JPH09143062A

JPH09143062A - 経皮用粘着剤組成物及びその製法

Info

Publication number: JPH09143062A
Application number: JP32526495A
Authority: JP
Inventors: Akiyoshi Yonetani; 映美米谷; Yoshio Wada; 好夫和田; Masaharu Asai; 正治浅井
Original assignee: MIKASA SEIYAKU KK
Current assignee: MIKASA SEIYAKU KK
Priority date: 1995-11-21
Filing date: 1995-11-21
Publication date: 1997-06-03
Anticipated expiration: 2015-11-21
Also published as: JP3715361B2

Abstract

(57)【要約】【課題】経皮適用製剤の自己保形性と粘着性を保持
し、かつ薬物の経皮吸収性（有効血中濃度）を高める。【解決手段】経皮用粘着剤組成物が (ａ) カルボキシル基又はその塩を化学構造中に有し、
低級アルコールに可溶性の高分子物質 (ｂ) 低級アルコール又は低級アルコールと多価アルコ
ール (ｃ) 金属せっけんを必須成分とすることにより、製剤中に優れた吸収促進
作用を有する低級アルコール類を任意の量で配合するこ
とが可能となった結果、薬物の経皮吸収性を著しく改善
せしめた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経皮用粘着剤組成物に関
するものであり、更に詳しくは、本発明は薬物の経皮吸
収性が改善された経皮用粘着剤組成物並びにそれを用い
た経皮適用製剤に関するものである。

【０００２】

【背景の技術】薬剤を経皮適用製剤として経皮吸収させ
て投与する方法は、注射剤や経口剤の投与と比較して、
有効血中濃度の持続化による投与回数の減少化、最高血
中濃度の低下による副作用の回避、注射や点滴投与時の
苦痛の除去、在宅治療への可能性、経口投与における初
回通過効果の回避、患者のコンプライアンスおよびクオ
リティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の改善等、が期待さ
れる。

【０００３】しかし、大部分の薬物は皮膚透過が困難な
物質が多く、吸収促進剤の配合により経皮吸収性を向上
させる事が必要となって来る。従来、経皮吸収促進剤と
しては極性の異なる多くの物質が見い出されているが、
その中でもエタノールやプロピレングリコールなどの一
価もしくは多価の低級アルコール類は、それ自体吸収促
進作用を持つが、それだけではなく更に他の吸収促進剤
の効果を相乗的に増加する効果も合わせ持つといわれて
いる。かかる経皮適用製剤用組成物として、アルコール
類を含む基剤に様々な経皮吸収促進剤を組み合わせた組
成物が種々提案されている（ＷＯ９２／１９２７１号
公報、特開平６−３２１７７１号公報等参照）。しかし
ながら、これら従来の低級アルコール類と吸収促進剤と
が配合された経皮適用製剤用組成物においては、実際に
患者に適用する場合、特別な製剤化技術が要求され、期
待するほどの経皮吸収性効果が得られているとはいえな
い。

【０００４】これを製剤化するための技術として、カル
ボキシル基及びその塩類を構造中に有する水溶性の高分
子を水中で架橋剤と反応させることにより、自己保形性
や粘着性を持つゲル体を形成させたもの（特公昭６１−
４１９２６号公報参照）に、低級アルコール類を配合さ
せることが考えられるが、多量の低級アルコール類を配
合する事は非常に困難であり、配合できてもその種類や
量は制限され良好な物性を保ったまま十分な促進効果を
得ることは難しい。

【０００５】また、多価アルコールに溶解した水溶性高
分子を、２個以上のエポキシ基を有する化合物や多価金
属化合物等を用いて架橋した親水性経皮投与製剤が提案
されているが（特公平７−８７８４号公報参照）、多価
アルコールだけではその経皮吸収促進効果は低い。それ
だけではなく、経皮吸収性を上げるための経皮吸収促進
剤を配合しようとしても、経皮吸収促進剤には疎水性物
質が多いため、その種類や量は制限され十分な促進効果
を得ることは困難である。

【０００６】また、多量のアルコールを含有させたゲル
貼付剤用の基剤が提案されているが（特開平６−１２８
１５１号公報参照）、高分子の架橋剤として水溶性のア
ルミニウム塩を用いているため、これを溶解させるため
に水や極性の高い溶剤が必要となる。それゆえ、疎水性
の高い物質（例えば、経皮吸収促進剤等）を高濃度に配
合した時に、アルミニウム塩の溶解性の低下によりゲル
強度が低下するため、良い物性の状態を維持しながら高
い経皮吸収性を得ることは難しい。

【０００７】経皮適用製剤には目的に応じた吸収促進剤
の配合が求められ、それを生かすことのできる低級アル
コール類や経皮吸収促進剤を配合できる製剤は、臨床上
テープ剤やパップ剤、パッチ剤等に限定されている。し
かし、これらの製剤においても製剤化を行うためには多
くの問題点を有し、実用に耐え得る製剤は皮膚透過性の
高い薬物か、有効血中濃度の低い薬物に限定される。

【０００８】他方、従来のテープ剤は油溶性物質を基剤
とするために、吸収促進剤である低級アルコール類等の
配合が難しく、たとえ配合しても相溶性が悪く、基剤か
ら滲み出してしまうため、本来の機能を発揮し得ないば
かりではなく、使用感の点でも良好なものとはいえず製
品開発の障害となっている。

【０００９】また、従来のパップ剤においては、多量の
低級アルコール類を配合する事は非常に困難であり、ゲ
ル体の自己保形性が保てなくなったり、べたつきや皮膚
残りを生じたり、また、離しょう液が生じたり、粘着力
が低下する等の欠点を有していた。

【００１０】更に、従来のパッチ剤の形態では、その構
造の複雑さゆえ適用部位や面積が制限されコストも高
い。放出制御膜を有するものに関しては、それにより皮
膚透過性の低減をきたすことが予想され、加えて皮膚と
の密着性を良くするように放出膜に粘着剤層を有する場
合、粘着剤層により更なる皮膚透過性の減少が生じる可
能性がある。またリザーバー中の製剤の漏出やアルコー
ル等揮発成分の蒸散を防ぐため気密性を高める工夫がな
されているので、皮膚刺激を生じやすいという欠点を有
する。

【００１１】以上のように、経皮適用製剤においては、
従来薬物の経皮吸収性あるいは有効血中濃度を高めるだ
けでなく、使用感の優れた副作用の少ない製剤を開発す
るための工夫、改善が試みられているが、未だ充分に満
足のいく製剤が開発されるに至っていないのが実状であ
る。

【００１２】

【発明の開示】本発明者らは上記問題点を解決するため
鋭意研究を進めた結果、カルボキシル基又はその塩を構
造中に有する高分子物質を低級アルコール類に溶解した
溶液に適宜な量の金属せっけんを溶解させることによ
り、低級アルコール類を高濃度で含有せしめることがで
き、かつ適度な粘着性と保形性とを有し、薬物の皮膚透
過性と利用率の非常に高い経皮適用製剤を開発すること
に成功した。

【００１３】即ち、本発明は、粘着剤が次の（ａ）〜
（ｃ）の成分、 (ａ) カルボキシル基又はその塩を化学構造中に有し、
低級アルコールに可溶性の高分子物質 (ｂ) 低級アルコール又は低級アルコールと多価アルコ
ール (ｃ) 金属せっけんを必須成分として含有することを特徴とする経皮用粘着
剤組成物並びにその製造方法を提供するものであり、さ
らに本発明はこの経皮用粘着剤組成物が経皮吸収性薬物
及び／又は外皮用薬物を含有し、さらに所望により経皮
吸収促進剤を含有せしめた組成物を支持体に保持した経
皮適用製剤を提供するものである。以下、本発明を詳細
に説明する。

【００１４】本発明に係る経皮用粘着剤組成物は、上記
(ａ)〜(ｃ)の各成分から構成されることにより、粘着剤
層中に８０％以上もの低級アルコール類を含有させるこ
とが可能となるので、製剤の厚みが薄くても多量の低級
アルコール類を含有せしめることができる。また、薬物
や経皮吸収促進剤は低級アルコール類に溶解性の高いも
のが多いので、薬物や経皮吸収促進剤を任意の濃度で含
有することが可能となり、そのため薬物を大量投与、そ
して多種の薬物を経皮的に投与することが可能となった
ものである。

【００１５】更に、本発明に係る経皮適用製剤は、その
支持体であるバッキングの素材や透湿度を変えたり、低
級アルコール類の成分比率を変化させたり、また、吸収
促進剤の種類や量を変えたりすることにより、製剤中の
薬物の量が減少しても持続性を持たせることが可能とな
り、薬物吸収率を大きく向上せしめるものである。この
ことは、生物学的利用率を増加させることにつながり、
薬物の投与量、投与回数の減少そして患者のコンプライ
アンスの改善等に寄与するものである。

【００１６】本発明に係る経皮用粘着剤組成物の製造方
法としては、本来低級アルコールや多価アルコールに溶
解性が低い金属せっけんの溶解性を上げることでゲル化
を促進し、適度なゲル強度と粘着性のある組成物とする
方法が適用される。以下にその好ましい方法を例示す
る。

【００１７】(１) 請求項１に記載した（ａ）成分を
（ｂ）成分の全量もしくは一部の低級アルコール類に溶
かした溶液Ａと、（ｃ）成分又は（ｃ）成分を（ｂ）成
分の残量の低級アルコール類もしくは他の溶媒に分散さ
せ、この分散液に必要に応じて他の成分を混合した液Ｂ
とを適当な割合で混合したのち、いったん加熱し、その
後必要に応じて加温してゲル化を進行させる製造方法。
この加熱操作を行わないとそのゲル化速度が遅く、場合
によってはゲル化がほとんど進行しない場合がある。加
熱操作をすることなく大量の（ｃ）成分を混合すること
によりゲル化する場合があるが、この混合物は経時的に
硬くなり粘着力も低下するため好ましくない。

【００１８】(２) ＡにＢを混合したものに適量の有機
酸を加えて室温でゲル化を進行させる製造方法。この有
機酸は、ゲル化を促進する効果を奏する場合がある。

【００１９】ここで用いられる有機酸としては、特に限
定されないが、通常外用製剤に添加剤として使用される
パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、リノレン酸等の脂肪酸や、酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、
乳酸、グルタル酸、グルコン酸、クエン酸、酒石酸、安
息香酸、フタル酸、サリチル酸等の他、これら有機酸の
無水物やグルコノ−δ−ラクトン等もあげられる。

【００２０】(３) (１)と(２)を組み合わせて行う製造
方法。有機酸を加える工程は加熱の前後いずれでもかま
わないが、有機酸の種類や量によってはゲル形成を阻害
する場合もあるし、ゲル化が急速に進行し、塗工等それ
以降の工程に支障をきたす場合があるので、その選択に
は特別の配慮が必要である。

【００２１】本発明に係る経皮用粘着剤組成物におい
て、（ａ）成分の高分子物質としては、その構造中にカ
ルボキシル基及び／又はその塩を有し低級アルコールに
可溶性の高分子物質であれば特に限定されず、例えばポ
リアクリル酸、ポリメタクリル酸、メチルビニルエーテ
ル無水マレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン
酸共重合体、カルボキシメチルセルロースやそれらの塩
等があげられる。また、従来公知の高分子物質、例えば
ポリビニルアルコールやポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコール、ポリビニルアセトアミド等の構造中
の一部に、カルボキシル基が導入された高分子物質を用
いることもできる。更に、これらの高分子物質は構造中
のカルボキシル基を一部エステル化やエーテル化したも
のも用いることができる。これらの高分子物質は単独で
も、２種以上組み合わせて使用することもできる。

【００２２】（ｂ）成分の低級アルコールとしては、メ
チルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等があ
げられ、中でもエチルアルコール、イソプロピルアルコ
ールが好ましい。多価アルコールとしてはエチレングリ
コール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、１，４−ブチレングリコール、グリセリン等や、重
合度の低いポリエチレングリコールやポリプロピレング
リコール等もあげられ、中でもプロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコールが望ましい。これらの低級
アルコール及び多価アルコールはそれぞれ単独もしくは
２種以上組み合わせて使用してもよい。なお、本明細書
においては、低級アルコールおよび多価アルコールを含
めて低級アルコール類と表現する場合がある。

【００２３】（ｃ）成分の金属せっけんとしては、カル
シウムせっけんとしてステアリン酸カルシウム、１２−
ヒドロキシステアリン酸カルシウム、オレイン酸カルシ
ウム、リシノール酸カルシウム、ラウリン酸カルシウ
ム、ベヘン酸カルシウム、オクタン酸カルシウム等が、
亜鉛せっけんとしてステアリン酸亜鉛、ラウリン酸亜
鉛、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ウンデシレ
ン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、ベヘン酸亜鉛、リシノール
酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、ナフテン酸亜鉛等が、マグネ
シウムせっけんとしてステアリン酸マグネシウム、ミリ
スチン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム等が、
アルミニウムせっけんとしてステアリン酸アルミニウ
ム、ベヘン酸アルミニウム、オクタン酸アルミニウム等
があげられるが、中でもステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸アルミニウムが望ましい。これらの金属せっけんは単
独でも、２種以上組み合わせても使用することができ
る。

【００２４】高分子物質と金属せっけんの比率は以下に
示す範囲が望ましいが、添加剤等によりその最適な範囲
は大きく変化するので、この範囲にとどまるものではな
い。高分子物質と金属せっけんの好ましい比率は、高分
子物質１００重量部に対して金属せっけん５重量部から
２００重量部、更に好ましくは１０重量部から１００重
量部である。この範囲を逸脱するとゲル体の自己保形性
が保てなくなったり、離しょう液が生じたり、粘着力が
低下したりする。

【００２５】経皮吸収性薬物、外皮用薬物としては特に
限定されず、通常経皮的に投与可能で、全身作用或いは
局所作用が期待される薬物一般に適用し得る。かかる医
薬化合物としては中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、循
環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン
剤、泌尿生殖器官用及び肛門用薬、外皮用薬、ビタミン
剤、腫瘍用薬、アレルギー用薬等について、以下のよう
な薬物を例示することができる。

【００２６】中枢神経系用薬としては、アルプラゾラ
ム、オキサゾラム、クロチアゼパム、ジアゼパム、トフ
ィソパム、フルジアゼパム、ブロマゼパム、ロフラゼプ
酸エチル等の催眠鎮静剤，抗不安剤、エトスクシミド、
カルバマゼピン、クロナゼパム、ニトラゼパム、フェニ
トイン、フェノバルビタール等の抗てんかん剤、アスピ
リン、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシ
ンファルネシル、塩酸チアラミド、塩酸ブプレノルフィ
ン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、臭化
水素酸エプタゾシン、スリンダク、ピロキシカム、プラ
ノプロフェン、フルルビプロフェン、ペンタゾシン、メ
フェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリ
ット二ナトリウム等の解熱鎮痛消炎剤、エチゾラム、塩
酸クロカプラミン、塩酸マブロチリン、塩酸ミアンセリ
ン、塩酸モサブラミン、スルピリド、ゾテピン、炭酸リ
チウム、ハロペリドール、ブロムペリドール等の精神神
経作用剤、アニラセタム、塩酸アマンタジン、塩酸チア
プリド、バクロフェン等のその他の中枢神経系用薬等が
あげられる。

【００２７】末梢神経系用薬としては、塩酸ジブカイ
ン、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸メピバカ
イン、オキセサゼイン、リドカイン等の局所麻酔剤、カ
ルバミン酸クロルフェネシン、臭化ベクロニウム、ダン
トロレンナトリウム、メシル酸プリジノール等の骨格筋
弛緩剤、塩化アセチルコリン、塩酸オキシフェンサイク
リミン、塩酸トラゾリン、臭化ジスチグミン、ネオスチ
グミン等の自律神経剤、アフロクァロン、塩酸エペリゾ
ン、塩酸チザニジン、塩酸トルペリゾン、臭化水素酸ス
コポラミン、臭化ブチルスコポラミン、バクロフェン等
の鎮けい剤等があげられる。

【００２８】循環器官用薬としては、アミノフィリン、
塩酸エチレフリン、塩酸エフェドリン、塩酸ドパミン、
塩酸ドブタミン、デノパミン、ユビデカレノン等の強心
剤、アテノロール、塩酸アロチノロール、塩酸カルテオ
ロール、塩酸プロプラノロール、酒石酸メトプロロー
ル、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール等の不整脈
用剤、アゾセミド、カンレノ酸カリウム、スピロノラク
トン、トリクロルメチアジド、フロセミド等の利尿剤、
アラセプリル、塩酸アモスラロール、塩酸ジルチアゼ
ム、塩酸テモカプリル、塩酸テラゾシン、塩酸ニカルジ
ピン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、塩酸マニジピ
ン、塩酸ラベタロール、カプトプリル、シラザプリル、
ニルバジピン、マレイン酸エナラプリル、メシル酸ドキ
サゾシン、リシノプリル等の血圧降下剤、塩酸ミドドリ
ン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等の血管収縮剤、塩
酸ジルチアゼム、塩酸ニカルジピン、塩酸ベニジピン、
硝酸イソソルビド、ニコランジル、ニトレンジピン、ニ
フェジピン、ニルバジピン等の血管拡張剤、エラスター
ゼ、クリノフィブラート、シンバスタチン、プラバスタ
チンナトリウム、プロブコール、ベザフィブラート等の
高脂血症用剤等があげられる。

【００２９】呼吸器官用薬としては、カルボシステイ
ン、塩酸アンブロキソール、塩酸ブロムヘキシン、臭化
水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデイン等の鎮
咳去たん剤、塩酸クレンブテロール、塩酸プロカテロー
ル、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、ツ
ロブテロール、テオフィリン、硫酸サルブタモール等の
気管支拡張剤等があげられる。

【００３０】消化器官用薬としては、アズレン、アズレ
ンスルホン酸ナトリウム、塩酸セトラキサート、塩酸ラ
ニチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、シメチジン、
スルピリド、テプレノン、ニザチジン、ファモチジン等
の消化性潰瘍用剤、塩酸グラニセトロン、シサプリド、
ドンペリドン、マレイン酸トリメブチン等の制吐剤等が
あげられる。

【００３１】ホルモン剤としては、デキサメタゾン、ト
リアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、プレド
ニゾロン、ベタメタゾン等の副腎ホルモン剤、エナント
酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン等の男
性ホルモン剤、エストラジオール、エストリオール、エ
チニルエストラジオール、ノルエチステロン、プロゲス
テロン等の卵胞ホルモン及び黄体ホルモン剤、ノルゲス
トレル・エチニルエストラジオール等の混合ホルモン剤
等があげられる。

【００３２】泌尿生殖器官及び肛門用薬としては、塩酸
オキシブチニン等の泌尿器官用剤、塩酸タムスロシン、
塩酸フラボキサート、塩酸プロピベリン、塩酸リトドリ
ン等のその他の泌尿生殖器官及び肛門用薬等があげられ
る。

【００３３】外皮用薬としては、アルクロメタゾン、ク
ロベタゾール、クロベタゾン、デキサメタゾン、トリア
ムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、フルオシノ
ニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメ
タゾン等やこれらの吉草酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸
等の有機酸塩等の副腎皮質ホルモン剤、サリチル酸メチ
ル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、ハッカ
油、カンフル、クロタミトン、ピロキシカム、フェルビ
ナク、スプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェ
ン、フルルビプロフェン等の鎮痛、鎮痒、収れん、消炎
剤、サリチル酸、尿素等の皮膚軟化剤等があげられる。

【００３４】ビタミン剤としては、アルファカルシドー
ル、カルシトリオール、パルミチン酸レチノール等のビ
タミンＡ及びＤ剤、塩酸チアミン、コカルボキシラー
ゼ、フルスルチアミン等のビタミンＢ１剤、フラビンア
デニンジヌクレオチド、酪酸リボフラビン等のビタミン
Ｂ２剤、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６剤、コバマ
ミド、メコバラミン等のビタミンＢ１２剤、アスコルビ
ン酸等のビタミンＣ剤、酢酸トコフェロール等のビタミ
ンＥ剤、フィトナジオン等のビタミンＫ剤等があげられ
る。

【００３５】その他の代謝性医薬品としては、アロプリ
ノール、コルヒチン、プロベネシド等の痛風治療剤、エ
パルレスタット、インスリン、グリクラジド、グリベン
クラミド等の糖尿病用剤、アルファカルシドール、エル
カトニン、イプリフラボン、サケカルシトニン、カルシ
トリオール等の骨代謝改善剤等があげられる。

【００３６】腫瘍用薬としては、チオテパ、ブスルファ
ン等のアルキル化剤、テガフール、ドキシフルリジン、
フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリ
ン等の代謝拮抗剤、クエン酸タモキシフェン、クレスチ
ン、カルボプラチン、シスプラチン、ビシバニール等の
その他の腫瘍用剤等があげられる。

【００３７】アレルギー用薬としては、塩酸ジフェンヒ
ドラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸プロメタジン、
マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、ブ
シラミン等の刺激療法剤、イブジラスト、塩酸アゼラス
チン、塩酸エピナスチン、塩酸オザグレル、オキサトミ
ド、クロモグリク酸ナトリウム、テルフェナジン、トラ
ニスト、フマル酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン
等のその他のアレルギー用薬等があげられる。更に、塩
酸モルヒネや硫酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル、塩
酸ペチジン等の麻薬性鎮痛剤等もあげることができる。

【００３８】経皮吸収促進剤としては、通常、経皮適用
製剤に使用されるものであればよく、特に限定されない
が例えば高級アルコール類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エ
ステル類、尿素類、ピロリドン誘導体、有機酸、有機酸
エステル類、テルペン類、精油、炭化水素、炭酸プロピ
レン、ベンジルアルコール、エイゾン（化学名：１−ド
デシルアザシクロヘプタン−２−オン）、クロタミト
ン、シクロデキストリン、チオグリコール酸カルシウム
等があげられ、これらの成分は単独あるいは二種以上を
同時に用いることができる。

【００３９】高級アルコール類としては、たとえばヘプ
チルアルコール、オクチルアルコール、カプリルアルコ
ール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシ
ルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコ
ール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコー
ル、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプ
タデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイル
アルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコ
ール、セリルアルコール、メリシルアルコール、セトス
テアリルアルコール、ステアリルアルコール、等があげ
られる。これらの内、特にオクチルアルコール、ノニル
アルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール
等が好ましい。

【００４０】高級脂肪酸としては、例えば炭素数６〜３
２の飽和または不飽和脂肪酸があげられ、具体的には例
えばカプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン
酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリル酸、トリデシ
ル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、
ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカ
ン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン
酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘブタコサン酸、モ
ンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブ
ラシジン酸等があげられる。これらの内、特にミリスチ
ン酸、オレイン酸、リノール酸等が好ましい。

【００４１】高級脂肪酸エステルとしては例えば（Ａ）
炭素数１０〜３２の脂肪酸エステルと炭素数１４〜３２
の脂肪族一価アルコールとのエステル、（Ｂ）炭素数１
０〜２２の飽和ないし不飽和脂肪酸とグリセリンとのエ
ステルまたはそれらの水素添加物があげられ、具体的に
は例えば（Ａ）としてパルミチン酸ミリスチル、ステア
リン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセ
リン酸セリル、セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラク
セリル等の脂肪酸エステル、ラノリン、蜜蝋、鯨蝋、セ
ラミック蝋等の動物由来の天然蝋、カルナウバ蝋、カン
デリラ蝋の如き植物油来の天然蝋があげられる。また
（Ｂ）としてグリセリルモノラウレート、グリセリルモ
ノミリスチレート、グリセリルモノステアレート、グリ
セリルモノオレート、グリセリルジラウレート、グリセ
リルジミリスチレート、グリセリルジステアレート、グ
リセリルトリラウレート、グリセリルトリミリスチレー
ト、グリセリルトリステアレート等があげられる。これ
らの内、特にグリセリルモノラウレート、グリセリルモ
ノミリスチレート、グリセリルモノオレート等が好まし
い。

【００４２】尿素類としては、例えば尿素、チオ尿素等
があげられ、更にピロリドン誘導体としては、例えば２
−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチ
ル−２−ピロリドン、１，５−ジメチルピロリドン、１
−エチルピロリドン等があげられる。この内、特に尿
素、１−メチル−２−ピロリドン等が好ましい。

【００４３】有機酸としては、乳酸、プロピオン酸、ケ
イ皮酸、ニコチン酸、フタル酸、シュウ酸、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等があげられ
る。有機酸エステル類としては乳酸エステル類等があげ
られる。この内、特に乳酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチ
ル、乳酸ラウリル等が好ましい。

【００４４】テルペン類としてはテルピネオール、シネ
オール、メントール、イソメントール、メントン、ピペ
リトン、プレゴン、イオノン、カルボン、リモネン、カ
ンフル、ボルネオール等があげられる。精油としてはこ
れらのテルペン類を主成分とするハッカ油、テレビン
油、ユーカリ油、オレンジ油等があげられる。この内、
特にメントール、リモネン、ハッカ油、ユーカリ油等が
好ましい。

【００４５】炭化水素としては例えば炭素数１２〜３２
の炭化水素があげられ、具体的には種々の炭化水素の混
合物である流動パラフィン、分枝状パラフィン、固形パ
ラフィン、白色ワセリン、スクワラン、スクワレン等が
あげられるが、この内、特に流動パラフィン、スクワラ
ン、スクワレン等が好ましい。

【００４６】本発明に係る経皮用粘着剤組成物には、上
記の各成分のほか、必要に応じて従来の経皮適用製剤に
慣用されている粘着付与剤、軟化剤、酸化防止剤、老化
防止剤、充填剤等を配合することもできる。粘着付与剤
としては、基剤との相溶性がよいものがよく、例えばポ
リテルペン樹脂、ロジンもしくはそのエステル、フェノ
ール樹脂等があげられる。さらにパラヒドロキシ安息香
酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロ
キシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルア
ルコール等の保存剤の他、着香料等も添加することがで
きる。更には各種の乳化剤、分散剤、湿潤剤、ｐＨ調整
剤、安定化剤、防腐剤および懸濁剤等を含有させること
もできる。

【００４７】ｐＨ調整剤としては製剤技術の分野で使用
し得るものであれば、特に限定されないが例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸、酢酸、コハク
酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル
酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸あるいは
これらの塩、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸等の脂肪酸あるいはこれらの塩、及び水
酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基、アン
モニア、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン等有機塩
基があげられる。

【００４８】安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナ
トリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリ
ウム、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキ
シトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、
ｄｌ−α−トコフェロール等があげられる。

【００４９】次に実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明は、これらの実施例により限定され
るものではない。

【００５０】

【実施例】

実施例１メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及
びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃
塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に
プロピレングリコールを３０部、ステアリン酸アルミニ
ウム１０部及びジイソプロパノールアミン５部を溶解混
合した液をＢとする。Ａ及びＢを２０：９の割合に混合
し加熱後、これをポリエチレンテレフタレートフィルム
（以下ＰＥＴフィルム）に不織布を張り合わせたフィル
ム（透湿度：３８４ｇ／ｍ²・２４ｈ）に塗工し、更に
剥離紙で覆い、加温してゲル化させた後、適当な大きさ
に裁断して経皮適用製剤用基剤を得た。

【００５１】実施例２ポリアクリル酸１０部及びエタノール９０部を混合分散
し、溶解した液をＡとする。別に１，３ブチレングリコ
ールを２０部及びステアリン酸アルミニウム１５部を溶
解混合した液をＢとする。Ａ及びＢを２０：７の割合に
混合し加熱したのち全重量の約２０重量％を攪拌しなが
ら揮発させ、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わ
せたフィルム（透湿度：３８４ｇ／ｍ²・２４ｈ）に塗
工し、更に剥離紙で覆い、加温してゲル化させた後、適
当な大きさに裁断して経皮適用製剤用基剤を得た。

【００５２】実施例３メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及
びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃
塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に
プロピレングリコールを３０部、ステアリン酸マグネシ
ウム１０部及びジイソプロパノールアミン１０部を溶解
混合した液をＢとする。Ａ及びＢを２：１の割合に混合
し加熱後、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせ
たフィルム（透湿度：３８４ｇ／ｍ²・２４ｈ）に塗工
し、更に剥離紙で覆い、静置してゲル化させた後、適当
な大きさに裁断して経皮適用製剤用基剤を得た。

【００５３】実施例４メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及
びイソプロピルアルコール９０部を混合分散し、溶解補
助剤として濃塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡ
とする。別に１，３ブチレングリコールを３０部、ステ
アリン酸アルミニウム１０部及びジイソプロパノールア
ミン５部を溶解混合した液をＢとする。Ａ及びＢを２０：９の割合に混合したのち適量のサリチ
ル酸を加え混合し、これをＰＥＴフィルムに不織布を張
り合わせたフィルム(透湿度：３８４ｇ／ｍ²・２４ｈ）
に塗工し、更に剥離紙で覆い、静置してゲル化させた
後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤用基剤を得
た。

【００５４】実施例５メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体３部及び
エタノール２５部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩
酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に
１，３ブチレングリコールを６０部、ステアリン酸アル
ミニウム２５部、ジイソプロパノールアミン２０部、１
−メチル−２−ピロリドン２０部及びジブチルヒドロキ
シトルエン２部を溶解混合した液をＢとする。Ａ及びＢ
を１３：６の割合に混合し加熱した液をＣとし、Ｃ及び
メシル酸プリジノールを１９：１の割合で混合した後、
これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム
（透湿度：３４５ｇ／ｍ²・２４ｈ）に１cm²あたり約１
mgの薬物量になるように塗工し、更に剥離紙で覆い、加
温してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適
用製剤を得た。

【００５５】実施例６メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体３部及び
エタノール２５部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩
酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に
１，３ブチレングリコールを６０部、ステアリン酸アル
ミニウム１５部、ジイソプロパノールアミン５部、１−
メチル−２−ピロリドン２０部、オレイン酸２０部及び
ジブチルヒドロキシトルエン２部を溶解混合した液をＢ
とする。Ａ及びＢを９：４の割合に混合し加熱した液を
Ｃとし、Ｃ及びフルルビプロフェンを１９：１の割合で
混合した後、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わ
せたフィルム（透湿度：３４５ｇ／ｍ²・２４ｈ）に１c
m²あたり約１mgの薬物量になるように塗工し、更に剥離
紙で覆い、加温してゲル化させた後、適当な大きさに裁
断して経皮適用製剤を得た。

【００５６】実施例７メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体３部及び
エタノール２５部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩
酸数滴を加えた後、数時間加熱溶解した液をＡとする。
別に１，３ブチレングリコールを６０部、ステアリン酸
アルミニウム２０部、ステアリン酸５部、ジイソプロパ
ノールアミン５部、１−メチル−２−ピロリドン２０
部、ｌ−メントール２０部及びジブチルヒドロキシトル
エン２部を溶解混合した液をＢとする。Ａ及びＢを１
３：６の割合に混合し数分間加熱した液をＣとし、Ｃ及
びフルルビプロフェンを１９：１の割合で混合した後、
これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム
（透湿度：３４５ｇ／ｍ²・２４ｈ）に１cm²あたり約１
mgの薬物量になるように塗工し、更に剥離紙で覆い、加
温してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適
用製剤を得た。

【００５７】実施例８メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及
びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃
塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に
１，３ブチレングリコールを１２０部、ステアリン酸ア
ルミニウム２０部、ステアリン酸５部、ジイソプロパノ
ールアミン２０部、１−メチル−２−ピロリドン２４
部、オレイルアルコール２４部、ジブチルヒドロキシト
ルエン２部を溶解混合した液をＢとする。Ａ及びＢを
７：５の割合に混合し加熱したのち、全量の約１５重量
％を攪拌しながら揮発させた液をＣとする。Ｃ及び硝酸
イソソルビトを２３：２の割合で混合したのち適量の乳
酸を加え攪拌し、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り
合わせたフィルム（透湿度：３８４ｇ／ｍ²・２４ｈ）
に１cm²あたり約２.２５mgの薬物量になるように塗工
し、更に剥離紙で覆い、静置してゲル化させた後、適当
な大きさに裁断して経皮適用製剤を得た。

【００５８】実施例９メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及
びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃
塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に
１，３ブチレングリコールを１２０部、ステアリン酸ア
ルミニウム２０部、ステアリン酸５部、ジイソプロパノ
ールアミン２０部、１−メチル−２−ピロリドン２４
部、オレイルアルコール２４部、ジブチルヒドロキシト
ルエン２部を溶解混合した液をＢとする。Ａ及びＢを
７：５の割合に混合し加熱したのち、全量の約１５重量
％を攪拌しながら揮発させた液をＣとする。Ｃ及びエス
トラジオールを６２：１の割合で混合したのち適量の乳
酸を加え攪拌し、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り
合わせたフィルム（透湿度：３８４ｇ／ｍ²・２４ｈ）
に１cm²あたり約０.４mgの薬物量になるように塗工し、
更に剥離紙で覆い、静置してゲル化させた後、適当な大
きさに裁断して経皮適用製剤を得た。

【００５９】実施例１０メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及
びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃
塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に
１，３ブチレングリコールを１２０部、ステアリン酸ア
ルミニウム２０部、ステアリン酸５部、ジイソプロパノ
ールアミン２０部、１−メチル−２−ピロリドン２４
部、オレイルアルコール２４部、ジブチルヒドロキシト
ルエン２部を溶解混合した液をＢとする。Ａ及びＢを
７：５の割合に混合し加熱したのち、全量の約１５重量
％を攪拌しながら揮発させた液をＣとする。Ｃ及びエス
トラジオールを１２４：１の割合で混合したのち適量の
乳酸を加え攪拌し、これをＰＥＴフィルムに不織布を張
り合わせたフィルム（透湿度：３８４ｇ／ｍ²・２４
ｈ）に１cm²あたり約０.２mgの薬物量になるように塗工
し、更に剥離紙で覆い、静置してゲル化させた後、適当
な大きさに裁断して経皮適用製剤を得た。

【００６０】実施例１１メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及
びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃
塩酸数滴を加えた後、数時間加熱溶解した液をＡとす
る。別に１，３ブチレングリコールを６０部、ステアリ
ン酸アルミニウム２０部及びジイソプロパノールアミン
１０部、オレイン酸６部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを２５：１２の割合に混合し加熱した後、全量
の約３０重量％を撹拌しながら揮散させた液をＣとし、
Ｃ及び塩酸ブプレノルフィンを３３：１の割合で混合し
た後、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフ
ィルム（透湿度：３４５ｇ／ｍ²・２４ｈ）に１cm²あた
り約０.４mgの薬物量になるように塗工し、更に剥離紙
で覆い、加温してゲル化させた後、適当な大きさに裁断
して経皮適用製剤を得た。

【００６１】

【比較例】

比較例１精製水５５.９部に酒石酸０.９部、メシル酸プリジノー
ル０.５部を加え溶解した液をＡとする。別にグリセリ
ン３０部、軽質無水ケイ酸２部、ポリアクリル酸ナトリ
ウム５部、カルボキシビニルポリマー１部、繊維素グリ
コール酸ナトリウム１部、水酸化アルミニウム０.０７
部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０.３部、ソルビ
タン脂肪酸エステル０.３部、ハッカ油１部を加え混合
した後、Ａを徐々に加え均一に混合した。これを不織布
上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得
た。

【００６２】比較例２市販のフルルビプロフェン含有貼付剤（ゼポラス^R：三
笠製薬(株)、薬物量：１cm²当たり約０.３mg）を適当な
大きさに裁断して試験に用いた。

【００６３】比較例３市販品である硝酸イソソルビト含有テープ剤（フランド
ール^RテープＳ：トーアエイヨー(株)，山之内製薬
(株)、薬物量：１cm²当たり１mg）を適当な大きさに裁
断して試験に用いた。

【００６４】比較例４市販品であるエストラジオール含有パッチ剤（エストラ
ダーム^RＴＴＳ^R：日本チバガイギー(株)、薬物量：１cm
²当たり０.４mg）を試験に用いた。

【００６５】比較例５市販品である塩酸ブプレノルフィン含有坐剤（レペタン
坐剤^R：大塚製薬(株)、薬物量：１個中０.４mg）のヒト
血中動態のデータである。

【００６６】

【試験例】

試験例１実施例５に示した経皮適用製剤を調製し、比較例１に示
したメシル酸プリジノール含有貼付剤（特開平６−３３
６４３４）との皮膚透過性の比較試験を行った。

【００６７】皮膚透過性試験：１）使用動物雄性ヘアレスラット８週齢２）実験装置実施例においては、２−チャンバー拡散セルの片側にオ
ープンセルを装着したもの（図１参照）を、比較例にお
いては、薬物適用量を同じにするためフランツ型のセル
を使用した。

【００６８】３）実験方法実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛したヘアレス
ラットの腹部皮膚を、麻酔下に摘出した。摘出皮膚をセ
ルに固定し、ドナー側に実施例５及び比較例１の製剤を
適用し、レセプター側にｐＨ５.０の酢酸緩衝液を適用
した。実験中セルを３７℃に保ち、レセプター液をマグ
ネチックスターラーで撹拌した。所定時間ごとにレセプ
ター側から一定量を採取し、高速液体クロマトグラフィ
ーにより、メシル酸プリジノールの累積透過量を測定し
た。

【００６９】４）結果結果を表１及び図２に示した。本発明品は比較例の貼付
剤と比較し、１／３以下の面積であるにも関わらず、５
倍以上高い透過性を示した。その透過率も２４時間で、
比較例の約１３％と比較して、本発明品は約７５％と高
い値であった。

【００７０】

【表１】表１．メシル酸プリジノールの皮膚透過率実施例５比較例１１０時間後の透過率（％）３８.２９６.８２２４時間後の透過率（％）７４.６９１３.３３

【００７１】試験例２実施例６，７に示した経皮適用製剤を調製し、市販のフ
ルルビプロフェン含有貼付剤（比較例２）との皮膚透過
性の比較試験を行った。

【００７２】皮膚透過性試験：１）使用動物、実験装置試験例１と同様のものを使用した。

【００７３】２）実験方法実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛したヘアレス
ラットの腹部皮膚を、麻酔下に摘出した。摘出皮膚をセ
ルに固定し、ドナー側に実施例６，７及び比較例２の製
剤を適用し、レセプター側にｐＨ７.４のリン酸等張緩
衝液を適用した。実験中セルを３７℃に保ち、レセプタ
ー液をマグネチックスターラーで撹拌した。所定時間ご
とにレセプター側から一定量を採取し、高速液体クロマ
トグラフィーにより、フルルビプロフェンの累積透過量
を測定した。

【００７４】３）結果結果を表２及び図３に示した。本発明品は比較例の貼付
剤と比較して、１／３以下の面積であるにも関わらず、
いずれの場合も９倍以上高い透過量を示し、その８時間
での透過率は比較例の約６％と比較し、驚くべきことに
実施例は最大のもので約８０％であった。２４時間にお
いては、比較例の約１０％と比較し、実施例はいずれも
約９０％という高い透過率を示した。

【００７５】

【表２】表２．フルルビプロフェンの皮膚透過率実施例６実施例７比較例２８時間後の透過率（％）７９.２４５４.５１６.２７２４時間後の透過率（％）９１.４６８９.７４１０.３４

【００７６】試験例３実施例６の経皮適用製剤を用いて、吸収動態を測定し
た。１）実験方法実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛した雄性ヘア
レスラット（体重１５０〜２００ｇ）を背位固定した
後、除毛部位に実施例６の製剤を２.２５cm²に裁断し適
用した。所定時間ごとに頚静脈から採血を行い、高速液
体クロマトグラフィーを用いて、血中のフルルビプロフ
ェン濃度を測定した。また、実験終了後、製剤中の残量
を測定した。

【００７７】２）結果結果を表３及び図４に示した。本発明品は、持続して高
い血中濃度を示した。また、実験終了後の製剤中の残量
から計算された吸収率は約７０％で、試験例２における
透過率と近い値であった。

【００７８】

【表３】表３．フルルビプロフェンの基剤中残存率実施例６８時間終了後の基剤中残存率（％）２９.１３

【００７９】試験例４実施例８に示した経皮適用製剤を調製し、市販品である
硝酸イソソルビト含有テープ剤（比較例３）との皮膚透
過性の比較試験を行った。

【００８０】皮膚透過性試験：１）使用動物試験例１と同様のものを使用した。２）実験装置試験例１の実施例で用いたものと同様のものを使用し
た。

【００８１】３）実験方法実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛したヘアレス
ラットの腹部皮膚を、麻酔下に摘出した。摘出皮膚をセ
ルに固定し、ドナー側に実施例８及び比較例３の製剤を
適用し、レセプター側には、生理食塩水とポリエチレン
グリコール４００を８：２の割合で混合した液を適用し
た。実験中セルを３７℃に保ち、レセプター液をマグネ
チックスターラーで撹拌した。所定時間ごとにレセプタ
ー側から一定量を採取し、高速液体クロマトグラフィー
により、硝酸イソソルビトの累積透過量を測定した。

【００８２】４）結果結果を表４及び図５に示した。本発明品は、比較例のテ
ープ剤と比較し、半分以下の適用面積であるにもかかわ
らず約２倍の透過を示し、その透過は２４時間持続し
た。また、２４時間の透過率は比較例の約３７％に比較
し、実施例は約６５％と高い透過性を示した。

【００８３】

【表４】表４．硝酸イソソルビトの皮膚透過率実施例８比較例３１０時間後の透過率（％）３２.１３１５.９２２４時間後の透過率（％）６５.１６３６.８６

【００８４】試験例５実施例９及び１０に示した経皮適用製剤を調製し、エス
トラジオール含有パッチ剤（比較例４）との皮膚透過性
の比較試験を行った。

【００８５】皮膚透過性試験：１）使用動物試験例１と同様のものを使用した。２）実験装置試験例１の比較例で用いたものと同様のものを使用し
た。

【００８６】３）実験方法実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛したヘアレス
ラットの腹部皮膚を、麻酔下に摘出した。摘出皮膚をセ
ルに固定し、ドナー側に実施例９、１０及び比較例４の
製剤を適用し、レセプター側には、ｐＨ７.４のリン酸
等張緩衝液とポリエチレングリコール４００を１：１の
割合で混合した液を適用した。実験中セルを３７℃に保
ち、レセプター液をマグネチックスターラーで撹拌し
た。所定時間ごとにレセプター側から一定量を採取し、
高速液体クロマトグラフィーにより、エストラジオール
の累積透過量を測定し、単位面積当たりの透過速度を算
出した。

【００８７】４）結果結果を表５及び図６に示した。本発明品は、比較例のパ
ッチ剤と比較し、投与量が同じ場合には約１０倍高い透
過速度を、投与量を１／２にしても約５倍以上高い透過
速度を２４時間以上持続した。

【００８８】

【表５】表５．エストラジオールの皮膚透過率実施例９実施例１０比較例４２４時間後の透過率（％）１６.３９１５.５７１.１８４８時間後の透過率（％）３３.２３３７.１６３.６２

【００８９】試験例６試験例５で用いた経皮適用製剤を用いて、吸収動態を比
較した。１）実験方法実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛した雄性ヘア
レスラット（体重１５０〜２００ｇ）を背位固定した
後、除毛部位に比較例４の製剤及び実施例９の製剤を５
cm²に裁断したものを適用した。所定時間ごとに頚静脈
から採血を行い、酵素免疫測定法(ＥＩＡ）を用いて、
血中のエストラジオール濃度を測定した。

【００９０】２）結果結果を表６に示した。本発明品は、貼付試験中（２４時
間）比較例のパッチ剤より約１０倍高い血中濃度を持続
した。また、Ｃ_max及びＡＵＣ_0-24hについても共に１０
倍以上の値であった。これは試験例５の皮膚透過試験の
結果と相関する結果であった。

【００９１】

【表６】

【００９２】試験例７実施例１１に示した経皮適用製剤を調製し、試験例１の
実施例と同様の方法により、皮膚透過性試験を行い、そ
の結果とヒトにおける静注後の体内動態（Clin. Pharma
col. Ther., 28, 667(1980)）からコンボリューション
法により、本発明品（１０cm²）をヒトに適用したとき
の血中動態を予測し、市販品である塩酸ブプレノルフィ
ン含有坐剤（比較例５）の血中動態と比較した。

【００９３】１）結果結果を図７に示した。ブプレノルフィン舌下錠投与後の
血漿中濃度において、有効血中濃度は０.４〜０.６ng／
mlとの報告がある（Br. J. Clin. Pharmac., 13, 665(1
982)）ことから、本発明品は有効な血中濃度を２４時間
持続する可能性があると考えられた。

【００９４】

【発明の効果】以上詳細に説明したように、本発明は次
のような効果を有し医療分野において画期的な寄与をも
たらすものである。１）粘着剤層中に８０％以上もの低級アルコール類を含
有させることが可能となるので、薬物や経皮吸収促進剤
を任意の濃度で含有せしめることが可能となり、薬物の
経皮吸収性が向上する。２）製剤の支持体であるバッキングの素材や透湿度を変
えたり、低級アルコール類の成分比率を変化させたり、
吸収促進剤の種類や量を変えたりすることにより、製剤
中の薬物の量が減少しても持続性を持たせることが可能
となり、薬物吸収率が大幅に上昇する。

【００９５】３）本発明に係る経皮適用製剤は、上記
１）および２）の効果を有するため、従来の製剤よりも
適用面積を小さくしたり、適用量を減じたりすることが
可能となり、薬物の有効利用やコストの低減に大きく寄
与するものである。４）本発明により、薬物その他の添加物の選択肢が大幅
に拡大するため、安全性にすぐれ、皮膚刺激性の少ない
製剤化が可能となる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に係る皮膚透過実験に用いた拡散セル装
置の概略図である。

【図２】本発明に係る実施例５及び比較例１のメシル酸
プリジノールの累積透過量の平均値と±Ｓ.Ｅ.を示すグ
ラフである。

【図３】本発明に係る実施例６、７及び比較例２のフル
ルビプロフェンの累積透過量の平均値と±Ｓ.Ｅ.を示す
グラフである。

【図４】本発明に係る実施例６のフルルビプロフェンの
血中濃度の平均値と±Ｓ.Ｅ.を示すグラフである。

【図５】本発明に係る実施例８及び比較例３の硝酸イソ
ソルビトの累積透過量の平均値と±Ｓ.Ｅ.を示すグラフ
である。

【図６】本発明に係る実施例９、１０及び比較例４のエ
ストラジオールの単位面積当たりの透過速度の平均値と
±Ｓ.Ｅ.を示すグラフである。

【図７】本発明に係る実施例１１と比較例５のコンボリ
ューション法により予測される塩酸ブプレノルフィンの
ヒト血中濃度を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】粘着剤が次の（ａ）〜（ｃ）の成分 (ａ) カルボキシル基又はその塩を化学構造中に有し、
低級アルコールに可溶性の高分子物質 (ｂ) 低級アルコール又は低級アルコールと多価アルコ
ール (ｃ) 金属せっけんを必須成分として含有することを特徴とする経皮用粘着
剤組成物。
【請求項２】上記経皮用粘着剤組成物が経皮吸収性薬
物及び／又は外皮用薬物を含有して支持体に保持されて
いるものである請求項１記載の経皮適用製剤。
【請求項３】上記経皮用粘着剤組成物が経皮吸収促進
剤を含有するものからなる請求項１又は請求項２記載の
経皮適用製剤。
【請求項４】上記請求項１記載の（ａ）〜（ｃ）成分
を必須成分とする経皮用粘着剤組成物の製法であって、
（ａ）成分を（ｂ）成分の全量もしくは一部に溶解した
Ａと、（ｃ）成分又は（ｃ）成分を（ｂ）成分もしくは
他の溶媒に分散させたＢとを適当な割合で混合すること
を特徴とする経皮用粘着剤組成物の製造方法。