
Original Assignee
Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Morinaga Milk Industry Co., Ltd. filed Critical Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
Priority to US10/572,099 priority Critical patent/US7754704B2/en
Priority to CN2005800010835A priority patent/CN1859916B/zh
Priority to CA2548811A priority patent/CA2548811C/en
Priority to JP2005518604A priority patent/JP3905913B2/ja
Priority to EP05728816.9A priority patent/EP1731158B1/en
Publication of WO2005094838A1 publication Critical patent/WO2005094838A1/ja
Priority to US12/791,670 priority patent/US8338403B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/886—Aloeaceae (Aloe family), e.g. aloe vera
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A23L33/11—Plant sterols or derivatives thereof, e.g. phytosterols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Definitions

  • the present invention relates to a medicine or food or beverage for improving hyperglycemia, which contains a compound that can be safely taken without causing hypoglycemia and has a long-term blood glucose level control action of lowering hemoglobin Ale level.
  • Hemoglobin Ale is a conjugate of glucose and hemoglobin, and increases according to the degree of hyperglycemia depending on the sugar concentration. Once formed, hemoglobin Ale does not disappear until the end of the erythrocyte life (120 days) Therefore, it reflects the past long-term blood glucose control status (Non-Patent Document 1). Hemoglobin Ale has been adopted as a selective test for basic health screening under the Geriatric Health Act since 1996, and has been adopted as a supplementary diagnostic index for diabetes in the new diagnostic criteria for diabetes in 1999. It is considered to be a significant indicator in terms of nature (Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 3 If the state of hyperglycemia continues, glucose-specific insulin secretion deficiency and insulin resistance are observed, which is a factor that further worsens hyperglycemia (Non-Patent Document 3).
  • Diet and exercise are being promoted to control blood sugar levels in prediabetes (a condition suspected of diabetes).
  • a variety of functional foods (foods for specified health use) for suppressing postprandial blood glucose elevation are already on sale, but all of them are only transient blood glucose elevation suppressing effects. Therefore, development of a hemoglobin Ale-lowering agent that has not been expected until long-term control of blood glucose levels has been desired.
  • ex-dalcosidase inhibitors sulfolurea drugs as insulin secretion promoters
  • thiazolidine derivatives as insulin resistance improvers are used as drugs for treating diabetes.
  • the medicinal effect is satisfying There are also many problems such as side effects that cause a coma due to a rapid drop in blood sugar.
  • examples of those having an effect of suppressing a rise in blood sugar level include, for example, a blood sugar rise inhibitor containing a component derived from banapa (Patent Document 1) and a concentrated extract of fermented wheat and barley.
  • a blood sugar rise inhibitor as an active ingredient Patent Document 2 and the like have been disclosed.
  • a technique using a triterpene glycoside as an active ingredient for example, a diabetes preventive agent using a glycoside extracted from gymneminodram as an active ingredient (Patent Document 3), and a technique extracted from banapa are used. Also disclosed are a method for improving metabolism containing corosolic acid as an active ingredient and a composition therefor (Patent Document 4), a lipase inhibitor (Patent Document 5), and a triterpene derivative having immunosuppressive activity (Patent Document 6).
  • Patent Document 7 in the activity of enhancing the insulin action of a compound having a lanostane skeleton or a 3,4-secolanostane skeleton (Patent Document 7), although its effect on diseases in the spleen is unknown, the effect is not limited to adipocytes. It is disclosed as enhancing the action of insulin in regulation.
  • Patent Document 8 a compound selected from the group consisting of a 24-alkylcholestene 3-one and a 24-alkylcholestane-3-one having no double bond in the steroid basic skeleton is disclosed as a hypoglycemic agent (Patent Document 8).
  • Mouth phenol (a type of stereoisomer of 4-methylcholesten-3-ol) is known to be an intermediate in the biosynthetic pathway starting from squalane in plants (Non-Patent Documents) Four).
  • Non-Patent Documents a type of stereoisomer of 4-methylcholesten-3-ol
  • the prior art of this compound relates only to a biosynthesis system of lophenol (Non-Patent Document 5), and its use was completely unknown.
  • Aloe The genus Aloe of the lily family includes Aloe barbadensis Miller and Aloe vera (Aloe
  • Non-patent Document 6 Prior art literature on the improvement of blood sugar levels in Aloe plants includes clinical trials in the United States (Non-patent Document 6), blood glucose lowering effects in animals (Non-patent Document 7 and Non-Patent Document 8),
  • the blood sugar lowering action component of Aloe plants is predicted to be a polysaccharide or a glycoprotein.
  • the peak specific to the ester group in the FT-IR chart correlates with the activity, and the active components are polysaccharides and amino acids.
  • Patent Document 1 JP 2003-095941
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-371003
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 05-247086
  • Patent Document 4 JP-A-2002-205949
  • Patent Document 5 JP-A-09-040689
  • Patent Document 6 Japanese Patent Publication No. 11-511482
  • Patent Document 7 JP-A-10-330266
  • Patent Document 8 JP-A-2003-048837
  • Patent Document 9 JP 2001-520019 A
  • Patent Document 10 Japanese Patent Application Laid-Open No. 08-208495
  • Patent Document 11 JP-A-10-120576
  • Patent document 12 JP-A-10-0445604
  • Patent Document 13 JP-A-10-036271
  • Patent Document 14 JP-A-09-059298
  • Patent Document 15 JP-A-60-214741
  • Patent Document 16 JP-A-2003-286185
  • Patent Document 17 U.S. Patent No.
  • Patent Document 18 U.S. Patent Application Publication No. 2003Z0207818
  • Non-patent document 1 Japanese clinical practice, vol. 748, volume 1, pages 615-617, 1999
  • Non-patent document 2 Japanese clinical practice, vol. 808, volume 2, pages 405-409, 2002
  • Non-patent document 3 Yoshio Yazaki, Masahiro Muramatsu, “The Forefront of Diabetes”, pp. 126-139
  • Non-Patent Document 4 Experimental Methods for Biological Chemistry 24 Experimental Methods for Fat Lipid Metabolism, 174 Pages, Akihiro Yamada, Academic Press, 1989
  • Non-Patent Document 5 Chem. Pharm. Bull., Pp. 624-626, 1993
  • Non-Patent Document 6 Phytomedicine, Vol. 3, pp. 245-248, 1996
  • Non-Patent Document 7 Phytotherapy Research, Vol. 15, pp. 157-161, 2001
  • Non-Patent Document 8 Phytotherapy Research, Vol. 7, pp. 37-42, 1993
  • the present invention provides a drug or food or beverage for improving hyperglycemia, which contains a compound that can be safely taken without causing hypoglycemia and has a long-term blood glucose level control action of lowering hemoglobin Ale level. As an issue.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems. As a result, a compound having a structure similar to oral phenol, which is widely contained in plants, can be safely ingested without causing hypoglycemia. And has a long-term blood glucose control effect that lowers hemoglobin Ale levels. The present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention provides a medicine or food or beverage for improving hyperglycemia, comprising a compound represented by the following general formula (1) as an active ingredient. [0013] [Formula 1]
  • R1 is a linear or branched alkyl group having 6 to 16 carbon atoms, and may have no double bond, or may have one or two double bonds.
  • R2 and R3 are a hydrogen atom, the other is a methyl group, and R4 is a hydroxyl group.
  • R1 is represented by any of the following formulae.
  • R a and R b are — H, — OH, or — CH 3.
  • R a and R b are — H, — OH, or — CH 3.
  • R c One CH (CH 3 )
  • R c and R d are any of 1 H, -OH, or 1 CH 3.
  • the compound in the medicament or the food or drink, may be 4-methylcholest 7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol, and 4-methylstigmasto. 7-en 3-all power A group power is preferred to be selected.
  • the medicament contains the compound in an amount of 0.001 to 10% by mass on a dry mass basis.
  • the food or beverage contains the compound in an amount of 0.0001 to 1% by mass on a dry mass basis.
  • the present invention further relates to an organic solvent extract or a hot water extract of a plant containing the compound represented by the general formula (1) or a fraction thereof, wherein the compound has a dry mass of 0.1%.
  • the lily plant is preferably a plant classified into the genus Aloe, wherein the plant is preferably a lily plant.
  • the present invention provides the above food or drink characterized by having a hyperglycemic ameliorating effect, and having an indication that it is used for improving hyperglycemia.
  • the above-mentioned medicines or foods and drinks may be collectively referred to as “the medicines or foods and drinks of the present invention”.
  • the present invention also provides use of the compound represented by the above general formula (1) or a composition containing the same in the manufacture of a medicament for improving hyperglycemia.
  • the use of the present invention is a preferable embodiment in which the compound is contained in an amount of 0.001 to more than LO% by mass on a dry mass basis.
  • the present invention also relates to a method for improving hyperglycemia, which comprises administering the compound represented by the chemical formula (1) or a composition containing the same to a subject whose hyperglycemia is to be improved.
  • a method of characterizing In the method of the present invention, it is preferable that the composition contains the compound in an amount of 0.001 to 10% by mass or more on a dry mass basis.
  • FIG. 1 is a graph showing a time-dependent change in a normal blood glucose level of a mouse administered with a compound of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the time course of fasting blood glucose levels of mice administered with the compound of the present invention.
  • One form of the medicament or the food or drink of the present invention is a compound represented by the above general formula (1), which is a compound having a hyperglycemic improving effect and a hemoglobin Ale lowering effect (hereinafter referred to as "the compound of the present invention"). ) May be included as an active ingredient.
  • the compound of the present invention an organic solvent extract or a hot water extract of a plant containing the compound of the present invention or a composition containing these fractions is contained as an active ingredient.
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferably either OH or —OC OCH.
  • a methyl group such as a methyl group or an ethyl group, is particularly preferable.
  • R1 is! / Of the group represented by the following formula! /.
  • R a and R b are — H, —OH. Or one CH 3.
  • R2 and R3 are a hydrogen atom and the other is a methyl group.
  • R4 is preferably a hydroxyl group.
  • the most preferred compounds as the above-mentioned compounds are 4-methylcholest 7-en-3-ol (formula (2)), 4-methylergost-7-en-3ol (formula (3)) represented by the following formula, and 7-en 3-all (Equation (4)).
  • R2 and R3 are hydrogen atom, the other is a methyl group, and R4 is a hydroxyl group.
  • R2 and R3 in the general formula (1) is a hydrogen atom, the other is a methyl group, R4 is a hydroxyl group, and R1 is represented by the above formula (vi). (Wherein Rc and Rd are both —CH 2). Also, 4-methyl stigmast
  • R2 and R3 are hydrogen atom, the other is a S-methyl group, R4 is a hydroxyl group, and R1 is a group represented by the above-mentioned formula (i). It is a group to be done.
  • the medicament or food or drink of the present invention contains any two or more of the above-mentioned compounds alone or may contain any two or more of them.
  • the compound of the present invention can be produced according to a known method for producing oral phenol (Biochemical Experiment 24, Fatty and Fatty Acids). Metabolism Experiment Method, Akihiro Yamada, Academic Publishing Center, p. 174, 1989).
  • the compound of the present invention can be obtained, for example, by extracting a plant containing the compound using a method such as an organic solvent extraction method or a hot water extraction method, and purifying the obtained extract.
  • the compound of the present invention may be purified, or may be a composition such as a plant extract or a fraction thereof as long as the compound contains an effective amount of the compound. Yes.
  • Examples of the plant include plants belonging to the lily family. Examples of plants belonging to the lily family include plants belonging to the genus Aloe or the genus Allium. Aloe plants include Aloe vera (Aloe barbadensis Miller), Aloe ferox Miller, Aloe africana Miller, Aloe arborescen Miller var. (Aloe spicata Baker) and the like. In the production of the compound of the present invention or a composition containing the same, the whole plant may be used, but it is preferable to use mesophyll (a transparent gel portion).
  • mesophyll a transparent gel portion
  • Organic solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and butanol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone; ethers such as getyl ether and petroleum ether; Hydrocarbons such as xane, cyclohexane, toluene and benzene; halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloromethane and chloroform; heterocyclic compounds such as pyridine; glycols such as ethylene glycol; polyalcohols such as polyethylene glycol; acetonitrile And tolyl solvents, and mixtures of these solvents.
  • these solvents may be anhydrous or may be in a water-containing state.
  • a mixed solution of ethyl acetate and butanol (3: 1) or a mixed solution of methanol and form Z (2: 1) is particularly preferable.
  • an extraction method a method commonly used for extracting a plant component can be used. Usually, 1 to 300 parts by mass of organic solvent is used per 1 part by mass of fresh or dried plant, and the mixture is heated to reflux below the boiling point of the solvent with stirring or shaking, or is subjected to ultrasonic extraction at room temperature. Method. The extract can be separated into insolubles by a suitable method such as filtration or centrifugation to obtain a crude extract.
  • the extract can be purified by various types of chromatography, for example, normal phase or reverse phase silica gel column chromatography.
  • reverse phase in a force gel column chromatography, when a mixed solution of hexane Z and ethyl acetate (4: 1) is used as an elution solvent, the compound of the present invention is eluted as the first fraction.
  • the obtained fraction can be further purified by HPLC or the like.
  • the compound used in the present invention may be produced by a chemical synthesis method, a biological method using a microorganism or an enzyme, or an enzymatic method.
  • the compound obtained as described above or the composition containing the compound is confirmed to contain the compound of the present invention by, for example, mass spectrometry (MS) and nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). Can be.
  • MS mass spectrometry
  • NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • the compound of the present invention has an action of lowering the level of hemoglobin Ale, and as a result, can control blood glucose level for a long period of time. Therefore, it can be used as an active ingredient of a hyperglycemia improving agent.
  • the leaf skin of aloe vera contains valobaroin and aloe-emodin, which have a laxative effect, and is considered to be unfavorable as a medicine or food or drink that does not expect a laxative effect. Therefore, the composition containing the compound of the present invention preferably does not contain these components. Aloe vera leaf meat or a crushed product thereof can also be used as an active ingredient of the hyperglycemia improving agent.
  • the compound of the present invention can be used as it is as an active ingredient of the medicament or food or drink of the present invention.
  • an organic solvent extract or a hot water extract of a plant or a fraction thereof (hereinafter referred to as “extract or the like”) containing the compound of the present invention may be used as an active ingredient of a medicine or food or drink.
  • the extract or the like contained in the medicament preferably contains the compound of the present invention in an amount of 0.001 to 10% by mass on a dry weight basis, and preferably contains 0.01 to 1% by mass. it is not particularly preferred to contain more preferred instrument from 0.05 to 1 mass 0/0.
  • the extract or the like contained in the food or drink preferably contains the compound of the present invention in a dry mass of 0.0001 to 1% by mass, more preferably 0.0001 to 1% by mass. It is particularly preferable to contain 0.005 to 1% by mass.
  • the extract or the like may contain two or more compounds of the present invention.
  • the extract or the like may be a solution, and is stored or used as a powder by freeze-drying or spray-drying by a conventional method.
  • the medicament of the present invention can be administered orally or parenterally by using the compound of the present invention or a composition such as an extract containing the compound as it is, or by combining these with a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier. It can be administered to mammals, including humans.
  • the compound of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts include both metal salts (inorganic salts) and organic salts, a list of which is provided in "Remington's Pharmaceutical Sciences”. , 1st / edition, page 1418, 1985 ”.
  • inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfate, phosphate, diphosphate, hydrobromide and sulfate, malate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, etc.
  • Organic salts such as, but not limited to, acid, citrate, acetate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, salicylate, and stearate.
  • salts of metals such as sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum, and salts with amino acids such as lysine can also be used.
  • the present invention includes solvates such as hydrates of the above-mentioned compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the formulation of the pharmaceutical agent of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Specifically, tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, Examples include capsules, syrups, suppositories, injections, ointments, patches, eye drops, nasal drops and the like.
  • excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, flavoring agents, diluents, surfactants, and injections which are commonly used as pharmaceutical carriers for ordinary drugs for improving hyperglycemia Additives such as solvent for use can be used. As long as the effects of the present invention are not impaired, the compound of the present invention or a composition containing the same may be used in combination with another drug having an effect of improving hyperglycemia.
  • the amount of the compound of the present invention or the composition containing the same in the medicament of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected.
  • the amount of the compound of the present invention may be 0 in the preparation. 001 to 10% by mass, preferably 0.01 to 1% by mass. / 0 , particularly preferably 0.05 to 1% by mass.
  • the medicament of the present invention is useful for treating or preventing a disease caused by a hyperglycemic condition, for example, diabetes and preglycaemia (a condition suspected of diabetes).
  • a hyperglycemic condition for example, diabetes and preglycaemia (a condition suspected of diabetes).
  • hyperglycemic status can also be used to prevent the development of diabetes.
  • the medicament of the present invention It is possible to treat or prevent various diseases and complications caused by the hyperglycemic state, and to reduce the risk of these diseases and complications.
  • Various diseases caused by such a hyperglycemic state include complications such as diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic gangrene, stroke caused by diabetes, and diabetes. Myocardial infarction and the like.
  • the hyperglycemic state is a state other than the normal region, and the normal region is generally a fasting blood glucose level of 110 mg / dl or less, and a blood glucose level one hour after a 75 g glucose load.
  • the blood glucose level at 160 mg / dl or less and 120 mgZdl or less at 2 hours is in a state of sickness (Japanese clinical practice, 806, 1, 28-35, 2002).
  • the medicament of the present invention is suitably used for the treatment of a patient whose hemoglobin Ale value is higher than that of a healthy individual, for example, a patient whose hemoglobin Ale value is 5.8% or more.
  • the administration time of the medicament of the present invention is not particularly limited, and the administration time can be appropriately selected according to the method of treating the target disease.
  • the dosage form is preferably determined according to the form of the preparation, the patient's age, gender, other conditions, the degree of the patient's symptoms, etc.
  • the dose of the active ingredient of the medicament of the present invention is appropriately selected depending on the usage, age, sex, degree of disease, other conditions, and the like of the patient.
  • the amount of the compound of the present invention as an active ingredient is preferably in the range of 0.001 to 50 mgZkgZ, more preferably 0.01 to: LmgZkgZ.
  • the amount is preferably 0.1 to: LOOOmgZkgZ days, more preferably 1 to: LOOmgZkgZ day as a dry weight of the composition. Is good.
  • administration can be carried out once a day or in divided doses.
  • the compound of the present invention or an extract containing the same can also be contained in food or drink (beverage or food).
  • food or drink beverage or food.
  • the form and properties are not particularly limited as long as they can be orally ingested without impairing the effect of the active ingredient, and, except for containing the active ingredient, use raw materials usually used in foods and drinks. It can be manufactured by a usual method.
  • the amount of the compound of the present invention or an extract containing the same in the food or drink of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected.
  • In the mouth 3 ⁇ 4 [This 0.0001 to 1 mass 0/0, preferably ⁇ [or 0.001 to 1 mass 0/0, to the special [This preferably ⁇ [or 0.005 to 1 mass 0/0 Is good.
  • “amelioration of hyperglycemia” means to improve or prevent various health harms caused by hyperglycemia.
  • prevention “suppression of blood sugar rise”, “improvement of blood sugar rise”, “prevention of blood sugar rise”, “improvement of high hemoglobin Ale value”, and the like have the same meaning as “improvement of hyperglycemia” in the present invention. Examples can be given.
  • the food or drink of the present invention is useful for prevention of diseases caused by a hyperglycemic state, for example, diabetes and prediabetes (a state suspected of diabetes). In particular, it can be used to prevent the onset of diabetes from a hyperglycemic state. Furthermore, the food and drink of the present invention can prevent various diseases and complications caused by hyperglycemia and reduce the risk of these diseases and complications.
  • a hyperglycemic state for example, diabetes and prediabetes (a state suspected of diabetes).
  • the food and drink of the present invention can prevent various diseases and complications caused by hyperglycemia and reduce the risk of these diseases and complications.
  • the complications of various diseases caused by a hyperglycemic state include diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic gangrene, stroke caused by diabetes, and diabetes.
  • diabetic retinopathy diabetic nephropathy
  • diabetic neuropathy diabetic neuropathy
  • diabetic gangrene stroke caused by diabetes
  • diabetes for example, myocardial infarction and the like caused by the above.
  • the food and drink of the present invention include a food and drink with a label indicating that it is used for improving hyperglycemia, for example, a compound containing a compound having a hyperglycemia improving effect, which is indicated as "for improving hyperglycemia”.
  • a food and drink with a label indicating that it is used for improving hyperglycemia for example, a compound containing a compound having a hyperglycemia improving effect, which is indicated as "for improving hyperglycemia”.
  • the compound of the present invention or an extract containing the compound has an effect of improving hyperglycemia, it is considered that the indication of the improvement of hyperglycemia also has a meaning of suppressing an increase in blood glucose. Therefore, the food or beverage of the present invention can be displayed as "for suppressing blood sugar rise". That is, the display for improving hyperglycemia may be such a display for "suppressing blood sugar rise”.
  • the wording used for performing the above display is “for improving high blood sugar” or “for improving blood sugar”. Even if the wording is not limited to the wording "for suppressing elevation”, any wording that indicates the effect of improving hyperglycemia or suppressing an increase in blood glucose level is included in the scope of the present invention. Needless to say.
  • a display based on various uses that allows a consumer to recognize the effect of improving hyperglycemia or suppressing a rise in blood glucose level is also possible. For example, a display such as "suitable for those who have begun to be concerned about blood sugar levels", "reducing the risk factors (risks) of lifestyle-related diseases such as diabetes, and helping to eliminate” can be given.
  • the "display” means all actions to inform the consumer of the above-mentioned use, and if the display can remind or analogize the above-mentioned use, the purpose of the display and the display of the display are considered. Regardless of the content, the object to be displayed, the medium, etc., all fall under the “display” of the present invention. However, it is preferable to display the information in an expression that allows the consumer to directly recognize the use.
  • the act of describing the above-mentioned use on the product or the packaging of the product according to the food and drink of the present invention and the transfer or delivery of the product or the product with the above-mentioned use described on the packaging of the product for the transfer or delivery Import, advertising on goods, price list or transaction documents, exhibiting or distributing the above-mentioned use, or describing the above-mentioned use in information containing these, and electromagnetically (such as the Internet) )
  • the actions provided by the method can be exemplified.
  • the display is preferably a display approved by the government or the like (for example, a display that is approved based on various systems determined by the government and is performed in a form based on such approval).
  • a display that is approved based on various systems determined by the government and is performed in a form based on such approval.
  • labels as health foods, functional foods, enteral nutrition foods, special use foods, nutritional function foods, quasi-pharmaceutical products, and the like can be given.
  • Approved indications for example, foods for specified health use and indications approved under a similar system can be exemplified. Examples of the latter can include labeling as food for specified health use, labeling as food for conditional health use, labeling that affects the structure and function of the body, labeling for reducing disease risk, etc.
  • the labeling as specified food for health specified in the Health Promotion Law Enforcement Regulations Order No. 86 of the Ministry of Health, Labor and Welfare on April 30, 2003
  • indications of health use and similar indications can be listed as typical examples.
  • Aloe vera leaf (transparent gel portion) lOOkg was liquefied using a homogenizer, and 100 l of ethyl ethyl Z-butanol mixture (3: 1) was added to the mixture and stirred.
  • the Z-butanol mixture was recovered.
  • the weight of the ethyl acetate Z-butanol mixture extract obtained by concentrating this ethyl acetate-Z-butanol mixture under reduced pressure was 13.5 g.
  • the column was filled with 400 g of silica gel 60 (manufactured by Merck), and 13 g of the extract was dissolved in 1 ml of a mixture of chloroform and Z methanol (1: 1).
  • the crudely purified substance (crudely purified product 1) containing the compound of the present invention was 3 g.
  • the fractions eluted at 10: 1 and 1: 1 with form: methanol 1.17 g and 2.27 g, respectively, were obtained at this time.
  • each extract was dissolved in 1 ml of a mixture of form-form methanol and methanol (1: 1), passed through a column filled with 100 g of silica gel 60, and adsorbed on the column. After that, elution was performed with 1100 ml of a hexane Z-ethyl acetate mixed solution (4: 1).
  • the eluted fraction was fractionated in order of 30 Oml (fraction A), 300 ml (fraction B) and 500 ml (fraction C).
  • the yield of each fraction after removing the solvent was 0.6 g for fraction A, 1.35 g for fraction B, and 0.15 g for fraction C.
  • the crude product 2 was further separated by HPLC with Cosmoseal C18 (manufactured by Nacalai Testa) using a mixed solution of chloroform and hexane (85:15), and the compound 3 (4-methylcholeste) was separated.
  • mice Six-week-old male dbZdb mice (purchased from CLEA Japan) were used as type II diabetes model mice. The mice were grouped into 7 mice per group. After dissolving each test sample in DMSO, each was adjusted to LgZml with physiological saline. The final DMSO concentration was adjusted to 0.2%. A solution containing no test sample was used as a negative sample. Each test sample solution was orally administered to the type II diabetes model mouse once a day for 40 days using a probe. As a control sample 1, j8-sitosterol (manufactured by Tama Seikagaku) was administered to each model mouse. Fasting blood glucose levels and normal blood glucose levels were measured over time with Antsense II (manufactured by Bayer Sankyo). Fasting blood glucose was measured after 15 hours of fasting. On the 35th day from the start of administration, hemoglobin Ale was measured by DCA2000 (manufactured by Bayer Sankyo).
  • FIG. 1 and FIG. 2 show the temporal changes in the normal blood glucose level and the fasting blood glucose level during the test sample administration period.
  • mice to which the negative sample and control sample 1 were administered normal blood glucose and And fasting blood sugar!
  • test samples (1) and (2) and (3) were continuously administered in mice, respectively.
  • hemoglobin Ale on the 35th day after administration started
  • mice Six-week-old male dbZdb mice (purchased from CLEA Japan) were used as type II diabetes model mice. The mice were grouped into 7 mice per group. After dissolving each test sample in DMSO And physiological saline, respectively, to adjust to L gZml. The final DMSO concentration was adjusted to 0.2%. A solution containing no test sample was used as a negative sample. In addition, as control sample 2,
  • the pioglitazone hydrochloride as the active ingredient was adjusted to 7.5 gZml.
  • the test sample solution, two control sample solutions, and the negative sample solution were orally administered to the type II diabetes model mouse once a day for 22 days using a sonde once a day.
  • hemoglobin Ale was measured using DCA2000 (manufactured by Bayer Sankyo).
  • Table 2 shows the measurement results of hemoglobin Ale on day 23 from the start of administration. Compared with the value of hemoglobin Ale when the negative sample was administered, a statistically significant decrease of about 11% was observed in! And deviation of Test Sample 1 and Test Sample 2. In comparison, the control sample 2 showed a reduction of only about 0.8%, and a statistically significant effect was not obtained. In addition, during the administration period, both in the post-administration and post-administration cases, hypoglycemic conditions were evident from the body weight and pathological findings that never occurred, and no side effects were observed.
  • This test was performed to measure the hemoglobin Alc lowering effect of the crude product 2 containing the compound of the present invention derived from Aloe vera.
  • the crude product 2 (fraction A) produced in Production Example 1 was used as test sample 4 Chillons B and C were used as control samples 3 and 4, respectively.
  • mice were grouped into 7 mice per group.
  • Test sample 4 and control samples 3 and 4 were dissolved in DMSO, and adjusted to ⁇ / z gZml with physiological saline. The final DMSO concentration was adjusted to 0.2%.
  • a solution containing no test sample was used as a negative sample.
  • the sample solution 4, the control samples 3 and 4, and the negative sample were each orally administered to the type II diabetes mouse model mice once a day for 40 days using a sonde once a day.
  • Hemoglobin Ale was measured by DCA2000 (manufactured by Bayer Sankyo) on the 35th day from the start of administration.
  • Table 3 shows the measurement results of hemoglobin Ale on day 35 from the start of administration.
  • the continuous administration of test sample 4 showed a significant reduction of 15% compared to the value of hemoglobin Ale given the negative sample.
  • Control Samples 3 and 4 only a reduction of about 0.4 to 0.6% was observed, and the effect of lowering hemoglobin Ale was hardly seen.
  • the patient who caused the hypoglycemic condition both after and after administration showed no side effect at all from the weight and pathological findings.
  • the pharmaceuticals and foods and beverages of the present invention can be safely administered or ingested without causing hypoglycemia, and have a long-term blood glucose level controlling effect of lowering hemoglobin Ale level.
  • the active ingredient of the medicament and the food or drink of the present invention can be produced from a plant that can be safely ingested from food experience and is easily available, for example, a lily plant such as Aloe barbadensis Miller.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

　４－メチルコレスト－７－エン－３－オール、４－メチルエルゴスト－７－エン－３－オール、及び４－メチルスチグマスト－７－エン－３－オール等の、高血糖改善作用及びヘモグロビンＡ１ｃ低下作用を持つ化合物を、高血糖改善のための医薬又は飲食品の有効成分とする。

Description

明 細 書
高血糖改善のための医薬及び飲食品
技術分野
[0001] 本発明は、低血糖を引き起こさずに安全に摂取でき、かつ、ヘモグロビン Ale値を 低下させる長期血糖値コントロール作用を有する化合物を含む高血糖改善のための 医薬又は飲食品に関する。
背景技術
[0002] ヘモグロビン Aleはグルコースとヘモグロビンの結合物で、糖濃度に依存して高血 糖の程度に応じて増加し、一度生成されたヘモグロビン Aleは、赤血球寿命（120日 )が尽きるまで消滅しないので、過去の長期間の血糖コントロール状態を反映する（ 非特許文献 1)。ヘモグロビン Aleは、 1996年から老人健康法の基本健康審査の選 択検査に採用され、 1999年の糖尿病の新診断基準においては、糖尿病の補助的 な診断指標として採用されていることからも、臨床的に大きな意義がある指標と考えら れる (非特許文献 2)。
[0003] 高血糖の状態が持続すると、グルコース特異的インスリン分泌不全とインスリン抵抗 性が認められ、高血糖をさらに悪化させる要因となっている (非特許文献 3)。高血糖 状態力も糖尿病の発症を予防する為には、長期的な血糖値のコントロールが必要で あることより、ヘモグロビン Aleの値の上昇を抑制することが必要となってくると考えら れる。前糖尿病 (糖尿病として疑われる状態）における、血糖値のコントロールを行う 為に、食事療法や、運動が推進されている。食後の血糖値上昇を抑えるための機能 性食品（特定保健用食品）には、様々なものが既に販売されているが、いずれも一過 性の血糖値上昇抑制効果に過ぎない。よって、長期間にわたる血糖値のコントロー ルまでは、期待できるものではなぐヘモグロビン Ale低下作用物質の開発が切望さ れていた。
[0004] また、現在、糖尿病の治療薬としては、 ex—ダルコシダーゼ阻害剤、インシュリン分 泌促進剤としてスルホ -ルゥレア薬や、インシュリン抵抗性改善薬としてチアゾリジン 誘導体などが医薬品として用いられている。し力しその薬効は満足するものでなぐま た急激に血糖が下がることにより昏睡状態を引き起こす副作用などの問題も多い。
[0005] 以上の状況から、低血糖を引き起こさず安全に摂取でき、尚且つヘモグロビン Ale 値を低下させる長期血糖値コントロール作用を持つ薬剤が切望されていた。
従来、先行技術文献には、血糖値の上昇を抑制する効果を有するものとして、例え ば、バナパに由来する成分を含む血糖値上昇抑制剤 (特許文献 1)、麦類発酵物の 濃縮エキスを有効成分とする血糖値上昇抑制剤 (特許文献 2)等が開示されている。
[0006] また、トリテルペン配糖体を有効成分とする技術としては、例えば、ギムネマイノドラ ムより抽出された配糖体を有効成分とする糖尿病の予防剤 (特許文献 3)、バナパより 抽出されたコロソリン酸を有効成分として含む代謝改善方法およびそのための組成 物 (特許文献 4)、リパーゼ阻害剤 (特許文献 5)、免疫抑制活性を有するトリテルペン 誘導体 (特許文献 6)が開示されている。
また、ラノスタン骨格、又は 3, 4—セコラノスタン骨格を有する化合物によるインスリ ン作用増強活性 (特許文献 7)では、脾臓における疾患に対する効果は不明であるも のの、その効果は脂肪細胞の分ィ匕調節におけるインスリンの作用を増強させるものと して開示されている。
さらに、ステロイド基本骨格の部分に 2重結合を含まない 24 アルキルコレステン 3オン及び 24 アルキルコレスタン 3オン力 なる群力 選ばれる化合物が血糖 降下剤として開示されている (特許文献 8)。
[0007] ところで、口フエノール（4ーメチルコレストー7 ェンー3 オールの立体異性体の 一種）は、植物におけるスクヮランから出発する生合成経路の中間体であることが知 られている（非特許文献 4)。しかし、この化合物における先行技術については、ロフ ェノールの生合成系に関するもののみであり（非特許文献 5)、その用途については 全く未知のものであった。
[0008] ユリ科アロエ属は、アロエベラ（Aloe barbadensis Miller)やキダチアロエ（Aloe
arborescen Miller var.natalensis Berger)等を含む植物群で、様々な効能があること が経験的に知られており、アロエ属植物の用途に関する先行技術文献には、免疫修 飾性多糖類 (特許文献 9)、アロエ抽出物のブタノール画分又はァロインを含有するこ とを特徴とする免疫抑制改善剤（特許文献 10)、 HSP60ファミリーに属するタンパク 質のァロイン誘導体含有合成抑制剤 (特許文献 11〜13)、アロエ葉皮由来のレクチ ン活性蛋白質 (特許文献 14)等が開示されて 、る。
アロエ属植物の血糖値改善に関する先行技術文献としては、米国での臨床試験（ 非特許文献 6)や、動物での血糖値降下作用（非特許文献 7および非特許文献 8)、 アロエ属植物中の多糖類 (特許文献 15)が開示されているが、これら先行技術では、 アロエ属植物の血糖値降下作用成分は、多糖類又は糖タンパク質と予測されて 、た 。また、アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤 (特許文献 1 6)では、 FT— IRチャートにおけるエステル基特有のピークが活性と相関し、有効成 分は多糖類、アミノ酸、りんご酸等であって、また、市販のアロエベラゲル粉末、ァロ エベラゲル液、又はアロエベラゲル抽出液では、前記有効成分が損なわれていると 開示されている。さらに、この他にも、アロエ多糖類における血糖値降下作用（特許 文献 17)、アロエに含まれる 7—ヒドロキシクロモンの抗酸ィ匕作用（特許文献 18)がそ れぞれ開示されている。
特許文献 1 :特開 2003— 095941号公報
特許文献 2：特開 2002— 371003号公報
特許文献 3：特開平 05— 247086号公報
特許文献 4：特開 2002— 205949号公報
特許文献 5：特開平 09— 040689号公報
特許文献 6：特表平 11— 511482号公報
特許文献 7：特開平 10— 330266号公報
特許文献 8：特開 2003— 048837号公報
特許文献 9：特表 2001— 520019号公報
特許文献 10：特開平 08 - 208495号公報
特許文献 11 :特開平 10— 120576号公報
特許文献 12 :特開平 10— 045604号公報
特許文献 13 :特開平 10— 036271号公報
特許文献 14：特開平 09— 059298号公報
特許文献 15：特開昭 60 - 214741号公報 特許文献 16：特開 2003 - 286185号公報
特許文献 17 :米国特許第 4598069号明細書
特許文献 18 :米国特許出願公開第 2003Z0207818号明細書
非特許文献 1 :日本臨床、通巻第 748号、第 1卷、第 615〜617ページ、 1999年 非特許文献 2 :日本臨床、通巻第 808号、第 2卷、第 405〜409ページ、 2002年 非特許文献 3 :矢崎義雄，村松正寛監修、「糖尿病の最前線」、第 126〜139ページ
、羊土社、 1997年
非特許文献 4 :生物化学実験法 24 脂肪脂質代謝実験法 174ページ、山田晃弘 著 学会出版センター、 1989年
非特許文献 5 :ケミ'ファム'ブル（Chem. Pharm. Bull.)、第 624〜626ページ、 1993 年
非特許文献 6 :フィトメディシン（Phytomedicine)、第 3卷、第 245〜248ページ、 1996 年
非特許文献 7 :フイトセラピ一'リサーチ（Phytotherapy Research)、第 15卷、第 157〜 161ページ、 2001年
非特許文献 8 :フイトセラピ一'リサーチ（Phytotherapy Research)、第 7卷、第 37〜42 ページ、 1993年
発明の開示
[0010] 本発明は、低血糖を引き起こさずに安全に摂取でき、かつ、ヘモグロビン Ale値を 低下させる長期血糖値コントロール作用を有する化合物を含む高血糖改善用の医 薬又は飲食品を提供することを課題とする。
[0011] 本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、植物に幅広く含 まれている、口フエノールに類似の構造を持つ化合物が、低血糖を引き起こさず安全 に摂取でき、かつ、ヘモグロビン Ale値を低下させる長期血糖値コントロール作用を 持つことを見出した。本発明は、上記の知見に基づき完成されたものである。
[0012] すなわち、本発明は、下記一般式（1)で表される化合物を有効成分として含む、高 血糖改善のための医薬又は飲食品を提供する。 [0013] [化 1]
Figure imgf000007_0001
R2 R3
[0014] 式中、 R1は炭素原子数 6〜16の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、又は、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基及び Z又はカルボ二ル基を含んでいてもよぐ R2、 R3は各々独立に水素原子、炭素原 子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭素原子 とともに C = 0を形成する力、または、 OH、 -OCOCHのいずれかである。
3
[0015] 前記 R2及び R3の一方が水素原子であり、他方力メチル基であり、 R4が水酸基で あることを好まし 、態様として 、る。
また、前記医薬又は飲食品は、前記 R1が、下記式のいずれかで表されることを好 ましい態様としている。
[0016] [化 2]
-CH2-CH2-CH (-CH2-CH3) -CH (CH 3) 2
-CH2-CH2-CH = C (CH3) 2
— CH2 - CH = C (CH3) — CH (CH 3) 2
一 CH2— CH 2— C (=CH— CH 3) - CH (CH3) 2
一 CH2— CH 2 - CH (R a) =C (CH3) R b
(ただし、 R a、 R bは、 — H、 — OH、 又は— C H 3のいずれかである。 ） — CH2— CH2— CH (R c) 一 CH (CH3) R d
(ただし、 R c、 R dは、 一 H、 -OH, 又は一 CH 3のいずれかである。 ）
[0017] また、前記医薬又は飲食品は、前記化合物が、 4ーメチルコレスト 7 ェンー 3— オール、 4ーメチルエルゴスト— 7—ェンー3—オール、及び 4ーメチルスチグマストー 7—ェン 3—オール力 なる群力 選ばれることを好まし 、態様として 、る。
[0018] また、前記医薬は、前記化合物を乾燥質量で 0. 001〜10質量％含むことを好まし い態様としている。
[0019] また、前記飲食品は、前記化合物を乾燥質量で 0. 0001〜1質量％含むことを好 ましい態様としている。
[0020] 本発明はさらに、前記一般式（1)で表される化合物を含む植物の有機溶媒抽出物 もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物であって、前記化合物を乾燥質量で 0. 001 〜10質量％含む組成物を有効成分として含む高血糖改善のための医薬、又は前記 化合物を乾燥質量で 0. 0001〜1質量％含む組成物を有効成分として含む高血糖 改善のための飲食品をそれぞれ提供する。
前記医薬又は飲食品は、前記植物がユリ科植物であることが好ましぐ前記ユリ科 植物がアロエ属に分類される植物であることを特に好ましい態様としている。
[0021] 本発明は、高血糖改善作用を有するものであることを特徴とし、高血糖改善のため に用いられる旨の表示を付した上記の飲食品を提供する。
以下、上記医薬又は飲食品を、総称して「本発明の医薬又は飲食品」ということが ある。
[0022] 本発明はまた、高血糖改善用の医薬の製造における、前記一般式（1)で表される 化合物又はそれを含む組成物の使用を提供する。本発明の使用は、前記化合物を 乾燥質量で 0. 001〜： LO質量％以上含むことを好ましい態様としている。
[0023] 本発明はまた、高血糖を改善する方法であって、前記化学式（1)で表される化合 物又はそれを含む組成物を、高血糖を改善しょうとする対象に投与することを特徴と する方法を提供する。本発明の方法は、前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で 0 . 001〜10質量％以上含むことを好まし 、態様として 、る。
図面の簡単な説明
[0024] [図 1]本発明の化合物を投与したマウスの通常血糖値の経時的変化を示す図。
[図 2]本発明の化合物を投与したマウスの空腹時血糖値の経時的変化を示す図。 発明を実施するための最良の形態
[0025] 次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以 下の好ましい実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができ るものである。
[0026] 本発明の医薬又は飲食品の一形態は、前記一般式（1)で表される化合物であって 、高血糖改善作用及びヘモグロビン Ale低下作用を持つ化合物（以下、「本発明の 化合物」ということがある）を有効成分として含むものである。また、本発明の医薬又は 飲食品の他の形態では、本発明の化合物を含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱 水抽出物又はこれらの分画物を含む組成物を有効成分として含むものである。
[0027] 前記一般式（1)中、 R1は炭素原子数 6〜16の直鎖状または分枝鎖状のアルキル 基であり、 2重結合を全く含まないか、又は、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐ R2、 R 3は各々独立に水素原子、炭素原子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基で あり、 R4は環を構成する炭素原子とともに C = 0を形成する力または、 OH、 -OC OCHのいずれかであることが好ましい。尚、前記炭素原子数 1〜3のアルキル基とし
3
ては、メチル基、ェチル基等が好ましぐメチル基が特に好ましい。
前記 R1は、下記式で表される基の!/、ずれかであることが好まし！/、。
[0028] [化 3]
(i) — CH2— CH2— CH (-CH2-CH3) -CH (CH 3) 2
(ii) —CH2 - CH2— CH = C (CH3) 2
(iii) 一 CH2 - CH = C (CH 3) — CH (CH3) 2
(iv) — CH2— CH2— C ( = CH-CH 3) 一 CH (CH3) 2
(v) — CH2 - CH2 - CH (R a) =C (CH3) R b
(ただし、 R a、 R bは、 — H、 -OH. 又は一 C H 3のいずれかである。 ）
(vi) —CH2 - CH2— CH (R c) 一 CH (CH 3) Rd
(ただし、 R c、 Rdは、 一!"!、 -OH, 又は一 C H 3のいずれかである。 ）
[0029] また、前記 R2及び R3は、一方が水素原子であり、他方力メチル基であることが好ま しい。さらに、 R4は水酸基であることが好ましい。
前記化合物として最も好ましい化合物は、下記式で表される 4ーメチルコレスト 7 ーェンー3 オール（式（2))、 4ーメチルエルゴスト— 7 ェンー3 オール（式（3)) 、及び 4 メチルスチグマストー 7—ェン 3—オール（式（4) )である。
Figure imgf000010_0001
[0032] [化 6]
… （4 )
Figure imgf000011_0001
[0033] すなわち、 4ーメチルコレストー7 ェンー3 オールは、前記一般式（1)において 、 R2及び R3の一方が水素原子であり、他方力メチル基であり、 R4が水酸基であって 、 R1が前記式 (vi)で表される基（但し、 Rcは— H、 Rdは— CH )である。 4—メチル
3
ェルゴスト 7 ェン 3 オールは、前記一般式（1)において、 R2及び R3の一方 が水素原子であり、他方カ チル基であり、 R4が水酸基であって、 R1が前記式 (vi) で表される基（但し、 Rc及び Rdはともに— CH )である。また、 4—メチルスチグマスト
3
7 ェンー 3 オールは、前記一般式（1)において、 R2及び R3の一方が水素原 子であり、他方力 Sメチル基であり、 R4が水酸基であって、 R1が前記式 (i)で表される 基である。
[0034] 本発明の医薬又は飲食品は、前記化合物の一種を単独で含んでいてもよぐ任意 の 2種以上を含んで!/、てもよ!/、。
[0035] 口フエノールが植物に含まれていることは公知であり、公知の口フエノールの製造方 法に準じて、本発明の化合物を製造することができる（生物化学実験法 24、脂肪脂 質代謝実験法、山田晃弘著、学会出版センター、第 174ページ、 1989年)。本発明 の化合物は、例えば、同化合物を含む植物から、有機溶媒抽出法または熱水抽出 法などの方法を用いて抽出し、得られた抽出物を精製することによって、得ることがで きる。本発明においては、本発明の化合物は、精製されたものであってもよいが、同 化合物を有効量含む限り、植物の抽出物又はその分画物等の組成物であってもよ い。
[0036] 前記植物としては、ユリ科に属する植物が挙げられる。ユリ科に属する植物としては 、アロエ属又はァリウム属に属する植物が挙げられる。また、アロエ属植物としては、 アロエベラ (Aloe barbadensis Miller)、アロエフエロックスミラー (Aloe ferox Miller)、ァ ロェアフリカ一ナミラー (Aloe africana Miller)、キダチアロエ (Aloe arborescen Miller var.natalensis Berger)、アロエスピカータベイカー (Aloe spicata Baker)等がが挙げら れる。本発明の化合物の又はそれを含む組成物の製造においては、前記植物の全 体を用いてもよいが、葉肉（透明ゲル部分)を用いることが好ましい。このような植物又 はその一部を、好ましくはホモジナイザー等を用いて破砕して液状ィ匕し、有機溶媒又 は熱水で抽出する。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ブタノール等のアル コール；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン 、メチルイソブチルケトン等のケトン；ジェチルエーテル、石油エーテル等のエーテル ；へキサン、シクロへキサン、トルエン、ベンゼン等の炭化水素；四塩化炭素、ジクロロ メタン、クロホルム等のハロゲンィ匕炭化水素；ピリジン等の複素環化合物、エチレング リコール等のグリコール；ポリエチレングリコール等のポリアルコール；ァセトニトリル等 の-トリル溶媒、及びこれらの溶媒の混合液等が挙げられる。また、これらの溶媒は 無水であってもよぐ含水状態であってもよい。これらの溶媒の中では、特に、酢酸ェ チル Zブタノール混合液（3 : 1)、若しくはクロ口ホルム Zメタノール混合液（2： 1)が 好ましい。
[0037] 抽出方法としては、通常の植物成分の抽出に用いられる方法を用いることができる 。通常、新鮮な植物又は乾燥植物 1質量部に対し、有機溶媒 1〜300質量部を用い て、撹拌又は振盪しながら、溶媒の沸点以下の温度で加熱還流するか、常温で超音 波抽出する方法が挙げられる。抽出液は、濾過又は遠心分離等の適当な方法により 、不溶物を分離して粗抽出物を得ることができる。
[0038] 抽出物は、各種クロマトグラフィー、例えば順相又は逆相のシリカゲルカラムクロマト グラフィ一により、精製することができる。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにお いては、溶出溶媒としてクロ口ホルム Zメタノール混合液のグラジェントを用いると、ク ロロホルム:メタノール = 25 : 1程度で本発明の化合物が溶出される。また、逆相シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル混 合液 (4 : 1)を用いると、本発明の化合物は最初の方のフラクションとして溶出される。 得られたフラクションは、さらに HPLC等により精製することができる。
[0039] また、本発明に用いる化合物は、化学的な合成法、又は、微生物又は酵素等を利 用した生物学的方法又は酵素的方法によって製造してもよい。
[0040] 上記のようにして得られる化合物又はそれを含む組成物力 本発明の化合物を含 むことは、例えば、マススペクトル法 (MS)及び核磁気共鳴スペクトル法 (NMR)等に よって確認することができる。
[0041] 本発明の化合物は、ヘモグロビン Aleの値を低下させる作用を有し、その結果、長 期間血糖値をコントロールすることができる。したがって、高血糖改善剤の有効成分と して使用することができる。
[0042] 尚、アロエベラの葉皮には、緩下作用を持つバロバロインやアロエェモジンが含ま れており、緩下作用を期待しない医薬又は飲食品としては、好ましくないと考えられ ている。したがって、本発明の化合物を含む組成物は、これらの成分が含まれていな いことが好ましい。また、アロエベラの葉肉又はその破砕物も、高血糖改善剤の有効 成分として用いることができる。
[0043] 本発明の化合物は、そのまま本発明の医薬または飲食品の有効成分として利用す ることが可能である。また、本発明の化合物を含む、植物の有機溶媒抽出物もしくは 熱水抽出物又はこれらの分画物（以下、「抽出物等」と呼ぶ)を医薬または飲食品の 有効成分として利用してもよい。この場合、医薬に含有させる前記抽出物等は、本発 明の化合物を、乾燥質量で 0. 001〜10質量％含んでいることが好ましぐ 0. 01〜1 質量％含んでいることがより好ましぐ 0. 05〜1質量0 /0含んでいることが特に好まし い。また、飲食品に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を、乾燥質量で 0. 0001〜1質量％含んでいることが好ましぐ 0. 001〜1質量％含んでいることがより 好ましぐ 0. 005〜1質量％含んでいることが特に好ましい。前記抽出物等は、本発 明の化合物を 2種類以上含むものであってもよい。また、前記抽出物等は、溶液であ つてもよく、常法により凍結乾燥または噴霧乾燥して粉末として保存ないし使用するこ とちでさる。 [0044] 本発明の医薬は、本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の組成物をそのまま、 若しくはこれらを製剤学的に許容される製剤担体と組み合わせて、経口的、又は非 経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。尚、本発明の医薬において、 本発明の化合物は医薬に許容される塩にすることができる。医薬に許容可能な塩と して、金属塩 (無機塩)と有機塩との両方が含まれ、それらのリストは「レミントン'ファ ~~マシュ ~~アイカル，サイェンン ~~ス Remington s Pharmaceutical Sciencesノ、第 1 / 版、第 1418ページ、 1985年」に掲載されているものが例示される。具体的には塩酸 塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩などの無機酸塩や、 リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酢酸塩 、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩 及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。また、ナトリウム、力リウ ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩 とすることもできる。また、上記化合物もしくはその医薬上許容される塩の水和物等の 溶媒和物も本発明に含まれる。
[0045] 本発明の薬剤医薬の製剤形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択で き、具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロ ップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。製剤化に あたっては製剤担体として通常の高血糖改善用医薬に汎用される賦形剤、結合剤、 崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、注射剤用溶剤等の添 加剤を使用できる。また、本発明の効果を損わない限り、本発明の化合物又はそれ を含む組成物と、他の高血糖改善作用を有する薬剤とを併用してもよ ヽ。
[0046] 本発明の医薬中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む組成物の量は、特に 限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、製剤中に 0. 001〜10質量％、好ましくは 0. 01〜1質量。 /0、特に好ましくは 0. 05〜1質量％ とするのがよい。
[0047] 本発明の医薬は、高血糖状態により引き起こされる疾患、例えば糖尿病及び前糖 尿病 (糖尿病として疑われる状態）の治療又は予防に有用である。特に、高血糖状態 力も糖尿病の発症を予防するために用いることもできる。さらに、本発明の医薬は、 高血糖状態に起因する種々の疾病'合併症等の治療又は予防、並びにこれら疾病' 合併症等のリスクを低減することが可能である。
[0048] かかる高血糖状態に起因する種々の疾病 '合併症としては、糖尿病性網膜症、糖 尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、糖尿病に起因する脳卒中、糖尿 病に起因する心筋梗塞等を例示することができる。
[0049] 尚、高血糖状態とは、正常領域以外の状態であり、正常領域とは、一般的には空 腹時血糖値 110mg/dl以下で、 75g糖負荷後の 1時間での血糖値 160mg/dl以 下および 2時間での血糖値 120mgZdl以下と規定して 、る状態である（日本臨床、 通巻第 806号、第 1卷、第 28〜35ページ、 2002年)。また、本発明の医薬は、へモ グロビン Aleの値が健常人値より高い状態、例えば、ヘモグロビン Aleの値が 5. 8% 以上である患者に対する治療に好適に用いられる。
[0050] 本発明の医薬の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患の治療方法に従って 、適宜投与時期を選択することが可能である。また、投与形態は製剤形態、患者の 年齢、性別、その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定されることが好ましい
[0051] 本発明の医薬の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、そ の他の条件等により適宜選択される。通常有効成分としての本発明の化合物の量は 、好ましくは 0. 001〜50mgZkgZ曰、より好ましくは、 0. 01〜： LmgZkgZ曰での 範囲となる量を目安とするのが良い。また、本発明の化合物を含む組成物を用いる 場合は、組成物の乾燥重量として好ましくは 0. 1〜： LOOOmgZkgZ日、より好ましく は、 1〜： LOOmgZkgZ日となるような量を目安とするのが良い。いずれの場合も、 1 日 1回又は複数回に分けて投与することができる。
[0052] 本発明の化合物又はそれを含む抽出物等は、飲食品 (飲料又は食品）に含有させ ることもできる。飲食品としては、前記有効成分の効果を損なわず、経口摂取できるも のであれば形態や性状は特に制限されず、前記有効成分を含有させること以外は、 通常飲食品に用いられる原料を用いて通常の方法によって製造することができる。
[0053] 本発明の飲食品中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の量は、 特に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、飲食 口 ¾中【こ 0. 0001〜1質量0/0、好まし<【ま0. 001〜1質量0/0、特【こ好まし<【ま0. 005〜 1質量0 /0とするのがよい。
[0054] 本発明の飲食品における用途としては、高血糖改善の効果を利用するような種々 の用途をとることが可能である。例えば、血糖値が気になり始めた方に適した飲食品 、糖尿病等の生活習慣病の危険要因の低減 '除去に役立つ飲食品等の用途を例示 することができる。
[0055] 尚、本発明の飲食品において、「高血糖改善」とは、高血糖に起因して導かれる種 々の健康への害を改善又は予防する事を意味しており、「高血糖予防」、「血糖値上 昇抑制」、「血糖値上昇改善」、「血糖値上昇予防」、「高ヘモグロビン Ale値改善」等 も、前記「高血糖改善」と同様の意味として、本発明において例示することができる。
[0056] また、本発明の飲食品は、高血糖状態により引き起こされる疾患、例えば糖尿病及 び前糖尿病 (糖尿病として疑われる状態）の予防に有用である。特に、高血糖状態か ら糖尿病の発症を予防するために用いることもできる。さらに、本発明の飲食品は、 高血糖に起因する種々の疾病'合併症等の予防、並びにこれら疾病'合併症等のリ スクを低減することが可能である。
[0057] カゝかる高血糖状態に起因する種々の疾病'合併症としては、糖尿病性網膜症、糖 尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、糖尿病に起因する脳卒中、糖尿 病に起因する心筋梗塞等を例示することができる。
[0058] 本発明の飲食品は、高血糖改善のために用いられるものである旨の表示を付した 飲食品、例えば「高血糖改善用と表示された、高血糖改善効果を有する化合物を含 有する飲食品」、あるいは「高血糖改善用と表示された、植物抽出物を含有する飲食 品」、「高血糖改善用と記載された、アロエベラ抽出物を含有する飲食品」、等として 販売することが好ましい。
[0059] 尚、本発明の化合物又はそれを含む抽出物等は、高血糖改善作用を有することか ら、高血糖改善の表示には、血糖上昇を抑制する意味も有すると考えられる。したが つて、本発明の飲食品は、「血糖上昇抑制用」と表示することができる。すなわち、前 記高血糖改善用の表示とは、このような「血糖上昇抑制用」の表示であってもよい。
[0060] 尚、以上のような表示を行うために使用する文言は、「高血糖改善用」、又は「血糖 上昇抑制用」という文言のみに限られるわけではなぐそれ以外の文言であっても、 高血糖を改善、又は血糖値の上昇を抑制、する効果を表す文言であれば、本発明 の範囲に包含されることはいうまでもない。そのような文言としては、例えば、需要者 に対して、高血糖改善又は血糖値上昇抑制の効果を認識させるような種々の用途に 基づく表示も可能である。例えば、「血糖値が気になり始めた方に適した」、「糖尿病 等の生活習慣病の危険要因（リスク)の低減 '除去に役立つ」等の表示を例示するこ とがでさる。
[0061] 前記「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味 し、上記用途を想起，類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表 示する対象物'媒体等の如何に拘わらず、すべて本発明の「表示」に該当する。しか しながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが 好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途を 記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し 、譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若 しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容と する情報に上記用途を記載して電磁気的 (インターネット等)方法により提供する行 為、等が例示できる。
[0062] 一方、表示としては、行政等によって認可された表示 (例えば、行政が定める各種 制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示)であること が好ましぐ特に包装、容器、カタログ、パンフレット、 POP等の販売現場における宣 伝材、その他の書類等への表示が好ましい。
[0063] また、例えば、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、栄養機能 食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他厚生労働省によつ て認可される表示、例えば、特定保健用食品、これに類似する制度にて認可される 表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定 保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク 低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則 (平成 15年 4月 30日日本国厚生労働省令第 86号）に定められた特定保健用食品としての表示 (特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙するこ とが可能である。
実施例 1
[0064] 次に実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例 に限定されるものではない。
[0065] [製造例 1]
アロエベラの葉肉（透明ゲル部分） lOOkgを、ホモジナイザーを用いて液状ィ匕し、こ こに 100リットルの酢酸ェチル Zブタノール混合液 (3： 1)を添カロして攪拌した。
[0066] ー晚放置した後、酢酸ェチル Zブタノール混合液と水層を分液して、酢酸ェチル
Zブタノール混合液を回収した。この酢酸ェチル Zブタノール混合液を減圧下濃縮 して得られた、酢酸ェチル Zブタノール混合液抽出物の重量は、 13. 5gであった。 シリカゲル 60 (メルク社製）を 400g充填しカラム〖こ、当該抽出物 13gを lmlのクロロホ ルム Zメタノール混合液（1： 1)に溶解させた溶液を通液してカラムに吸着させた後、 クロ口ホルム/メタノール混合液（クロ口ホルム:メタノール = 100 : 1、 25:1、 10:1、 5: 1及び 1： 1の各混合比）を使用し、メタノール濃度を段階的に上昇させるステップワイ ズグラジェント法により溶出し、前記混合液の混合比毎に溶出液を分画した。これら のフラクションのうち、クロ口ホルム：メタノール = 25 : 1で溶出してきたフラクションに本 発明の化合物が存在することを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィー (メルク社製、 シリカゲノレ 60F254及び RP— 18F2543)にて確認した。
[0067] この本発明の化合物を含む、粗精製物質 (粗精製物 1)は 3gであった。また、このと き得られた、クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1および、 1 : 1で溶出されたフラクションの 粗精製物収量は、それぞれ 1. 17g及び、 2. 27gであった。これらのフラクションの溶 媒を除去した後、それぞれの抽出物を lmlのクロ口ホルム Zメタノール混合液（1： 1) に溶解し、シリカゲル 60を 100g充填したカラムに通液してカラムに吸着させた後、へ キサン Z酢酸ヱチル混合液 (4 : 1) 1100mlで溶出した。溶出フラクションを、順に 30 Oml (フラクション A)、 300ml (フラクション B)、 500ml (フラクション C)ずつ分取した。 それぞれのフラクションの溶媒除去後の収量は、フラクション A : 0. 6g、フラクション B : 1. 35g、フラクション C : 0. 15gであった。 [0068] 本発明の化合物が、フラクション A (粗精製物 2)に濃縮されたことを、順相及び逆相 薄層クロマトグラフィーにて確認した。この粗精製物 2を、さらに、コスモシール C18 ( ナカライテスタ社製)を装着した HPLCを用いて、クロ口ホルム/へキサン混合液 (85 ： 15)にて分離し、化合物 3 (4—メチルコレスト 7 ェンー 3 オール）、化合物 4 (4 メチルエルゴストー 7—ェン 3—オール）、化合物 5 (4—メチルスチグマストー 7— ェン 3 オール）を、それぞれ 1. 3mg、 1. 2mg、 lmg得た。各々の化合物の構造 は MSおよび NMRにて確認した。
[0069] [試験例 1]
本試験は、本発明の化合物のヘモグロビン Aleの低下作用および高血糖状態の 改善効果を評価するために行った。
[0070] (1)試料の調製
前記製造例 1で製造したィ匕合物 3 (4 メチルコレスト 7 ェンー 3 オール）、化 合物 4 (4 メチルエルゴストー 7—ェン 3—オール）、化合物 5 (4—メチルスチグマ ストー7 ェンー3 オール）をそれぞれ試験試料 1、 2、 3とした。
[0071] (2)試験方法
II型糖尿病モデルマウスとして、 6週齢、雄性 dbZdbマウス（日本クレア社より購入） を使用した。当該マウスを 1群 7匹に群分けした。各試験試料を DMSOに溶解した後 、生理食塩水にて、それぞれ: L gZmlに調整した。最終 DMSO濃度は、 0. 2%に 調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料とした。当該 Π型糖尿病モデルマ ウスに、 1日 1回ゾンデを用いて各試験試料溶液を lmlずつ、 40日間連続経口投与 した。また、対照試料 1として j8—シトステロール (タマ生化学社製)を、それぞれモデ ルマウスに投与した。空腹時血糖値および、通常血糖値は、アントセンス II (バイエル 三共社製）にて経時的に測定した。空腹時血糖値は、 15時間の絶食の後に測定を 行った。また、投与開始から 35日目に、ヘモグロビン Aleを DCA2000 (バイエル三 共社製）にて測定した。
[0072] (3)結果 (血糖値およびヘモグロビン Ale値）
図 1および図 2に、通常血糖値および、空腹時血糖値の試験試料投与期間中の経 時的変化を示す。陰性試料及び、対照試料 1を投与したマウスでは、通常血糖値及 び空腹時血糖値の!/ヽずれにお！ヽても急激な血糖値の上昇が観察されたが、試験試 料 1試試試対陰、 2、 3をそれぞれ連続投与したマウスにおいては、いずれにおいても明らかに血 験験性験照
糖値の上昇を抑制する効果が観察された。
料料料料料
[0073] また、投与開 ら 35日目のヘモグロビン Aleの
1始か 測定結果を表 1
23 1 に示す。陰性試 料を投与したときのヘモグロビン Aleの値に比べ、試験試料 1及び試験試料 2の!ヽ ずれにおいても、 15から 26%という顕著な低下がみられた。これに比べて対照試料 1では、 0.5%程度の低下しか見られず、殆どヘモグロビン Aleの低下効果は見ら れな力つた。また、投与期間中、投与後ともに、低血糖状態を引き起こした例は一度 もなぐ体重および病理的な所見からも副作用は全くみられな力つた。
[0074] [表 1] 表 1 投与 35日目
血中ヘモグロビン A1c相対値 （％)
80.2±19.2 0.01
82.7±21.0 0.026
77.8±12.2 0.0015
94.8±8.5 0.314
100
[0075] [試験例 2」
本試験は、本発明の化合物のヘモグロビン Aleの低下作用を臨床現場で用いられ て 、る糖尿病薬とともに評価するために行った。
[0076] (1)試料の調製
前記製造例 1で製造したィ匕合物 3 (4 メチルコレスト 7 ェンー 3 オール）、化 合物 4 (4 メチルエルゴストー 7—ェン 3—オール）、化合物 5 (4—メチルスチグマ ストー7 ェンー3 オール）をそれぞれ試験試料 1、 2、 3とした。
[0077] (2)試験方法
II型糖尿病モデルマウスとして、 6週齢、雄性 dbZdbマウス（日本クレア社より購入） を使用した。当該マウスを 1群 7匹に群分けした。各試験試料を DMSOに溶解した後 、生理食塩水にて、それぞれ: L gZmlに調整した。最終 DMSO濃度は、 0. 2%に 調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料とした。また、対照試料 2として、 験験験性照
ァ外ス錠 (武田薬品工業株式会社)を乳鉢にて磨りつぶし、生理食塩水に溶解して
料料料料料
有効成分である塩酸ピオグリタゾンが 7. 5 gZmlになるよう調整した。当該 II型糖尿 病モデルマウスに、 1日 1回ゾンデを用いて各試験試料溶液、及び対照試料 2溶液、 陰性試料溶液をそれぞれ lmlずつ、 22日間連続経口投与した。投与開始カゝら 23日 目に、ヘモグロビン Aleを DCA2000 (バイエル三共社製）にて測定した。
[0078] (3)結果（ヘモグロビン Ale値）
投与開始から 23日目のヘモグロビン Aleの測定結果を表 2に示す。陰性試料を投 与したときのヘモグロビン Aleの値に比べ、試験試料 1及び試験試料 2の!、ずれに おいても、約 11%の統計学的に有意な低下がみられた。これに比べて対照試料 2で は、 0. 8%程度の低下しか見られず、統計学的にも有意な効果は得られな力つた。 また、投与期間中、投与後ともに、低血糖状態を引き起こした例は一度もなぐ体重 および病理的な所見からも副作用は全くみられな力つた。
[0079] [表 2]
表 2 投与 2 3日目
血中ヘモグロビン Al e相対値 （％)
Figure imgf000021_0001
100
[0080] [試験例 3」
本試験は、アロエベラ由来の、本発明の化合物を含む粗精製物 2のヘモグロビン A lcの低下作用を測定するために行った。
[0081] (1)試料の調製
前記製造例 1で製造した粗精製物 2 (フラクション A)を試験試料 4として用い、フラク シヨン B及び Cを、それぞれ対照試料 3及び 4として用いた。
[0082] (2)試対対陰試験方法
性照照験
II型糖試試^^尿- 病モデルマウスとして、 6週齢、雄性 dbZdbマウス（日本クレア社より購入） 料料料料
を使用した。当 443該マウスを 1群 7匹に群分けした。試験試料 4、並びに対照試料 3及び 4を DMSOにて溶解した後、生理食塩水にて Ι /z gZmlに調整した。最終 DMSO濃 度は 0. 2%に調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料とした。当該 II型糖 尿病モデルマウスに、 1日 1回ゾンデを用いて、試料溶液 4、対照試料 3及び 4、陰性 試料をそれぞれ lmlずつ、 40日間連続経口投与した。投与開始から 35日目にへモ グロビン Aleを DCA2000 (バイエル三共社製）にて測定した。
[0083] (3)結果（ヘモグロビン Ale値）
投与開始から 35日目のヘモグロビン Aleの測定結果を表 3に示す。陰性試料を投 与したときのヘモグロビン Aleの値に比べ、試験試料 4の連続投与では、 15%という 顕著な低下がみられた。これに比べて対照試料 3及び 4では、 0. 4から 0. 6%程度 の低下しか見られず、殆どヘモグロビン Aleの低下効果は見られな力つた。また、投 与期間中、投与後ともに、低血糖状態を引き起こした例は一度もなぐ体重および病 理的な所見からも副作用は全くみられな力つた。
[0084] [表 3]
表 3 投与 3 5日目
試料 血中ヘモグロビン Al e相対値 （％) p値
(粗精製物 2 ) 87. 0 ± 5. 04= 0. 0001
94. 0 ± 8. 0 0. 1 38
96. 0 ± 6. 0 0. 1 24
100
産業上の利用の可能性
本発明の医薬及び飲食品は、低血糖を引き起こさずに安全に投与又は摂取でき、 かつ、ヘモグロビン Ale値を低下させる、長期血糖値コントロール作用を持つ。また、 本発明の医薬及び飲食品の有効成分は、食経験上安全に摂取でき、入手容易であ る植物、例えばアロエベラ（Aloe barbadensis Miller)等のユリ科植物から製造すること ができる。

Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式（1)で表される化合物を有効成分として含む、高血糖改善のための医
[化 1]
Figure imgf000024_0001
R2 R3
(式中、 R1は炭素原子数 6〜16の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、又は、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基及び Z又はカルボ二ル基を含んでいてもよぐ R2、 R3は各々独立に水素原子、炭素原 子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭素原子 とともに C = 0を形成する力、または、 OH、 -OCOCHのいずれかである。 )
3
[2] 前記 R2及び R3の一方が水素原子であり、他方力メチル基であり、 R4が水酸基で ある、請求項 1に記載の医薬。
[3] 前記 R1が、下記式の!/、ずれかで表される請求項 2に記載の医薬。
[化 2]
-CH2-CH2-CH (一 CH2— CH3) — CH (CH3) 2
— CH 2 - CH2— CH = C (CH3) 2
一 CH2 - CH = C (CH3) -CH (CH 3) 2
-CH2-CH2-C (=CH - CH3) — CH (CH3) 2
一 CH2 - CH2— CH (R a) =C (CH 3) R b
(ただし、 R a、 R bは、 一 H、 -OH. 又は— C H 3のいずれかである。 ） -CH2-CH2-CH (R c) 一 CH (CH3) R d
(ただし、 R c、 Rdは、 一 H、 -OH, 又は一 CH 3のいずれかである。 ） [4] 前記化合物が、 4ーメチルコレストー7—ェンー3—オール、 4ーメチルエルゴスト—
7—ェン 3—オール、及び 4 メチルスチグマスト 7—ェン 3—オールからなる 群から選ばれる、請求項 3に記載の医薬。
[5] 前記化合物を乾燥質量で 0. 001〜： L0質量％含む請求項 1〜4のいずれか一項に 記載の医薬。
[6] 下記一般式 (1)で表される化合物を含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出 物又はこれらの分画物であって、前記化合物を乾燥質量で 0. 001〜： L0質量％含む 組成物を有効成分として含む、高血糖改善のための医薬。
[化 3]
Figure imgf000025_0001
R2 R3
(式中、 R1は炭素原子数 6〜16の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、又は、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基及び Z又はカルボ二ル基を含んでいてもよぐ R2、 R3は各々独立に水素原子、炭素原 子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭素原子 とともに C = 0を形成する力、または、 OH、 -OCOCHのいずれかである。 )
3
[7] 前記植物がユリ科植物である、請求項 6に記載の医薬。
[8] 前記ユリ科植物がアロエ属に分類される植物である、請求項 7に記載の医薬。
[9] 下記一般式（1)で表される化合物を有効成分として含む、高血糖改善のための飲
TOo
[化 4]
Figure imgf000026_0001
R2 R3
(式中、 Rlは炭素原子数 6〜16の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、又は、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基及び Z又はカルボ二ル基を含んでいてもよぐ R2、 R3は各々独立に水素原子、炭素原 子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭素原子 とともに C = 0を形成する力、または、 OH、 -OCOCHのいずれかである。 )
3
前記 R2及び R3の一方が水素原子であり、他方力メチル基であり、 R4が水酸基で ある、請求項 9に記載の飲食品。
前記 R1が、下記式のいずれかで表される請求項 10に記載の飲食品。
[化 5]
-CH2-CH2-CH (― CH2 - CH3) -CH (CH3) 2
— CH 2 - CH 2 - CH = C (CH3) 2
-CH 2-CH = C (CH3) 一 CH (CH3) 2
-CH2-CH2-C (=CH-CH3) — CH (CH3) 2
— CH2— CH2 - CH (R a) =C (CH3) R b
(ただし、 R a、 R bは、 — H、 -OH. 又は— C H 3のいずれかである。 ） — CH2— CH2— CH (R c) — CH (CH3) R d
(ただし、 R c、 Rdは、 一!"！、 一 OH、 又は一 C H 3のいずれかである。 ） 前記化合物が、 4ーメチルコレストー7—ェンー3—オール、 4ーメチルエルゴスト— 7—ェン 3—オール、及び 4 メチルスチグマスト 7—ェン 3—オールからなる 群力 選ばれる、請求項 11に記載の飲食品。
前記化合物を乾燥質量で 0.0001〜1質量％含む請求項 9〜12のいずれか一項 に記載の飲食品。
[14] 下記一般式 (1)で表される化合物を含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出 物又はこれらの分画物であって、前記化合物を乾燥質量で 0. 0001〜1質量％含む 組成物を有効成分として含む、高血糖改善のための飲食品。
[化 6]
Figure imgf000027_0001
R2 R3
(式中、 R1は炭素原子数 6〜16の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、又は、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基及び Z又はカルボ二ル基を含んでいてもよぐ R2、 R3は各々独立に水素原子、炭素原 子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭素原子 とともに C = 0を形成する力、または、 OH、 -OCOCHのいずれかである。 )
3
[15] 前記植物がユリ科植物である、請求項 14に記載の飲食品。
[16] 前記ユリ科植物がアロエ属に分類される植物である、請求項 15に記載の飲食品。
[17] 高血糖改善作用を有するものであることを特徴とし、高血糖改善のために用いられ る旨の表示を付した、請求項 9〜16のいずれか一項に記載の飲食品。
[18] 高血糖改善用の医薬の製造における、下記一般式（1)で表される化合物又はそれ を含む組成物の使用。
[化 7]
Figure imgf000028_0001
R2 R3
(式中、 Rlは炭素原子数 6〜16の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、又は、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基及び Z又はカルボ二ル基を含んでいてもよぐ R2、 R3は各々独立に水素原子、炭素原 子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭素原子 とともに C = 0を形成する力、または、 OH、 -OCOCHのいずれかである。 )
[19] 前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で 0. 001〜10質量％以上含む、請求項 1 8に記載の使用。
[20] 高血糖を改善する方法であって、下記化学式（1)で表される化合物又はそれを含 む組成物を、高血糖を改善しょうとする対象に投与することを特徴とする方法。
[化 8]
Figure imgf000028_0002
R2 R3 (式中、 R1は炭素原子数 6〜16の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、又は、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基及び Z又はカルボ二ル基を含んでいてもよぐ R2、 R3は各々独立に水素原子、炭素原 子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭素原子 とともに C = 0を形成する力、または、 OH、 -OCOCHのいずれかである。 )
3
前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で 0. 001〜10質量％以上含む、請求項 2 0に記載の方法。
PCT/JP2005/006020 2004-03-31 2005-03-30 高血糖改善のための医薬及び飲食品 WO2005094838A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/572,099 US7754704B2 (en) 2004-03-31 2005-03-30 Method for treating hyperglycemia
CN2005800010835A CN1859916B (zh) 2004-03-31 2005-03-30 用于改善高血糖的药物和食品或饮料
CA2548811A CA2548811C (en) 2004-03-31 2005-03-30 Drug and food or drink for improving hyperglycemia
JP2005518604A JP3905913B2 (ja) 2004-03-31 2005-03-30 高血糖改善のための医薬及び飲食品
EP05728816.9A EP1731158B1 (en) 2004-03-31 2005-03-30 Drug and food or drink for improving hyperglycemia
US12/791,670 US8338403B2 (en) 2004-03-31 2010-06-01 Drug for improving hyperglycemia

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-103685 2004-03-31
JP2004103685 2004-03-31
JP2004-112109 2004-04-06
JP2004112109 2004-04-06

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10572099 A-371-Of-International 2005-03-30
US12/791,670 Division US8338403B2 (en) 2004-03-31 2010-06-01 Drug for improving hyperglycemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005094838A1 true WO2005094838A1 (ja) 2005-10-13

Family

ID=35063507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/006020 WO2005094838A1 (ja) 2004-03-31 2005-03-30 高血糖改善のための医薬及び飲食品

Country Status (6)

Country Link
US (2) US7754704B2 (ja)
EP (1) EP1731158B1 (ja)
JP (1) JP3905913B2 (ja)
KR (2) KR100773261B1 (ja)
CA (1) CA2548811C (ja)
WO (1) WO2005094838A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006123465A1 (ja) * 2005-05-17 2006-11-23 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. 膵臓機能改善のための医薬又は飲食品
WO2007043302A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
WO2007043305A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
WO2007043294A1 (ja) * 2005-09-22 2007-04-19 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. 内臓脂肪蓄積抑制剤
WO2007043306A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
WO2007060911A1 (ja) * 2005-11-25 2007-05-31 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. アロエベラ抽出物、アロエベラ抽出物の製造方法、高血糖改善剤
WO2010058795A1 (ja) 2008-11-19 2010-05-27 森永乳業株式会社 抗酸化剤
WO2023054477A1 (ja) * 2021-09-28 2023-04-06 森永乳業株式会社 アロエ抽出物の製造方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2465909C1 (ru) * 2008-11-19 2012-11-10 Моринага Милк Индастри Ко., Лтд. Антиоксидант
KR101241455B1 (ko) * 2010-09-17 2013-03-11 김길중 혈당 강하용 두부 및 그 제조방법
AU2016314373A1 (en) * 2015-09-03 2018-03-29 Natural Shield Israel 2016 Ltd Combined compositions for controlling blood sugar levels, hepatoprotection, and for prevention and treatment of related medical conditions
JPWO2019188491A1 (ja) 2018-03-29 2021-04-01 森永乳業株式会社 抗老化用組成物
CN109393260A (zh) * 2018-11-09 2019-03-01 洪雅县瓦屋山药业有限公司 改善高血糖及糖尿病人体质的植物饮料及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10215853A (ja) 1997-02-05 1998-08-18 Tokyo Aroe Kk アロエ酒
JP2003286185A (ja) 2002-03-29 2003-10-07 Daily Foods Kk アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60214741A (ja) * 1984-04-05 1985-10-28 Toyo Yakushiyoku Kogyo Kk 血糖降下剤
JPH01312978A (ja) 1988-06-13 1989-12-18 Shiro Kobayashi 飲料用及び添加用食品
JPH05247086A (ja) 1992-01-31 1993-09-24 Kowa Kagaku Kogyo Kk １−〔３β−（１６β，２８−ジヒドロキシオレアン−１２−エン）オキシ〕−２−Ｏ−β−Ｄ−グルコース−β−Ｄ−グルクロン酸及びその製造方法
JP3685833B2 (ja) 1995-02-06 2005-08-24 日本メナード化粧品株式会社 免疫抑制改善剤
JP3828953B2 (ja) 1995-05-24 2006-10-04 日本製粉株式会社 リパーゼ阻害剤
JP3752000B2 (ja) 1995-08-21 2006-03-08 ユリカ株式会社 アロエ葉皮由来のレクチン活性蛋白質
WO1997016438A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
JP3605924B2 (ja) 1996-02-20 2004-12-22 三菱化学株式会社 食品の臭気マスキング剤および該マスキング剤を用いた食品の臭気マスキング方法
US6168802B1 (en) * 1996-05-31 2001-01-02 The Howard Foundation Compositions containing creatine and aloe vera extract
JP3966922B2 (ja) 1996-07-18 2007-08-29 一丸ファルコス株式会社 線維芽細胞増殖促進剤
JPH1036271A (ja) 1996-07-25 1998-02-10 Kureha Chem Ind Co Ltd Ｈｓｐ２７ファミリーに属するタンパク質のアロイン誘導体含有合成抑制剤
JPH1045604A (ja) 1996-07-30 1998-02-17 Kureha Chem Ind Co Ltd アロイン誘導体含有ｈｓｐ４７合成抑制剤
JPH10120576A (ja) 1996-10-16 1998-05-12 Kureha Chem Ind Co Ltd Ｈｓｐ６０ファミリーに属するタンパク質のアロイン誘導体含有合成抑制剤
JPH10330266A (ja) 1997-06-02 1998-12-15 Kotarou Kanpo Seiyaku Kk インスリン作用増強活性組成物
JP4542262B2 (ja) 1997-10-10 2010-09-08 ユニゲン・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド アロエからの免疫修飾性多糖類の製法
JP4499209B2 (ja) * 1999-05-10 2010-07-07 日本メナード化粧品株式会社 肥満の予防改善剤
AU2001280087A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Shantaram Govind Kane Extracts from crassulacean acid metabolism (cam) mechanism plants and uses thereof
FR2811984B1 (fr) 2000-07-19 2004-02-06 Pharmascience Lab Procede de preparation d'un ester de corps gras et son utilisation dans les domaines pharmaceutique, cosmetique ou alimentaire
JP4393717B2 (ja) 2001-01-04 2010-01-06 株式会社ユース・テクノコーポレーション 代謝異常改善方法およびそのための組成物
JP2002241293A (ja) 2001-02-13 2002-08-28 Ichimaru Pharcos Co Ltd メイラード反応阻害剤
JP2002371003A (ja) 2001-06-15 2002-12-26 Kikkoman Corp 血糖値上昇抑制剤
JP3790686B2 (ja) 2001-08-03 2006-06-28 独立行政法人理化学研究所 血糖降下剤
JP2003095941A (ja) 2001-09-26 2003-04-03 Ito En Ltd 糖質消化酵素阻害剤、血糖値上昇抑制剤、肥満治療予防剤、糖尿病治療予防剤、健康飲食物
US6884783B2 (en) * 2002-05-03 2005-04-26 Unigen Pharmaceuticals, Inc. 7-Hydroxy chromones as potent antioxidants
US7595055B2 (en) * 2003-01-29 2009-09-29 Dal-Hoon Son Pharmaceutical composition comprising an extract or compounds isolated from Elfvingia applanata for the prevention and the treatment of diabetes and diabetic complications
CA2527737A1 (en) * 2003-05-31 2004-12-09 Forbes Medi-Tech Inc. Composition comprising one or more phytosterols and/or phytostanols and glucomannan and uses of the composition in treating lipid disorders in individuals with and without type iidiabetes
EP1808175B1 (en) * 2005-05-17 2014-11-19 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Drug and food or drink for improving pancreatic functions
EP1882472B1 (en) * 2005-05-17 2018-08-22 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Drugs, food or drink for improving pancreatic functions
WO2007043306A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
EP1952817B1 (en) * 2005-11-25 2013-05-22 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Aloe vera extract, method of producing aloe vera extract, and hyperglycemia improving agent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10215853A (ja) 1997-02-05 1998-08-18 Tokyo Aroe Kk アロエ酒
JP2003286185A (ja) 2002-03-29 2003-10-07 Daily Foods Kk アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABOU-ZEID A. ET AL.: "Chemical and Biological Study of the Leaves of some Musa Species.", EGYPT. J. PHARM. SCI., vol. 39, no. 4-6, 1998, pages 379 - 398, XP002990128 *
CHEM. PHARM. BULL., 1993, pages 624 - 626
MIETTINEN T. ET AL.: "Low Synthesis and High Absorption of Cholesterol Charaterize Type 1 Diabetes.", DIABETES CARE., vol. 27, no. 1, 2004, pages 53 - 58, XP002990129 *
NIPPON RINSHO, vol. 1, no. 748, 1999, pages 615 - 617
NIPPON RINSHO, vol. 2, no. 808, 2002, pages 405 - 409
PHYTOMEDICINE, vol. 3, 1996, pages 245 - 248
PHYTOTHERAPY RESEARCH, vol. 15, 2001, pages 157 - 161
PHYTOTHERAPY RESEARCH, vol. 7, 1993, pages 37 - 42
See also references of EP1731158A4
YEH ET AL.: "Systematic Review of Herbs and Dietary Supplements for Glycemic in Controlling Diabetes", DIABETES CARE, vol. 26, 2003, pages 1277 - 1294
YEH G. ET AL.: "Systematic Review of Herbs and Dietary Supplements for Glycemic Control in Diabetes.", DIABETES CARE., vol. 26, no. 4, 2003, pages 1277 - 1294, XP002990127 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006123465A1 (ja) * 2005-05-17 2006-11-23 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. 膵臓機能改善のための医薬又は飲食品
US8101594B2 (en) 2005-05-17 2012-01-24 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Method for improving pancreatic functions
EP1808175A4 (en) * 2005-05-17 2007-12-26 Morinaga Milk Industry Co Ltd MEDICINES AND FOODS OR BEVERAGES FOR IMPROVING PANCREAS FUNCTIONS
WO2007043294A1 (ja) * 2005-09-22 2007-04-19 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. 内臓脂肪蓄積抑制剤
US8518924B2 (en) 2005-09-22 2013-08-27 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Agent for inhibiting visceral fat accumulation
US8093233B2 (en) 2005-09-22 2012-01-10 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Agent for inhibiting visceral fat accumulation
WO2007043306A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
US8236769B2 (en) 2005-09-30 2012-08-07 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Agent for improving insulin resistance
WO2007043305A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
US8575142B2 (en) 2005-09-30 2013-11-05 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Agent for improving insulin resistance
AU2006300541B2 (en) * 2005-09-30 2010-04-22 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Agent for improving insulin resistance
AU2006300541B8 (en) * 2005-09-30 2010-07-08 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Agent for improving insulin resistance
US7947669B2 (en) 2005-09-30 2011-05-24 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Agent for improving insulin resistance
WO2007043302A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
WO2007060911A1 (ja) * 2005-11-25 2007-05-31 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. アロエベラ抽出物、アロエベラ抽出物の製造方法、高血糖改善剤
KR100897492B1 (ko) 2005-11-25 2009-05-15 모리나가 뉴교 가부시키가이샤 알로에 베라 추출물, 알로에 베라 추출물의 제조방법 및고혈당 개선제
CN103494998A (zh) * 2005-11-25 2014-01-08 森永乳业株式会社 翠叶芦荟提取物、制备翠叶芦荟提取物的方法和高血糖改善剂
US8709512B2 (en) 2005-11-25 2014-04-29 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Method for treating hyperglycemia
US8877265B2 (en) 2005-11-25 2014-11-04 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Method of producing aloe vera extract
US8470807B2 (en) 2008-11-19 2013-06-25 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Antioxidant
WO2010058795A1 (ja) 2008-11-19 2010-05-27 森永乳業株式会社 抗酸化剤
WO2023054477A1 (ja) * 2021-09-28 2023-04-06 森永乳業株式会社 アロエ抽出物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP3905913B2 (ja) 2007-04-18
KR20070086279A (ko) 2007-08-27
US20070032463A1 (en) 2007-02-08
US8338403B2 (en) 2012-12-25
KR100773261B1 (ko) 2007-11-05
EP1731158A1 (en) 2006-12-13
JPWO2005094838A1 (ja) 2009-12-24
CA2548811C (en) 2010-02-23
EP1731158A4 (en) 2009-03-18
KR100998858B1 (ko) 2010-12-08
US7754704B2 (en) 2010-07-13
US20100240632A1 (en) 2010-09-23
KR20060055550A (ko) 2006-05-23
CA2548811A1 (en) 2005-10-13
EP1731158B1 (en) 2014-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005094838A1 (ja) 高血糖改善のための医薬及び飲食品
KR100843508B1 (ko) 고혈당 개선용 의약
JP4590491B2 (ja) 過酸化脂質生成抑制のための医薬
KR20080031399A (ko) 인슐린 저항성 개선제
KR100743852B1 (ko) 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올 골격을 갖는 글리코사이드 및고혈당 개선제
KR101030247B1 (ko) 췌장 기능 개선을 위한 음식품
JP4580041B2 (ja) 抗酸化剤
JP4164538B2 (ja) 内臓脂肪蓄積抑制剤
RU2315601C1 (ru) Лекарственное средство и пищевой продукт или напиток для снижения гипергликемии

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580001083.5

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005518604

Country of ref document: JP

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005728816

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007032463

Country of ref document: US

Ref document number: 10572099

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067005942

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006114442

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067005942

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2548811

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005728816

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10572099

Country of ref document: US