WO2005094814A1 - 外用剤 - Google Patents

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WO2005094814A1
WO2005094814A1 PCT/JP2005/006038 JP2005006038W WO2005094814A1 WO 2005094814 A1 WO2005094814 A1 WO 2005094814A1 JP 2005006038 W JP2005006038 W JP 2005006038W WO 2005094814 A1 WO2005094814 A1 WO 2005094814A1
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mass
monoterpene
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external preparation
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PCT/JP2005/006038
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French (fr)
Inventor
Tatsuya Nakai
Makoto Kanebako
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
Nissan Chemical Industries, Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to an external preparation containing a statin or a salt thereof having excellent transdermal absorbability as an active ingredient.
  • Statins such as pitapastatin and pravastatin have excellent HMG-CoA reductase inhibitory activity, and are used to treat hyperlipidemia (Patent Documents 1 and 2) and Alzheimer's disease (Patent Documents 3 to 5).
  • HMG_CoA reductase inhibitors include acne, psoriasis, dandruff (Patent Documents 7 and 8), hair growth suppression (Patent Document 9), and prevention of skin aging (Patent Documents 10 and 11). It is known to be useful as a local effect, and its development as an external preparation has been required.
  • Patent Document 1 U.S. Patent No. 5,856,336
  • Patent Document 2 US Patent No. 4,346,227
  • Patent Document 3 U.S. Patent No. 6,080,778
  • Patent Document 4 U.S. Patent No. 6,472,421
  • Patent Document 5 U.S. Patent No. 6,511,800
  • Patent Document 6 U.S. Patent No. 6,022,887
  • Patent Document 7 U.S. Patent No. 5,730,992
  • Patent Document 8 U.S. Patent No. 6,126,947 Patent Document 9: U.S. Patent No. 5,840,752
  • Patent Document 10 U.S. Patent No. 5,733,558
  • Patent Document 11 U.S. Patent No. 5,902,805
  • An object of the present invention is to provide an external preparation having excellent transdermal absorbability, which contains statins or salts thereof as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain an external preparation having excellent percutaneous absorbability containing statins or salts thereof. As a result, the following general formula (HMG-CoA reductase inhibitor) The present inventors have found that an external preparation having excellent percutaneous absorbability can be obtained by combining a compound represented by 1) with a monoterpene, and completed the present invention.
  • the present invention provides the following components (A) and (B):
  • R 1 represents an organic residue having a cyclic structure which may have a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • X represents an ethylene group or an etylene group .
  • R 1 represents an organic residue having a cyclic structure which may have a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • X represents an ethylene group or an etylene group .
  • the present invention provides an external preparation containing:
  • the external preparation of the present invention containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof and a monoterpene has excellent transdermal absorbability.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof used in the present invention is a compound known as an HMG_CoA reductase inhibitor useful as a therapeutic drug for hyperlipidemia.
  • Examples of the organic residue having a cyclic structure represented by R 1 in the general formula (1) include an indolyl group, an indul group, a pyridinole group, a pyridol pyridyl group, a pyrazol pyridyl group, a thienopyridinole group, a pyrimidyl group, and a pyrazolyl group.
  • pyrrolyl group imidazolyl group, indolizinole group, quinolyl group, naphthyl group, hexahydronaphthyl group, cyclohexyl group, phenylsilylphenyl group, phenylenyl group and phenylfuryl group, and hexahydronaphthyl group.
  • An indolyl group, a pyridinole group, a pyrimidyl group, a pyrrolyl group and a quinolyl group are particularly preferred.
  • Examples of the substituent which the organic residue may have include a hydroxy group, an alkyl group, an alkyloxyalkyl group, an alkylcarbonyloxy group, an anolexynoleamino group, an alkylsulfonylamino group, a phenylsulfonylamino group. And a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group or a phenyl group, an unsubstituted phenyl group, a halognophenyl group, an alkylphenyl group, an alkoxyphenyl group, and an oxo group.
  • alkyl group alkyloxyalkyl group, alkylcarbonyloxy group, alkylamino group, alkylsulfonylamino group, phenylsulfonylamino group, alkylcaptamyl group, phenylcarbamoyl group, unsubstituted group Phenyl, halognophenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl groups are preferred.
  • the alkyl group may be linear, branched or cyclic, and preferably has the following carbon number:! -6, particularly preferably! -4.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. And the like.
  • the alkyloxyalkyl group preferably has 2 to 7 carbon atoms, and includes a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, an ethoxymethyl group, an ethoxyshethyl group and the like.
  • Examples of the alkylcarbonyloxy group include an acetyloxy group, an isobutylcarbonyloxy group, and a pivaloyloxy group.
  • Examples of the alkylamino group include a methinoreamino group and an ethylamino group.
  • Examples of the alkylsulfonylamino group include methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, N-methyl-N-methylsulfonylamino group. And the like.
  • Examples of the alkylcarbamoyl group include a methylcarbamoyl group and an ethylcarbamoyl group.
  • Examples of the halognophenyl group include a chlorophenyl group, a fluorophenyl group, a bromophenyl group, an odophenyl group, and the like.
  • Examples of the alkylphenyl group include a methylphenyl group and an ethylphenyl group.
  • Examples of the alkoxyphenyl group include a methoxyphenyl group and an ethoxyphenyl group.
  • the substitution position of the halogen atom, the alkyl group or the alkoxy group on the phenyl group is not particularly limited, but the p-position is preferred.
  • an isopropyl group, a cyclopropyl group or a p- fluorophenyl group are preferred especially.
  • the lower alkyl group represented by R 2 means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as those described above.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a physiologically acceptable salt.
  • an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; Examples thereof include alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, organic amine salts such as phenethylamine salts, and ammonium salts.
  • alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, organic amine salts such as phenethylamine salts, and ammonium salts.
  • calcium salts which are preferably sodium or calcium salts, are particularly preferred.
  • Compounds represented by the general formula (1) include, for example, US Pat. No. 4,739,073, European Patent Application Publication Nos. 114,027, 367,895, and US Pat. No. 4, 001, 255, No. 4, 613, 610, No. 4, 851, 427, No. 4, 755, 606, No. 4, 808, 607, No. 4, 751, 235 Nos. 4,939,159, 4,822,799, 4,804,679, 4,876,280, 4,829,081, 4,829 Nos. 4,927,851 and 4,588,715, FG Kathawala, Medical Research Review s, 11, 121-146 (1991), European Patent Application Publication Nos. 304, 063, 330 U.S. Pat.
  • ronostatin (+)-(IS, 3R, 7S, 8S, 8aR) _1, 2, 3, 7, 8, 8a—hexahydro-1,3,7—dimethyl-1-8— [2 — [(2R, 4R) -tetrahydro-1-hydroxy-6_oxo-12H-pyran_2_yl] ethyl] _1_naphthinole (S) _2_methylbutyrate: US Patent No.
  • cerivastatin ( (3R, 5S) —Eris mouth _ (E) _7_ [4- (4-Fluorophenyl) -2,6-diisopropyl-1-5-methoxymethyl-pyridine-13-yl] _3,5-Dihydroxy_6_heptenoic acid : U.S. Patent No.
  • Rospastatin (7- [4- (4-fluorophenyl) _6_isopropyl-12- (N-methyl-1N-methanesulfonylaminopyrimidine) -1-5-yl]-(3R, 5S) —Dihydroxy— (E) _ 6 _heptenoic acid: U.S. Pat. No. 5,260,440, Japanese Patent No. 2,648,897; pitapastatin ((3R, 5S, 6E) -7 — [2 cyclop Mouth pill_4_ (4_fluorophenyl) _3_quinolyl] _3,5-dihydroxy_6_heptenoic acid: U.S. Patent No.
  • the content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is preferably 0.001 to 20% by mass, more preferably 0.01 to 10% by mass, .:! To 5% by mass is particularly preferred.
  • H CH 2
  • those having an oxygen atom are preferred, and those having an oxygen atom are preferred.
  • compounds having no oxygen atom for example, hydrocarbon monoterpene compounds.
  • compounds having an oxygen atom include, for example, monoterpene having a hydroxyl group, monoterpene having an aldehyde group, monoterpene having a ketone group, and oxide group. And monoterpenes having a carboxyl group. Monoterpenes having a hydroxyl group or monoterpenes having an aldehyde group are more preferable.
  • the monoterpenes are preferably a structural monoterpene, a monocyclic monoterpene, a monocyclic monoterpene, a bicyclic monoterpene, a modified monoterpene, or the like, which can be classified into a linear monoterpene or a monocyclic monoterpene. .
  • linear monoterpene, monocyclic monoterpene, bicyclic monoterpene, and modified monoterpene include hydroxyl groups such as citronellol, nerol, geraniol, linalool, lilac alcohol, and nerolidol.
  • a chain monoterpene having an aldehyde group such as citronellal and citral; a chain monoterpene having a ketone group such as perilaketone, ersioyl dioketone, and tagetone; a chain having an oxoxide group such as roseoxide.
  • Linear monoterpenes having a carboxyl group such as citronellic acid; hydrocarbon-based linear monoterpenes such as minorecene and ocimene;
  • Monocyclic monoterpenes having a hydroxyl group such as menthol, terpineol, thymol, fulvalol, grangeol, eugenol, and carveol; picrocrocin, perili
  • Monocyclic monoterpenes having an aldehyde group such as aldehyde, irididal, neptalactone, cyclocitral, safranal, ferrandral, naucredal; menthon, carbomentone, p menthan _8-thiol _3_one, netaratatone
  • a monocyclic monoterpene having a ketone group such as iridominolemesin, naucredal, caron, ylon, chonone, carbotanacetone, piperitenone; a monocyclic monoterpene having an oxide group such as lineatein, cineol, pinorele, and ascaridol; Hydrocarbon-based
  • Bicyclic monoterpenes having a hydroxyl group such as borneol, paeoniflorin, pinocalveol, pinocampeol, and twillalcol; butyon, amberlon, caren-3-one 2-one, verbenone, Bicyclic monoterpene having a ketone group such as camphor; bicyclic monoterpene having an oxoxide group such as tali santenol o- ⁇ D darcoviranoside; hydrocarbon-based bicyclic monoterpene such as jidene, kalen, binene and sabinene Terpene;
  • Modified monoterpenes having a hydroxyl group such as fentyl alcohol and nosygic alcohol
  • Modified monoterpenes having a ketone group such as fenchone and santenone
  • Modified monoterpenes having an ester group such as firifolid
  • other hydrocarbon-based modified monoterpenes such as fentyl alcohol and nosygic alcohol
  • a chain monoterpene having an aldehyde group or a monocyclic monoterpene having a hydroxyl group is more preferable.
  • a chain monoterpene having an aldehyde group citronellal is particularly preferred, and as a monocyclic monoterpene having a hydroxyl group, menthol or terpineol is particularly preferred, menthol is most preferred.
  • essential oils containing terpene include, for example, ylang-ylang oil (eg, containing eugenol and linalool), rose oil (eg, containing citronellol, geraniol, and nerol), neroli oil (eg, containing linalool), and cinnamon oil (eg, Eugenol), Jasmine oil (eg, containing linalool), Lemon oil (eg, containing limonene, geraniol, citral, linalool), Bergamot oil (eg, containing limonene), Lime oil (eg, containing limonene, citral) , Citronella oil (eg, containing citronellal, geraniol, citronellol), lemongrass oil (eg, containing citral), peppermint oil (eg, Oil, menthol, menthol, spearmint oil (eg, limonene), hinoki oil (eg,
  • the content of monoterpenes during the total amount of the external preparation of the present invention 0. 01: is preferably 15% by mass, 0.1 01: 10 by mass 0/0 and more preferably tool 0. 1: 10 mass 0/0 is particularly preferred Les,. If the content of monoterpenes is less than 0.01% by mass, the transdermal absorbability of the compound represented by the general formula (1) may not be improved, and if it exceeds 15% by mass, skin irritation may occur.
  • saturated fatty acids such as stearic acid, unsaturated fatty acids such as oleic acid, esters such as diisopropyl adipate, surfactants such as sorbitan monooleate, and keratin softeners such as urea are used.
  • a fatty acid salt such as magnesium stearate, a cyclic polysaccharide such as a-cyclodextrin, an amine such as diphenylamine, an amino acid such as L-arginic acid, and a ketone such as crotamiton. No improvement was noted.
  • Water is contained in the external preparation of the present invention in a balanced amount.
  • the content is preferably 0.0 to 90% by mass in the total amount of the external preparation:! To 80% by mass is more preferable 10 to 70% by mass is particularly preferable.
  • the pH of the external preparation of the present invention is preferably 6 to 10, more preferably 6 to 9 force S, and particularly preferably 6 to 8.5.
  • optional components usually used in pharmaceutical compositions can be added as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • optional components include a solvent, a water-soluble polymer, a surfactant, a stabilizer, a pH adjuster, a crosslinking agent, a pressure-sensitive adhesive, a tackifier, a plasticizer, and a base.
  • the solvent include monohydric alcohols such as benzyl alcohol, stearyl alcohol, and oleyl alcohol, concentrated glycerin, polyethylene glycol, 1,3-butylene glycol, 2-ethyl-1,3-hexanediol, and polypropylene.
  • polyhydric alcohols such as glycol 2000.
  • water-soluble polymer examples include celluloses such as hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose, polysaccharides such as sucrose, sugar alcohols such as sorbitol and mannitol, polybutyl alcohol, and polybutyl. And synthetic polymers such as pyrrolidone.
  • surfactant examples include anionic surfactants such as calcium stearate, magnesium stearate, and sodium laurinole sulfate, salt benzanolecone, benzeonite chloride, and cetyl pyridinine salt. Glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, etc. Nonionic surfactants are included.
  • the stabilizing agent examples include phenolic compounds such as methyl parabenzoate and propyl paraoxybenzoate, neutral compounds such as chlorobutanol and phenylethyl alcohol, inverted soaps such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride, and butyl.
  • antioxidants such as hydroxyethanol, tocopherol acetate, propyl gallate, and 2-mercaptobenzimidazole
  • reducing agents such as ascorbic acid, sodium bisulfite, and sodium thiosulfate
  • chelating agents such as lecithin and EDTA.
  • Examples of the pH adjuster include phosphoric acid, boric acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, phthalic acid, salts of such alkali metals, triethanolamine, diethanolamine, diisopropanol. Amine, glycine, sodium hydroxide and the like. Furthermore, Britton-Robinson buffer, Clark-Lubs Buffer, Kolthoff Buffer, etc. may be used.
  • crosslinking agent examples include magnesium chloride, calcium chloride, aluminum chloride, magnesium oxide, calcium oxide, aluminum oxide, potassium alum, dried aluminum hydroxide gel, calcium phosphate, magnesium phosphate, aluminum phosphate, and calcium citrate.
  • examples include shim, aluminum acetate, aluminum glycinate, hydrous aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum lactate, and synthetic hydrotalcite.
  • the adhesive examples include partially neutralized polyacrylic acid, polyacrylic acid or a salt thereof, carboxymethyl cellulose or a salt thereof, styrene 'isoprene' styrene block copolymer, polyisobutylene, isoprene rubber, styrene 'butadiene' styrene Copolymer, acrylic polymer (copolymer of two or more selected from 2-ethylhexyl acrylate, butyl acetate, ethyl acrylate, ethyl methacrylate, methoxyethyl acrylate, and acrylic acid), dimethyl
  • examples include polysiloxane.
  • tackifier examples include polyterpene resin-based, petroleum resin-based, rosin-based, rosin ester-based, and oil-soluble phenol resin-based tackifiers.
  • plasticizer examples include liquid paraffin, squalane and the like.
  • Examples of the base include sodium alginate, polyethylene oxide, carboxymethyl cellulose, xanthan gum, gum arabic, trant gum, carboxybutyl polymer, gelatin, starch, kaolin, titanium oxide and the like.
  • the form of the present invention is not limited as long as it is an external preparation, and examples thereof include a liquid preparation, a gel preparation, a creamy IJ, a lotion preparation, a spray preparation, an ointment preparation, a poultice preparation and a plaster preparation. .
  • a liquid preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1, except that the amount of L-menthol was changed to 5 parts by mass.
  • a liquid preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 3, except that terbineol was replaced with citronellal (3,7-dimethyl-6-otatenal; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • a liquid preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1 except that pitavastatin calcium was changed to pravastatin sodium.
  • a liquid preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that menthol was not blended.
  • a liquid preparation was obtained in the same manner as in Example 3 except that terbineol was replaced with L-arginine (L-arginine; manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) and the amount of phosphoric acid was changed to 1.26 parts by mass.
  • L-arginine L-arginine; manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.
  • a liquid preparation was obtained in the same manner as in Example 5, except that L-menthol was not added.
  • the skin permeability of the prepared liquid preparation was measured by the following method.
  • the prepared solution was used as a donor solution, and a Britton-Robinson buffer (pH 7) was used as a receptor solution.
  • the permeable membrane used was the abdominal skin of a Wistar rat (male, 8 weeks old).
  • the skin surface was placed on the permeation part of a vertical diffusion cell (Franz cell) with the donor side facing the side, and filled with 1 mL of donor solution and 30 mL of receptor solution.
  • the permeation experiment was performed while maintaining the vertical diffusion cell at a constant temperature (32 ° C.).
  • the donor cell and sampling port were covered with a film (PARAFILM; American National Can) to prevent evaporation of water. Every 2 hours, 0.5 mL of the receptor solution was sampled from sampling rockers and 0.5 mL of a new receptor solution was replenished.
  • Pravastatin was quantified.
  • Permeability coefficient (cm / h) steady state flux (gZm 2 'h) / donor drug concentration (
  • liquid formulation of the present invention containing L-menthol (Examples 1 and 2), terbineol (Example 3) and citronellal (Example 4), L-menthol with high skin permeability of pitapastatin calcium was added.
  • Stearic acid (Comparative Example 2), oleic acid (Comparative Example 3), diisopropyl adipate (Comparative Example 4), and sorbitan monooleate (Comparative Example 5) in place of the strong liquid (Comparative Example 1) and L-menthol Urea (Comparative Example 6), magnesium stearate (Comparative Example 7), a-cyclodextrin (Comparative Example 8), diphenylamine (Comparative Example 9), L-arginine (Comparative Example 10), crotamiton (Comparative Example 11) ), The skin permeability was low in all cases.
  • liquid preparation of the present invention containing L_menthol (Examples 5 and 6), L-menthol having high skin permeability of atorvastatin calcium or pravastatin sodium was used.
  • the skin permeability was low.
  • the plaster was spread between the nonwoven fabric and the liner using a spreading machine (manufactured by Ikeda Machinery) to a thickness of lmm to produce the poultice of the present invention.
  • a poultice of the present invention was produced in the same manner as in Example 7, except that pitavastatin calcium was replaced with atorvastatin calcium and the amount was 0.1 parts by mass.
  • a poultice was produced in the same manner as in Example 7 except that L-menthol was not blended.
  • a poultice was produced in the same manner as in Example 8 except that L-menthol was not blended.

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Abstract

　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）： （Ａ）下記一般式（１） [式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい環状構造を有する有機残基を示し；Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し；Ｘはエチレン基又はエテニレン基を示す。] で表される化合物又はそれらの塩、 （Ｂ）モノテルペン類 を含有する外用剤。 　本発明の外用剤は経皮吸収性に優れる。

Description

明 細 書
外用剤
技術分野
[0001] 本発明は、経皮吸収性に優れたスタチン類又はそれらの塩を有効成分とする外用 剤に関する。
背景技術
[0002] ピタパスタチン、プラバスタチン等のスタチン類は、優れた HMG— CoA還元酵素 阻害活性を有し、高脂血症治療薬 (特許文献 1、 2)及びアルツハイマー病治療薬（ 特許文献 3〜5)として有用であることが知られ、既に錠剤等の経口投与用製剤として 用いられ、又は開発が進められている。また、近年では骨粗鬆症（特許文献 6)等の 治療にも効果があることが報告されている。
一方、これらの HMG_CoA還元酵素阻害剤は上記疾患以外に、にきび、乾癬、 ふけ (特許文献 7、 8)、体毛成長抑制（特許文献 9)、皮膚の老化防止 (特許文献 10 、 11)等の局所作用として有用であることが知られ、外用剤としての開発が求められ ていた。
[0003] しかし、外用剤として開発する場合、皮膚は内部からの水分蒸散を抑制したり、外 部からの異物の侵入を防御するバリア機能を有するため、皮膚から薬物を吸収させ ることは困難である。そのため、外用剤そのものの経皮吸収性の向上が求められてい た。
特許文献 1 米国特許第 5， 856, 336号明細
特許文献 2 米国特許第 4， 346, 227号明細
特許文献 3 米国特許第 6， 080, 778号明細
特許文献 4 米国特許第 6， 472, 421号明細
特許文献 5 米国特許第 6， 511 , 800号明細
特許文献 6 米国特許第 6， 022, 887号明細
特許文献 7 米国特許第 5， 730, 992号明細
特許文献 8 米国特許第 6， 126, 947号明細 特許文献 9 :米国特許第 5， 840, 752号明細書
特許文献 10 :米国特許第 5， 733, 558号明細書
特許文献 11 :米国特許第 5， 902, 805号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、スタチン類又はそれらの塩を有効成分として含有する経皮吸収 性の優れた外用剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者は、スタチン類又はそれらの塩を含有する経皮吸収性の優れた外用剤を 得るべく鋭意検討した結果、 HMG— CoA還元酵素阻害剤として知られている下記 一般式（ 1 )で表される化合物にモノテルペン類を組み合わせて配合することにより、 優れた経皮吸収性を有する外用剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
[0006] すなわち、本発明は、次の成分 (A)及び（B)：
(A)下記一般式（1)
[0007] [化 1]
OH OH
l— — CH— CHiCH-C¾-CQORz ( 1 )
[0008] [式中、 R1は置換基を有していてもよい環状構造を有する有機残基を示し; R2は水素 原子又は低級アルキル基を示し; Xはエチレン基又はエテュレン基を示す。 ] で表される化合物又はそれらの塩、
(B)モノテルペン類
を含有する外用剤を提供するものである。
発明の効果
[0009] 一般式（1)で表わされる化合物又はそれらの塩及びモノテルペン類を含有する本 発明の外用剤は経皮吸収性に優れる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明で使用する一般式（1)で表される化合物又はそれらの塩は、高脂血症治療 薬として有用な HMG_ CoA還元酵素阻害剤として知られている化合物である。 [0011] 一般式（1)において R1で示される環状構造を有する有機残基としては、インドリル 基、インデュル基、ピリジノレ基、ピロ口ピリジル基、ピラゾ口ピリジル基、チエノピリジノレ 基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジノレ基、キノリル基 、ナフチル基、へキサヒドロナフチル基、シクロへキシル基、フエニルシリルフヱニル基 、フエニルチェニル基及びフヱニルフリル基が挙げられ、へキサヒドロナフチル基、ィ ンドリル基、ピリジノレ基、ピリミジル基、ピロリル基又はキノリル基が特に好ましい。
[0012] 上記有機残基が持ち得る置換基としては、ヒドロキシ基、アルキル基、アルキルォキ シアルキル基、アルキルカルボニルォキシ基、ァノレキノレアミノ基、アルキルスルホ二 ルァミノ基、フエニルスルホニルァミノ基、アルキル基又はフエニル基で置換されてい てもよい力ルバモイル基、無置換のフエ二ル基、ハログノフヱニル基、アルキルフエ二 ル基、アルコキシフエニル基、ォキソ基等が挙げられる。これらの中で、アルキル基、 アルキルォキシアルキル基、アルキルカルボニルォキシ基、アルキルアミノ基、アル キルスルホニルァミノ基、フエニルスルホニルァミノ基、アルキル力ルバモイル基、フエ 二ルカルバモイル基、無置換のフヱニル基、ハログノフヱニル基、アルキルフエニル 基、アルコキシフエニル基が好ましい。
[0013] アルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のいずれでもよぐその炭素数は：!〜 6 が好ましぐ：!〜 4が特に好ましい。アルキルォキシアルキル基、アルキルカルボニル ォキシ基、ァノレキノレアミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルキルフエニル基及び アルコキシフエニル基のアルキル部分についても同様である。アルキル基としては、メ チル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブ チル基、 tert_ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ クロへキシル基等が挙げられる。
[0014] アルキルォキシアルキル基としては、炭素数 2〜7のものが好まし メトキシメチル 基、メトキシェチル基、エトキシメチル基、エトキシェチル基等が挙げられる。
[0015] アルキルカルボニルォキシ基としては、ァセチルォキシ基、イソブチルカルボニル ォキシ基、ピバロィルォキシ基等が挙げられる。アルキルアミノ基としては、メチノレアミ ノ基、ェチルァミノ基等が挙げられる。アルキルスルホニルァミノ基としては、メチルス ルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、 N—メチルー N—メチルスルホニルアミ ノ基等が挙げられる。アルキル力ルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、ェチ ルカルバモイル基等が挙げられる。
[0016] ハログノフェニル基としては、クロ口フエ二ル基、フルオロフェニル基、ブロモフエ二 ル基、ョードフヱニル基等が挙げられる。アルキルフエニル基としては、メチルフエ二 ル基、ェチルフエニル基等が挙げられる。アルコキシフエニル基としては、メトキシフヱ ニル基、エトキシフヱニル基等が挙げられる。ハロゲン原子、アルキル基又はアルコ キシ基のフエニル基上の置換位置は特に限定されなレ、が、 p—位が好ましい。
[0017] 上記 R1の中で、イソプロピル基、シクロプロピル基又は p—フルオロフェニル基が特 に好ましい。
[0018] 一般式（1)において R2で示される低級アルキル基とは、炭素数 1〜6のアルキル基 を意味し、前記記載のものが挙げられる。
[0019] 一般式（1)で表される化合物の塩としては、生理学的に許容し得る塩であれば特 に制限されず、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシゥ ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、フヱネチルァミン塩等の有機アミン 塩、アンモニゥム塩等が挙げられる。これらの中で、ナトリウム塩又はカルシウム塩が 好ましぐカルシウム塩が特に好ましい。
[0020] —般式（1)で表わされる化合物としては、例えば、米国特許第 4, 739, 073号、欧 州特許出願公開第 114， 027号、同第 367, 895号、米国特許第 5, 001 , 255号、 同第 4， 613, 610号、同第 4， 851 , 427号、同第 4， 755, 606号、同第 4, 808， 6 07号、同第 4， 751 , 235号、同第 4， 939, 159号、同第 4， 822, 799号、同第 4， 8 04， 679号、同第 4, 876, 280号、同第 4, 829, 081号、同第 4, 927， 851号、同 第 4， 588, 715号の各明細書、 F. G. Kathawala, Medical Research Review s, 11 , 121— 146 (1991)、欧州特許出願公開第 304, 063号、同第 330, 057号 、米国特許第 5， 026, 708号、同第 4， 868, 185号、欧州特許出願公開第 324， 3 47号、同第: 300, 278号、米国特許第 5， 013, 749号、同第 5， 872, 130号、第 5， 856, 336号、同第 4, 231 , 938号、同第 4, 444, 784号、同第 4, 346, 227号、 同第 5， 354, 772号、同第 5， 273, 995号、同第 5， 177, 080号、同第 3, 983， 1 40号、 日本国特許第 2, 648, 897号、米国特許第 5, 260, 440号の各明糸田書、 Bi oorganic & Medicinal Chemistry, 5, 437(1977)、 日本国特許第 2， 569, 7 46号明細書、欧州特許第 304, 063号明細書、米国特許第 5， 856, 336号明細書 等に記載されているものが挙げられる。
具体白勺に ίま、ロノ スタチン（（ + ) - (IS, 3R, 7S, 8S, 8aR) _1， 2, 3, 7， 8， 8a —へキサヒドロ一 3, 7—ジメチル一 8— [2— [(2R， 4R)—テトラヒドロ一 4—ヒドロキ シ _ 6 _ォキソ一2H—ピラン _2_ィル]ェチル] _ 1 _ナフチノレ （S ) _ 2 _メチル ブチレート：米国特許第 4, 231， 938号明細書）；シンパスタチン（（ + )_(1S， 3R, 7S, 8S, 8aR) -1, 2, 3, 7, 8, 8a へキサヒドロ一 3, 7 ジメチノレ一 8— [2— [ (2 R, 4R)—テトラヒドロ一 4 ヒドロキシ一 6—ォキソ 2H ピラン一 2—ィル]ェチル] 1 ナフチル 2, 2—ジメチルブタノエート：米国特許第 4, 444, 784号明細書）； プラバスタチン（（ + ) (3R, 5R)-3, 5 ジヒドロキシ 7—[(lS, 2S, 6S, 8S, 8 aR)— 6 ヒドロキシ一 2—メチル 8— [(S)— 2—メチルブチリルォキシ ] 1, 2, 6 , 7, 8, 8a へキサヒドロー 1 ナフチノレ]ヘプタン酸：米国特許第 4, 346, 227号 明細書）；フルパスタチン（（3RS, 5SR, 6£)—7—[3—（4ーフルォロフェニル）ー1 — (1—メチルェチル）一 1H—インドール一 2—ィル]—3, 5—ジヒドロキシ一 6—へ プテン酸：米国特許第 5, 354, 772号明細書）；アトルバスタチン（（3R, 5R)—7—[ 2— (4—フノレ才ロフエ二ノレ）一 5—イソプロピノレー 3—フエ二ノレ一 4—フエ二ノレカノレバ モイル— 1H—ピロル _1—ィル ]_3， 5—ジヒドロキシヘプタン酸：米国特許第 5， 2 73, 995号明細書）；セリバスタチン（（3R， 5S)—エリス口 _ (E) _7_ [4— (4—フ ルオロフェニル） -2, 6—ジイソプロピル一 5—メトキシメチル一ピリジン一 3—ィル] _3， 5—ジヒドロキシ _6_ヘプテン酸：米国特許第 5, 177, 080号明細書）；メバス タチン（（ + )_(1S， 3R, 7S， 8S, 8aR)_l， 2, 3, 7, 8， 8a—へキサヒドロ _7—メ チル一 8— [ 2— [ (2R, 4R)—テトラヒドロ一 4—ヒドロキシ一 6—ォキソ一 2H—ピラン _2_ィル]ェチル ナフチル （S)_2—メチルブチレート：米国特許第 3， 98 3， 140号明細書）；ロスパスタチン（7— [4— (4—フルオロフェニル）_6_イソプロピ ル一 2— (N—メチル一N—メタンスルホニルァミノピリミジン）一 5—ィル]― (3R, 5S )—ジヒドロキシ—（E)_ 6 _ヘプテン酸:米国特許第 5, 260, 440号、 日本国特許 第 2, 648, 897号の各明細書）；ピタパスタチン（（3R, 5S, 6E)—7— [2 シクロプ 口ピル _ 4 _ (4 _フルオロフェニル） _ 3_キノリル ] _ 3, 5-ジヒドロキシ _ 6 _ヘプ テン酸:米国特許第 5， 856, 336号、 日本国特許第 2， 569, 746号の各明細書)又 はそれらの塩が好ましぐピタパスタチンの塩，アトルバスタチンの塩又はプラバスタ チンの塩がより好ましぐピタパスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム又は プラバスタチンナトリウムが特に好ましレ、。
[0022] 一般式（1)で表される化合物又はその塩の含有量は、外用剤全量中 0. 00：!〜 20 質量％が好ましぐより好ましくは 0. 01〜10質量％、0.：!〜 5質量％が特に好ましい
[0023] 本発明で使用するモノテルペン類とは、 2個のイソプレン単位（CH =C (CH ) C
2 3
H = CH )が鎖状又は環状に結合してなる化合物の総称を意味する。モノテルペン
2
類としては、酸素原子を有するものと有さないものがある力 酸素原子を有するものが 好ましい。酸素原子を有さないものとして、例えば、炭化水素系モノテルペン力 酸 素原子を有するものとして、例えば、水酸基を有するモノテルペン、アルデヒド基を有 するモノテルペン、ケトン基を有するモノテルペン、ォキシド基を有するモノテルペン 、カルボキシル基を有するモノテルペンが挙げられ、水酸基を有するモノテルペン又 はアルデヒド基を有するモノテルペンがより好ましい。
[0024] 更に、モノテルペン類は、構造上、鎖状モノテルペン、単環性モノテルペン、双環 性モノテルペン、変形モノテルペン等に分類できる力 鎖状モノテルペン又は単環性 モノテルペンが好ましい。
[0025] 鎖状モノテルペン、単環性モノテルペン、双環性モノテルペン、変形モノテルペンと しては、具体的には、シトロネロール、ネロール、ゲラニオール、リナロール、ライラック アルコール、ネロリドール等の水酸基を有する鎖状モノテルペン；シトロネラール、シト ラール等のアルデヒド基を有する鎖状モノテルペン；ペリラケトン、エルシヨルトジァケ トン、タゲトン等のケトン基を有する鎖状モノテルペン；ローズォキシド等のォキシド基 を有する鎖状モノテルペン；シトロネル酸等のカルボキシル基を有する鎖状モノテル ペン；ミノレセン、オシメン等の炭化水素系の鎖状モノテルペン；
[0026] メントール、テルピネオール、チモール、力ルバクロール、グランジオール、オイゲノ ール、カルべオール等の水酸基を有する単環性モノテルペン；ピクロクロシン、ペリリ ルアルデヒド、イリドジアール、ネプタルアクトン、シクロシトラール、サフラナール、フエ ランドラール、ナウクレダール等のアルデヒド基を有する単環性モノテルペン；メントン 、カルボメントン、 p メンタン _ 8—チオール _ 3 _オン、ネぺタラタトン、イリドミノレメ シン、ナウクレダール、カロン、ィロン、ョノン、カルボタナセトン、ピペリテノン等のケト ン基を有する単環性モノテルペン；リネアチン、シネオール、ピノーノレ、ァスカリドール 等のォキシド基を有する単環性モノテルペン;メントフラン、テルビネン、リモネン、テ ルピノレン、フェランドレン、トリシクレン等の炭化水素系の単環性モノテルペン；
[0027] ボルネオール、パェォ二フロリン、ピノカルべオール、ピノカンフエオール、ツイルァ ルコール等の水酸基を有する双環性モノテルペン；ッヨン、アンべルロン、カルー 3— ェン 2—オン、ベルべノン、カンフル等のケトン基を有する双環性モノテルペン；タリ サンテノール o— β D ダルコビラノシド等のォキシド基を有する双環性モノテル ペン；ッジヱン、カレン、ビネン、サビネン等の炭化水素系の双環性モノテルペン；
[0028] フェンチルアルコール、ノジギクアルコール等の水酸基を有する変形モノテルペン； フェンチョン、サンテノン等のケトン基を有する変形モノテルペン；フイリフオリド等のェ ステル基を有する変形モノテルペン;カンフェン、フェンチェン、サンテン等の炭化水 素系の変形モノテルペン等が挙げられる。
[0029] 上記モノテルペン類の中で、アルデヒド基を有する鎖状モノテルペン又は水酸基を 有する単環性モノテルペンが更に好ましレ、。アルデヒド基を有する鎖状モノテルペン としては、シトロネラールが特に好ましぐ水酸基を有する単環性モノテルペンとして は、メントール又はテルピネオールが特に好ましぐメントールが最も好ましい。
[0030] また、モノテルペン類の代わりにテルペンを含有する精油を使用することもできる。
テルペンを含有する精油としては、例えば、イランイラン油（例えば、オイゲノール、リ ナロール含有）、ローズ油（例えば、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール含有）、 ネロリ油（例えば、リナロール含有）、チヨウジ油（例えば、オイゲノール含有）、ジャスミ ン油（例えば、リナロール含有）、レモン油（例えば、リモネン、ゲラニオール、シトラー ル、リナロール含有）、ベルガモット油（例えば、リモネン含有）、ライム油（例えば、リモ ネン、シトラール含有）、シトロネラ油（例えば、シトロネラール、ゲラニオール、シトロネ ロール含有）、レモングラス油（例えば、シトラール含有）、ペパーミント油（例えば、メ ントール、メントン含有）、ハツ力油（例えば、メントール含有）、スペアミント油（例えば 、リモネン含有）、ヒノキ油（例えば、ビネン、リモネン、ボルネオール含有）、ショウノウ 油（例えば、シネオール含有）、ペルーバルサム（例えば、ネロリドール含有）等のテ ルペンを含有する精油が挙げられ、シトロネラ油、ペパーミント油又はハツ力油が特に 好ましい。
[0031] モノテルペン類の含有量は、本発明の外用剤全量中 0. 01〜： 15質量％が好ましく 、 0. 01〜： 10質量0 /0がより好ましぐ 0. 1〜： 10質量0 /0が特に好ましレ、。モノテルペン 類の含有量が 0. 01質量％未満では一般式（1)で表わされる化合物の経皮吸収性 が向上しないおそれがあり、また 15質量％を超えると皮膚刺激が生じるおそれがある
[0032] 本発明の外用剤中の一般式（1)で表される化合物又はその塩とモノテルペン類の 質量 itiま、 2000 : 1〜： 1 : 1500力 S好ましぐ、 1000 : 1〜： 1 : 1000力 Sより好まし <、 50 : 1 〜1： 1000が特に好ましい。
[0033] 尚、上記モノテルペン類の代わりに、ステアリン酸等の飽和脂肪酸、ォレイン酸等の 不飽和脂肪酸、アジピン酸ジイソプロピル等のエステル、モノォレイン酸ソルビタン等 の界面活性剤、尿素等の角質軟化剤、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、 a ーシクロデキストリン等の環状多糖類、ジフエニルァミン等のァミン、 L—アルギニン酸 等のアミノ酸及びクロタミトン等のケトンの吸収促進剤を配合しても、経皮吸収性の向 上は認められなかった。
[0034] 水は、本発明の外用剤中にバランス量含有する。その含有量は外用剤全量中 0. 0 ：!〜 90質量％が好ましぐ：!〜 80質量％がより好ましぐ 10〜70質量％が特に好まし レ、。
[0035] 本発明の外用剤の pHは 6〜： 10が好ましぐ 6〜9力 Sより好ましく、 6〜8. 5が特に好 ましい。
[0036] 本発明の外用剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、通常医薬組成物に使 用される他の任意成分を加えることができる。このような任意成分としては、例えば、 溶媒、水溶性高分子、界面活性剤、安定化剤、 pH調整剤、架橋剤、粘着剤、粘着 付与剤、可塑剤、基剤等が挙げられる。 [0037] 溶媒としては、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、ォレイルアルコール等 の一価のアルコール、濃グリセリン、ポリエチレングリコール、 1， 3—ブチレングリコー ノレ、 2_ェチル—1 , 3—へキサンジオール、ポリプロピレングリコール 2000等の多価 アルコールが挙げられる。
[0038] 水溶性高分子としては、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、白糖等の多糖類、ソルビト ール、マンニトール等の糖アルコール類、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン 等の合成高分子等が挙げられる。
[0039] 界面活性剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリノレ 硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩ィ匕ベンザノレコニゥム、塩化べンゼトニ ゥム、塩ィ匕セチルピリジニゥム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリ ル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンァ ルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
[0040] 安定化剤としては、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸プロピル等の フエノール性化合物、クロロブタノール、フエニルエチルアルコール等の中性化合物 、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム等の逆性石けん、ブチルヒドロキシァ二 ノール、酢酸トコフエロール、没食子酸プロピル、 2 _メルカプトべンズイミダゾール等 の抗酸化剤、ァスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム等の還元剤 、レシチン、 EDTA等のキレート剤が挙げられる。
[0041] pH調整剤としては、リン酸、ホウ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、フタ ル酸、それらのアルカリ金属等の塩、トリエタノールァミン、ジエタノールァミン、ジイソ プロパノールァミン、グリシン、水酸化ナトリウム等が挙げられる。更に、ブリトン—ロビ ンソン（Britton— Robinson)緩衝液、クラーク一ルーブズ（Clark—Lubs Buffer) 緩衝液、コルトフ（Kolthoff Buffer)緩衝液等を用いてもょレヽ。
[0042] 架橋剤としては、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、酸化マグ ネシゥム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、カリウムミヨウバン、乾燥水酸化アルミ ニゥムゲル、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸アルミニウム、クェン酸カル シゥム、酢酸アルミニウム、アルミニウムグリシネート、含水ケィ酸アルミニウム、メタケ ィ酸アルミン酸マグネシウム、乳酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト等が挙げられる
[0043] 粘着剤としては、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸又はその塩、カルボキシ メチルセルロース又はその塩、スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、ポリイ ソブチレン、イソプレンゴム、スチレン 'ブタジエン 'スチレン共重合体、アクリル系ポリ マー（2—ェチルへキシルアタリレート、酢酸ビュル、ェチルアタリレート、ェチルメタク リレート、メトキシェチルアタリレート及びアクリル酸から選ばれる 2種以上からなる共 重合体）、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
[0044] 粘着付与剤としては、ポリテルペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル 系、油溶性フエノール樹脂系等の粘着付与剤を挙げることができる。
[0045] 可塑剤としては、流動パラフィン、スクヮラン等を挙げることができる。
[0046] 基剤としては、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセ ルロース、キサンタンガム、アラビアガム、トラントガム、カルボキシビュルポリマー、ゼ ラチン、デンプン、カオリン、酸化チタン等が挙げられる。
[0047] 本発明の形態は、外用剤であれば限定されるものではなぐ例えば、液剤、ゲル剤 、クリーム斉 IJ、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、パップ剤、プラスター剤等が挙げら れる。
実施例
[0048] 以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限 定されるものではない。
[0049] 実施例 1 〔液剤〕
(1)ピタパスタチンカルシウム 0. 5質量部をポリエチレングリコール 400 5質量部 に溶解した後、エタノール 30質量部、 L メントール (L メントール；高砂香料社製 ) 2質量部を加え攪拌した。
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2906 1. 3質量部に熱精製水 16質量部を 添加'冷却した後、これを（1)に加え、次いで Britton— Robinson緩衝液（pH7)を 加え全量を 100質量部とし、本発明の液剤を得た。 [0050] 実施例 2 〔液剤〕
L—メントールの配合量を 5質量部に換える以外は実施例 1と同様にして、本発明 の液剤を得た。
[0051] 実施例 3 〔液剤〕
(1)ピタパスタチンカルシウム 0. 5質量部をポリエチレングリコール 400 5質量部 に溶解した後、エタノール 30質量部、テルピネオール (テルビネオール;和光純薬 工業社製） 2質量部を加え攪拌した。
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2906 1. 3質量部に熱精製水 16質量部を 添カロ'冷却した後、これを（1)に加え、次いでリン酸 0. 01質量部及び Britton—Ro binson緩衝液 (pH7)を加え全量を 100質量部とし、本発明の液剤を得た。
[0052] 実施例 4 〔液剤〕
テルビネオールをシトロネラール（3, 7—ジメチルー 6—オタテナール；和光純薬ェ 業社製）に換える以外は実施例 3と同様にして、本発明の液剤を得た。
[0053] 実施例 5 〔液剤〕
(1)アトルバスタチンカルシウム 0. 1質量部をポリエチレングリコール 400 5質量部 に溶解した後、エタノール 30質量部、 L-メントール 2質量部を加え攪拌した。
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2906 1. 3質量部に熱精製水 16質量部を 添カロ'冷却した後、これを（1)に加え、次いでリン酸 0. 03質量部及び Britton_Ro binson緩衝液（pH7)を加え全量を 100質量部とし、本発明の液剤を得た。
[0054] 実施例 6 〔液剤〕
ピタパスタチンカルシウムをプラバスタチンナトリウムに換える以外は実施例 1と同様 にして、本発明の液剤を得た。
[0055] 比較例 1 〔液剤〕
メントールを配合しない以外は実施例 1と同様にして液剤を得た。
[0056] 比較例 2 〔液剤〕
(1)ピタパスタチンカルシウム 0. 5質量部をポリエチレングリコール 400 5質量部 に溶解した後、エタノール 30質量部、ステアリン酸（ステアリン酸 NAA— 175 ;日 本油脂社製） 2質量部を加え攪拌した。 (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2906 1. 3質量部に熱精製水 16質量部を 添加'冷却した後、これを（1)に加え、次いで 2molZL水酸化カリウム水溶液 0. 39 質量部及び Britton—Robinson緩衝液（pH7)を加え全量を 100質量部とし、液剤 を得た。
[0057] 比較例 3〜6、 8、 9、 11 〔液剤〕
ステアリン酸をォレイン酸 (ォレイン酸；日本油脂社製） [比較例 3]、アジピン酸ジィ ソプロピル（アジピン酸ジイソプロピル；日本サーファタタント社製） [比較例 4]、モノォ レイン酸ソルビタン（ニッコール SO— 10 ;日本サーファタタント社製） [比較例 5]、尿 素 (尿素;高杉製薬社製） [比較例 6]、 α—シクロデキストリン (セルデッタス；日本食 品化工社製） [比較例 8]、ジフエニルァミン (ジフエニルァミン；関東化学社製） [比較 例 9]、クロタミトン (クロタミトン;金剛化学社製） [比較例 11]に換える以外は比較例 2 と同様にして、各液剤を得た。
[0058] 比較例 7 〔液剤〕
(1)ピタパスタチンカルシウム 0. 5質量部をポリエチレングリコール 400 5質量部 に溶解した後、エタノール 30質量部、ステアリン酸マグネシウム (ステアリン酸マグ ネシゥム；日本油脂社製） 2質量部を加え攪拌した。
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2906 1. 3質量部に熱精製水 16質量部を 添加'冷却した後、これを（1)に加え、次いでリン酸 0. 06質量部、 2mol/L水酸化 カリウム水溶液 0. 03質量部及び Britton—Robinson緩衝液（pH7)を加え全量を 100質量部とし、液剤を得た。
[0059] 比較例 10 〔液剤〕
テルビネオールを L—アルギニン (L—アルギニン；関東化学社製）に換え、リン酸の 添加量を 1. 26質量部とする以外は実施例 3と同様にして液剤を得た。
[0060] 比較例 12 〔液剤〕
L—メントールを配合しない以外は実施例 5と同様にして液剤を得た。
[0061] 比較例 13 〔液剤〕
ピタパスタチンカルシウムをプラバスタチンナトリウムに換える以外は比較例 1と同様 にして液剤を得た。 [0062] 試験例 1
調製した液剤の皮膚透過性を、次法により測定した。
(1)上記実施例:!〜 6及び比較例:!〜 13で得た液剤の各々 lgに水 9gを加えてよく振 り混ぜた後、液剤の pHを 25°Cにて pHメーター（堀場製作所: F— 24)により測定した
(2)調製した液剤をドナー溶液とし、 Britton— Robinson緩衝液（pH7)をレセプタ 一溶液とした。透過膜は Wistar系ラット（雄性、 8週齢）の腹部摘出皮膚を用いた。縦 型拡散セル (Franzセル）の透過部に皮膚表面をドナー側にして置き、ドナー溶液 1 mL及びレセプター溶液 30mLを満たした。縦型拡散セルを一定温度（32°C)に保ち 、透過実験を行った。水分の蒸発を防ぐためにドナーセル及びサンプリング口をフィ ルム（PARAFILM ; American National Can社製）で覆った。 2時間毎にサンプ リングロカらレセプター溶液 0. 5mLを採取し、新しいレセプター溶液を 0. 5mL補充 した。
採取したレセプター溶液に tert ブチルメチルエーテルを加えてピタパスタチン又 はアトルバスタチンを抽出後、 HPLC法（内標準物質：（E) - 3 (R) , 5 (S)—ジヒドロ キシ一 7— (2'—イソプロピル一 4'— (4"—フルオロフェニル）キノリン一 3 '—ィル） 6 ヘプテン酸、測定波長： 245nm、カラム： Develosil ODS— HG— 5、カラム温度 : 40°C、移動相： 0. 2mol/L 酢酸/ァセトニトリル/メタノール =60/30/10)に より、ピタパスタチン又はアトルバスタチンを定量した。
また、採取したレセプター溶液にァセトニトリル/水（3Z2)溶液をカ卩えた後、 HPL C法（内部標準：ェチルパラベン、測定波長： 238nm、カラム： Develosil ODS— H G_ 5、温度： 40°C、移動相：水/メタノール/酢酸/トリェチルァミン = 550Z450
により、プラバスタチンを定量した。
[0063] ピタパスタチン、アトルバスタチン又はプラバスタチンの濃度から、下記式に従って 透過係数を求め、皮膚透過性を評価した。結果を表:!〜 3に示す。
[0064] (数式）
透過係数 (cm/h) =定常状態におけるフラックス (gZm2'h) /ドナー薬物濃度（
/ 3、 [0065] [表 1]
(質量部)
Figure imgf000015_0001
[0066] [表 2] (質量部)
Figure imgf000016_0001
]
(質量部)
Figure imgf000017_0001
L-メントール (実施例 1、 2)、テルビネオール (実施例 3)、シトロネラール (実施例 4) を配合した本発明の液剤では、ピタパスタチンカルシウムの皮膚透過性が高かった 力 L—メントールを配合しな力つた液剤（比較例 1 )及び L—メントールの代わりにス テアリン酸 (比較例 2)、ォレイン酸 (比較例 3)、アジピン酸ジイソプロピル (比較例 4) 、モノォレイン酸ソルビタン（比較例 5)、尿素（比較例 6)、ステアリン酸マグネシウム（ 比較例 7)、 aーシクロデキストリン（比較例 8)、ジフヱニルァミン（比較例 9)、 L—アル ギニン (比較例 10)、クロタミトン (比較例 1 1 )を配合した液剤では、いずれも皮膚透 過性が低かった。
また、 L_メントールを配合した本発明の液剤（実施例 5、 6)では、アトルバスタチン カルシウム又はプラバスタチンナトリウムの皮膚透過性が高力 た力 L—メントール を配合しなかった液剤（比較例 12、 13)では皮膚透過性が低かった。
[0069] 実施例 7 〔パップ剤〕
(1)ピタパスタチンカルシウム 0. 5質量部及び L -メントール 2質量部をポリエチレン グリコーノレ 400 10質量部に溶解した後、濃グリセリン 15質量部、ポリソルベート 80
0. 1質量部、カルメロースナトリウム 4質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 0. 75質量部、ポリアクリル酸ナトリウム 2質量部及びポリアクリル酸部分中和物 2 質量部を加え、均一に攪拌し、油相とした。
(2)ェデト酸ナトリウム 0. 1質量部及び酒石酸 0. 25質量部を精製水 35質量部 に溶解させた後、カオリン 3質量部及び D—ソルビトール液（70%) 25質量部を加 え、均一に攪拌し、水相とした。
(3)油相に水相を加え、精製水を加え、全量を 100質量部とした後、練合機 (小平製 作所社製）を用いて、 10分間練合 (公転: 40rpm、 自転： 80rpm)して膏体を製造し た。
(4)膏体を不織布とライナーの間で展延機 (池田機械産業製)を用い厚さ lmmとなる ように展延し、本発明のパップ剤を製造した。
[0070] 実施例 8 〔パップ剤〕
ピタパスタチンカルシウムをアトルバスタチンカルシウムに換え、その配合量を 0· 1 質量部とする以外は実施例 7と同様にして、本発明のパップ剤を製造した。
[0071] 比較例 14 〔パップ剤〕
L—メントールを配合しない以外は実施例 7と同様にしてパップ剤を製造した。
[0072] 比較例 15 〔パップ剤〕
L—メントールを配合しない以外は実施例 8と同様にしてパップ剤を製造した。
[0073] 試験例 2
(1)実施例 7、 8、比較例 14、 15で製造したパップ剤（3. 5cm X 2. 0cm)をはさみを 用いて短冊状に細力べ裁断し、精製水 20mLをカ卩え、 30分間振とうした後、 25°Cに て pHメーター（堀場製作所： F— 24)により pHを測定した。
(2)実施例 7、 8、比較例 14、 15で製造したパップ剤をドナー側に貼付した以外は前 記記載の皮膚透過性と同様にしてピタパスタチンカルシウム又はアトルバスタチン力 ルシゥムを定量し、透過係数を求めた。結果を表 4に示す。
[0074] [表 4]
Figure imgf000019_0001
[0075] L—メントールを配合したパップ剤（実施例 7)では、ピタパスタチンカルシウムの皮 膚透過性が高かったが、 L—メントールを配合しなかったパップ剤（比較例 14)では、 皮膚透過性が低ぐパップ剤においても L一メントール配合による皮膚透過性の向上 が認められた。また、アトルバスタチンカルシウムについても同様に L—メントールによ る効果が認められた。
[0076] 実施例 9〔ゲル剤〕
ピタパスタチンカルシウム 0. 5質量部、ハツ力油 2質量部をポリエチレングリコー ル 400 10質量部に溶解し、油相とした。別に、カルボキシビ二ルポリマー（ウルトレ ッッ 10 : BF ; GOODRICH社製） 0. 5質量部を Britton— Robinson緩衝液（pH7 ) 40質量部に膨潤させ、水相とした。油相に水相を添加し、当該緩衝液で全量 100 質量部として本発明のゲル剤を製造した。
[0077] 実施例 10 〔クリーム剤〕
ピタパスタチンカルシウム 0. 5質量部、モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタ ン（20EO) 0. 5質量部、ペパーミント油 2質量部をポリエチレングリコール 400 1 0質量部に溶解し、油相とした。別に、カルボキシビ二ルポリマー（ウルトレッツ 10 : BF ； GOODRICH社製） 0. 5質量部を Britton—Robinson緩衝液 25質量部に膨 潤させ水相とした。油相に水相を添加し、当該緩衝液で全量 100質量部として本発 明のクリーム剤を製造した。
[0078] 実施例 11 〔プラスター剤〕
(1)スチレン イソプレン スチレン共重合体 20質量部（クインタック 3570C ;日本 ゼオン社製)、脂環族飽和炭化水素樹脂 (アルコン P— 100 ;荒川化学工業社製） 3 5質量部に流動パラフィン 37. 5質量部を加え、 150°Cに加熱、溶解させた。
(2)ピタパスタチンカルシウム 0· 5質量部、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（二 ッコール BL— 9EX;日本サーファタタント社製） 5質量部及び L メントール 2質量 部を 40°Cに加熱、溶解させた。
(3) (1)に（2)を加え、全体が均一になるまでガラス棒で攪拌した後、展延機にて展 延、冷却し、本発明のプラスター剤を製造した。
[0079] ゲル剤（実施例 9)、クリーム剤（実施例 10)及びプラスター剤（実施例 11)のレ、ずれ の剤型も経皮吸収性に優れてレ、た。

Claims

請求の範囲
[1] 次の成分 (A)及び (B) :
(A)下記一般式（1)
[化 2]
OH 0H
1—X— CH— CH2CH- CH2- C00R2 \丄 )
[式中、 R1は置換基を有してレ、てもよレ、環状構造を有する有機残基を示し； R2は水素 原子又は低級アルキル基を示し; Xはエチレン基又はエテュレン基を示す。 ] で表される化合物又はそれらの塩、
(B)モノテルペン類
を含有する外用剤。
[2] 成分（A) 、ロバスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、フルパスタチン、ァトル パスタチン、セリバスタチン、メパスタチン、ロスパスタチン又はピタパスタチンもしくは それらの塩である請求項 1記載の外用剤。
[3] 成分 (A)が、ピタパスタチン、アトルバスタチン又はプラバスタチンもしくはそれらの 塩である請求項 1又は 2記載の外用剤。
[4] 成分（A)が、ピタパスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム又はプラバスタ チンナトリウムである請求項 1〜3のいずれか 1項記載の外用剤。
[5] モノテルペン類が、アルデヒド基を有するモノテルペン又は水酸基を有するモノテ ルペンである請求項 1〜4のいずれ力 1項記載の外用剤。
[6] モノテルペン類が、アルデヒド基を有する鎖状モノテルペン又は水酸基を有する単 環性モノテルペンである請求項:!〜 5のいずれか 1項記載の外用剤。
[7] アルデヒド基を有する鎖状モノテルペン又は水酸基を有する単環性モノテルペンが
、メントール、テルビネオール及びシトロネラールから選ばれる 1種以上である請求項
6記載の外用剤。
[8] 成分 (A)を 0· 001〜20質量％含有する請求項：!〜 7のいずれか 1項記載の外用 剤。
[9] モノテルペン類を 0· 01〜： 15質量％含有する請求項：!〜 8のいずれか 1項記載の
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