WO2005085214A1 - ジアリール置換複素５員環誘導体 - Google Patents

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WO2005085214A1
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triazole
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Hiroshi Kawamoto
Satoru Ito
Atsushi Satoh
Yasushi Nagatomi
Yukari Hirata
Toshifumi Kimura
Gentaroh Suzuki
Akio Sato
Hisashi Ohta
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to diaryl-substituted 5-membered heterocyclic derivatives.
  • Glutamate is a neurotransmitter that mediates excitatory transmission in the central nervous system. Glutamate, in addition to a variety of neurotransmitter effects, is responsible for many important brain functions, such as survival, death, differentiation and proliferation of neurons, development of nerves and glial cells, and plastic changes in the neuronal efficiency of the mature or developed brain. is related to (e.g., Anyuaru review O Bed biophysics and Biomolecular Torata -. Chiya 1 ⁇ , a nnua 1 R evi ew of B iophys ⁇ - c 's- and B i omo lecular S corture), 23 Certificates , P. 319 '(-1994) etc.).
  • Glutamate receptor (hereinafter referred to as "mG l uR") two types of Has been classified.
  • the ion channel-type glutamate receptor is an ion channel that consists of a complex of different subunit proteins and is opened and closed by ligand binding. On the other hand, it binds to mG1u! ⁇ GTP-binding protein and exerts its action by regulating the production of intracellular second messengers or the activity of ion channels via GTP-binding protein (for example, Brain Research Reviews ( (Brain Research Review, 26, 230 (1998), etc.).
  • mG 1 uR exists as eight different subtypes of mG 1 uRs 1 to 8. They are divided into three subgroups based on amino acid sequence homology, signal transduction, and pharmacological properties.
  • Group I mGluRl and 5
  • group II mGluR2 and 3
  • group III mGluR4, 6, 7 and 8
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • ⁇ I is selectively activated by L-AP4.
  • various receptors are expressed in a wide range of the brain's nervous system, and each shows a characteristic distribution in the brain, and each receptor is different It is thought to play a physiological role (eg, Neuro chemistry islulu national, Vol. 24, pp. 399 (1994), and Bianchi Bian Sinanoleob Famakoguchi (See European Journalo "f Pharmacology", 375, 277 (1999), etc.).
  • the compound represented by the formula (A) is the same as the compound according to the present invention in that the group bonded to the 1-position of the triazole group is a phenyl group substituted with fluorine, but the compound represented by the formula (A) The difference is that the group bonded to the 4-position of the triazole ring of the compound (I) of the present invention is a bicyclic group, while the group bonded to the 4-position of the triazole group is a pyridyl group. Further, the compound represented by (A) is a modulator of mG1uR5, whereas the compound (I) of the present invention is a compound exhibiting an mG1uR1 inhibitory action.
  • an object of the present invention is to provide a novel substance having an mG 1 uR 1 inhibitory action.
  • the present inventors have found that a specific diaryl-substituted 5-membered heterocyclic derivative has an mG 1 uR 1 inhibitory effect, and completed the present invention.
  • the present invention provides the following compounds (1) to (20) or pharmaceutically acceptable salts thereof in order to achieve the above object.
  • e represents an oxygen atom, a nitrogen atom or CR 2 ,
  • X 2 represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • X 3 represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • X 4 represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • R 1 is the following formula (II-1 1):
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group, a halogen atom, a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxy group, a lower alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group or a mono- or di-lower alkyl rubamoylamino group. Show,
  • Ring A may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of substituent groups a Good, the following (1) or (2)
  • the ring in addition to a carbon atom, the ring may have 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of N, S, and O in the ring.
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring (the ring may be substituted with 1 or 2 oxo groups),
  • R 2 represents a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, a lower alkyloxy group, a lower alkyloxycarbonyl group and a trialkylsilyl group;
  • R 3 is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a cyano group, a nitro group, a lower alkyloxy group, a hydroxy group and a diamino group.
  • the following (A) or (B) groups which may have 1 to 3 substituents selected
  • Substituent group lower alkyl group (the lower alkyl group is a hydroxy group, a nitrogen atom, an aryl group, a di-lower alkylamino group (the di-lower alkyl groups are bonded to each other, and these In other words, a 5- to 7-membered aliphatic hetero ring may be formed, and one of carbon atoms constituting the aliphatic hetero ring may be replaced by an oxygen atom.) , An oxo group, a lower alkyloxycarbonyl group, an alkenyloxy group or a lower alkylsulfonylamino group, and when the lower alkyl group is a branched lower alkyl group, it is branched.
  • the alkyl groups may be bonded to each other to form a cycloalkyl group or a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms, and the lower alkyl group
  • the alkyl group is a branched lower alkyl group
  • the branched alkyl groups are bonded to each other to form a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms (the cycloalkyl group is a lower alkyl group, a hydroxy group, an aralkyl group).
  • a cycloalkyl group (one of the carbon atoms constituting the cycloalkyl group may be replaced by an oxygen atom), a lower alkyloxy group, a halogen atom, a mono or Di-lower alkylamino group, alkanoyl group, alkylsulfonyl group, lower alkyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-lower Alkyl force Rubamoiru group, a mono- or di-lower alkyl force Rubamoi / Reamino group, amino group and hydroxy group
  • R 1 is of the formula (II-A):
  • X 7 to X 10 represent one of X 7 to X 10 , one of which is a nitrogen atom, and the others represent a carbon atom.
  • the compound according to the above (3), which is a group (the group may have 1 to 3 substituent (s) selected from the above substituent group which the ring A may have) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts.
  • the compound represented by the formula (I) is 1- (2-fluoropyridine-13-yl) _5-methyl-4- (1-oxoindane1-2-spiro1'-cyclopropyl-5-yl B) — 1H— [1, 2, 3]
  • the compound represented by the formula (I) is represented by the following formula: 4- (2-isopropyl-1-1-oxo-isoindoline-1-5-inole) — 1- (2-pyridine pyridine 3-inole) — 5—
  • the compound of the above-mentioned (1) which is methyl-1H— [1,2,3] triazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) is represented by the following formula: 4- (2-isopropyl-11-oxo-isoindoline-15-yl) -1-1 (2-fluoropyridine-13-yl)
  • the compound according to the above (1) which is 5-methyl-1H- [1,2,3] triazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) is 1- (2-fluoropyridine-13-yl) -15-methyl-14- (2-propyl-11-oxo-isoindoline-15-yl) (1)
  • the compound represented by the formula (I) is represented by the formula: 4- (2-cyclopropyl-1-oxo-isoindoline-1-5-inole) -1- (2-benzene-benzene-1-3-inole) -1
  • the compound of the above-mentioned (1) which is 5-methyl-1H- [1,2,3] triazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) is represented by the following formula: 4- (2-hydroxy-2-2-methinolepropinole) -1-1-oxo-isoindoline-5-inole-1-1- (4 —Funoleophenyl) -1-5-methyl-1H— [1,2,3] triazole or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1).
  • the compounds (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof have an mGluR1 inhibitory action. That is, the present invention provides an mG1uR1 inhibitor comprising the compound described in (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • DHPG 3,5-dihydroxypheny glycine
  • RS-1-am inoindan-1,5-dicarbo xy licacid (hereinafter referred to as AIDA) Has a dose-dependent anticonvulsant effect (see, for example, Neuropharma cology, vol. 37, p.
  • the compounds described in the above (1) to (20) having an mG1 uRl inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof are considered to be effective for preventing or treating convulsions.
  • mGluRl inhibitors may have an analgesic effect on inflammatory pain as well as acute pain.
  • the compounds (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof having mG1 uRl inhibitory activity are considered to be useful for the prevention or treatment of acute pain, inflammatory pain or chronic pain.
  • mG1uR1 selective antagonist 3aS, 6aS) — 6a— naphta 1 en— 2 — Y 1 metny 1— 5— me t hy 1 ide n.— hexahydro— eye 1 openta [c] furan— 1-one (hereinafter referred to as “BAY36-7620J”) in the rat subdural blood model Infarct volume-reducing effect (see, for example, Europian jar, Journal of Pharmacology, Vol. 428, p.
  • mGluRl inhibitors may have a protective effect against cerebral infarction or brain damage such as transient ischemic attack.
  • the compound of the above (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof having the mG 1 uR 1 inhibitory activity is useful for preventing or preventing cerebral infarction or cerebral injury such as transient ischemic attack. It is considered useful for treatment.
  • DHPG DHPG-induced spontaneous locomotor activity
  • dopamine receptor stimulants for example, ⁇ ⁇ ⁇ bianjournal.
  • a prepulse inhibition disorder was observed in experimental animal models and schizophrenia patients. All of these reactions caused by DHPG are similar to those observed with dopamine receptor stimulants such as apomorphine or dopamine releasing drugs such as amphetamine and methamphetamine.
  • dopamine receptor stimulants such as apomorphine or dopamine releasing drugs such as amphetamine and methamphetamine.
  • existing antipsychotics are thought to exert their effects by suppressing excessively excited dopamine nerves.
  • the compounds (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof having the mG1 uRl inhibitory activity are considered to be useful for the prevention or treatment of mental dysfunction such as schizophrenia. .
  • Non-patent Document 16 it has been reported that BAY 36-7620, a mGluR1 selective antagonist, suppresses self-stimulation in the brain promoted by MK_801, an NMD A receptor antagonist. There is a description. Since it is clinically clear that many NMDA receptor antagonists cause dependence, this test system is considered to be a model that reflects some of the dependence on MK-801. I have.
  • the compounds of the above (1) to (20) or pharmaceutically acceptable salts thereof are considered to be useful for the prevention or treatment of drug dependence.
  • mGluRl inhibitors may be prophylactic or therapeutic agents for Parkinson's disease. Therefore, the compounds of the above (1) to (20) or pharmaceutically acceptable salts thereof are considered to be useful for prevention or treatment of Parkinson's disease.
  • Reflux esophagitis (GERD) is the most common upper gastrointestinal disorder.
  • Current pharmacotherapy aims at suppressing gastric acid secretion or neutralizing gastric acid in the esophagus.
  • the main mechanism involved in reflux has been thought to be due to chronic hypotonia of the lower esophageal sphincter.
  • TLESR which indicates a temporary relaxation of the lower esophageal sphincter, is defined according to Gastroenterology (Gastroenterology), Vol. 109 (2), pp. 601-610 (1995).
  • the term "reflux” is defined as gastric fluid that can flow from the stomach into the esophagus. This is because the mechanical barrier is temporarily lost in such a situation.
  • the word “GERD”, which indicates reflux esophagitis, is defined according to Bayeriers Clinical Gastroentero 1 ogy, 14, 759-774 (2000). It is.
  • the compounds of the above (1) to (20) or pharmaceutically acceptable salts thereof are considered to be useful for prevention or treatment of gastrointestinal disorders.
  • the “aryl group” includes a hydrocarbon ring aryl group having 6 to 14 carbon atoms.
  • the term "lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group.
  • Cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and a cyclononyl group.
  • lower alkyloxy group means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with the lower alkyl group, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a sec-butoxy group. Tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group and the like.
  • Halogen atom means, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • the “mono-lower alkylamino group” means an amino group mono-substituted by the lower alkyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a sec-butylamino group or a tert-butylamino group. And the like.
  • Di-lower alkylamino group means an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl groups, such as dimethylamino, getylamino, dipropylamino, methylpropylamino or diisopropylamino. Etc. No.
  • alkanol group means a group in which the lower alkyl group and the carbonyl group are bonded, and examples thereof include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, and an isopropylpropylcarbonyl group.
  • “Lower alkyloxycarbonyl group” means a group in which a hydrogen atom in a hydroxy group is substituted with the aforementioned alkanoyl group, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropylpropyl group, and the like. Is mentioned.
  • mono-lower alkyl rubamoyl group means a carbamoyl group mono-substituted with the lower alkyl group, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propyllubamoyl group, an isopropyllrubamoyl group, and a butylcarbamoyl group. , Sec-butylcarbamoyl group, tert-butylcarbamoyl group and the like.
  • the “di-lower alkyl group rubamoyl group” means a di-substituted group of the same or different lower alkyl group, for example, dimethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, ethylmethylcarbamoyl group, dipropyl group. Examples include a rubamoyl group, a methylpropyl group and a disopropyl group.
  • the term "mono-lower alkyl rubamoylamino group” means a rubamoylamino group mono-substituted with the lower alkyl group, and examples thereof include a methylcarbamoylamino group, an ethylcarbamoylamino group, and an isopropyl rubamoylamino group. .
  • the “di-lower alkyl group” is a di-substituted alkyl group that is di-substituted with the same or different lower alkyl group, and includes, for example, dimethylcarbamoylamino group, getylcarbamoylamino group, and ethylmethylcarbamoylamino group. Amino group, ethyl isopropyl rubamoylamino group and the like.
  • alkylsulfonyl group means a group in which the alkyl group and the sulfonyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, and a butylsulfonyl group.
  • Trialkylsilino group means the same or different lower alkyl groups described above. It means a substituted silyl group, for example, a trimethylsilyl group, a triethynolesilinole group and the like.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, a lower alkyloxy group, a lower alkyloxycarbonyl group or a trialkylsilyl group, of which a hydrogen atom, a cyano group or a lower alkyl group is preferable, and a cyano group Or, a lower alkyl group is more preferable.
  • x 2 represents a nitrogen atom or a carbon atom, among them, the x 2, preferably a ChissoHara child.
  • x 3 represents a nitrogen atom or a carbon atom, among these, x 3, is preferably ChissoHara child.
  • x 4 represents a nitrogen atom or a carbon atom, among these, x 4, it is preferable that ChissoHara child.
  • R 1 is given by the formula (I 1— 1)
  • a 2 to A 4 are either all A 2 to A 4 represents a CR 4, or of A 2 to A 4, represents any of 1 or 2 is a nitrogen atom, and the A 2 to A 4 the remaining one or two of which indicates CR 4.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group, a halogen atom, a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxy group, a lower alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, or a mono- or di-lower alkyl rubamoylamino group. Show.
  • the group represented by is more preferred.
  • Ring A is the following (1) or (2)
  • a ring A is a carbon atom in which all of the constituent atoms are a saturated, partially saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring,
  • ring A As a constituent atom of ring A, besides carbon atom, select from the group consisting of N, S and O A saturated, partially saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring which may have 1 to 3 heteroatoms in the ring.
  • the ring A is preferably a ring having at least one nitrogen atom as a constituent atom of the ring A. .
  • Ring A is a lower alkyl group (the lower alkyl group may be further substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an aryl group, and the same carbon atom constituting ring A is a lower alkyl group. When it has 2, the lower alkyl groups may be taken together to form a cycloalkyl group.), Cycloalkyl group, lower anoalkyloxy group, halogen atom, mono- or di-lower alkylamino group, alkanol A substituent selected from the group consisting of an alkylsulfonyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a mono- or di-lower-alkyl rubamoyl group, a mono- or di-lower-alkyl carbamoylamino group, and a hydroxy group. May have 1 to 3, and the ring A may be substituted with 1 or 2 oxo groups. There.
  • lower alkyl group for the substituent, for example, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group and the like are preferable.
  • the lower alkyl groups may be taken together to form a cycloalkyl group.
  • a cycloalkyl group for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like are preferable.
  • a hydroxymethyl group a 2-hydroxylethyl group, a 1-hydroxylethyl group, a 2-hydroxylmethylethyl group and the like are preferable.
  • lower alkyl group substituted with a halogen atom for the substituent, for example, a chloromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a fluoromethyl group and the like are preferable.
  • lower alkyl group substituted with an aryl group for the substituent, for example, a benzyl group, a phenethyl group and the like are suitable.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group and a cycloalkyl group.
  • Robutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like are preferred.
  • lower alkyloxy group for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group and the like are suitable.
  • halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like are preferable.
  • the “mono-lower alkylamino group” for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group, and an isopropylamino group are preferable.
  • di-lower alkylamino group for example, a dimethylamino group, a acetylamino group, a diisopropylamino group, an ethylmethylamino group and the like are preferable.
  • the di-lower alkylamino group also includes a case where the same or different lower alkyl groups are combined to form a 5- or 6-membered hetero ring. May be substituted with 0, N or S.
  • N When the methylene group is substituted with N, N may be further substituted with a lower alkyl group.
  • Examples of the 5- or 6-membered hetero ring include a pyrrolidine-11-yl group, a piperidin-11-yl group, a 4-methinoleviperidine-11-inole group, a 4-ethylpyperidin-1-yl group, Morpholine-41-yl and the like are preferred.
  • alkanoyl group for the substituent, for example, an acetyl group, a propionyl group and the like are preferable.
  • alkylsulfonyl group for the substituent, for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an isopropylpropylsulfonyl group and the like are preferable.
  • a methylcanolebamoyl group for example, a methylcanolebamoyl group, an ethylcarbamoyl group, an isopropylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl rubamoyl group for example, a dimethyl canolebamoyl group, a getyl carbamoyl group, an ethyl methyl carbamoyl group and the like are preferable.
  • mono-lower alkyl group for example, a methylcarbamoylamino group, an ethylcarbamoylamino group, an isopropyl group, and the like are preferable.
  • di-lower alkyl rubamoylamino group for example, a dimethylcarbamoylamino group, a getylcarbamoylamino group, an ethylmethylcarbamoylamino group, a diisopropylpropylrubamoylamino group and the like are preferable.
  • ring A has an alkyl group and a lower alkyloxy group as a substituent, the lower alkyl group and the lower alkyloxy group together form a 5- or 6-membered hetero ring. May be.
  • X 6 represents CH 2
  • CH CH or CH 2 —CH 2
  • X 7 to X 10 represent X 7 to X.
  • the group is a substituent selected from the aforementioned substituent group ⁇ which ring A may have, 3 may be present).
  • quinoline-1-yl group examples include a quinoline-1-yl group, a quinoline-17-yl group, an isoquinoline-17-yl group, an isoquinoline_6-yl group, and 2 —Methylquinoline-1-yl group, isoquinoline-3-yl group, 2-methoxyquinoline-6-yl group, 3-methoxyquinoline-16-yl group, 2-dimethylaminoquinoline-16-yl Group, 2-methyl-1-3-ethyl-quinoline-6-yl group, 2-monoleporin 1-4-inole-1-quinoline-1-6-yl group, 2- (4-methylpyridinyl) 1-yl) 1-quinoline 6-yl group, 2-pyrrolidine 11-yl-quinoline 6-yl group, 2-methanesulfonyl-1-quinoline 1-6-yl group, 2-isop Mouth pill-1-methylamino-1-quinoline-1-yl group, 2- (2-hydroxy-1-2-methyl-pro
  • (A) represents a phenyl group
  • R 3 may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, a nitro group, a lower alkyloxy group and a hydroxy group. When R 3 has two or three such substituents, these substituents may be the same or different.
  • halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are suitable.
  • lower alkyl group for the substituent, for example, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group and the like are preferable.
  • lower alkyloxy group for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group and the like are suitable.
  • R 3 optionally having a substituent, for example,
  • R 3 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , ring A and the like may be combined in any combination.
  • Preferred is a compound represented by 2-methylpyr pill) monoquinoline 6-yl) -1H- [1,2,3] triazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound (I) according to the present invention can be produced using a known reaction means or according to a method known per se.
  • the compound (I) according to the present invention can be produced not only by a synthesis method in a normal liquid phase but also by a method using a solid phase such as a compinatorial synthesis method or a parallel synthesis method which has been remarkably developed in recent years. it can.
  • This step is a method for producing the compound (I) according to the present invention by reacting the compound (la) with the compound (2a) in the presence of a catalyst.
  • R 5 in compound (la) represents a lower alkyl group, for example, preferably a methyl group, a ethyl group, a propyl group, a butyl group and the like.
  • X in compound (2a) may be any as long as it is eliminated in the reaction between compound (la) and (2a) to produce compound (I). Atoms or OSO 3 CF 3 are preferred.
  • the reaction in this step is a so-called Sti 11 e coupling reaction.
  • the amount of the compound (2a) to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of the compound (la).
  • the catalyst to be used in this step for example, P d (PP h 3) 4, P d 2
  • the amount of the catalyst used is usually 1 to 200 per equivalent of the compound (1). /. Mol, preferably 5 to 20% mol.
  • ligand to be used in this step for example, PPh 3, P (o-preparative Rinore) 3, dppp, BI NAP, etc.
  • the amount of the ligand to be used is generally 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, per 1 equivalent of compound (1).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • examples thereof include toluene, DMF, NMP, THF, and DMSO. Of these, toluene, DMF, NMP and the like are preferred.
  • the reaction temperature is generally 0 to 150 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 7 days, preferably 6 to 12 hours.
  • the compound (I) according to the present invention thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like. it can.
  • the compound (I) according to the present invention can also be produced by the following method.
  • Step 2 This step is a method for producing the compound (I) according to the present invention by reacting the compound (lb) with the compound (2b) in the presence of a catalyst.
  • the reaction in this step is a so-called Sti 11 e coupling reaction, similar to Step 1 described above.
  • the amount of the compound (2b) used in this step is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of the compound (lb).
  • the type of catalyst and the amount of catalyst used in this step are the same as those in Step 1 described above. Further, the kind of the ligand and the amount of the ligand to be used are the same as those in the step 1.
  • the reaction solvent, reaction temperature and reaction time used in this step are also the same as in the above step 1.
  • the compound (I) according to the present invention thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like. .
  • Compound (I) according to the present invention can also be produced, for example, by the following method.
  • R represents an alkyl group or the like, and other symbols are as defined above
  • Step 3 is a method for producing the compound (I) according to the present invention by reacting the compound (Ic) with the compound (2a) in the presence of a catalyst and a base.
  • the reaction in this step is a so-called Su zuk i coupling reaction.
  • the amount of compound (2a) to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (lc).
  • the catalyst to be used for example, P d (PPh 3) 4 , P d 2 (dba) 3, P d C 1 2. (Dppf) 2 and the like.
  • the amount of the catalyst to be used is generally 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, per 1 equivalent of compound (lc).
  • Examples of the base used include sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, per 1 equivalent of compound (lc).
  • reaction solvent any solvent may be used as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include toluene, DMF, NMP, dioxane, THF, DMSO, and water. Toluene, DMF, NMP are preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 degrees, preferably 50 to 120 degrees.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 7 days, preferably 6 to 12 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound (I) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • Step 3-1 This step is a method for producing the compound (I) according to the present invention by reacting the compound (Id) with the compound (2c).
  • the reaction in this step is a so-called Suzuki coupling reaction, and the reaction conditions may be the same as those in Step 3.
  • the compound (I) according to the present invention thus obtained can be isolated and purified by, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
  • Step 4 This step is the presence of water ⁇ Pi hydrogen chloride, by reacting the compound (3) and N a NO 2 ⁇ Pi N a N 3, a method for producing a compound (4).
  • the amount of N a N0 2 to be used in this step, relative to compound 1 (3) 1 equivalent is usually 1 to 50 equivalents, preferably, 1 to 5 equivalents.
  • the amount of NaN 3 used in this step is usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • the amount of water and hydrogen chloride used is 1 to 10 000 equivalents, preferably 1 to 100 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • the solvent used may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include a mixed solvent of water and ether, THF, ethyl acetate, and chloroform. Of these, a mixed solvent of water and ether is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 0 to room temperature.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. .
  • the compound (1a-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • Step 5 This step is a method of reacting the compound (4) obtained in the above step 4 with the compound (5) to produce a compound (la-l).
  • tributyl (1-propynyl) tin tributyl (1-propynyl) tin, ethrtri-N-butyltin and the like can be mentioned.
  • the amount of compound (4) to be used is generally 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • Any solvent may be used as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include toluene, benzene, xylene, DMF, NMP, dioxane, THF, and DMSO. Of which, toluene, benzene, Xylene is preferred.
  • the reaction temperature is generally 0 to 150 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 7 days, preferably 2 to 12 hours.
  • the compound '(1a-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound (1-1) according to the present invention can be produced using the compound (4) by, for example, the following method.
  • Step 6 This step is a method for producing the compound (1-1) according to the present invention by reacting the compound (4) with the compound (6) in the presence of a copper salt.
  • the amount of compound (6) to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (4).
  • the copper salt to be used in this step for example, sodium copper sulfate pentahydrate / Asukoru bottle acid, copper iodide, copper bromide, C UOT f - include C 6 H 6 c omp lex.
  • the amount of the copper salt to be used is generally 0.1 to 20% mol, preferably 1 to 10% mol, per 1 equivalent of compound (4).
  • any solvent may be used as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include a mixed solvent of water-tert-butanol and a mixed solvent of water-ethanol.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 degrees, preferably 20 to 30 degrees.
  • the reaction time is generally 1 to 36 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • the compound (1-1) according to the present invention thus obtained can be obtained by known separation and purification methods, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, and chromatography. Can be isolated and purified.
  • the compound (6) used in this step is obtained by converting the compound (2a) and trimethylsilyl acetylene into PdCl 2 (PPh 3 ) It can be produced by using a Pd catalyst such as' 2 and a solvent such as DMF.
  • a Pd catalyst such as' 2
  • a solvent such as DMF.
  • Step 7 is a method for producing the compound (1-1) according to the present invention by reacting the compound (1e) with the compound (2a) in the presence of a base and a catalyst. .
  • the reaction in this step is a so-called Heck reaction.
  • X in the compound (2a) used in this step represents a leaving group, for example, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc. No.
  • the amount of the compound (2a) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of the compound (le).
  • palladium catalysts are preferred, and specifically, for example, P d (OA c) 2 , P d (PPh 3) 4, P d 2 (dba) 3, P d C 1 2 (dppf) 2 and the like.
  • the amount of the catalyst to be used is generally 0.01 to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.2 equivalent, per 1 equivalent of compound (le).
  • a ligand is used.
  • the ligand include PP 113,? (0-tolyl) 3, (1 £, BINAP, etc.).
  • the amount of the ligand to be used is generally 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, per 1 equivalent of compound (1e).
  • the base used in this step for example, triethylamine, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, carbonated carbonate and the like can be mentioned.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 2 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, per 1 equivalent of compound (le). '
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • any solvent may be used as long as it does not hinder the reaction.
  • examples include toluene, DMF, NMP, dioxane, THF, DMS 0, water and the like. , DMF and NMP are preferred.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 7 days, preferably 6 to 12 hours.
  • the compound (1-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound according to the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method, and conversely, the conversion of a salt or ester into a free compound can be performed by a conventional method.
  • the compounds of the above (I), (IA), (IB), (I-1) and (Ia-1) contain, for example, an amino group, a pyridyl group or the like in the molecule.
  • Basicity derived from When the compound has a group the compound can be converted to a corresponding pharmaceutically acceptable salt by treating the compound with an acid.
  • the acid addition salt examples include hydrohalic acid salts such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, and hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, and phosphate: fe , Inorganic salts such as carbonates; methanesulfonic acid salts, trifluoromethanesulfonic acid; ⁇ , lower alkylsulfonic acid salts such as ethanesulfonic acid salts; and benzenesulfonic acid salts, p-toluenesulfonic acid salts and the like.
  • hydrohalic acid salts such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, and hydroiodide
  • nitrate, perchlorate, sulfate, and phosphate examples include hydrohalic acid salts such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, and hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulf
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention has an acidic group in the group, for example, has a canolepoxyl group or the like, the corresponding pharmaceutically Can be converted to an acceptable salt.
  • the base addition salts include organic bases such as alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, guanidine, toleramine, and dihexylhexylamine. And salts thereof.
  • the compound of the present invention may exist as any hydrate or solvate of the free conjugate or a salt thereof.
  • the compound according to the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers, or tautomers, depending on the mode of the substituent. It goes without saying that all of these isomers are included in the compound of the present invention. Furthermore, it goes without saying that any mixture of these isomers is also included in the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention When used clinically, it may be formulated with pharmaceutically acceptable additives in accordance with the mode of administration.
  • Various additives that are commonly used in the pharmaceutical field can be used as additives in this case. Examples of such additives include zeran, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, and hydroxypropinolemethi.
  • the mixture of the compound of the present invention and the above-mentioned additives may be used as a solid preparation (tablets, capsules, granules, powders, suppositories, etc.) or a liquid preparation (syrup, elixir, injection, etc.).
  • a solid preparation tablettes, granules, powders, suppositories, etc.
  • a liquid preparation syrup, elixir, injection, etc.
  • These preparations can be prepared according to a usual method in the field of preparation.
  • the liquid preparation may be one that is dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use. In particular, in the case of an injection, it may be dissolved or suspended in a physiological saline or glucose solution as needed, and a buffer or a preservative may be added.
  • These formulations may contain the compounds of the invention in a proportion of from 1.0 to 100% by weight, preferably from 1.0 to 60% by weight.
  • Formulation of the compound of the present invention can be performed, for example, according to the following formulation examples. (Formulation Example 1)
  • the dose and frequency of administration vary depending on the sex, age, weight, degree of symptoms, type and range of the intended treatment effect, and the like of the patient.
  • daily doses of 01 to 10 OmgZkg, preferably 0.03 to 1 mg / kg are administered in one or several divided doses.
  • 0.001 to 0.1 mg / kg, preferably 0.001 to 0.1 mg / kg is administered in 1 to several divided doses.
  • a physician, veterinarian or clinician will readily be able to determine the effective amount of drug required to prevent, counter or arrest the progress of the condition.
  • silica gel column chromatography for the silica gel column chromatography in Examples, Wakogel (registered trademark) C-300 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. or KP-Si1 (registered trademark) Si1ica prepacked column manufactured by Biotage was used. Preparative thin layer chromatography using main torque Co. K iese 1 ge 1 TM 60 F 254, Ar t. 5744.
  • Chroma torex (registered trademark) NH (100-250 mesh or 200-350 mesh) manufactured by Fuji Silicon Chemical Co., Ltd. was used.
  • Mass spectrometry was measured by electrospray ionization (ESI) or atmospheric pressure chemiionization (APCI) using a Microsoft® ZQ manufactured by Waters.
  • ESI electrospray ionization
  • APCI atmospheric pressure chemiionization
  • n-P r n-propynole group
  • Example 1 using the compound obtained in the above 5) and the same alkyltin compound as in Reference Example 5 1-phenyl-5-methyl-4-tryptylstannyl-1H— [1,2,3] 1 and liasonole.
  • the title compound was obtained as a white solid.
  • Example 20 The procedure of Example 20 was repeated except that the 5-bromo-1,2-dimethyl-1,1-spiro-11-cyclo-1-butane obtained in 1) above was used in place of the 5-bromo-2,2-dimethyl-1-quinone used in Example 20. The reaction was performed in the same manner as in 20 to give the title compound.
  • Example 36-1 The reaction was carried out in the same manner as in Example 36-1 except that methylamine was used instead of isopropylamine used in Example 36-1, to obtain the title compound.
  • Example 36 Example 36 was repeated except that 5-bromo-1--2-oxo-1-isoindrin obtained in 1) above was used in place of 5-bromo-2-isopropyl-11-oxoisoindrin used in 1-2. The reaction was carried out in the same manner as in —2 to obtain the title compound.
  • Example 41 The halide obtained in Example 41 and the tin reagent obtained in Reference Example 3 11 (2-fluoropyridine-15-inole) -15-methyl-14-tributinorestaninole 1 H_ [1, 2 , 3] In the same manner as in Example 1 using triazole, a title compound was obtained.
  • Example 4 (2-Fluoropyridine-13-yl) -4- (1-oxo-2-oxomethinolecarboxy-l-indan-1-5-yl) obtained in Example 5-5-Methyl-1H— [1 , 2,3]
  • To a solution of 10 mg of triazole in 1 ml of dimethylformamide was added 3 mg of 60% sodium hydride at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, 5 drops of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1 using 6-bromobenzothiazole and the tin reagent of Reference Example 1 1-1 (2-fluoropyridin-3-yl) -5-methyl-4-1-triptylstannyl-1H— [1,2,3] triazole The title compound was obtained as a colorless solid.

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Description

明糸田書
ジァリール置換複素 5員環誘導体
技術分野
本発明はジァリール置換複素 5員環誘導体に関する。
背景技術
グルタミン酸は中枢神経系において、 興奮性伝達を媒介している神経伝達物質- である。 グルタミン酸は、 種々の神経伝達作用に加えて神経細胞の生存 死、 分 化及び増殖、 神経及ぴグリア細胞の発達、 成熟あるいは発達脳の神経 達効率の 可塑的な変化といった多くの重要な脳機能に関係している （例えば、 ァニュアル レビュー ォブ バイオフィジックス アンド バイオモレキュラー トラタ—. チヤ1 ~ 、A n n u a 1 R e v i ew o f B i o p h y s ι - c' s— a n d B i omo l e c u l a r S t r u c t u r e) 、 23卷、 319頁 '(-199 4年） 等参照） 。 ' _ 薬理学的、 分子生物学的研究により、 ほ乳類の中枢神経系のグルタミン酸受容 体は、 ィオンチャンネル型グルタミン酸受容体とメタボトロ.ピックグルタミン酸 受容体 （以下、 「mG l uR」 という） の 2種類に分類されている。 イオンチヤ ンネル型グルタミン酸受容体は、 異なるサブュニット蛋白の複合体かちなり、 リ ガンドの結合により開閉されるイオンチャンネルである。.—方、 mG 1 u!^G TP結合蛋白に共役し、 GTP結合蛋白を介して細胞内セカンドメッセンジャー の産生あるいはイオンチャンネルの活性を調節して作用を示す （例えば、 ブレイ ン リサーチ レビューズ (B r a i n Re s e a r c h Re v i ewsリ 、 26卷、 230頁 （1998年） 等参照） 。
これまでの研究により mG 1 uRは、 mG 1 uR 1乃至 8の異なる 8種類のサ ブタイプとして存在することが報告されている。 これらは、 アミノ酸配列の相同 性、 シグナル伝達、 薬理学的特性により、 3つのサブグループに分類される。 細 胞内シグナル伝達に対してグループ I (mG l uR l及び 5) はホスホリパーゼ Cを活性化し、 グループ I I (mG l uR2及ぴ 3) 及びグループ I I I (mG l uR4、 6、 7及び 8) はアデ-レートシクラーゼ活性を調節することにより、 サイクリックアデノシン 1リン酸 （cAMP) のホルスコリン刺激による蓄積を 抑制する。 また、 グループ I Iは、 例えば、 ジャーナル オフ、、 メディシナル ケミストリー 、 J o u r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y、 42卷、 1027頁 （1 999年） 等に記載の LY 354740によって選 択的に活性化され、 グループ I Γ Iは L— AP4により選択的に活性ィヒされる。 さらに各種受容体は、 網膜に特異的に存在する mG 1 uR6を除いて、 脳 '神経 -系の広い範囲に発現し、 しかもそれぞれは特徴的な脳内分布を示し、 それぞれの 受容体が異なる生理的役割を果たしていると考えられている （例えば、 ニューロ ケミストリ一 インタ一ナショナノレ (Ne u r o c h em i s t r y l u t e r n a t i o n a l ) 、 24卷、 43 9頁 （1 9 94年） 及びョ一口ビアン シヤーナノレ ォブ ファ一マコ口シ一 (E u r o p e a n J o u r n a l o " f Ph a rma c o l o g y) 、 375卷、 277頁 （1 999年） 等参照） 。
また、 前記式 （I) と構造上近似する化合物としては、 例えば、 式 （A)
Figure imgf000004_0001
(A)
で表わされる化合物が記載されている （例えば、 WO03/051 315号公 報参照。 ）
上記式 （A) で表される化合物は、 トリァゾール基の 1位に結合した基がフッ 素置換されたフエニル基である点において、 本願発明に係る化合物と共通するが、 該式 （A) の有するトリァゾール基の 4位に結合した基がピリジル基であるのに 対して、 本願発明に係る化合物 （I) の有するトリァゾール環の 4位に結合する 基は、 双環基である点において異なる。 さらに、 （A) で表わされる化合物は、 mG 1 uR 5のモジュレーターであるのに対して、 本発明に係る化合物 （I) は、 mG 1 uR 1阻害作用を示す化合物である点においても異なる。
発明の開示
そこで、 本発明は、 mG 1 uR 1阻害作用を有する新規物質を提供することを 目的とする。 本発明者らは、 特定のジァリール置換複素 5員環誘導体が mG 1 uR 1阻害作 用を有することを見出し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 上記目的を達成するために、 下記 （1) 〜 （20) 記載 の化合物又はその薬学的に許容ざれる塩を提供する。
(1) 式 （I) ：
Figure imgf000005_0001
(I)
[式中、 ェは、 酸素原子、 窒素原子又は CR 2を示し、
X2は、 窒素原子又は炭素原子を示し、
X3は、 窒素原子又は炭素原子を示し、
X 4は窒素原子又は炭素原子を示し、
R 1は下記式 （ I I一 1 ) ：
Figure imgf000005_0002
(11-1)
(式中、 一 X5—は、 —S—又は一 A4 = A3—を示し、 は炭素原子又は窒素 原子を示し、 A2乃至 A4は、 A2乃至 A4の全てが CR4を示すか、 或いは、 A2 乃至 A4のうちの任意の 1又は 2が窒素原子を示し、 かつ、 A2乃至 A4のうちの 残りの 2又は 1が CR4を示し、 は、 が炭素原子である場合には、 二重結合を示し、 が窒素原子である場 合には、 単結合を示す） を示し、
R4は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 モ ノ若しくはジ低級アルキルァミノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキルォキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基又はモノ若しくはジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基 を示し、
A環は、 置換基群 aからなる群より選択される置換基を 1乃至 3有していても よい、 以下の （1) 又は （2)
(1) A環の構成原子が全て炭素原子であって、 飽和した、 部分的に飽和した 若しくは不飽和の 5又は 6員環 （該環は、 1又は 2のォキソ基で置換されて いてもよい） を示すか、 或いは
(2) A環の構成原子として、 炭素原子以外に、 N、 S及び Oからなる群より 選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有していてもよい、 飽和した、 部分 的に飽和した若しくは不飽和の 5又は 6員環 （該環は、 1又は 2のォキソ基 で置換されていてもよい） を示し、
R2は、 水素原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 低級アルキルォキシ基、 低級ァ ルキルォキシカルボニル基及ぴトリアルキルシリル基からなる群より選択される 基を示し、
R3は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基はハロゲン原子で地 置換されていてもよい） 、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキルォキシ基、 ヒ ドロ キシ基及ぴァミノ基からなる群より選択される置換基を 1乃至 3有していてもよ い、 以下の （A) 又は （B) の基
(A) フエニル基
(B) N、 S及び Oからなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有す る 5又は 6員の不飽和の若しくは部分的に飽和した複素環基を示す。 ] で表わさ れる化合物 (ただし、 4一 [5- (2—ナフタレニル） - 1H- [1, 2， 4] トリアゾール— 3 _ィル] 一ピリジン、 3— ( 1 , 3—ベンゾジォキソールー
5—ィル） 一5— (2—ェチノレフエ二ノレ） - 1 H- 1 , 2, 4一 トリァゾーノレ、
6— [5— (4—ピリジル） 一 1H— 1， 2， 4—トリァゾーノレ一 4—ィノレ] 一 キノ リン、 3— (5—フエニル一 4H— [1， 2， 4] トリァゾール一 3—ィ ル） ナフタレンー2—オール、 3— [5 _ピリジン一 4—ィルー 1 H— [1， 2: 4] トリァゾール一 3—ィル] —ナフタレン一 2 _オール、 5— （キノリン一 2—ィル） 一2— （3—シァノーフエニル） 一テトラゾール、 3— [5— (3, 5—ジクロ口ピリジンー4一ィル） 一 2—メチルー 2 H— [1 , 2， 4] トリア ゾーノレ一 3—ィノレ] 一キノリン、 3—ナフタレン一 2—イノレー 5—フエ二ノレ一 4 H— [1， 2, 4] トリァゾール、 3—べンゾ [1， 3] ジォキソール一5—ィ ル一 1ーメチルー 5— o—トリル一 1 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール、 5 - ( 5—フエ二ルー 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾール一 3—ィル） イソべンゾフ ラン一 1， 3—ジオンである化合物は除く。 ） 又はその薬学的に許容される塩。 置換基群 ：低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ノヽロゲン原 子、 ァリール基、 ジ低級アルキルアミノ基 （該ジ低級アルキル基どうしが互いに 結合して、 これらが窒素原子と一緒になつて、 5乃至 7員の脂肪族へテロ環を形 成してもよく、 また、 該脂肪族へテロ環を構成する炭素原子の 1つが酸素原子で 置き換わっていてもよい） 、 低級アルコキシ基、 ォキソ基、 低級アルキルォキシ カルボニル基、 アル力ノィルォキシ基又は低級アルキルスルホニルァミノ基で置 換されていてもよく、 また、 該低級アルキル基が分岐の低級アルキル基である場 合には、 分岐したアルキル基どうしが互いに結合して、 炭素数 3乃至 6のシクロ アルキル基又はシクロアルキレン基を形成していてもよく、 該低級ァ /レキル基が 分岐の低級アルキル基である場合には、 分岐したアルキ基どうしが互レ、に結合し て、 炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 低級アルキル 基、 ヒ ドロキシ基、 ァラルキル基、 低級アルコキシ基で置換されていてもよい） また、 Α環を構成する同一の炭素原子が、 低級アルキル基を 2有する場合には、 該低級アルキル基は、 一緒になつて、 シクロアルキル基を形成していてもよ レ、。 ) , シクロアルキル基 （該シクロアルキル基を構成する任意の炭素原子の 1 つが、 酸素原子で置き換わっていてもよい）、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン 原子、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルキルスルホ ニル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低 級アルキル力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低級アルキル力ルバモイ/レアミノ基, アミノ基及びヒドロキシ基
( 2 ) 式 （I ) 、 式 （I一 1 ) ：
Figure imgf000007_0001
) 、 式 （ I _2)
Figure imgf000008_0001
(1-4)
[式中、 各記号は前記に同じ] で feる前記 （1) に記載の化合物又はその薬学 的に許容される塩。
(3) R1が、 式 （I I一 A) ：
Figure imgf000008_0002
(11-A)
[式中、 各記号は前記に同じ] である前記 （1) 又は （2) に記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。
(4) 式 （I I— A) 中の式 （I I — B)
Figure imgf000008_0003
(Π-Β)
がフヱ -ル基である請求項 3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 (5) A環が、 A環の構成原子として窒素原子を少なくとも 1つ有する前記 (3) 又は （4) に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(6) 式 （ I I -A) 力 式 （ I I— C) -
Figure imgf000009_0001
(II-C)
又は式 （ I I一 D)
Figure imgf000009_0002
[式中、 X6は CH2又は CH=CHを示し、 X7乃至 X10は、 X7乃至 X10のう ち、 一つが窒素原子であり、 残りが炭素原子を示す] で表される基 （該基は、 A 環が有していてもよい前記置換基群ひより選択される置換基を 1乃至 3有してい てもよい） である前記 （3) に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(7) 式 （I I一 A) が式 （I I一 C) であある前記 （6) に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩。
(8) 式 （I I— A) が式 （I I —D) である前記 （6) に記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。
(9) 式 （I ) 力 式 （I一 1) 又は式 （1—4) である前記 （1) 、 （2) 、
(3) 又は （4) に記載の化合物 （ただし、 R1が置換された又は無置換のナフ チル基である場合を除く） 又はその薬学的に許容される塩。
(1 0) 式 （I ) で表される化合物が、 前記式 （I ) で表される化合物が、 5—メチル一 1—フエニル一4— (キノリン一6—ィル） 一 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール、
5—メチルー 4 _ (1一ォキソ一インダン一 5—ィル） 一 1—フエニル一1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
5—メチノレ一 4— (2—メチノレべンゾチアゾーノレ一 5—ィノレ） 一1—フエニノレー 1H— [1, 2， 3] トリアゾール、
4— (1H—インドールー 5—ィル） 一 5—メチルー 1—フエニル _ 1 H— [1 2, 3] トリアゾール、
1— (2—フルォロピリジン 3 _ィル） 一5—メチルー 4— (キノリン一 6—^ ル） — 1 H [ 1 , 2, 3] トリァゾール、
5—メチルー 4一 （ナフタレン _ 2—ィノレ） 一 5—メチノレ一 1 H— [1, 2， 3] トリァゾール、
4一 ( 3—シク口へキシルー 5—フルオロー 6—メチルー 4—ォキソ一 4 H—ク ロメン一 7—ィル） - 5ーメチルー 1—フエ二ルー 1 H— [1, 2, 3] トリア ゾール、
1― (2—フルォロピリジン 3—ィル） 一 5—メチルー 4一 (2—メチルーキノ リン—6—ィル） - 1 H- [ 1 , 2, 3] トリァゾール、
1一 (2—フルォロピリジン 3—ィノレ) —5—メチルー 4一キノキサリン一 6— ィル) — 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾール、
4- (1, 3—ジォキソー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イソインドール一 5—^ f ル） 一 5—メチル一 1一フエニル一 1 H— [1, 2， 3] トリァゾーノレ、 4一 （1， 3—ジォキソー2， 3—ジヒドロー 2—メチル一1H—イソインドー ル一 5—ィル） 一 5—メチル一 1—フエニル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾー ノレ、
4一 （2, 2—ジメチノレー 1—ォキソ一インダン一 5—ィノレ） 一 5—メチル一 1一フエ二ルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン 3—ィル） 一5—メチルー 4一 （2—メチルーイミ ダゾ [1， 2— a] ピリジン一6—ィル） _1H_ [1, 2, 3] トリァゾール 5—メチルー 4_ (4—ォキソ一4H—クロメン一 6—ィノレ） 一 1—フエニノレー 1H- [1, 2, 3] トリァゾール、
1― ( 2―フルォロピリジン 3 _ィル) —5—メチルー 4— ( [1, 2， 4] ト リアゾロ [4， 3 - a] ピリジン一 7—ィル） 一 1H— [1， 2， 3] トリア ゾール、
4— (3, 4—ジヒドロ一 2H—1—ォキサ一 9—ァザ一アントラセン一 6—ィ ル） 一 1— (2—フルォロピリジン 3—ィル) - 5ーメチノレ一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール、
1一 (2—フルォロピリジン 3—ィル） —5—メチル一4一 （ [1, 2, 4] ト リアゾロ [4， 3— a] ピリジン一 6—ィル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾー ル、
1一 （2—フルォロピリジン 3—ィノレ） 一4一イソキノリン一 7—イノレー 5—メ チルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1― (2 _フルォロピリジン一 3—ィル) 一 4—イソキノリン一 3—ィルー 5— メチルー 1H_ [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 (2 _フルォロピリジン一 3—ィル) —4一 (2, 2—ジメチル一 1ーォキ ソ一インダン一 5—ィル） 一 5—メチル _1H— [1, 2， 3] トリァゾール、 1— (2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一5—メチルー 4— (2—メチルーキ ノリン一 6—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1— (6—クロ口一 [1, 5] ナフチリジン _ 2—ィノレ） 一 4— (2—フルォロ ピリジン一 3—ィル) 一 5—メチノレー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3 _ィル） 一5—メチルー 4一 （5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロ _ [1， 5] ナフチリジン一 2—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4一 （5—ァセチノレー 5, 6, 7, 8ーテトラヒ ドロ一 [ 1， 5] ナフチリジ ンー 2—ィノレ） 一 1— ( 2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） 一5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリアゾール、
4一 （2—クロ口キノリン一 6—ィル） 一 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィ ル） 一 1ーメチルー 1H_ [1, 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 4一 （2—メチル一 1ーォキソィンダン一 5—ィル) — 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —5—メチルー 4— ( (2R*) —メ チルー 1ーォキソィンダン一 5—ィル) - 1 H- [1， 2, 3] トリァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 4一 ( ( 2 S *) ーメ チルー 1—ォキソインダン一 5—ィル） 一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一 4一 (2, 2—ジメチルー 1ーォキ ソーインダン一 5—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —4一 (4一ォキソ一 4H—クロメ ンー 7—ィル） 一 5—メチルー ΓΗ— [1, 2， 3] トリァゾール、
1 - (2—フルォロピリジンー3—ィル） 一 4— (2—メ トキシキノリン一 6— ィル） 一 5—メチルー [1, 2, 3] トリアゾール、
4一 (2- t e r tーブチルーィミダゾ [ 1 , 2 - a] ピリジン— 6一ィル) 一 1— (2—フルォロピリジン _ 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリアゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一4— (1—ォキソーィ ンダン一 2—スピロ一 1 '—シクロブタン一 5—ィル） 一 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
4― (2—ジメチルアミノーキノリン一 6—ィル) 一 1— (2—フルォロピリジ ン一 3—ィル） 一 5—メチル一 [1， 2， 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一4— (1一ォキソ一ィ ンダン一 2—スピロ一 1 'ーシクロプロピル一 5 _ィル） 一1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4 - (2—クロ口一 3—ェチノレーキノリン一 6—ィル） - 1 - (2—フルォロピ リジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 4一 （ 2—イソプロピノレ一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） — 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル— 1H— [1， 2, 3] トリ ァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— (2—メ トキシ一 1一ォキソ一 インダン一 5—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、 1— (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチルー 4一 （2—モルホリ ン一 4ーィルーキノリン一 6—ィル） 一 1H_ [1, 2， 3] トリァゾール、 4— (3—メチルー 4一ォキソ一4H—クロメン一 7—ィル） 一 1— (2—フル ォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1 H— [1, 2， 3] トリアゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 （2— （4—メチルビペラジ ンー 1一ィル） 一キノリン一 6—ィル) 一 5—メチルー [1， 2， 3] トリア ゾール、
4- (2 f ソプロピル一イミダゾ [1, 2- a] ピリジン一 6 _ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） - 5ーメチルー 1 H [— [1， 2, 3] トリ 了ゾール、
1一 （2—フルォロピリジン _ 3—ィル） 一 4一 （5—ォキソ _5， 6， 7， 8ーテトラヒ ドローナフタレン一 2—ィノレ) 一 5—メチルー 1 H- [1， 2， 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチノレー 4一 （2—メチルー 1一ォキソ一イソインドリンー 5—ィル) 一 1H— [1, 2， 3] トリァゾーノレ. 4一 (2—ェチルー 3—メチルーイミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 6—ィ ル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5— チルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル） -4 - (1一^"キソ一 2—メチルカル ボ-ノレオキシーインダン一 5—ィノレ） 一 5—メチノレー 1 HI— [1， 2， 3] トリ ァゾール、
1一 (2—フノレオ口ピリジン一 5—ィル) -4 - (2—ィ ソプロピノレーイミダゾ [1， 2- a] ピリジン一 6—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリ ァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4— (1一才キソー 4ーヒ ドロキ シ一^ fンダン一 5—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1, 2， 3] トリアゾール、 4一 ( 2—シクロプロピル一ィミダゾ [ 1 , 2 - a] ピリジン一 6—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル— 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
4一 （2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) ― 5—メチノレ一 1 H— [1, 2, 3] トリ ァゾール、
4— (2—イソプロピル一 1—ォキソ一インダン一 5—ィ zレ） 一1— (2—フル ォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル— 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、 2
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （2—メチルー 2—メチルカル ボニルォキシ _ 1一ォキソ—インダン一 5—ィル） - 5—メチルー 1 H— [1, 2， 3] トリアゾール、
1一 （2—·フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （2—ヒ ドロキシ一 2—メチ ルー 1一ォキソ一インダン一 5 _ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] ト リァゾール、
1 （2—フルォロピリジンー3—ィル） 一 4一 （2—メ トキシー 2—メチルー 1—ォキソーィンダン一 5—ィル) 一 5—メチノレー 1H— [1, 2, 3] トリア ゾーノレ、
4- ( (2 S*) ーメ トキシ一 （2R*) —メチルー 1—ォキソインダン一 5—ィ ル） - 1 - (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチノレ一 1H— [1， 2, 3] トリアゾール、
4一 ( (2 R*) —メ トキシ一 （2 S*) —メチルー 1—ォキソインダン一 5— ィル） 一 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリアゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— (2—ピロリジン一 1ーィルー キノリン一 6—ィル) —5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4一 （2—メチルー 4一ォキソ一4ーメチルークロメンー 7 _ィル） 一 1H— [1， 2， 3] トリア ゾール、
1一 （2—フノレオ口ピリジン一 5—ィノレ） 一4— (1—ォキソ一 2—メチノレ一ィ ンダン一 5—ィル） 一 5—メチル一1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 4一 （1一ォキソ一 1 H—インデンー 5—ィル） -1H- [1, 2, 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— (2—メチルー 1—ォキソ一 1 H—インデン一 5—ィル） —5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1一 （2 _フルォロピリジン一 5—ィル） 一4— (3—メチル一4一ォキソ一4 H—クロメン一 7—^ fル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、 4一 （2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5 _ィル） ー 1一 (2—フルォロピリジン一 5 _ィル) — 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリ ァゾール、
4一 (ベンズチアゾーノレ一 6一^ ノレ） 一 1一 ( 2—フノレオ口ピリジン一 3—ィ ル） 一 5—.メチル一1H— [1， .2， 3] トリァゾール、
4一 （5—フルオロー 3_メチル一4—ォキソ一4H—クロメンー 7—ィル） 一 1一 （2—フルォロピリジン _ 3—ィル） 一 5_メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
5—メチル一4一 （3—メチルー 4—ォキソ一4H—クロメンー7—ィル） 1 (ピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） ー4一 （2—メタンスルホ二ルーキノ リン一 6—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1, 2, 3] トリアゾ一ル、
4一 [ (2—イソプロピル一メチルーアミノ） 一キノリン一 6—ィノレ] — 1一 (2—フルォロピリジン— 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリ ァゾール、
4— (3—ベンジル一 4—ォキソ _ 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—ィル） 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン _ 3—ィノレ） 一4— (5—ォキソ一 6—メチノレ一 5 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一ナフタレン一 2—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1 2， 3] トリァゾール、
4 - (3—ペンジノレー 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 6—ィノレ） 一 1—フエニル— 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾール、
4一 （ 2—イソプロピル _ 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 4—ィル) —5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリ ァゾール、
4一 （2— t e r t—ブチノレ一 1ーォキソーィソインドリン一 5—ィノレ） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) ― 5—メチルー 1 H— [1， 2， 3] トリ ァゾール、
4- (2—ェチルー 1_ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 （2—フノレ ォロピリジン _3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4— (2—メ トキシー 4—ォキソ一 4 H—クロメンー 7—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール 1一 （2 _フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 （3 _メチル一4—ォキソ一 3 : 4—ジヒ ドロ一キナゾリン一 7—ィル） ー5—メチルー 1H— [1， 2, 3] ト リァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— (3—メチルー 4一ォキソ一3: 4ージヒ ドロ _キナゾリン一 6—ィル) — 5—メチルー 1 H— [1， 2， 3] ト リァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 [2- (2—ヒドロキシー 1一 メチル一ェチル） 一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル] — 5—メチル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール、
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー (2, 3—ジメチルー 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロ一キナゾリン一 7—ィノレ） 一 5—メチノレ一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
4一 （ 2—イソプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） ー 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) - 1 H- [1, 2, 3] トリァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 （3—メチルー 4—ォキソーク ロマン一 7—ィノレ） 一 5—メチノレ一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 ( ( 3 R*) —メチルー 4ーォ キソ一クロマン一 7—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 ( (3 S*) —メチルー 4ーォ キソークロマン一 7—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 （1一ォキソ一イソインドリ ンー 5—ィル) ― 5—メチルー 1 H- [1， 2, 3] トリアゾール、
4一 ( 3一べンジルー 4ーォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—ィル） 一 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一1H— {1, 2, 3 } トリァゾール、
1― (2—フルォロピリジン一 5—ィル) —4— ( 2ーィソプロピルーィミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリ ァゾール、
4一 ( 3—ベンジルー 2—ェチルー 4一ォキソ一 3， 4, ージヒ ドロキナゾリ ン一 7—ィル） 一 1— ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一 （2—プロピル一 1—ォキソ一ィソィンドリン一 5—ィル) 一 1 H- [1, 2, 3] トリアゾール 4— (2—ベンジルー 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ） 一 1一 （2—フ ルォロピリジン一 3—ィル) 一 5_メチル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール 4 - (2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） - 1 - (2 _フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5ーメチルー 1 H— [1， 2, 3] トリ ァゾール、
4— (2—シクロプロピルメチル _ 1一ォキソ一イソインドリン一 5 _ィル） 一
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4一 （2 _イソブチル 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一1— (2—フ ルォロピリジン一 3—ィル) —5—メチルー 1H— [1, 2, 3] 1、リァゾール. 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチノレ一 4一 （3—メチノレ一 4一ォキソ一 4H—ピラノ [2， 3— b] ピリジン一7—ィル） 一 1H— [1， 2， 3 ] トリアゾール、
4 - (3， 3—ジメチノレー 4—ォキソ一クロマン一 7—ィノレ） - 1 - (2—フノレ ォロピリジン一 3—ィル) —5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリアゾール、 4— (2—シクロプロピノレ一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ） 一 1一 フエ二ルー 5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン _ 3—ィル） 一5—メチルー 4一 （l a—メチルー
2—ォキソー1， l a， 2， 7 a—テトラヒ ドロ一 7—ォキソ一 6—シクロプロ ノ [b] ナフタレン一 5—ィル） _1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
4一 （2—メチル一1一ォキソ一イソキノリン一6—ィル） ー1一 （2—フルォ 口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 4一 (2—ェチル—イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 6一^ fル) 一 1一 （2— フルォロピリ.ジン一 3—ィル) —5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾー ノレ、
4― (2—メチルー 1一ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロイソキノリン一 6—ィル) - 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
( [1， 8] ナフチリジン一 3—ィル） 一 4—フエニル一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、
5 - ( 2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一カルボ二トリル一 1H— [1， 2,
3] トリァゾール、
4一 （2—ィソプロピル一 1—ォキソ一ィソインドリン一 5—ィル) - 1 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 4— (2 - (2， 2—ジフルォロェチル） 一 1—ォキソ一イソインドリン一 5 _ ィル） 一1— (4一フルオロフェニル） 一 5_メチル一 1H_ [1, 2, 3] ト リァゾール、
4— (2— （2—ヒドロキシ一 2—メチループ口ピル） 一 1一ォキソ一イソイン ドリン一 5—ィル） —1— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4- (2— (2—ヒドロキシ一 2—メチル一プロピル）ー1—ォキソ一イソキノリ ン一 6—ィノレ） - 1 - (4—フルオロフェニノレ） 一5—メチノレ一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール又は
1 - (4ーフノレオロフェニル） 一 5—メチノレー 4一 （2— (2—ヒ ドロキシ一
2—メチループ口ピル） 一キノリン一 6—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリア ゾールである前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(1 1) 式 （I) で表される化合物が、 1― (2—フルォロピリジン一 3—ィ ル） _ 5—メチルー 4— (1—ォキソインダン一 2—スピロー1 '―シクロプロ ピル— 5—ィル） — 1H— [1， 2， 3] トリァゾールである前記 （1) 記載の 化合物又はその薬学的に許容される塩。 (1 2) 式 （ I) で表される化合物が、 4一 (2—ィソプロピル一 1ーォキ ソ一イソインドリン一 5—ィノレ） — 1一 (2—フノレオ口ピリジン _ 3—ィノレ） ― 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールである前記 （1) 記載の化合物 又はその薬学的に許容される塩。 ·
(1 3) 式 （ I) で表される化合物が、 4一 （2—イソプロピル一 1—ォキ ソ一イソインドリン一 5—ィル） — 1一 (2—フルォロピリジン一 3 _ィル) 一 5—メチル一1H— [1, 2, 3] トリァゾールである前記 (1) 記載の化合物 又はその薬学的に許容される塩。
(14) 式 （I) で表される化合物が、 1 - ( 2―フルォロピリジン一 3—ィ ル） 一5—メチル一4— (2—プロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィ ル） 一 1H— [1, 2， 3] トリァゾールである前記 （1) 記載の化合物又はそ の薬学的に許容される塩。
(15) 式 （I) で表される化合物が、 4— (2—シクロプロピル一 1—ォキ ソ一イソインドリン一 5—ィノレ） 一1— (2—フノレオ口ベンゼン一 3—ィノレ） 一 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾールである前記 (1) 記載の化合物 又はその薬学的に許容される塩。
(16) 式 （I) で表される化合物が、 4— (2—ィソプロピル一 1ーォキ ソーィソインドリン一 5—ィノレ) - 1 - (2, 4—ジフノレオロフェニノレ） - 5 - メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールである前記 （1) 記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。
(17) 式 （I) で表される化合物が、 4- (2- (2, 2—ジフルォロェチ ル） - 1—ォキソーィソインドリン一 5—ィル) 一 1一 （4一フルオロフェニ ル） 一 5—メチル一1H— [1， 2, 3] トリァゾールである前記 （1) 記載の 化合物又はその薬学的に許容される塩。
(18) 式 (I) で表される化合物が、 4一 （2— (2—ヒ ドロキシ一 2—メ チノレープロピノレ） 一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ） 一1— (4—フノレ オロフェニル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリアゾールである前記 (1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(1 9) 式 （I) で表される化合物が、 4一 （2—（2—ヒ ドロキシ一 2—メ チループ口ピル)一 1一ォキソ ソキノリン一 6—ィル） 一 1一 （4—フルォ 口フエニル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2， 3] トリァゾールである前記 (1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(20) 式 ( I ) で表される化合物が、 1 - (4—フルオロフヱニル） — 5— メチル一4一 （2— (2—ヒ ドロキシー 2—メチループ口ピル） 一キノリン一 6—ィル） — 1H— [1, 2, 3] トリァゾールである前記 （1) 記載の化合物 又はその薬学的に許容される塩。
上記 （1) 〜 （20) の化合物又はその薬学的に許容される塩は、 mG l uR 1阻害作用を有する。 すなわち、 本発明は、 （1) 〜 （20) に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩からなる mG 1 uR 1阻害剤を提供する。
グループ Iに選択的な作働薬である 3, 5-d i hy d r o x y p h e ny g l y c i n e (以下 DHPGという） は脳室内に投与されたとき、 痙攣を生ずるこ とが報告されている (例えば、 ジャーナル ォブ ニューロサイエンス リサ一 チ (J o u r n a l o f Ne u r o s c i e n c e Re s e a r c h) 、 51巻、 339頁 （1 998年） 等参照） 。
一方、 mG 1 uRl選択的拮抗薬を用いた試験では、 抗痙攣薬の作用評価に汎 用されている p e n t y l e n e t e t r a z o l e誘発痙攣モデルにおいて R S— 1— am i n o i n d a n— 1, 5— d i c a r b o xy l i c a c i d (以下 A I DAという） が用量依存的な抗痙攣作用を示すこと （例えば、 ニュー ロファ一マコ口ジー (Ne u r o p h a rma c o l o g y、 37卷、 1465 頁 （1998年） 等参照） に加えて、 遺伝的に易痙攣性を示すマウス及びラット において音刺激誘発痙攣に対して抑制作用を示す （例えば、 ョ一口ビアン ジャーナノレ ォプ ファーマコロジー (Eu r o p e a n J o u r n a l o f Ph a rma c o l o g y) , 368巻、 1 7頁 （1 999年） 等参照） と 報告されている。 さらに、 他の選択的拮抗薬である LY456236がヒトの痙 攣のモデルとして知られている扁桃核キンドリングラットで痙攣持続時間おょぴ その度合いを低下させると報告されている （例えば、 ニューロファーマコロジー (Ne u r o p h a rma c o l o g y) N 43卷、 308頁 （2002年） 等 参照） 。 これらの知見は、 mG 1 u R 1阻害剤が痙攣の予防又は治療に有用であること を示唆する。
従って、 mG 1 uRl阻害作用を有する上記 （1) 〜 （20) 記載の化合物は 又はその薬学的に許容される塩は、 痙攣の予防又は治療に有効であると考えられ る。
また、 DHPGを脊髄腔内に投与したとき、 ラットにおいて、 機械刺激に対する 異痛および疼痛過敏または温熱刺激に対する疼痛過敏が生じる （例えば、 ニュー 口リポート （Ne u r o r e p o r t) 、 9巻、 1 169頁 （1998年） 等参 照） 。
一方、 拮抗薬を用いた検討においては、 脳内に A I DAを投与した場合に、 痛覚 閾値が上昇すること （例えば、 ザ ジャーナル ォブ ファーマコロジー アン ド エタスペリメンタノレ セラピューティタス (Th e J o u r n a l o f Ph a rma c o l o g y & Ex p e r i me n t a l fh e r a p e u t i c s) , 281卷、 721頁 （1 997年） 等参照） 、 脊髄腔内への A I D Aの投与によって脊髄損傷痛覚過敏モデル （例えば、 ジャーナル ォブ ニュー ロトラウマ (J o u r n a l o f Ne u r o t r a uma) 、 19卷、 23 頁 （2002年） 等参照） および関節炎モデル （例えば、 ザ ジャーナル ォ ブ ファーマコ口ジー アンド ェクスペリメンタノレ セラピューティクス (T h e J o u r n a l o i Ph a rma c o l o g y & J^x p e r im e n t a 1 Th e r a p e u t i c s) 、 300卷、 149頁 （2002年） 等参照） 等の持続的疼痛モデルにおいて鎮痛作用を示す。
これらの知見は、 mG l uR l阻害剤が、 急性疼痛のみならず炎症性疼痛ゃ慢 性疼痛に対して、 鎮痛作用を有する可能性を示唆する。
従って、 mG 1 uRl阻害作用を有する上記 （1) 〜 （20) の化合物又はそ の薬学的に許容される塩は、 急性疼痛、 炎症性疼痛又は慢性疼痛の予防又は治療 に有用であると考えられる
また、 一過性全脳虚血一再灌流モデルにおいて認められる海馬の遅発性神経細 胞死に対する A I DAの抑制作用 （例えば、 ニューロファーマコロジー （Ne u r o p h a rma c o l o g y) , 38卷、 1 607頁 （1999年） 及ぴ ニューロサイエンス レターズ (Ne u r o s c i e n c e L e t t e r s) 、 293卷、 1頁 （2000年） 等参照） 、 mG 1 u R 1選択的拮抗薬 （ 3 a S , 6 a S ) — 6 a— n a p h t a 1 e n— 2— y 1 m e t n y 1— 5— me t hy 1 i d e n.— h e x a h y d r o— e y e 1 o p e n t a [ c ] f u r a n— 1一 o n e (以下、 「BAY36— 7620J という） による、 ラット硬膜下出 血モデルにおける大脳皮質梗塞容積の減少作用 （例えば、 ユーロビアン ジャー ナノレ ォブ ファ一マコ口ジー (Eu r o p e a n J o u r n a l o f P h a rma c o l o g y) 、 428卷、 203頁 （2001年） 等参照） および 他の選択的拮抗薬 R 128494では、 ラット中大脳動脈結紮モデルにおける梗 塞総容積の減少 （例えば、 ニューロファーマコロジー （Ne u r o p h a rma c o l o g y) 、 43卷、 295頁 （2002年） 等参照） が見られる。
これらの知見は、 mG l uRl阻害剤が、 脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の 脳障害に対する保護作用を有する可能性を示唆する。
従って， mG 1 uR 1阻害作用を有する上記 (1) 〜 （20) の化合物又はそ の薬学的に許容される塩は、 脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の脳障害の予防又 は治療に有用であると考えられる。
また、 DHPGを脳側坐核内に投与することにより自発運動量の増加が認められ、 その作用はドパミン受容体刺激薬を投与した際の反応に類似しており （例えば、 ョ一口ビアン ジャーナル ォブ ニューロサイエンス Eu r o p e a n J o u r n a 1 o f Ne u r o s c i e n c e) 、 13卷、 21 57頁 (200 1年） 等参照) 、 さらに、 例えば、 サイコファーマコロジー (P s y c h o p h a rma c o l o g y) 141卷、 405頁 （1999年） 等には、 DHPG を脳側坐核内に投与した際、 実験的動物モデル及び統合失調症患者で認められる プレパルスインヒピション障害が生じている。 DHPGにより生じたこれらの反 応は、 いずれもアポモルヒネを始めとするドパミン受容体刺激薬或いはアンフエ タミン、 メタンフエタミン等のドパミン遊離薬で認められる反応に類似している。 一方、 既存の抗精神病薬は、 過剰に興奮したドパミン神経を抑制することにより 作用を発現するものと考えられる。
D H P Gによってドパミン刺激作用と類似の反応が認められたことは側坐核に おける mG 1 uRl及ぴ mG 1 u R 5の精神機能障害への関与が示唆され、 mG 1 uR l阻害剤は、 それらの症状を改善させる可能性を示唆する。
従って、 mG 1 uRl阻害作用を有する上記 （1) 〜 （20) の化合物又はそ の薬学的に許容される塩は、 統合失調症等の精神機能障害の予防又は治療に有用 であると考えられる。
また、 薬剤の抗不安作用を検出可能な評価系として汎用されているラットを 用いた V o g e 1型葛藤試験において、 選択的拮抗薬 R 128494が罰を伴う 飲水を増加させたとの報告がある （例えば、 ニューロファ一マコロジ一 （N e u r o p h a rma c o l o g y) 、 43卷、 295頁 （2002年） 等参照） 。 この知見は、 mG 1 u R 1阻害剤が抗不安作用を有する可能性を示唆している。 従って、 上記 （1) 〜 （20) の化合物又はその薬学的に許容される塩は、 不 安の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、 先に記載した非特許文献 16では、 mG l uR 1選択的拮抗薬である B AY 36— 7620力 NMD A受容体拮抗薬である MK_ 801により促進さ れる脳内自己刺激を抑制するとの記載がある。 NMDA受容体拮抗薬は、 その多 くが依存性を生じると臨床的に明らかになつていることから、 本試験系は MK— 801による依存性の一部を反映しているモデルと考えられている。
これらの知見は、 mG 1 uR 1受容体の選択的拮抗薬は、 薬物依存の予防又は 治療薬になる可能性を示唆する。
従って、 上記 （1) 〜 （20) の化合物又はその薬学的に許容される塩は、 薬 物依存の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、 ラットの視床下核を含んだ脳スライスを用いて細胞外電位を記録した試 験において、 DHPGの局所適用により活動電位の発生頻度の増加が観察されて いる （ί列えば、 ブレイン リサーチ （B r a i n Re s e a r c h) 、 766 卷、 1 62頁 （1997年） 参照） こと力 ら、 mG 1 uR 1または mG 1 uR 5 により視床下核の活性化が生じると示唆されている。 視床下核の興奮は、 パーキ ンソン病の特徴であることはよく知られていることである。
これらの知見は、 mG l uR l阻害剤は、 パーキンソン病の予防又は治療薬に なる可能性を示唆する。 従って、 上記 （1) 〜 （20) の化合物又はその薬学的に許容される塩は、 パーキンソン病の予防又は治療に有用であると考えられる。 また、 逆流性食道炎 （GERD) は最も一般的な上部消化管障害である。 現在 の薬物療法は胃酸分泌の抑制あるいは食道内での胃酸中和を目的としている。 逆 流に関わる主なメカニズムは下部食道括約筋の慢性的な緊張低下によるとこれま で考えられていた。 しかしながら、 例えば、 ガストロェンテロール クリニ力ノレ ノース アメリカ （Ga s t r o e n t e r o l C 1 i n. No r t h A m. ) 、 19卷、 517頁一 535頁 （1990年） の報告では、 下部食道括約 筋の一時的弛緩 （TLESR s) すなわち嚥下以外で生じる弛緩、 によりほとん どの逆流エピソードが生じていることが示されてきている。 さらに、 GERD患 者における通常の胃酸分泌は正常であることも見出されてきている。 下部食道括約筋 （LES) は間歇的に弛緩しやすい。 その結果、 括約筋の弛緩 時には機械的バリアが暫定的に失われるため、 胃液が食道内に流入できる、 この 現象を 「逆流」 と定義する。
下部食道括約筋の一時的弛緩を示す 「T L E S R」 との単語はガストロェンテ ロロジー （Ga s t r o e n t e r o l o g y) 、 109卷 （2) 、 601頁一 610頁 （1 995年） に従った定義である。
「逆流」 との用語は、 胃から食道内に流入しうる胃液として定義する。 なぜなら、 このような状態では機械的バリアが一時的に失われているからである。 逆流性食 道炎を示す 「GERD」 との単語はべイリヤーズ クリニカル ガストロェンテ 口口ンー (B a i l l ier e s C l i n i c a l Ga s t r o e n t e r o 1 o g y) , 14巻、 759頁一 774頁 （2000年） に従った定義であ る。
上記の生理学的および病態生理学的な意義により、 上記 (1) 〜 （20) の化 合物又はその薬学的に許容される塩は、 胃腸障害の予防又は治療に有用であると 考えられる。
発明を実施するための最良の形態
まず、 本明細書で用いられる用語の意味を説明し、 次に、 本発明に係る化合物 について説明する。
「ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4の炭化水素環ァリール基等が挙げられる。 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有するアルキル基 を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル 基、 ィソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 ィソ アミル基、 ネオペンチル基、 イソペンチル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチノレブチル基、 1 , 2—ジメチルプ口ピル基、 へキシ ル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メ チルペンチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルプチノレ基、 1—ェチルブチノレ基、 2—ェチノレブチノレ基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 2 _メチルプロピル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基を意味し、 例 えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基が挙げられる。
「低級アルキルォキシ基」 とは、 ヒ ドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル 基で置換された基を意味し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ィ ソプロポキシ基、 ブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ぺ ンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキ シ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 等を意味する。
「モノ低級アルキルァミノ基」 とは、 前記低級アルキル基によりモノ置換され たアミノ基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ 基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 s e c—ブチルァミノ基又は t e r t—ブチルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基により ジ置換されたアミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルァミノ基、 メチルプロピルァミノ基又はジィソプロピルァミノ基等が 挙げられる。
「アルカノィル基」 とは、 前記低級アルキル基とカルボニル基とが結合した基 を意味し、 例えばメチルカルボニル基、 ェチルカルポニル基、 プロピルカルボ二 ル基、 ィソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシカルボニル基」 とは、 ヒドロキシ基中の水素原子が、 前 記アルカノィル基で置換された基を意味し、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 ェ トキシカルボニル基、 ィソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ置換さ れたカルバモイル基を意味し、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイ ノレ基、 プロピル力ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 プチルカルバモ ィル基、 s e cーブチルカルバモイル基、 t e r t —プチルカルバモイル基等が 挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基 でジ置換された力ルバモイル基を意味し、 例えば、 ジメチルカルバモイル基、 ジ ェチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジプロピル力ルバモイル 基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジィソプロピル力ルバモイル基等が挙げら れる。
「モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ 置換された力ルバモイルァミノ基を意味し、 例えば、 メチルカルバモイルァミノ 基、 ェチルカルバモイルァミノ基、 ィソプロピル力ルバモイルァミノ基等が挙げ られる。
「ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アル キル基でジ置換された力ルバモイルァミノ基を意味し、 例えば、 ジメチルカルパ モイノレアミノ基、 ジェチルカルバモイルァミノ基、 ェチルメチルカルバモイルァ ミノ基、 ェチルイソプロピル力ルバモイルァミノ基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」 とは、 前記アルキル基とスルホニル基とが結合した 基を意味し、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホ ニル基、 イソプロピルスルホニル基、 ブチルスルホニル基、 等が挙げられる。
「トリアルキルシリノレ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基で、 トリ 置換されたシリル基を意味し、 例えば、 トリメチルシリル基、 トリエチノレシリノレ 基等が挙げられる。
本発明に係る前記式 （I) についてさらに具体的に開示するため、 式 （I)
Figure imgf000027_0001
(I)
において用いられる各種記号について、 具体例を挙げて説明する。
は、 酸素原子、 窒素原子又は CR 2を示し、 これらのうち、 窒素原子又は CR2が好ましく、 CR 2がより好ましい。
R2は、 水素原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 低級アルキルォキシ基、 低級 アルキルォキシカルボニル基又はトリアルキルシリル基を示し、 これらのうち、 水素原子、 シァノ基又は低級アルキル基が好ましく、 シァノ基又は低級アルキル 基がより好ましい。
x2は、 窒素原子又は炭素原子を示し、 これらのうち、 x2としては、 窒素原 子であることが好ましい。
x3は、 窒素原子又は炭素原子を示し、 これらのうち、 x3としては、 窒素原 子であることが好ましい。
x4は、 窒素原子又は炭素原子を示し、 これらのうち、 x4としては、 窒素原 子であることが好ましい。
R1は、 式 （I 1— 1)
Figure imgf000027_0002
(11-1)
で表される基を示す。
前記式 （I I一 1) 中の式 （I 1— 10)
Figure imgf000028_0001
(M-10) '
で表される基について説明する。
は、 炭素原子又は窒素原子を示す。
一 X5—は、 一 S—又は一 A4 = A3_を示す。
A2乃至 A4は、 A2乃至 A4の全てが CR4を示すか、 或いは、 A2乃至 A4の うち、 任意の 1又は 2が窒素原子を示し、 かつ、 A2乃至 A4のうちの残りの 1 又は 2が CR4を示す。
R4は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキルォキシカル ボニル基、 力ルバモイル基又はモノ若しくはジ低級アルキル力ルバモイルァミノ 基を示す。
前記式 （I I— 1 ) 又は （I 1— 10) 中の は、 が炭素原子である場合には、 二重結合を示し、 が窒素原子である場 合には、 単結合を示し、 二重結合である場合が好ましい。
以上より、 式 （ I I一 10) としては、 式 （ I I—A)
Figure imgf000028_0002
(Π-Α)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表'される化合物が好ましく、 具体的には、 例え ば、 下記式 （1 1— 1 1)
Figure imgf000029_0001
(M-11)
で表される基が挙げられ、 これらのうち
Figure imgf000029_0002
(11-12)
で表される基が好ましく、 下記式 （I 1— 1 3)
Figure imgf000029_0003
(11-13)
で表わされる基がより好ましい。
A環は、 以下の （1) 又は （2)
1) A環の構成原子が全て炭素原子であって、 飽和した、 部分的に飽和した若 しくは不飽和の 5又は 6員環を示すか、
或レ、は
2) A環の構成原子として、 炭素原子以外に、 N、 S及び Oからなる群より選択 されるヘテロ原子を環内に 1乃至 3有していてもよい、 飽和した、 部分的に飽和 した若しくは不飽和の 5又は 6員環を示す。
A環としては、 A環の構成原子として、 窒素原子を少なくとも 1つ有する環が 好ましい。 .
A環は、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 さらに、 ヒドロキシ基、 ハロ ゲン原子又はァリール基で置換されていてもよく、 また、 A環を構成する同一の 炭素原子が、 低級アルキル基を 2有する場合には、 該低級アルキル基は、 一緒に なって、 シクロアルキル基を形成していてもよい。 ) , シクロアルキル基、 低級 ァノレキルォキシ基、 ハロゲン原子、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基、 アル カノィル基、 アルキルスルホニル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 力ルバ モイル基、 モノ若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低級ァ ルキ 力ルバモイルァミノ基及びヒ ドロキシ基からなる群より選択される置換基 を 1乃至 3有していてもよく、 さらに、 A環は 1又は 2のォキソ基で置換されて いてもよい。
該置換基の 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソ プロピル基等が好適である。
A環を構成する同一の炭素原子が、 低級アルキル基を 2有する場合には、 該低 級ア^^キル基は、 一緒になつて、 シクロアルキル基を形成していてもよい。 該シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が好適である。
該置換基の 「ヒ ドロキシ基で置換された低級アルキル基」 としては、 ヒ ドロキ シメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 1ーヒ ドロキシェチル基、 2—ヒドロキ シー 1一メチルェチル基等が好適である。
該置換基の 「ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」 としては、 例えば、 クロロメチル基、 クロロメチル基、 プロモメチル基、 フルォロメチル基等が好適 である。
該置換基の 「ァリール基で置換された低級アルキル基」 としては、 例えば、 ベ ンジ^;レ基、 フエネチル基等が好適である。
該置換基の 「シクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 .シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が好適である。
該置換基の 「低級アルキルォキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ基、 ェトキ シ基、 イソプロポキシ基等が好適である。
該置換基.の 「ハロゲン原子」 どしては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子等が好適である。
該置換基の 「モノ低級アルキルアミノ基」 としては、 例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基が好適である。
該置換基の 「ジ低級アルキルアミノ基」 としては、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジィソプロピルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基等が好適で ある。
また、 該ジ低級アルキルアミノ基には、 同一又は異なる低級アルキル基が一緒 になって、 5乃至 6員のへテロ環を形成する場合も含まれ、 さらに、 該 5乃至 6 員のへテロ環を構成する任意のメチレン基の 1つが、 0、 N又は Sで置換されて いてもよい。
該メチレン基が Nで置換されている場合には、 Nはさらに、 低級アルキル基で 置換されていてもよい。
該 5乃至 6員のへテロ環としては、 例えば、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピペリ ジン一 1ーィル基、 4ーメチノレビペリジン一 1—ィノレ基、 4—ェチルピペリジ ンー 1ーィル基、 モルホリン一 4一ィル基等が好適である。
該置換基の 「アルカノィル基」 としては、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル 基等が好適である。
該置換基の 「アルキルスルホニル基」 としては、 例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 ィソプロピルスルホニル基等が好適である。
該置換基の 「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 としては、 例えば、 メチルカ ノレバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 イソプロピルカルパモイル基等が好適で ある。
該置換基の 「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 としては、 例えば、 ジメチルカ ノレバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基等が好適 である。 該置換基の 「モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 としては、 例えば、 メ チルカルバモイルァミノ基、 ェチルカルバモイルァミノ基、 イソプロピル力ルバ モイルァミノ基等が好適である。
該置換基の 「ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 としては、 例えば、 ジメ チルカルバモイルァミノ基、 ジェチルカルバモイルァミノ基、 ェチルメチルカル パモイルァミノ基、 ジィソプロピル力ルバモイルァミノ基等が好適である。
A環が置換基として、 アルキル基及ぴ低級アルキルォキシ基を有している場合 には、 該低級アルキル基と該低級アルキルォキシ基とが一緒になって、 5又は 6 員のへテロ環を形成していてもよい。
R 1としては、 式 （I I一 C )
Figure imgf000032_0001
(II-C)
又は式 （I I — D )
Figure imgf000032_0002
(II-D)
[式中、 X 6は C H 2、 C H = C H又は C H 2— C H 2を示し、 X 7乃至 X 1 0は、 X 7乃至 X 。のうち、 一つが窒素原子であり、 残りが炭素原子を示す] で表され る基 （該基は、 A環が有していてもよい前記置換基群 αより選択される置換基を 1乃至 3有していてもよい） が好ましく、 具体的には例えば、 キノリン一 6—ィ ル基、 キノリン一 7—ィル基、 イソキノリン一 7—ィル基、 イソキノリン _ 6— ィル基、 2—メチルキノリン一 6—ィル基、 イソキノリン一 3—ィル基、 2—メ トキシキノリンー 6—ィル基、 3ーメ トキシキノリン一 6—ィル基、 2—ジメチ ルァミノキノリ ン一 6—ィル基、 2 _クロ口一 3—ェチルーキノリン一 6—ィル 基、 2—モノレポリン一 4ーィノレ一キノリン一 6—ィル基、 2— ( 4—メチルピぺ ラジン一 1一ィル) 一キノリン _ 6—ィル基、 2 _ピロリジン一 1一ィル一キノ リン— 6—ィル基、 2—メタンスルホニル一キノリン一 6—ィル基、 2—ィソプ 口ピル一メチルァミノ一キノ リン一 6—ィル基、 2— ( 2—ヒ ドロキシ一 2—メ チル—プロ.ピル）一 1ーォキソ一ィソキノ リン一 6—ィル基、 キノキサリンー 6—ィル基、 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル基、 2—ィソプロピル一 1—ォキソ一ィソインドリ ン一 5—ィル基、 2 - ( 2， 2ージフルォロェチ ル） 一1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル基、 2— ( 2—ヒ ドロキシ一 2— メチループ口ピル) — 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ基、 2—メチノレー 1—ォキソ一ィソインドリン一 5ーィル基、 2—シクロプロピル一 1—ォキソー イソインドリン一 5—ィル基、 2ーェチルー 1—ォキソーィソィンドリン一 5— ィル基、 2— ( 2—ヒ ドロキシー 1ーメチノレエチル) 一 1一ォキソ一イソインド リン— 5一^ fル基等が挙げられる。
R 3は、
(A) フエ二ル基を示すか、 或いは
( B ) N、 S及び Oからなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有す る 5乃至 6員の不飽和の、 若しくは部分的に飽和した複素環基を示す。
該 R 3は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキ ルォキシ基及ぴヒドロキシ基からなる群より選択される置換基を 1乃至 3有して いてもよい。 R 3が該置換基を 2又は 3有する場合には、 これらの置換基は、 同 一又は異なっていてもよい。
該置換基の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子が好適である。
該置換基の 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソ プロピル基等が好適である。
該置換基の 「低級アルキルォキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ基、 ェトキ シ基、 イソプロピルォキシ基等が好適である。
以上より、 該置換基を有していてもよい R 3としては、 例えば、
前記式 （I ) で表される化合物としては、
下記式 （I—A)
Figure imgf000034_0001
(I-A)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物であることが好ましく、 下記 式 （ I—B)
Figure imgf000034_0002
(I-B)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物がより好ましく、 前記式 （I一 1)
Figure imgf000034_0003
(1-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物がさらに好ましい。
ただし、 前記 （I ) に記載の化合物のうち、 4— [5— （2—ナフタレニ ル） — 1 H— [1， 2, 4] トリアゾール一 3—ィル] 一ピリジン、 3一 (1 , 3—ベンゾジォキソー Λ 5—ィノレ） 一5— (2—ェチノレフエニル） - 1 H- 1 2, 4一トリァゾール、 6— [5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1， 2, 4一トリ ァゾールー 4—ィル] 一キノリン、 3— （5—フエ-ル一 4 H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィノレ） ナフタレン一 2—オール、 3— [5—ピリジン一 4一 ィル一 1H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィル] 一ナフタレン _ 2—ォー ル、 5— (キノリン一 2—ィル） 一2— (3—シァノーフエ-ル） ーテトラゾー ノレ、 3— [5— (3, 5 —ジクロ口ピリジン一4—ィル） 一 2—メチルー 2H— [1， 2， 4] トリアゾールー 3—ィル] 一キノリン、 3—ナフタレン一 2—ィ ルー 5—フエ二ルー 4 H— [1, 2， 4] トリァゾ一ノレ、 3—ベンゾ [1, 3] ジォキソール一5—ィノレ一 1—メチルー 5— o—トリル一 1H— [1, 2, 4] トリァゾ ル、 5一 ( 5一フエニノレー 4H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3— ィル） ィソベンゾフラン一 1， 3—ジオンである化合物である場合が除かれ、 さ らに、 （I一 B) 及び （1— 1) 中の R1が置換された又は無置換のナフチル基 である場合を除く。
な ヽ X 1ヽ 人 2ヽ 5 っヽ 人 ヽ « cヽ 入 6ヽ · - 7 > 八 8ヽ 入 Qヽ · 10、 上 ヽ 1^ ヽ
R3、 A2、 A3、 A4、 A 5、 A環及ぴ=の好ましい態様は、 いずれを 組み合わせてもよい。
本発明に係る化合物としては、 より具体的には、 例えば、
5—メチル一 1—フエ-ルー 4— (キノリン一 6—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
5—メチルー 4— ( 1 _ォキソ一インダン一 5 _ィル） 一 1—フエニル一1H— [1， 2， 3] トリアゾール、
5—メチル _ 4一 （2—メチルベンゾチアゾール一5—ィル） 一 1一フエ二ルー 1H- [ 1 , 2, 3] トリアゾール、
4- (1 H—インドーノレ一 5—ィル） 一 5—メチル一 1—フエ二ルー 1 H_ [1: 2, 3] トリアゾール、
1 - (2 _フルォロピリジン 3—ィル） 一 5—メチル一4— (キノリン _ 6—ィ ル） - 1 H [1, 2， 3] トリァゾール、
5—メチルー 4— (ナフタレン一 2—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
4— ( 3—シクロへキシル一 5—フルォロ一 6—メチルー 4ーォキソ一 4 H—ク ロメンー 7—ィル） _ 5—メチル一 1—フエニル一 1 H— [1, 2, 3] トリア ゾール、
1— (2—フルォロピリジン 3—ィル） 一5—メチルー 4一 （2—メチルーキノ リン一 6—ィル) — 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン 3—ィル） 一 5—メチルー 4—キノキサリン一 6— ィル) 一 1H— [1， 2, 3] トリアゾール、
4一 (1, 3—ジォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—イソインドールー 5—ィ ル） 一 5—メチルー 1一フエ二ルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、 4— (1， .3—ジォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 2—メチルー 1H—イソインドー ル一 5—ィル） 一 5—メチノレー 1一フエ二ルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾー ノレ、
4一 (2, 2—ジメチノレー 1—ォキソ一インダン一 5—ィノレ） 一 5—メチルー 1—フエニル一 1 H— [ 1， 2, 3] トリアゾール、
1 - (2—フルォロピリジン 3—ィル） 一 5—メチル一4一 （2—メチル一イミ ダゾ [1, 2-a] ピリジン一 6—ィル) ― 1 H- [1, 2, 3] トリアゾール 5_メチル _4_ (4—ォキソ一4H—クロメン一 6—ィル） 一 1—フエニル一 1H- [1, 2, 3] トリアゾール、
1 - (2—フルォロピリジン 3—ィル） 一5—メチル一4— ( [1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] ピリジン一 7 _ィル） 一 1 H— [1, 2, 3] トリア ゾール、
4 - (3， 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1ーォキサ一 9—ァザ一アントラセン一 6—ィ ル） — 1一 (2—フルォロピリジン 3—ィル) —5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1 - (2—フルォロピリジン 3—ィル) 一 5—メチルー 4— ( [1， 2, 4] 1、 リアゾロ [4, 3 - a] ピリジン— 6—ィルー 1 H— [1, 2, 3] トリアゾー ル、
1 - (2—フルォロピリジン 3—ィル） 一 4一イソキノリン一 7—ィル一 5—メ チルー 1H— [1， 2, 3] トリアゾール、
1— (2 _フルォロピリジン一 3—ィル） 一4—イソキノリン一 3—ィル一 5— メチル一 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 (2, 2—ジメチルー 1ーォキ ソ一インダン一 5—ィル） 一5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1 - (2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一 5—メチルー 4一 （2—メチルーキ ノリン一 6—ィル） - 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール、 1一 (6—クロ口— [1, 5] ナフチリジン一 2—ィル） - 4 - (2—フルォロ ピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリアゾール、 1― (2—フルォロピリジン一 3—^ fル) 一 5—メチノレー 4 - (5, 6， 7, 8—テトラ.ヒ ドロー [1, 5] ナフチリジン一 2—ィル） _ 1 H— [ 1 , 2, 3] 1、リァゾール、
4- (5—ァセチル一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー [1， 5] ナフチリジ ンー 2—ィル） - 1 - ( 2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチノレ一 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール、
4一 (2—クロ口キノリン一 6—ィノレ) - 1 - (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィ ル） 一 1一メチル— 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4— (2—メチル一 1ーォキソィンダン一 5—ィル) — 1 H— [1， 2, 3] トリァゾーノレ、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4— ( (2 R*) —メ チルー 1ーォキソィンダン一 5—ィノレ) — 1H— [1， 2, 3] トリアゾール、 1― (2—フルォロピリジン一 3_ィル) - 5—メチルー 4一 ( (2 S *) ーメ チル一 1一ォキソインダン一 5—ィノレ) — 1 H— [1， 2， 3] トリアゾール、 1一 ( 2 -フルォロピリジン一 5—ィノレ) 一 4— (2， 2—ジメチルー 1—ォキ ソーインダン一 5—ィル） 一5—メチノレー 1H— [1， 2， 3]' トリァゾール、 1一 （2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） 一 4— (4—ォキソ一 4H—クロメ ンー 7 _ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリアゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一4— (2—メ トキシキノリン一 6— ィル） 一 5ーメチルー [1， 2， 3] トリアゾール、
4一 （2— t e r t—プチルーイミダ、ゾ [1, 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィノレ) — 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン _ 3—ィノレ） 一 5—メチノレー 4— (1ーォキソーィ ンダン一 2—スピロ一 1 'ーシクロフ、、タン一 5—ィノレ) 一 1 H- [1， 2, 3] トリアゾール、
4一 （2—ジメチルアミノーキノリン一 6—ィル） 一 1一 （2—フルォロピリジ ン一 3—ィル） 一 5—メチノレー [1， 2, 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一4— (1一ォキソ一ィ ンダン一 2—スピロ一 1 'ーシクロプロピノレー 5—ィノレ） 一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、
4— (2—クロロー 3—ェチノレーキノリ ン一 6—ィノレ） 一 1— (2—フノレォロピ リジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4― (2—ィソプロピル一 1ーォキソーィソィンドリン一 5—ィル) - 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル _ 1H— [ 1 , 2, 3] トリ ァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— (2—メ トキシ一 1一ォキソ一 インダン一 5—ィル） 一 5_メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン _ 3—ィノレ） 一 5—メチル一4一 （2—モルホリ ンー4ーィル一キノリン—6—ィル） 一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、 4— (3—メチル一4—ォキソ一4H—クロメン一 7—ィノレ） 一 1— (2—フル ォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリアゾール、 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一4— (2— (4—メチルピペラジ ンー 1—ィル) —キノリン一 6—ィル） - 5—メチルー [1, 2, 3] トリア ゾール、
4― ( 2 _イソプロピノレ一ィミダゾ [1, 2— 3 ] ピリジン— 6—ィル) _ 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [ 1 , 2, 3] トリ ァゾール、
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィノレ) - 4 - (5—ォキソ一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一ナフタレンー2—ィノレ） 一5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチル一4一 （2—メチルー 1 _ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ） — 1 H— [1 , 2, 3] トリアゾール. 4一 （2—ェチルー 3—メチル一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィ ル） 一1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） _5—メチル一111ー [1， 2, 3] トリアゾール、 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 4— (1—ォキソ一 2—メチルカル ボニノレオキシ一インダン一 5—ィル） 一 5—メチノレー 1H— [1， 2, 3] トリ ァゾール、
1 - (2—フルォロピリジン一 5—ィル) - 4— (2—イソプロピル一イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン一 6—ィル) — 5—メチル一 1H— [1, 2， 3] トリ ァゾール、
1— ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル） - - (1一ォキソ一4—ヒ ドロキ シ一インダン一 5—^ ル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 4 - ( 2—シクロプロピルーィミダゾ [1, 2 - a ] ピリジン一 6—ィル） - 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、
4 - ( 2—シクロプロピル一 1一ォキソ一ィゾインドリン一 5—ィノレ） - 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1 , 2， 3] トリ ァゾール、
4 - (2—イソプロピル一 1一ォキソ一インダン一 5—ィル） 一 1— (2—フル ォロピリジン一3—ィル） 一 5ーメチノレー 1 H— [1, 2, 3] 1、リァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） —4一 （2—メチルー 2—メチルカル ボニルォキシ一 1一ォキソ一インダン一 5—ィ /レ） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1 - ( 2—フルォロピリジン一 3 _ィル） 一4— (2—ヒ ドロキシ一 2—メチ ルー 1—ォキソーィンダン一 5—ィル) 一 5—メチル— 1 H— [1， 2， 3] 1、 リァゾール、 .
1― (2—フルォロピリジン一 3—ィル) -4— (2—メ トキシ一 2—メチル一 1一ォキソ一インダン一 5—ィル） 一 5—メチ /レ一 1 H— [ 1， 2, 3] トリア ゾール、
4 - ( (2 S*) ーメ トキシ一 (2 R*) ーメチ /レー 1ーォキソィンダン一 5—ィ ル） 一 1— (2—フルォロピリジン— 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] 1、リァゾール、
4— ( (2 R*) —メ トキシ一 （2 S*) —メチルー 1一ォキソインダン一 5— ィル） — 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチル一1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) - 4 - (2—ピロリジン一 1ーィルー キノリン一.6—ィル） - 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリアゾール、 1— ( 2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチノレー 4— (2—メチノレ一 4—ォキソ一 4ーメチルークロメン一 7—ィノレ) - 1 H- [1， 2, 3] トリア ゾーノレ、
1— (2—フノレオ口ピリジン一 5—ィノレ） - 4 - (1一ォキソ一2—メチノレ一ィ ンダン一 5—ィル) 一 5—メチルー 1 H_ [1 , 2, 3] トリアゾール、 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一5—メチノレ一 4— (1—ォキソ一 1 H—インデン一 5—ィル) — 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— (2—メチルー 1一ォキソ一 1 H—インデン一 5—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリアゾール、 1 - (2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一 4一 （3—メチル一4—ォキソー4 H—クロメン一 7—ィル） - 5ーメチル一 1 H— [1 , 2, 3] トリアゾール、 4一 （ 2—シクロプロピノレー 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ） 一 1— (2—フルォロピリジン _ 5—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリ ァゾール、
4一 （ベンズチアゾール _ 6—ィル） 一 1— (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィ ル） - 5—メチルー 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾール、
4 - (5—フノレオロー 3—メチノレ一 4 _ォキソ一4H—クロメン一 7—ィノレ） - 1一 （2—フルォロピリジン一 3 _ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、
5 _メチル一4一 （3—メチルー 4—ォキソ一 4 H—クロメン一 7—ィル） 一 1 - (ピリジン一 3—ィル) — 1H— [1, 2， 3] トリアゾール、
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） - 4 - (2—メタンスルホニル一キノ リン一6—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4一 [ (2—イソプロピル一メチル一アミノ） 一キノリン一 6—ィル] — 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリ 了ゾール、
4― ( 3—ペンジノレー 4一ォキソ一 3 , 4ージヒドロキナゾリン一 6—ィノレ） 1 - (2 _フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチノレー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 .
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （5—ォキソ一 6—メチノレ _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドローナフタレン一 2—ィル） _5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
4 - ( 3一ペンジノレー 4—ォキソ一 3， 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィノレ) 一 1一フエ二ルー 1 H— [1, 2, 3] トリアゾール、
4 - ( 2 _イソプロピル一 1ーォキソーィソインドリン一 5—ィル) — 1一 (2—フルォロピリジン一 4—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリ ァゾール、
4— (2— t e r t—ブチル一 1—ォキソ一ィソイン ドリン一 5—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) - 5ー チルー 1 H— [1 , 2， 3] トリ 了ゾール、
4— (2—ェチノレー 1ーォキソーィソィンドリンー 5—ィノレ) — 1一 (2—フル ォロピリジン— 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリアゾール、 1— (2—フルォロピリジン一3—ィル） 一4一 （2—メ トキシ一 4一ォキソ一 4H—クロメン一 7 _ィル） 一 5—メチノレー 1 H- [ 1， 2， 3] トリァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 3 _ィル） 一4— (3—メチル一4一ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一キナゾリン一 7—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] ト リァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （3—メチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一キナゾリン一 6—ィル) 一 5—メチノレー 1 H— [1， 2, 3] ト リアゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— [2— (2—ヒ ドロキシ一 1一 メチルーェチル) 一 1ーォキソーィソインドリン一 5—ィル] 一 5—メチノレー 1 H— [1 , 2， 3] トリァゾール、
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) ― 5—メチノレ一 (2, 3一ジメチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドローキナゾリン一 7—ィノレ） 一5—メチノレー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
4 - ( 2—イソプロピル一 1一ォキソ一イソインドリ ン一 5—ィル） ー 1一 (2—フルォロピリジン一3—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 （3—メチルー 4—ォキソ一ク ロマン一 7—ィル) 一 5ーメチノレ一 1 H— [1， 2， 3] トリアゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— ( (3 *) ーメチルー 4—ォ キソ一クロマン一 7—ィル） _5—メチル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、 1一 （2 _フルォロピリジン一 3 _ィル） 一4一 ( (3 S*) —メチルー 4—ォ キソ一クロマン一 7—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —4一 ( 1ーォキソーィソインドリ ン一 5—^ fル） - 5—メチルー 1 H— [1, 2, 3] トリアゾール、
4一 （3—ベンジル一 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—ィル） 1 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— { 1， 2， 3 } トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 5—ィル） -4- (2—イソプロピル一イミダゾ [1， 2-a] ピリジン一 6—ィル) - 5—メチル一 1 H— [1, 2, 3] トリ 了ゾール、
4一 （3—べンジルー 2—ェチルー 4一ォキソ一 3, 4 , ージヒ ドロキナゾリ ンー 7—ィノレ） 一1— ( 2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） 一5—メチノレ一 1 H_ [1， 2, 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4— (2—プロピル一 1一ォキソ一ィソィンドリンー 5—ィル) - 1 H- [1， 2, 3] トリアゾール、 4一 （2—べンジノレ一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ） - 1 - (2—フ ルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一1H— [1, 2， 3] トリァゾール、 4— (2—シクロプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） - 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [1， 2， 3] トリ 了ゾール、
4 - (2—シクロプロピルメチルー 1—ォキソ一ィソインドリン一 5—ィル) ― 1― (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5ーメチノレー 1 H— [1, 2, 3] トリアゾール、
4 - (2—ィソブチル 1—ォキソーィソインドリン一 5—ィル) 一 1一 (2—フ ルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール 1― (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチノレ一 4一 ( 3—メチノレー 4一ォキソ一 4H—ピラノ [2, 3— b] ピリジン一 7—ィル) - 1 H- [1, 2, 3] トリァゾール、
4- (3, 3—ジメチルー 4—ォキソ一クロマン一 7—ィノレ） - 1 - (2—フノレ ォロピリジン一 3—ィル) —5—メチル一 1H— [1, 2 , 3] トリァゾール、 4 - (2—シクロプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 フエニノレー 5—メチル一 1 H— [ 1 , 2， 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5 _メチル一 4— (l a—メチルー
2—ォキソ一 1, l a， 2, 7 a—テトラヒ ドロ一 7—ォキソ一 6—シクロプロ パ [b] ナフタレン一 5—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4— (2—メチルー 1—ォキソ一イソキノリン一 6—ィル） 一1— (2—フルォ 口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、 4- (2—ェチノレ一ィミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 6—ィル） 一1— (2— フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチノレー 1 I-I一 [1 , 2, 3] トリァゾー ノレ、
4一 ( 2—メチル一 1—ォキソー 3， 4ージヒ ドロイソキノリンー 6—ィル) 一 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリアゾール、
( [1, 8] ナフチリジン一 3—ィル) —4—フエニル一 5—メチルー 1 H— [1, 2， 3] トリァゾール、
5― (2—シク口プロピル一 1—ォキソ一ィソインドリンー 5—ィル) 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) ― 4—カルボ二トリノレ一 1 H- [1, 2, 3] トリァゾール、
4― ( 2ーィソプロピル一 1ーォキソーィソインドリン一 5—ィル) 一 1— (2, 4—ジフノレオロフェニル） 一 5—メチノレ一 1H— [1, 2 , 3] トリァゾール、 4— (2- (2, 2—ジフルォロェチル) — 1—ォキソ一イソインドリ ン一 5— ィル) — 1— (4—フル^口フエニル) 一 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] ト リァゾール、
4一 (2- (2—ヒドロキシ一 2—メチル一プロピル） 一 1—ォキソ一イソイン ドリン一 5—ィル） 一 1一 （4—フルオロフェニル） 一 5—メチル— 1 H— [1 2， 3] トリアゾール、
4一 （2—（2—ヒドロ シ一 2—メチループ口ピル）一 1ーォキソー ソキノリ ン _6—ィル） 一1— (4一フルオロフェ -ル） _5—メチル一lH— [1， 2 3] トリアゾール又は
1一 （4—フノレオロフェ ニノレ） 一 5—メチノレ一 4一 （2— （2—ヒ ド、口キシー 2—メチループ口ピル） 一キノリン一 6—ィル） 一 1H_ [1， 2, 3 ] トリア ゾールであるか化合物又はその薬学的に許容される塩等が挙げられ、 これらのう ち、 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチノレー 4— (1 —ォキソ インダン一 2—スピロ一 1 'ーシクロプロピノレー 5—ィノレ） - 1 H- [1, 2, 3] トリァゾール、
4— ( 2 _イソプロピノレー 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ） 一 1一 (2 _フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリ ァゾール、
4一 （2 f ソプロピノレー 1一ォキソ一イソインドリン一 5—^ fノレ） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) - 5—メチルー 1 H— [1, 2， 3] トリ ァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4— (2—プロピル一 1 _ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール 4一 （2—シクロプロビノレ一 1一ォキソ一イソインドリン _ 5—ィノレ） - 1 - (2—フルォロベンゼン一 3一ィル) 一 5—メチル一1H— [1, 2， 3] トリ ァゾール、
4- (2—イソプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン _ 5—ィル） 一 1— (2; 4—ジフルオロフェニル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、 4一 （2— （2， 2—ジフルォロェチル） 一 1—ォキソ一イソインドリ ン一 5— ィル) 一 1一 （4一フルオロフェニノレ） 一 5—メチル一 1 H- [1， 2， 3] ト リァゾール、
4一 (2 - (2—ヒ ドロキシー 2—メチル一プロピル) 一 1ーォキソーィ ソイン ドリンー 5 rィル） 一1— (4—プルオロフェニル） 一 5—メチル _1H— [ 1 , 2， 3] トリァゾール、
4一 (2— (2—ヒ ドロキシー 2 _メチル一プロピル）_ 1一ォキソ一イソキノリ ン _6_ィル） _1一 （4—フルオロフヱニル） 一5—メチルー 1H— [ 1, 2, 3] トリァゾール又は
1 - (4—フノレオロフェニル） 一 5—メチノレ _ 4一 （2— （2—ヒ ドロキシー
2—メチループ口ピル) 一キノリン _ 6—ィル) ― 1 H- [1, 2， 3] トリア ゾールで表される化合物又はその薬学的に許容される塩等が好ましい。
本発明に係る化合物 （I) は、 公知の反応手段を用いるか、 或いはそれ自体公 知の方法に従って製造することができる。 なお、 本発明に係る化合物 （I ) は、 通常の液相における合成法のみならず、 近年発達の目覚ましい例えばコンピナト リアル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた方法によっても製造することが できる。
本発明に係る化合物 （I)
Figure imgf000045_0001
(I)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物は、 例えば、 以下の方法により 製造することができる。
Figure imgf000045_0002
(la) (I)
[式中、 R5は、 低級アルキル基を示し、 Xは、 脱離基を示し、 他の記号は前記 に同じ] (工程 1)
本工程は、 触媒の存在下、 化合物 （l a) と化合物 （2 a) と反応させて、 本 発明に係る化合物 （I) を製造する方法である。
化合物 （l a) 中の R5は、 低級アルキル基を示すが、 例えば、 メチル基、 ュ チル基、 プロピル基、 ブチル基等が好適である。
化合物 （2 a) 中の Xは、 化合物 （l a) と （2 a) との反応において脱離し て、 化合物 （I) を生成するものであれば、 いかなるものでもよいが、 中でも、 ハ口ゲン原子又は O S O 3 C F 3が好適である。
本工程における反応は、 いわゆる S t i 1 1 e カップリング反応である。 用いられる化合物 （2 a) の量は、 化合物 （l a) 1当量に対して、 通常 1乃 至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
本工程において用いられる触媒としては、 例えば、 P d (PP h3) 4、 P d 2
(d b a) 3等が挙げられる。
用いられる触媒の量は、 化合物 （1) 1当量に対して、 通常 1乃至 200。/。モ ル、 好ましくは、 5乃至 20 %モルである。
本工程において用いられる該リガンドとしては、 例えば、 PPh3、 P (o— ト リノレ） 3、 d p p p、 B I NAP, A s P h3等が挙げられる。
用いられるリガンドの量は、 化合物 （1) 1当量に対して、 通常 1乃至 20 0 %モル、 好ましくは 5乃至 20 %モルである。
反応溶媒としては、 反応に支障をきたさないものであれば、 特に限定されなレ、 が、 例えば、 トルエン、 DMF、 NMP、 THF、 DM SO等が挙げられ、 これ らのうち、 トルエン、 DMF、 NMP等が好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 150度、 好ましくは 50乃至 120度である。
反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6乃至 12時間である。 このようにして得られる本発明に係る化合物 （I) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等【こ より単離精製することができる。
本発明に係る化合物 （I) は、 また、 以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000047_0001
(lb) (I)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 2) 本工程は、 触媒の存在下、 化合物 （l b) と化合物 （2 b) とを反応 させることにより、 本発明に係る化合物 （I) を製造する方法である。
本工程における反応は、 上記工程 1と同様、 いわゆる S t i 1 1 eカップリン グ反応である。
以下本工程について具体的に説明する。
本工程において用いられる化合物 （2 b) の量は、 化合物 （l b) 1当量に対 して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
本工程において用いられる触媒の種類、 触媒の量は、 前記工程 1と同様である。 また、 用いられるリガンドの種類、 リガンドの量も、 前記工程 1と同様である。 本工程において用いられる反応溶媒、 反応温度及び反応時間についても前記ェ 程 1と同様である。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （I) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等に より単離精製することができる。
本発明に係る化合物 （I) は、 例えば、 以下の方法によっても製造することが できる。
Figure imgf000047_0002
[式中、 Rは、 アルキル基等を示し、 他の記号は前記に同じ]
(工程 3) 本工程は、 触媒及び塩基の存在下、 化合物 （l c) と化合物 （2 a) とを反応させて、 本発明に係る化合物 （I) を製造する方法である。
本工程における反応は、 いわゆる Su z uk i カップリング反応である。 用いられる化合物 （2 a) の量は、 化合物 （l c) 1当量に対して、 通常 1乃 至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
用いられる触媒としては、 例えば、 P d (PPh3) 4、 P d2 (d b a) 3、 P d C 12.(d p p f ) 2等が挙げられる。
用いられる触媒の量は、 化合物 （l c) 1当量に対して、 通常 1乃至 200% モル、 好ましくは、 5乃至 20 %モルである。
用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等が挙げら れる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （l c) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。
反応溶媒としては、 反応に支障をきたさないものであれば、 いかなるものを用 いてもよいが、 例えば、 トルエン、 DMF、 NMP、 ジォキサン、 THF、 DM SO、 水等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン、 DMF、 NMPが好ましい。 反応温度は、 通常 0乃至 1 50度、 好ましくは、 50乃至 120度である。 反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6乃至 1 2時間である。 このようにして得られる化合物 （I) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す ることができる。
また、 本発明に係る化合物 （I) については、 例えば、 以下の方法により製造 することができる。
Figure imgf000048_0001
(Id) (I)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 3— 1) 本工程は、 化合物 （I d) と化合物 （2 c) とを反応させること により、 本発明に係る化合物 （I) を製造する方法である。 本工程における反応は、 いわゆる Su z u k iカップリング反応であり、 反応 条件は、 前記工程 3に行えばよい。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （I) は、 例えば、 濃縮、 減圧濃 縮、 溶媒抽,出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製すること ができる。 '
前記工程 1で用いられる化合物 （l a) のうち、 式 （ l a— 1)
Figure imgf000049_0001
(la-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物は、 ィ列えば、 以下の方法によつ て製造することができる。
Figure imgf000049_0002
(I")
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 4) 本工程は、 水及ぴ塩化水素の存在下、 化合物 （3) と N a NO 2及ぴ N a N3とを反応させることにより、 化合物 （4) を製造する方法である。
本工程において用いられる N a N02の量は、 化合 1 (3) 1当量に対して、 通常 1乃至 50当量であり、 好ましくは、 1乃至 5当量である。
本工程において用いられる N a N3の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通 常 1乃至 50当量であり、 好ましくは、 1乃至 5当 である。
用いられる水及び塩化水素の量は、 化合物 （3) 1 当量に対して、 1乃至 10 000等量、 好ましくは 1乃至 100等量である。
用いられる溶媒は、 反応に支障のないものであれば、、 いかなるものでもよいが、 例えば、 水一エーテルの混合溶媒、 THF、 酢酸ェチ Λ^、 クロ口ホルム等が挙げ られ、 これらのうち、 水一エーテルの混合溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 100度であり、 好ましくは 0乃至室温である。
反応時間は、 通常 30分乃至 24時間であり、 好ましくは 1乃至 1 2時間であ る。 .
このようにして得られる化合物 （1 a— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離 精製することができる。
(工程 5) 本工程は、 上記工程 4で得られた化合物 (4) と化合物 (5) とを反 応させて、 化合物 （l a— l) を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物 （5) としては、 例えば、 トリブチル （1一 プロピニル） スズ、 ェチュルトリ一 N—ブチルスズ等が挙げられる。
本工程において用いられる化合物 （5) は、 市販の化合物を用いるか、 或いは、 ブチルリチウムの存在下、
式 （5A)
R4 ^ =—— H
(5A)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物と化合物 （4A) 又は （4B)
R3SnCI 又は（R3Sn)20
(4A) (4B)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物とを反応させることにより、 製 造することができる。 該反応は、 文献記載の方法 （例えば、 J. Or g. Ch e m. 1987， 52 (19) , 4296, Te t r a h e d r o n L e t t. 1 984, 25 (28) , 3019 等） 、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられる化合物 （4) の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 1乃 50 当量、 好ましくは、 2乃至 10当量である。
用いられる溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 いかなるものを用 いてもよいが、 例えば、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 DMF、 NMP、 ジォ キサン、 THF、 DMSO等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 1 50度、 好ましくは 50乃至 120度である。
反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 2乃至 12時間である。 このようにして得られる化合物' （1 a— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離 精製することできる。
また、 本発明に係る化合物 （1—1) は、 前記化合物 （4) を用いて、 例えば、 以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000051_0001
(1-1)
(工程 6) 本工程は、 銅塩の存在下、 前記化合物 （4) と化合物 （6) とを反応 させて本発明に係る化合物 （1— 1) を製造する方法である。
用いられる化合物 （6) の量は、 化合物 （4) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
本工程において用いられる銅塩としては、 例えば、 硫酸銅 5水和物/ァスコル ビン酸ナトリウム、 ヨウ化銅、 臭化銅、 C uOT f — C6H6 c omp l e x が挙げられる。
用いられる銅塩の量は、 化合物 （4) 1当量に対して、 通常 0. 1乃至 20% モル、 好ましくは、 1乃至 10 %モルである。
用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 いかなるもの を用いてもよいが、 例えば、 水一 t e r tープタノールの混合溶媒、 水一エタ ノールの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、 通常 0乃至 60度、 好ましくは、 20乃至 30度である。
反応時間は、 通常 1乃至 36時間、 好ましくは、 3乃至 24時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （1— 1) は、 公知の分離精製手 段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製することできる。
また、 本工程において用いられる化合物 （6) は、 ヨウ化銅等の銅塩及びトリ ェチルァミン等の塩基の存在下、 前記化合物 (2 a) とトリメチルシリルァセチ レンとを、 P dC l 2 (PPh3) '2等の P d触媒を用いて、 DMF等の溶媒を用 いることにより製造することができる。 該反応は、 文献記載の方法 （例えば、 J. Ch em. S o c. ， P e r k i n T r a n s. 1, 2000， 4339— 4 346N An g ew. Ch em. I n t. E d. 2002, 41， No. 14, 2596— 2599等） 、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造することができる。
また、 発明に係る化合物 （1—1)
Figure imgf000052_0001
(1-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物は、 例えば、 以下の方法により 製造することができる。
Figure imgf000052_0002
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 7) 本工程は、 塩基及び触媒の存在下、 化合物 （1 e) と化合物 （2 a) とを反応させることにより、 本発明に係る化合物 （1— 1) を製造する方法であ る。
本工程における反応は、 いわゆる、 He c k反応である。
本工程において用いられる化合物 （2 a) 中の Xは、 脱離基を示し、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ョゥ素原子、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等が 挙げられる。
用いられる化合物 （2 a) の量は、 化合物 （l e) 1当量に対して、 通常 1乃 至 5当量、 好ましくは 1乃至 2当量である。
また、 本工程において用いられる触媒としては、 パラジウム触媒が好ましく、 具体的には、 例えば、 P d (OA c) 2、 P d (PPh3) 4、 P d2 (d b a) 3、 P d C 12 (d p p f ) 2等が挙げられる。
用いられる触媒の量は、 化合物 （l e) 1当量に対して、 通常 0. 01乃至 1 当量、 好ましくは、 0. 1乃至 0. 2当量である。
また、 本反応には、 リガンドが用いられ、 該リガンドとしては、 例えば、 PP 113、 ？ （0—トリル） 3、 （1 £、 B I NAP等が挙げられる。
用いられるリガンドの量は、 化合物 （1 e) 1当量に対して、 通常 1乃至 20 0 %モル、 好ましくは 5乃至 20 %モルである。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 酢酸ナ トリゥム、 炭酸水素ナトリム、 炭酸力リゥム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （l e) 1当量に対して、 通常 1乃至 2当量、 好ましくは、 1. 1乃至 1. 5当量である。 '
反応温度は、 通常 0乃至 150度、 好ましくは、 50乃至 120度である。 反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 いかなるものを用いても よいが、 例えば、 トルエン、 DMF、 NMP、 ジォキサン、 THF、 DMS 0、 水等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン、 DMF、 NMPが好ましい。
反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6乃至 12時間である。 このようにして得られる化合物 （1—1) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離 精製することができる。
本発明に係る化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩又はエステルと することができ、 また、 逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に 従って行うことができる。
具体的には、 上記 （ I ) 、 (I— A) 、 （ I— B) 、 （ I— 1 ) 及ぴ （ I a— 1) の化合物が、 当該分子内に例えばアミノ基、 ピリジル基等に由来する塩基性 基を有している場合には、 当該化合物を酸で処理することにより、 相当す 薬学 的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ 化水素酸塩等のハロゲン化水素酸 '塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸: fe、 炭 酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸;^、 ェ タンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩等のァリ一ルスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸;^、 ク ェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルダミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることが できる。
また、 本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、 例えばカノレポキ シル基等を有している場合には、 当該化合物を塩基で処理することによっても、 相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。 当該塩基付加塩と して は、 例えば例えばナトリゥム、 力リゥム等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグ ネシゥム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グァニジン、 トリェ ルァ ミン、 ジシク口へキシルァミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、 遊離ィ匕合物又はその塩の任意の水和物又は溶 和物 として存在してもよい。
また逆に塩又はエステルから遊離ィヒ合物への変換も常法に従って行うことがで きる。
また、 本発明に係る化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァ ステレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場^があ る。 これらの異性体は、 すべて本発明に係る化合物に包含されることは言う まで もない。 更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含される ことは言うまでもなレ、。
本発明の化合物を臨床的に用いる際には、 その投与形態に合わせ、 薬剤 的に 許容される添加剤を加えて製剤化してもよい。 その際の添加剤としては、 製剤分 野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えば、 ゼラ ン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロピノレメチ ノレセノレロース、 カノレポ'キシメチノレセノレロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロ クリスタリンワックス、 白色ヮセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、 無 水リン酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリ ウム、 ヒ ドロキシプロピルセ ルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベート、 ショ糖 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアル コール、 アラビアゴム、 プロピレングリコーノレ、 ポリアルキレングリコーノレ、 シ クロデキストリン、 ヒ ドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。 本発明の化合物と上記添加剤との混合物は、 固形製剤 （錠剤、 カプセル剤、 顆 粒剤、 散剤、 坐剤等） 又は液体製剤 （シロップ剤、 エリキシル剤、 注射剤等） と して用いることができる。 これらの製剤は、 製剤分野における通常の方法に従つ て調製することができる。 なお、 液体製剤は、 用時に水又は他の適当な媒体に溶 解又は懸濁させるものであってもよい。 また、 特に注射剤の場合、 必要に応じて 生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を 添加してもよい。 これらの製剤は、 本発明の化合物を 1 . 0〜1 0 0重量％、 好 ましくは 1 . 0〜 6 0重量％の割合で含有することができる。
本発明の化合物の製剤化は、 例えば、 下記の製剤例に従って行うことができる。 (製剤例 1 )
後述の実施例 1の化合物 1 0部、 重質酸化マグネシゥム 1 5部及び乳糖 7 5部 を均一に混合して、 3 5 0 i m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤 を力プセル容器に入れて力プセル剤とする。
(製剤例 2 )
後述の実施例 1の化合物 4 5部、 澱粉 1 5部、 乳糖 1 6部、 結晶性セルロース 2 1部、 ポリビニルアルコール 3部及ぴ蒸留水 3 0部を均一に混合した後、 破砕 造粒して乾燥し、 次いで篩別して直径 1 4 1 0乃至 1 7 7 ζ ιηの大きさの顆粒剤 とする。
(製剤例 3 )
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、 この顆粒剤 9 6部に対して、 ス テアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 1 0 mmの錠剤を作製する。 (製剤例 4)
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して、 結晶性セルロース 10部及 ぴステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8mmの錠剤とした後 これにシロ.ップゼラチン、 沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作 製する。
本発明の化合物を臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回数は患者の 性別、 年齢、 体重、 症状の程度、 目的とする処置効果の種類 ·範囲等により異な る。 一般に経口投与の場合、 成人 1日当り◦. 01〜： 10 OmgZk g、 好まし くは 0. 03〜lmg/k gを 1〜数回に分けて投与する。 また、 非経口投与の 場合は、 0. 001〜： 1 OmgZk g、 好ましくは 0. 001〜0. lmg/k gを 1〜数回に分けて投与する。
通常の内科医、 獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、 抑制し又は停止させるに 必要な有効薬物量を容易に決定することができる。
(実施例）
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例によって何ら限定されるものではない。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、 和光純薬社製 W a k o g e l (登録商標） C— 300またはバイオタージ社製 KP— S i 1 (登録商標） S i 1 i c aプレパックドカラムを用いた。 分取用薄層クロマトグラフィーはメ ルク社製 K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254， Ar t . 5744を用いた。 塩基性 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一は富士シリシァ化学社製 C h r oma t o r e x (登録商標） NH (100— 250me s hまたは 200— 350me s h) を用いた。
マススぺクトノレは W a t e r s社製 m i c r oma s s ZQを使用しエレクト ロスプレイイオン化法 (ES I) 又は大気圧化学ィオン化法 (APC I) で測定 した。
NMRスぺク トルは、 重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部標 準としてジメチルスルホキシドを用い、 Gem i n i— 200 (20 OMH z ； Va r i a n) 、 Gem i n i— 300 (300 MH z ; Va r i a n) 、 Me r c u r y400 ( 400 MH z ； V a r i a n ) 又は I n o v a 400 (40
OMH z ； V a r i a n) 型スぺクトロメーターを用いて測定し、 全 δ 値を ρ p mで示した。
以下に後述の実施例における略号の意味を示す。
i— B u ：イソブチル基
n-B u ： n—ブチル基
t -B u ： t—プチノレ基
Me ： メチノレ基
E t ：ェチノレ基
Ph ： フエニル基
i -P r ：ィソプロピル基
n-P r ： n—プロピノレ基
CDC 13 ：重クロロホノレム
CD3OD ：重メタノール
DMSO— d 6 ：重ジメチルスルホキシド
以下に核磁気共鳴スぺクトルにおける略号の意味を示す。
s ： シングレツ ト
d ：ダブレッ ト
d d ：ダブノレダブレツト
t ： トリプレツト
m ： マノレチプレツ ト
b r ：ブロード'
q ：力ノレテツト
J ：カップリング定数
Hz :ヘルツ
て得られた。
(実施例 1 )
Figure imgf000058_0001
5—メチルー 1—フエニル一 4一 (キノリン一 6—ィル) — 1 H— [ 1 , 2 , 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 6—ブロモ—キノリン 2 Om g、 参考例 5で得られたスズ試薬 1 _フエニル一 5—メチルー 4一トリブチルスタ-ル一 1 H— [1 , 2, 3] ト リァゾ一ル 3 Omg、 テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム 1 1 m g のジメチルホルムアミド 2. Om l溶液を 1 1 5度にて終夜攪拌した。 水を加え た後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 分取用薄層シリカゲルクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色 固体として 8. 5mg得た。
^NMR (3 0 0MH z、 CDC 1 3) δ 2. 6 0 (3 Η, s ) , 7. 4 0— 7. 5 0 (1 Η， m) ， 7. 5 1— 7. 6 6 (5Η, m) , 8. 0 8— 8. 2 8 (4Η, m) ， 8. 9 0— 8. 9 8 (1 H, m)
E S I一 MS F o u n d ： / z 2 8 7. 2 [M+H] +
(実施例 2)
Figure imgf000058_0002
5—メチノレ一 4— ( 1—ォキソインダン一 5—ィノレ） ー 1一フエ二ノレ一 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 5—プロモー 1—ォキソインダン一 2 l mgと参考例 5の化合物 1一フエニル一 5—メチノレー 4—トリブチルスタニノレー 1 H- [1， 2, 3] ト リァゾール 3 Omgをジメチルホルムァミ ド 3 m 1に溶解し、 テトラキストリフ ェニルホスフィンパラジウム 1 l mgをカロえ、 1 1 5度加熱下、 ー晚攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 濾液に水を加 え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （ 酢酸ェチル //へキサン = 1ノ 2) にて分離精製し表題化合物 2. 8m gを白色固 体として得た。
'HNMR .(40 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 5 3 (3H， s) ， 2. 7 4- 2. 7 7 (2H, m) , 3. 2 1 - 3. 24 (2H, m) , 7. 49-4. 5 6 (5H, m) ， 7. 76 (2 1， d， J = 8. OH z) , 7. 8 5 ( 1 H， J = 8. 0H z) ， 7. 9 6 (1H, s)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 290. 2 [M+H] +
(実施例 3)
Figure imgf000059_0001
5―メチル— 4一 (2—メチノレべンゾチアゾーノレ一 5—ィ /レ） ― 1一フエニノレー 1 H- [1， 2, 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 5—ブロモー 2—メチルべンゾチアゾール' 2 1 m gと参考例 5の 化合物 1 _フエニル一 5—メチルー 4—トリプチルスタニル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール 3 Omgをトルエン 3m 1に溶解し、 テトラキストリフエニル ホスフィンパラジウム 1 lmgを加え、 98度加熱下、 ー晚攪拌した。 反応液を 室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン = 1/2) にて分 離精製し表題化合物 2. 8m gを白色固体として得た。
XHNMR (400MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 54 (3Η, s ) , 2. 8 7 (3Η, s) ， 7. 5 1 -4. 5 7 (5H, m) , 7. 9 2- 7. 9 3 (2Η, m) , 8. 2 1 (1 Η, s )
Ε S I -MS F o u n d ： m/ ζ 30 7. 2 [M+H] +
(実施例 4)
Figure imgf000060_0001
4— (1 H「インドールー 5—ィル） 一 5—メチルー 1一フエニル一 1 H— [ 1 2, 3] トリァゾール
5—ブロモー 1H—インドールと参考例 5で得られたスズ試薬 1一フエ二ルー 5—メチルー 4一トリブチルスタニル一1H— [1， 2, 3] トリァゾールを用 い実施例 1と同様にして表題ィヒ合物を得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 56 (3H， s) , 6. 6 0-6. 68 (1 H, m) ， 7. 48— 7. 62 (7H, m) , 7. 62— 7. 71 (lH， m) , 7. 99 (1H， s) , 8. 20-8. 30 (1H， b r s)
E S I -MS F o un d ： m/ z 275. 1 [M + H] +
(実施例 5)
Figure imgf000060_0002
1— (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィル) —5—メチノレー 4一 （キノリン一 6 _ ィル） 一 1H [1， 2, 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 6一プロモキノリン 42 m gと参考例 1の化合物 1一 (2—フル ォロピリジン一 3 fル） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール 3 Omgをジメチルホルムアミ ド 3m 1に溶解し、 テトラ キス トリフエニルホスフィンパラジウム 1 1 mgを加え、 1 15度加熱還流下、 —晩攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 濾液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマト グラフィー （クロ口ホルム Zメタノール- 50ノ1) にて分離精製し表題化合物 2. 4m gを白色固体として得た。 XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 56 (3H， d, J = 2. 4 Hz) , 7. 24— 7. 50 (2H, m) ， 8. 06-8. 1 1 (1H, m) 8. 1 5-8. 16 (1H, m) ， 8. 18— 8. 23 (3H， m) , 8. 4 4— 8. 4.5 (1H， m) ， 8. 93-8. 94 (1H， m)
E S I—MS F o un d ： m/ z 306. 2 [M+H] +
(実施例 6)
Figure imgf000061_0001
5—メチノレ一 4一 （ナフタレン一 2—ィノレ） 一 5—メチノレ一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
2一ブロモ一ナフタレンと参考例 5で得られたスズ試薬 1一フエニル一 5—メチ ルー 4一トリプチルスタ-ル一1H— [1, 2, 3] トリァゾールを用い実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
'HNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 59 (3H， s) , 7. 4
8— 7. 65 (7H, m) ， 7. 82-8. 02 (4H， m) ， 8. 21 ( 1 H s)
E S I -MS F o un d ： m/ z 286. 2 [M+H] +
(実施例 7)
Figure imgf000061_0002
4一 （3—シクロへキシルー 5—フルオロー 6—メチル一4—ォキソ一 4 H—ク ロメン一7—ィル） 一 5—メチルー 1一フエニル一 1 H— [1， 2, 3] トリア ゾーノレ
1) 1一 （3—プロモ一 2—フルオロー 4, 6—ジメ トキシフエ二ル） 一 2—シ ク口へキシノレエタン一 1一オンの製造
窒素雰囲気下、 三塩ィヒアルミニウム 1. 8 g、 二塩化亜鉛 18 Omgのジクロ口 エタン 1 5 m 1溶液に、 2—プロモー 3， 5—ジメ トキシー 1一フルォロベンゼ ン 2. 3 gのジクロロェタン 6 m 1溶液、 シクロへキシノレァセチノレクロライド 2. 3 gのジクロロェタン 6 m l溶液を一 1 0度にて順次滴下した後、 室温にて 2時 間攪拌した。 反応液に 2 0 %塩酸水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 ク ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄'後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 5/1 ) にて分離精製し表題化合物 7 8 Omgを白色固体として得た。
XHNMR (4 0 OMH z、 CDC l 3) δ 0. 9 0— 1. 7 8 (1 0 Η， m) ， 1. 8 5 - 1. 9 7 (1 H, m) , 2. 6 6 (2H, d d, J = 1. 0， 2. 6 H z ) ， 3. 8 5 (3 H, s ) , 3. 9 3 (3 H, s ) ， 6. 2 7 ( 1 H， d, J = 2. OH z)
E S I -MS F o u n d ： / z 3 5 9. 2 [M+H] +
2) 2—シクロへキシルー 1— (2—フルオロー 3 _メチル一4, 6—ジメ トキ シフエニル) ェタン一 1—オンの製造
窒素雰囲気下、 上記 1 ) で得た化合物 6 0 O gのジォキサン 1 5 m溶液に、 メ チルボロン酸 4 0 Om g、 テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム 7 7 Omg、 炭酸カリウム 2. 3 gを室温にて順次加えた後、 9 5度にて 2 6時間攪 拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2 0/1) にて分離精製 し表題化合物 3 7 0m gを白色固体として得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 9 0— 1. 7 8 ( 1 OH, m) ， 1. 8 3 - 1. 9 7 ( 1 H, m) , 2. 0 3 (3 H， d, J = 2. 4H z) , 2. 6 7 (2H， d, J = 7. 2H z) , 3. 8 1 (3H, s ) ， 3. 8 5 (3H， s ) , 6. 2 0 (1 H， d, J = 2. OH z)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 2 9 5. 3 [M + H] +
3) 2—シクロへキシノレ一 1 _ (6—フノレオロー 2, 4—ジヒドロキシ一 5—メ チノレフェニノレ） エタンー 1—オンの製造
窒素雰囲気下、 上記 2 ) で得た化合物 3 7 0mgのトルエン 1 0m l溶液に三塩 化アルミニウム 5 0 Omgを加えた後、 9 5度にて 2時間攪拌した。 反応液に水 を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン/酢酸ェチル =30ノ1) にて分離精製し表題化合物 2 3 0 mgを白色周体として得た。 '
XHNMR (40 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 98— 1. 90 (1 0 Η， m) , 1. 9 3 - 1. 98 (1 H, m) , 2. 08 (3 H, d, J = 2. 4H z) , 2. 8 2 ( 1 H, d d, J =4. 4, 6. 8H z) , 5. 80 (1 H, b r s) , 6. 1 7 (1H， d, 1 = 2. OH z)
E S I -MS F o u n d ： mム 26 7. 3 [M+H] +
4) 3ーシク口へキシノレ一 5—フノレオ口 _ 7—ヒ ドロキシー 6ーメチノレ一 4 H— クロメン一 4一オンの製造
窒素雰囲気下、 上記 3 ) で得た化合物 2 30mgのボロントリフルォリ ドエチル エーテルコンプレックス 0. 3 7m l溶液にジメチルホルムァミ ド 1. 4m 1 を 0度にて滴下した後、 0度にて 1 5分間攪拌レた。 反応液に、 五塩化リン 2 8 3 m gとジメチルホルムァミド 7 m 1の混合溶液を 0度にて滴下した後、 室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =3/1) にて分 離精製し表題化合物 1 1 Omgを白色固体として得た。
XHNMR (40 OMH z CDC 1 3) S ： 1. 1 5— 1. 9 5 (1 OH, m) ， 2. 1 9 (3 H, d， J = 2. 4Hz) ， 2. 7 3— 2. 83 (1 H， m) , 5. 70 (1 H， s) , 6. 5 9 (1 H， d, J = 2. 0Hz) , 7. 4 7 (1H， s)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 2 7 7. 3 [M+H] +
5) 3—シクロへキシルー 5—フルオロー 7— (トリフルォロメチル) スルホ二 口キシ） 一 6—メチ Λ^— 4H—クロメン一 4一オンの製造
窒素雰囲気下、 上記 4 ) で得た化合物 20mgのピリジン lm l溶液に、 トリフ ルォロメチルスルホン酸無水物 0. lm lを室温にて加えた後、 室温にて 1時間 攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残 渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =3/1) にて分離 精製し表題化合物 7 m gを白色固体として得た。
E S I—MS F o un d ： m/ z 409. 1 [M+H] +
6) 4 - ( 3—シク口へキシノレ一 5ーフノレオ口― 6—メチノレ一 4一ォキソ一 4 H—クロメンー 7—ィノレ） 一 5—メチノレ一 1一フエ二ルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
上記 5) で得た化合物と参考例 5と同様のアルキルスズ化合物 1一フエ二ルー 5—メチルー 4一トリプチルスタニル一1H— [1， 2, 3] 1、リァゾーノレを用 い、 実施例 1と同様にカップリング反応を行った結果、 表題化合物を白色固体と して得た。
^NMR (400MH z、 CDC 13) δ ： 1. 18— 1. 32 (3H， m) ; 1. 39- 1. 53 (2H, m) , 1. 70- 1. 98 (5H， m) , 2. 32
(3H， d, J = 3. 2H z) ， 2. 34 (3H， J = 3. 2H z) ，
2. 79-2. 89 (1 H, m) ， 7. 50— 7. 61 (6H， m)
E S I -MS F o un d ： mZ z 418. 2 [M+H] +
(実施例 8)
Figure imgf000064_0001
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル _ 4一 （2—メチルーキ ノリンー 6—ィル） - 1 H- [1, 2， 3] トリァゾール
6—プロモー 2—メチル一キノリンと参考例 1で得られたスズ試薬 1一 (2—フ ノレォロピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチノレ一 4—トリプチルスタニルー 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾールを用い実施例 1と同様にして表題ィヒ合物を得た。
XHNMR (300MHz、 CDC ") δ ： 2. 55 (3Η, d, J = 2. 0 Hz) , 2. 79 (3H， s) , 7. 34 ( 1 h, d, J = 7. 6Hz) ， 7.
48-7. 52 (lH， m) , 8. 05— 8. 22 (5H, m) , 8. 41— 8.
50 (1 H, m) E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 20. 2 [M+H] +
(実施例 9)
Figure imgf000065_0001
1一 （2 _フルォロピリジン一 3 _ィル） 一 5—メチルー 4一キノキサリン一 6—ィル） 一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール
実施例 5で用いた 6—プロモキノリンの代わりに 6—ブロモキノキサリンを用い るほかは実施例 5と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (400MH z、 CDC 13) δ ： 2. 6 0 (3Η, d, 1 = 2. 0 H z) , 7. 48- 7. 5 1 (1H, m) ， 8. 0 7— 8. 1 1 (1H, m) , 8. 2 1 -8. 24 (1 H, m) ， 8. 3 7— 8. 46 (3H, m) , 8. 8 5-8. 88 (2H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 30 7. 2 [M + H] +
(実施例 1 0 )
Figure imgf000065_0002
4 -_( 1し3—ジォキソ一 2 , —3ージヒ ドロ一 1 H—ィソィンドール一 5ーィ ノレ） 一5—メチル一 1—フエ-ルー 1 H_ [1 , 2, 3] トリァゾール
実施例 2で用いた 5—プロモー 1一ォキソインダンの代わりに 4—ブロモフタル イミ ドを用いるほかは実施例 2と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得 た。
aHNMR (40 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 5 6 (3Η, s) , 7. 4
9- 7. 5 1 (2Η, m) , 7. 57- 7. 5 9 (3H， m) ， 7. 9 5— 7. 9 7 (l H， m) ， 8. 20— 8. 2 1 ( 1 H, m) , 8. 28— 8. 30 (1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 30 5. 1 [M+H] +
(実施例 1 1 )
Figure imgf000066_0001
4一 ( 1 ,. 3—ジォキソー 2， '3—ジヒ ドロ _ 2—メチル一1Η—イソインドー ルー 5—ィル） 一 5—メチル一 1 _フエ二ルー 1 H— 「1，― 2， _3] トリァゾー 窒素雰囲気下、 上記実施例 10で得た化合物 4— ( 1， 3-ジォキソー 2， 3- ジヒ ドロ一 1 H—イソインドールー 5—ィル） 一 5—メチルー 1—フエニル一 1 H- [1, 2, 3] トリァゾール 1 Omgをジメチルホルムアミ ド 2m 1に溶解 し、 水素化ナトリウムとヨウ化メチルを加え室温で 30分間攪拌した。 反応液に 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトダラ フィー （酢酸ェチルダへキサン = 1/2) にて分離精製し表題化合物 1 Omgを 褐色固体として得た。
XHNMR (400MH z、 CDC ") δ ： 2. 56 (3Η, s) ， 3. 21 (3H, s) , 7. 48-7. 51 (2H, m) ， 7. 55- 7. 59 (3H, m) ， 7. 94 (1H， d， J = 8. OHz) , 8. 19 (1H, m) ， 8. 2 2-8. 24 (1 H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 31 9. 2 [M+H] +
(実施例 12)
Figure imgf000066_0002
4 - (2， 2—ジメチルー 1一ォキソインダン一 5—ィル） 一 5—メチルー 1一 フエ二ルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 5—ブロモー 2, 2—ジメチルー 1—ォキソインダン 35mg と参考例 5の化合物 1一フエ二ルー 5—メチル一 4一トリブチルスタ二ルー 1 H 一 [1， 2， 3] トリァゾール 3 Omgをトルエン 3m 1に溶解し、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム 1 lmgを加え、 95度加熱下、 ー晚攪拌し た。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 濾液に水 を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィ 一 （酢酸ェ.チルズへキサン = 1/2) にて分離精製し表題化合物 5. 87 m gを 白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 27 (6H， s ) , 2. 53 (3H, s) , 3. 07 (2H, s) ， 7. 49— 7. 60 (5H, m) ， 7. 74-7. 76 (1H, m) , 7. 83— 7. 85 (1H, m) , 7. 91 (1 H， s )
E S I -MS F o u n d ： m 318. 2 [M + H] +
(実施例 1 3 )
Figure imgf000067_0001
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 4— (2—メチルーィ ミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル) — 1H— [1, 2, 3] トリァゾー ； _
6—プロモー 2—メチルーィミダゾ [ 1 , 2— 3 ] ピリジンと参考例 1で得られ たスズ試薬 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5ーメチノレー 4一トリブ チルスタニルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールを用い実施例 1と同様にして 表題化合物を得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 48 (3H， d, J = 2. 0 Hz) ， 2. 50 (3H, s) ， 7. 44 (1 H, s) ， 7. 47— 7. 53 (2H, m) ， 7. 63 ( 1 H， d, J = 7. OH z) , 8. 02— 8. 12 (1H, m) ， 8. 43— 8. 50 (1H, m) , 8. 54 (1 H, s) E S I -MS F o un d ： m/ z 309. 2 [M + H] +
(実施例 14 )
Figure imgf000068_0001
5ーメチノレ「4— _(4一ォキソ _'4H—クロメン一 6—ィノレ） 一 1—フエ二ノレ一
1 H— [1， 2， 3] トリァゾール
6ーブロモクロモンと参考例 5と同様のアルキルスズ化合物 1一フエ二ルー 5 - メチルー 4ートリブチノレスタニル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールを用い、 実施例 1と同様にカツプリング反応を行った結果、 表題化合物を白色固体として 得た。
XHNMR (40 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 5 7 (3Η, s ) , 6. 3 7 ( 1 Η， d， J = 6. 4H z) , 7. 4 7— 7. 5 9 (6Η, m) , 7. 8 8 ( 1 Η, d, J = 6. OH z) , 8. 3 2-8. 42 (2H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 304. 2 [M+H] +
(実施例 1 5)
Figure imgf000068_0002
1 一 (2_フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一4— ( [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3 - a] ピリジン一 7—ィル） 一 1 H— [1， 2, 3] トリア ゾ—ノレ
1 ) 7—ョード一 [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] ピリジンの製造 2一フルオロー 4一ョード一ピリジン 1 gとヒドラジン 1水和物 5mLをァセト 二トリノレ 6 m Lに溶解し 8 0度にて 2時間攪拌したのち、 溶媒を減圧留去した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 5 m L、 オルトギ酸ェチル 3 m Lを加え 1 50度で 2時間攪拌、 室温に冷却後、 水を加えて反応を止めた。 生成物をクロ口ホルムで 抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢 酸ェチルで洗浄して、 表題化合物 6 80mgを白色固体として得た。
1 HNMR (4 00MH z, DMSO) δ ： 7. 1 8 - 7. 22 ( 1 Η, m) , 8. 2 9 -8. 3 8 (2Η, m) , 9. 2 1 ( 1 H, s) E S I -MS F o un d ： m/ z 245. 9 [M+H] +
2) 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —5—メチルー 4一 ( [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3 - a] ピリジン _7—ィル） 一1H— 「1， 2， 3] ト リァゾール.の製造 '
上記で得られたハライドと参考例 5で得られたスズ試薬 1—フエニル一 5—メチ ルー 4一トリプチルスタニルー 1H— [1, 2, 3] トリアゾールを用い実施例 1と同様にして表題化合物を得た
'HNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 58 (3H， s) , 7. 4 8-7. 55 (1 H, m) , 7. 70 (1H， d, J = 7. 4Hz) ， 8. 00
( 1 H, s) ， 8. 02-8. 12 (lH， m) ， 8. 24 (1H， d, J = 7. 4Hz) , 8. 42-8. 51 (lH， m) , 8. 87 (1H， s)
E S I -MS F o un d ： m/ z 296. 1 [M+H] +
(実施例 16 )
Figure imgf000069_0001
4 - (3, 4—ジヒドロ一 2H— 1—ォキサ一 9—ァザ一アントラセン一 6—ィ ル） 一1— (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
6—プロモ一 3, 4—ジヒドロ _ 2H— 1—ォキサ一 9ーァザ一アントラセンと 参考例 1で得られたスズ試薬 1一 ( 2―フルォロピリジン— 3—ィル) 一 5—メ チル一 4—トリブチルスタニル _1H— [1, 2， 3] トリァゾールを用い実施 例 1と同様にして表題化合物を得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 05— 2. 1 8 (2Η, m) ， 2. 52 (3H, d, J = 2. OH z) , 3. 06 (2H， t， J = 6. 4H z) ， 4. 50 (2H， t, J = 5. 3Hz) , 7. 45— 7. 52 ( 1 H, m) ， 7. 89-8. 15 (5H， m) ， 8. 41-8. 50 (1 H, m) E S I -MS F o un d ： m/ z 362. 1 [M+H] + (実施例 1 7)
Figure imgf000070_0001
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 4一 （ [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] ピリジン一 6—^ ル） 一 1H— [1， 2, 3] トリア ゾール
6—ブロモ一 [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3-a] ピリジンと参考例 1で得 られたスズ試薬 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一4—ト リブチルスタニル一1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ルを用い実施例 1と同様に して表題化合物を得た。
'HNMR (300MHz、 CDC ") δ ： 2. 52 (3Η， d， J = 1. 6 Hz) , 7. 49-7. 58 (1H, m) , 7. 74 (1H， d, J = 9. 6 H z) ， 7. 93 (1H， d， J = 9. 6Hz) ， 8. 02— 8. 12 (1 H, m) , 8. 43-9. 51 (lH， m) , 8. 43-9. 51 (1H, m) , 8. 60 (1 H, s) , 8. 92 (1H， s)
ES I - S F o un d ： m/ z 296. 1 [M + H] +
(実施例 1 8)
Figure imgf000070_0002
1一 （2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） 一4—イソキノリン一 7—ィルー 5— メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール
実施例 5で用いた 6—ブロモキノリンの代わりにトリフルォロスルホン酸イソキ ノリンー 7—ィルエステルを用いるほかは実施例 5と同様の方法により反応を行 い、 表題化合物を得た。 'HNMR (400MHz、 CDC ") δ ： 2. 57 (3H, d, J = 2. 0 Hz) , 7. 47-7. 51 ( 1 H, m) , 7. 69 (1H， d， J = 6. OH z) ， 7. 95 (1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 8. 06-8. 1 1 (1H, m) , 8. .20-8. 23 (lH， m) , 8. 30 ( 1 H, s) ， 8. 44-8. 46 ( 1 H, m) , 8. 55 ( 1 H, d, J = 6. 0Hz) , 9. 32 (1H， s)
E S I—MS F o un d ： m/ z 306. 2 [M+H] +
(実施例 1 9 )
Figure imgf000071_0001
1— _( 2—フノレオ口ピリジン一 3—ィ/レ） 一 4一イソキノリン _ 3—イノレー 5— メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
実施例 5で用いた 6—ブロモキノリンの代わりにトリフルォロスルホン酸ィソキ ノリン一 3ーィルエステルを用いるほかは実施例 5と同様の方法により反応を行 レ、、 表題化合物を得た。
^NMR (40 OMH z、 CDC 13) δ 2. 76-2. 77 (3Η, m)
7. 4 5-7. 48 (1 H, m) , 7. 57— 7. 61 (1H， m) ， 7. 6
8— 7. 72 (1 H, m) , 7. 92 (1 H, d, J = 8. OH z) , 7. 97 (1H， d, J = 8. OH z) ， 8. 02-8. 06 (1 H, m) ， 8. 42—
8. 44 (1H, m) , 8. 58 ( 1 H, s) , 8. 27 (1H, m)
ES I—MS F o un d ： m 306. 2 [M + H] +
(実施例 20 )
Figure imgf000071_0002
1一 （ 2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 (2_, 2—ジメチルー 1ーォキ ィンダン一 5—ィル) — 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール 窒素雰囲気下、 5—ブロモ一2， 2—ジメチルー 1一ォキソインダン 35 m gと 参考例 1の化合物 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） —5—メチルー 4 _ トリブチルスタ二ルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾーノレ 3 Omgをトルエン 3 mlに溶解し、 テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム 1 lmgを加え、
1 1 5度加熱還流下、 一晚攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過に より不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトダラ フィー （酢酸ェチル Zへキサン = 1/2) にて分離精製し表題化合物 21. 8 m gを白色固体として得た。
XHNMR (40 OMHz、 CD C 13) δ ： 1. 28 (6 Η, s ) , 2. 51 (3Η, m) , 3. 08 (2Η， s) , 7. 47- 7. 50 (lH， m) ， 7. 77 (1Η， d, J = 7. 6Hz) , 7. 85 (1Η， d, J = 8. OH ζ) ， 7. 89 (1 Η, s) ， 8. 04-8. 09 (1Η， m) ， 8. 43-8. 45 (1Η, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 337. 2 [M + H] +
(実施例 21)
Figure imgf000072_0001
1一 （2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一5—メチノレ一 4— (2—メチルーキ ノリン一 6—ィノレ） - 1 H- [1, 2， 3] トリァゾール
2—メチルー 6—ブロモキノリンと参考例 3と同様のアルキルスズ化合物 1 - (2—フルォロピリジン一 5—ィノレ） 一5—メチノレ一 4一トリブチルスタニル一 1H- [1， 2， 3] トリァゾールを用い、 実施例 1と同様にカツプリング反応 を行った結果、 表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (30 OMH z、 CDC l 3) δ ： 2. 60 (3H， s) , 2. 78 (4H, s ) , 7. 20 ( 1 H, d d , J = 3. 6， 8. 8Hz) , 7. 33 (1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 8. 01-8. 09 ( 1 H, m) ， 8. 09— 8. 14 (3H, m) , 8. 1 7 (1H, d , J = 1. 6Hz) , 8. 45 (1 H, d d, J = 0. 8， 2. OH z)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 320. 2 [M+H] +
(実施例 2.2) '
Figure imgf000073_0001
1 - (6—クロロー [1, 5] ナフチリジン一 2—ィル） 一4— (2—フルォロ ピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
2_クロロー 6—クロロー [1, 5] ナフチリジンと参考例 1で得られたスズ試 薬 1_ (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4—トリブチルスタ ニル一 1H— [1, 2， 3] トリァゾールを用い実施例 1と同様にして表題ィ匕合 物を得た。
'HNMR ( 30 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 80- 2. 89 (3H, m) ,
7. 47-7 . 57 ( 1 H, m) 7 . 68- - 7 . 77 (1 H, m) , 8. 0
2-8. 13 (1H, m) , 8. 4 1 (1H, t d, J = 1. 7, 8. 5H z) ，
8. 47-8 . 51 ( 1 Η, m) 8 . 80- - 8 . 87 (1 H, m) , 9. 0
2-9. 1 1 (1 Η, m)
E S I一 MS F o u n d ： m/ ' z 34 1. 0 [M+H] +
(実施例 23)
Figure imgf000073_0002
1一 ( 2—フルォロピリジン一 3—ィノレ) 一 5—メチル一4— (5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロー [1， 5Ί ナフチリジン一 2—ィル） 一 1 H— [ 1 , 2, 31 トリァゾール
実施例 22の化合物 7. Omgをエタノール 1. 5 ml、 酢酸ェチル 1. 5 m 1 に溶解した後、 水酸化パラジウム 3. Omg加え、 水素雰囲気下室温で 30分攪 拌した。 触媒をろ取した後、 溶媒を留去し、 残渣を分取用薄層シリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 0 : 50) で精製し表題化合物 2. 6 mg得た。 . ·
^NMR (3 0 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 0 0 - 2. 1 2 (2H， m) ， 2. 6 0- 2. 6 7 (3H， m) , 2. 9 7 (2H, t , J = 6. 6 H z) , 3. 3 6 (2H， t , J = 5. 5Hz) , 3. 9 2 (1 H， b r s) , 6. 8 1 06. 88 (1 H， m) ， 7. 40-7. 49 (1 H, m) ， 7. 78 (1H, d, J =8. 2H z ) , 7. 8 3-8. 0 3 ( 1 H, m) , 8. 42 ( 1 H, d, J = 4. 9Hz)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 1 1. 1 [M+H] +
(実施例 24 )
Figure imgf000074_0001
4一 （ 5一ァセチルー 5, 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ一 [1， 5] ナフチリジ ン一 2—ィノレ） - 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール
実施例 23のィ匕合物 2. Omgをピリジン 400 1に溶解した後、 無水酢酸 4 0 μ 1加え、 室温にて終夜攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣を分取用薄層シリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 0 : 5 0、 アンモニア水 3 滴） で精製し表題化合物 2. Omg得た。
^NMR ( 3 0 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 0 2 - 2. 1 7 (2 H, m) 2. 3 1 (3 H, s) ， 2. 6 5-2. 70 (3H, m) ， 3. 0 1 (2H, t J = 6. 6H z) ， 3. 84 (2H, t , J = 6. 3Hz) , 7. 22-7. 3 8 (1 H, m) , 7. 4 3 - 7. 50 ( 1 H, m) ， 7. 9 9-8. 09 (2H; m) ， 8. 4 0— 8. 48 (1 H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 5 3. 1 [M+H] + (実施例 2 5)
Figure imgf000075_0001
4 - _( 2—クロロキノリンー 6 _—ィノレ）一一 1― (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィ ル） 一 1 _メチル一 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾール
6—ブロモー 2—クロロキノリ ンと参考例 1で得られたスズ試薬 1一 （2—フル ォロピリジン一 3—ィル) - 5 一メチル一4— トリブチルスタニルー 1 H— [ 1 2, 3] トリァゾールを用い実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
XHNMR (3 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 5 6 (3 H， d , J = 1. 1 H z) ， 7. 4 5 (1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 4 7 - 7. 54 ( 1 H， m) ， 8. 0 3 - 8. 44 (4 H， m) ， 8. 2 6 ( 1 H， d, J = 0. 3H z) ， 8. 4 2 - 8. 5 0 ( 1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/z 3 4 0. 0 [M+H] +
(実施例 2 6)
Figure imgf000075_0002
1一 ( 2—フルォロピリジン一 3一ィル) — 5—メチルー 4一 （2—メチル一 1—ォキソインダン一 5—ィズレ） 一 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾール
実施例 2 0で用いた 5—ブロモ一 2, 2—ジメチルー 1一ォキソインダンの代わ りに 5—ブロモ一2—メチルー 1—ォキソインダンを用いるほかは実施例 2 0と 同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
iHNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 6 (3 Η, d, J = 7. 2 H z ) , 2. 5 1 (3H, d, J = 2. 4H z ) ， 2. 7 6 - 2. 84 (2H, m) ， 3. 4 5 - 3. 5 2 ( 1 H, m) ， 7. 4 9 - 7. 5 2 ( l H， m) , 7. 7 7 - 7. 8 0 (1 H, m) , 7. 8 7 ( 1 H, d , J = 8. 4H z) , 7. 9 4 (1 H, s) ， 8. 0 7-8. 1 1 (1H, m) , 8. 46— 8. 4 8 (l H m)
E S I -MS F o un d ： rsx/ z 3 2 3. 2 [M + H] +
(実施例 2.7)
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一4— ( (2 R*) —メ チル一 1—ォキソインダン一 5—ィル) 一 1 H— [1 , 2, 3] トリアゾール及 ぴ 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 4— ( (2 S*) - メチル一 1一ォキソインダン一 5 _ィル） 一 1H— [1， 2 , 3] トリァゾーノレ 上記実施例 26で得られた 1一 (2—フルォロピリジン _ 3—ィル） 一5—メチ ルー 4_ (2—メチル一 1—ォキソインダン一 5—ィル） 一 1 H— [ 1 , 2， 3] トリアゾール 1 0 m gを光学活性力ラム (ダイセル社製 CH I RALPAK AD— Hカラム；へキサン/エタノール = 2Z 3) にて光学分割し、 先行画分よ り便宜上、 表題化合物の （2R *) 体と称する化合物 4. 3 5mgを後画分より 便宜上、 表題化合物の （2 S *) 体と称する化合物 4. 5 9mgを共に白色固体 として得た。
Figure imgf000076_0001
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一4— ( (2 R*) —メ チル一 1ーォキソィンダン一 5一^ fル） 一 1 H— [1， 2 , 3] トリァゾール iHNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 1. 3 6 (3H， d , J = 7. 2 Hz) , 2. 5 1 (3H， d, J = 2. 4H z) ， 2. 7 6- 2. 84 (2H, m) ， 3. 45 - 3. 52 (1 H, m) ， 7. 49 - 7. 5 2 ( 11-1， m) , 7. 77- 7. 80 (1 H, m) , 7. 8 7 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 9 4 (1 H, s) ， 8. 07-8. 1 1 ( 1 H, m) , 8. 46— 8. 48 (1 H, m)
ES I—MS F o un d ： m z 3 23. 2 [M+H] +
Figure imgf000077_0001
1— (2—フルォロピリジン一 3—^ fル） 一5—メチル一4一 ( (2 S*) ーメ チル一 1—ォキソインダン一 5—ィル) — 1H— [1, 2， 3] トリァゾール XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 36 (3 H, d, J = 7. 2 Hz) , 2. 51 (3 H, d, J = 2. 4H z) ， 2. 76-2. 84 (2H, m) , 3. 45-3. 52 (lH， m) ， 7. 49-7. 52 (lH， m) ， 7. 77-7. 80 (1 H, m) ， 7. 87 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 9 4 (1H, s) ， 8. 07— 8. 11 (1H, m) ， 8. 46— 8. 48 (1H， m)
ES I—MS F o un d ： m/ z 323. 2 [M+H] +
(実施例 28)
Figure imgf000077_0002
1 - (2—フルォロピリジン一 5—ィル) —4— (2, 2—ジメチル一 1ーォキ ソィンダン一 5—ィル) —5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール 5—ブロモー 2, 2—ジメチルインダン一 1—オンと参考例 3と同様のアルキル スズ化合物 1— (2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一5—メチルー 4—トリブ チルスタニル一 1 H— [ 1， 2, 3] ト リアゾールを用い、 実施例 1と同様に 力ップリング反応を行った結果、 表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC ") δ ： 1. 28 (6Η， s) ， 2. 58 (3H， s) ， 3. 09 (2H， s) ， 7. 22 (1H， d d, J = 3. 6， 8. 4H z) ， 7. 76 (1H， d, J = 8. OH z) ， 7. 88 ( 1 H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 91 (1H， s) ， 8. 01 -8. 07 ( 1 H, m) , 8. 45 (1H， d, J = 2. OH z) E S I一 MS F o u n d ： r / z 3 3 7. 2 [M+H] +
(実施例 2 9)
Figure imgf000078_0001
1 - (2—フルォロピリジン _ 3—ィル） —一4一 （4—ォキソ一 4H—クロメ ン一7—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾール
1 ) 7 - ( (トリフルォロメチノレ） スルホ二口キシ） 一 4 H—クロメンー 4—ォ ンの製造
窒素雰囲気下、 7—ヒドロキシ一 4 H—クロメン一 4一オン 1 8 Omgのピリジ ン 4 m 1溶液に、 トリフルォロメタンスノレホン酸無水物 0. 24m lを 0度にて 加えた後、 室温にて 5時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽 出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/ メタノール = 1 0/1) にて分離精製し表題化合物 8 3mgを白色固体として得 た。
E S I -MS F o un d ： m/ z 2 9 5. 0 [M + H] +
2) 1 - ( 2—フルォロピリジン一 3—ィノレ) —4— (4—ォキソ一4H—クロ メン _ 7—ィル） 一 5_メチル一 1 H— [ 1 , 2， 3] トリァゾールの製造 上記 1で得た化合物と参考例 1と同様のァノレキルスズ化合物 1一 (2-フルォ口 ピリジン一 3—ィル) —5—メチル一4— トリブチルスタニルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールを用い、 実施例 1と同様にカップリング反応を行った結果、 表 題化合物を白色固体として得た。
^NMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 2. 5 5 (3H， d, J = 2. 0 Hz) ， 6. 39 (1H, d, J = 6. 4 H z) , 7. 4 7- 7. 5 7 (1 H, m) , 7. 8 6 (1 H， d d, J = 1. 4， 8. OH z) ， 7. 9 0 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) , 7. 96 (1H， d， J = 1. 6H z) , 8. 05-8. 1 5 (1H, m) 8. 32 (1H d, J = 8. 4Hz) , 8. 44 8. 52 (1 H, m)
E S I -MS F o un d m/ z 323. 1 [M + H] +
(実施例 3.0)
Figure imgf000079_0001
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) -4 - (2—メ トキシキノリン一 6— ィル） —5—メチルー [1, 2, 3] トリァゾール
2—メ トキシ一 6—ブロモキノリンと参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチノレ一 4一トリブチノレスタニノレー
1H- [1, 2, 3] トリァゾールを用い、 実施例 20と同様に力ップリング反 応を行った結果、 表題ィヒ合物を白色固体として得た。
XHNMR (400MHz CDC 13) δ 2. 53 (3H s 4. 1 1
(3H d, J 2Hz) , 6. 96 (1 H, d d, J = 0. 8 8. 8H z) , 7. 45- 7. 55 (1 H m) , 8 05 (1 H d, J = 4. 4H z) , 8. 05-8. 1 3 (3H m) 8 14 (1 H, s) , 8. 46 (1 H, d d, J = 0. 8, 3. 6Hz)
E S I -MS F o u n d m/ z 336 2 [M+H] +
(実施例 31)
Figure imgf000079_0002
4 - (2 - t e r t—ブチノレーィミダゾ [ 1 , 2 - a] ピリジン一 6—ィル） 一 1 - (2—フルォロピリジン一3—ィル） 一 5—メチル一 1H— 「1 2,— 3]— トリ了ゾール
1) 6—プロモー 2— e t—プチルーィミダゾ 「 1 2— a ]—ピリジンの製 1一プロモピナコロンン 1 78m gをエタノール 2 · Om 1に溶かし、 2—アミ ノー 5—ブロモピリジン 1 5 6 m gを加え加熱還流下終夜攪拌した。 室温まで冷 却後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチル続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えた。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 5 ： 25) にて精製して表題ィヒ合物を白色固体として 1 86rng得た。
1 HNMR (30 OMH z , CDC 1 3) 6 ： 1. 39 (9Η, s) , 7. 1 6
( 1 H, d d, J = l . 8， 9. 5 H z) ， 7. 3 1 ( 1 H, s ) ， 7. 4 7 (1 H, d， J = 9. 5H z) ， 8. 1 9 ( 1 H, d, J = 1. 8H z)
E S I -MS F o u n d ： / z 253. 2 [M+H] +
2) 4— (2 - t e r tーブチルーィミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン一 6—ィ ル） ー 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチル一 1 H— [1， 2. 3] トリァゾールの製造
上記で得られたハライドと参考例 1で得られたスズ試薬 1 - (2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） ― 5—メチルー 4—トリプチルスタニルー 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾールを用い実施例 1と同様にして表題ィ匕合物を得た。
XHNMR (300MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 43 ( 9 H， s ) ， 2. 4 7
(3H， d, J = 1 · 7H z) , 7. 44 ( 1 H, s) ， 7. 45- 7. 5 3 (2H, m) , 7. 6 8 (1 H, d, J = 9. 6Hz) , 8. 02— 8. 1 3
(lH， m) ， 8. 42-8. 49 ( 1 H, m) , 8. 54 ( 1 H, s)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 35 1. 2 [M+H] +
(実施例 32)
Figure imgf000080_0001
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチノレー 4— (1一ォキソイン ダン一 2—スピロ一 1 'ーシクロブタン一 5—ィル) ― 1 H- 「1— ' 2 3] ト リァゾール
1) 5—ブロモー 1ーォキソィンダン一 2—スピロ一 1 一ーシクロブタンの製造 5—プロモ一 1一ォキソインダン 1 0 Omgをトルエン 1 0m lに溶解し、 1， 4—ジブ口.モブタン 0. 3 ni 1 と t e r t一ブトキシカリゥム 1 3 2m gを加え、 1 30度加熱還流下、 一晩攪拌した。 反応液を室温まで冷去 ϋし、 溶媒を減圧留去 した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Ζへキサン =
1/2) にて分離精製し、 表題化合物 7 lmgを黄色油状物として得た。
2) 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチ /レー 4— (1一ォキソ インダン一 2—スピロ一 1 'ーシクロブタン一 5—ィノレ） - 1 H- [ 1 , 2， 3] トリァゾールの製造
実施例 20で用いた 5—ブロモー 2, 2—ジメチルー 1一才キソィンダンの代わ りに上記 1 ) で得た 5—ブロモー 1—ォキソインダン一 2—スピロ一 1一—シク ロブタンを用いるほかは実施例 20と同様の方法により反応を行い、 表題化合物 を得た。
^NMR (4 0 0MH z、 CDC ") δ 1. 6 3— 1. 6 8 (2Η, m) , 1. 80- 1. 8 3 (2H， m) ， 1. 94- 1. 9 7 (2H, m) ， 2. 0 2-2. 07 (2H, m) , 2. 5 1 (3H, d, J = 1. 6 H z) , 3. 1 2 (2H， s ) , 7. 49 -7. 52 (lH， m) ， 7. 7 8 (1H， d, J = 8. 4H z) , 7. 8 7 (1 H, d， J = 8. 4H z) ， 7. 9 1 ( 1 H, m) , 8. 08— 8. 1 1 (1 H， m) ， 8. 46— 8. 47 ( 1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 36 3. 2 [M+H] +
(実施例 3 3)
Figure imgf000081_0001
4一 （2—ジメチルアミノーキノリン一 6 _ィル） 一 1— (2—フルォロピリジ ン— 3—ィル) — 5—メチル一 [1， 2， 3] トリァゾ一/レ
2—ジメチルァミノ一 6—ブロモキノリンと参考例 1と同様のアルキルスズィ匕合 物 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチノレ _4ートリブチノレスタ 二ルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールを用い、 実施例 20と同様にカツプリ ング反応を行った結果、 表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR .(40 OMHz、 CDC 1 3) δ ： 2. 5 1 (3H， d, J =2. 0
Hz) ' 3. 27 (6 H, s) ， 6. 9 5 (1H, d, 9. 2H z)
5 - 7 • 5 5 (1 H， m) ， . 8 1 (1 H， d, J = 8. 4H z)
(2H ' t , J = 9. OH z) ， 8. 0 1 (1 H, b r s ) ， 8. 0
t, J = 7. 4H z) ， 8 • 44 (1H, d, 5. 2H z )
E S I -MS F o u n d ： mZ z 34 9. 2 [M+H] +
(実施例 34)
Figure imgf000082_0001
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一4— (1一才キソイン ダン一 2—スピロ一 1 シクロプロピル一 5—ィル） 一 1H— 「1， 2， 31 トリァゾール
1 ) 5—ブロモー 1—ォキソ一 2—スピロ一 1 'ーシク口プロピルインダンの製 造
5ーブロモ一 1—インダノン 1. 0 gのジメチルホルムアミ ド 1 5m 1溶液に氷 冷下、 60 %水素化ナトリウム 500mgを加えた。 反応液を 1 0分間攪拌後、 ジブロモェタン 1. 2m 1を加えた後、 室温に昇温し 1時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =9 5 : 5) にて精製して表題ィ匕合物を白色固体として 70 0m g得た。
'HNMR (3 00MH z、 CDC 1 3) δ 1. 1 4— 1. 22 (2 Η, m ) ， 1. 42- 1. 50 (2Η, m) , 3. 20 (2H, s) , 7. 5 1 - 7. 5 6 (l H， m) ， 7. 6 3- 7. 70 (2H， m)
2) 1 - (2_フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4一 （1一ォキソ インダン一 2—スピロ一 1 '—シクロプロピル一 5—ィル) 一 1H— [1， 2， 31 トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られた化合物と参考例 1の化合物 1― (2—フルォロピリジン一 3 —ィル） 一.5—メチルー 4—トリプチルスタニルー 1H— [1， 2， 3] トリア ゾールを用い実施例 1の方法に従って表題化合物を得た。
'HNMR (30 OMH z、 CDC 13) δ ： 1. 1 9一 1. 22 (2H， m) 1. 48- 1. 52 (2H, m) , 2. 53 (3H, s) , 3. 31 ( 2 H, s) , 7. 498-7. 53 ( 1 H, m) , 7. 81 (1H， d, J = 8. 1 H z) , 7. 90 (1 H, d, J = 8. 1 H z) , 8. 00 ( 1 H, s) ， 8. 0 6— 8. 12 (1H, m) ， 8. 40-8. 50 (1H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 335. 2 [M+H] +
(実施例 35)
Figure imgf000083_0001
4一 （2—クロ口一 3—ェチルーキノリン一 6—ィル） 一1— (2—フル才ロピ リジン一 3—ィル） _5_メチル_111_ [1, 2, 3」 トリァゾール
2—クロ口一 3—ェチル一 6—ブロモキノリンと参考例 1と同様のアルキノレスズ 化合物 1 _ (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一トリブチノレ スタニル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールを用い、 実施例 20と同様にカツ プリング反応を行った結果、 表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 40 (3H， t， J = 7. 4
Hz) ， 2. 56 (3H， d, J = 1. 6H z) , 2. 95 (2H， q, J = 7 ·
6, 14. 8Hz) ， 7. 48-7. 54 (1H, m) , 8. 05 (1H， s ) ,
8. 09-8. 16 (3H， m) , 8. 21 (1H, s) , 8. 47 ( 1 H, d d, J = 1. 2, 4. 8Hz)
E S I—MS F o un d ： m/ z 368. 1 [M+H] +
(実施例 36 )
Figure imgf000084_0001
4 - ( 2ーィソプロピノレー 1—ォキソ一ィソィンドリ ン一 5—ィノレ) — 1一 (2 _フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリ ァゾール
1) 5—ブロモー 2—ィソプロピル一 1—ォキソーィソィンドリンの製造
窒素雰囲気下、 4—プロモー 2—ブロモメチル安息香酸メチル 50 Omgをメタ ノール 10m lに溶解しィソプロピルァミン 0. 42ml と トリェチルァミン 0. 67mlを加え、 100度加熱還流下、 一晩攪拌した。 反応液を室温まで冷却し. 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル /へキサン =1/2) にて分離精製し、 表題ィ匕合物 222m gを白色固体とし て得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 39 (6Η, d , J = 6. 8 Hz) , 4. 31 (2H， s) ， 4. 62-4. 69 ( 1 H, m) , 7. 59
(1 H, d， J = 8. OH z) ， 7. 61 ( 1 H, s) , 7. 70 (1H， d, J = 8. OH z)
E S I -MS F o un d ： m/ z 254. 1 [M+H] +
2) 4 - (2—ィソプロピル一 1—ォキソ一ィソインドリン一 5—ィノレ) - 1 -
(2—フルォロピリジン一 3—ィル) —5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリ ァゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた 5—ブロモ一 2—イソプロピル一 1—ォキ ソ一イソインドリン 28 Omgと参考例 1の化合物 1一 （2—フルォロピリジ ン一 3—ィル） 一 5—メチル _4一トリブチルスタニルー 1H— [1, 2, 3] トリアゾーノレ 1 7 lmgをトルエン 1 Omlに溶解し、 テトラキストリフヱニノレ ホスフィンパラジウム 42mgを加え、 1 15度加熱還流下、 12時間攪拌した c 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留 去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 3 ) にて分離精製し、 表題化合物 1 79ni gを白色固体として得た
'HNMR (40 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 3 3 (6H， d， 1 = 7. Hz) ， 2. 5 0 (3H， d, J = 2. OHz) 4. 4 3 (2H, s ) ， 68- 4. .7 5 (1H， m) , 7： 49-7. 5 2 (1H, m) ， 7. 8 1 H, d, J = 8. OHz) , 7. 9 6 ( 1 H, d J = 8. 0Hz) , 7. (1 H, s) ， 8. 06-8. 1 1 (1H, m) 8. 4 6-8. 47 ( 1 m)
E S I一 MS F o u n d ： m [M+H] +
(実施例 3 7)
Figure imgf000085_0001
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) -4 - (2—メ トキシー 1—ォキソィ ンダン一 5—ィル) — 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリアソール
1) 5—プロモー 2—メ トキシ一 1—インダノンの製造
5—ブロモー 1一インダノン 1 0 Omgのァセト ニトリノレ 1 5m l溶液に [ヒ ド ロキシ （p—二トロベンゼンスルホニルォキシ） ョード] ベンゼン 23 2mgを 室温で加えた後、 4時間加熱還流した。 反応液を室温に戻したのち、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をメタノール 20 m 1に 容解し終夜還流した。 反応液を 室温に戻し、 溶媒を減圧留去後、 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 9 5 ： 5 ) にて精製して表題ィ匕合物を白色固体として 5 9 mg得た。
'HNMR (3 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 3. 0 0 ( 1 Η, d d, J =4. 8， 1 7. 1Hz) , 3. 44 ( 1 H, d d, J = 7. 5H z) , 4. 1 6 ( 1 H， d d, J =4. 8， 7. 5Hz) , 7. 5 2 — 7. 6 6 (3H， m) 2) 1— (2—フルォロピリジン一 3 fル） 一 4一 （2—メトキシ一 1—オ ソインダン— 5—ィル) 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールの製 造
上記 1) で得られた化合物と参考例 1の化合物 1一 (2—フルォロピリジン一 3 一ィル） 一.5—メチルー 4一トリ'ブチルスタニル一1H— [1, 2, 3] トリア ゾールを用い実施例 1の方法に従って表題化合物を得た。
'HNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 52 (3Η, d， J = 2. 1 Hz) ， 3. 10 (1H， d d, J = 3. 9, 16. 8Hz) ， 3. 60 ( 1 H: d d, J = 7. 8， 16. 8Hz) ， 3. 68 (3 H, s ) ， 4. 26 ( 1 H， d d, J = 3. 9， 7. 8Hz) ， 7. 48— 7. 59 ( 1 H, m) , 7. 82 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 89 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z) , 7. 94 ( 1 H, s) ， 8. 06— 8. 12 (1H, m) , 8. 45— 8. 50 ( 1 H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 339. 1 [M+H] +
(実施例 38 )
Figure imgf000086_0001
1一 （2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチルー 4一 （2—モノレホリ ン一 4—ィルーキノリン一 6—ィル） 一1H— [1， 2, 3] トリァゾール
1) 2—モルホリン _ 6—プロモキノリンの製造
窒素雰囲気下、 2—クロ口一 6 _プロモキノリン 78 mgのジメチルスノレホンァ ミド 2m 1溶液に、 モルホリン 0. 28m 1、 炭酸カリウム 49 Omgを室温に て順次加えた後、 1 1 5度にて 7時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 ジェチ ルエーテルで抽出し、 ジェチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （へキサン Z酢酸ェチル =3/1) にて分離精製し表題化合物 63 m gを 白色固体として得た。
E S I一 MS F o un d ： m/ z 293. 1 [M+H] + 2) 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル）—一 5—メチノレー 4一 （2—モルホ リン一4—ィル一キノリン一 6—ィル） 一 1H— 「1 , 2, 3] トリァゾールの 製造
上記 1 ) で得た化合物と参考例 1 'と同様のアルキルスズ化合物 1一 (2-フルォ 口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4—トリプ ルスタニル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールを用い、 実施例 20と同様にカ ップリング反応を行った結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 2. 5 Z (3H， d, J = 2. 0 Hz) , 3. 76 (4H, t , J =4. 8Hz) ， 3 . 88 (4H, t， J =4. 8, 9. 6Hz) ， 7. 02 (1H, d , J = 9. 6 Hz) , 7. 49 (1H， t, J =4. 8Hz) ， 7. 82 (1 H, d , J = 9 . 2H z) ， 8. 00 (2 H, d d, J = 2. 2， 9. 0Hz) , 8. 04 (1 H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 10 (1H， t) ， 8. 44 (1H， d, J = 4 . 4Hz)
E S I—MS F o un d ： m/ z 391.. 2 [M+H] +
(実施例 39 )
Figure imgf000087_0001
4— (3—メチル一4—ォキソ一4H—クロメンー 7 —ィノレ） 一1— _(2—フル ォロピリジン一 3—ィル） _5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール 1) 7- ( (トリフルォロメチル） スルホ二口キシ） 一3—メチルー 4H—クロ メン一 4一オンの製造
窒素雰囲気下、 7—ヒドロキシー 3—メチルー 4 H—クロメンー 4—オン 120 mgのピリジン 3m 1溶液に、 トリフルォロメタンスノレホン酸無水物 0. 23m 1を 0度にて加えた後、 室温にて 2時間攪拌した。 反 液に水を加えた後、 酢酸 ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルク口マトグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル = 10/1) にて分離精製し表題化合 183mgを白色固体と して得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 05 (3H, d, J = 0. 8 Hz) , 7. 30 (1 H, d d, 1 = 2. 0, 8. 4Hz) ， 7. 40 (1 H, d, J = 2. OH z) ， 7. 83 (1H, d, J = 1. 2H z) , 8. 83 (1 H, d, J = 9. 2Hz)
E S I -MS F o un d ： m/ z 309. 1 [M+H] +
2) 4一 （3—メチルー 4—ォキソ一 4H—クロメン一 7—ィル） 一1— (2— フルォロピリジン一 3—ィル) —5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾー ルの製造
上記 1 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1 - (2—フルォ 口ピリジン一 3—ィノレ) 一 5ーメチノレ一 4一ト リブチルスタニノレ一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールを用い、 実施例 20と同様にカツプリング反応を行った結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： .2. 08 (3H， d , J = 1. 2 Hz) , 2. 54 (3H， d , 1 = 2. OH z) , 7. 51 ( 1 H, t , J = 4. 8Hz) , 7. 84 (2H， d d, J = 1. 2, 8. 4Hz) , 7. 92 (1H， s) ， 8. 09 (1H， t， J = 8. 2H z) , 8. 35 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz) , 8. 48 (1H， d , J =4. 8Hz)
E S I -MS F o un d ： m/ z 359. 1 [M+H] +
(実施例 40)
Figure imgf000088_0001
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —4— (2 - (4ーメチルビペラジ ン一 1—ィル） 一キノリン一 6—ィル） 一5—メチル一 「1, 2, 3] トリア ゾーノレ
1) 2- (4—メチルビペラジン） 一 6—ブロモキノリンの製造
窒素雰囲気下、 2—クロロー 6—ブロモキノリン 63mgのジォキサン 3m 1溶 液に、 1ーメチルビペラジン 1 3 Omgを室温にて順次加えた後、 1 1 5度にて 1 1時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 ジェチルエーテルで抽出し、 ジェチ ルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 3/1) にて分離精製し表題ィ匕合物 4 5m gを白色固体として得た。
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 0 6. 1 [M+H] +
2) 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 4一 (2 - (4ーメチノレビペラ ジン一 1一ィル) 一キノ リン一 6—ィル) 一 5—メチルー [ 1， 2, 3] トリア ゾールの製造
上記 1 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1一 （2—フルォ 口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタュル一 1 H— [1， 2， 3] トリァゾールを用い、 実施例 2 0と同様にカツプリング反応を行った結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CDC ") δ ： 2. 3 8 (3 Η, s ) , 2. 5 2 (3H, d, J = 1. 6 H z) , 2. 5 8 (4H, t , J = 5. 2H z) , 3. 8 2 (4H, t , J = 4. 8 H z) ， 7. 04 (1 H， d, J = 8. 8H z) ,
7. 4 9 (1 H， d d, J = 4. 8， 7. 6 H z) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J =
8. 4H z) ， 7. 94— 8. 0 0 (2H， m) , 8. 0 2 ( 1 H， d, J = 1. 6 H z) , 8. 0 9 (1 H， t， J = 8. 2, H z) , 8. 4 5 ( 1 H, d , J =4. 8 H z)
E S I -MS F o u n d ： / z 4 0 4. 2 [M+H] +
(実施例 4 1 )
Figure imgf000089_0001
4 - (2—イソプロピル一イミダゾ 「1 , 2— a] ピリジン一 6—ィル） ー 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリ ァゾール 1) 6—ブロモー 2 _イソプロピル一イミダゾ [1， 2— a] ピリ ンの製造
3—メチルー 2—ブタノン 2. 24 gの無水メタノール 20m 1溶 を一 1 5度 に冷却し、 臭素 866 1を滴下した。 一 1 5度にて 5分間、 室温にて 1時間攪 拌したのちへ 水 2 Om 1を加えさちに 2時間攪拌した。 炭酸カリウム 2. 6 gを 加えた後ジェチルエーテルにて生成物を抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 得られた残渣をエタノール 8 Om 1に溶かし、 2 —アミノー
5一ブロモピリジン 2. 94 gを加え加熱還流下終夜攪拌した。 室 まで冷却後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチル続いて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 を加えた。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得ら た残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 75 ： 25) にて 精製して表題化合物を白色固体として 1. 46 g得た。
1 HNMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 35 (6H， d, J = 6. 9 Hz) , 3. 09 (1 H, s e p t, J = 6. 9Hz) ， 7. 16 C 1 H, d d, J = 1. 9, 9. 6Hz) , 7. 30 ( 1 H, s) , 7. 44 (1 H, d， J = 9. 6Hz) ， 8. 1 9 (1H， d, J = 1. 9Hz)
E S I -MS F o un d ： m/ z 239. 1 [M+H] +
2) 4- ( 2—イソプロピルーィミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6 一ィル） - 1 - (2—フルォロピリジン _ 3—ィノレ) 一 5—メチル一 1H— [1 , 2, 3] トリァゾールの製造
上記で得られたハライドと参考例 1で得られたスズ試薬 1 - (2—フルォ口ピリ ジン一 3—ィル） — 5—メチル一 4— トリブチルスタニル一 1 H— [1, 2， 3] トリァゾール用い実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 40 (6 H, d， J =6. 8 Hz) , 2. 47 (3H， d, 1 = 2. 2H z) , 3. 1 5 (1H, s e p t, J = 6. 8Hz) , 7. 43 ( 1 H, t , =0. 7Hz) , 7. 48 —7. 52 (2H, m) ， 7. 66 ( 1 H， d t , J = 9. 3, 0. 7H z) , 8. 06— 8. 1 1 (lH， m) , 8. 45-8. 47 (lH， m) ， 8. 54 (1H， d d, J = 1. 0， 1. 7Hz)
E S I -MS F o un d ： m/ z 337. 1 [M+H] + (実施例 42)
Figure imgf000091_0001
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —4一 （5—ォキソ一 5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロ一ナフタレン一 2—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1 , 2 , 3] トリアゾール
実施例 5で用いた 6—ブロモキノリンの代わりにトリフルォロメタンスルホン酸 5一ォキソ一 5, 6, 7 , 8—テトラヒドローナフタレン一 2—ィルエステルを 用いるほかは実施例 5と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (40 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 1 6 - 2. 2 3 (2Η, m) ， 2. 50 (3H， d, J = 2. OH z) , 2. 6 9- 2. 7 2 (2H, m) , 3. 05- 3. 08 (2H, m) ， 7. 48- 7. 5 1 ( 1 H, m) ， 7. 6 9 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz) ， 7. 80 (1 H, m) ， 8. 0 6-8. 1 4 (1 H, m) , 8. 1 5 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 45— 8. 47 ( 1 H, m)
E S I—MS F o u n d ： / z 32 3. 2 [M+H] +
(実施例 43)
Figure imgf000091_0002
1一 ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチルー 4— (2—メチルー 1ーォキソーィソインドリンー 5—ィル) — 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
1) 5ーブロモー 2—メチル一 1一ォキソ一ィソインドリンの製造
実施例 36— 1で用いたィソプロピルァミンの代わりにメチルァミンを用いるほ かは実施例 36 - 1と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
2) 1— ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチノレ一 4一 （2—メチ ル一 1 _ォキソ一イソインドリン _ 5—ィル） 一 1 H— _[ 1 , 2, 31 トリ ア ゾールの製造
実施例 36一 2で用いた 5ーブロモ一 2ーィソプロピル一 1一ォキソ一ィソィ ン ドリンの代わりに上記 1 ) で得だ 5—プロモ一 2—メチルー 1—ォキソ—イソィ ンドリンを用いるほかは実施例 36— 2と同様の方法により反応を行い、 表題ィ匕 合物を得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 51 (3H， d, J = 2. 0 Hz) , 3. 24 (3 H, s) ， 4. 47 (2H, s ) , 7. 49-7. 52 (1H， m) , 7. 81 (1H, d, J = 8. OH z) ， 7. 95 ( 1 H， d 3 J = 8. 4Hz) ， 7. 97 (1H, s) ， 8. 07-8. 1 1 (1H， m) ， 8. 46-8. 47 (1H， m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 324. 2 [M+H] +
(実施例 44 )
Figure imgf000092_0001
4 - ( 2—ェチルー 3—メチル一ィミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 6—-^ ル） 一1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチルー 1H— 「1， 2， 3] トリァゾール
1) N- (5 _ョード一1H—ピリジン一 2—イリデン） 一トルエン一 4—スノレ ホンアミ ドの製造
5—ョード一2—ァミノピリジン 25 g、 パラトルエンスルホユルク口ライ ド 2 3. 9 gのピリジン 125ml溶液を 100度にて攪拌した。 室温に冷却した-後、 水 250m 1を加え室温にて 3時間攪拌下した。 析出物をろ取、 減圧乾燥して、 表題化合物 44. 1 gを得た。
2) 2— [2— （トルエン一 4ースルホ-ルイミノ） 一 2H—ピリジン一 1一^ { ル] 一ペンタン一 3—オンの製造
上記 1 ) で得られた化合物 25. 6 g、 2—プロモーペンタン一 3—オン 13- 56 gをテトラハイドロフラン 260 m 1に溶^^ 0度に冷却後、 ジィソプロピ ルァミン 35. 8mlを滴下した。 室温で終夜攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え反応を停止し、 生成物を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無 水硫酸ナト.リウムで乾燥後、 溶媒'を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 50) で精製し目的化 合物を黄色アモルファスとして 22. 4 g得た。
3) 6—ョード _2_ェチル 3—メチルーイミダゾ [1, 2— a] ピリジンの製 造
上記 2) で得られた化合物 22. 4 gをクロ口ホルム 220m 1に溶解し、 0度 に冷却後、 トリフルォロ酢酸無水物 17. 3m 1を滴下した。 室温にて終夜攪拌 した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えた後、 クロ口ホルムにて抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、 表題化合物を 淡黄色固体として 1 1. 4 g得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 32 (3Η, t, J = 7. 6
Hz) , 2. 39 (3H, s) , 2. 76 (2H, q， J = 7. 6 H z ) ， 7.
26 (1 H, d d, J = 1. 6， 9. 4Hz) ， 7. 34 ( 1 H， d d, J = 0.
8， 9. 4Hz) , 8. 04 (1H， d d, J =0. 8, 1. 6 H z)
4) 4- (2—ェチル _ 3—メチルーイミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィ ル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— [1, 2,
3] トリァゾールの製造
上記 3 ) で得られたハライドと参考例 1で得られた 1— ( 2—フルォロピリジ ンー 3_ィル） _ 5—メチルー 4一トリブチルスタニルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾールを用い、 実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 37 (3Η, t， J = 7. 6 Hz) , 1. 59 (3 H, s ) ， 2. 49 (3H, s ) , 2. 82 (2H， q, J = 7. 6Hz) ， 7. 40-7. 52 (2H, m) , 7. 66 (1 H, d, J =9. 2Hz) , 8. 02-8. 1 1 (lH， m) , 8. 34 (1H， s) ， 8. 42-8. 50 (1H， m) E S I—MS F o u n d ： m/ z 3 3 7. 2 [M+H] +
(実施例 4 5)
Figure imgf000094_0001
1一 （2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） 一4一 （1—ォキソ _ 2—メチノレ力ノレ ボニルォキシ一インダン一 5—ィル） 一 5—メチノレ一 1 H_ [1 , 2, 3] トリ ァゾール
1) 5ーブロモ一 2—メチノレカルボニノレオキシー 1ーィンダノンの製造
5—ブロモー 1ーィンダノン 2 0 Omgのァセトニトリル 3 0 m 1溶液に [ヒ ド ロキシ (p—二ト口ベンゼンスルホニノレオキシ) ョード] ベンゼン 4 6 5m gを 室温で加えた後、 4時間加熱還流した。 反応液を室温に戻したのち、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣を酢酸 40m lに溶解し室温で炭酸銀 34 0 m gをカロえ た後、 1 2時間加熱還流した。 反応液を室温に戻したのち、 溶媒を減圧留去した 後、 クロ口ホルムに溶解した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 0 : 1 0) にて精製して表題化合物を白 色固体として 2 0 Omg得た。
'HNMR ( 3 0 0MH z、 CD C 1 3) δ 2. 1 8 (3 H, s ) 3. 0 3 ( 1 Η， d d, J =4. 5， 1 7. 1 H z) , 3 64 ( 1 H, d d J = 7. 5， 1 7. 1 H z ) , 5. 3 9 (1 H, d d, J :4. 5 H z) ， 7 5 H z) 7. 5 5 - 7. 6 9 (3 H, m)
2) 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4— ( 1一ォキソ一 2—メチル カルボ二ルォキシーィンダン— 5—ィル) — 5—メチルー 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られた化合物と参考例 1の化合物 1一 (2 -フルォロピリジン一 3 —ィル） — 5—メチルー 4—トリブチルスタニル'一 1 H— [ 1， 2, 3] トリア ゾールを用い実施例 1の方法に従って表題化合物を得た。 XHNMR (300MHz、 CDC ") δ ： 2. 21 (3H, s) , 2. 52 (3 H, d, 1 = 2. 1Hz) ， 3. 1 3 (1H， d d, J = 5. 1, 17. 1 Hz) , 3. 75 (1H, d d, J = 7 . 8， 17. 1Hz) , 5. 49 (1 H d d , J =.5. 1， 7. 8 H z ) , 7. 48- 7. 54 (1H, m) , 7. 85 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 92 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 96 (1H, s) ， 8. 05-8. 12 (1H， m) , 8. 45-8. 49 (1 H, m)
E S I一 MS F o un d ： m 67. 1 [M+H] +
(実施例 46 )
Figure imgf000095_0001
1 - (2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一4— ( 2—イソプロピル一ィミダゾ
[1， 2— a] ピリジン— 6—ィル) ー5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリ ァゾール
実施例 41で得られたハライドと参考例 3で得られたスズ試薬 1一 (2-フルォ 口ピリジン一 5—ィノレ） 一 5—メチル一4ートリブチノレスタニノレ一 1 H_ [1, 2， 3] トリァゾールを用い実施例 1と同様にして表題ィ匕合物を得た。
'HNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 40 (6H， d, J = 6. 9 Hz) ， 2. 53 (3H， s ) ， 3. 15 (1 H, s e p t, J = 6. 9Hz) 7. 1 9-7. 29 (1H， m) , 7. 40— 7. 50 (2H， m) , 7. 67 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 7. 99— 8. 09 (lH， m) , 8. 45 (1 H, s) ， 8. 53 (1 H， s)
E S I -MS F o un d ： m/ z 337. 0 [M+H] +
(実施例 47 )
Figure imgf000095_0002
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） ー4一 （ 1一ォキソ一 4—ヒ ドロキ シ一インダン一 5—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール 実施例 45で得られた 1一 (2 _フルォロピリジン一 3—ィル) -4- ( 1一才 キソー 2—メチノレカノレボニノレオキシ一ィンダン一 5—ィノレ） 一 5—メチノレ一 1 H — [1， 2， 3] 1、リァゾール 6mgのテトラヒ ドロフラン lm 1溶液に 2M 水酸化ナトリウム水溶液 3滴を室温で加えた。 室温で 1時間攪拌後、 クロ口ホル ムで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =80 : 20) にて精製して表題化合物 1. 3mgを白色固体として得 た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 52 (3H， d, J = 2. 1 Hz) ， 2. 89 (1 H, b r s) , 3. 10 ( 1 H, d d, J = 5. 1, 1 6. 5Hz) ， 3. 66 (1H, d d, J = 7. 5， 16. 5H z) ， 4. 61 (1 H， d d, J = 5. 1， 7. 5Hz) , 7. 49— 7. 53 (1H, m) , 7. 86 ( 1 H, d, 1=7. 8H z) , 7. 90 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 96 (1 H, s) , 8. 06-8. 13 (1H, m) , 8. 47— 8. 50 (1 H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 325. 2 [M+H] +
(実施例 48 )
Figure imgf000096_0001
4— ( 2—シクロプロピル一イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 6—ィノレ） 一 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリアゾール
1) 6—ブロモー 2—シクロプロピル一イミダゾ [1，—2— a] ピリジンの製造 シク口プロピルメチルケトン 2. 24 gの無水メタノール 20ml溶液を一 1 5 度に冷却し、 臭素 866 1を滴下した。 0度にて 5分間、 室温にて 1時間攪拌 したのち、 水 20m 1を加えさらに 2時間攪拌した。 炭酸カリウム 2. 6 gを力口 えた後ジェチルエーテルにて生成物を抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 得られた残渣をエタノール 8 Om 1に溶かし、 2—アミノー 5 一ブロモピリジン 2. 94 gを加え加熱還流下終夜攪拌した。 室温まで冷却後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチル続いて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 8 0 : 20) にて 精製して表題化合物を白色固体として 1. 77 g得た。
'HNMR (3 0 OMH z, CDC 1 3) δ ： 0. 82— 1. 08 (4Η, m) ， 1. 9 3- 2. 08 (1 H, m) ， 7. 1 6 (1 H， d, J = 9. 6H z) ， 7. 3 3 (1 H, s ) ， 7. 38 (1 H, d , J = 9. 6H z) , 8. 1 6 (1 H, s)
E S I -MS F o un d ： / z 2 3 7. 1 [M+H] +
2) 4— ( 2—シクロプロピル一イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン一 6—ィ ル） 一 1— (2 _フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られたハライドと参考例 1で得られたスズ試薬 1 - (2-フルォロ ピリジン一 3—イノレ) 一 5—メチルー 4—トリブチルスタ -ル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールを用い実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
'HNMR (4 0 OMH z、 CDC l 3) δ ： 0. 98 - 1. 0 3 (4Η, m) , 2. 00- 2. 1 8 (1Η， m) , 2. 4 7 (3Η, d, J = 1. 2Η ζ) , 7. 4 5-7. 5 2 (3Η， m) , 7. 6 0 (1 Η， d , J = 9. 3Ηζ) ， 8. 0 6 -8. 1 0 (1Η, m) ， 8. 46 (1 Η, t d, J = 1. 7, 4. 8Η ζ) ， 8. 5 1 (1 Η, d d, J = 1. 0， 1. 7Hz)
E S I—MS F o u n d ： m/ z 3 3 5. 2 [M+H] +
(実施例 4 9)
Figure imgf000098_0001
4一 （2—シクロソプロピル一 ォキソ一ィソインドリン一 5—ィノレ) ー1一 (2—フノレオ口ピリジン一 3— — 5—メチルー 1H— [1 , _2._ 31 トリ ァゾール
1) 5—ブロモー 2—シクロプロピル一 1一ォキソ一ィソインドリンの製造 窒素雰囲気下、 4—ブロモー 2—ブロモメチル安息香酸メチル 70 Omgをトル ェン 20 m 1に溶解しシク口プロピルァミン 0. 40ml と トリェチルァミン 1. Om 1をカロえ、 加熱還流下、 一晩攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 溶媒を減 圧留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキ サン = 1/2) にて分離精製し、 表題化合物 336mgを白色固体として得た。 XHNMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 0. 68— 0. 93 (4Η, m) ， 2. 88-2. 93 (1H, m) , 4. 29 (2H, s) ， 7. 56-7. 59 (2H, m) ， 7. 68 (1H, d, J =8. OH z)
E S I -MS F o un d ： m/ z 252. 1 [M+H] +
2) 4— (2 - -シクロプロピル一 1—ォキソ―ィソインドリン一 5—ィル） 一
1一 (2—フルォロピリジン— 3—ィル) 一 5—メチル _1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 5—プロモー 2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン 300mgと 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4—トリ一 n—ブチル スズー 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール 185mgをトルエン 1 Omlに溶解し、 テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム 45 m gを加え 加熱還流下、 一晚攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶 物を除去した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル Zへキサン =3/1、 5/1) にて分離精製し、 表題化合物 87. 7mgを白色固体として得た。 HNMR (400MHz、 CD C ") δ ： 0. 88— 0. 98 (4H， m) , 2. 50 (3H， d, J = 2. 4Hz) , 2. 95 - 3. 00 (1 H, m) , 4. 41 (2H, s) , 7. 48-7. 52 (1 H, m) ， 7. 93 ( 1 H， m) ， 7. 94— .7. 95 (2H， m) ， 8. 06-8. 10 (1H, m) ， 8. 4 5-8. 47 (1 H, m)
E S I—MS F o un d ： m/ z 350. 2 [M+H] +
(実施例 50 )
Figure imgf000099_0001
4— (2—ィソプロピ /レー 1ーォキソィンダン一 5—ィノレ) —1— (2—フノレオ 口ピリジン一 3—ィル) —5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
1) 5ーブロモー 2—ィソプロピル一 1—ォキソィンダン—の製造
窒素雰囲気下、 5—ブロモー 1—ォキソインダン 10 Omgをテトラヒ ドロフラ ン 2mlに溶解し、 一 78度まで冷却後、 へキサメチルホスホルアミド 0. 4m 1 と n—ブチルリチウム 1. 5 7Mへキサン溶液 0. 3m 1、 ヨウ化イソプロピ ル 1. Om 1を加え、 一 78度で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチル で抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへ キサン = 1Z2) にて分離精製し表題化合物 26mgを白色固体として得た。
2) 4一 (2—イソプロピル一 1一ォキソインダン一 5—ィル) 一 1一 （2—フ ルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— 「1, 2, 3] トリァゾール の製造
実施例 20で用いた 5—ブロモ一 2， 2—ジメチルー 1一ォキソインダンの代わ りに上記 1 ) で得られた 5—プロモー 2ーィソプロピル一 1—ォキソィンダン一 を用いるほかは実施例 20と同様の方法により反応を行い、 表題ィヒ合物を得た。 !HNMR (4 0 0MH Z、 CDC 1 3) δ ： 0. 8 3 (3H， d, J = 6. 8 Hz) ， 1. 08 (3H， d， J = 7. 2Hz) , 2. 43-2. 47 ( 1 H， m) ， 2. 51 (3H， d, J = 2. 0Hz) , 2. 70-2. 76 ( 1 H, m) , 2. 9 9 - 3. 04 (l H， m) , 3. 20- 3. 26 ( 1 H, m) 49- 7. 5 2 (1 H, m) , 7. 7 7 (l H' d, J = 8. OH z) , 7 6 (1 H, d, J = 8. OH z) , 7. 9 7 (1 H， s) ， 8. 07- 8.
(1H， m.) , 8. 46-8. 4.7 ( 1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： ./ z 3 5 1. 2 [M+H] +
(実施例 5 1 )
Figure imgf000100_0001
1 - (2 _フルォロピリジン一 3—ィル) —4— (2—メチル一 2—メチルカル ボニルォキシ一 1—ォキソインダン一 5—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
実施例 4 5で得られた 1一 (2—フルォロピリジン一3—ィル） -4- (1—ォ キソー 2—メチノレカルボ二ルォキシ一ィンダン一 5—ィル） 一 5—メチルー 1 H — [ 1 , 2, 3] トリアゾール 1 0 m gのジメチルホルムァミ ド 1 m 1溶液に 6 0 %水素化ナトリウム 3 m gを室温で加えた。 室温で 30分攪拌後、 ョゥ化メ チル 5滴を加え、 室温で 1時間攪拌した。
酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 80 : 20) にて精製して表題化合物 3. 5 mgを白色固体と して得た。
^NMR (300MHz、 CDC 1 3) δ ： 1. 52 (3 H, s) , 2. 1 2 (3H， s) ·, 2. 5 1 (3H, d, J = 2. 1 Hz) , 3. 24 (1 H, d,
J = 1 6. 8 H z ) , 3. 5 9 (1 H, d, J = 1 6. 8Hz) , 7. 47- 7.
5 5 ( 1 H, m) ， 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 9 1 ( 1 H, s) ， 7. 9 3 (1 H, d, J = 8. 1 H z) ， 8. 06— 8. 1 2 (1 H, m) , 8. 4 5 -8. 49 ( 1 H, m)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 3 8 1. 1 [M+H] + (実施例 52 )
Figure imgf000101_0001
一 (2—フルォロピリジン一 3 _ィル）—一 4 _ (2—ヒ ドロキシ一 2—メチ ルー 1—ォキソインダン一 5—ィル） _— 5—メチルー 1 H— [1.— 2, 31 トリ ァゾール
実施例 51で得られた 1一 (2—フルォロピリジン _ 3—ィル） 一 4一 (2—メ チル一 2一メチルカルボニルォキシー 1ーォキソィンダン一 5—ィル） 一 5—メ チルー 1 H- [1 , 2, 3] トリァゾール 30 m gのテトラヒ ドロフラン lm l 溶液に 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 100 μ 1を室温で加えた。 室温で 1時間攪 拌後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル =80 : 20) にて精製して表題化合物 1 Omgを白色 固体として得た。
2HNMR (30 OMH z、 CDC 13) δ ： 1. 49 (3Η, s) , 2. 52 (3Η， d, J = 1. 8 Η ζ ) ， 2. 70 ( 1 Η, b r s) , 3. 32 (3Η， s) , 7. 47-7. 59 (1Η, m) ， 7. 83 (1Η， d , J = 8. 1 Η ζ) , 7. 90 ( 1 Η, d, J = 8. 1Hz) ， 7. 93 (1 H, s) ， 8. 0 5-8. 1 2 (1H， s) ， 8. 42-8. 49 (1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 351. 2 [M+H] +
(実施例 53)
Figure imgf000101_0002
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) ー4一 （2—メ トキシ一 2—メチル一 1—ォキソィンダン一 5—ィル）—一 5—メチルー 1 H——「 1 , 2, 3] トリァ ゾーノレ
1 ) 5—プロモー 2—メチルカルボニルォキシー 1ーィンダノンの製造
5ーブロモー 1—ィンダノン 1. 0 gのァセトニトリノレ 150ml溶液に [ヒド ロキシ （p.—ニトロベンゼンスルホ -ルォキシ） ョード] ベンゼン 2. 1 gを室 温で加えた後、 3時間加熱還流した。 反応液を室温に戻したのち、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残渣を酢酸 200mlに溶解し室温で炭酸銀 1. 7 gを加え、 1 2時間、 加熱還流した。 反応液を室温に戻したのち、 溶媒を減圧留去した後、 クロ口ホルムに溶解し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル =90 : 10) にて精製して表題化合物を白色固体として 9 1 Omg得た。
^NMR (30 OMH z、 CDC 13) δ ： 2. 1 8 (3H， s) ， 3. 03 (1H， d d, J =4. 5, 1 7. 1Hz) , 3. 64 (1H， d d, J = 7. 5, 1 7. 1 H z) , 5. 39 ( 1 H, d d, J =4. 5H z) ， 7. 5 H z) , 7. 55- 7. 69 (3H, m)
2) 5—ブロモー 2—メチル _ 2—メ トキシー 1一インダノンの製造
上記 1 ) で得られた 5—ブロモー 2—メチルカルボニルォキシー 1—ィンダノン 850 m gのジメチルホルムァミド 20 m 1溶液に 60 %水素化ナトリウム 64 Omgを室温で加えた。 室温で 10分攪拌後、 ョゥ化メチル 3. 5mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 5 %含水ジメチルホルムァミド 2 m 1を加えさらに室温 で 1時間攪拌した。
反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 90 : 10) にて精製して表題ィヒ合物 40 Omgを 白色固体として得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 44 (3H， s ) , 3. 05 (1 H, d, J = 1 7. 5H z) ， 3. 28 (3H, s) ， 3. 33 (1 H, d, J = 1 7. 5Hz) , 7. 52-7. 66 (3H, m)
3) 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （2—メ トキシ一 2—メチ ルー 1—ォキソィンダン一 5—ィル) 一 5—メチルー 1 H— [1 , 2, 31 トリ ァゾールの製造
上記 2) で得られた化合物と参考例 1の化合物 1一 (2—フルォロピリジン一 3 一ィル） 一- 5—メチルー 4 _トリプチルスタ二ルー 1 H— [1, 2, 3] トリア ゾールを用い実施例 1の方法に従って表題化合物を得た。
XHNMR (300MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 48 (3H， s) ， 2. 5 1 (3H， d, J = 2. 1 Hz) ， 3. 1 5 (1 H， d, J = 1 7. 4Hz) ， 3.
3 3 (3H, s) , 3. .44 (1 H, d, J = 1 7. 4Hz) , 7. 45- 7.
5 3 (1 H, m) ， 7. 8 1 (1 H, d， J = 8. 1Hz) , 7. 79 (1H， d, J = 8. 1 H z) , 8. 0 5— 8. 1 2 (l H， m) ， 8. 44— 8. 5 0 (1H, m)
E S I -MS F o u n d ： / z 3 8 1. 1 [M+H] +
(実施例 54)
4 - ( (2 S*)——メ トキシ一—（2R*) ——メチル 1一ォキソインダン一 5— ィル） 一 1 - (2-フノレオ口ピリジン — 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H - - [1，
2, 3] トリァゾ -ル 及び 4一 ( (2 R*) —メ トキシー (2 Sつ ーメチ ルー 1―ォキソィ zダン一 5—ィル） — 1— (2—フルォロピリジン一 .3—ィ ル） - 5ーメチルー 1H- [1， 2， 3] トリァゾール
実施例 5 3で得られたラセミ体 1一 ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル) -4- (2—メ トキシ一 2—メチルー 1一ォキソインダン一 5—ィル） 一 5—メチル一 1 H- [1, 2, 3] トリァゾール 7. Omgを光学活性カラム (ダイセル社製 CH I RAL PAK AD— Hカラム ；へキサン/エタノール == 400/6 0 0) にて光学分割し、 先行画分より、 便宜上、 表題化合物の （2 S*， 2R*) 体と称する化合物 2. 5mgを、 後画分より、 便宜上、 表題化合物の （2R*， 2 S*) 体と称する化合物 2. 5mgを共に白色固体として得た。
Figure imgf000103_0001
4一 し（2 S*) —メ トキシー _(2R*) —メチルー 1一ォキソインダン一 5— _ ィノレ） _ー 1ー （2—フルォロピリジン _ 3—ィル） 一 5—メチルー 1H—丄
2, 3] トリァゾール
'HNMR (3 00MH z、 CDC 1 3) 1. 48 (3H, s ) ， 2. 5 1 (3 H, d, 1 = 2. 1 H z) , 3. 1 5 (1 H, d, J = 1 7. 4H z) , 3. 3 3 (3H, s) ， 3. 44 (1 H, d, J = 1 7. 4H z) , 7. 4 5— 7. 5 3 ( 1 H, m) , 7. 8 1 (1 H, d , J = 8. 1 H z) ， 7. 79 (1 H， d , J = 8. 1Hz) , 8. 0 5 -8. 1 2 (1H, m) ， 8. 44-8. 50 (1 H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 8 1. 1 [M+H] +
Figure imgf000104_0001
4一 —メ トキシー (2 S*) 一メチル ォキソィンダン一 5— ィ /レ） 一 1— (2—フルォロピリジン一3—ィル） _ー5—メチル一1«[—_[1
2， 3] トリァゾール
1. 4 8 (3H, s) ， 2. 5 1 (3H, d , J = 2. 1 Hz) ， 3. 1 5 (1 H， d， J = 1 7. 4H z) , 3. 3 3 (3H, s) , 3. 44 ( 1 H， d, J = 1 7. 4H z) , 7. 4 5- 7. 5 3 ( 1 H, m) ， 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 8 . 1 Hz) ， 7. 7 9 (1 H, d, J = 8. 1 H z) , 8. 0 5— 8. 1 2
(1 H， m) ， 8. 44— 8. 50 ( 1 H， m)
E S I—MS F o u n d ： m 3 8 1. 1 [M + H] +
(実施例 5 5 )
Figure imgf000104_0002
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） _ 4— _(2—ピロリジン一 1ーィルー キノリン一 6—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3Ί トリァゾール
1) 2—ピロリジン一 6—プロモキノリンの製造
窒素雰囲気下、 2—クロ口一 6—ブロモキノリン 4 Omgのジォキサン 2m 1溶 液に、 ピロ.リジン 100 m gを室温にて順次加えた後、 1 15度にて 6時間攪拌 した。 反応液に水を加えた後、 ジェチルエーテルで抽出し、 ジェチルエーテル層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =3/1) にて分 離精製し表題化合物 35mgを白色固体として得た。
E S I一 MS F o un d ： mム 277. 0 [M+H] +
2) 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （2—ピロリジン一 1—ィ ノレ一キノリン一 6—ィノレ） 一 5—メチノレ一 1H— 「1._ 2._ 3Ί トリァゾールの 上記 1 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1— ( 2—フルォ 口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一トリプチルスタニル _ 1 Η— [1, 2， 3] トリァゾールを用い、 実施例 20と同様にカップリング反応を行った結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC ") δ ： 2. 07 (3Η, t, J = 6. 8 Hz) ， 2. 52 (3H， d, J = 2. OH z) ， 3. 66 (4H， b r s) , 6. 78 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 49 (1H， t , J = 6. 2H z) ， 7. 80 (1H， d, J = 8. 4Hz) ， 7. 93 (2H, t, J = 10. 6 H z) ， 8. 01 (1 H, d, J = 2. OH z) ， 8. 01 (1 H, t, J . 4， 16. 8Hz) , 8. 45 (1 H, d, J =4. 4H z)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 375. 2 [M+H] +
(実施例 56)
Figure imgf000105_0001
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4一 （2—メチルー 4一ォキソー4一メチル一クロメンー 7—ィル） 一 1 H— [1， 2, 3] トリア ゾール
1) 7- し（トリフルォロメチル) スルホ二口キシ） 一 2—メチル一4 H—クロ メンー 4—オンの製造
窒素雰囲気下、 7—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 4 H—クロメンー 4一オン 1 1 0 m gのピリ ジン 3 m 1溶液に、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 0. 2m l を 0度にて加えた後、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチノレ: = 1 0/1) にて分離精製し表題化合物 1 1 2m gを白色固体とし て得た。
E S I -M S F o u n d ： m/ z 30 9. 1 [M+H] +
2) 1 - ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチルー 4 _ (2—メチ ルー 4—ォキソ一4—メチルークロメン一 7—ィル） 一 1 H— [1， 2, 3] ト リアゾ一/レの製造
上記 1で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズィ匕合物 1一 （2—フルォロ ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニル一 1 H— [1， 2， 3] トリァゾールを用い、 実施例 20と同様にカツプリング反応を行った結果、 表題化合物を白色固体として得た。
:HNMR (40 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 43 (3Η, s) , 2. 5 5 (3Η, s ) ， 6. 2 1 (1H， s) ， 7. 48— 7. 56 ( 1 H， m) ， 7. 83 (1H， d d, J = l . 2, 8. 4H z) 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 1. 2 Hz) , 8. 0 5-8. 1 5 (1H, m) , 8. 2 9 (1H， J = 8. 0Hz) ， 8. 48 ( 1 H, J = 4. 8H z)
E S I - S F o u n d ： m/ z 3 3 7. 1 [M+H] +
(実施例 5 7)
Figure imgf000107_0001
― (2一フルォロピリジン一 5—ィル) -4- (1一ォキソ一 2—メチルーィ ンダン一 5—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
実施例 2 0で用いた 5—ブロモー 2, 2—ジメチルー 1一ォキソインダンの代わ りに 5—ブロモ一 2—メチル一 1—ォキソインダンを用い、 参考例 1の化合物 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチル一4一トリプチルスタニ ルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの代わりに参考例 3の化合物 1一 (2 - フルォロピリジン一 5—ィノレ） 一 5—メチノレー 4 _トリブチルスタニノレ一 1 H— [1, 2， 3] トリァゾールを用いるほかは実施例 20と同様の方法により反応 を行い、 表題化合物を得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 36 (3Η, d, J = 6. 8 Hz) , 2. 57 (3H， s) , 2. 79— 2. 83 ( 1 H, b r) ， 3. 4 6-3. 52 (1H， m) ， 7. 21— 7. 23 (1 H, m) , 7. 75 (1 H d, J = 8. 0Hz) , 7. 87 ( 1 H, d, J = 8. OH z) ， 7. 93 (1 H, s) , 8. 02-8. 05 ( 1 H, m) , 8. 45 ( 1 H, s)
E S I—MS F o u n d ： z 323. 2 [M+H] +
(実施伊！] 58)
Figure imgf000107_0002
フルォロピリジン一 3—ィル） __ 5—メチル一 4— (1一ォキソ一 1
H—インデン一 5—ィル） 一 1H— [1L 2 3]_ トリァゾーノレ
実施例 20で用いた 5—ブロモ一2， 2—ジメチルー 1—ォキソインダンの代 わりに 5—プロモー 1一ォキソ一 1 H—ィンデンを用いるほかは実施例 20と同 様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。 JHNMR (4 0 OMH z、 CDC ") 8 ： 2. 3 7 (3H, d, J = 1. 2 H z) , 3. 8 7 (l H， m) , 4. 5 5 ( l H， m) , 7. 44 - 7. 4 7
(1 H， m) , 7. 5 8 - 7. 6 6 (2H, m) , 7. 8 1 (1 H， s ) ， 7. 9 9 - 8. .0 3 ( 1 H, m) ， 8'. 4 3— 8. 44 ( 1 H， m) ¥
E S I -MS F o u n d ： mム 6 1 3. 3 [2M+H] +
(実施例 5 9 )
Figure imgf000108_0001
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— (2—メチル _ 1一ォキソ一 1 H—インデン一 5—ィル） 一 5—メチノレ一 1 H— [ 1 , 2， 3] トリァゾール 実施例 2 0で用いた 5—プロモー 2， 2—ジメチルー 1—ォキソインダンの代わ りに 5—ブロモー 2—メチルー 1一ォキソ一 1 H—ィンデンを用いるほかは実施 例 2 0と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
^NMR (4 0 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 9 2 (3 Η, d， J = 2. 0 H z) , 2. 4 8 (3 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 2 1 - 7. 2 2 ( 1 H, m) ， 7. 48— 7. 5 1 (4H， m) ， 8. 0 5— 8. 0 9 ( 1 H, m) , 8. 4 5 - 8. 4 7 ( 1 H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 2 1. 1 [M+H] +
(実施例 6 0 )
Figure imgf000108_0002
1一 （2—フノレオ口ピリジン _ 5—ィノレ） 一4— (3—メチル一4—ォキソ一4 H—クロメン一 7—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [ 1 , 2, 31 トリアゾール 7― ( (トリフル才ロメチル） スルホ二口キシ) 一 3—メチルー 4H—クロメン 一 4一オンと参考例 3と同様のアルキルスズ化合物 1一 (2—フルォロピリジン 一 5—ィル） 一 5ーメチルー 4一トリブチルスタニルー 1 H— [1, 2, 3] ト リアゾールを用い、 実施例 20と同様にカツプリング反応を行った結果、 表題化 合物を白色固体として得た。
XHNMR .(400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 07 (3H， d, J = 1. 2 Hz) , 2. 60 (3 H, s ) , 7. 22 (1 H, d d, J = 3. 6, 8. 8) 7. 80 (1 H, d d, J = 1. 6， 8. 4Hz) ， 7. 84 ( 1 H， s) ， 7 90 (1 H, s ) ， 8. 00-8. 07 (1 H, m) ， 8. 35 (1H, d, J =8. 4Hz) , 8. 44— 8. 47 ( 1 H, d, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 337. 1 [M+H] +
(実施例 61 )
Figure imgf000109_0001
4— (2—シクロプロピノレ一 1—ォキソーィソィンドリンー 5—ィル) — 1— (2—フルォロピリジン一 5—ィル) 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリ 了ゾール
1) 5—プロモー 2—シクロプロピル一 1—ォキソ一ィソインドリンの製造 実施例 49-1と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
2) 4一 （2—シクロプロピ Λ^—ブチノレー 1—ォキソーィソインドリン一 5—ィ ル） ー1一 (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— [1, 2 3] トリァゾーノレの製造
実施例 49— 2で用いた参考例 1の化合物 1一 (2—フルォロピリジン 3—ィ ル） _4一トリプチ/レスズ一 5—メチノレー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの 代わりに参考例 3のィ匕合物 1一 (2—フルォロピリジン一 5—ィル) —4一トリ プチルスズ— 5—メチル— 1 Η— [1， 2， 3] トリァゾールを用いるほかは実 施例 49— 2と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (40 O H z、 CDC 13) δ ： 0. 88-0. 98 (4Η, m) 2. 55 (3H， s) ， 2. 96— 3. 00 (1 H, m) , 4. 41 (2H, s ) , 7. 20-7. 23 (1H， m) ， 7. 77 (1H, d, J = 8. 4H z) , 7. 93-7. 95 (2H， m) , 8. 01-8. 05 (1H, m) , 8 45 (1 H, m)
E S I -MS F ou n d ： m/ z 350. 0 [M+H] +
(実施例 62)
Figure imgf000110_0001
4一—(ベンズチアゾーノレー 6—イノレ） _- 1 - ( 2—フノレオ口ピリジン一 3—ィ ル） 一 5_メチル一1H— [1， 2, 3] トリァゾール
6一ブロモベンゾチアゾールと参考例 1のスズ試薬 1一 ( 2—フルォロピリジ ンー3—ィル） ー5—メチルー 4一トリプチルスタニル— 1H— [1, 2， 3] トリァゾールを用い実施例 1と同様な方法により反応を行い、 表題化合物を無色 色固体として得た。
'HNMR (300MH z、 CDC 13) δ ： 2. 53 ( 3 H， d, J = 2. 0 Hz) , 7. 48-8. 48 (6H, m) , 9. 06 ( 1 H, s)
ES I—MS F o u n d ： m/ z 31 2. 0 [M+H] +
(実施例 63 )
Figure imgf000110_0002
4一 （5—フルオロー 3—メチノレ一 4—ォキソ一4H—クロメン一7—ィル） 一 1一 (2 _フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
1 ) 1一 （2—フルオロー 4， 6ージメ トキシフエニル) プロパン一 1一オンの 製造 窒素雰囲気下、 三塩化アルミニウム 2. 4 g、 二塩化亜鉛 24 Omgのジクロ口 ェタン 4 Om l溶液に、 3, 5—ジメトキシ一 1一フルォロベンゼン 2 gのジク ロロエタン 5m l溶液、 プロピ才ニルクロライ ド 1. 3 mgのジクロロェタン 5 m 1溶液を.一 1 0度にて順次滴下した後、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に 2 0%塩酸水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル = 5/1 ) にて分離精製し 表題化合物 1. 5 gを白色固体として得た。
2) 1 - (6—フルオロー 2, 4ージヒ ドロキシフエ二ノレ） プロパンー 1一オン の製造
窒素雰囲気下、 上記 1 ) で得た ί匕合物 1. 5 gのトルエン 2 0m l溶液に三塩化 アルミニウム 2. 4 gを加えた後、 9 5度にて 8時間攪拌した。 反応液に水を加 えた後、 析出してきた白色固体を濾取し表題化合物 9 3 Omgを白色固体として 得た。
E S I一 MS F o u n d ： mZ z 1 8 5. 0 [M + H] +
3) 5—フルオロー 7—ヒ ドロキシー 3—メチノレ一 4 H—クロメン一 4—オンの 製造
窒素雰囲気下、 上記 2 ) で得た ί匕合物 9 3 Om gのボロントリフルォリ ドエチル エーテルコンプレックス 2. 2 m 1溶液にジメチルホルムァミ ド 8. 4m lを 0 度にて滴下した後、 0度にて 1 5分間攪拌した。 反応液に、 五塩ィ匕リン 1. 74 gとジメチルホルムアミド 4 5m 1の混合溶液を 0度にて滴下した後、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に塩酸メタノール溶液を加えた後、 7 0度にて 2 0分間 攪拌した。 メタノールを減圧留去後、 水を加えクロ口ホルムで抽出し、 クロロホ ルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 1 0/1) にて分離精製し表題化合物 9 8 Omgを白色固体として得た。
E S I一 MS F o u n d ： mZ z 1 9 5. 0 [M+H] +
4) 5—フルオロー 7— ( (トリフノレオロメチノレ) スノレホニ口キシ) — 3—メチ ル一 4H—クロメンー 4—オンの製造 窒素雰囲気下、 上記 3 ) で得た化合物 980111§のピリジン101111溶液に、 ト リフルォロメチルスルホン酸無水物 1. 7m 1を 0度にて加えた後、 室温にて 2 時間攪拌した。 反応液に水を力 Πえた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3Z1) にて分 離精製し表題化合物 76 Omgを白色固体として得た。
E S I—MS F o un d ： m z 327. 0 [M+H] +
5) 4一 ( 5 _フルォロ一 3—メチルー 4—ォキソ一 4 H—クロメン一 Ίーィ ル） _1 _ (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
上記 4 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1一 （2—フルォ 口ピリジン一 3—ィル) 一 5—メチノレー 4—トリブチルスタニルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールを用い、 実施例 20と同様に力ップリング反応を行った結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 03 (3H， d, J = 0. 8 Hz) , 2. 54 (3 H, d， J = 2. OH z) , 7. 49-7. 54 (2H， m) , 7. 72 (1H， s) ， 7. 76 (1H， d, J = 1. 2H z) ， 8. 0 9 (1H， t, J = 8. 2H z) , 8. 49 ( 1 H, d, J =4. 8Hz) E S I -MS F o un d ： m/ z 355. 0 [M + H] +
(実施例 64 )
Figure imgf000112_0001
5—メチル一4— ( 3—メチル一4—ォキソ一4 H—クロメン一 7—ィル） _一
1 - (ピリジン一 3—ィル） 一1H— [1， 2, 3] トリァゾール
7一 ( (トリフクレオロメチル） スノレホニ口キシ） 一 3一メチル一4 H—クロメン —4一オンと参考例 6と同様のアルキルスズ化合物 1― ( 3—ピリジル） - 5 - メチルー 4一トリブチルスタニル一 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾールを用い、 実施例 20と同様に力ップリング反応を行った結果、 表題化合物を白色固体とし て得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 08 (3Η, d, J = 1. 2 Hz) , 2, 61 (3H， s ) ， 5. 5 9 ( 1 H， d d, J = 5. 0， 8. 2H z) ， 7. 82 (1 H, d d, J = 1. 6, 8. 4H z) ， 7. 85 (1H， d 1=1. 2Hz) , 7. 90-7. 96 (2H, m) , 8. 35 (1H, d， J =8. 4Hz) , 8. 81 -8. 86 (2H， m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 3 1 9. 1 [M + H] +
(実施例 65 )
Figure imgf000113_0001
1— (2—フノレ才ロピリジン一 3—ィノレ) —4— (2—メタンスルホ-ルーキノ リン _ 6—ィル） 一5—メチル— 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
6—ブロモ一 2—メタンスルホ二ルーキノ リンと参考例 1で得られたスズ試薬 1― (2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチル一4—トリブチルスタニ ルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾーノレを用い実施例 1と同様にして表題化合物 を得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ 2. 60 (3H， d, J = 2. 0 Hz) , 3. 40-3. 55 (3H, m) ， 7. 49- 7. 57 ( 1 H, m) ， 8. 05-8. 56 (7H, m)
ES I—MS F o un d ： m/ z 3 84. 0 [M + H] +
(実施例 66 )
Figure imgf000113_0002
4一 「 （2—イソプロピル一メチル一ァミノ） 一キノ リン一 6—ィル： 1 — 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリ ァゾール
1) (6—ブロモ一2—キノリル） メチ /レ (メチルェチル) ァミンの製造
窒素雰囲気下、 2—クロロー 6—ブロモキノリン 6 3m gのジメチルスルホンァ ミ ド 5 m 1溶液に、 N—メチルイソプロピルァミン 1 8 0 m g、 炭酸力リウム 2 0 Omgを室温にて順次加えた後、 1 1 0度にて 4時間攪拌した。 反応液に水を 加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルク口マトダラ フィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/1) にて分離精製し表題化合物 1 8 m gを 白色固体として得た。
^NMR (4 00MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 3 (6 H, d, J 6. 8
H z) , 2. 9 9 (3Η, s ) ' 4. 9 4— 5. 0 3 ( 1 H, m) J 6 . 8 8
(1 Η, d, J = 9. 2H z ) , 7. 4 9— 7. 5 8 (2H， m) 7 . 6 9 ( 1 H, d d, J = 0. 8， 2. 0 Hz ) ， 7. 74 ( 1 H, d, J = 9. 2H z)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 2 7 9. 1 [M+H] +
2) 4一 [ ( 2—ィソプロピル一メチノレーアミノ） —キノ リン一 6—ィル Ί 一
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1一 （ 2—フルォ 口ピリジン一 3—ィル） 一 5ーメチルー 4—トリプチルスタニルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリアゾールを用い、 実施例 2 0と同様に力ップリング反応を行つた結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 2— 1. 3 0 (6 H, m) ， 2. 5 1 (3H, d, J = 2. 4H z) ， 3. 0 4 (3 H， s ) , 5. 0 0— 5. 1 0 (1 H, m) , 6. 94 ( 1 H, d, J = 9. 2H z) ， 7. 4 5 - 7. 5
2 (1 H, m) ， 7. 7 7 (1 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 9 4 (2H, t , J = 6. 6Hz) , 7. 99 (1 H, b r s ) , 8. 05-8. 1 5 (l H m) ， 8. 45 (1H， d t , J = 1. 6, 3. 2, 4. 8Hz)
E S I—MS F o un d ： m/ z 377. 2 [M+H] +
(実施例 6.7) +
Figure imgf000115_0001
4 - (3—ベンジノレ一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—ィノレ） _一
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) _5—メチル一1^[— [1, 2 , 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 6—ブロモ一3—ベンジノレー 4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナ ゾリン 102m gのジメチルホルムァミド 3 m L溶液に参考例 1で得られた 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) _ 4 _トリブチルスタ二ルー 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール 78. 4mg、 トリス (ベンジリデンァセトン) ジパラジ ゥム 8. 8 mgおよぴトリフエニルアルシン 18. 7mgを加え、 80度にて 8 時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチ/レで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分 取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 1 9ノ1) にて分離 精製し表題化合物 6. Omgを無色色固体として得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 55 (3H， d， J = 1. 9 Hz) , 5. 24 (2H， s) ， 7. 33 " 7. 39 (5H, m) , 7. 50 (1 H, d d, J = 4. 7 a n d 6. 9 Hz) , 7. 85 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 06— 8. 12 ( 1 H, m) ， 8. 15 (1H， s) ， 8. 38— 8. 47 (2H， m) , 8. 59 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz)
E S I -MS F o un d ： m/ z 41 3. 1 [M+H] +
(実施例 68)
Figure imgf000116_0001
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) _4一 （5—ォキソ一 6—メチノレー 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドローナフタレン一 2—ィ /レ) 一 5—メチノレー 1H— [ 1 , 2, 3] トリアゾール
1 ) トリフルォロメタンスルホン酸 6 _メチル一5—ォキソ一 5, 6, 7 , 8— テトラヒ ドロ一ナフタレン一 2—ィルエステ の製造
窒素雰囲気下、 トリフルォロメタンスルホン酸 5—才キソ一 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドローナフタレン一 2—ィルエステル 20 Omgをジメチルホルムアミ ド 3m lに溶解し、 60%水素化ナトリウム 54mgとヨウ化メチル 1. Om lを 加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し た後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/2) にて分離精製し表題化合物 42 m gを黄色油状物として得た。
2) 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —4— (5—ォキソ一6—メチル — 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一ナフタレン _ 2—ィノレ） 一5—メチノレ一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
実施例 20で用いた 5 _ブロモ一 2， 2一ジメチノレー 1ーォキソィンダンの代わ りに上記 1) で得られたトリフルォロメタンスルぉン酸 6—メチルー 5—ォキ ソ一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一ナフタレン一 2—ィルエステルを用いるほ かは実施例 20と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (40 OMH z、 CDC ") δ ： 1. 3 1 (3H， d， J = 6. 4 Hz) ， 1. 88- 1. 99 (1H, m) , 2. 22— 2. 29 ( 1 H, m) ， 2. 50 (3H, d， J = 1. 6Hz) ， 2. 62— 2. 68 ( 1 H， m) ， 3. 05-3. 16 (2H, m) , 7. 48-7. 51 (1H, m) , 7. 68 (1 H， d, J = 8. 4H z) , 7. 77 ( 1 H, s) ， 8. 06-8. 10 ( 1 H， m) , 8. 1 5 (1 H, d, J = 7. 6H z) , 8. 4 5 -8. 46 (1 H m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 3 7. 2 [M+H] +
(実施例 6.9)
Figure imgf000117_0001
4— (3—ベンジノレ _ 4 _ォキソ _ 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 6—ィノレ）—一
1一フエニル _ 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾール
1) 3—べンジルー 4 _ォキソ一6— (2—トリメチルシリルェチニル） 一 3， 4ージヒドロキナゾリンの製造
窒素雰囲気下、 3—ベンジル一 6—ブロモ一4—ォキソ一 3, 4ージヒ ドロキナ ゾリン 50 1 m gのジメチルホルムァミ ド 1. 5 mL溶液にトリメチルシリルァ セチレン 94 7mg、 3ゥ化銅 (I ) 54. 7m g、 二塩化ビス (トリフエ二ノレ ホスフィン） パラジウム （I I) 54. 2m gおよびトリェチルァミン 3 mLを 順次加え 1 00度にて 14時間攪拌した。 溶媒を減圧留去したのち水を加えエー テルで抽出し、 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル /へキサン =3/ 7) にて分離精製し表題ィ匕合物 5 7 Omgを無色油状 物として得た。
2) 3一ペンジノレー 6ーェチュル一 4—ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロキナゾリンの 纖
窒素雰囲気下、 上記 1 ) で得た化合物 5 7 Omgのメタノール 34 mL溶液に炭 酸カリウム 1. 1 6 gを加え室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去したのち 水を加えエーテルで抽出し、 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/1) にて分離精製し表題化合物 3 22m gを無色油状物として得た。
^NMR (3 00MHz, CDC 1 3) δ ： 3. 1 9 ( 1 Η, s) ， 5. 20 (2H, s) , 7. 31-7. 37 (5H, m) ， 7. 65 (1H， d, J = 8. 5Hz) ， 7. 81 (1H, d d, J = 1. 9 a n d 8. 5H z) , 8. 1 0 (1H， s) ， 8. 45 (1 H, d， J = l. 9Hz)
3) 4 - ( 3一べンジノレ一 4ーォキソー 3， 4ージヒ ドロキナゾリ ン一 6—ィノレ ) —1—フエ二ルー 1H— [1, 2, 31 トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 2 ) で得た化合物 1 14m gおよびフエ -ルァジド 52. 4 m gの水一 t e r t—ブタノール (1 ： 1) 3 mL溶液に 1Mァス コルビン酸ナ トリウム水溶液および硫酸銅 （I I) 5水和物を順次加え室温にて 3時間攪拌し た。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロ マトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン =1Z1) にて分離精製し表題化合物 2 3. Omgを無色固体として得た。
XHNMR (30 OMH z、 CDC 13) δ ： 5. 24 (2Η, s) , 7. 3 1-7. 39 (5Η, m) ， 7. 46-7. 61 (3Η, m) ， 7. 80— 7. 84 (3H, m) , 8. 13 (1H, s) ， 8. 36 (1 H, s) ， 8. 52
(1 H, d d, J = 2. 0 a n d 8. 6Hz) , 8. 69 ( 1 H, d, J = 1. 9H z)
E S I -MS F o un d ： m/ z 352. 0 [M + H] +
(実施例 70)
Figure imgf000118_0001
4— (2 _イソプロピル一 1—ォキソーィソインドリン一 5一^ fル） - 1 - (2—フルォロピリジン一 4—ィル） 一5—メチルー 1H— 「1， 2, 3] トリ ァゾール
4—アジド一 5—ブロモ一 2—フルオローピリジンの製造
窒素雰囲気下、 ジイソプロピルアミン 1. 39 m 1のテトラハイ ドロフラン 20 m 1溶液を一 78度に冷却後、 2. 66 Mの n—ブチルリチウムノへキサン溶液 3. 8mlを滴下した。 反応液を 0度まで昇温、 5分間攪拌した後、 再び一 78 度にまで冷却し、 5—ブロモ 2—フルオローピリジン 1. 74 gのテトラハイ ド 口フラン Om 1の溶液を加え'た。 一 78度にて 10分間攪拌した後 n—ドデ シノレベンゼンスルホンァジド 2. 34 gのテトラノヽィ ドロフラン 5· O m 1溶液 を加え攪拌、 反応液を一 60度まで昇温後、 水を加えて反応を停止させた。 生成 物を酢酸ェチルにて抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 80 : 20) にて精製して表題ィ匕合物を茶褐色油状粗精製物として 1. 70 g得 た。
2) 1 - (5—ブロモー 2—フルオローピリジン一 4—ィル） 一5—メチルー 4 —トリブチノレスタニノレー 1 H— [1， 2， 3] トリァゾールの製造
上記 1) で得た化合物 1. 70 gのトルエン 3. 0 m 1溶液にトリブチル (1 - プロピニル） チン 2. 20 gを加え 120度にて終夜攪拌した。 得られた溶液を 室温まで冷却した後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =90 ： 10) にて精製して表題ィ匕合物を 1_ (5—ブロモ一2—フルォロ 一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4—トリプチルスタニル _ 1 H— [1， 2， 3] トリアゾールとの混合物として 670 m g得た。
3) 4一 （2—イソプロピノレー 1—ォキソ一イソインドリン一5—ィノレ） 一 1一 (5—ブロモ一2—フノレオローピリジン一 4 _ィル） 一5—メチノレ一 1 H— [ 1 ,
2, 3] トリァゾーノレの製造
上記 2) で得られたスズ試薬の混合物と実施例 36で得られたハライドを用い実 施例 67と同様にして表題ィ匕合物を 4一 （2—ィソプロピル一 1ーォキソーィソ インドリン一 5—ィル） ー1一 （5—ブロモー 2—フルォロ一ピリジン一 3—ィ ル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2， 3] トリアゾールとの混合物として 6. 0 m g得た。
上記で得られた化合物の混合物 2. 5mgをメタノールに溶解し、 10%パラジ ゥムー炭素 2. 5mgを加え、 室温にて 20分攪拌した。 触媒をろ取したのち溶 媒を留去、 残渣を分取用薄層シリカゲルク口マトグラフィー （酢酸ェチル） で精 製し表題化合物 0. 6 8 m g得た。
XHNMR (300MH z、 CDC 13) δ ： 1. 32 (6Η, d, J = 6. 8 H z) ， 2. 6 7 (3H, s) , 4. 4 7 (2H, s) ， 4. 7 2 (1 H, s e p t , J =.6. 8Hz) ， 7. 49— 7. 56 (1 H, m) , 7. 73- 7. 8 0 ( 1 H, m) ， 7. 9 3-7. 99 (2H, m) , 8. 4 7-8. 5 1 ( 1 H m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 5 2. 0 [M+H] +
(実施例 7 1)
Figure imgf000120_0001
4一 （2— t e r t—ブチルー 1—ォキソ一ィソインドリン一 5—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリ ァゾール
1) 5ーブロモー 2— t e r t—ブチノレ一 1ーォキソィソィンドリンの製造 実施例 4 9— 1で用いたシクロプロピルァミンの代わりに t e r t—プチ/レアミ ンを用いるほかは実施例 4 9一 1と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を 得た。
XHNMR (400MH z、 CDC 13) δ ： 1. 5 6 (9H， s) , 4. 4 3
(2H, s) ， 7. 5 5- 7. 6 3 ( 3 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 26 8. 1 [M+H] +,
2) 4一 (2 - t e r t—ブチル一 1—ォキソ一ィソインドリン一 5—ィ /レ） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
実施例 49- 2で用いた 5—ブロモー 2—シクロプロピル一 1ーォキソィソィン ドリンの代わりに上記 1 ) で得られた 5—プロモー 2- t e r t—プチルー 1一 ォキソイソインドリンを用いるほかは実施例 49一 2と同様の方法により反応を 行い、 表題化合物を得た。 'HNMR (400MHz、 CDC ") δ ： 1. 6 0 (9H, s) , 2. 4 9 (3H， d, 1 = 2. OH z) , A. 5 5 (2H， s ) ， 7. 4 8- 7. 52 (1 H, m) , 7. 78- 7. 8 O ( 1 H, m) ， 7. 8 9— 7. 9 1 (1H, m) , 7. -93 (1 H, s) , 8. 0 5— 8. 1 1 ( 1 H, m) , 8. 45— 8. 4 7 (1 H, m)
E S I—MS F o u n d ： m/ z 3 6 6. 2 [M + H] +
(実施例 72)
Figure imgf000121_0001
4一 (2—ェチルー 1ーォキソーィソインドリンー 5—ィル) — 1— (2—フル ォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾーノレ
1) 5ーブロモー 2—ェチルー 1ーォキソィソインドリンの製造
実施例 4 9— 1で用いたシクロプロピルァミンの代わりにェチルァミンを用い るほかは実施例 50— 1と同様の^法により反応を行い、 表題化合物を得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 7 (3H， t， J = 7. 2 H z) , 3. 66 (2H, q, J = 7. 2H z) , 4. 36 (2H, s) ， 7 ·
5 8- 7. 6 1 (2H， m) ， 7 · 6 9- 7. 7 1 ( 1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 240. 1 [M+H] +
2) 4一 ( 2—ェチルー 1ーォキゾ一イソインドリン一 5—ィル) — 1一 （2 — フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5 —メチルー 1 H— [1, 2, 3] トリァダー ルの製造
実施例 4 9一 2で用いた 5ーブロモー 2—シクロプロピル一 1—ォキソィソィ ンドリンの代わりに上記 1 ) で得られた 5—ブロモー 2ーェチルー 1—ォキソィ ソインドリンを用いるほかは実施例 4 9一 2と同様の方法により反応を行い、 表 題化合物を得た。
^NMR (400 MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 3 1 (3Η, t , J = 7. 2
H z) ， 2. 5 1 (3H, d, J = 2. OH z) , 3. 72 (2H， q， J = 7. 2H z) , 4. 48 (2H, s) ， 7. 49-7. 52 (1 H, m) ,
0-7. 83 (1H, m) ， 7. 84— 7. 96 (lH， m) ， 7. 9 s) , 8. 06-8. 1 1 (lH， m) ， 8. 45-8. 47 (1 H,
E S I -MS F o un d ： m/z 338. 2 [M + H] +
(実施例 73)
Figure imgf000122_0001
4 H—クロメン一 7—ィル） 一 5—メチル一 1H— L1 , 2, 3] トリアゾール
1) 7—ヒドロキシ一 2—メトキシー 4 H—クロメン一 4 _オンの製造
窒素雰囲気下、 2, 7—ジメ トキシ一 4H—クロメン一4—オン 103mgのト ルェン 5m 1溶液に三塩化アルミニウム 170mgを加えた後、 90度にて 4時 間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 析出してきた白色固体を濾取し分取用薄層 クロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール =9/1) にて分離精製し表題 化合物 62m gを白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CD3OD) δ ： 4. 02 (3Η， s) ， 5. 58
(1Η， s) , 6. 81 (1 Η, d， J = 2. OH ζ) , 6. 90 (1 Η, d d, J = 2. 3, 8. 8Hz) , 7. 91 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z)
E S I一 MS F o un d ： m/z 1 93. 0 [M+H] +
2) 7 - ( (トリフルォロメチル) スルホニロキシ）.一 2—メ トキシ一 4H—ク ロメン一 4—オンの製造
窒素雰囲気下、 上記 1 ) で得た化合物 62 m gのピリジン 2 m 1溶液に、 トリフ ルォロメチルスルホン酸無水物 0. 1 1mlを 0度にて加えた後、 室温にて 20 分間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール =9Zl) に て分離精製し表題化合物 1 8m gを白色固体として得た。
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 2 5. 0 [ +H] +
3) 1一 (2—フルォロピリジン— 3—ィル) 一 4一 （2—メ トキシー 4—ォキ ソ一 4 H—クロメン一 7—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [ 1 , 2， 3] トリア ゾールの製造
上記 2 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1一 (2 -フルォ 口ピリジン一 3—ィル) — 5—メチルー 4一トリブ 5=·ルスタ二ルー 1 H— [1 , 2， 3] トリアゾールを用い、 実施例 6 7と同様に ップリング反応を行った結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
^NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 54 (3 H， d， J = 2. 0 H z) , 4. 0 2 (3H, s ) , 5. 6 6 ( 1 H, s ) , 7. 4 9 - 7. 54 (l H， m) , 7. 84 ( 1 H， d d, J = 1. 2， 8. 0H z ) , 7. 9 1 (1 H， d, J = 1. 2H z) ， 8. 0 6 - 8. 1 3 ( 1 H, m) , 8. 2 8 (1 H, d, J = 8. 0H z) , 8. 4 8 ( 1 H, i , J =4. 8H z)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 5 3. 1 [M + H] +
(実施例 7 4)
Figure imgf000123_0001
フノレ才ロピリジン一 3 一 4一 （3_—メチノレ一 4 _ォキソ一 3
4—ジヒドロ一キナゾリンー 7—ィル) — 5—メチノレ一 1 H— [1 , 2， 3] ト リァゾール
実施例 6 9で用いた 6 _ブロモ一3—ベンジル一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ キナゾリンの代わりに 7—ブロモー 3—メチノレ一 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ キナゾリン 1 0 l mgを用いるほかは実施例 6 9と 様の方法により反応を行い、 表題化合物 1 6. 7mgを無色色固体として得た。 XHNMR (3 0 0MH z、 CDC 1 J 8 ： 2. 5 6 (3 H， d, ] = 2
H z) , 3. 6 4 (3 H, s) ， 7. 4 9 - 7. 5 3 ( l H， m) 8. 0 5 8. 1 3 (4H， m) , 8. 4 2- 8. 4 8 (2H， m)
E S I —MS F o u n d ： m/ z 3 3 7. 0 [M + H] +
(実施例 7 5)
Figure imgf000124_0001
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル）—一 4一 _( 3—メチルー 4一ォキソ一 3
4—ジヒドローキナゾリンー 6—ィル) 5—メチルー 1 H— 「 2, 3] ト リァゾール
実施例 6 9で用いた 6—ブロモー 3—ベンジル一 4一ォキソ一3， 4ージヒドロ キナゾリンの代わりに 6—プロモー 3—メチル一 4一ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロ キナゾリン 1 0 9m gを用いるほかは実施例 6 9と同様の方法により反応を行い. 表題化合物 2 1. Omgを無色色固体として得た。
XHNMR (3 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 5 6 (3H， d, J = 1. 6 H z) , 3. 6 4 (3H, s ) , 7. 4 8— 7. 5 3 (1 H, m) , 7. 8 5
(1 H, d, J = 8. 6 H z) ， 8. 0 6 - 8. 1 2 (2H, m) ， 8. 3 6— 8. 4 8 (2H, m) ， 8. 5 9 ( 1 H, d, J = 1. 7H z)
E S I -MS F o u n d ： / z 3 3 7. 0 [M + H] +
(実施例 7 6 )
Figure imgf000124_0002
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィノレ) 一 4— [2— （2—ヒドロキシ一 1一 メチルーェチル） 一 1—ォキソ—イソインドリン一 5ーィル 1 — 5—メチル— 1
H- [ 1 , 2, 3] トリァゾール
1 ) 5—プロモー 2— （2—ヒドロキシー 1—メチノレーエチノレ）—一 1—ォキソー イソインドリンの製造
実施例 4 9- 1で用いたシクロプロピルァミンの代わりに 2—ヒ ドロキシー 1一メチル一ェチルァミンを用いるほかは実施例 49- 1と同様の方法により反 応を行い、 .表題化合物を得た。 '
XHNMR (400MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 33 (3H， d, J = 7. 2 H z) , 3. 7 2- 3. 76 (1 H, m) ， 3. 8 5— 3. 8 9 ( 1 H, m) , 4. 3 5-4. 50 (3H， m) ， 7. 5 8- 7. 6 1 (2H， m) , 7. 6 6
(1 H, d, J = 8. OH z)
E S I -MS F o u n d ： mム 2 70. 0 [M+H] +
2) 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —4— [2— (2—ヒ ドロキシ一 1—メチルーェチノレ） 一 1ーォキソーィソインドリン一 5—ィル] — 5—メチ ルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
実施例 49一 2で用いた 5—ブロモー 2—シクロプロピル一 1一才キソィソィ ンドリンの代わりに上記 1) で得た 5—ブロモ _ 2— (2—ヒ ドロキシー 1—メ チル一ェチル） 一 1—ォキソーィソィンドリンを用いるほかは実施例 4 9一 2と 同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 1. 38 (3Η, d, J = 7. 2 H z) , 1. 6 3 (1 H, b r ) 2. 50 (3H, d, J = 2. OH z) , 3. 7 7-3. 82 (1H， m) , 3. 9 0— 3. 9 3 (l H， m) , 4. 42— 4. 48 (1 H, m) , 4. 47-4. 6 1 (2H, m) ， 7. 4 9- 7. 5 2 (1 H， m) ， 7. 8 0- 7. 8 2 ( 1 H, m) ， 7. 94 (1 H, d, J = 8. 0 H z) , 7. 9 7 (1H， s) ， 8. 0 7— 8. 1 1 (1H, m) , 8. 45— 8. 47 (1 H, m)
APC I—MS F o u n d ： m/ z 3 68. 0 [M+H] +
(実施例 Ί 7 )
Figure imgf000125_0001
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー （2 , 3—ジメチルー 4—ォキソ一3, 4—ジヒドローキナゾリン一 7—ィル） 一 5 —メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
1) N—メチルー 2—アミノー 4一ブロモベンズアミ ドの製
7—ブロモー 1H—べンゾ [1， 3] ォキサジン一 2, 4—ジオン 6. 28 g に 2. 0 Mメチルァミン一メタノール溶液 30 m Lをカロえ、 室温にて 2時間攪拌 した。 反応液を減圧留去し、 表題化合物 6. 57 gを得た。
2) 7—ブロモ一2, 3—ジメチル一4—ォキソ一 3， 4— ヒ ドロキナゾリン の製造
N—メチルー 2—アミノー 4一ブロモベンズアミ ド 979m_gに無水酢酸 5 m Lを加え、 7時間加熱還流した。 過剰の試薬を減圧留去した^ち飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残 をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル =4/1) にて分離精製し表題化 合物 618 m gを無色固体として得た。
1HNMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 2. 61 (3 Η , s) , 3. 61 (3Η， s ) , 7. 51-8. 1 1 (3Η， m)
Ε S I -MS F o un d ： m/ ζ 254. 9 [M + H] +
3) 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー （2， 3—ジメチ ルー 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドローキナゾリン一 7 fル） 一5—メチルー 1
H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
製造法 69で用いた 6—ブロモー 3—べンジルー 4ーォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ キナゾリンの代わりに上記 2 ) で得た化合物 41. 7mgを用いるほかは製造法 69と同様の方法により反応を行い、 表題化合物 7. 6 mgを無色色固体として 得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 55 (3H， d， J = 2. 1 Hz) , 2. 66 (3H， s) , 3. 66 (3H, s) ， 7. 48— 7. 53 (lH， m) ， 7. 93 (1H， d, J = 1. 4Hz) ， 8. 03-8. 12 (2H, m) ， 8. 38 (1H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 45— 8. 47 (1H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 351. 0 [M + H]
(実施例 7.8) '
Figure imgf000127_0001
4— ( 2—イソプロピル一 1—ォキソ一ィソインドリン _ 5—ィル) 一 1—
(2—フルォロピリジン一 3—ィル) - 1 H- [1， 2, 3] トリァゾール 実施例 36で得られたハライドと参考例 2で得られたスズ試薬 1一 ( 2—フルォ 口ピリジン一 3—ィル） _4 _トリブチルスタニルー 1 H— [1, 2, 3] トリ ァゾールを用い実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 33 (6 H, d， J = 6. 8 Hz) , 4. 43 (2H, s) ， 4. 71 (1H， s e p t, J =6. 8Hz) , 7. 47-7. 51 (1H, m) ， 7. 94 (2H， d, J = 1. OH z) ， 8. 13 (1 H, d, J = 1. OH z) ， 8. 33— 8. 36 (1 H, m) , 8. 4 9 (1H， d, J = 2. 7Hz) , 8. 57— 8. 62 (1H， m)
E S I—MS F o un d ： m/ z 338. 1 [M + H] +
(実施例 Ί 9 )
Figure imgf000127_0002
1一 （ 2—フルォロピリジン一 3—ィル）_— 4— (3—メチル一4—ォキソ一ク ロマン一 7—ィル） 一 5—メチル一1H— [1, 2， 31 トリァゾール
1 ) 7 - ( (トリフノレオロメチノレ） スノレホニ口キシ) _ 3—メチルクロマン一
4—オンの製造 窒素雰囲気下、 7ーヒ ドロキシ一 3—メチルークロマン一 4一オン 7 O gのピ リジン lm l溶液に、 トリフノレオロメチルスルホン酸無水物 0. 1 3m lを 0度 にて加えた後、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ュチルで 抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩氷で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸 ェチル = 1 0/1) にて分離精製し表題化合物 9 2m gを白色固体とし 得た。 ^NMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 24 (3H， d , J = 6. 8 H z) ， 2. 80-2. 9 6 ( 1 H， m) ， 4. 2 1 (1 H, t , J = 1 1. 4 Hz) , 4. 58 (1H， d d, J = 5. 4， 1 1. 4Hz) , 6. 9 O - 6. 96 (2H， m) ， 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 9. 2Hz)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 1 1. 0 [M+H] +
2) 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —4— ( (3 SR) —メチルー 4—ォキソ一クロマン一 7—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3 トリア ゾールの製造
上記 1 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1 - (2—フルォ 口ピリジン— 3—ィル） 一 5—メチルー 4—トリブチルスタニルー 1 H— [1，
2, 3] トリァゾールを用い、 実施例 6 7と同様にカップリング反応を行った結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 1. 26 (3H, d, 1 = 7. 2 Hz) ， 2. 50 (3H， d, J = 2. OH z) , 2. 87-2. 9 7 ( 1 H, m) , 4. 22 ( 1 H, t, J = 1 1. 2H z) ， . 57 (1H, d d, J =
5. 0, 1 1. 4Hz) , 7. 42 ( 1 H， s) ， 7. 46- 7. 5 5 (2H, m) ， 8. 0 1 (1H， d, J =8. 0H z) , 8. 04— 8. 1 3 ( L H, m) ， 8. 46 (1 H， d t , J = 1. 6, 4. 4H z)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 3 9. 1 [M+H] +
(実施例 8 0)
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） ー4一 ( ( 3 R*) —メチルー 4—ォ キソークロマン一 7—ィル） ー 5—メチルー 1H— [1，_2, — 3]—トリァゾーノレ 及び 1一 ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 4—— ( (3 S *) ーメチルー 4一ォキソ一クロマン一 7—ィル) —5—メチル _ 1H— [1, 2, 3] トリア ゾール
実施例 7 9で得た 1一 （ 2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— ( ( 3 S R) —メチ.ルー 4一ォキソ一クロマン一 7—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2 , 3 ] トリアゾールを光学活性力ラム （ダイセル社製 CH I RALPA K一 A Dカラム； 0. 1 %ジェチルァミン、 へキサン Zイソプロピルアルコール = 80 0/200) にて光学分割し、 先行画分より、 便宜上、 表題化合物の （3R*) 体と称する化合物を、 後画分より、 便宜上、 表題化合物の （3 S*) 体と称する 化合物を共に白色固体として得た。
Figure imgf000129_0001
一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— ( (3 R*) —メチル一4—ォ キソ一クロマン一 7—ィル） 一 5—メチルー 1H— 「1, 2,— 3] トリァゾール
'HNMR (400MHz、 CDC ") δ ： 1. 26 (3Η， d , J = 7. 2 Hz) , 2. 50 (3H, d, J = 2. OH z) , 2. 87-2. 97 (1H, m) , 4. 22 (1 H, t, J = 1 1. 2, 22. 4Hz) ， 4. 57 ( 1 H, d d, J = 5. 0， 1 1. 4Hz) ， 7. 42 (1 H, s ) , 7. 46— 7. 5 5 (2H, m) , 8. 01 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 04— 8. 13 (lH， m) , 8. 46 (1 H, d t , J = 1. 6， 3. 2, 4. 4H z) E S I一 MS F o un d ： m/ z 339. 1 [M+H] +
Figure imgf000129_0002
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） ー4一 ( (3 S*) 一メチル一4ーォ キソ一クロマン一 7—ィル）—一 5—メチル一1H— 「1, 2，_3 | トリァゾーノレ ^NMR (400MH z、 CDC ") δ ： 1. 2 6 (3H, d, J = 7. 2 H z) ， 2. 50 (3H， d, 1 = 2. OH z) ， 2. 8 7- 2. 9 7 (l H, m) , 4. 22 (1H， t , J = 1 1. 2， 2 2. 4H z) , 4. 5 7 (1 H, d d, J =.5. 0， 1 1. 4 H z) , 7. 4 2 (l H, s) ， 7. 46-7. 5 5 (2H, m) , 8. 0 1 (1 H, d， J = 8. OH z) ， 8. 04— 8. 1 3 (l H， m) ， 8. 4 6 (1 H， d t, J = 1. 6, 3. 2, 4. 4H z) E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 3 9. 1 [M + H] +
(実施例 8 1 )
Figure imgf000130_0001
1一 ( 2一フルォロピリジン— 3—ィル) —4一 （ 1 _ォキソ一イソインドリ ン一5—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール
1 ) 5—プロモー 2— t e r t一ブトキシカノレポニノレー 1—ォキソーィソィンド リンの製造
窒素雰囲気下、 5—ブロモー 1一ォキソ一イソインドリン 7 Omgをテトラヒ ドロフラン 2m 1に溶解し、 0度に冷却後、 N, N—ジメチルァミノピリジン 4 mgとジ t e r t—ブチルジカーボネート 1 44 m gを加え室温で 30分間攪拌 した。 反応液にメタノールを加え、 溶媒を減圧留去した。 残渣に水を加え酢酸ェ チルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル /へキサン = 1/2) にて分離精製し表題化合物 5 1. 2mgを白色固 体として得た。
XHNMR (40 OMH z， CDC 1 3) δ ： 1. 6 0 (9 Η, s) ， 4. 74 (2Η， s) , 7. 6 2- 7. 6 5 (2Η, m) ， 7. 76 (1 H, d, J = 8. 0Hz)
2) 1一—（2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 （2— t e r t—ブトキシ カルボ-ルー 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） _一 5—メチルー 1 H— 「1, 2, 3] トリァゾールの製造
実施例 5で用いた 6—ブロモキノリンの代わりに上記 1) で得られた 5—プロ モ一 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1ーォキソーィソインドリンを用いる ほかは実施例 5と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
3) 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— (1—ォキソ一イソインド リン一 5—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ルの製造 窒素雰囲気下、 上記 2) より得られた 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィ ル） 一 4— (2— t e r t—ブトキシカルボニル一 1一ォキソ一イソインドリ ンー 5—^ fル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾール 25 nagを 5 %トリフルォロ酢酸ク口口ホルム溶液 1. Omlに溶解し、 室温で 10分間攪 拌した。 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メ タノール =5 0 ; L) にて分離精製し表題化合物 4. lmgを白色固体として得 た。
XHNMR (400MHz、 CD3OD) δ ： 2. 49 (3Η, d, J = 1. 2 Hz) , 4. 56 (2H, s) , 7. 65- 7. 68 (1 H, m) ， 7. 96— 7. 98 (2H, m) ， 8. 04 (1 H, b r) ， 8. 25-8. 30 ( 1 H, m) , 8. 52-8. 53 ( 1 H, m)
ES I—MS F o n d ： m/ z 310. 2 [M+H] +
(実施例 82)
Figure imgf000131_0001
4 - (3—べンジルー 4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—ィノレ） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— { 1, 2, 3} トリァゾール
1) N—ペンジル一 2—ァミノ一 4—ブロモベンズアミ ドの製造
実施例 79— 1で用いたメチルァミンの代わりにベンジルァミンを用いるほかは 実施例 7 9— 4と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
2) 3—ペンジノレー 7—ブロモ一4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリンの製 造
N—ベンジル一 2—アミノー 4—プロモベンズアミ ド 1. 8 5 gにギ酸 1 OmL を加え、 2時間加熱還流した。 過剰の試薬を減圧留去したのち飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/■酢酸ェチル =7Z3) にて分離精製し表題化 合物 8 2 1 m gを無色固体として得た。
'HNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 5. 1 8 (2Η, s) ， 3. 6 1 (3H, s) ， 7. 7. 3 4 (5H, s ) , 7. 5 9 - 7. 6 3 ( l H， m) ， 7. 8 7 ( 1 H, s ) , 8. 0 9 (1 H, s ) , 8. 1 6 (l H, d， J = 8. 6 H z)
3) 4一 (3—ペンジノレー 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 7—ィノレ ) - 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル _ 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールの製造
実施例 6 9で用いた 6—ブロモ一3—べンジルー 4—ォキソ一3, 4—ジヒドロ キナゾリンの代わりに上記 2 ) で得た 3一べンジルー 7ーブロモー 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリンを用いるほかは実施例 6 9と同様の方法により反応 を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (3 0 0MH z、 CDC ") δ ： 2. 5 5 (3Η, d, J = 1. 9 H z) , 5. 24 (2H, s ) , 7. 3 3— 7. 4 1 (5 H, m) ， 7. 5 0 ( 1 H, d d, J = 5. 0, 7. 6H z) , 8. 0 5— 8. 1 2 (3H， m) , 8. 1 5 ( 1 H, s ) ， 8. 44 (1 H, s ) , 8. 4 5 - 8. 4 8 ( 1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 3 7. 2 [M + H] +
(実施例 8 3 )
Figure imgf000133_0001
1一 (2—フノレオ口ピリジン一 5—ィル)—一 4— (2—シクロプロピル {ミダ ゾ [1, — 2— a， ピリジン一 6—ィル） 一5—メチルー 1H— I I， 2± 3] ト リァゾール
実施例 48で得られたハライドと参考例 3で得られたスズ試薬 1一 （2—フルォ 口ピリジン _ 5—ィル） _ 5—メチル一4一トリブチルスタニノレ一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールを用い実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
XHNMR (300MHz、 CD C 13) δ 0. 88— 0. 98 (4Η, m) ， 2. 51 (3H， s) , 2. 94— 3. 02 (1H, m) ， 4. 41 (2H, s) ， 7. 25-7. 33 (2H， m) ， 7. 49— 7. 54 (2H, m) , 7. 76-7. 80 (1H, m) , 7. 92- 7. 96 (2H, m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 349.. 3 [M+H] +
(実施例 84)
Figure imgf000133_0002
4 - ( 3—ベンジル _ 2—ェチノレ一 4一ォキソ一 3， 4， ージヒ ドロキナゾリ ン一 7—ィノレ） 一 1— (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチノレー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール
1) 7—ブロモ一2—ェチノレー 3—メチノレ一4—ォキソー3， 4—ジヒドロキナ ゾリンの製造
N—メチル一2—アミノー 4一ブロモベンズアミ ド 7961118の1^ーメチルー
2—ピロジリノン溶液 1 m Lにオルトプロピオン酸ェチル 1. 5 m Lおよび酢酸
30 Lを加え、 100度にて 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えエーテルで抽出し、 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 4/1 ) にて分離精製し表題化合物 6 5 3 m gを無色固体として得た。
2) 4一 （3—ベンジルー 2—ェチル一4一ォキソ一 3, 4 , —ジヒ ドロキナゾ リン一 7—ィル） - 1 - ( 2 -フルォ口ピリジン一 3—ィノレ) — 5—メチル _ 1 H- [ 1 , 2, 3] トリァゾールの製造
実施例 6 9で用いた 6—ブロモー 3—ベンジルー 4—ォキソ一 3, 4ージヒ ドロ キナゾリンの代わりに上記 1 ) で得た化合物を用いるほかは実施例 6 9と同様の 方法により反応を行い、 表題化合物を無色色固体として得た。
XHNMR (3 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 4 3 (3H， t， J = 7. 4 H z) ， 2. 5 6 (3H， d， J = 2. 2H z) , 2. 9 0 (2 H. q. J = 7. 4H z ) , 3. 6 6 (3H, s ) , 7. 24 8 - 7. 5 2 ( 1 H， m) , 7. 9 8 - 8. 1 3 (3H, m) , 8. 3 7 (1 H, d, J = 8. 3H z) ， 8. 4 5 - 8. 4 7 ( 1 H， m)
E S I -MS F o u n d ： m 3 6 5. 0 [M+H] +
(実施例 8 5) .
Figure imgf000134_0001
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一4一 （2—プロピル一 1ーォキソーィソインドリン一 5—ィル) 一 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾール 1) 5ーブロモ一 2—プロピル一 1—ォキソ一ィソインドリンの製造
窒素雰囲気下、 4 _ブロモ— 2—ブロモメチル安息香酸メチル 3 0 Omgをト ルェンに溶解し、 プロピルアミン 0. 2m 1 とトリエチルァミン 0. 1 m 1をカロ え、 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 溶媒を減圧留去した後、 残 渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン = 1Z2) に て分離精製し、 表題化合物 2 8 9mgを白色固体として得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 9 6 (3H， t , J = 7. 6 H z) , 1. 6 6 - 1. 7 1 (2H, m) ， 3. 5 6 (2H， t， J = 7. 6 H z) , 4. 3 5 (2H, s ) , 7. 58 - 7. 6 0 (2H, m) ， 7. 70 ( 1 H， d， J = 8. 8H z)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 2 54. 2 [M+H] +
2) 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル _ 4一 （2—プロピ ルー 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1 H_ [ 1 , 2, 3] トリア ゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた 5—プロモー 2—プロピル一 1—ォキソ一 イソインドリン 4 8 0mgと参考例 1で製造した 1 _ (2—クロ口ピリジン一 3—ィル） 一4—トリ一 n—ブチルスズー 5—メチルー [1, 2, 3] —トリア ゾール 3 0 0 m gを N, N—ジメチルホルムアミ ドに溶解し、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム 7 3mgを加え、 1 1 5°Cで加熱し、 3時間攪拌 した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 濾液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルダへキサン =2ノ 1) にて分離精製し、 表題化合物 1 28m gを白色固体として得た。
^NMR (400MH z、 CDC 13) δ ： 0. 9 9 (3H， t , J = 7. 4 H z) ， 1. 7 1 - 1. 78 (2H, m) , 2. 5 1 (3 H, d , J = 2. 1 H z) , 3. 6 2 (2H, d d, 1 = 7. 2， 7. 6 Hz) , 4. 4 7 (2H, s) ， 7. 49- 7. 5 2 (1H， m) ， 7. 8 1 -8. 8 2 (1 H, m) ， 7. 9 2- 7. 9 8 (2H, m) ， 8. 06— 8 1 1 (1 H, m) ， 8. 4 5-8 4 7 ( 1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 5 2. 3 [M+H] +
(実施例 8 6 )
Figure imgf000135_0001
4— (2—ベンジルー 1 _ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1 _ (2—フ ルォロピリジン一 3—ィル）—一 5—メチル一 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール
1 ) 5—ブロモー 2一べンジノレ一 1—ォキソーィソインドリンの製造
実施例 49— 1で用いたシク口プロピルァミンの代わりにベンジルァミンを用い るほかは実施例 49-1と同様の'方法により反応を行い、 表題化合物を得た。 'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 4. 24 (2Η, s) ， 4. 78 (2H, s ) , 7. 26 - 7. 36 (5 H, m) , 7. 54 ( 1 H， s ) ， 7. 59- 7. 62 ( 1 H, m) ， 7. 75 (1 H, d, J = 8. OH z)
E S I -MS F o un d ： m/ z 302. 1 [M+H] +
2 ) 4一 （ 2—ベンジル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリ ァゾールの製造
実施例 49一 2で用いた 5—プロモー 2—シクロプロピル一 1ーォキソィソィン ドリンの代わりに上記 1 ) で得られた 5—ブロモ一2—べンジルー 1一ォキソ一 イソインドリンを用いるほかは実施例 49— 2と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
JHNMR (40 OMH z、 CDC ") 5 ： 2. 49 (3H, d, J = 1. 2 Hz) , 4. 36 (2H, s ) , 4. 84 (2H， s) , 7. 28-7. 38 (5H， m) ， 7. 48— 7. 51 (lH， m) ， 7. 84 (1H， d, J = 8. OH z) , 7. 90 (1H， s) , 8. 01 (1H， d, J = 8. OH z) ， 8. 06— 8. 10 (1H， m) , 8. 45— 8. 46 (1 H, m)
E S I—MS F o un d ： m/ z 400. 2 [M + H] +
(実施例 87 )
Figure imgf000136_0001
4— (2—シクロプロピル一 1—ォキソーィソィンドリンー 5—ィル) 一 1— (2—フノレオ口ベンゼン一 3—ィノレ） 一5—メチノレー 1 H-丄 1, 2._ 3 ] _トリ ァゾール
実施例 49- 1で得られた 5ーブロモー 2—シクロプロピル一 1ーォキソィソィ ンドリンと参考例 4の化合物 1一 (2—フルオロフ工ニル） - 5—メチノレー 4一 トリブチルスタニルー 1 H_ [1, 2, 3] トリァゾールを用い実施例 20と同 様の方法で表題ィヒ合物を得た。
^NMR (30 OMH z、 CDC 13) δ ： 0. 88— 0. 98 (4Η, m) , 2. 5 1 (3H， s ) ， 2. 94-3. 02 (1H， m) , 4. 41 (2H， s) ， 7. 25-7. 33 (2H， m) , 7. 49- 7. 54 (2H, m) , 7. 76- 7. 80 ( 1 H, m) , 7. 92-7. 96 (2H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 349. 3 [M+H] +
(実施例 88 )
Figure imgf000137_0001
4一 (2—シクロプロピルメチル一 1—ォキソ一ィソィンドリン一 5—ィル) 一 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリアゾール
1 ) 5—ブロモー 2—シクロプロピノレメチノレー 1—ォキソーィソインドリンの製 実施例 49— 1で用いたシク口プロピルァミンの代わりに 2—シクロプロピルメ チルァミンを用いるほかは実施例 49- 1と同様の方法により反応を行い、 表題 化合物を得た。
XHNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 0. 31— 0. 56 (2Η, m) ， 0. 56-0. 60 (2H， m) ， 0. 99— 1. 08 (lH， m) ， 3. 47
(2H, d, J = 7. 2Hz) ， 4. 47 (2H， s ) ， 7. 58— 7. 62
(2H， m) ， 7. 71 ( 1 H, d， J = 8. OH z)
ES I -MS F o un d ： m/ z 266. 1 [M+H] +
2) 4一 (2—シクロプロピルメチルー 1—ォキソ一ィソインドリン一 5—ィ ル） 一 1, - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチル一 1 H— [1， 2， 31 トリァゾ一ルの製造
実施例 4 9一 2で用いた 5—ブロモー 2—シクロプロピル一 1—ォキソィソィン ドリンの代わりに上記 1 ) で得た' 5ーブロモー 2—シクロプロピルメチル一 1一 ォキソ一イソインドリンを用いるほかは実施例 4 9— 2と同様の方法により反応 を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 0. 3 5— 0. 3 8 (2 Η， m) ， 0. 5 9 - 0. 6 3 (2H, m) ， 1. 04— 1. 1 4 (l H， m) , 2. 5 1 (3 H, d， J = 2. 1 H z) , 3. 5 3 (2H, d， J = 7. 2 H z ) ， 4. 5 9 (2 H, s ) ， 7. 4 9 - 7. 5 2 ( 1 H， m) , 7. 8 1— 7. 8 3 ( 1 H， m) ， 7. 9 5 - 7. 9 9 (2H, m) , 8. 0 7— 8. 1 1 (1 H, m) ， 8. 4 5 - 8. 4 7 ( 1 H, m)
E S I—MS F o u n d ： m/ z 3 6 4. 3 [M+H] +
(実施例 8 9)
Figure imgf000138_0001
4一 (2—イソブチノレー 1—ォキソ一イソインドリン _ 5—ィノレ） 一 1一 ( 2 - フルォロピリジン一 3—ィル) — 5 _メチル一 1 H— [1 , 2 , 3] トリァゾー JV_
1 ) 5ーブロモ一 2—ィソブチル 1一ォキソ一ィソィンドリンの製造
実施例 4 9 - 1で用いたシク口プロピルァミンの代わりに 2—ィソブチルァミン を用いるほかは実施例 4 9 - 1と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得 た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CDC ") δ ： 0. 9 5 (6 Η， d, J = 6. 4 H z) , 2. 0 1— 2. 0 8 (1 H, m) ， 3. 4 1 (2H， d, J = 7. 6 H z ) ， 4. 3 6 (2H, s ) ， 7. 5 8— 7. 6 0 (2H, m) , 7. 7 0— 7. 7 2 (1 H， m) E S I一 MS F o un d ： m/ z 268. 2 [M+H] +
2 ) 4一 ( 2—ィソブチノレ 1ーォキソーィソインドリ ン一 5—ィル) 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1 H— [1 , 2， 3] トリ ァゾールの製造
実施例 49— 2で用いた 5—プロモー 2—シクロプロピル一 1一ォキソイソイン ドリンの代わりに上記 1) で得られた 5—ブロモー 2—イソブチル 1—ォキソ一 イソインドリンを用いるほかは実施例 49一 2と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 99 (6H， d, J = 6. 6 Hz) , 2. 04-2. 1 3 ( 1 H, m) , 2. 51 (3H， d, J = 2. 1 H z) , 3. 46- 3. 48 (2H， m) , 4. 47 (2H， s) ， 7. 48-7. 52 (1H， m) , 7. 80- 7. 82 (1H, m) , 7. 95— 7. 98 (2 H， m) ， 8. 06-8. 1 1 (1H， m) , 8. 45-8. 47 (1 H, m) E S I -MS F o un d ： m/ z 366. 3 [M+H] +
(実施例 90 )
Figure imgf000139_0001
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一4— (3—メチル一
4—ォキソ一4H—ピラノ [2, 3 - b] ピリジン一 7—ィル） 一1H— 「1, 2, 3] トリァゾール
1) 1 - (2, 6—ジメ トキシー 3—ピリジル） プロパン一 1一オンの製造 窒素雰囲気下、 N, N '—ジメチル一エタン一 1, 2—ジァミン 0. 6m lのト ノレェン 26 m溶液に、 トリェチルアルミニウム 15%へキサン溶液を 0度にて滴 下した後、 室温にて 1時間攪拌し、 2， 6—ジメ トキシーニコチニックアシッド メチルエステル 1 gのトルエン 5 m 1溶液を室温にて滴下した後、 130度 1 B寺 間攪拌した。 反応液を氷冷下まで冷却後、 1M塩酸を加え酢酸ェチルで抽出し、 酌酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧 留去することにより表題化合物 1 56 m gを得た。
ES I -MS F o un d ： m 1 96. 1 [M+H] +
2) 3—メチル一 7—メ トキシー 8—ァザ 4 H—クロメン一4—オンの製造 窒泰雰囲気.下、 上記 1 ) で得た化合物 1 50mgのトルエン 5ml溶液に三塩化 ァノレミニゥム 26 1 m gを加えた後、 90度にて 3時間攪拌した。 反応液に水を 加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 窒素雰囲気下、 得られた残渣 3 7 m gのボロントリフルオリ ドエチルエーテルコンプレックス 0. 1ml溶液に ジメチルホルムアミ ド 0. 3m 1を 0度にて滴下した後、 0度にて 15分間攪拌 した。 反応液に、 五塩ィヒリン 68 m gとジメチルホルムァミド 1. 6mlの混合 溶液を 0度にて滴下した後、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に塩酸メタノール 溶液を加えた後、 70度にて 20分間攪拌した。 メタノールを減圧留去後、 水を 加えクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトダラ フィー （へキサンノ酢酸ェチル = 3/1) にて分離精製し表題化合物 26 m gを 白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 03 (3Η, d, J = 1. 2 Hz ) ， 4. 05 (3H, s ) , 6. 83 (1H， d, J = 8. 4H z) , 7. 78 (1H， d， J = 1. 2H z) , 8. 44 (1H, d, J = 8. 4H z) ES I -MS F o un d ： m/ z 1 92. 1 [M+H] +
3) 7—ヒドロキシー 3—メチルー 8—ァザ 4 H—クロメン一 4—オンの製造 窒素雰囲気下、 上記 2 ) で得た化合物 26mgのトルエン 2ml溶液に三塩ィ匕ァ ルミニゥム 75mgを加えた後、 90度にて 8時間攪拌した。 反応液に水を加え た後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトダラ フィー （クロ口ホルム Zメタノール =9Zl) にて分離精製し表題ィ匕合物 1 lm gを白色固体として得た。
E S I—MS F o un d ： m/ z 378. 0 [M+H] +
4) 7 - ( (トリフルォロメチル) スルホ二口キシ） _— 3—メチルー 8—ァザ 4 H—クロメン一 4—オンの製造
窒素雰囲気下、 上記 3 ) で得た化合物 7 m gのジクロロメタン l m l溶液に、
4ーメチルー 2, 6—ジターシャルプチルピリジン 0. 0 1 m l , 1、リフルォロ メチルスルホン酸無水物 0. 0 1 5m lを 0度にて順次加えた後、 室温にて 1時 間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 3/1 ) にて分 離精製し表題化合物 1 0 m gを白色固体として得た。
2HNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 0 7 (3H， d, J = l . 2 H z) , 7. 2 6 (1 H, d, J = 8. 4H z) , 7. 9 0 (1 H， d, J = 1. 2 H z) , 8. 7 9 ( 1 H， d , J = 8. 4H z )
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 1 0. 0 [M+H] +
5 ) 1一 (2 _フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一4— ( 3—メチ ノレ一 4—ォキソ一4H—ピラノ [2， 3— b] ピリジン一 7—ィル） 一 1 H—
[ 1， 2 , 3] トリァゾールの製造
上記 4 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1 - (2 -フルォ 口ピリジン一 3—ィル) _ 5—メチルー 4一トリブチルスタニル— 1 H— [ 1， 2 , 3] トリァゾールを用い、 実施例 6 7と同様にカップリング反応を行った結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 6 (3H， d, J = 7. 2 H z ) , 2. 5 0 (3Η, d, J = 2. OH z ) ， 2. 8 7 - 2. 9 7 ( 1 H, m) ， 4. 2 2 (1 H, t , J = 1 1. 2H z) , 4. 5 7 ( 1 H， d d, J =
5. 0, 1 1. 4H z) , 7. 4 2 ( 1 H， s ) , 7. 46 - 7. 5 5 (2H, m) ， 8. 0 1 (1 H, d, J = 8. 0H z) , 8. 04- 8. 1 3 ( 1 H, m) , 8. 4 6 ( 1 H, d t , J = 1. 6， 4. 4H z)
E S I —MS F o u n d ： m/ z 3 3 8. 2 [M+H] +
(実施例 9 1 )
Figure imgf000142_0001
4一 （3, 3—ジメチノレ一 4一ォキソ一クロマン一 7—ィノレ） - 1 - (2—フノレ ォロピリジン一 3—ィル) —5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリアゾール 1) 3, 3—ジメチノレ一 7—メ トキシクロマン一 4 _オンの製造
窒素雰囲気下、 3—メチノレー 7—メ トキシクロマン _ 4一オン 240 nigのテト ラヒドロフラン 1 Om溶液にヨウ化メチル 0. 4mlを加えた後、 水素化力リウ ムを 100 m g加え室温にて 3時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロロホ ルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン Z酢酸ェチノレ = 5Z1) にて分離精製し表題ィヒ合物 145m gを白色固体とし て得た。
XHNMR (400MHz、 CDC ") δ ： 1. 1 9 (6Η， d , J = 0. 8 Hz) , 3. 84 (3H， d, J = 0. 8H z) ， 4. 14 (2H, s) ， 6. 40 (1 H, d， J = 2. 4Hz) , 6. 57— 6. 62 (1H, m) , 7. 8 4 (1H, d， J = 8. 4Hz)
E S I -MS F o un d ： mム 207. 1 [M+H] +
1) 7—ヒ ドロキシ _ 3, 3—ジメチルクロマン一 4 _オンの製造
窒素雰囲気下、 上記 1 ) で得た化合物 67mgのトルエン 3ml溶液に三塩ィ匕ァ ルミ-ゥム 1 10mgを加えた後、 90度にて 2時間攪拌した。 反応液に水を加 えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグ ラフィー （ク ロ口ホルム Zメタノール =9/1) にて分離精製し表題化合物 50 mgを白色固体として得た。
^NMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 1. 20 (6Η， s) , 4. 1 3 (2Η, s) ， 6. 43 (1H， d， J = 2. OH z) , 6. 57 (1H， d d, J = 2. 0， 8. 4Hz) ， 7. 8 1 (1H， d， J = 8. 4Hz) E S I—MS F o un d ： m/ z 1 93. 1 [M+H] +
3) 7— _( (トリフルォロメチル）—スルホニロキシ） 一 3， —3—ジメチノレクロマ ンー 4一オンの製造
窒素雰囲気下、 上記 3) で得た化合物 50mgのジクロロメタン 2m l溶液に、 4一メチル一 2, 6—ジターシャルブチルピリジン 0. 06m l , トリフノレオ口 メチルスルホン酸無水物 0. 05 m 1を 0度にて順次加えた後、 室温にて 2時間 攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残 渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =3Zl) にて分離 精製し表題化合物 4 Omgを白色固体として得た。
^NMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 1. 22 (6Η， s) ， 4. 2 1 (2H， s ) ， 6. 90-6. 97 (2H， m) ， 8. 00 ( 1 H， d d, J = 0. 4， 8. 4H z)
E S I—MS F o u n d ： m/ z 325. 0 [M + H] +
4) 4— (3， 3—ジメチルー 4—ォキソ一クロマンー7—ィル） 一1— (2— フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチノレー 1H— [1, 2, 3] トリァゾー ルの製造
上記 3 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1一 (2-フルォ 口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニルー 1 H_ [1, 2, 3] トリアゾールを用い、 実施例 67と同様に力ップリング反応を行った結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
XHNM (400MHz、 CD C 13) δ ： 1. 25 (6 Η, s ) , 2. 50 (3Η， d, J = 2. OH ζ) ， 4. 21 (2Η, s) ， 7. 42 (1H， d, J = l. 6Hz) , 7. 47-7. 54 (2H， m) ， 8. 03 ( 1 H, d , J =8. OHz) , 8. 05-8. 1 1 (1H， m) , 8. 43— 8. 49 (1H， m)
E S I—MS F o un d ： / z 353. 1 [M+H] +
(実施例 92)
Figure imgf000144_0001
4一 （2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 フエニル一 5—メチノレ一 1 H— [1 ,— 2, 3] トリァゾール
実施例 49—1で得られた 5—プロモー 2—シクロプロピル一 1—ォキソィソィ ンドリンと参考例 5の化合物 1一フエニル一 5—メチノレー 4—トリブチルスタニ ルー 1 H_ [ 1， 2 , 3] トリァゾールを用い実施例 20と同様の方法で表題化 合物を得た。
'HNMR (300 MH z、 CDC 13) δ ： 0. 89— 0. 98 (4 H, m) , 2. 53 (3 H, s ) , 2. 93-3. 02 ( 1 H， m) ， 4. 41 (2H, s) , 7. 50— 7. 62 (5H， m) , 7. 77-7. 82 (1H, m) ， 7. 91-7. 97 (2 H, m)
E S I -MS F o un d ： m 331. 3 [M+H] +
(実施例 93)
Figure imgf000144_0002
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチノレー 4— (l a—メチルー 2_ォキソ一 1, l a, 2, 7 a—テトラヒ ドロ一 7—ォキソ一6—シクロプロ ノ Cb] ナフタレン一 5—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム 3 nigとトリメチルスルホキソニゥムアイオダ ィド 1 3 m gの混合物にジメチルスルホンァミド 3 m 1を加え室温にて 20分間 攪拌後、 4— (3—メチル一4—ォキソ _ 4 H—クロメン一 7—ィル） ー 1一 (2—フルォロピリ ジン一 3—ィル) 一 5ーメチルー 1 H— [1, 2, 3] トリ ァゾール 20 m gのジメチルスルホンアミド 3 m 1溶液を加え室温にて 2時間攪 拌後、 50度にて I B争間攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 ジェチルエーテル で抽出し、 ジェチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル =3Zl) にて分離精製し表題化合物 1 3mgを白色固体として 得た。
XHNMR (4 00MH z、 CDC 1 3) 1. 34— 1. 54 (2H, m) ， 1. 40 (3H， s) , 2. 48 (3H, d, J = 2. 4H z) , 4. 44 ( 1 H， d d, J =4. 0, 5. 2H z) ， 7. 3 9 ( 1 H, d, J = 1. 6Hz) , 7. 47-7. 5 3 (2H, m) , 8. 0 1 (1H, d， J = 7. 6 H z) , 8. 0 3-8. 1 0 (1 H, m) , 8. 46 ( 1 H, d t , J = 1. 0， 4. 4H z) E S I—MS F o u n d ： m/ z 3 5 1. 0 [M+H] +
(実施例 94 )
Figure imgf000145_0001
4— (2—メチル一 1—ォキソ一イソキノリン一 6—ィル） _ 1 _ (2—フルォ 口ピリジン一 3—ィノレ） 一 5_メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール 1) 6ーブロモー 2—メチルイソキノリン一 1一オンの製造
窒素雰囲気下、 6—ブロモ一2 H—ィソキノリン一 1—オン 1 0 Omgのジメチ ルホルムァミド 2 m 1溶液に 0度にて 60 %水素化ナトリウム 1 8mgを加え 3 0分間攪拌後、 ヨウィ匕メチノレ 0. 0 3 m 1を 0度にて加え室温にて 2時間攪拌し た。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を 分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 3ノ1) にて分離精製 し表題化合物 24 m gを白色固体として得た。
XHNMR (4 00MH z、 CD C 1 3) δ ： 3. 5 9 ( 3 Η, s) ， 6. 3 9 (1H， d， J = 7. 2H z) , 7. 09 (1 H, d , J = 7. 2H z) ， 7. 5 6 (1 H, d d, J = 2. 0， 8. 4H z) , 7. 6 7 ( 1 H, d , J = 2. OHz) , 8. 2 7 (1H， d, J = 8. 4H z)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 2 3 8. 1 [M + H] +
2) 4- ('2—メチノレー 1—ォキソ一ィソキノリン一 6—ィル) — 1— (2—フ ルォロピリジン一 3—ィル) —5—メチル一 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾーノレ の製造
上記 1 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1 - (2-フルォ 口ピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニルー 1 Η— [1 , 2， 3] トリァゾーノレを用い、 実施例 6 7と同様に力ップリング反応を行った結 果、 表題ィヒ合物を白色固体として得た。
XHNMR (40 0MH z、 CDC ") δ 2. 54 (3Η， d, J = 2. 0 H z) , 3. 64 (3H, s ) ， 6. 5 8 (1 H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 1 3 (1H， d, J = 7. 6Hz) , 7. 48— 7. 54 ( 1 H, m) , 7. 8 9 (1H， d d, J = 1. 6, 8. 0H z) ， 8. 00 (1H， d, J = l . 6 H z) , 8. 06 - 8. 1 4 ( 1 H, m) ， 8. 45— 8. 4 9 (1 H, m) , 8. 5 5 (1H， d , J = 8. 4Hz)
E S I—MS F o u n d ： / z 3 2 3. 3 [M+H] +
(実施例 9 5 )
Figure imgf000146_0001
4一 （2—ェチル一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル) 一 1 _ (2— フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチルー 1H— [1 , 2, 3] トリァゾー
1) 6—ブロモー 2—ェチル一イミダゾ [1 , 2— a] ピリジンの製造
1 _ブロモ一 2—ブタノン 5. 0 gをエタノール 8 Om 1 に溶かし、 2—アミ ノー 5—ブロモピリジン 5. 7 1 gをカロえ加熱還流下終夜攪拌した。 室温まで冷 却後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチル続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えた。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣を分取用薄層シリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 5 ： 2 5) にて精製して表題化合物を白色固体として 4. 8 2 g得た。
'HNMR -( 3 0 0MH z , CD C 1 3) δ ： 1. 3 4 (3 Η, t , J = 7. 6 H z) ， 2. 8 2 (2H， d, J = 7. 6 H z) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J 1 . 9， 9. 5 H z ) , 7. 3 2 (1 H, s ) , 7. 4 2 ( 1 H， d， J = 9. 5H z) , 8. 1 9 ( 1 H, d， J = 1. 9 H z)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 2 2 5. 1 [M+H] +
2) 4— (2—ェチノレ一イミダゾ、 [ 1， 2 - a ] ピリジン一 6—ィル） 一 1一 ( 2 -フルォ口ピリジン一 3—ィノレ) 一 5—メチルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリ ァゾーノレの製造
上記 1 ) で得られたハライドと参考例 1で得られたスズ試薬 1一 (2—フルォロ ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチノレ一 4一トリブチルスタニル一 1 H— [1， 2 3] トリァゾール、 を用い実施例 1と同様にして表題ィ匕合物を得た。
'HNMR (4 00MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 9 (3Η， t , J = 7. 6 H z) , 2. 48 (3 H， d, J = 2. OH z ) ， 2. 8 7 (2H, d q, J = 0. 7 6, 7. 6H z ) , 7. 4 4 ( 1 H, d， J = 0. 7 3H z) ， 7. 4 8 - 7. 54 (2H， m) , 7. 6 4 ( 1 H, t d, J = 0. 7, 9. 3H z ) : 8. 0 5 - 8. 1 1 ( 1 H, m) ， 8. 4 5— 8. 4 8 ( 1 H, m) , 8. 5 4 - 8. 5 5 (1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： / z 3 2 3. 3 [M + H] +
(実施例 9 6 )
Figure imgf000147_0001
4— (2—メチルー 1—ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロイソキノリン一 6—ィル) 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1 H— [1 , 2, 3] トリアゾール 4一 (2—メチルー 1ーォキソーィソキノリン _ 6—ィル) — 1— (2—フルォ 口ピリジン一 3—ィル） — 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール 5 m gのエタノール 1 Om 1溶液にパラジウム力一ボン 2 Omgを加えた後、 水素加 圧 4気圧下.にて水素添カ卩を行った。 8時間後、 反応液を濾過し、 濾液の溶媒を減 圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノー ル =1 OZl) にて分離精製し表題ィヒ合物 lmgを白色固体として得た。
JHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 54 (3Η, d, J = 2. 0 Hz) , 3. 64 (3H, s ) , 6. 58 ( 1 H， d, J = 7. 6 H z ) ， 7. 13 (1H， d, J = 7. 6 H z) , 7. 48— 7. 54 ( 1 H, m) , 7. 8 9 (1H, d d, J = 1. 6 , 8. OH z) , 8. 00 ( 1 H, d , J = l. 6 Hz) , 8. 06-8. 14 (lH， m) ， 8. 45-8. 49 (lH， m) ， 8. 55 (1H， d, J = 8. 4H z)
E S I -MS F oun d ： m/ z 336. 2 [M+H] +
(実施例 97)
Figure imgf000148_0001
( [1, 8] ナフチリジン一 3—ィル) — 4—フエニル一 5 _メチル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール
1) (6—プロモー [1， 8] ナフチリジン一 3—ィノレ) ー4一フエ二ノレ _5— メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 3, 6—ジブ口モー [1, 8] ナフチリジン 149mgのジメチ ルホルムアミ ド lmL溶液に 5—メチルー 1一フエニル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール 79mg、 酢酸ナトリゥム 46mgおよびトランス一ジー ーァセ タ トビス [2- (ジ一 ο—ト リノレホスフイノ) ベンジル] ジパラジウム ( I I ) 55 m gを加え、 140度にて 23時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロ マトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 1 9 1) にて分離精製し表題化 W 200
147 合物 8. 6mgを無色色固体として得た。
2) ( [1 ,— 8] ナフチリジン一 3—ィル） 一 4—フエ二ルー 5—メチル一 1
H— [1, 2^3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得た化合物 8. 6 m gにアルコール性水酸化力リゥム溶液 1 m Lおよ び触媒量の水酸ィヒパラジウム一炭素を加え、 水素雰囲気下 30分間攪拌した。 反 応液を濾過後、 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （ 酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 0. 52m gを無色固体として得た。 XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 63 (3Η, s) , 7. 5 0-7. 60 (5Η, m) ， 8. 20— 8. 33 (2H， m) ， 8. 68 (ΙΗ' d， 1 = 2. 7Hz) , 9. 1 5— 9. 1 9 (1H， m) , 9. 57 (1H， d, J = 2. 5Hz)
E S I一 M S Fo un d : m/ z 288. 1 [M+ H] +
(実施例 98)
Figure imgf000149_0001
(2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一カルボ-トリルー 1 H— [1， 2， 3] トリアゾール
1) 2—イソプロピル一 1一ォキソ一 5— (4, 4, 5, 5—テトラメチル [1, 3, 2] ージォキソボラン一 2—ィル) —イソインドリンの製造
窒素雰囲気下、 実施例 39で得られた 5—ブロモー 2ーシクロプロピル一 1一 ォキソ一インドリン 1. 01 g、 ビス （ピナコレート） ジポラン 1. 02 g、 酢 酸カリウム 1. 18 g、 1， 1一ビス （ジフエニノレホスフイノ） 一フエ口セン 1 10mg、 [1， 1—ビス （ジフエ-ルホスフイノ） 一フエ口セン] ジクロロパ ラジウム 163. 2mg、 の 1， 4一ジォキサン 1 5m 1溶液を 90度にて 8時 間攪拌した。 室温に冷却後、 不溶物をセライトろ過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲ /レカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 50) にて精製して表題化合物を白色固体として 1. 70 g得た。 XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 85— 0. 94 (4H， m) , 1. 24 (6H, s ) ， 1. 27 (6H, s ) , 2. 90— 3. 00 ( 1 H, m) , 4. 30 (2H， s ) , 7. 81 -7. 95 ( 3 H, m)
2) 3— （.2—フルォロピリジシ一 3—^ ル） 一 5— トリメチルシラニル一 1 H- [1, 2， 3] トリァゾール _ 2—力ルボン酸ェチルの製造
参考例 1一 1の化合物 3—アジド一 2—フノレオ口ピリジン 800 m gのトルェ ン 5 ml溶液に 3— (トリメチルシリル) プロピン酸ェチル 1. 3mlを加え 1 20度にて 1時間攪拌した。 得られた溶液を室温まで冷却した後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =5_ 1) にて精製して表題ィ匕 合物を黄色油状物として 5 1 2m g得た。
'HNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 1. 22— 1. 3 1 (3H， m) , 4. 09-4. 14 (2H, m) ， 7. 41— 7. 45 ( 1 H, m) ， 7. 9 7-8. 01 (1 H, m) ， 8. 38— 8. 40 (1H， m)
ES I—MS F o un d ： m/ z 309. 2 [M + H] +
3) 3— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5— トリメチルシラニル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールー 2—カルボン酸の製造
上記 2) で得られた化合物 3— (2 _フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—トリ メチルシラ-ルー 1 H_ [ 1， 2， 3] トリアゾールー 2一力ルボン酸ェチル 5 12mgをエタノール 10 m 1に溶解し、 0度に冷却後、 1 N水酸化カリウム水 溶液を 1. 66 m 1滴下し室温で 4時間攪拌した。 1 M塩酸で反応を停止させ、 溶媒を減圧留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 逆抽出し、 水層を 1M塩酸で中和した後酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題ィ匕 合物 1. 17 gを白色固体として得た。
'HNMR (400MHz、 CD3OD) δ ： 0. 42 (9Η， s) , 7. 5
2-7. 55 (1 Η, m) , 8. 12— 8. 1 7 ( 1 Η, m) , 8. 38— 8. 40 (1 Η， m)
Ε S I -MS F o un d ： m/ ζ 28 1. 2 [M+H] +
4) 3 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—トリメチルシラニルー 1 H— 「1， 2, 3] トリァゾールー 2—力ルボン酸アミ ドの製造
上記 3) で得られた化合物 3— （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—トリ メチルシラニル— 1 H— [ 1 , 2, 3] トリアゾールー 2—カルボン酸 6 34m gをテトラヒ ドロフラン 5 m 1に溶解しトリェチルァミン 1 · Om 1を加えた後 反応液を 0度に冷却し、 イソブチルクロ口ホルメート 9 2 7mgのテトラヒドロ フラン溶液 5m 1を加え 3 0分間攪拌した。 さらに重炭酸アンモニゥム 2 1 4m gを加え室温で 5時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェ チル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル = 1/2) にて分離精製し表題化合物 4 3 5mgを白色固体として得た。
5) 3 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—トリメチルシラニノレー 4一 カルボ二トリル— i H— [ 1， 2, 3] トリァゾールの製造
上記 4) で得られた化合物 3— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) _ 5—トリ メチルシラニルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾール一 2—力ルボン酸アミ ド 1 7 Omgをジクロロメタン 1 Om 1に溶解しトリフルォロ酢酸を 0. 1 1 m 1カロ え 5分間攪拌した。 さらに 2—クロロー 1， 3一ジメチルー 2—イミダゾリニゥ ムへキサフルォロホスフエ一ト 7 9 6mgと トリェチノレアミン 0. 8 m 1を加え 4時間攪拌した。 反応液に水を加え溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽 出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェ チル = 1/2) にて分離精製し表題ィヒ合物 7 9. 4mgを白色固体として得た。 ^NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 5 0 (9Η, s ) , 7. 4 9 - 7. 5 2 (1 Η， m) , 8. 0 5— 8. 1 0 ( 1 Η， m) , 8. 4 8— 8. 5 0 (1 Η, m)
E S I -MS F o u d ： / z 2 6 2. 2 [M+H] +
6) 3— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—ョードー 4一カルボ二トリ ルー 1 H_ [ 1， _2, — 3 ] —トリァゾールの製造
上記 5) で得られた化合物 3— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—トリ メチルシラニルー 4一カルボ二トリル一 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾール 3 5 mgをテトラヒドロフラン 1. Omlに溶解しシルバーテトラフルォロボレイト 52mgとヨウ素 168 mgを加え室温で 10時間攪拌した。 反応液をセライト 濾過し濾液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 溶媒を減圧留去した。 残渣 に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトダラ フィー （へキサンノ酢酸ェチル =2Zl) にて分離精製し表題ィ匕合物 3 lmgを 白色固体として得た。
7) 5— ( 2—シク口プロピノレー 1一ォキソ一ィソインドリン一 5—ィノレ) 一 1一 （2—フルォロピリ ジン一 3 _ィル） 一 4一カルボ二トリルー 1 H- [1， 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 1 ) で得られた化合物 2—イソプロピル一 1一ォキソ一 5— （4， 4, 5, 5—テトラメチル [1, 3， 2] ージォキソボラン一 2—ィ ノレ） 一イソインドリン 3 5mgと上記 6) で得られた化合物 3— (2—フルォロ ピリジン一 3—ィル） 一 5—ョードー 4—カルボ二トリル一 1 H— [1, 2, 3 ] トリアゾール 31 m gをジメチルホルムァミ ド 3. 0 m 1に溶解し、 [ 1 , 1一ビス (ジフエ二ル スフイノ） 一フエ口セン] ジクロロパラジウム 27mg を加え、 80度加熱下 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過 により不溶物を除去した。 濾液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/2) にて分 離精製し表題化合物 0. 74mgを白色固体として得た。
'HNMR (400MH z、 CDC 13) δ ： 0. 93— 0. 98 (4Η, m) , 2. 99-3. 00 ( 1 Η, m) , 4. 45 (2 Η, s) ， 7. 54-7. 57 (1H, m) , 8. 0 1 (1Η， d , J = 8. ΟΗζ) , 8. 14-8. 16 (1Η, m) , 8. 21 (1Η， s ) ， 8. 25 ( 1 Η， d, J = 8. 4Hz) , 8. 55 (1Η， m)
Ε S I -MS F o u n d ： m/ ζ 36 1. 3 [M + H] +
(実施例 99)
Figure imgf000153_0001
4一 _( 2 _シクロプロピノレ一 1一ォキソ一ィソインドリンー 5—ィル） 一 1 _
(2—クロ口ピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリア ゾール
実施例 49で得られたハ口ゲン体と参考例 7で得られたスズ試薬及びテトラキス トリフヱ-ルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として 得た。
^NMR (30 OMH z、 CDC ") δ ： 0. 88— 0. 99 (4Η, m) 2. 46 ( 3 H, s) , 2. 95-3. 0 1 (1 H， m) ， 4. 41 (2H， s ) ， 7. 55 (1 H, d d, J =4. 9， 7. 9Hz) , 7. 81 ( 1 H, d d, J = 1. 3， 7. 9H z) ， 7. 88 - 7. 9 5 (2H， m) ， 7. 99 (1H, d, J = 0. 7 H z) , 8. 67 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 4. 9H z)
ES I—MS F o un d ： / z 366. 0 [M+H] +
(実施例 1 o 0)
Figure imgf000153_0002
4一 （2—シクロプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1 _ (2—メ トキシピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリ ァゾール
1) 4一 (2—シクロプロピル一 1—ォキソーィソインドリン一 5—ィル) 一 1 - (2—ヒ ドロキシピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [ 1 , 2^
3]—トリァゾールの製造 実施例 49で得られた 4一 （ 2—シクロプロピル一 1—ォキソ一イソインドリ ン一 5—ィル） - 1 - (2—フ /レオ口ピリジン一 3—ィル) 一 5ーメチル一 1 H- [1, 2, 3] トリァゾーノレ 1 8 Omgをギ酸 1 Om lに溶解し 5時間攪拌 した。 室温に冷却後、 溶媒を減圧'留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム： メタノ一ル= 90 ： 10) で精製し表題化合物を 白色固体として 1 12mg得た。
2) 4 - (2—シクロプロピル一 1—ォキソーィソインドリン一 5—ィル) 1 (2—メ トキシピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾーノレの製造
1) で得られた化合物 7 Omg、 炭酸カリウム 83m g、 ョードメタン 50 A l をジメチルホルムアミド 2. Om lに懸濁させ、 60°Cにて 5時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロロホノレムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層塩基性シリカ ゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 3. 38 m g を白色固体として得た。
^NMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 0. 83— 1. 00 (4Η, m) ， 2. 40 (3H, s ) , 2. 91 - 3. 01 ( 1 H, m) ， 4. 01 (3H， s) , 4. 40 (2H, s) ， 7. 097. 1 7 (1H， m) , 7. 75-7. 83 (2H， m) ， 7. 92 ( 1 H， d, J = 7. 9Hz) ， 7. 98 (1H， s) ， 8. 39 (1 H, d d， J = 1. 9， 5. OH z)
E S I—MS F o un d ： m, z 362. 1 [M + H] +
(実施例 101)
Figure imgf000154_0001
4一 (2—イソプロピル一 1一ォキソ一イソキノリン一 6—ィル) —1— (2- フルォロピリジン一 3—ィル）一一 5—メチルー 1 H— 「1， 2, 3] _トリァゾ、 ノレ 1) 6ーブロモー 2—ィソプロピノレイソキノリン一 1一オンの製造 窒素雰囲気下、 6—プロモー 2 H—イソキノリン一 1—オン 1 0 Omgのジメチ ルホルムアミド 2m 1溶液に 0°Cにて 6 0 %水素化ナトリゥム 1 8m gを加え
3 0分間攪拌後、 ヨウ化イソプロピル 0. 0 5 m 1を 0°Cにて加え室温にて 2 時間攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した 後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/1) にて分離精 製し表題ィ匕合物 1 7m gを白色固体として得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 9 (6 Η, d, J = 7. 2 H z) , 5. 3 2 - 5. 4 0 (1 H, m) , 6. 4 6 (1 H, d， J = 7. 2H z ) ， 7. 1 7 (1 H, d, J = 7. G H z ) , 7. 5 6 ( 1 H, d d, J = 1. 8， 8. 6H z) , 7. 6 6 (l H, d , J = 2. OH z) , 8. 2 8 (1 H, d, J = 8. 4H z)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 2 6 7. 9 [M+H] +
2) 4— ( 2 _イソプロピル _ 1—ォキソ一イソキノリン一 6—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン _ 3—ィノレ) — 5—メチルー 1 H— [ 1， 2, 3] トリ ァゾールの製造
上記 1 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1 - (2 -フルォ 口ピリジン一 3—ィノレ) — 5—メチル一4— ト リブチルスタニル一 1 H— [ 1， 2, 3] 一トリァゾールを用い、 実施例 3と同様にカツプリング反応を行った結 果、 表題ィヒ合物を白色固体として得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 4 2 (6 H, d, J = 7. 2 H z) ， 2. 54 (3 H, d, J = 2. 4H z) , 5. 3 9— 5. 4 7 ( 1 H, m) , 6. 64 (1 H, d, J = 7. 2 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) ， 7. 4 8 - 7. 54 ( 1 H， m) , 7. 8 8 ( 1 H. d d. J = 1. 6 , 8. 4H z) , 7. 9 9 (1 H, d, J = 1. 6 H z) , 8. 0 9 ( 1 H， t d, J = 1. 6， 7. 4H z) ， 8. 4 7 (l h， d t , J = 1. 5， 4. 8 H z) ， 8. 5 6 (1 H, d, J = 8. 8H z)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 3 6 4. 3 [M+H] + (実施例 102)
Figure imgf000156_0001
4一 （ 2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5 _ィル） ー 1一
(6—フルォロピリジン一 2—ィル）—一 5—メチル一1H— [1， 2, 3:1 トリ ァゾール
実施例 49で得られたハロゲン体と参考例 8で得られたスズ試薬及ぴテトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。
XHNMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 0. 87— 0. 98 (4Η, m) ， 2. 84 (3H， s ) ， 2. 95-3. 01 ( 1 H, m) ， 4. 41 (2H, s) , 7. 04-7. 07 (1 H, m) ， 7. 77 ( 1 H， d d, J = 1. 5, 8. 1Hz) , 7. 85-7. 86 (1 H, m) ， 7. 94 (1H， d, J = 8. 1Hz) ， 7. 99— 8. 10 (2H, m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 3 50. 3 [M+H] ' +
(実施例 103)
Figure imgf000156_0002
4 - (2—シクロプロピノレー 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ） 一 1一 (2—フルオロフェニル） 一5—メチル一 1H—ピラゾール
1) 2—シクロプロピル一 5— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 - ジォキソボロラン一 2—ィル） イソインドリンー 1一オンの製造
実施例 49で得られた 5—プロモー 2—シクロプロピル一 1一ォキソ一ィソィ ンドリン 1. 01 g、 ビスピナコレートジボラン 1. 028、 酢酸カリゥム1. 1 8 g、 1， 1 ' 一ビス一 （ジフエニルフ スフイノ） 一フエ口セン 1 10mg、 [1, 1' 一ビス一 （ジフエニルフォスフイノ） 一フエ口セン]ジクロロパラジゥ ムジクロロメタン錯体 163mgを 1， 4一ジォキサン 1 5m 1に懸濁させ、 9 0°Cにて終夜攪拌した。 得られた懸濁溶液をセライトにてろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =
50 : 50) で精製し表題化合物を白色固 として 1. 46 g得た。
^NMR (40 OMH z、 CDC l 3) δ ： 0. 8 5— 0. 94 (4Η, m) 1. 24 (6 H, s) , 1. 27 (6 H, s ) , 2. 90- 3. 00 (1H， m) 4. 30 (2H， s) , 7. 81— 7. 90 (3H， m)
2) 4ーブロモー 1一 （2—フルオロフェニル） 一 3—メチル一 1 H—ピラゾー ルの製造
4—プロモ一 3—メチルピラゾーノレ 580 mg、 2—フノレオロフェニノレホウ酸 1. 0 g , ί^ 3. 33 g、 モレキュラーシーブス 4 A 1. 0 g、 ピリジン 1.
6 m 1をジメチルホルムァミド 8. 0mlに懸濁させ、 室温にて 3日間攪拌した。 得られた懸濁溶液をセライトにてろ過し、 ろ夜を酢酸ェチルにて希釈した。 有機 層を 0. 5規定水酸ィ匕ナトリウムにて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 50 ： 50) で精製し表題化合物を粗精製物として 78 m g得た。
3) 4— (2—シクロプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） - 1 - (2—フルオロフェニル） 一 5—メチノレ一 1 H—ピラゾーノレの製造
上記 1) で得られた 2—シクロプロピル一 5— （4, 4, 5， 5—テトラメチ ルー 1， 3, 2—ジォキソボロラン一 2—ィノレ） イソインドリン一 1一オン 90 mg、 2) で得られた 4一ブロモ一 1一 （2—フルオロフェニル） 一 3—メチ ノレ一 1 H—ビラゾーノレ 78 m g、 [1， 1， 一ビス一 (ジフエ二ノレフォスフィ ノ） 一フエ口セン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体 25mg、 炭酸カリ ゥム 83m gをジメチルホルムアミド 3. Om lに懸濁させ、 80°Cにて終夜攪 拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルにて抽出後、 飽和塩化アンモニ ゥム、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を薄 層クロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し粗精製物を得た。 得られた粗生 成物を光学活性カラム (ダイセル社製 C H I RAL PAK AD— Hカラム；へ キサン Zイソプロパノール =1Z1) にて再精製し、 表題化合物を 1. 9mg白 色固体として得た。
XHNMR -(4 0 OMH z CD C 1 3) δ 0. 8 6— 0. 9 8 (4 H, m) ， 2. 5 0 (3 H, s ) , 2. 9 5— 2. 9 8 ( 1 H， m) , 4. 3 7 (2 H, s ) ， 7. 1 3 - 7. 1 8 (2H, m) ， 7. 4 8— 7. 5 4 (2H， m) ， 7. 6 4 - 7. 6 8 (2H， m) , 7. 8 7 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) ， 7. 9 6 (1 H, s )
AP C I 一 MS F o u n d ： m/ z 3 4 8. 1 [M+H] +
(実施例 1 04)
Figure imgf000158_0001
4一 （ 2—ジメチルカルバモイルー 1—ォキソ一インダン一 5—ィル） ー 1一 ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1 H— [1 , 2, 3] トリ ァゾール
1 ) 5ーブロモ一 2—N, N—ジメチノレ力ノレ モイノレ一 1—ォキソーィンダンの 製造
5—ブロモ一 2—メ トキシカルボ二ルー 1一才キソ一インダン 1 0 Omgのテ トラヒ ドロフラン 3m l溶液に室温でジメチ/レアミン塩酸塩 6 0mg続いて 2M イソプロピルマグネシウムクロリ ドのテトラヒ ドロフラン溶液 0. 7 5m lをカロ えた。 室温で 1. 5時間攪拌した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 0 : 5 0) にて精製 して表題化合物 24 m gを得た。
XHNMR ( 3 0 0MH z、 C D C 1 3) δ ： 3. 0 2 ( 3 H， s ) ， 3. 1 7 - 3. 2 6 (l H， m) , 3. 34 (3H, s ) , 3. 7 2— 3. 8 4 (1 H， m) , 4. 1 0-4. 1 8 (1 H, m) ， 7. 50- 7. 70 (3H， m) 2) 4一 ( 2—ジメチルカルバモイル一 1ーォキソーィンダン一 5—ィル) 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチノレ一 1H— [1， 2、 31 トリァゾールの製造 '
上記 1) で得られた化合物と参考例 1の化合物 1一 （2—フルォロピリジン一 3 _ィル） _ 5—メチルー 4—トリブチルスタニルー 1 H— [1， 2, 3] —ト リァゾールを用い実施例 5の方法に従って表題ィヒ合物を得た。
^NMR (4 0 OMH z 、 CD C 1 3) δ ： 2. 5 2 (3 H: d , J = 2. 1
Hz) , 3. 06 (3Η， s) ， 3. 34 (1 H, d d, J = 7 • 8, 1 7. 1
H z) , 3. 36 (3Η， s) , 3. 8 7 (1 H, d d, J = 3 • 6, 1 7. 1
Η ζ ) ， 4. 20 ( 1 Η, d d, J = 3. 6, 7. 8Hz) , 7 • 5 1 (1 H, d d d, J = 1. 2， 5. 1, . 8H z) ， 7. 8 2- 7. 8 4 (2H， m)
7. 9 7 (1 Η, s) , 8 . 1 0 (1 H, d d d, J = 2. 1 7 . 8, 9. 0
Ηζ) ， 8. 47 (1Η, d t， J = 2. 1, 5. 1 H z)
Ε S I一 MS F o u n d ： m/ z 3 80. 3 [M- H] +
(実施例 1 05)
Figure imgf000159_0001
4一 （2—ェチル一 1一ォキソ一イソキノリン一 6—ィル） 一 1— (2—フルォ 口ピリジン一 3—ィノレ) — 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
1) 6一プロモー 2—ェチルイソキノリン一 1—オンの製造
窒素雰囲気下、 6—プロモー 2 H—イソキノリンー1一オン 1 0 Omgのジメチ ルホルムアミ ド 3 m 1溶液に 0°Cにて 6 0%水素化ナトリウム 2 2m gを加え 30分間攪拌後、 ヨウ化工チル 0. 04m 1を 0。Cにて加え室温にて 3時間攪 拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残 渣を薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/1) にて分離精製し表 題化合物 3 Omgを白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 38 (3H， t， J = 7. 4 Hz) , 4. 04 (2H, q, J = 7. 2H z) ' 6. 41 (1H, d, J = 7. 2Hz) , .7. 10 (1H， d, J = 7. 6Hz) , 7. 56 ( 1 H， d d, J = 1. 8, 8. 6 H z) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 2. OHz) , 8. 28 (1H， d， J = 8. 4Hz)
ES I— MS F o un d ： m/ z 253. 9 [M+H] +
2) 4— (2—ェチルー 1一ォキソ一イソキノリン一 6—ィル） - 1 - (2—フ ルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一1H— [1 , 2, 3] トリァゾール の製造
上記 1 ) で得た化合物と参考例 1と同様のアルキルスズ化合物 1— ( 2—フルォ 口ピリジン一 3—ィル) —5—メチル一4一トリブチノレスタニルー 1H— [1, 2， 3] 一トリァゾールを用い、 実施例 3と同様にカップリング反応を行った結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 42 (3Η, t， J = 7. 4 Hz) ， 2. 54 (3H， d， J = 2. OHz) , 4. 09 (2H， q, J = 7. 2H z) , 6. 60 (1 H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 14 ( 1 H， d , J = 7. 2Hz) ， 7. 48-7. 54 ( 1 H, m) , 7. 88 (1H， d d, J = 2. 0， 8. 4H z) , 8. 00 (1H, d, J = 2. OHz) , 8. 09 (1 H, t d, J = 2. 0, 7. 4Hz) , 8. 44-8. 49 (1 H, m) ， 8. 55 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz)
E S I一 M S F o un d ： m/ z 350. 3 [M+H] +
(実施例 106)
Figure imgf000160_0001
4— (2—ェチルー 1一ォキソ一 3， 4ージヒドロイソキノリンー 6—ィル) ― 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチノレー 1H— [1 , 2, 3] トリァゾール
4一 （2—ェチル一1一ォキソ一イソキノリン一 6—ィル） 一 1 _ (2—フルォ 口ピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリァゾール 5 m gのェタノ.ール 1 Om 1溶液にバラジウムカーボン 2 Omgをカ卩えた後、 水素加 圧 4気圧下にて水素添加を行った。 8時間後、 反応液を濾過し、 濾液の溶媒を減 圧留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 1 0/1) にて分離精製し表題ィ匕合物 lmgを白色固体として得广こ。
XHNMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 5 (3H， t， 1 = 7. 2 H z) ， 2. 49 (3H， d, J = 2. OH z) ， 3. 09 ( 2H, t , J = 6. 6 H z) , 3. 58-3. 70 (4H, m) , 7. 4 7- 7. 5 3 ( 1 H, m) , 7. 6 8 (1 H， d, J = 7. 6Hz) ， 7. 74 ( 1 H, s) , 8. 04-8. 1 1 (lH， m) ， 8. 20 ( 1 H, d, J = 8. OH z) , 8. 46 (1 H， d， J = 5. 2Hz)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 3 52. 0 [M+H] +
(実施例 1 07)
Figure imgf000161_0001
4一 （チアゾロ [5， 4 - b J ピリジン一 2-ィル） - 1 - (2—クロ口フエ二 ル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
1) 1 - (2—クロ口フエ-ル） 一 5—メチル一4一トリメチ 7レシリル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 2—クロ口フエニルアジド 5 Om gと 1- ( トリメチルシリ ル） 一1—プロピン 0. 49m 1をトルエン lmLに溶解し、 1 6時間加熱還流 した後、 溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲル力テムクロマトグラ フィー （酢酸ェチル /へキサン =5ダ1) にて分離精製し、 表題ィヒ合物 6 6 mg を得た。 ^NMR (30 OMH z、 CDC l 3) δ ： 0. 40 (9H， s) , 2. 20 (3H, s) ， 7. 3 3- 7. 5 9 (4H, m)
E S I— M S F o u n d ： m/ z 26 6. 1 [M+ H] +
2) 1 - (.2—クロ口フエ二ノレ) —4ーョードー 5—メチル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 1一 (2—クロ口フエ二ル) 一 5—メチルー 4ートリメチルシリ ルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール 6 5mgをメタノール 2mLに溶解し、 テトラフルォロホゥ酸銀 9 5 m g及ぴョゥ素 1 26 m gを加え、 室温で 4時間攪 拌した後、 反応液をセライトでろ過した。 ろ液をク口口ホルムで希釈後、 飽和亜 硫酸ナトリゥム、 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して 得られた残渣を薄層シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサ ン = 1 0/1) にて分離精製し、 表題ィヒ合物 6 7m gを得た。
^NMR (30 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 20 (3 Η, s) ， 7. 3
6- 7. 6 3 (4Η, m)
3) 4一 （チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2-ィル) — 1— (2—クロ口 フエニル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 1— (2—クロロフヱニル） —4ーョードー 5—メチルー [1, 2, 3] 一トリァゾーノレ 344mgとチアゾロ (5, 4一 b) ピリジン （B. S t a n o v n i k, S y n t h e s i s, 1 974, 1 20) 276 mgを DM F 3mLに溶解し、 酢酸ナトリゥム 1 0 Omg及び He r r ma n角虫媒 1 0 3 m gを加え、 1 40°Cで 8時間攪拌した後、 反応液を水で希釈後、 ク口口ホルムで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を留去して得られた残渣を薄層シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル /へキサン = 1/1) にて分離精製し、 表題化合物 3 Omgを白色固体として 得た。
'HNMR ( 3 0 OMH z、 CD C 1 3) δ : 2·. 6 9 ( 3 H, s ) , 7. 4 2-7. 68 (5H, m) , 8. 26 (1H, d d, J = l . 5 a n d 8. 3Hz) , 8. 6 0 (1 H, d d, J = 1. 5Hz， 4. 6Hz)
ES I— MS F o un d ： / z 328. 2 [M+H, E S I] - (実施例 108)
Figure imgf000163_0001
4一 （2—ジフルォロメチル一 1—ォキソ一イソキノリン一 6—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリ ァゾール
1) 6ーブロモー 2—ジフノレオロメチルイソキノリンー 1一オンの製造
窒素雰囲気下、 6—ブロモー 2H—イソキノリン一 1一オン 30 Omgのトルェ ン 3 m 1溶液に、 室温にてォキシ三塩ィ匕リン 100 μ 1と Ν—ジメチノレアニリン 340 ^ 1を加え、 90度にて 7時間攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 ク口 口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （へキサン
/酢酸ェチル =5/1) にて分離精製し、 得られた化合物をァセトニトリル 2 m l 溶液にした。 その溶液に、 2, 2—ジフロロ一 2 _ (フルォロスルフォニル） 酢 酸 56 1 と炭酸水素ナトリゥム 45m gを室温にて加え、 40度にて 36時間 攪拌した。 反応液に重曹水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1) にて分離精製し 表題ィヒ合物 44m gを白色固体として得た。
'HNMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 6. 52 (1H， d， J = 8. 0 Hz) , 7. 28 (1H， d, J = 7. 6Hz) ， 7. 63 (1H， d d, J = 1. 8， 8. 6H z) , 7. 70 (1H， d， J = 1. 6Hz) , 7. 79 (1 H， d， J = 60. 0Hz) ， 8. 25 ( 1 H, d, J = 8. 4H z)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 275. 9 [M+H] +
2) 4一 (2—ジフルォロメチルー 1—ォキソ一ィソキノ リン一 6一^ ル） ― 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチル一1H— 「1, 2._ 3] トリァゾールの製造 上記 1 ) で得た化合物と参考例 1と同後のアルキルスズ化合物 1一 (2ーフノレ才 口ピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 4ートリブチノレスタニルー 1 H— [1 ， 2, 3] 一トリァゾールを用い、 実施例 3と同様にカツプリング反応を行った結 果、 表題化合物を白色固体として得た。
^NMR (400MHz、 CD C 1 3> δ ： 2. 55 (3 Η, d, J = 2. 4 Hz) ， 6. 70 (1H， d, J =8. OH z) , 7. 31 ( 1 H， d, J = 7. 6Hz) ， 7. 48-7. 54 (1H， m) , 7. 85 (1H， t , J = 6 0 . 4Hz) , 7. 96 (1H, d d, J = 1. 6， 8. 4Hz) ， 8. 03 (1 H， s ) , 8. 06-8. 1 3 (1 H, m) , 8. 48 ( 1 H, d, J = 4. 8 H z) ， 8. 52 (1H， d, J = 8. 4 Hz)
E S I— M S F o un d ： m/ z 3 72. 0 [M + H] +
(実施例 109)
Figure imgf000164_0001
4 - (2—ジフノレオロメチノレー 1—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロイソキノリン一 6—ィル） 一 1— ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール
4 - (2—ジフルォロメチノレ一 1一ォキソ一イソキノリン一 6—ィノレ） - 1 — (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2， 3] ト リ ァゾール 7 m gのエタノール 10ml裔液にパラジウムカーボン 20 m gをカロえ た後、 水素加圧 4気圧下にて水素添力卩 行った。 8時間後、 反応液を濾過し、 濾 液の溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム メ タノール =]_ 0/1) にて分離精製し表題ィ匕合物 2mgを白色固体として得た。 'HNMR (40 OMH z、 CDC l 3) δ ： 2. 52 (3H， d , J = 1. 2 Hz) ， 3. 16 (2H， t， J =6. 6Hz) , 3. 78 (2H, t ' J = 6. 4Hz) , 7. 48-7. 54 (1H， m) , 7. 57 (1H, t , J = 6 1 .
0Hz) , 7. 75 (1H, d, J = 8 . 0Hz) , 7. 81 (1H， s) , 8. 08 (1H, t , J = 8. 4H z) , 8. 22 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) 8. 47 (1H， d, J = 6. OH z)
E S I -MS F o un d ： / z 374. 1 [M+H] +
(実施例 1.10) .
Figure imgf000165_0001
4- ( [1, 7] ナフタリジン一 6ィル) - 1 - (2—フルォロピリジン一 3— ィル） 一 5—メチル一1H— [1, 2, 3] トリァゾール
1 ) トリフルォロメタンスルホン酸 1 , 7—ナフタリジン _ 6—ィル エステル の製造
6—アミノー 1 ' 7—ナフタリジン （Ro s i t a Ta n, Te t r a h e d r o n L e t t e r s, 1 966, 1233) 264 m gとトリフノレオ口メタ ンスルホン酸 2mLを DMF 4mLに溶解し、 亜硝酸ナトリゥム 25 lmgを加 え、 室温で 90分間攪拌した後、 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/1) にて分離精製し、 表題化合物 320 m gを得た。
^NMR (300 MH z、 CDC 13) δ ： 7. 61 (1 H, s ) , 7. 71 (1H， d d, J =4. 1 a n d 8. 5H z) ， 8. 26 ( 1 H， d， J = 8. 5Hz) , 9. 12 (1 H, d， J =4. 1 H z) , 9. 35 (1 H, s) ES I -MS F o un d ： m/ z 279. 2 [M+H] +
2) 4- ( [1, 7] ナフタリジン _ 6ィル) —1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
トリフルォロメタンスルホン酸 1 , 7一ナフタリジン一 6—ィノレ エステル 95. 2mg参考例 1で製造した 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4—ト リー n—プチルスズー 5—メチル一 [1， 2， 3] —トリァゾール 75 m gを D MF 2mLに溶解し、 トルフエニルアルシン 22m gおよびトリス (ジベンジリ デンアセトン） 二パラジウム （0) 1 1. 7mgを加え、 60°Cで 66時間攪拌 した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去して得られた残渣を薄層シリ力ゲルカラムク口マトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール =19 1) にて分離精製し、 表題ィヒ合物 9. 7mgを白色固体と して得た。
XHNMR (300MHz、 CD C 13) δ ： 2. 80 (3Η， d, J = 1. 2 Hz) , 7. 47-7. 52 ( 1 H, m) , 7. 61— 7. 65 (1H, m) , 8. 04-8. 10 (1 H, m) , 8. 27 ( 1 H， d, J = 5. 9Hz) , 8. 47 (1H， d, 1=4. 9H z) , 8. 62 ( 1 H， s ) ， 9. 03 (1 H, d, J =4. 0Hz) , 9. 55 (1 H, s )
E S I -MS F o un d ： / z 307. 0 [M+H] +
(実施例 1 1 1)
Figure imgf000166_0001
4一 （2— t e r t—ブチノレオキシカルボ二ノレ一 1一ォキソ一ィソインドリン一 5—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1 H— [ 1 , 2, 3] トリアゾール
1 ) 5—ブロモー 2— t e r t—ブトキシカノレポニノレー 1一ォキソ一ィソィンド リンの製造
窒素雰囲気下、 5—ブロモ一 1—ォキソ一イソインドリン 1. 5 gをテトラヒ ドロフラン 2 Om 1に溶解し、 0°Cに冷却後、 N, N—ジメチルァミノピリジン 85mgとジ t e r t—ブチルジカーボネート 3. Omlを加え室温で 30分間 攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 溶媒を減圧留去した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル Zへキサン = 1/2) にて分離精製し表題化合物 300 m g を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 6 0 (9Η, s) ， 4. 74 (2H, s ) , 7. 62- 7. 6 5 (2H， m) , 7. 76 ( 1 H, d， J = 8. OHz) '
E S I— MS F o u n d ： m/ z 344. 2 [M+N a] +
2) 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 4— (2 - t e r t一ブトキシ カルボ-ルー 1ーォキソーィソィンドリンー 5—ィル） 一 5—メチルー 1 H—
[1， 2, 3] トリァゾーノレの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた 5—ブロモー 2_ t e r t一ブトキシカル ボニルー 1—ォキソ一イソインドリン 1. 4 4 gと参考例 1で製造した 1 — (2—クロ口ピリジン一 3—ィノレ） 一 4_トリ一 n—ブチノレスズ一 5—メチノレ一 [1， 2, 3] —トリァゾール 7 2 Omgを N, N—ジメチルホルムアミ ドに溶 解し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 1 7 8mgを加え、 1 1 5°Cで加熱し、 4時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により 不溶物を除去した。 濾液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン =2/1) にて 分離精製し、 表題化合物 30 Omgを白色固体として得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 6 2 (9H， s) , 2. 5 2 ( 3 H, d, J == 2. 1 H z ) , 4. 84 (2H, s ) , 7. 48— 7. 5 3 (lH， m) , 7. 87- 7. 8 9 (1H, m) ， 7. 9 9-8. 0 1 (2H, m) , 8. 0 3 (1H, m) , 8. 0 7— 8. 1 1 (l H， m) ， 8. 46-8. 48 (1 H， m)
E S I— M S F o u n d ： / z 432. 2 [M+ Na] +
(実施例 1 1 2)
Figure imgf000168_0001
4— (2—イソプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1— (2—メチルフエ-ル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール 実施例 36で得られたハライドと参考例 9で得られたスズ試薬 1― (2—メチノレ フエニル) 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニル—1H— [1， 2, 3] —ト リァゾールを用い実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
XHNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 1. 33 (6Η， d , J = 6. 4 Hz) , 2. 12 (3H, s ) ， 2. 37 (3H， s) , 4. 43 (2H， s ) 4. 68-4. 78 ( 1 H, m) , 7. 1 5-7. 35 ( 1 H, m) , 7. 3 8-7. 55 (3H， m) ， 7. 83 ( 1 H, d d, J = 1. 4, 7. 8Hz) ： 7. 94 (1H, d, J = 8. 0Hz) ， 8. 06 (1H, s)
E S I -MS F o un d ： m/ z 347. 2 [M+H] +
(実施例 1 13)
Figure imgf000168_0002
4一 （2—イソプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1— (3—メチルフエニル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール 実施例 36で得られたハライドと参考例 10で得られたスズ試薬 1 - (3—メチ ルフエニル） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニルー 1 H— [1， 2, 3] 一 トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 33 (6Η, d, J = 6. 8 Hz) , 2. 48 (3H， s) ， 2. 52 (3H, s) , 4. 43 (2H, s) 4. 68-4. 78 (lH， m) ， 7. 25— 7. 42 (3H, m) , 7. 47 (1H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 8 (1H， d_ , J = 8. 0Hz) , 7. 9 4 (1 H, d, J = 8. OH z) , 8. 00 (111， s)
E S I -MS F o un d ： m 347. 1 匚 M+H] +
(実施例 1 ·14)
Figure imgf000169_0001
4一 ( 2—イソプロピノレー 1—ォキソ一ィソインドリン一 5—ィル) ー 1一 (3—フルオロフヱニル） 一 5—メチル一1H— [ 1, 2, 3] トリァゾール 実施例 36で得られたハライドと参考例 1 1で得られたスズ試薬 1一 ( 3—フル オロフェニル） — 5一メチル— 4一 トリブチルスタニルー 1 Η— [1， 2， 3] —トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表 化合物を得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 33 (6 H, d, J = 6. 8
Hz) ， 2. 56 (3H， s) , 4. 43 (2H, d, J = 0. 4H z) ， 4.
65-4. 75 (lH， m) , 7. 25- 7. 39 ( 3 H, m) , 7. 55-7.
62 (1 H, m) , 7. 79 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) , 7. 95 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 7. 99 (1H， s)
E S I一 MS F o un d ： m 351. 1 [ΊΜ+ 1 ] +
(実施例 1 1 5)
Figure imgf000169_0002
4一 （2—イソプロピル一 1—ォキソ一イソイン ドリ ン一 5—ィル） 一 1一 (4一フルオロフェニル) — 5—メチノレー 1H— [ュ， 2， 3] トリアゾール 実施例 36で得られたハライドと参考例 12で得られたスズ試薬 1一 (4—フル オロフェニル） 一 5—メチルー 4一 トリプチルス タニル一 1 H— [ 1. 2， 3] 一トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題ィ匕合物を得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C ") δ ： 1. 3 3 (6 Η, d, J = 6. 8
H z ) , 2. 5 2 ( 3 H, s ) , 4. 4 3 ( 2 H, s ) ， 4. 6 5 - 4. 7 5
(1 H， m.) , 7. 2 6 - 7. 3 4 (2 H, m) , 7. 5 0 - 7. 5 8 (2 H, m) ， 7. 7 9 ( 1 H， d , J = 8 8 H z) , 7. 9 5 ( 1 H， d, J = 8 0H z ) , 8. 0 0 ( 1 H， s )
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 3 5 1 [M+H] +
Figure imgf000170_0001
4 - ( 2—シクロブチルー 1—ォキソーィソィンドリンー 5—ィル) — 1一
(2—フルォロピリジン一 3— — 5—メチルー 1 H— [1， 2， 3] トリ ァゾール
1) 5ーブロモー 2—シクロプチルー 1—ォキソ一^ {ソインドリンの製造
窒素雰囲気下、 4ーブロモー 2—ブロモメチル安息香酸メチル 2 0 Omgをト ルェンに溶解しシクロブチルァミン塩酸塩 4 1 8mgとトリェチルァミン 0. 4 m lを加え、 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 溶媒を減圧留去し た後、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 1/2) にて分離精製し、 表題ィ匕合物 6 Om gを白色固体として得た。
HNMR (4 0 0MH z、 CDC 1。） δ 74 - 1. 8 0 (2 Η, m)
2. 2 3— 2. 3 0 (4H, m) , 4. 4 3 (2 H, s) ， 4. 8 9— 4. 9 3 ( 1 H， m) , 7. 5 8 ( 1 H, d, J = 8. OH z) , 7. 6 2 ( 1 H, s) , 7. 6 8 (1 H, d, J = 8. OH z)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 2 6 6. 2 [M+H] +
2) 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 4一 （2—シクロブチル一 1一 ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリ ァゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた 5—プロモ〜 2—シクロプチルー 1ーォキ ソーイソインドリン 21 m gと参考例 1で製造した 1一 (2—クロ口ピリジン一 3一ィル) —4一トリ一 n—ブチノレスズー 5—メチノレ一 [1, 2, 3] —トリア ゾール 3 Omgをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジ ゥム 1 lm.gを加え、 ー晚加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾 過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン =2ノ 1) にて分離精製し、 表題化合 物 1 6mgを白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 78— 1. 83 (2H， m) ， 2. 29-2. 35 (4H, m) ， 2. 50 (3H， d, J = 2. 1Hz) ， 4. 55 (2H, s) , 4. 96-5. 00 (1 H, m) , 7. 49— 7. 52 (1 H， m) ， 7. 80-7. 82 ( 1 H, m) , 7. 93— 7. 95 (1 H, m) , 8. 00 ( 1 H, m) , 8. 07-8. 1 1 ( 1 H, m) 8. 46— 8. 47 (1 H, m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 364. 3 [M + H] +
(実施例 1 17)
Figure imgf000171_0001
4一 （ 2—エトキシカルボ二ノレ一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィ ノレ） 一 1一 (2—フノレオ口ピリジン 3—ィル) —5—メチノレー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
6—ブロモー 2—エトキシカルボ二ルーイミダゾ [1, 2 - a] ピリジンと参 考例 1で得られたスズ試薬及ぴテトラキストリフエニルホスフィンパラジウムを 用い実施例 49と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と組み合わせ ることにより表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 46 (3H， t , J = 7. 1 Hz) , 2. 50 (3H， d, J = 2. 2Hz) , 4. 49 (2H， q， J = 7. 1 H z) ' 7. 50-7. 54 (1H， m) ， 7. 65 - 7. 69 (1 H, m) , 7. 82 (1H， d, J = 9. 4Hz) , 8. 05— 8. 12 (lH， m) , 8 29 (1H， s ) , 8. 48 (1H， d, J =4. 9Hz) ， 8. 02 (1 H, s)
E S I—M.S F o un d ： m/ z 367. 3 [M+H] +
(実施例 1 18)
Figure imgf000172_0001
4 - _( 2ーシク口ペンチノレオキソ一イソインドリン一 5—ィル） — 1
(2—フルォロピリジン一 3—ィル） 5—メチル一1H— [1, 2， 3] トリ ァゾール
1) 5—ブロモ一2—シクロペンチルー 1一ォキソ一イソインドリンの製造 実施例 1 16— 1) で用いたシクロプチ ァミン塩酸塩の代わりにシク口ペンチ ルァミンを用いるほかは実施例 1 16— 1) と同様の方法により反応を行い、 表 題化合物を得た。
XHNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 1. 58— 1. 83 (6 Η, m) ， 1. 90-2. 04 (2H, m) ， 4. 34 (2H， s) , 4. 70— 4. 78 (1H， m) , 7. 58 (1H， d, J = 8. OH z) ， 7. 59 ( 1 H， s) ， 7. 69 (1 H， d, J = 8. OH z)
E S I -MS F o un d ： m/ z 282. 2 [M+H] +
2) 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) ー4一 （2—シクロペンチルー 1—ォキソ一イソインドリン一5—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られた化合物と参考例 1の化合物 1 - (2-フルォ口ピリジン一 3 一ィル） 一 5—メチルー 4一トリプチルスタニルー 1H— [1, 2， 3] —トリ ァゾールを用い実施例 1 16— 2) の方法に従って表題ィヒ合物を得た。
^NMR (400MHz、 CDC ") δ 1. 70-2. 04 (6Η, m) ， 2. 50 (3H, m) , 4. 45 (2H, s ) , 4. 82— 4. 79 (1 H, m) ， 7. 49-7. 52 (1H, m) , 7. 80-7. 82 ( 1 H, m) , 7. 94-7. 98 (2H, m) , 8. 07-8. 1 1 ( 1 H, m)
47 (1H， m)
E S I—MS F o un d ： m/ z 378. 3 [M + H] +
(実施例 1.19)
Figure imgf000173_0001
4— (2—ィソプロピル一 1一ォキソ一ィソィンドリン一 5—ィル) —1— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 5—メチル一1H— [1, 2, 3] トリァゾール 窒素雰囲気下、 実施例 36で得られたハライド化合物 5—ブロモ一2—イソプ 口ピル一 1—ォキソーィソインドリン 125mgと参考例 13のスズ化合物 1一 (2， 4ージフルオロフェニノレ) - 5ーメチノレー 4一 トリブチルスタ二ノレ一 1 H— [1, 2， 3] -トリアゾ一ル 28 Omgをトルエン 3 m 1に溶解し、 テト ラキストリフヱニルホスフィンパラジウム 1 1 5mgを加え脱気後、 1 15°C加 熱下 1 3時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を 除去した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸 ェチノレ Zへキサン = 1Z2) にて分離精製した後ペンタンにて洗浄し、 表題化合 物 1 3 Omgを白色固体として得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 33 (6Η, d, J = 6. 8 Hz) ， 2. 45 (3H, d, J = 1. 6Hz) , 4. 43 (2H, s) ， 4. 65-4. 75 (lH， m) , 7. 05-7. 18 (2H， m) ， 7. 55— 7. 61 (1H， m) , 7. 80 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 95 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 8. 00 (1 H, s )
E S I -MS F o un d ： m/ z 369. 1 [M+H] +
(実施例 120)
Figure imgf000174_0001
4一 （ 2—イソプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5 ノレ） 一 1一 (2—フルオロフェニル） _ 5—メチルー 1H— [1 , 2 , 3] トリァゾーノレ 実施例 36で得られたハライドと参考例 4で得られたスズ試薬 1 - ( 2—フルォ 口フエニル) 一 5—メチルー 4一トリプチルスタニル _ 1 H— [1， 2, 3] 一 トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 3 (6 Η, d, J = 6. 8 Hz) ， 2. 4 7 (3H, d, J = 2. OH z) ， 4. 4 3 ( 2 H, s ) , 4. 6 5-4. 7 5 ( 1 H, m) ， 7. 3 2- 7. 42 (2H， m) ， 7. 5 5— 7. 6 3 (2H, m) ， 7. 82 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 8. OH z ) , 7. 9
5 (1H, d, J = 7. 6Hz) ， 8. 0 2 (1H, d, J = 0. SH z) E S I -MS F o u n d ： / z 3 5 2. 2 [M+H] +
(実施例 1 2 1)
Figure imgf000174_0002
1一 (2—フルォロピリジン 3—ィル) —4— (2— （1—ヒ ドロキシ一 1ーメ チル一ェチル） —イ ミダゾ [1 , 2— a] ピリジン— 6—ィル) 一 5—メチノレ一 1H— 「1, 2， 3] トリァゾール
実施例 1 1 7で得られた 4— (2—ェトキシカルボ二ルーィミタ、、ノ [ 1 , 2 - a] ピリジン一 6—ィル） 一1— (2—フルォロピリジン一 3—ィ ） 一5—メ チルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾーノレ 1 8. 3 m gをテトラハイ ド口フラン 1. 0m lに溶角军し 0。Cに冷却後、 0. 9 3 Mメチルマグネシゥムブ口マイ ドの テトラヒドロフラン 500 1を滴下した。 室温にて終夜攪拌したのち飽和炭酸 水素ナトリゥム溶液を加えた。 生成物をクロロホルムにて抽出、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を薄層塩基性シリカゲ ルクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 1. 02 m gを 白色固体と.して得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 71 (6H， s ) , 2. 48 (3H， d, J = 2. OH z) ， 2. 79 (1H, b r s) , 7. 48-7. 6
1 (3H， m) , 7. 69 (1H, d， J = 9. 3Hz) , 8. 05— 8. 11 (1H, m) ， 8. 46-8. 49 ( 1 H, m) , 8. 57 ( 1 H, d d, J =
1. 0， 1. 7H z)
AP C I -MS F o n d ： m/ z 353. 0 [M+H] +
(実施例 1 22)
Figure imgf000175_0001
- (2 _フルォロピリジン 3一^ fル) -4- (2—ヒドロキシメチルーイミダ ゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィノレ） - 1 - (2—フノレオ口ピリジン 3—ィ ル） 一 5_メチル一 1H— [1， 2, 3] トリアゾール
実施例 1 1 7で得られた 4一 (2—ェトキシカルボ二ルーィミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 6 _ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —5—メ チルー 1H— [1, 2， 3] トリアゾール 36. 6mgをテトラノヽィドロフラン 1. Om 1に溶解し 0°Cに冷却後、 水素化リチウムアルミニウム 1 Omgを加え た。 室温にて 30分攪拌した後、 硫酸ナトリウム 10水和物を加え 2時間攪拌し た。 得られた懸濁溶液を酢酸ェチル、 クロ口ホルムで希釈、 不溶物をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残 を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸 ェチルとメタノール数摘） にて分離精製し表題化合物 24. 6 m gを白色固体と して得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 49 (3H， d, J = 2. 0 Hz) , 4. 90 (2H, s) ， 7. 48— 7. 53 (1H, m) , 7. 59 (1H, d d, J = 1. 5, 9. 3Hz) ， 7. 65— 7. 71 (2H， m) ，
8. 06— 8. 11 ( 1 H, m) , 8. 46 8. 49 (1H, m) ， 8. 59 (1H, s)
E S I—MS F o un d ： m/ z 325 1 [M+H] +
(実施例 123)
Figure imgf000176_0001
4 ( 2—ィソプロピル一 1—ォキソ一ィソインドリン一 5一 一 1一
(4—メチルフエエル） 一 5—メチルー 1H— [ 1 , _2, 3 Ί—トリァゾール 実施例 36で得られたハライドと参考例 14で得られたスズ試薬 1- ( 4ーメチ ルフエ二ノレ） 一 5—メチノレ一 4ートリブチノレスタニノレ一 1 H— [1， 2, 3] — トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
XHNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 1. 33 (6Η， d, J = 6. 8 Hz) , 2. 48 (3H, s) ， 2. 51 (3H, s) , 4. 42 (2H， s) ， 4. 67-4. 77 (1H， m) ， 7. 39 (4H, s) ， 7. 79 ( 1 H, d, J = 8. OH z) ， 7. 94 (1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 00 ( 1 H， d, J = 0. 8Hz)
E S I -MS Fo un d ： m/ z 347. 2 [M+H] +
(実施例 124)
Figure imgf000176_0002
1一 (2—フルォロピリジン 3—ィル) 一 4一 （2—メ トキシメチル一イミダゾ 「1 , 2— a] ピリジン一 6—ィル) 一 1一 （2一フルォロピリジン 3—ィ ル） 一 5—メチルー 1 H- [1, 2, 3]_ トリアゾール
実施例 1 22で得られた 1一 ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル) - 4 - (2—ハイ ドロキシメチルーイミダゾ [1, 2 - a] ピリジン一 6—^ fル） 一 5—メチル .一 1 H— [1 , 2， 3] トリァゾール 20. Omgをジメチルホルム アミド 1. Om 1に溶解し 0°Cに冷却後、 60%水素化ナトリウム 24mg、 ョ ウイ匕メチノレ 50 μ 1を加えた。 室温にて 1時間攪拌したのち飽和炭酸水素ナトリ ゥム溶液を加えた。 生成物をクロ口ホルムにて抽出、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を薄層塩基性シリカゲルクロマト グラフィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 2. 91mgを白色固体と して得た。
XHNMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 2. 49 (3H， d , J = 2. 0 Hz) , 3. 52 (3 H, s ) , 4. 67 (2 H, s ) ， 7. 48-7. 53
(1 H, m) , 7. 56 (1 H, d d , J = 1. 7, 9. 2Hz) ， 7. 65— 7. 71 (2H， m) , 8. 06-8. 1 1 ( 1 H, m) , 8. 46— 8. 48 (1H， m) , 8. 58-8. 60 (1H， m)
APC I -MS F oun d ： m/ z 339. 0 [M+H] +
(実施例 125)
Figure imgf000177_0001
4— ( 2—イソプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル) ー 1一 (2—トリフルォロメチル一フエニル) 一 5—メチル一1H— [1, 2, 3] ト リァゾール
実施例 36で得られたハライドと参考例 15で得られたスズ試薬 1— ( 2—ト リフノレオロメチノレーフエ二ノレ） 一 5ーメチノレ一 4一トリブチノレスタニノレー 1 H— [1， 2， 3] —トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題ィヒ合物を得た。 ^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 33 (6 H, d， J = 6. 8 H z) , 2. 3 6 (3H, s) , 4. 4 3 (2H， s ) , 4 · 6 5 -4. 7 5
(1 H, m) ， 7 . 4 7 (1 H, d, J = 7. 6H z) ， 7 · 7 5 - 7. 8 5
(3H, m) , 7, . 94 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 8 0 5 (1H， s)
E S I一 M.S F o u n d : m/ •z 40 1. 1 [M+H]
(実施例 1 2 6)
Figure imgf000178_0001
4— (2—イソプロピル一 1一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロイソキノリン一 6—ィ ル） 一1— (2—フルォロピリジン一 3—イノレ) — 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリアゾール
4— (2—イソプロピル一 1—ォキソ一イソキノリン一 6—ィル） 一1— (2— フルォロピリジン— 3—ィル) - 5—メチルー 1 H— [1， 2， 3] トリァゾー ル 1 Omgのエタノール 1 Om l溶液にパラジウムカーボン 3 Omgを加えた後、 水素加圧 4気圧下にて水素添加を行った。 8時間後、 反応液を濾過し、 濾液の溶 媒を減圧留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノー ノレ = 1 0/1) にて分離精製し表題化合物 7m gを白色固体として得た。
'HNMR (4 00MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 2 3 (6Η, d , J = 6. 8 H z) , 2. 49 (3H, d, J = 2. OH z) , 3. 04 (2H, t , J = 6. 4H z) , 3. 49 (2H, t, J = 6. 4H z) , 5. 09— 5. 1 6 ( 1 H, m) , 7. 26-7. 5 2 ( 1 H, m) , 7. 6 8 (1H， d d, J = 1. 6， 8. 0Hz) , 7. 74 (1H, d, J = 0. 4Hz) ， 8. 08 (1H, t d, J = l . 6, 8. 0H z) , 8. 2 0 ( 1 H, d, J = 8. OH z) ， 8. 4 4— 8. 48 (1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 6 6. 1 [M+H] +
(実施例 1 27)
Figure imgf000179_0001
4一 （2—メチノレー 1一ォキソ一イソキノリン一 6—ィノレ） 一 1一フエニル一
5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
実施例 94で得られたハライドと参考例 5で得られたスズ試薬 1—フエ二ルー 5—メチルー 4一トリブチルスタニルー 1 H— [1， 2, 3] —トリァゾールを 用い実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
XHNMR (400MI-I z、 CDC 13) δ ： 2. 57 (3H， s) ， 3. 64 (3H, s ) ， 6. 58 (1H, d， J = 6. 8Hz) , 7. 12 (1 H, d，
J = 7. 6Hz) ， 7. 50-7. 63 (5H, m) , 7. 88 (1 H, d d ,
J = 2. 0, 8. 4Hz) ， 8. 02 (1H， d， 1 = 2. OH z) ， 8. 54 (1 H, d, J = 8. 4H z)
E S I一 MS F o un d ： m, 31 7. 1 [M+HJ +
(実施例 1 28)
Figure imgf000179_0002
4一 (2—シクロブチルメチルー 1—ォキソ一ィソインドリン一 5—ィル) - 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） _— 5—メチルー 1H— [1， 2^ 3] トリァゾール
1) 5—プロモー 2—シクロプチルメチル一 1一ォキソ一ィソインドリンの製造 実施例 1 16— 1) で用いたシク口プチルァミン塩酸塩の代わりに 2—シクロ ブチルメチルァミンを用いるほかは実施例 1 16— 1) と同様の方法により反応 を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 1. 79— 1. 84 (2Η， m) ， 1. 89 - 1. 95 (2H， m) ， 2. 06— 2. 1 1 (2H, m) , 2. 6 5— 2. 69 (1H， m) ， 3. 63 (1 H, d, J = 7. 6Hz) , 4. 32 (2H, s) ， 4. 7 0 - 4. 7 8 ( 1 H, m) , 7. 5 7 - 7. 6 0 (2H， m) , 7. 6 9 - 7. 7 1 ( 1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 2 8 2. 2 [M+H] +
2 ) 4 - ( 2—シクロブチノレメチノレー 1ーォキソーィソインドリン一 5—ィ ル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチル一 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾーノレの製造
上記 1 ) で得られた化合物と参考例 1の化合物 1 - (2 -フルォロピリジン一 3一ィル) 一 5—メチル一4一トリブチルスタ-ルー 1 H— [1， 2， 3] —ト リァゾールを用い実施例 1 1 6— 2) の方法に従って表題化合物を得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 8 3— 1. 9 9 (4H， m) , 2. 0 8 - 2. 1 3 (2H， m) , 2. 5 0 (3H, d, J = 1. 9H z) ， 2. 6 8 - 2. 7 6 ( 1 H, m) , 3. 0 9 (2H, d, J = 7. 6 H z) , 4. 4 4 (2H, s ) ， 7. 4 9 - 7. 5 2 ( 1 H, m) , 7. 8 0 - 7. 8 2 ( 1 H， m) , 7. 94 (1 H， s ) ， 7. 9 6 ( 1 H, m) , 8. 0 6 - 8. 1 1 (1 H, m) ， 8. 4 5 - 8. 4 7 (1 H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 7 8. 1 [M+H] +
(実施例 1 2 9)
Figure imgf000180_0001
4— [2— (3 _ベンジルォキシ一シクロブチルメチル) 一 1—ォキソ一イソィ ンドリ ン一 5—ィノレ]— 1— ( 2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ) 一 5—メチ ルー 1 H— [1 , 2, 3] トリアゾール
1 ) 3—ベンジルォキシーシクロブチルメチルアジドの製造
3一べンジルォキシーシクロブタンメタノール 3 7 5 m gのテトラヒドロフラン 4 m 1溶液に室温にてトリェチルァミン 840 1続いてメタンスルホニルク口 リ ド 2 3 2 1を加えた。 室温で 3 0分攪拌した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をジメチルホルムアミ ド 4m 1に溶解した後、 アジ化ナ トリウム 145 m gを力 [1え、 80°Cにて終夜攪拌した。 反応液を室温まで冷却、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル = 85 : 15) にて精製して表題化合物 365 m gを得た。
XHNMR (300MHz、 CD C 13) δ ： 1. 70- 2. 60 (5 Η, m) ， 3. 25 - 3. 3 5 (2 H, m) , 3. 90 -4. 20 (lH， m) , 4. 4 0-4. 42 (2H, m) , 7. 25— 7. 38 (5H， m)
2) 5—ブロモー 2 _ ( 3一ベンジルォキシーシク口プチルメチル) —1—ォキ ソーィソインドリンの製造
3一ベンジルォキシ一シク口ブチルメチルアジド 365m gをメタノーノレ 10 m lに溶解した後、 10%パラジウム一炭素 8 Omgを加え、 水素雰囲気下 1時 間攪拌した。 反応溶液をセライトろ過し、 得られたろ液を減圧下濃縮した。 得ら れた残渣をトルェン 5 m 1に溶解し、 4一ブロモ一 2—ブロモメチル安息香酸メ チル 378mgと トリエチルァミン lm 1を加え、 加熱還流下、 ー晚攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =80 : 20) にて分離精製し、 表 題化合物 352m gを白色固体として得た。
^NMR (30 OMH z、 CDC ") δ ： 1. 75— 2. 70 (4Η， m) ， 3. 62- 3. 70 (2H, m) , 3. 87 -4. 30 ( 1 Η, m) , 4. 3 0— 4. 36 (2Η, m) ， 4. 40— 4. 42 (2Η， m) 7. 28-7. 7 4 (8Η, m)
Ε S I -MS F o un d ： m/ z 310. 1 [M+H] +
3) 4一 [2— ( 3一べンジルォキシーシクロブチルメチル) — 1—ォキソ一ィ ソインドリン一 5—ィル ]_ 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —5—メ チルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
上記 2) で得られた化合物と参考例 1の化合物 1一 (2—フルォロピリジン一 3 一ィル） 一 5—メチルー 4—トリブチルスタニルー 1H— [1， 2, 3Ί —トリ ァゾールを用い実施例 5の方法に従って表題化合物を得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 7 9— 1. 9 2 (1 H， m) , 2. 1 2 - 2. 2 5 (2H, m) ， 2. 4 1— 2. 5 0 ( 3 H, m) , 2. 6 2- 2. 7-5 (1 H, m) , 3. 6 6 -3. 7 7 (2H， m) , 3. 90-4. 00 (1/2H, m) , 4. 2 5— 4. 3 5 (1/2H, m) ， 4. 40-4. 4 9 (4H, m) ， 7. 29- 7. 60 (4H, m) ， 7. 6 2- 7. 7 1 (2 H, m) , 7. 7 9-7. 8 5 (1H, m) , 7. 9 3— 7. 99 (2H， m) ， 8. 0 5- 8. 04 (lH， m) ， 8. 4 5— 8. 4 9 ( 1 H, m)
E S I—MS F o un d ： m/ z 484. 3 [M + H] +
(実施例 1 30)
Figure imgf000182_0001
4- (2- (1一メチル一シクロプロピルメチル) 一 1—ォキソ一イソインドリ ン一 5—ィノレ） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチノレ一 1 H— [1, 2, 3] トリアゾール
1) 5—ブロモ一2— (1—メチル一シクロプロピルメチル） _ 1ーォキソーィ ソインドリンの製造
窒素雰囲気下、 4—ブロモ一 2 _ブロモメチル安息香酸メチル 5 Omgをメタ ノールに溶解し 1ーメチル一シクロプロピルメチルァミンとトリェチルァミン 0. lm lを加え、 一晩加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 溶媒を減圧留去し た後、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/2) にて分離精製し、 表題化合物 28 mgを白色固体として得た。
XHNMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 4 3-0. 44 (2Η, m) , 0. 5 0 - 0. 5 3 (2Η， m) ， 1. 0 2 (3Η, s ) ， 3. 46 (2H, s) , 4. 44 (2H， s) , 4. 8 9— 4. 9 3 ( 1 H, m) ， 7. 5 9— 7. 6 2 (2H, m) , 7. 72 ( 1 H, d， J = 8. OH z)
E S I -MS F o un d ： m/ z 28 2. 1 [M+H] +
2) 4— (2- (1—メチル一シクロプロピルメチル) 一 1—ォキソ一^ f ソイン ドリン _ 5 _ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチノレー 1 H- 「1， 2， 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた 5—ブロモー 2— (1ーメチルーシクロプ 口ピルメチル） 一 1ーォキソーィソインドリン 2 8mgと参考例 1で製造した 1一 (2—クロ口ピリジン一 3—ィル) _4一トリ一 n—ブチルスズー 5—メチ ル一 [1, 2， 3] —トリアゾール 50 m gをトルェンに溶解し、 テトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム 1 lmgを加え、 2時間加熱還流した。 反応液 を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣薄層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 2/ 1) にて分離精製し、 表題化合物 24m gを白色固体として得た。
^NMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 44— 0. 46 (2Η, m) ： 0. 5 5 (2H， m) , 1. 0 7 (3H， s) , 2. 5 1 (3H， d, J = 2. 1 5) ， 3. 5 2 (2H， s ) , 4. 5 5 (2H, s ) , 7. 4 9 - 7. 5 2 (1 H, m) , 7. 8 2-7. 84 ( 1 H, m) ， 7. 96— 7. 98 (2H, m) , 8. 0 7-8. 1 2 (1 H, m) ， 8. 46— 8. 47 (1H， m) E S I -MS F o u n d ： / z 3 78. 2 [M+H] +
(実施例 1 3 1)
Figure imgf000183_0001
4— (2— (2—ヒ ドロキシーシクロプロピル) — 1—ォキソ一イソインドリ ン _ 5 _ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール
1) 5—プロモー 2— (2—トランス *—テトラヒドロ一 2 H— 2—ビラニルォ キシ一シクロプロピル） 一 1—ォキソ一ィソィンドリンの製造
窒素雰囲気下、 4—プロモー 2—ブロモメチル安息香酸メチル 3 Omgをメタ ノールに溶解し、 2—テトラヒ ドロー 2 H— 2—ビラ二ルォキシーシクロプロピ ルァミンとトリェチルァミン 0. 1 m 1を加え、 2時間加熱還流した。 溶媒を減 圧留去した後、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Z へキサン =1/2) にて分離精製し、 便宜上トランス体と称する化合物 3 lmg を白色固体として得た。
^NMR (40 OMH z、 CDC 13) δ ： 1. 1 9— 1. 82 (8 H, m) 2. 8 7-3,. 1 1 (1 H, m) 3. 60-4. 00 (3H， m) ， 4. 2 4-4. 33 (2H, m) ， 4. 85— 5. 09 (1H， m) , 7. 56-7. 58 (2H, m) , 7. 67 (1 H, d, J = 8. 0Hz)
E S I—MS F o un d ： m/ z 353. 9 [M+H] +
2) 4- (2- (2—トランス *—テトラヒ ドロ一 2 H— 2—ビラニルォキシ一 シクロプロピル） - 1ーォキソーィソインドリン一 5—ィル) ー 1一 （2—フル ォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールの 製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた 5—プロモー 2— (2—トランス *ーテト ラヒ ドロ一 2H— 2—ピラエルォキシ一シクロプロピル） 一 1一ォキソ iソィ ンドリン 3 l mgと参考例 1で製造した 1 _ (2—クロ口ピリジン一 3—ィ ル） 一4一トリ一 n—ブチルスズ— 5—メチル一 [1， 2, 3] ートリアゾール 4 Omgをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 1 1 m gを力!]え、 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過に より不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン =2/1) にて分離精製し、 表題化合物 2 8 mgを白色固体として得た。
'HNMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 1. 24— 1. 84 (8 Η, m) ; 2. 93-3. 1 8 ( 1 Η, m) , 3. 63— 3. 70 ( 1 Η, m) , 3. 7 8-3. 88 (2H， m) ， 3. 95— 4. 00 (ΙΗ, m) , 4. 35-4. 44 (2H， m) , 4. 88-5. 13 (1Η, m) ， 7. 49— 7. 52 ( 1 Η, m) ， 7. 81 (1Η, d, J = 7. 6Hz) , 7. 91— 7. 93 (2H, m) ， 8. 06-8. 1 1 (lH， m) ， 8. 45— 8. 47 (lH， m) E S I -MS F o un d ： / z 450. 3 [M+H] +
1) 4 - (2- (1 R*, 2 R*) —ヒドロキシーシクロプロピル） 一 1ーォキ ソーイソインドリン一 5—ィル） 一1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） - 5― -メチルー 1H— [1, 2, 31 トリァゾ一ル及び 4一 （2— (1 Sホ 2 S
*) 一ヒ ドロキシ一シクロプロピル） 一 1ーォキソーィソインドリン- - 5ーィ ル） 一 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1 ， 2
3〕 トリァゾールの製造
上記 2) で得られた化合物 4一 (2- (2—トランス *ーテトラヒ ドロー 2 H— 2—ビラ二ルォキシ一シクロプロピル） 一 1—ォキソーィソインドリンー 5—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール 15m gをメタノールに溶解し、 ノヽ。ラトルエンスル ホン酸一水和物を 1 m g加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ トリウム溶液で中和し、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （エタノール/へキサン = 1 2) にて分離 精製後、 光学活性カラム （ダイセル社製 CH I RALPAK OD— Hカラム； へキサン/エタノール =2/ 3) にて光学分割し、 先行画分より便宜上、 表題化 合物の (1 R*, 2Rつ 体と称する化合物 1. 3 Omgを後画分より便宜上、 表題化合物の （1 S*, 2 S*) 体と称する化合物 0. 6 Omgを共に白色固体 として得た。
Figure imgf000185_0001
4— (2 - (1 R*, 2R*) —ヒ ドロキシ一シクロプロピル） 一 1—ォキ ソ一イソインドリン一 5—ィル） 一1— (2 _フルォロピリジン一 3—ィル) -
5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 1 2- 1. 54 (2H， m) , 2. 50 (3H， d, J = 2. 0Hz) ， 2. 91-2. 93 (lH， m) , 3. 77-3. 79 (1H， m) , 4. 39 (2H， d d, J = 1 2. 4， 29. 2 Hz) , 7. 85-7. 87 ( 1 H, m) ， 7. 98— 8. 00 (3H, m) , 8. 07-8. 1 1 (1H, m) , 8. 46-8. 47 (lH， m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 366. 3 [M+H] +
Figure imgf000186_0001
4一 （2—.（I S*, 2 S *) ーヒ ドロキシーシクロプロピル) — 1—ォキソ一 イソインドリン一 5—ィル) — 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5— メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一ル
XHNMR (40 OMH z、 CD C 13) δ ： 1. 12- 1. 54 (2 Η, m) ， 2. 50 (3H， d, J = 2. OH z) , 2. 91— 2. 93 (1H， m) ， 3. 77— 3. 79 ( 1 H, m) , 4. 39 (2H， d d, J = 12. 4， 29. 2 Hz) , 7. 85-7. 87 (1H, m) ， 7. 98— 8. 00 (3H， m) ， 8. 07-8. 1 1 (1 H, m) ， 8. 46-8. 47 (1H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 366. 3 [M+H] +
(実施例 1 32)
Figure imgf000186_0002
4- [2- (3—ヒドロキシ一シクロブチルメチル） 一 1一ォキソ一イソインド リン一 5—ィル] —1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —5—メチルー 1 H- [1 , 2, 3] トリ了ゾール
実施例 1 29で得られた 4— [2- (3一ベンジルォキシー 1—シクロブチル メチル） - 1—ォキソ一ィソインドリンー 5—ィル] 一 1一 (2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 I-I一 [1， 2, 3] トリァゾール 1 55mg をメタノール 10m lに溶解した後、 10%パラジウム一炭素 8 Omgを加え、 水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 反応溶液をセライトろ過し、 得られたろ液を減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：メタノール =99 ： 1) にて分離精製し、 表題化合物のシス、 トランス混合 物 105m gを白色固体として得た。 得られた混合物 7 Omgを
光学活性カラム (ダイセル社製 CH I RAL PAK AD— Hカラム；へキサン /エタノール =4 0 0/6 0 0) にて分割し、 先行画分より、 表題化合物のシス 体を、 後画分より、 表題化合物のトランス体を得た。
シス体
Figure imgf000187_0001
XHNMR (3 0 0MH z、 CD C 7 4 - 1. 8 2 (2 H, m) 1. 9 5 (1 H, d, J = 6. 6 H： 4 - 2. 2 1 (1 H, m) , 2 4 6 (3H， d, J = 1. 7 H z) , 2. 5 7 (2H， m) ， 3. 7 0 (2H, d, J = 7. 3 H z) , ' . 2 3 ( 1 H， m) ， 4. 4 6 (2H, s ) , 7. 3 0 - 7. 4 2 (2H， m) ， 7. 5 6 - 7. 6 2 (2 H, m) , 7. 8 2 (1 H, d, J = 8. 1 H z) ， 7. 94 (1 H, d, J = 8. 1 H z) , 8. 0 0 ( 1 H, s )
E S I -MS F o u n d ： m 3 94. 3 [M+H] +
トランス体
Figure imgf000187_0002
XHNMR (3 0 0MH z、 CDC ") δ ： 1. 8 3 ( 1 H, d , J = 5. 4 H z) , 2. 04 - 2. 1 5 (2H, m) , 2. 2 2 - 2. 2 9 (2H, m) , 2. 4 6 (3H， d, J = 1. 7H z) , 2. 6 5— 2. 7 5 ( 1 H, m) , 3. 7 2 (2H， d, J = 8. OH z) ， 4. 44 (2H， s ) ， 4. 5 0 -4. 6 3 ( 1 H, m) , 7. 3 0— 7. 4 2 (2H， m) , 7. 5 6 - 7. 6 2 (2H, m) , 7. 8 2 (1 H， d , J = 7. 6 H z) ， 7. 9 5 ( 1 H, d, J = 7. 6H z ) , 7. 9 9 ( 1 H， s )
E S I一 MS F o u n d ： ra/ z 3 94. 3 [M+H] +
(実施例 1 3 3)
Figure imgf000188_0001
4一 (2- ( 2—メチル一シク口プロピルメチル) 一 1—ォキソ一ィソインドリ ン一 5—ィノレ） 一 1一 (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ) — 5—メチル一 1
H— 「1， 2， 3] トリァゾール
1) 5—ブロモー 2— (2—メチル一シクロプロピルメチル) — 1—ォキソ一ィ ソインドリンの製造
実施例 1 1 6— 1) で用いたシクロブチルァミン塩酸塩の代わりに 2—メチ ルーシクロプロピルメチルァミンを用いるほかは実施例 1 16-1) と同様の方 法により反応を行い、 表題化合物を得た。
^NMR (40 OMHz、 CD C 13) δ ： 0. 31— 0. 35 (lH， m)
0. 46 -0. 50 ( 1 H, m) , 0. 70— 0. 76 (2H， m) , 1. 0
5— 1. 06 (3H， m) ， 3. 93— 3. 44 ( 1 H, m) ， 3. 49-3.
54 (1 H, m) , 4. 44 (2H, s) ， 7. 58-7. 62 (2H, m) ,
7. 70 (1 H, d， J = 8. 4H z)
ES I -MS F o un d ： / z 282. 1 [M+H] +
2) 4— (2- (2—メチルーシクロプロピルメチル) — 1—ォキソ一イソイン ドリン一 5—ィル） 一 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一
1H- [1, 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1) で得られた化合物と参考例 1の化合物 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4 _トリプチルスタニルー 1 H— [1, 2， 3] —ト リアゾールを用い実施例 1 16— 2) の方法に従って表題化合物を得た。
XHNMR (400MH z、 CD C 13) δ ： 0. 34— 0. 37 (1 Η, m) ,
0. 49-0. 53 (1Η, m) , 0. 76-0. 77 (2H， m) , 1. 08 (3H, d, J = 5. 8Hz) , 2. 51 (3H， d, J = 2. 1Hz) , 3. 44-3. 49 ( 1 H, m) , 3. 56-3. 61 (1 H, m) , 4. 55 (2
H， s) , 7. 49-7. 52 ( 1 H, m) , 7. 81-7. 83 (1 H, m) ,
7. 95- 7. 99 (3H， m) ， 8. 07— 8. 1 1 (1 H, m (, 8. 4 378. 3 [M+H] +
Figure imgf000189_0001
4 -C 2 - ( 3一ォキソーシクロブチルメチル) 一 1一ォキソ一イソインドリ ン一 5—ィノレ]一 1— ( 2—フノレオ口ピリジン一 3—ィル) —5—メチノレー 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾール
実施例 1 3 2で得られた 4— [2— （3—ヒ ドロキシーシクロブチルメチ ル） 一 1一ォキソ一イソインドリン _ 5—ィル]— 1— (2—フルォロピリジ ンー 3一ィル) - 5ーメチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾーノレ 2 Omgをジ メチルスルホキシド 1 m 1に溶解し、 室温にてトリェチルァミン 100 μ 1続い て 3酸化硫黄 'ピリジンコンプレックス 40 m gを加え、 1時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトダラ フィ一 （クロ口ホルム ：メタノ一ル= 20 : 1) にて精製し、 表題化合物 12m gを白色固体として得た。
'HNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 51 (3H， d， J = 2. 1 Hz) , 2. 80-2. 93 ( 1 H, m) , 2. 95— 3. 07 (2H, m) , 3. 1 5— 3. 28 (2H， m) ， 3. 90 (2H, d， J = 7. 5H z) ， 4. 54 (2H， s) ， 7. 48— 7. 54 (1H， m) ， 7. 84 ( 1 H, d d， J = 1. 2, 8. 1Hz) ， 7. 97 (1 H, d, J = 8. 1 H z) ， 8. 00 (1H， s) ， 8. 06-8. 12 ( 1 H, m) , 8. 45— 8. 48 ( 1 H, m)
E S I -MS F o un d： m 392. 3 [M+H] +
(実施例 1 35)
Figure imgf000190_0001
4一 （2—. (2—モルホリン一 4一ィルェチル） 一 1 _ォキソ一イソインドリ ンー 5—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1 , 2， 3] トリァゾール
1) 5—ブロモ一 2— (2—モノレホリン一 4—ィルェチノレ) 一 1 _ォキソ一イソ インドリンの製造
実施例 1 1 6— 1) で用いたシクロプチルァミン塩酸塩の代わりに N— (2— アミノメチルモルフオリンを用いるほかは実施例 1 1 6— 1) と同様の方法によ り反応を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 4 9— 2. 5 1 (4Η, m) ， 2. 6 1 - 2. 6 5 (2H, m) ， 3. 6 7— 3. 6 9 (4H， m) , 3. 7 1— 3. 74 (2H, m) ' 4. 49 (2H， s) ， 7. 5 8— 7. 60 (1 H, m) ， 7. 6 1 (1 H, s ) ， 7. 70 (1H， d, J = 8. OH z)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 27. 2 [M+H] +
2) 4 - (2— （2—モルホリン一 4—ィルェチル） 一 1—ォキソ一イソインド リン一 5—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン _ 3—ィル) — 5—メチル一 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られた化合物と参考例 1の化合物 1 - (2—フルォロピリジン一 3一ィル) — 5—メチル一4—トリプチルスタニル一 1 H— [1， 2, 3] —ト リアゾールを用い実施例 1 1 6— 2) の方法に従って表題化合物を得た。
XHNMR (4 0 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 5 1 (3Η, d, J = 1. 9 H z) ， 2. 54 (b r , 4 H) , 2. 6 8 (2H, t， J = 6. 2H z) , 3. 7 O (4H, t， J = 4. 6H z) ， 3. 77— 3. 80 (2H, m) , 4. 5 9 (2H， s) ， 7. 49- 7. 52 (lH， m) , 7. 8 1— 7. 8 3 ( 1 H, m) ， 7. 9 5- 7. 98 (2H， m) ， 8. 07-8. 1 1 (lH， m) ， 8. 46 -8. 48 (1H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 4 23. 3 [M + H] + (実施例 1 36)
Figure imgf000191_0001
4— (2—ェチルカルボ二ルーィミダゾ [ 1 , 2 _ a ] ピリジン一 6—ィル） 一 1― (2—フルォロピリジン 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] ト リァゾール
1) 6—ブロモー 2— (N—メ トキシ一 N—メチノレーカノレバモイル） 一イミダ ゾ [1, 2— a] ピリジンの製造
6—ブロモ一2—ヒ ドロキシカルボニル一イミダゾ [1, 2— a] ピリジン 85 0mg、 N—メ トキシ一 N—メチル一アミン塩酸塩 519mg、 1— (3—ジメ チノレアミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド塩酸塩 1. 1 2 gをピリジン 1 0mlに溶解し、 室温にて 2日攪拌した。 得られた溶液に水を加え、 生成物を 酢酸工チルで抽出した。 有機層を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル） により精製し表題化合物を 362 m g得た。 'HNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 3. 53 ( 3 Η， s ) ， 3. 80 (3 H, s) , 7. 28 (1H， d , J = 9. 5Hz) ， 7. 56 (1H, d， J = 9. 5Hz) 8. 1 0 (1 H, s ) , 8. 30 ( 1 H, s )
2) 6—ブロモー 2—ェチルカルボニル一イミダゾ [1, 2— a] ピリジンの製 造
上記 1) で得られた 6—ブロモ一 2— (N—メ トキシー N—メチル—力ルバモイ ル） 一イミダゾ [ 1， 2 _ a ] ピリジン 100 m gをテトラハイ ド口フラン 2. 0 m 1に溶解し、 一 78 °Cに冷却後、 1 Mェチルマグネシウムク口ライド 1. 0 m lを滴下した。 0°Cまで昇温後、 水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 50) によ り精製し表題化合物を 60. 2 m g得た。 'HNMR (300MHz、 CDC ") δ ： 1. 24 (3H， t, J = 7. 0 Hz) ， 3. 1 9 (2H， q, J = 7. OH z) , 7. 30 (1H， d, J = 9. 5H z) , 7. 56 (1H, d, J = 9. 5Hz) 8. 08 ( 1 H， s ) , 8. 30 ( 1 H" s )
3) 4一 （ 2—ェチルカノレボニルーイミダゾ [1， 2_ a] ピリジン一 6—ィ ル） ー 1一 （2—フルォロピリジン 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
上記 2 ) で得られたハライ ドと参考例 7で得られたスズ試薬及びテトラキストリ フエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として得た。 ^NMR (400MHz、 CDC ") δ ： 1. 28 (3Η， t， J = 7. 3 Hz) ， 2. 51 (3H， d， J = 2. OH z) , 3. 33 (2H, q, J = 7. 3H z) ， 7. 50-7. 54 ( 1 H, m) , 7. 67— 7. 71 ( 1 H, m) ,
7. 78-7. 81 (1H, m) ， 8. 06— 8. 12 ( 1 H, m) , 8. 22 (1 H, d, J = 0. 7Hz) , 8. 47-8. 50 (lH， m) ， 8. 61—
8. 62 (1 H, m)
AP C I—MS F o un d ： m/ z 351. 0 [M+H] +
(実施例 137)
Figure imgf000192_0001
4一 (2 - (2, 2—ジフルォロェチル) —1—ォキソ一イソインドリン一 5— ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2， 3] トリァゾール
1) 5—ブロモ一2— (2, 2—ジフルォロェチルー 1—ォキソーィソインドリ ンの製造
窒素雰囲気下、 4—ブロモ—2—ブロモメチル安息香酸メチル 10 Omgをト ルェンに溶解し 2, 2—ジフルォロェチルァミン 0. 1ml と トリエチルァミン 0. 14mlをカロえ、 ー晚加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 溶媒を減圧 留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサ ン =1Z2) にて分離精製し、 表題ィヒ合物 45mgを白色固体として得た。 ^NMR (4 0 OMH z、 CDC 13) δ ： 3. 9 1—4. 00 (2Η, m) 4. 52 (·2Η, s) , 5. 84— 6. 14 (lH， m) ， 7. 61— 7. 63 (lH， m) ， 7. 71 (1H， s) ， 7. 72— 7. 73 (1H, m) E S—MS F o un d ： m/ z 277. 9 [M+H] +
2) 4— (2— (2, 2—ジフルォロェチル) 一 1ーォキソーィソインドリンー 5—ィル） 一 1— (2—フノレ才ロピリジン一 3—ィノレ) 一 5—メチルー 1 H—
[1, 2， 3] トリァゾーノレの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた 5—ブロモ _ 2— （2， 2—ジフルォロェ チル） ― 1一才キソーイソインドリン 45mgと参考例 1で製造した 1一 (2— クロ口ピリジン一 3—ィル） 一4—トリー n—ブチルスズー 5—メチルー [1, 2， 3] —トリァゾール 3 Omgをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニル ホスフィンパラジウム 1 lmgを加え、 6時間加熱還流した。 反応液を室温まで 冷却後、 セライ ト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン =2/1) にて分 離精製し、 表題ィ匕合物 2 Omgを白色固体として得た。
XHNMR (4 00MHz、 CDC 13) δ ： 2. 51 (3 H, d, J = 2. 0 Hz) , 3. 9 7-4. 05 (2H， m) , 4. 63 (2H, s) , 5. 89— 6. 17 (1 H, m) , 7. 49— 7. 52 (1 H, m) ， 7. 85-7. 87 (1 H， m) ， 7. 98— 8. 00 ( 2 H, m) ， 8. 06— 8. 1 1 (1 H, ) ， 8. 46-8. 48 (1H. m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 374. 2 [M+H] +
(実施例 138)
Figure imgf000193_0001
- (2—フノレオ口ピリジン 3—ィル） 一4— (2—イソプロピノレカルボニノレー イミダゾ _「1， 2 - a] ピリジン一 6—ィノレ） 一 5—メチノレー 1 H— [ 1 , _2
3] トリァゾ一ル
1) 6—プロモー 2—ィソプロピルカルボ二ルーィミダゾ 「 1 , 2 _ a ] ピリ ジンの製造. '
実施例 1 1 7) で得られた、 6—ブロモー 2_エトキシカルポニル—イミダゾ [ 1 , 2 - a ] ピリジン 2 6 9 m gをテトラハイ ド口フラン 1 Om 1に溶解 し、 一 7 8°Cに冷却後、 2Mイソプロピルマグネシウムクロライド 0. 5m 1を 滴下した。 一 4 0°Cまで昇温後、 水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 50) によ り精製し表題化合物を 5 8. 5mg得た。
XHNMR (3 0 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 26 (6H， d, J = 6. 7 Hz) , 3. 8 2 ( 1 H， sept, J = 6. 7H z) , 7. 3 0 (1H, d， J = 9. 5Hz) , 7. 58 (1 H， d， J = 9. 5H z) 8. 1 0 ( 1 H, s) ， 8. 3 0 (1H, s)
2) 1 - (2一フルォロピリジン 3—ィル) —4— (2—イソプロピルカルボ 二ルーイミダゾ [1 , 2 - a] ピリジン一 6—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリァゾールの製造
上記 1) で得られた 6—プロモー 2—イソプロピルカルボニル一イミダゾ [1, 2- a] ピリジンと参考例 7で得られたスズ試薬及びテトラキストリフエ-ルホ スフインパラジウムを用い実施例 4 9と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (4 0 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 9 (6H， d, J = 7. 0 H z) , 2. 5 1 (3H, d, 1 = 2. OH z) , 3. 8 7 ( 1 H, s e p t, J = 7. OHz ) , 7. 50- 7. 54 ( 1 H, m) , 7. 6 8 (1H， d d, J = 1. 7, 9. 5 H z) ， 7. 8 0 ( 1 H, d, J = 9. 5 H z) , 8. 0 7— 8. 1 2 ( 1 H， m) , 8. 2 3 ( 1 H, d, J = 0. 7 H z) , 8. 4 7-8. 50 ( 1 H， m) , 8. 6 1 - 8. 6 2 (1 H, m)
APC I一 MS F o u n d ： m/ z 3 6 5. 0 [M+H] + (実施例 1 3 9)
4一 (2- (トランス一 3—ヒドロキシ一シクロブチルメチル一 1—ォキソ一ィ ソインドリン— 5—イスレ) 一 1一 （2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） 一5—メ チル _ 1 H— [1 , 2， 3] トリアゾール および 4一 (2 - (シス一 3—ヒ ドロキシーシクロプチ/レメチルー 1一ォキソ一ィソインドリン一 5—ィル） 1 - (2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [ 1， 2, 3] トリアゾール
実施例 1 2 9、 1 3 2のスズ試薬を参考例 4のスズ試薬に変更した以外は同様 の操作で表題化合物の表題化合物のシス、 トランス混合物を白色固体として得た。 得られた混合物を光学活性カラム （ダイセル社製 CHIRALPAK 0J-Hカラム；へキ サン/エタノール =4 0 0/6 0 0) にて分割し、 先行画分より、 表題化合物のト ランス体を、 後画分より、 表題化合物のシス体を得た。
4 - (2 - (トランス一 3—ヒ ドロキシ一シクロブチルメチル一 1一ォキソ一ィ ソインドリン一 5—ィノレ）—一 1— (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） _一 5 _メ チルー 1 H_ [ 1， 2， _3丄 トリァゾール
Figure imgf000195_0001
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 8 3 ( 1 H, d， J = 5. 4 H z) , 2. 04 - 2. 1 5 (2H, m) , 2. 2 2 - 2. 2 9 (2H, m) , 2. 4 6 (3H, d, J = 1. 7H z) , 2. 6 5— 2. 7 5 ( 1 H, m) ， 3. 7 2 (2H， d, J = 8 . 0 H z) , 4. 44 (2 H, s) , 4. 5 0— 4. 6 3 ( 1 H, m) , 7. 3 0— 7. 4 2 (2H, m) ， 7. 5 6 - 7. 6 2 (2H, m) , 7. 8 2 (1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 7. 9 5 (1 H， d, J = 7. 6 H z) , 7. 9 9 ( 1 H， s )
E S I -MS F o u n d : m/ z 3 9 3. 3 [M + H] +
4— (2— （シス一 3—ヒ ドロキシ一シクロプチルメチルー 1—ォキソ一イソィ
( 2—フルォロピリジン一 3—ィル）—一 5—メチ ル— 1 H— [ 1 , 2 , 3] トリァゾール
Figure imgf000196_0001
XHNMR (40 OMH zヽ CDC ") δ ： 1. 74— 1. 8 2 (2H， m) 1. 9 5 (1H, d , J = 6. 6 H z) , 2. 04- 2. 2 1 ( 1 H, m) , 2 46 (3H， d, J = 1. 7H z) ， 2. 5 0— 2. 5 7 (2H, m) , 3. 7 0 (2H， d, J = 7. 3H z) , 4. 1 5—4. 2 3 ( 1 H， m) , 4. 46
(2H, s) ， 7. 3 0- 7. 42 (2H, m) ， 7. 56- 7. 6 2 (2H, m) ， 7. 8 2 (1 H， d， J = 8 1 Hz) , 7. 94 (1H， d, J = 8. 1Hz) , 8. 00 (1 H, s)
E S I一 MS F o u n d ： / z 3 9 3. 3 [M+H] +
(実施例 140)
Figure imgf000196_0002
4 - ( 2—ァセチノレーイミダゾ [ 2 - a I ピリジン一 6 _ィル） _ー 1—
(2—フルォロピリジン 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリア ゾール
2—ァセチル— 6—プロモ一イミダゾ [1, 2— a] ピリジンと参考例 1で得 られたスズ試薬及ぴテトラキストリフエニルホスフインパラジウムを用レ、実施例 49と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と組み合わせることによ り表題化合物を白色固体として得た。
^NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 5 1 (3H， d， J = 2. 2 H z) ， 2. 75 ( 3 H, s ) ， 7. 5 0— 7. 5 4 ( 1 H， m) ， 7. 6 9 (1H， d d, J = 0. 7, 9. 5 H z) , 7. 78— 7. 8 2 (1H, m) , 8. 0 7-8. 1 2 (1H, m) ， 8. 22 ( 1 H， d, J = 0. 7H z) ， 8. 47-8. 49 (1 H， m) , 8. 62 ( 1 H, d d, J = 1. 2, 1. 7H z)
E S I一 MS F oun d ： m 337. 3 [M+H] +
(実施例 141) '
Figure imgf000197_0001
1一 （ 2—フルォロピリジン 3—ィル） 一4— (2— （1ーメ トキシ一ェチ ル） —イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一 5—メチルー 1H— 「1, 2, 3] トリァゾール
1) 6—ブロモー 2— (1ーメ トキシェチル) —イミダゾ [1， 2_a] ピリジ ンの製造
6—プロモ一 2—メチルカルボ二ルーィミダゾ [ 1 , 2 - a] ピリジン 6 Omg をメタノール 2 mlに溶解し、 0°Cにて水素化ホウ素ナトリゥム 38mg加えた。 室温にて 5分間攪拌した後、 飽和食塩水を加えた。 生成物を酢酸ェチルにて抽出 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をジメ チルホルムアミド 2. Om 1に溶解し 0。Cにて 60%水素化ナトリウム 3 Omg、 ョゥ化メチル 47 μ 1加え、 室温まで昇温して 1時間攪拌した。 得られた溶液に 水を加えた後、 生成物をクロ口ホルムにて抽出、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣ぇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =50 : 50) で精製し表題化合物を 52mg得た。
NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 58 (3 H, d, J = 6. 6H z) , 4. 58 (2H， q, J = 6. 6Hz) , 7. 21 ( 1 H, d d, J = 1. 0， 9. 5H z) , 7. 48 ( 1 H, d， J = 9. 5Hz) 7. 51 ( 1 H, s) ， 8. 22-8. 25 ( 1 H, m)
2) 1 - (2—フルォロピリジン 3—ィノレ) —4— (2— (1—メ トキシーェチ ル） 一イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一 5—メチル一1H— [1，
2ユ 3] トリァゾールの製造 上記 1で得られたハライドと参考例 1で得られたスズ試薬及びテトラキストリ フエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題ィ匕合物を白色固体として得た。 XHNMR (40 OMH z、 CDC 13) δ ： 1. 62 (3Η, d, J = 6. 6 Hz) , 2. 48 (3H， d， J = 2. 2H z) , 3. 43 (3H, s) , 4. 62 (1H, q， J = 6. 6Hz) ， 7. 46— 7. 53 (l H, m) ， 7. 5 5 (1H， d d, J = 1. 7， 9. 5 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H， s ) 7. 69
(1H， d, J = 9. 4Hz ) , 8. 06— 8. 1 1 (1H， m) ， 8. 46— 8. 48 (1H， m) ， 8. 57— 8. 58 ( 1 H, m)
E S I -MS F o un d ： mZ z 353. 3 [M+H] +
(実施例 142)
Figure imgf000198_0001
4― (2——（2—ヒ ドロキシシク口プロピル) 一 1ーォキソーィソィンドリン一
5—ィル） 一 1— (2—フノレオ口ベンゼン一 3—ィル） 一 5—メチノレ一 1H—
[1 ， 2， 3] トリァゾール
1) 4 - (2- (1 R*, 2 R*) —ヒ ドロキシ一シクロプロピル） 一 1—ォキ ソーイソインドリン一 5—ィ/レ) — 1— (2—フノレオ口ベンゼン一 3—ィノレ） -
5一メチル— 1H— [1, 2， 3] トリァゾール及び 4一 (2 - (1 S*. 2 S
*) -一ヒ ドロキシーシクロプロピル） 一 1—ォキソ一ィソインドリン一 5—ィ ル） - 1 - (2—フルォロベンゼン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2
3] トリァゾールの製造
実施例 131で用いた参考 ί列 1のスズ試薬の代わりに参考例 4のスズ試薬を使 用し、 実施例 131と同操作を行い表題化合物のラセミ体を得た後、 光学活性力 ラム （ダイセル社製 CH I RAL PAK O J—Hカラム ；へキサン/エタノー ル = 1/3) にて光学分割し、 先行画分より便宜上、 表題化合物の (1R*， 2 R*) 体と称する化合物を、 後画分より便宜上、 表題化合物の （1 S*， 2 S*) 体と称する化合物を共に白色固体として得た。
^NMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 1 0— 1. 2 0 ( 1 Η, m) ， 1. 2 2 - 1. 3 2 (l H， m) ， 7. 4 5 (3H, d, J = 1. 8H z) ， 2. 9 1 - 3. -0 0 (1 H, m) , 3： 54 ( 1 H， s) ， 3. 7 7 - 3. 8 6 ( 1 H, m) , 4. 3 5 (1 H, d， J = 1 6. OH z) , 4. 44 ( 1 H， d , J = 1 6. 0 H z ) , 7. 3 0 - 7. 4 2 (2 H, m) ， 7. 5 2 - 7. 6 3 (2
H, m) ， 7. 7 9 - 7. 8 6 ( 1 H, m) ， 7. 9 2 (1 H， d , J = 7. 9 H z) ， 7. 9 8 (1 H， s )
E S I -MS F o u n d ： mZ z 3 6 5. 1 [M+H] +
2) 4 - (2 - (I S*, 2 R*) —ヒ ドロキシーシクロプロピル） 一 1—ォキ ソーイソインドリン一 5—ィノレ） - 1 - (2—フノレオ口ベンゼン一 3 ノレ） 一 5—メチル _ 1 H_ [1， 2， 3] トリアゾール及び 4一 (2 - ( 1 R*, 2 S *) ーヒ ドロキシーシクロプロピノレ) — 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィ ノレ） 一 1— (2—フルォロベンゼン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1 , 2， 3] トリァゾーノレの製造
実施例 1 3 1の 1) の副生成物として得られるシス体と称される化合物およぴ、 参考例 4のスズ試薬を用いる他は、 実施例 1 3 1と同操作を行い表題化合物のラ セミ体を得た後、 光学活性力ラム （ダイセル社製 CH I RAL PAK AD— H カラム；へキサン/エタノール == 1 3) にて光学分割し、 先行画分より便宜上、 表題化合物の ( 1 S *. 2 R*) 体と称する化合物を、 後画分より便宜上、 表題 化合物の ( 1 R*， 2 S" 体と称する化合物を共に白色固体として得た。
^NMR (4 0 OMH z、 CD C l 3) δ : 0. 8 5— 0. 9 6 ( l H， m) ，
I . 0 3 - 1. 1 2 (1 H, m) , 2. 4 7 (3H， d, J = 1. 8H z) , 2. 6 7 - 2. 7 7 (1 H, m) , 3. 8 2 - 3. 9 4 ( 1 H， m) ' 4. 5 5 (2 H， s ) , 4. 64 (1 H, s ) ， 7. 3 0— 7. 4 2 (2H, m) ， 7. 5
2 - 7. 6 5 (2H, m) , 7. 3 0 - 7. 3 4 (1 H, m) ， 7. 9 2 (1 H， d, J = 8. 2H z) , 9. 0 2 (1 H, s )
E S I一 MS F o u n d ： m. z 3 6 5. 1 [M+H] +
(実施例 1 4 3)
Figure imgf000200_0001
1一 ( 2—フルォロピリジン 3—ィル) — 4— (2—ェチノレーイミダゾ [ 1 ,
2— a ] ピリ ミジン一 6—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [ 1 , 2 , 3] トリア ゾーノレ
1) 2—ェチルー 6—ョードーィミダゾ [ 1， 2 _ a] ピリミジンの製造
1—プロモ一 2—ブタノン 7 5 5mgをエタノール 1 5 m 1に溶かし、 2—アミ ノー 5—ョードピリミジン 1. O gを加え加熱還流下終夜攪拌した。 室温まで冷 却後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチル続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えた。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製して表題化合 物を白色固体として 1 1 Omg得た。
1 HNMR (3 0 0MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 3 8 (3 H， t , J = 7. 0 H z ) , 2. 8 8 (2H, q, J = 7. OH z) , 7. 2 5 ( 1 H, s ) ， 8. 5 2 (1 H, d, J = 2. 4H z) , 8. 5 8 ( l H, d, J = 2. 4H z) E S I -MS F o u n d ： m/ z 2 7 4. 0 [M+H] +
2) 1 - (2—フルォロピリジン 3—ィ /レ) -4 - (2—ェチルーイミダゾ [1 , 2 - a ] ピリ ミジン一 6—ィル) — 5—メチル一 1 H— [ 1 , 2 , 3] トリア ゾールの製造
上記で得られたハ口ゲン体と参考例 1で得られたスズ試薬及びテトラキストリ フエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 4 9と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題ィ匕合物を白色固体として得た。 XHNMR (4 0 0MH z、 CD C ") 5 ： 1. 4 0 ( 3 Η， t， J = 7. 5 H z) ， 2. 5 1 (3 H， d, J = 2. O H z) , 2. 9 2 (2H， q, J = 7. 5 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, s ) ， 7. 4 8— 7. 5 6 ( 1 H, m) ， 8. 0 1— 8. 1 2 (1 H, m) , 8. 4 5 - 8. 5 2 (1 H, m) , 8. 8 0— 8. 9 0 (2H， m) E S I—MS F o u n d ： m/ z 3 2 4. 2 [M + H] +
(実施例 1 44)
Figure imgf000201_0001
4— (2 - (1—メチルーシクロプロピノレメチル） 一 1一ォキソ一イソインドリ ンー 5 _ィル） 一1— (2—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 1 H— [1 , 2 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施例 1 3 0— 1) で得られた 5—プロモー 2— ( 1—メチル ーシクロプロピルメチル） 一 1—ォキソーィソインドリン 3 Omgと参考例 4で 製造した 1一 （2—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニル 一 1 H— [1 , 2， 3] トリァゾール 2 Omgをトルエンに溶解し、 テトラキス トリフエ-ルホスフィンパラジウム 8m gを加え、 2時間加熱還流した。 反応液 を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 2ノ 1 ) にて分離精製し、 表題化合物 6 mgを白色固体として得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ 0. 4 3— 0. 4 6 (2 H， m) : 0. 54 - 0. 5 6 (2H, m) ， 1. 0 7 (3 H, s ) ， 2. 4 7 (3 H， d: J = 1. 6H z) , 3. 5 1 (2H， s ) , 4. 5 4 (2H, s ) , 7. 3 3— 7. 54 (2H, m) , 7. 5 6— 7. 6 1 (2H, m) ， 7. 8 2— 7. 84 (1 H, m) , 7. 9 5— 7. 9 7 (l H， m) ， 8. 0 1 ( 1 H, s )
E S I—MS F o u n d ： m/ z 3 7 7. 2 [M+H] +
(実施例 1 4 5)
Figure imgf000201_0002
1一 （2—フルォロピリジン 3—ィル) 4一 （2—ェチルーイミダゾ [ 1
2— a] ピラジン一 6—ィノレ） _ 5—メチル一111ー [1 , 2, 3] ト リァゾー 1) 6—プロモー 2—ェチル一イミダゾ [1, 2— a， ピラジンの製造
1一プロモー 2—ブタノン 51 3mgをエタノ——ノレ 10 m 1に溶かし、 2—ァ ミノー 5—プロモピラジン 500 m gを加え加熱還流下終夜攪拌した。 室温まで 冷却後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチル続いて飽 f口炭酸水素ナトリゥム水溶液を カロえた。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 5 0 ) にて精製して表題化合物 244 m g粗精製物として得た。
ES I一 MS F o un d ： m/ z 276. 0、 228. 0 [M+H] + 2) 1 - (2—フルォロピリジン 3—ィル) —4— (2—ェチルーイミダゾ [1, 2— a] ピラジン一 6—ィル) —5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾー ルの製造
上記で得られたハ口ゲン体と参考例 1で得られたスズ試薬及ぴテトラキストリ フヱニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として得た。 XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 4 1 (3Η, t , J = 7. 6 Hz) , 2. 70 (3H， d, J = 1. 7Hz) , 2. 92 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 7. 46-7. 52 (1H, m) ， 7. 57 ( 1 H, d , J = 0. 5 Hz) , 8. 01-8. 06 (1H, m) , 8. 22— 8. 28 (1H, m) , 8. 95 (1 H, d, J = 1. 4Hz) ， 9. 03— 9. 06 ( 1 H, m) E S I—MS F o un d ： / z 324. 1 [M + H] +
(実施例 146)
Figure imgf000202_0001
4— (2— （2， 2—ジフルォロェチル) — 1—ォキソ一イソインドリン一 5— ィル） 一1— (2—フノレオ口フエ-ル） 一 5—メチノレ一 1H— [1 , 2， 31 ト リアゾール
窒素雰囲気下、 実施例 137— ) で得られた 5—ブロモー 2— （2^2—ジ フルォロェチル） 一 1一ォキソ一イソインドリン 8 Om gと参考例 4で製造した 1一 （2—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一ト リブチルスタ二ルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール 5 Omgをトルエンに溶角军し、 テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム 1 5mgを加え、 ー晚加熱還流した。 反応液を室温ま で冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄 層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン = 2/1) にて 分離精製し、 表題化合物 16 mgを白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 47 (3Η, d, J = 1. 7 Hz) , 3. 96-4. 05 (2H, m) , 4. 62 (2H, s) ， 5. 89— 3. 16 (1 H, m) ， 7. 33-7. 41 (2H, m) , 7. 56— 7. 60 (2H， m) , 7. 86-7. 88 (lH， m) ， 7. 96-8. 01 (2H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 373. 1 [M+H] +
(実施例 147)
Figure imgf000203_0001
4 - (2—シクロプロピル一 1—ォキソーィソインドリンー 5—ィル) — 1一 (4一クロ口一 2—フルオロフェニル） 一 5—メチル一1H— [1, 2, 3] ト リァゾール
実施例 49で得られたハロゲン体と参考例 16で得られたスズ試薬及ぴテトラ キストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体と して得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 88 -0. 98 (4H， m) ， 2. 45 (3H， d， J = 1. 7H z) , 2. 94-3. 01 (1H, m) ， 4. 41 (2H， s) , 7. 37-7. 42 (2H, m) , 7. 51— 7. 56 (1 H， m) , 7. 79 (1H, d d , J = 1. 3， 7. 9Hz) ， 7. 92— 7. 3 8 3. 1 [M+H] +
Figure imgf000204_0001
4一 （2— ( 1ーヒドロキシ一シクロプロピルメチル一 1ーォキソーィソインド リン一5—ィル） — 1— (2—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 1H— [1，
2, 3] トリァゾール
1) 5—ブロモ一 2— ( 1ーヒ ドロキシ一シク口プロピノレメチノレ) — 1ーォキ ソーィソインドリンの製造
実施例 1 1 6— 1) で用いたシク口プチルァミン塩酸塩の代わりに 1ーヒ ドロ キシーシクロプロピルメチルァミンを用いるほかは実施例 1 1 6— 1) と同様の 方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
'HNMR (40 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 6 7— 0. 70. (2 H, m) ， 0. 8 8- 0. 9 1 (2H， m) ， 3. 7 0 (2H， s ) , 3. 7 9 ( 1 H, s ) , 4. 54 (2H, s ) , 7. 5 5- 7. 5 9 (2 H, m) , 7. 6 3— 7. 6 5 (1 H， m) ，
E S I— M S F o u n d ： / z 284. 1 [M+ H] +
2) 4一 （2— (1—ヒ ドロキシ一シクロプロピルメチノレー 1—ォキソ一ィソィ ンドリン一 5—ィル） 一 1— (2—フルオロフェニル) ー 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られた化合物と参考例 4の化合物 1一 (2—フルオロフェニ ル） - 5—メチルー 4—トリブチルスタニルー 1 H— [ 1， 2, 3] —トリァ ゾールを用い実施例 1 1 6— 2) の方法に従って表題ィ匕合物を得た。
XHNMR (4 0 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 7 1 - 0. 74 (2Η, m) ， 0. 9 1 -0. 94 (2H, m) ， 2. 47 (3H， d， J = 1 · 75H z) ，
3. 6 9 ( 1 H, s ) , 3. 78 (2H, s) ， 4. 6 5 (2H, s) , 7. 3 3 - 7. 4 1 (2H， m) , 7. 56- 7. 6 1 (2H， m) , 7. 8 2— 7. 84 (1H, m) , 7. 93- 7. 95 (1 H, m) , 8. 00 (lH， m) E S I -MS F o un d ： m/ z 379. 2 [M + H] +
(実施例 149)
Figure imgf000205_0001
4一 ( 2——（ 2， 2—ジフルォロェチル） - 1ーォキソーィソィンドリン一 5 - ィル） 一1— (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 5—メチノレー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施例 137— 1) で得られた 5—プロモー 2— (2, 2—ジ フルォロェチル） 一 1ーォキソーィソインドリン 28m gと参考 f列 13で製造し た 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 5—メチル _ 4 _トリプチルスタニ ル一 1H— [1, 2， 3] トリァゾール 6 Omgをトルエンに溶角早し、 テトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウム 1 lmgを加え、 一晚加熱還流した。 反応 液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 2/ 1) にて分離精製し、 表題化合物 2 Omgを白色固体として得た。
'HNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 2. 46 ( 3 Η， d, J = 1. 7 6 H z) , 3. 96-4. 05 (2 H, m) , 4. 62 (2H， s) , 5. 8 9— 6. 16 (1H, m) ， 7. 09— 7. 15 (2H， m) , 7. 55-7. 61 (lH， m) , 7. 84-7. 86 (1H, m) ， 7. 96— 8. 00 (2 H, m)
E S I—MS F o un d ： m/ z 391. 1 [M+H] +
(実施例 150)
Figure imgf000205_0002
4一 (2 - _(2, _2—ジフノレオロェチノレ） __ 1一ォキソ一イソインドリン一 5— ィノレ） 一1— (4一クロロー 2—フノレオ口フエ-ル） _5—メチ/レ一 1^?—丄 2, 31 トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施例 1 37— 1) で得られた 5—プロモー 2— (2, 2—ジ フルォロェチル） 一 1一ォキソ一イソインドリン 28mgと参考例 1 6で製造し た 1一 （4._クロ口一 2—フノレオロフェニノレ） 一5—メチノレー 4ートリブチノレス タニルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール 6 Omgをトルエンに溶角 し、 テト ラキストリフエニルホスフィンパラジウム 1 1 mgを加え、 ー晚加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ Zへキサン = 2/1) にて分離精製し、 表題化合物 2 lmgを白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 47 (3H， d , J = 1. 7 Hz) ， 4. 01 (2H, d t , J = 4. 1， 14. 6Hz) ， 4. 62 (2H: s) , 6. 02 ( 1 H, t t, J = 51. 4， 41 H z) , 7. 3 9—7. 41 (2H, m) , 7. 52-7. 56 (lH， m) ， 7. 84-7. 8 6 ( 1 H, m) , 7. 96- 7. 99 (2H, m)
ES I -MS F o un d ： m/ z 407. 1 [M+H] +
(実施例 1 51)
Figure imgf000206_0001
4一 (2 - (2, 2—ジフルォロェチル）—一 1ーォキソーィソィンドリンー 5― ィル） 一 1一 （4—フルオロフェ-ル） 一 5—メチル一1H— 「1, 2， 3] ト リ了ゾール
窒素雰囲気下、 実施例 137— 1) で得られた 5—プロモー 2— （ 2, 2—ジ フルォロェチル) 一 1—ォキソ一イソインドリン 28m gと参考例 1 2で製造し た 1— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチル一 4一トリブチルスタ-ノレ一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール 6 Omgをトルエンに溶解し、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム 1 lmgを加え、 一晚加熱還流した。 反応液を室 温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣 を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 2ノ 1) にて分離精製し、 表題化合物 2 2mgを白色固体として得た。
^NMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 2. 5 2 ( 3 Η， m) , 3. 9
6 -4. 0 5 (2Η, m) , 4. 6 2 (2Η， s ) ， 5. 8 8 - 6. 1 7 (1 Η， m) , 7. 2 6 - 7. 3 1 (2Η， m) , 7. 4 9— 7. 5 3 (2Η, m) , 7.
8 3 - 7. 8 5 ( 1 H, m) , 7. 9 6— 7. 9 9 (2H， m)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 3 7 3. 1 [M+H] +
(実施例 1 5 2)
4 - (2— (トランス一 3—メ トキシ一シクロブチルメ ル） 一1ーォキソーィ ソインドリン一 5—ィル) 一 1一 （2—フルオロフェニ ：ル） 一 5—メチルー 1
H— [ 1 , 2, 3] トリァゾール及び
4 - (2 - (シス一 3—メ トキシーシクロブチノレメチノレ) 一 1一ォキソ一イソィ ンドリン _ 5—ィノレ） - 1 - ( 2—フルオロフェニノレ) 一 5ーメチル一 1 H—
[ 1， 2， 3] トリァゾール
1) 3—メ トキシ一シクロブチルメタノールの製造
3—メ トキシシクロプチルカルボン酸 5 0 Omgをテトラヒ ドロフラン 1〇m 1に溶角早した。 氷冷下、 リチウム水素化アルミニウム 2 9 2mgをゆっくり; ί7口え、 さらに 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 M塩酸、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =4 0 ： 6 0) にて 分離精製し、 表題化合物 2 3 0 m gを得た。
XHNMR (3 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 6 0— 2. 4 5 (5 Η, m) ， 3. 2 2— 3. 2 4 (3 H, m) , 3. 5 9 - 3. 6 6 (2 H, m) ， 3. 7 3 -4. 0 0 (1 H， m)
2) 3—メ トキシーシクロブチルメチルアジドの製造
上記 1 ) で得られた 1) 3—メ トキシ一シクロブチルメタノール 2 2 Omgの テトラヒドロフラン溶液に氷冷下、 トリェチルァミン 5 3 0 μ 1続いてメタンス ルホユルク口ライド 22 0 1を加え、 室温にまで昇温し 3 0分間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をジメチルホルムアミド 4 m 1に溶解しアジ化ナトリウム 245mgを加え 80。ひ乙て 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （酢酸ェチル：へキサン ='10 : 90) にて分離精製し、 表題化合物 1 9 5 m gを得た。
'HNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 61— 2. 60 (5H， m) ， 3. 22 (3H， s ) , 3. 27- 3. 35 (2H, m) , 3. 72-4. 0 1 (1H, m)
3) 5—プロモー （2— ( 3—メ トキシ一シクロブチルメチル) 一 1—ォキソ一 ィソインドリンの製造
上記 2) で得られた 3—メトキシーシクロブチルメチルァジド 1 90mgをメ タノール 8 m 1に溶解した。 触媒量の 10%パラジウム炭素を加えた後、 水素雰 囲気下 1. 5時間室温で攪拌した。 反応溶液をセライトろ過し、 得られたろ液を 減圧下濃縮した。 得られた残渣をトルエン 3 m 1に溶解し、 4—プロモー 2—ブ ロモメチル安息香酸メチル 420 m gとトリェチルァミン 1 m 1を加え、 加熱還 流下、 一晩攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残 渣をシリカザ) ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 80 ： 2 0) にて分離精製し、 表題ィ匕合物 98mgを白色固体として得た。
XHNMR (300MHz、 CD C 13) δ ： 1. 67— 2. 67 (5Η, m) ， 3. 21 (3 H, s ) , 3. 42-4. 12 ( 3 H， m) , 4. 33-4. 38 (2H, m) , 7. 43-7. 78 (3H， m)
4) 4— (2— （トランス一 3—メ トキシーシクロブチルメチル） 一 1—ォキ ソ一イソインドリン一 5—ィル） _- 1 - (2—フルオロフェニル）—一 5—メチ ルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール及び
4一 (2- (シス一 3 —メ トキシーシクロブチノレ チル） 一 1—ォキソ一ィソィ ンドリン一 5—ィル） — 1— (2—フノレオロフェニル） 一 5—メチル一 1H—
「1， 2, 3] トリァゾーノレの製造
上記 3) で得られた 5—ブロモー (2 - ( 3—メ トキシーシクロプチルメチ ル） - 1ーォキソ一イソインドリンと参考例 4の化合物 1一 (2—フルオロフェ 二ルー 3—ィル） _ 5—メチルー 4—トリプチルスタニルー 1 H— [1， 2, 3] 一トリァゾールを用い実施例 5の方法に従って表題ィヒ合物のシス、 トランス 混合物を得た。 得られた混合物を光学活性カラム （ダイセル社製 CHIRALPAK AD- H カラム；へキサン/エタノール =400/6 00) にて分割し、 先行画分より、 表題化合物のトランス体を、 後画分より、 表題化合物のシス体を得た。
Figure imgf000209_0001
HNMR (3 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 1 0— 2. 1 8 (4Η， m) ， 2. 46 (3Η， d, J = 1. 8 Hz) ， 3 · 24 (3 H, s ) , 3. 74 (2 H， d, J = 8. l H z) ， 4. 1 1 (1 H, q u i n t e t , J = 6. 3 H z) , 4. 44 (2H， s ) ， 7. 3 5-7.. 42 (2H， m) ， 7. 5 5- 7. 6 1 (2H, m) , 7. 8 2 ( 1 H, d d, J = 1. 5， 7. 8Hz) , 7. 9 5 (1 H, d, 1 = 7. 8H z) ， 8. 00 (1H， s)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 407. 2 [M+H] +
Figure imgf000209_0002
XHNMR (3 0 0MH z、 CDC ") 5 ： 1. 70— 1. 8 2 (2H， m) 2. 1 5- 2. 28 (1 H, m) , 2. 42— 2. 5 1 (2H， m) , 2. 46 (3H, d, J = 1. 8H z) , 3. 24 (3H， s) , 3. 6 9 (2H, d, J = 7. 2H z) ， 3. 78 (1H， q u i n t e t, J = 6. 6Hz) , 4. 46 (2H， s ) ， 7. 3 2- 7. 4 1 (2H， m) ， 7. 56— 7. 6 2 (2 H, m) ， 7. 82 (1 H, d d, J = 1. 5， 8. 1 H z) , 7. 94 (1 H d, J = 8. 1Hz) ， 7. 9 9 (1 H, s)
E S I -MS F o u n d ： / z 407. 2 [M + H] + (実施例 1 53)
Figure imgf000210_0001
4一—（ 2—ィソプロピル一 1—ォキソ一ィソインド リンー 5—ィル）二
(2—クロ口フエ二ノレ) — 5—メチル一 1H_ 「1, 2, 3] トリアゾール 窒素雰囲気下、 実施例 1 1 2— 1) で得られた 5—プロモー 2—^ f ソプロピ ル一1—ォキソ一イソインドリン 5 Omgと参考例 25で製造した 1一 (2—ク ロロフエニル) 一 5—メチルー 4一トリブチルスタェ,レー 1 H— [1 , 2， 3] トリァゾール 10 Omgをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム 22m gを加え、 一晩加熱還流した。 反) ^液を室温まで冷却後、 セ ライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリカゲル カラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン =2/1) にて分離精製し、 表題ィ匕合物 18m gを白色固体として得た。 .
^NMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 1. 33 (6 Η, d， J = 6. 8 3 H z ) , 2. 41 (3H， s ) ， 4. 42 (2H， s ) ， 4. 68-4. 75 (1H， m) , 7. 50-7. 51 (2H, m) , 7. 54- 7. 58 (1 H, m) , 7. 64-7. 66 (1H, m) ， 7. 81— 7. 84 ( 1 H, m) , 7. 93— 7. 95 (1 H, m) , 8. 05 (1H， s)
E S I—MS F o un d ： m/ z 367. 2 [MH~H] +
(実施例 154)
Figure imgf000210_0002
4— ( 2— n—プロピル一 1 _ォキソ一イソインド リン一 5—ィル） 一 1— (2—クロ口フエニル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 31 トリァゾール 窒素雰囲気下、 実施例 85— 1) で得られた 5—プロモー 2—プロピル— 1一 ォキソ一イソインドリン 25mgと参考例 1 1で製造した 1一 (2—フルオロフ ェニル) 一 5—メチル一4一トリブチルスタニル— 1 H [— [1, 2, 31 トリア ゾール 56mgをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジ ゥム 1 lmgを加え、 一晩加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾 過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリカゲルカラムク 口マトダラ,フィー （酢酸ェチル へキサン =2/1) にて分離精製し、 表題化合 物 9 m gを白色固体として得た。
XHNMR (40 OMH z、 CDC 13) δ ： 0. 97— 1. 01 (3Η, m) , 1. 71 -1. 76 (2H, m) , 2. 47 (3H， d, J = 1. 7 H z ) , 3. 60- 3. 64 (2H, m) , 4. 46 (2H, s ) , 7. 35— 7. 41 (2 H, m) , 7. 58 (2 H, m) ， 7. 80- 7. 82 (1 H, m) , 7. 9 4-7. 96 (1H, m) , 8. 01 ( 1 H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 351. 2 [M+H] +
(実施例 155)
Figure imgf000211_0001
4一 (2—シク口プロピノレー 1—ォキソ一ィソインドリンー 5—ィノレ) 一 1一 (4一フルオロフェ-ル） 一5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリアゾール 実施例 9で得られたハロゲン体と参考例 12で得られたスズ試薬及ぴテトラキ ストリフエニノレホ
Figure imgf000211_0002
、実施例 49と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 87— 0. 99 (4Η, m) , 2. 5 1 (3H， s ) ， 2. 95 - 3. 05 ( 1 H, m) , 4. 41 (2H， s ) , 7. 27-7. 32 (2H, m) , 7. 49- 7. 53 (2H, m) ， 7. 76 - 7. 79 (lH， m) , 7. 93 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 9 5 (1 H, s)
ES I -MS F o un d ： m/ z 349. 2 [M+H] +
(実施例 156)
Figure imgf000212_0001
4— (2—シクロプロピル一 1ーォキソーィソイン ドリン一 5—ィノレ) 一 1一 (2、 4ージフルオロフェニル） 一 5—メチルー lE — [1 , 2， 3] トリア ゾール
実施例 49で得られたハロゲン体と参考例 1 3で得られたスズ試薬及ぴテトラ キストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 4 9と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法と組み合わせることによ り表題化合物を白色固体と して得た。
'HNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 8 S - 0. 9 8 (4H， m) , 2. 45 (3H, d, J = l. 7Hz) , 2.. 95— 3. 0 5 (1H， m) , 4. 4 1 (2H， s ) ， 7. 08- 7. 1 7 (2H, m) ， 7. 54- 7. 6 1 (1 H, m) ， 7. 7 9 (1 H, d， J = 8. 1Hz) , 7. 9 3 ( 1 H， d, J = 8. 1Hz) , 7. 9 6 (1 H, s )
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 3 6 7. 1 [M--H] +
(実施例 1 5 7)
Figure imgf000212_0002
4 - (2—プロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 （4ーフ ルオロフェニル） —5—メチルー 1H— [1 , 2, 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施例 8 5— 1) で得られた 5—ブロモー 2—プロピル一 1 _ 才キソーィソインドリン 2 5mgと参考例 1 2で製造した 1 - (4—フノレオ口 フエニル) — 5—メチル _4一トリプチルスタニル一 IL H— [1 , 2, 3] トリ ァゾール 56m gをトルエンに溶解し、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラ ジゥム 1 lmgを加え、 ー晚加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セライ ト 濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン =2Zl) にて分離精製し、 表題ィ匕 合物 1 Omgを白色固体として得た。
'HNMR .(40 OMH z , CDC 13) δ ： 0. 99 (3H, t， J = 7. 4 Hz) ， 1. 68 - 1. 78 (2H， m) , 2. 51 (3H, m) ， 3. 62 (2H, t , J = 7. 4 H z ) ， 4. 46 ( 2 H, s ) , 7. 26-7. 30 (2H, m) , 7. 50- 7. 53 (2H, m) ， 7. 77- 7. 79 (1H, m) , 7. 93-7. 98 (2H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 351. 2 [M+H] +
(実施例 158)
Figure imgf000213_0001
4— (2—プロピル一 1—ォキソ一ィソインドリンー 5—ィル) — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一5—メチル _1H— [1, 2, 3] トリァゾール 窒素雰囲気下、 実施例 85— 1) で得られた 5 _ブロモ一2—プロピル一 1 _ ォキソ一イソインドリン 25m gと参考例 1 3で製造した 1— (2， 4—ジフル オロフェニル) - 5—メチノレー 4 _トリブチルスタニルー 1 H— [1， 2, 3] トリアゾール 56 m gをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム 1 lmgを加え、 一晚加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セラ イト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 2/1) にて分離精製し、 表 題化合物 13m gを白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 99 (3 H, d, J = 7. 4 Hz) ， 1. 69- 1. 78 (2H, m) , 2. 45 (3H, d, J = l. 7H z) , 3. 62 (2H, t , J = 7. 4Hz) , 4. 46 (2H， s ) , 7. 0 9- 7. 16 (2H， m) , 7. 55-7. 61 ( 1 H, m) , 7. 79-7. 81 (lH， m) , 7. 93- 7. 96 (1 H, m) ， 7. 99 (1H, m) E S I一 MS F o un d ： m/ z 369. 2 [M+H] + (実施例 1 59)
Figure imgf000214_0001
4— (2—ェチノレ一 1 _ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ） 一1— (4—フノレ オロフェエル-) — 5—メチルー 1H— [1, 2, 3」 トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施例 26— 1) で得られた 5—ブロモ—2—ェチル _1ーォ キソ一イソインドリン 1 5 Om gと参考例 1 2で製造した 1一 (4—フルォロ フエニル) _ 5—メチルー 4一トリブチルスタ二ルー 1 H - [1， 2, 3] トリ 了ゾール 24 Omgをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィンパ ラジウム 72 m gを加え、 一晩加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セライ ト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチルダへキサン =2Zl) にて分離精製し、 表題 化合物 76 mgを白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 31 (3Η, t, J = 7. 2 Hz) ， 2. 52 (3H， s ) , 3. 69 - 3. 74 (2 H, m) , 4. 47 (2H, s ) , 7. 27-7. 31 (2H， m) ， 7. 50-7. 53 (2H, m) ， 7. 77-7. 79 (1H, M) , 7. 93-7. 95 (1H， M) , 7. 99 (1H, M)
E S I -MS F o un d ： m/ z 337. 1 [M+H] +
(実施例 160)
Figure imgf000214_0002
4— (2—ェチルー 1_ォキソ一イソインドリン一5 _ィル） 一 1— (2, 4 - ジフル才ロフエニル) — 5—メチル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施例 26— 1) で得られた 5—プロモー 2—ェチルー 1ーォ キソーイソインドリン 15 Omgと参考例 13で製造した 1— (2, 4—ジフル オロフヱニル） 一 5—メチルー 4_トリブチルスタニルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾール 252m gをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム 72m gを加え、 ー晚加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セ ライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリ ゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸 チルダへキサン =2/1) にて分離精製し、 表題化合物 7 Omgを白色固体として得た。
^NMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 3 1 (3H， t , J = 7 . 2 H z) , 2. 46 (3H, d, J = 1. 7H z) ， 3. 7 2 (2H， q, J = 7. 2H z) , 4. 4 7 (2H, s) ， 7. 0 9— 7. 1 6 (2H， m) , 7 . 5 5- 7. 6 1 (1H, m) ， 7. 7 9- 7. 8 1 (1H, m) , 7. 93— 7. 9 5 (1 H, m) ， 8. 00 (1H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 5 5. 1 [M+H] +
(実施例 1 6 1)
Figure imgf000215_0001
4一 （2—ェチルー 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） ー 1一 （2—フノレ オロフェニル） 一 5—メチルー 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾール
実施例 72で得られたハロゲン体と参考例 4で得られたスズ試薬及ぴテトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 こ に準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固 とし て得た。
^NMR (4 00MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 3 1 ( 3 H， t , 1 = 7 . 1 H z) , 2. 47 (3H， d, J = 1 · 7Hz) ， 3. 72 (2H, q, J = 7. 1 H z ) , 4. 48 (2H, s) ， 7. 3 3— 7. 42 (2H, m) ， 7 . 5 1 - 7. 6 2 (2H, m) , 7. 8 2 (1 H, d， J = 7. 6H z) ， 7. 9 5 (1 H, d， J = 7. 6Hz) ， 8. 0 1 ( 1 H， s)
E S I— MS F o u n d ： m/ z 3 3 7. 1 [M+H] +
(実施例 1 6 2) '
Figure imgf000216_0001
4一 (2 -· ( 2—メチループ口ピル）—一 1—ォキソーィソインドリン一 5—ィ ル） 一 1 _ (2—フルオロフェニル） 一 5—メチル一 1 H— 「1 , 2, 3]_トリ ァゾール ·
窒素雰囲気下、 実施例 8 9— 1) で得られた 5—プロモー 2— （2—メチルー プロピル） 一1一ォキソ一イソインドリン 27mgと参考例 4で製造した 1一 (
2—フルオロフェニル） _ 5—メチル一 4 _トリプチルスタ二ルー 1 H— [ 1 , 2， 3] トリァゾール 5 6mgをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホ スフィンパラジゥム 11 m gを加え、 一晩加熱還流した。 反応液を室温まで冷却 後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 2Z1) にて分離精 製し、 表題ィ匕合物 2 l mgを白色固体として得た。
'HNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 9. 9 9 (6 H, d , J = 6. 6 H z) , 2. 04 - 2. 1 3 (l H， m) ， 2. 4 7 (3H， d, J = 1. 9H z ) , 3. 4 6 (2H， d, J = 7. 6 H z ) ， 4. 4 7 ( 2 H, s ) , 7.
3 - 7. 4 1 2 (2H， m) , 7. 5 6 - 7. 6 1 (2H, m) ， 7. 8 1 - 7. 8 3 (1 H, m) , 7. 94- 7. 9 6 (1 H, m) , 8. 0 0 (1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 6 5. 2 [M+H] +
(実施例 1 6 3)
Figure imgf000216_0002
4一 （2— ( 1—メチル一シクロプロピル） _ 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1— (2—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 1 H— [ 1， 2 , 3] トリァゾール
1 ) 5—ブロモー 2— (1—メチルーシクロプロピル） 一 1一才キソーィソィン ドリンの製造
1ーメチルーシクロプロピルアミン 3 0 Omgを 1 0%塩酸メタノール 1 Om 1に溶解し、 室温にて 1 0分間攪拌後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をトルエン 5m lに溶解し、 4ーブロモー 2—ブロモメチル安息香酸メチル 54 Omgとト リェチルァミン 5 m 1を加え、 加熱還流下、 ー晚攪拌した。 反応液を室温まで冷 却後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 8 0 : 2 0) にて分離精製し、 表題化合物 9 8m gを 白色固体として得た。
XHNMR (3 0 OMH z , CD C 1 3) 5 ： 0. 7 8— 0. 8 4 (2 H, m) . 1. 0 0 - 1. 0 6 ( 2H， m) ， 1. 4 2 (3 H, s ) , 4. 3 5 (2H, s ) , 7. 5 5 - 7. 6 9 (3H, m)
2) 4 - (2 - ( 1ーメチルーシクロプロピル) _ 1 _ォキソ一イソインドリ ン一 5—ィル） 一 1一 （2—フルオロフェニル） 一 5 _メチル一 1 H— [ 1 , 2. 3] トリァゾールの製造
上記 1) で得られた 5—ブロモー 2— ( 1—メチルーシクロプロピル） 一 1—ォ キソーイソインドリンと参考例 4の化合物 1― (2—フルオロフヱ二ルー 3— ^ f ル） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニル一 1 H— [ 1， 2, 3] —トリァゾ ールを用い実施例 5の方法に従って表題化合物を得た。
'HNMR (3 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 0. 8 2— 0. 8 8 (2Η, m) : 1. 0 5 - 1. 1 1 (2 H， m) ， 1. 4 7 (3 H， s ) , 2. 4 6 (2H， d, J = 1. 8H z) ， 4. 4 6 (2H, s ) , 7. 3 2— 7. 4 2 (2H， m) ， 7. 5 5— 7. 6 3 (2H, m) ， 7. 8 1 (1 H, d d, J = 1. 2, 8. 1 H z) ， 7. 9 2 (1 H， d， J = 8. 1 H z) ， 7. 9 8 (1 H， s )
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 6 3. 2 [M+H] +
(実施例 1 6 4)
Figure imgf000218_0001
4一 （2—イソプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一1— (ピ リジン一 3 _ィル） 一 5—メチル _1H_ [1, 2, 3] トリァゾール
実施例 36で得られたハ口ゲン体と参考例 6で得られたスズ試薬及びテトラキ ス トリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。
XHNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 1. 33 (6Η， d, J = 6. 8 Hz) ， 2. 58 (3 H, s) , 4. 43 (2H， s ) ， 4. 72 (1 H, s e p t , J = 6. 8Hz) , 7. 57-7. 61 (1H, m) , 7. 78-7. 8 2 (1H， m) ， 7. 93- 7. 99 (3H， m) ， 8. 81-8. 86 (2H m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 334. 2 [M+H] +
(実施例 1 65)
Figure imgf000218_0002
4 - (2—プロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一1— (ピリジ ン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
実施例 85で得られたハロゲン体と参考例 6で得られたスズ試薬及ぴテトラキ ス トリフヱニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。
'HNMR (400MHz、 CDC ") δ ： 0. 99 (3 Η, t, J = 7. 3 Hz) ， 1. 73 (2H， s e p t, J = 7. 3Hz) ， 2. 58 (3H， s) ， 3. 6 3 (2H， t , 1 = 7. 3Hz) , 4. 4 7 (2H， s ) ， 7. 5 2— 7. 6 0 0 (1 H， m) , 7. 7 9 (1H， d, J = 7. 8H z) ， 7. 9 2— 7. 9 9 (3H， m) , 8. 8 1— 8. 8 5 (2H, m)
AP C I -MS F o u n d ： m/ z 3 34. 2 [M+H] +
(実施例 1 66)
Figure imgf000219_0001
4一 _( 2—ィソプロピル一 1——ォキソ一ィソインドリンー 5—ィル） _一 1 -
(4一フルオロー 2—メチルーフエ二ル） 一5—メチルー 1 H— [1, 2， 3] トリアゾール
実施例 36で得られたハライドと参考例 1 7で得られたスズ試薬 1一 （ 4—フル オロー 2—メチル一フエ二ノレ） - 5—メチルー 4—トリプチルスタニル一 1 H—
[1， 2， 3] —トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題化合物を得た。 XHNMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 3 3 (6 H, d, J = 6. 8 H z) , 2. 1 1 (3H, s) ， 2. 36 (3H， s) ， 4. 43 (2H, s) : 4. 6 8 -4. 7 5 ( 1 H, m) , 7. 0 6— 7. 1 6 (2H, m) , 7. 2 6 - 7. 3 1 (1 H, m) , 7. 80— 7. 96 (2H， m) ， 8. 04 (1 H: s)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 6 5. 2 [M+H] +
(実施例 1 6 7)
Figure imgf000219_0002
4一 （2—イソプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル）—一 1一 （2 6—ジフルオロフェニノレ） 一5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリアゾール 実施例 36で得られたハライドと参考例 18で得られたスズ試薬 1一 (2, 6― ジフルオロフェニル） _ 5—メチル一 4一トリブチノレスタ二ルー 1 H— [1， 2, 3 ] —トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題ィヒ合物を得た。
XHNMR (400MH z、 CDC 13) δ ： 1. 33 (6H， d， J = 6. 8 H z) ， 2. 45 (3H， s ) , 4. 43 (2H, s ) ， 4. 68-4. 75 (lH， m) , 7. 20 (2H, d t , J = 1. 6， 8. 8Hz) ， 7. 55— 7. 62 (1 H， m) , 7. 79 - 7. 97 (2H, m) , 8. 03 ( 1 H, s)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 369. 2 [M+H] +
(実施例 168)
Figure imgf000220_0001
4— ( 2—ィソプロピル.一 1ーォキソーィソインドリ ン一 5—ィル) — 1— (2—フルオロー 4—メチル一フエニル） 一5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
実施例 36で得られたハライ ドと参考例 19で得られたスズ試薬 1一 （ 2—フル オロー 4ーメチノレーフエ-ノレ） ー5—メチル一4一トリブチノレスタニノレー 1 H—
[1， 2, 3] —トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題化合物を得た。 'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 33 (6Η, d, J = 6. 8 Hz) , 2. 44 (3H, d, J == 2. 0Hz) , 2. 49 (3H, s) ， 4. 42 (2H, s) ， 4. 67— 4. 75 (1H, m) , 7. 14-7. 1 9 (2 H, m) , 7. 44 (1 H, t， J = 8. OH z) , 7. 79— 7. 95 (2H; m) , 8. 01 (1 H， s )
E S I—MS F o un d ： m/ z 365. 3 [M+H] +
(実施例 169)
Figure imgf000221_0001
4一 （2—メ トキシー 1一ォキソ一インダン一 5 _ィル） - 1 - (2—フルォロ フエニル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリアゾール
1) 5—ブロモー 2—メ トキシ一 1—インダノンの製造
5—プロモ一 1一インダノン 1 0 Omgのァセトニトリル 1 5m l溶液に [ヒ ド ロキシ (p—二トロベンゼンスノレホニノレォキシ) ョード] ベンゼン 23 2 m gを 室温で加えた後、 3時間加熱還流した。 反応液を室温に戻したのち、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をメタノール 2 Om lに溶解し終夜還流した。 反応液を 室温に戻し、 溶媒を減圧留去、 酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 5 ： 5) にて精製して表題 化合物を白色固体として 5 9 m g得た。
XHNMR (3 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 3. 0 0 ( 1 H， d d, J =4. 8, 1 7. 1H z) ， 3. 44 ( 1 H， d d , J = 7. 5Hz) ， 4. 1 6 (1 H, d d, J =4. 8, 7. 5Hz) ， 7. 52- 7. 66 (3H, m)
2) 4— (2—メ トキシ一 1—ォキソ一インダン一 5—ィル） 一 1— (2—フノレ オロフェ -ル） 一5—メチル一 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1) で得られた 5—ブロモー 2—メ トキシー 1ーィンダノンと参考例 4の化 合物 1一 （2—フルオロフェニル一 3—ィル） 一 5—メチル—4—トリプチルス タニルー 1 H— [1， 2， 3] —トリァゾールを用い実施例 1の方法に従って表 題化合物を得た。
'HNMR (3 0 OMH z、 CD C 1 3) δ ： 2. 4 8 (3Η, d， J = 1. 8 H z) , 3. 0 9 (1H， d d, J =4. 5, 1 6. 8 H z) ， 3. 6 0 ( 1 , d d, J = 7. 5, 1 6. 8H z) ， 3. 6 7 (3H, s) ， 4. 25 ( 1 H， d d, 1=4. 5, 7. 5 H z ) , 7. 3 2— 7. 4 1 (2H, m) , 7. 5 6 - 7. 6 1 (2H, m) ， 7. 80-7. 8 9 (2H， m) ， 7. 9 6 (1 H, s) E S I -MS F o u n d ： vsx/ z 3 3 8.
(実施例 1 7 0)
Figure imgf000222_0001
4— (2—ェトキシ一 1ーィンダノンー 5—ィル) — 1— (2—フルオロフェニ ル） 一5—メチル一 1 H— [1 , 2， 3] トリァゾール
1 ) 5ーブロモー 2—ェトキシ一 1ーィンダノンの製造
5一プロモー 1一インダノン 1 3 Omgのァセトニトリノレ 2 0 m 1溶液に [ヒ ド 口キシ (p—ニト口ベンゼンスノレホニノレ才キシ) ョード] ベンゼン 3 1 Om gを 室温で加えた後、 3時間加熱還流した。 反応液を室温に戻したのち、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をエタノール 2 0 m 1に溶解し終夜還流した。 反応液を 室温に戻し、 溶媒を減圧留去、 酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 5 ： 5) にて精製して表題 化合物を白色固体として 84m g得た。
^NMR ( 3 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 2 8 (3 Η, t , J = 7. 5 H z ), 2. 9 6 - 3. 0 4 ( 1 H, m), 3. 4 2— 3. 5 2 ( 1 H, m), 3. 6 8 - 3. 7 8 (1 H, m)， 3. 94— 4. 04 (1 H, m)， 4. 2 2— 4. 2 7 ( 1 H, m)， 7. 5 0 - 7. 6 8 (3H， m)
2) 4一 （ 2 _エトキシ一 1—インダノン一 5—ィル） 一 1— (2—フルォロ フエ-ル） 一 5—メチルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られた 5—ブロモ一 2—エトキシ一 1ーィンダノンと参考例 4の化 合物 1— (2—フルオロフェニルー 3—ィル） 一5—メチルー 4一トリブチルス タニルー 1 H— [1， 2, 3] 一トリァゾールを用い実施例 1の方法に従って表 題化合物を得た。
XHNMR ( 3 0 OMH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 2 ( 3 Η, t， J = 7. 2 H z ) ， 2. 4 7 (3H， d， J = 1. 8 H z) ， 3. 1 0 ( 1 H， d d, J = 4. 5， 1 7. 1 H z) , 3. 5 9 ( 1 H, d d, J = 7. 5, 1 7. 1 H z) , 3. 72- 3. 83 (1H, m) , 3. 96— 4. 07 (1H, m) , 4. 34 (1H, d d, J =4. 5， 7. 5H z) , 7. 31-7. 42 (2H， m) ，
7. 55- 7. 61 (2H, m) , 7. 79- 7. 89 (2H， m) , 7. 95 (1H, s)
ES I -MS F o un d ： m/ z 352. 2 [M+H] +
(実施例 1 71)
Figure imgf000223_0001
4一 （2—メ トキシー 2—メチル一1—インダノン一 5—ィル） 一 1一 （2—フ ルオロフェニル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
4一 ( (2 S*) —メ トキシー （2R*) —メチルー 1—ォキソインダン一 5 _ ィル） 一 1— (2—フルオロフェニル一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2， 3] トリァゾール 及ぴ 4— ( (2R*) ーメ トキシ一 （2 S*) —メチ ノレ一 1ーォキソィンダン一 5—ィル) — 1— ( 2—フノレオ口フエ-ノレ一 3—ィ ル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール
実施例 53— 2) で得られた 5—ブロモー 2—メ トキシ一 2—メチル一 1—イン ダノンと参考例 4の化合物 1— (2—フルオロフヱ二ルー 3—ィル） 一5—メチ ルー 4—トリプチルスタ-ル一 1 H— [1, 2, 3] —トリァゾールを用い実施 例 1の方法に従って表題ィヒ合物のラセミ体を得た。 得られた混合物を光学活性力 ラム (ダイセル社製 CH I RALPAK AD— Hカラム；へキサン /"エタノー ル = 500 Z 500 ) にて光学分割し、 先行画分より、 便宜上、 表題化合物の (2 S*, 2 R*) 体と称する化合物を、 後画分より、 便宜上、 表題化合物の (2R*， 2 S*) 体と称する化合物を共に白色固体として得た。
HNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 49 (3Η, s ) ， 2. 48 (3H, d, J = 1. 8Hz) ， 3. 15 ( 1 H, d , J = 17. 1Hz) , 3. 33 (3H， s) ， 3. 45 ( 1 H, d， J = 17. 1Hz) , 7. 32— 7. 43 (2H, m) ， 7. 56- 7. 63 (2H, m) ， 7. 80— 7. 84 ( 1 H, m) ， 7. 8 9 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 9 6 (1 Η, s ) Ε S I -MS F o u n d ： / z 3 5 2. 2 [M+H] +
(実施例 1 7 2)
Figure imgf000224_0001
4一 ( 2—イソプロピル一 1—ォキソ一ィソインドリン一 5—ィル) 一 1 —
(2—ェチルフエニル) — 5—メチル一 1 H— [1 , 2, 3] トリアソール 実施例 3 6で得られたハライドと参考例 2 0で得られたスズ試薬 1一 （ 2—ェチ ルフエエル） 一 5—メチル _4 _トリブチルスタニル一 1 H— [1， 2， 3] 一 トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題ィ匕合物を得た。
'HNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ : 1. 1 3 (3 Η, t， J = 7. 6 H z) ， 1. 3 3 (6 H， d, J = 6. 8 H z) , 2. 3 7 (3H, s ) ， 2. 4 0 (2H, q, J = 7. 4, 1 5. OH z) , 4. 4 2 (2H, s) , 4. 6
7 7 ( 1 H, m) , 7. 3 6 - 7. 5 7 (3H, m) , 7. 8 3 (1 H 8. 8 H z) ， 7. 94 (1 H， d， J = 7. 6H z) ， 8. 0 7 ( 1 J = 0. 8H z)
MS F o u n d ： m/ z 3 6 1. 3 [M+H] +
(実施例 1 7 3)
Figure imgf000224_0002
4一 ( 2—ィソプロピル一 1ーォキソーィソインドリン一 5—ィル) ー 1 (2—ィソプロピノレフェニノレ) — 5—メチル一 1 H— 「1 , 2, 3] トリァゾ ノレ
実施例 3 6で得られたハライドと参考例 2 1で得られたスズ試薬 1一 （ 2—ィ ソプロピルフエニル） 一 5 _メチル一 4一トリブチルスタニルー 1 H— [ 1， 2
3 ] —トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題ィヒ合物を得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 1 9 (6 Η, d, J = 6. 8 H z ) , 1 , 3 3 (6 H, d, J = 6. 8 H z) , 2. 3 7 (3 H, s ) ， 2.
4 9 - 2. 5 6 (1 H, m) , 4. 4 3 (2H, s ) , 4. 6 8 -4. 7 6 (1 H， m) , 7. 2 1 - 7. 2 6 ( 1 H， m) ， 7. 3 8 (1 H, d t， J = 2. 0, 7. 4H z ) , 7. 5 3 - 7. 8 0 (2H， m) , 7. 8 4 (1 H, d, J = 6. 4H z ) , 7. 9 1 - 7. 9 7 (1 H， m) ， 8. 0 7 ( 1 I- I, s )
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 7 5. 3 [M+H] +
(実施例 1 74)
Figure imgf000225_0001
4 - ( 2—ィソプロピル一 1 , 3—ジォキソ一ィソィンドリン一 5—ィル) ― 1ー （2、 4—ジフルオロフェエル） 一5—メチルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリ ァゾーノレ
実施例 1 1 9で得られた化合物 3 7 m gを酢酸 2. 0m lに溶解し、 酢酸ナトリ ゥム 4 1 mg、 臭素 3滴加え室温にて 2 0分攪拌した。 飽和炭酸水素水、 酢酸ェ チルを加えた後、 有機層を分離、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 5 0 : 5 0) により精製し表題化合物を 1 9. 5mg白色固体として得た。 XHNMR ( 3 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 5 2 (6 H, d , J = 6. 9 H z) , 2. 4 8 (3 H, d, J = 1. 8 H z) , 4. 5 7 ( 1 H， s e t , J = 7. OH z) ， 7. 0 9 - 7. 1 9 (2H, m) , 7. 5 1 - 7. 6 2 ( 1 H, m) ， 7. 9 3 ( 1 H, d， J = 7. 8H z) ， 8. 1 6 ( 1 H， d, J I . 5H z) ， 8. 24 (1 H， d d, J = 1. 5, 7. 8H z)
E S I—MS F o u n d ： m/ z 3 8 3. 1 [M+H] +
(実施例 1 7 5)
Figure imgf000226_0001
4一— ( 2—ィソプロピル一 3ーェトキシー 1ーォキソーィソインドリン一 5—ィ ル）—一 1一 —（ 2、 4ージフノレオロフェニル） 一 5—メチルー 1 H— _[ 1， — 2
3] トリァゾール
実施例 1 74の副生成物として表題化合物を 9. 2mg得た。
'HNMR (300MHz、 CD C 13) δ ： 1. 1 3 (3Η， t , J = 7. 0 Hz) , 1. 42 (3H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 45 (3H， d, J = 6. 9Hz) ， 2. 45 (3H, d， J = l. 7H z) ， 3. 01— 3. 12 (1H， m) ， 3. 27-3. 40 (1H, m) , 4. 45 ( 1 H, s e p t, J = 6. 9Hz) , 7. 08-7. 1 9 (2H, m) , 7. 51— 7. 61 ( 1 H, m) , 7. 83-7. 91 (2H, m) ， 8. 01 (1 H, s )
E S I一 MS F o u n d ： ΧΏ./ Z 435. 1 [M+N a]
(実施例 176)
Figure imgf000226_0002
4— ( 2—シクロプロピルーィミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一 1― (ピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール 実施例 48で得られたハロゲン体と参考例 6で得られたスズ試薬及ぴテトラキ ス卜リフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。
iHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 96— 1. 04 (4H， m) : 2. 01 -2. 05 ( 1 H, m) ， 2. 55 (3 H, s) , 7. 45— 7. 49 (2 H, m) ， 7. 52- 7. 63 (2H, m) ， 7. 91— 7. 95 ( 1 H, m) ， 8. 51-8. 52 (1H, m) ， 8. 81-8. 84 (2H， m) E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 1 7. 2 [M+H] +
(実施例 1 7 7)
Figure imgf000227_0001
4一 （2— （2—ヒ ドロキシー 2—メチル一プロピル） 一 1—ォキソ一イソイン ドリン一 5—ィノレ） 一1— (2—フノレオロフェニル） 一5—メチルー 1 H_ [1 2, 3] トリアゾール
1 ) 5—プロモー 2— （2—ヒ ドロキシ一2—メチノレープ口ピル） 一 1—ォキ ソーイソインドリンの製造
窒素雰囲気下、 4—プロモー 2—ブロモメチル安息香酸メチル 3. 4 gをトノレ ェンに溶解し、 2—ヒ ドロキシ一 2—メチル一プロピルァミンとトリェチルアミ ン 4. 8 5m lを加え、 ー晚加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 溶媒を減 圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキ サン = 1/2) にて分離精製し、 表題化合物 3. 73 gを白色固体として得た。 XHNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 9 (6Η, s ) , 2. 7 6 ( 1 Η, s ) , 3. 5 9 (2Η， s ) , 4. 5 9 (2Η, s ) , 7. 6 0— 7. 6 2 (2Η, m) , 7. 72 ( 1 Η, d , J = 8. 4Η ζ)
Ε S-MS F o u n d ： m/ ζ 28 6. 1 [Μ+Η] +
2) 4- (2- (2—ヒ ドロキシ一2 _メチル一プロピル） 一1—ォキソ一イソ インドリン一 5—ィノレ） - 1 - (2—フルオロフェニノレ) — 5—メチノレ一 1 H—
[1 , 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた 5—プロモー 2 - (2—ヒドロキシ一 2— メチループ口ピル） - 1一ォキソ一ィソインドリン 1 06mgと参考例 4で製造 した 1― (2—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4—トリブチルスタ二ルー 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール 1 0 Omgをトルエンに溶解し、 テトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム 43mgを加え、 6時間加熱還流した。 反応液 を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン = 1/2) にて分離精製し、 表題化合物 73mgを白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 32 (6Η, s ) ， 2. 47 (3H， d， J = 1. 7Hz) ， 3. 1 3 ( 1 H, s ) , 3. 65 (2H， s) 4. 68 (2H， s ) , 7. 33-7. 41 (2H, m) , 7. 56-7. 61 (2H， m) ， 7. 83-7. 85 (1 H, m) ， 7. 95-7. 97 ( 1 H, m) , 8. 00 (1 H， b r )
E S I—MS F o un d ： m/ z 381. 2 [M+H] +
(実施例 1 78)
Figure imgf000228_0001
4— (2— ( 1ーメチルーシクロプロピルメチル) - —ォキソ一ィソインドリ ンー 5—ィル） 一 1— (ピリジン一 3—ィノレ) —5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
実施例 1 30で得られたハ口ゲン体と参考例 6で得られたスズ試薬及ぴテトラ キストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体と して得た。
XHNM (400MHz、 CDC ") δ ·· 0 · 43— 0. 5 1 (2Η， m) 0. 54 -0. 87 (2Η, m) ， 1. 07 (3H， s ) , 2. 58 (3H， s ) ， 3. 52 (2H, s ) ， 4. 56 (2H, s) , 7. 52-7. 61 (l H, m) , 7. 81 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 7. 7Hz) , 7. 93— 7. 99 (3 H, m) , 8. 81 -8. 86 (2H, m)
E S I—MS F o un d ： m 360. 2 [M+H] +
(実施例 1 79)
Figure imgf000229_0001
4— (2—メチルー 1一ォキソ一イソキノリン一 6 _ィル） 一 1— (2, _4—ジ フルオロフェニル） 一 5—メチルー 1 H— 「1 , 2，— 3]_トリァゾーノレ 実施例 94で得られたハライドと参考例 1 3で得られたスズ試薬 1 - (2, 4一 ジフノレオロフェニノレ） _ 5—メチルー 4一トリブチルスタ二ルー 1 H _ [ 1 , 2 3] —トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題ィヒ合物を得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 2. 4 9 (3 H, d, J = 1. 6 H z) , 3 . 6 3 (3 H, s ) , 6. 5 7 ( 1 H, d， J = 7. 2H z) , 7. 1 0 - 7. 7 1 (4 H, m) ， 7. 8 8 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 8. 4H z) , 8. 0 1 ( 1 H, d, J = 1. 2H z ) ， 8. 54 ( 1 H， d , J = 8. 4H z)
E S I— M S F o u n d ： mZ z 3 5 3. 1 [M+H] +
(実施例 1 8 0)
Figure imgf000229_0002
4一 （2—ェチルーイミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 6—ィノレ) — 1— (ピリ ジン一 3—ィル) — 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール
実施例 9 5で得られたハロゲン体と参考例 6で得られたスズ試薬及びテトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 4 9と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。
'HNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 3 8 (3 Η, t , J = 7. 6 H z) ， 2 . 5 5 (3H， s ) ， 2. 8 6 (2H， q， J = 7. 6 H z ) , 7. 44 (1 H， s ) , 7. 4 9 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 9. 4H z) ， 7. 5 2 - 7. 6 1 (1 H， m) , 7. 6 3— 7. 6 6 (1 H, d, J = 9. 4H z) ， 7. 9 2- 7. 9 5 (l H， m) ， 8. 54 ( 1 H, d, J = 1. 7H z) , 8. 5 4- 8. 8 5 (2H, m)
E S I -MS F o u n d ： m 3 0 5. 2 [M+H] +
(実施例 1 8 1)
Figure imgf000230_0001
4一 （2— (2—ヒ ドロキシー 2—メチループ口ピル) 一 1一ォキソ一イソイン ドリン一 5—ィル） 一 1— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施例 1 7 7— 1) で得られた 5—ブロモ _ 2— （2—ヒ ドロ キシー 2—メチループ口ピル） 一 1ーォキソ一イソインドリン 8 5 m gと参考例 1 2で製造した 1一 （4ーフノレオロフェニル） 一 5—メチルー 4一トリブチルス タニル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール 1 0 Omgをトルエンに溶解し、 テ トラキストリフエニルホスフィンパラジウム 3 5111 §をカロぇ、 6時間加熱還流し た。 反応液を室温まで冷却後、 セライ ト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減 圧留去し、 残渣を薄層シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキ サン = 1/2) にて分離精製し、 表題化合物 3 lmgを白色固体として得た。 iHNMR (4 0 OMH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 2 (6Η， s ) , 2. 5 2 ( 3 Η, s ) , 3. 08 (1 Η, s ) , 3. 6 5 (2Η, s ) ， 4. 6 8 (2Η, s ) ， 7. 2 7 - 7. 3 1 (2Η, m) ， 7. 50- 7. 5 3 (2Η, m) , 7. 8 0 - 7. 8 2 (1 Η, m) , 7. 9 5— 7. 9 8 (2H, m)
E S I—MS F o u n d ： m z 38 1. 2 [M+H] +
(実施例 1 8 2)
Figure imgf000230_0002
― (2—フルオロフェニル） 一4— (6—プロピル一 6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 「 3 , 4— b] ピリジン一 5—オン一 2—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [1, 2 , 3] トリ了ゾール
1) 2- (ベンジルォキシ） 一 6—プロピル一 5H—ピロ口 「3, 4 -b] ピリ ジン一 5, .7 (6H) ージオンの製造
2 - (ペンジノレオキシ) フロ [3， 4一 b] ピリジン一 5， 7—ジオン 5 1 0m gをトルエン 1 Om 1に溶かし、 プロピルアミン 3 54m g、 トリェチルァミン 8 3 5 ^ 1を加え加熱還流下終夜攪拌した。 室温まで冷却後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 50) にて精製して表題ィ匕合物を白色固体として 5 6mg得た。
1 HNMR ( 3 0 OMH z, CDC 1 3) δ ： 0. 96 (3Η, t , J = 7. 3Hz ) , 1. 6 3- 1. 7 9 (2Η, m) 3. 68 (2Η， t, J = 7. 3 H z) ， 5. 0 7 (2H， s) ， 7. 0 3 (1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 30- 7. 5 2 (5H, m) ， 7. 9 8 ( 1 H， d, J = 8. 3H z)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 2 9 7.. 2 [M+H] +
2) 2 - (ベンジルォキシ） 一 6—プロピル一 6, 7—ジヒ ドロ一 5H—ピロ口
[3, 4— b] ピリジン一 5—オンの製造
上記 1 ) で得られた化合物 2 3 m gを酢酸 1. Om lに溶解し、 亜鉛 20 m gを 加え 80°Cにて 1. 5時間攪拌した。 得られた混合物を室温まで冷却後、 水、 3 N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、 生成物を酢酸ェチルにて抽出した。 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をク口口ホルム 2. 0 m 1に溶解し、 トリェチルシラン 1 2 7 μ 1加え、 0°Cに冷却後、 トリフルォ 口酢酸 30 μ 1を滴下した。 室温にて終夜攪拌した後、 溶媒を減圧留去、 得られ た残渣に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を塩基性薄層シリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =50 : 50) で精製し表題 化合物を 14. 2mg得た。
1 HNMR (3 0 OMHz, CDC 1 3) 5 ： 0. 9 7 (3H， t , J = 7. 3 H z ) , 1. 60- 1. 8 0 (2H, m) 3. 58 (2H, t , J = 7. 3 H z) , 4. 3 2 (2H， s) ， 5. 44 (2H, s ) ， 6. 84 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 25- 7. 49 (5H， m) , 7. 96 ( 1 H， d, J =8. 3H z)
E S I -MS F o un d ： m/ z 283. 2 [M+H] +
3) 5—ォキソ一 6—プロピノレ一 6， 7—ジヒ ドロー 5 H—ピロ口 [3， 4一 b] ピリジン一 2ーィルトリフルォロメタンスルホネートの製造
上記 2) で得られた化合物 1 2mgをメタノール 2. 5mlに溶解し、 10% パラジウム炭素 1 Omgを加え、 水素雰囲気下 6時間攪拌した。 触媒をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を塩ィ匕メチレン lm 1に溶解し、 0°Cに冷却 後、 ピリジン 50 1、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 1 5' 1を加えた。 室温にて 2時間攪拌後、 水を加え生成物を酢酸ェチルにて抽出、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 表題化合物を粗精製物として得た。
4) 1— ( 2—フノレオロフェニル） 一4一 （6—プロピル一 6， 7—ジヒ ド 口一5H—ピロ口 [3, 4 - b] ピリジン一 5—オン一 2—ィル） 一 5—メチ ルー 1H— [1, 2, 3] トリアゾーノレの製造
上記 3 ) で得られた化合物と参考例 4で得られたスズ試薬及びテトラキストリ フエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題ィ匕合物を白色固体として得た。 'HNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 1. 00 (3Η, t， J = 7. 4 HZ) , 1. 71-1. 77 (2H, m) ， 2. 68 (3H, d, J = 1. 7H z) , 3. 65 (2H， t , J = 7. 3Hz) ， 4. 47 (2H， s) , 7. 3 2-7. 4 1 (2H, m) , 7. 52— 7. 62 (2H， m) , 8. 20 (1H, d， J =8. 1 H z) ， 8. 38 (1 H, d, J = 8. 1Hz)
E S I -MS F o un d ： / z 352. 2 [M+H] +
(実施例 1 83)
Figure imgf000232_0001
4— (2— (2—ヒ ドロキシ一 2—メチル一プロピル） 一1—ォキソ一イソイン ドリンー 5—ィル) — 1一 （2、 4ージフノレオロフェニノレ） 一5—メチノレ一 1 H— 「1, 2, 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施例 1 7 7— 1) で得られた 5.—ブロモー 2 _ (2—ヒドロ キシ一 2—メチループ口ピル） 一' 1—ォキソ一イソインドリン 8 5mgと参考例 1 3で製造した 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 5—メチルー 4一トリブ チルスタニルー 1 H— [ 1， 2， 3] 1、リァゾ一ノレ 1 0 0 m gをトルエンに溶解 し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 3 5mgを加え、 6時間加熱 還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶 媒を減圧留去し、 残澄を薄層シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン =1Z2) にて分離精製し、 表題化合物 2 Omgを白色固体として得 た。
XHNMR (4 00MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 2 (6Η， s) , 2. 4 6 (3Η, d, J = 1. 7 6 H z ) ， 3. 0 8 (1 H， s ) ， 3. 6 5 (2H， s ) ， 4. 68 (2H, s) ， 7. 1 0- 7. 1 2 (2H， m) ， 7. 5 2- 7. 5 9 (2H, m) , 7. 8 2— 7. 84 (1H， m) , 7. 9 5-7. 9 9 (2
H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 9 9. 2 [M+H]
(実施例 184)
Figure imgf000233_0001
4 - (2—メチル一 1一ォキソ一イソキノリン一 6—ィル） - 1 - (2—フルォ 口フエニル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
実施例 94で得られたハライ ドと参考例 1 3で得られたスズ試薬 1 - ( 2—フル オロフェニル） 一 5—メチル一 4一トリブチルスタニルー 1 H— [ 1， 2， 3 ] —トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
^NMR (4 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 2. 5 0 (3Η, d, J = 2. 0 H z) , 3. 64 (3 H， s) ， 6. 5 8 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 1 2 (1 H， d， J = 7. 6 H z) ， 7. 3 2— 7. 4 2 (2H, m) , 7. 5
5 - 7. 6 2 (2H, m) , 7. 9 0 ( 1 H, d d, 1 = 2. 0 8. 4H z) 8. 0 3 ( 1 H, d, J = 1. 6 H z ) ， 8. 6 9 ( 1 H， d, J = 8. O H z) .
E S I—MS F o u n d ： m./ z 3 3 5. 1 [M+H] +
(実施例 1 8 5)
Figure imgf000234_0001
4— (2—イソプロピル一 1一ォキソ一イソキノリン一 6 _ィル） 一 1一 （ピリ ジン— 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [ 1， 2， 3] トリァゾール
実施例 1 0 1で得られたハライ ドと参考例 6と同様のアルキルスズ化合物 1一 (ピリジン一 3—ィル) 一 5—メチル一 4一トリブチルスタ二ルー 1 H— [ 1， 2， 3] 一トリァゾールを用い、 実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C ") δ ： 1. 2 3 (6 Η, d, J = 6. 8 H z) ， 2. 5 6 (3 H, m) , 3. 04 (2H, t， J = 6. 6 H z) ， 3. 4 9 (2H, t , J = 6. 4 H z) ， 5. 0 9— 5. 1 5 ( 1 H， m) , 7. 5 5— 7. 6 0 ( 1 H, m) , 7. 6 6 ( 1 H, d d, J = 1. 6 , 8. 4H z) ， 7. 74 (1 H, d, J = 0. 8H z) , 7. 9 1 - 7. 9 5 ( 1 H, m) ， 8. 1 9 (1 H, d， J = 8. 4H z) ， 8. 7 9 - 8. 8 5 (2H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 4 8. 2 [M+H] +
(実施例 1 8 6)
Figure imgf000234_0002
4— (2—イソプロピル一 1—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロイソキノリン一 6—ィ ル） — 1— (ピリジ 一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— 「1， 2 3] トリァ ゾール
4— (2—ィソプロピル一 1一ォキソ一イソキノリン一 6—ィル) 一 1— (ピリ ジン一 3—ィル） 一5—メチノレー 1 H— [1 , 2 , 3] トリァゾール 2 5 mgの エタノール.1 Om 1溶液にパラジウムカーボン 5 Omgを加えた後、 水素加圧 4 気圧下にて水素添加を行った。 8時間後、 反応液を濾過し、 濾液の溶媒を減圧留 去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （クロロホルム/メタノール = 1 0/ 1 ) にて分離精製し表題化合物 2 3mgを白色固体として得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 4 2 (6 Η, d, J = 6. 8 H z ) , 2. 6 0 ( 3 H, s ) , 5. 3 8 - 5. 4 8 ( 1 H, m) ， 6. 6 4 (1 H, d， J = 7. 2H z) ， 7. 2 1 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z ) ， 7. 5 6 - 7. 6 1 ( 1 H, m) ， 7. 8 6 ( 1 H， d d， J = 1. 6 , 8. 4 H z ) , 7. 9 2 - 7. 9 7 ( 1 H, m) , 7. 9 9 ( 1 H, d , J = 2. O H z) ， 8. 5 6 (1 H, d, 8. 4H z) ， 8. 8 0— 8. 8 7 (2H, m) E S I一 MS F o u n d ： m/ z 34 6. 2 [M + H] +
(実施例 1 8 7)
Figure imgf000235_0001
4— (2— （2—ヒ ドロキシ一 1 _メチル一ェチル） 一 1—ォキソ一イソインド リン一 5—ィノレ） 一 1 _ ( 2—フノレオロフェニノレ） 一5—メチノレ一 1 H— 「1， 2， 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施例 7 6— 1) で得られた 5—ブロモ一2— (2—ヒドロキ シー 1—メチル一ェチル） 一 1一ォキソ一ィソインドリン 1 Omgと参考例 4で 製造した 2 Omgをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム 3 5 m gを加え、 6時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セライ ト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 2/1) にて分離精製し、 表題 化合物 7mgを白色固体として得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 7 (3 Η, d, J = 2. 9 H z) , 2. 4 5 (3H, d, J = 1 . 7H z) ， 3. 7 7— 3. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 8 9- 3. 9 3 (1H, m) , 4. 44— 4. 5 0 ( 1 H, m) , 4 4 5 -4. 6 0 (2H, m) , 7. 3 2 - 7. 4 1 (2H, m) , 7. 5 5— 7 6 1 (2H, m) , 7. 7 9— 7.· 8 1 (1H, m) , 7. 90 7. 9 2 ( H, m) ， 7. 9 8-7. 99 (1H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 6 7. 2 [M+H] +
(実施例 1 88)
Figure imgf000236_0001
4— (2— (2 2—ジフルオローェチル） 一 一ォキソ一ィソインドリンー 5—ィル） 一 （2、 6—ジフルオロフェニル） 一 5—メチル一 1H_ [ 1._
2, 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施例 1 37— 1) で得られた 5—プロモ一2— （2， 2—ジ フルォロェチル) - 1—ォキソーイソインドリン 1 0 Omgと参考例 1 8で製造 した 1― (2, 6—ジフルオロフェニノレ） 一 5—メチルー 4—トリプチルスタニ ル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾーノレ 1 7 5 m gをトルエンに溶解し、 テトラ キストリフエニルホスフィンパラジウム 4 lmgを加え、 一晚加熱還流した。 反 応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去 し、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 2/1) にて分離精製し、 表題ィヒ合物 9 5m gを白色固体として得た。
XHNMR (4 0 OMH z、 CDC l 3) δ ： 2. 4 5 ( 3 H, s ) , 3. 9 7 -4. 05 (2H, m) ， 4. 62 (2H, s) , 5. 8 9— 6. 1 8 (1 H, m) , 7. 1 8 - 7. 22 (2H, m) ， 7. 5 5- 7. 6 2 ( 1 H, m) ， 7. 8 6 - 7. 8 7 (1 H, m) ， 7. 9 7— 7. 9 9 (1 H, m) ， 8. 02 (1 H， m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 3 9 1. 1 [M+H] +
(実施例 1 8 9)
Figure imgf000237_0001
4一 （2— _(2, 2—ジフルオローェチル）—一 1 _ォキソ一イソインドリン一
5一ィル) - 1 - (ピリジン一 3—ィノレ) 一 5—メチル一1H— 「1, 2 ,_ 31 トリアゾール
窒素雰囲気下、 実施例 137— 1 ) で得られた 5—ブロモ一2— （2, 2—ジ フルォロェチル） 一 1ーォキソーィソインドリン 10 Omgと参考例 6で製造し た 1一 (ピリジン一3—ィル） _ 5—メチル一4一トリブチルスタニル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール 1 62 m gをトルエンに溶解し、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム 4 lmgを加え、 ー晚加熱還流した。 反応液を室 温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣 を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 2Z1) にて分離精製し、 表題化合物 1 5 mgを白色固体として得た。
'HNMR (40 OMH z、 CDC l 3) δ ： 2. 58 (3 H, s) ， 3. 9 7-4. 05 (2H， m) ， 4. 63 (2H, s ) , 5. 89— 6. 1 7 ( 1 H， m) , 7. 57- 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 84— 7. 86 (1H, m) ， 7. 92-7. 95 (lH， m) ， 7. 9 8— 7. 99 ( 1 H, m) , 8. 81-8. 84 (2H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 356. 2 [M+H] +
(実施例 190)
Figure imgf000237_0002
4— (2- (2—フルォロェチル） 一イミダゾ [1, 2— ピリジン一 6—ィ ル） 一1— (2—フルオロフェニル） 一5—メチルー 1H— 「1, 2, 3] トリ ァゾール
1) ェチル (6—プロモイミダゾ [1 , 2 - a] ピリジン一 2—ィル) ァセテ一 トの製造
ェチノレ 4一クロ口 _ 3—ォキソブタノエー ト 4. 90m lをエタノーノレ 5 0m 1 に溶かし、 2—アミノー 5—ブロモピリジン 5. 1 9 gを加え加熱還流下終夜攪 拌した。 室温まで冷却後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチル続いて飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液を加えた。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =60 : 40) にて精製して表題化合物を白色固体として 9. 49 g 得た。
1 HNMR (30 OMHz, CDC 1 3) δ 1. 29 (3H， t, J = 7. 6Hz ) , 3. 86 (2H， s) , 4. 1 6 (2H， q, J = 7. 6Hz) , 7. 1 8- 7. 25 (1H， m) , 7. 4 5 ( 1 H， d, J = 8. OH z) , 7. 5 8 (1H、 s) ， 8. 21 -8. 24 ( 1 H, m)
2) 2 - (6—ブロモイミダゾ [1， 2— a] ピリジンー2—ィル） エタノール の製造
上記 1) で得られたエステル体 4. 25 gをテトラハイドロフラン 5 0m lに溶 解し 0°Cに冷却後、 水素化リチウムアルミニウム 5 7 Omgを加えた。 室温にて 3 0分攪拌したのち、 硫酸ナトリゥム 1 0冰和物を加えさらに 2時間攪拌した。 得られたクロ口ホルムで希釈、 不溶物をろ過した後ろ液を減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一 (ク口口ホルム：メタノ一ノレ = 7 : 1) にて分離精製し表題化合物 1, 2 3 gを粗精製物として得た。
3) 6—プロモ一 (2—フルォロェチル) イミダゾ [1， 2— a] ピリジン 上記 2) で得られたアルコール体 1 39 m gをテトラハイド口フラン 2. Om l に溶解し一 78°Cに冷却後、 ジェチルァミノサルファートリフルオラィド 225 μ 1を加えた。 室温まで昇温後 5分間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残擅をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) こて分離精製し表題化合物 1 0. 2 m g得た。
1 HNMR (30 OMH z, CDC 1 3) δ 3. 20 (2H， t d, J = 6. 0 , 2 6. 1 H z ) , 4. 8 2 (2H， t d, J = 6. 0， 9 4. 3 H z ) ， 7. 22 (1H, d, J =8. OH z ) ， 7. 5 1 - 7. 5 7 (2H, m) ， 8. 2 2 (1 H， s)
4) 4 - (2- (2 _フルォロェチル) 一^ ミダゾ [ 1， 2— al ピリジン一 6—ィノレ） - 1 - (2—フルオロフェ -ル） 一 5—メチノレ一 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールの製造
上記 3) で得られた化合物と参考例 1で得られたスズ試薬及びテトラキストリ フエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 4 9と同 1¾の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として得た。 ^NMR (4 00MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 44 (3 H, d, J = 2. 0 H z) ， 3. 24 (2H, t d, J = 6. 2， 24. 9H z) , 4. 8 5 (2H, t d, J = 6. 2, 47. 1H z) , 7. 3 0- 7. 4 2 (2H， m) ， 7. 5 2- 7. 6 7 (5H， m) , 8. 5 5- 8. 5 7 ( 1 H, m)
E S I—MS F o un d ： / z 340. 3 [M+H] +
(実施例 1 9 1)
Figure imgf000239_0001
1— (2—フルオロフェニル) 一 4— (2— (2—メ トキシェチノレ） 一イミダゾ [1， 2-a] ピリジン一 6—ィノレ) — 5—メチル一 1 H— [1， 2， 3] トリ ァゾール
1) 6 _ブロモ一2—メ トキシェチル一イミダゾ [1， 2— a] ピリジンの製造 実施例 1 90の 2 ) で得られたアルコール体 1 1 0 m gをジメチルホルムァミ ド 2. 0m lに溶かし、 氷冷下 6 0 %水素化ナトリウム 5 6 m gをカ卩え、 室温まで 昇温、 再ぴ 0°Cまで冷却し、 ヨウ化メチル 5 6 μ 1を加えた。 室温にて終夜攪拌 後、 水を加え生成物を酢酸ェチルにて抽出した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて分離精製し、 表題 化合物 24 m g得た。 1 HNMR (30 OMH z， CDC 1 3) δ ： 3. 06 (2H， t， J = 6. 3 H z ) ， 3. 40 (3H、 s) ， 3. 7 7 ( 2 H, t , J = 6. 3 H z ) , 7. 15-7. 20 (lH， m) ， 7. 40— 7. 46 (2H, m) , 8. 20 (.1 H, s )
2) 1 - (2—フクレオ口フエ二ノレ） -4- (2— (2—メ トキシェチノレ） 一イミ ダゾ [1, 2 _a] ピリジン一6—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾーノレの製造
上記 1 ) で得られた化合物と参考例 1で得られたスズ試薬及ぴテトラキストリ フエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として得た。 XHNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 2. 43 ( 3 Η, d, J = 2. 0 Hz) , 3. 10 (2H, t， J = 6. 6 H z ) ， 3. 41 (3H， s ) ， 3. 82 (2H, t , J = 6. 6Hz) , 7. 32— 7. 44 (2H, m) , 7. 5 2-7. 66 (5H, m) ， 8. 53— 8. 55 (1H， m)
ES I -MS F o un d ： m/ z 352. 3 [M+H] +
(実施例 192)
Figure imgf000240_0001
4 - ( 2 - (2, 2—ジフルオローェチル） 一 1一ォキソ一イソインドリン一
5 ίル） — 1— (4—フルオロー 2—メチル一フエニル） 一 5—メチル一 1 Η— [1 , 2， 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施例 1 37— 1) で得られた 5—プロモー 2— (2， 2—ジ フルォロェチル） ― 1—ォキソーィソインドリン 10 Omgと参考例 17で製造 した 1一 （4—フルオロー 2—メチルーフェェノレ） 一 5—メチルー 4一トリブチ ルスタニル— 1H— [1， 2, 3] トリアゾーノレ 1 73 m gをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 4 lmgを加え、 ー晚加熱還流し た。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減 圧留去し、 残渣を薄層シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ zへキ サン =2/1) にて分離精製し、 表題化合物 8 Omgを白色固体として得た。 'HNMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 2. 10 ( 3H， s) ， 2. 37 (3H, s ) , 4. 01 (2H， d t, 1 = 4. 3Hz , 14. 6Hz) ， 4. 62 (2H„ s) ， 6. 03 (1+H， t t, J =4. 3 H z , 55. 7Hz) ， 7. 07-7. 1 6 (2H, m) , 7. 27 - 7. 30 ( 1Ή, m) , 7. 8 5-7. 88 (1H, m) , 7. 96— 7. 98 (1 H， m) , 8. 03— 8. 04 (1 H， m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 387. 2 [M+K] +
(実施例 1 93)
Figure imgf000241_0001
4一 （2—イソプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 （チ ォフェン一 3—ィル） 一 5—メチル一1H— [1, 2, 3 ] トリァゾール' 実施例 36で得られたハライドと参考例 22で得られたスズ試薬 1一 (チォフェ ン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4—トリプチルスタニノレー 1 H— [1， 2， 3 ] _トリァゾールを用い実施例 3と同様にして表題ィ匕合物を得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 33 ( 6 H, d, J = 6. 8 Hz) , 2. 58 (3H, s ) ， 4. 42 (2H， s) ， 4. 56-4. 75 (1H, m) ， 7. 36 (1 H, d d, J = 0. 8， 5. 2H z) , 7. 5 1— 7. 56 (2H, m) ， 7. 78 (1H， d， J = 7. 6 H z) ， 7. 94 (1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 98 (1H， s)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 339. 2 [M+H] +
(実施例 194)
Figure imgf000242_0001
4一 （2—ァセチルメチルーイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一6—ィル） 1 (2—フルオロフェニル） 一 5—メチル一 1H— 「1， 2， 3] トリァゾー 1 ) 1一 （6—プロモイミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 2—ィル） アセトンの 製造
実施例 190の 1) で得られたエステル体 425 m gをテトラノヽィドロフラン 1 Omlに溶解し一 20°Cに冷却後、 0. 93 Mメチルマグネシゥムブロマイド 8. lml加えた。 _ 10°Cにて 30分攪拌したのち、 水を加え、 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =
1 : 1) にて分離精製し表題ィ匕合物 84 m g得た。
1HNMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 2. 29 ( 3 Η, s) , 3. 9 1 (2Η, s ) , 7. 1 9-7. 29 (1H， m) , 7. 45 ( 1 H, d, J = 8. 7H z) , 7. 52 ( 1 H, s ) ' 8. 44 (1H， s )
2 ) 4— ( 2—ァセチルメチルーイ ミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 6—ィ ル） 一 1_ (2—フルオロフェニル) — 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリ ァゾールの製造
上記 1) で得られた化合物と参考例 4で得られたスズ試薬及ぴテトラキストリ フエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として得た。 XHNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 2. 31 (3Η, s) , 2. 44 (3 H, d, J = 1. 7Hz) , 3. 97 (2H, s ) , 7. 30- 7. 42 (2H， m) ， 7. 56-7. 68 (5H， m) , 8. 55— 8. 57 ( 1 H, m) E S I -MS F o un d ： m/ z 350. 2 [M+H] +
(実施例 1 95)
Figure imgf000243_0001
4 - (2- (2-フルォロェチル）——ィミダゾ 「 1，— 2— a ]—ピリジン一 6—ィ ノレ） - 1 - (ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリア ゾール
実施例 1 90で得られたハロゲン体と参考例 6で得られたスズ試薬及ぴテトラ キストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体と して得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 55 (3H， s) , 3. 24 (2H, d d, J = 6. 1， 25. 1Hz) ， 4. 84 (2H， d d， J = 6. 1, 47. 1Hz) , 7. 52-7. 60 (3H, m) , 7. 66 (l H, d， J = 9. 3Hz) , 7. 92- 7. 96 ( 1 H, m) , 8. 54 (1H， d, J = 1. 2Hz) , 8. 81-8. 85 (2H, m) ES I—MS Fo u n d ： m/z 323. 2 [M+H] +
(実施例 1 96)
Figure imgf000243_0002
4一 （2— (2—フルオロー 1—フノレオロメチルーェチル )一 1一ォキソ一イソ インドリン一 5—ィノレ） 一1— (4ーフノレオロフェニノレ） 一 5—メチ /レー 1H—
[1, 2, 3] トリァゾール
1) 5—プロモー 2 - (2—フルオロー 1一フルォロメチルーェチノレ）一 1ーォ キソーイソインドリンの製造
窒素雰囲気下、 4一ブロモ _ 2—プロモメチル安息香酸メチル 10 Omgをト ルェンに溶解し 2—フルオロー 1一フルォロメチルーェチルァミン塩酸塩 120 m gとトリェチルァミン 0. 20 m 1を加え、 ー晚加熱還流した。 反 液を室温 まで冷却し、 溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層シリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル Zへキサン =1ノ2) にて分離精製し、 表題化合物 5 mgを 白色固体として得た。
'HNMR (40 OMH z、 CDC 13) δ ： 4. 70— 4. 75 (2 H, m) , 4. 80— 4. 87 (3H， m) ， 7. 61— 7. 62 ( 1 H, m) , 7. 64 (1H, s) , 7. 73-7. 75 (1 H, m)
E S-MS F o un d ： mム 292. 0 [M+H] +
2) 4 - (2— （2—フルオロー 1一フルォロメチルーェチノレ）ー 1—ォキソ一 イソインドリン一 5—ィル） - 1 - (4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記一 1) で得られた 5—プロモー 2— （2—フル才ロー 1一 フルォロメチル一ェチノレ)一 1一ォキソ一イソインドリン 10 m gと参考例 1 2 で製造した 1一 (4一フルオロフェニル） —5—メチル一4—トリプチルスタニ ルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール 3 Omgをトルエンに溶解し、 テトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウム 1 lmgを加え、 ー晚加熱還流した。 反応 液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を滅圧留去し、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /"へキサン =2 Z 1) にて分離精製し、 表題ィ匕合物 2 m gを白色固体として得た。
:HNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 2. 52 (3Η， s) , 4. 6 5 (2Η, s ) , 4. 73-4. 93 (5 Η, m) , 7. 27— 73 1 (2Η, m) , 7. 50- 7. 53 (2Η, m) , 7. 83- 7. 85 (1Η, m) ， 7. 973- 7. 99 (2H， m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 387. 2 [M+H] +
(実施例 197)
Figure imgf000244_0001
4一 （2— （2—フルォロェチル） 一イミダゾ [1， 2— al ピリジン一 6—ィ ル） 一1— (4— ルオロフェニル） 一 5—メチル一1H—丄 1， 2, 31 トリ _ ァゾール
実施例 190で得られたハロゲン体と参考例 12で得られたスズ試薬及びテト ラキストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法ど組み合わせることにより表題化合物を白色固体 として得た。
'HNMR (40 OMH z、 CDC l 3) δ ： 2. 4 9 ( 3 H, s) , 3. 1 8— 3. 29 (2H, m) ， 4. 84 (2H, d t， J =47. 0， 6. 1 H z) , 7. 27-7. 33 (2H, m) , 7. 49— 7. 57 (4H, m) ， 7. 65 (1 H, d, J = 9. 3Hz) , 8. 53-8. 55 (1H， m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 340. 2 [M + H] +
(実施例 1 98)
Figure imgf000245_0001
4一 —（ 2— ( 1一メチル一シク口プロピル）一 1一ォキソ一ィソインドリン一
5—ィル） 一 1— (4—フルオロフェ -ル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2 , 3] トリァゾール
実施例 1 63— 1) で得られた 5—ブロモ一2— (1—メチル一シクロプロ ピ ル） 一 1—ォキソ一イソインドリンと参考例 1 2の化合物 1— (4—フルナロ フエ二ルー 3—ィル） 一 5—メチル—4一トリプチルスタニル一 1 H— [1， 2,
3 ] _トリァゾールを用い実施例 5の方法に従って表題ィ匕合物を得た。
XHNMR (40 OMH z、 CDC 13) δ ： 0. 81—0. 86 (2Η, ηχ) ,
1. 05- 1. 10 (2Η， m) ， 1. 47 (3Η， s ) ， 2. 51 (3Η：， s) , 4. 46 (2Η, s) ， 7. 26— 7. 32 (2Η, m) , 7. 49- 7.
54 (2H, m) ， 7. 77 (1H， d, J = 8. 1Hz) ， 7. 92 (1H, d, J = 8. 1Hz) ， 7. 96 (1H， s)
ES I -MS F o un d ： m/ z 363. 2 [M+H] + (実施例 199)
Figure imgf000246_0001
1— (2、 4ージフルオロフェニル) 4一 (2 - (2—フルォロェチル） 一^ f ミ ダゾ 「1, 2— a] ピリジン一 6—^ /レ） 一5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
実施例 1 90で得られたハロゲン体と参考例 1 3で得られたスズ試薬及ぴテト ラキストリフエニルホスフィンパラジクムを用い実施例 49と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体 として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 2. 43 (3 H, d , J = 1. 7 Hz) , 3. 1 9-3. 27 (2H, in) , 4. 84 (2H， d t , J = 46. 9, 6. 2H z) ， 7. 09-7. 1 T ( 2 H， m) , 7. 54— 7. 68 (4 H， m) , 8. 55 (1H， d d, J = 0. 9， 1. 7 H z)
E S I -MS F ound ： m/ z 3 58. 2 [M+H] +
(実施例 200)
Figure imgf000246_0002
4- (2ーェトキシカルボニルメチル一 1—ォキソーィソインドリンー 5—ィ ル） 一1— (4—フルオロフ工ニル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリ ァゾール
1) ェチル （5—ブロモ一 1一ォキソ一 1, 3—ジヒ ドロー 2H—イソインドー ルー 2—ィル） アセテート製造
実施例 49一 1で用いたシク口プロヒ °ノレアミンの代わりにグリシンェチルエス テルを用いるほかは実施例 49一 1と 様の方法により反応を行い、 表題化合物 を得た。
1 HNMR (3 0 0MH z , CD C 1 3) δ ： 1. 2 9 (3H， t， J = 7. 6 H z ) , 4. 2 2 (2 H, q , J = 7. 6 H z ) , 4. 3 8 (2H、 s ) ， 4. 5 1 (2 H, s ) 7. 5 4 - 7. 6 7 (2H, m) , 7. 7 4 ( 1 H, d, J = 8. OH z)
2) 4 - (2—ェトキシカルボ二ルメチルー 1—ォキソーィソインドリン一 5— ィル） 一 1— (4一フルオロフェニノレ） 一 5—メチル _ 1 H_ [ 1 , 2, 3] ト リァゾールの製造
上記 1 ) で得られたハロゲン体と参考例 1 2で得られたスズ試薬及ぴテトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 4 9と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。
JHNMR (4 0 OMH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 1 ( 3 Η, t， J = 7. 1 H z) , 2. 5 2 (3 H, s ) ， 4. 24 (2H, q, 1 = 7. 1 H z) ， 4. 44 (2H, s ) , 4. 6 2 (2H, s ) , 7. 2 6 - 7. 3 2 (2H， m) ，
7. 5 0 - 7. 54 (2H， m) ， 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) , 7. 9 7 - 8. 0 0 (2H， m)
E S I—MS F o u n d ： m 3 9 5. 2 [M+H] +
(実施例 2 0 1)
Figure imgf000247_0001
1 - (2—フルオロフェニル） 4— (2 - (2—ヒ ドロキシ一 2—メチループ口 ピル） 一イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 6—ィル) — 5—メチル一 1 H—
[ 1 , 2, 3] トリァゾール '
1 ) 1 - (6—ブロモイミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 2—ィル） 一 2—メチ ルプロパン一 2—オールの製造
実施例 1 9 0の 1 ) で得られた化合物 5. 6 6 gをジェチルエーテル 5 0 m 1に 溶解し 0°Cに冷却後、 3. 0Mメチルマグネシゥ ョーダイド 3 0 m 1加えた。 室温にて 1時間攪拌したのち、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ _Λで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて分 離精製し表題化合物 1. 1 7 gを白色固体として得た。
1 HNMR (30 0MH z， CDC 1 3) δ ： 1 . 24 (6 Η, s) , 2. 8 9 (2H, s) , 4. 54 (1 H、 s) , 7. 20— 7. 2 5 (l H、 m) , 7. 3 7 (1H, s) 7. 4 1 -7. 46 (1H, m) ， 8. 2 2-8. 2 3 (1 H: m)
2) 1 - (2—フルオロフェニル） 4一 (2 - (2—ヒ ドロキシー 2—メチルー プロピル） 一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一 5—メチルー 1 H- [1 , 2， 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られたハ口ゲン体と参考例 4で得られたスズ試薬及びテトラキスト リフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題ィヒ合物を白色固体として得 た。
aHNMR (4 0 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 7 (6 Η, s ) ， 2. 44 (3H, d， J = 1. 7 H z) ， 2. 9 3 (2 HL, s ) , 7. 3 3- 7. 4 2 (2H, m) ， 7. 49 ( 1 H, s) ， 7. 52— 7. 6 7 (4H, m) ， 8. 58 -8. 60 (1 H, m)
E S I—MS F o u n d ： m z 36 6. 3 [M+H] +
(実施例 202)
Figure imgf000248_0001
4― (2—（2—ヒ ドロキシー 2—メチループ口ピノレ)一 1—ォキソ一ィソィンド リン一 5—ィル） 一 1一フエ二ルー 5—メチル一 1 H— 「 1， 2, 3] トリア ゾーノレ 実施例 1 Ί 7で得られたハ口ゲン体と参考例 5で得られたスズ試薬及びテトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。 .
^NMR (400ΜΗζ、 CDC 13) δ ： 1 32 (6 Η, s) ， 2. 1 7 (3Η， s) ， 3. 50 (2Η, s) ， 3. 65 (2H, s) , 7. 52-7. 63 (5Η， m) ， 7. 83 ( 1 Η, d， J = 8 ΟΗζ) , 7. 96 (1 Η， d, J = 8. 0Hz) , 8. 00 (1H， s )
E S I—MS F o un d ： / z 363. 3 [M+H] +
(実施例 203)
Figure imgf000249_0001
4一 （2—ァセチルメチル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1 _ (4一フルオロフヱニル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリアゾール 1) 5 _ブロモ一2— (2—ォキソプロピル) イソインドリン一 1—オンの製造 実施例 200の 1 ) で得られた化合物 4. 78 gをジェチルエーテル 100ml に溶解し 0°Cに冷却後、 3.
Figure imgf000249_0002
ョーダイド 24m 1加えた, 室温にて 1時間攪拌したのち、 水加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて分離精製し 表題化合物 232 m gを得た。
1 HNMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 2. 24 (3Η, s ) , 4. 4 4 (2H， s) , 4. 47 (2Η、 s) ， 7. 60— 7. 65 (2Η, m) , 7. 71-7. 75 (1 H, m)
2) 4一 （2—ァセチルメチル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル）二 1——(4—フノレオロフェニノレ） 一 5—メチル一 1H— [1，― 2'— 3] _トリァゾー ルの製造 上記 1 ) で得られたハロゲン体と参考例 1 2で得られたスズ試薬及びテトラキス トリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 4 9と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として 得た。 .
JHNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 26 ( 3 H, s) , 2. 5 2 (3H, s) , 4. 4 9 (2H， s) ， 4. 5 7 (2H, s) , 7. 26 - 7.
3 2 (2H, m) ， 7. 50- 7. 54 (2H, m) , 7. 82 (1 H, d d ,
J = 1. 5, 8. OH z) , 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 8. OH z) ， 7. 9 8 (1H， d, J = 1. 5Hz)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 6 5. 2 [M + H] +
(実施例 204)
Figure imgf000250_0001
4 - (2—（2—ヒ ドロキシー 2—メチル一プロピル）ー 1—ォキソ一ィソキノリ ン一6—ィル） 一 1— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチル一 1H— [1 , 2, 3] トリァゾール
1) 6—ブロモ一 2—(2—ヒ ドロキシー 2—メチル一プロピル）一ィソキノ リ ン一 1一オンの製造
窒素雰囲気下、 6—プロモ一 2 H—イソキノリン一 1一オン 62mgのジメチル ホルムアミド 2m 1溶液に 0°Cにて 6 0%水素化ナトリゥム 2 3mgを加え 3 0分間攪拌後、 3—プロモー 2—メチル一プロペン 0. 0 551111を0°〇にて 加え室温にて 2時間攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/ 1) にて分離精製した。 得られた化合物を濃塩酸に溶解し、 1 00°Cにて 3時 間攪拌後室温にまで冷却し、 50 %水酸化ナトリウム水溶液でアル力リ性にして 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 ク ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/1) にて分離精製し表題化合物 2 Omgを白色固体として得た。 ， XHNMR .(4 0 OMH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 2 9 (6 Η， s) ， 3. 5 6 ( 1 Η, s) ， 4. 0 7 (2H, s) , 6. 43 (1 Η， d, J = 7. 6Η ζ) , 7. 1 7 (1 Η, d， J = 7. 2Hz) , 7. 5 8 ( 1 Η， d d, J = 1. 8， 8. 6Hz) , 7. 70 (1 Η, d， J = 1. 6Hz) ， 8. 2 7 (1 Η, d, J = 8. 4Η ζ)
Ε S I -MS F o u n d ： m/ z 23 8. 1 [M + H] +
2) 4一 （2— (2—ヒ ドロキシー 2—メチル一プロピル)一 1 一ォキソ一イソキ ノ リンー 6—ィノレ） 一 1— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5—メ チノレー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られたハライ ド化合物 6—プロモー 2— (2—ヒ ド 口キシ一 2—メチループ口ピル）一ィソキノリンー 1—オン 1 0 Omgと参考例 1 2と同様のアルキルスズ化合物 1一 (4一フルオロフヱ二ノレ） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニルー 1 H— [1 , 2， 3] —トリアゾール 20 Omgをト ルェン 3m 1に溶角军し、 テトラキストリフエニルホスフィンノ ラジウム 1 00m gを加え脱気後、 1 1 5°C加熱下 1 0時間攪拌した。 反応液 ¾r室温まで冷却後、 セライ ト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去した ：、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1Z 2) にて分離精製した後ぺ ンタンにて洗浄し、 表題化合物 95m gを白色固体として得こ。
'HNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 3 2 (6 Η , s ) ， 2. 5 5 (3H， s) , 3. 8 8 ( 1 H, s) , 4. 1 2 (2H， s ) ， 6. 6 2 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) ， 7. 1 7 (1H, d， J = 7. 6Hz ) , 7. 2 5— 7. 3 3 (2H, m) ， 7. 49 - 7. 5 5 (2H, m) , 7. 8 9 (1H， d d, J = 1. 6， 8. 4H z) ， 8. 03 (1H， d, J = 1. 6 H z) , 8. 5 3 (1H, d, J = 8. 4H z)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 393. 2 [M+H] -h
(実施例 20 5)
Figure imgf000252_0001
4一 (2-. (2—メチル一 2—ァセチルォキシ一プロピル一 1一ォキソ一イソィ ンドリン一 5—ィル） 一 1 _ (4一フルオロフェニル) — 5—メチル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール
1) 5一プロモー 2—(2—メチノレ一 2ーァセチノレオキシ一プロピル)一 1—ォキ ソーィソインドリンの製造
窒素雰囲気下、 実施例 1 77— 1) で得られた 5—プロモー 2—（2—ヒ ド 口キシ一 2—メチル一プロピル)一 1ーォキソーィソインドリン 5 Omgをテト ラヒドロフランに溶解し、 酢酸無水物 21 m gと水素化ナトリウム 20mgをカロ え、 4時間加熱還流した。 反応液を室温まで放冷後、 水を加え酢酸ェチルで抽出 し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル / へキサン = 1Z2) にて分離精製し表題化合物 44m gを白色固体として得た。 XHNMR (40 OMH z， CDC I 3) δ ： 1. 52 (6Η, s) , 2. 05 (3Η， s ) ， 3. 84 (2Η, s) , 4. 49 (2Η， s) , 7. 60— 7. 63 (2Η， m) ， 7. 71-7. 73 ( 1 Η, m)
Ε S -MS F o un d ： m/ z 326. 1 [M+H] +
2) 4- (2- (2—メチルー 2—ァセチルォキシ一プロピル一 1ーォキソーィ ソインドリン一 5—ィル） 一 1— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾーノレの製造
窒素雰囲気下、 上記一 1) で得られた 5—ブロモ一2— (2—フルオロー 1一 フルォロメチル—ェチル)— 1ーォキソーィソインドリン 44m gと参考例 12 で製造した 1一 （4一フルオロフェニル） 一5—メチル一4一トリプチルスタニ ル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール 76mgをトルエンに溶解し、 テトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウム 16mgを加え、 6時間加熱還流した。 反 応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去 し、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 2/1) にて分離精製し、 表題化合物 2 Omgを白色固体として得た。
XHNMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 5 6 (6Η, d, J = 9. 2 H z) ， 2. 07 (3H， s) ， 2. 5 2 (3H， s) ， 3. 8 9 (2 HI, s ) 4. 6 0 (2H， s) , 7. 2 7-7. 3 1 ( 2 H, m) , 7. 50- 7 . 5 3 (2H, m) , 7. 7 9-7. 8 2 ( 1 H, m) , 7. 96-8. 00 C 2H, m)
E S I -MS F o u n d ： m 4 2 3. 3 [M+H] +
(実施例 20 6)
Figure imgf000253_0001
1 - (2、 4—ジフノレオ口フエ-ノレ） 4— (2 - (2—ヒ ドロキシー 2 —メチ ループ口ピル） 一イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 6—ィル) _5—メ チル一 1H- [1 , 2, 3] トリアゾール
実施例 20 1で得られたハ口ゲン体と参考例 1 3で得られたスズ試薬及 テトラ キストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 4 9と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体と して得た。
XHNMR (40 OMH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 2 7 (6 Η, s) , 2 . 44 (3Η， d, J = 1. 7 Η ζ ) , 2. 9 3 (2Η, s ) , 7. 1 0- 7 . 1 6 (2Η， m) , 7. 4 9 (1 Η. , s) , 7. 5 2- 7. 66 (3Η, m ) ， 8. 58 (1 Η， s)
Ε S I—MS F o u n d ： m/ ζ 3 84. 3 [M+H] +
(実施例 20 7)
Figure imgf000254_0001
1 - (4—フノレオロフェニノレ） 4 - (2 - (2—ヒ ドロキシ一 2—メチノレープ口 ピル） 一イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 6—ィル) 一 5—メチルー 1H— [ 1， 2， 3] トリアゾール
実施例 201で得られたハ口ゲン体と参考例 12で得られたスズ試薬及びテトラ キストリフヱニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体と して得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 27 (6H， s ) , 2. 50 (3H， s) , 2. 93 (2H, s) , 7. 25— 7. 32 (2H， m) , 7. 49-7. 55 (4H， m) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) ， 8. 5 7 (1H， s)
E S I—MS F o un d ： m/ z 366. 2 [M + H] +
(実施例 208)
Figure imgf000254_0002
4— (2, 2—ジフルォロ一ェチル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィ ル） 一 1—フエニル一 5—メチルー 1 H— [1, 2, 3] トリアゾール
窒素雰囲気下、 実施例 137— 1) で得られた 5—ブロモ _2— (2, 2—ジ フルォロェチル) - 1—ォキソ一ィソインドリン 10 Omgと参考例 5で製造し た 1—フエ二ルー 5—メチルー 4—トリブチルスタニルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾール 162mgをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム 4 lmgを加え、 一晩加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セ ライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層シリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン =2/1) にて分離精製し、 表題化合物 55mgを白色固体として得た。
^NMR (400MH z、 CD C 1 3) δ ： 2. 54 (3Η, s
6-4. 05 (2 H, m) , 4. 62 (2H, s) ， 5. 88-6.
m) , 7. ,51-7. 63 ( 5 H) , 7. 84— 7. 86 ( 1 H) ,
8. 00 (2H， m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 355. 2 [M + H] +
(実施例 209)
Figure imgf000255_0001
4— (2—（2—ヒ ドロキシ一 2—メチル一プロピル）一 1一ォキソ一イソキノリ ン一 6—ィル） 一 1一 (ピリジン一 3—ィル) _5_メチル_1^[ー [1， 2, 3] トリァゾール
実施例 204で得られたハライドと参考例 6と同様のアルキルスズ化合物 1― (ピリジン一 3 _ィル） 一 5 _メチル一4—トリブチルスタニル _ 1H— [1， 2, 3 ] —トリァゾールを用い、 実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 33 (6H， s ) ， 2. 61 (3H， s) ， 3. 82 (1H， s) ， 4. 12 (2H, s ) ， 6. 63 (1H， d, ] = 7. 6Hz) ， 7. 1 9 (1 H, d, J = 7. 2H z) ， 7. 57-7. 61 (1H， m) ， 7. 90 ( 1 H， d d, J = 0. 8， 8. 4H z) , 7. 9 5 (1 H, d d d, J = 0. 8， 2. 4， 8. OH z) , 8. 54 ( 1 H， d, J = 9. 4Hz) , 8. 81 -8. 86 (2H, m)
E S I—MS F o un d ： m/ z 376. 2 {M+H} +
(実施例 210)
Figure imgf000255_0002
1一 ( 2、 4—ジフルオロフヱ二ノレ) 一 4一 （2— （ 2—フノレオ口一 2—メチ ループ口ピル） _ーィミダゾ [1^2- a] ピリジン一 6一ィル） 一一 5ーメチルー
1H— 「1, 2, 3] トリァゾール
1 ) 6—ブロモ一 2_(2_フルオロー 2 ■メチルプロピル）ィミダゾ [ 1， 2 a] ピリジンの製造
実施例 201の 1 ) で得られた化合物 1 35 m gを塩化メチレン 5. Omlに溶 解し一 78°Cに冷却後、 ジェチルアミノサルファートリフルオライド 198 1 加えた。 室温まで昇温後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) にて分離精製し表題化合物 96. lmgを得た。
1HNMR (400MHz' CDC 1 3) δ ： 1. 43 (6 H, d, J = 21. 5 H z ) ， 3. 1 1 (2 H, d, J = 20. 5Hz) , 7. 1 5- 7. 22 (lH， m) ， 7. 42-7. 48 (2H， m) ， 8. 21 -8. 23 (1H， m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 271. 1， 273. 1 [M+H] + 2) 1一 （2、 4ージフルオロフェニル) —4— (2— （2—フルオロー 2—メ チル一プロピル） 一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一 5—メチ ル— 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られたハロゲン体と参考例 13で得られたスズ試薬及ぴテトラキス トリフエ-ルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として 得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1 47 (6H， d, J = 21. 5Ηζ) ， 2. 43 (3H， d, J = 1. 9Hz) 3. 16 (2H， d, J = 20. 5H z) , 7. 09-7. 15 (2H， m) 7. 53-7. 6 1 (3H, m) , 7. 66 (1H， d, J = 9. 2Hz) , 8 55 (1H， d, J = 1. 4H z)
E S I -MS F o un d ： m/ z 386. 2 [M+H] + (実施例 211)
Figure imgf000257_0001
4一 (2 - (2—ヒ ドロキシー 2—メチループ口ピル） 一1—ォキソ一イソイン ドリンー 5—ィル） - 1 - _(4—フノレオロー 2—メチノレーフエ二ノレ）—一 5—メチ ル一 1 H— [ 1 , 2， 3] トリアゾール
窒素雰囲気下、 実施例 1 7 7— 1) で得られた 5—プロモー 2—（2—ヒ ドロ キシ一 2一メチル一プロピル)— 1—ォキソーィソインドリン l O Om gと参考 例 1 7で製造した 1— (4—フルオロー 2—メチル一フエニル） 一 5—メチル一 4—トリブチルスタニルー 1 H— [1 , 2， 3] トリアゾール 17 Omgをトノレ ェンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 4 Omgを加え、 一日免加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去 した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チルダへキサン =1Z2) にて分離精製し、 表題化合物 6 l mgを白色固体とし て得た。
XHNMR (4 0 OMH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 2 (6 Η, s ) , 2. 1 0 (3H， s ) ， 2. 3 7 (3H, s ) ， 3. 1 0 (1 H, s ) , 3. 6 5 (2 H， s) ， 4. 6 3 (2 H, s ) ， 7. 1 0 - 7. 1 5 ( 2 H， m) ， 7. 2 6 - 7. 3 0 (1 H, m) ， 7. 8 3 - 7. 8 5 ( 1 H， m) , 7. 9 5 - 7. 9 7 ( 1 H, m) , 8. 0 3 (1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： / z 3 9 5. 2 [M+H] +
(実施例 212)
Figure imgf000257_0002
4一 (2 - (2—フルオロー 2—メチループ口ピル） 一 1一ォキソ一イソインド リン一 5—ィノレ） 一 1— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5—メチノレ一 1 H— [1 , 2.— 31 トリァゾニル 窒素雰囲気下、 実施例 1 8 1) で得られた 4一 （2— (2—ヒ ドロキシー 2— メチループ口ピル）一 1—ォキソーィソィンドリンー 5—ィル) — 1— (4ーフ ルオロフェニル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール l O Omg を 1 , 2マジクロロメタンに溶解し、 一 7 8°Cに冷却後ジェチルアミノサル ファートリフルオライド 0. 1m lを加え、 1 0分間攪拌した。 水を加え酢酸ェ チルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1 1) にて分離精 製し表題化合物 3 Omgを白色固体として得た。
XHNMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 4 2 (6 H, d, J = 2 1. 4H z) , 2. 5 2 (3H， s ) , 3. 78 (2H， d , J = 2 3. 6 H z ) ， 4. 64 (2H, s ) , 7. 26- 7. 32 (2H， m) ， 7. 49— 7. 54
(2H， m) , 7. 8 2- 7. 84 (1H, m) , 7. 9 6— 7. 9 7 (2H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 38 3. 2 [M+H] +
(実施例 2 1 3)
Figure imgf000258_0001
4 - (2— (2—ヒ ドロキシ一 2—メチループ口ピル）一 1—ォキソーィソキノリ ンー 6—ィノレ） 一 1一 (2, 4—ジフルオロフェニノレ) — 5—メチノレー 1 H—
[1 , 2, 3] トリァゾール
実施例 204で得られたハライ ドと参考例 1 3と同様のアルキルスズ化合物 1 - (2, 4ージフルオロフェニル） 一 5—メチル一 4一 トリブチルスタニル一 1 H— [1， 2, 3] 一トリァゾールを用い、 実施例 3と同様にして表題ィ匕合物を 得た。
^NMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 3 2 (6 H, s) , 2. 4 9 (3H， d， J = 1. 6 H z ) , 3. 8 8 (1 H, s ) , 4. 1 2 (2 H, s ) ， 6. 62 ( 1 H, d, 1 = 7. 2) , 7. 08-7. 20 (2H， m) , 7. 55- 7. 63 (1H, m) , 7. 91 (1H， d d, J = 2. 0, 8. 4 Hz) , 8. 05 (1H， d, J = 1. 6H z) ， 8. 53 (1H, d, J = 8. 4H z) .
ES I -MS F o un d ： m/ z 41 1. 3 [M+H] +
(実施例 214)
Figure imgf000259_0001
4— (2 -(2, 2—ジフルォロェチル）一 1—ォキソ一イソキノリン一 6—ィ ル） 一 1— (ピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリア ゾール
1 ) 6一プロモ一 2—（2， 2 _ジフノレオロェチノレ)一ィソキノリンー 1—オンの 製造
窒素雰囲気下、 6—ブロモー 2 H—ィソキノリン一 1—オン 49 mgのジメチル ホルムァミ ド 2 m 1溶液に室温にて 60 %水素化ナトリウム 44mgを加え 30 分間攪拌後、 2, 2—ジフルォロェチルアイオダイド 169m gを加え室温にて 6時間攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホル ム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し た後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メチルアルコール = 10/ 1) にて分離精製し表題化合物 4 lmgを白色固体として得た。
2) 4一 (2 -(2 , 2—ジフルォロェチル)一 1—ォキソ一イソキノリン一 6 _ ィル） 一1— (ピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリ ァゾールの製造
上記 1 ) で得た化合物と参考例 6と同様のアルキルスズ化合物 1一 (ピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一4—トリブチルスタニルー 1H— [1， 2， 3] —ト リァゾールを用い、 実施例 3と同様にカツプリング反応を行った結果、 表題化合 物を白色固体として得た。 ^NMR (4 0 0MH z、 CDC ") δ ： 2. 6 1 (3H, s) ,
4 (2H， t d, J =4. 4， 1 3. 6H z) ， 6. 1 8 (1 H, t t ,
4， 5 6. OH z) ， 6. 6 3 (1 H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 1 d, J = 7, 2H z) , 7. 5 9 (1 H， d d , J =4. 8， 8. OH
8 9- 7. 9 7 (2H， m) ， 8. 02 (1H， d, J = 1. 6H z) ，
2 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) , 8. 8 1— 8. 8 7 (2H， m)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 36 8. 2 [M+H] +
(実施例 2 1 5)
Figure imgf000260_0001
4 - (2— _( 2—ヒ ドロキシー 2—メチループ口ピル） __ 1一ォキソ一イソイン ドリンー 5—ィル） - 1 - (ピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1H— [1 , 2, 3] トリアゾール
窒素雰囲気下、 実施例 1 7 7— 1) で得られた 5—ブロモ一2 _(2—ヒ ドロ キシー 2—メチル一プロピル)一 1—ォキソーィソインドリン 1 O Omgと参考 例 6で製造した 1一 （ピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一4一トリブチルスタ ニル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール 1 5 Omgをトルエンに溶解し、 テト ラキストリフエ二ノレホスフィンパラジウム 4 Omgを力 C1え、 ー晚加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/2) にて分離精製し、 表題ィヒ合物 4mgを白色固体として得た。
'HNMR (400MH z、 CD C 1 3) δ 2. 5 8 (3Η, s) ， 3. 6 5 (2H, s) ， 4. 6 9 (2H, s) , 7. 50- 7. 60 (1 H, m) ， 7. 8 2 (1 H, d, J = 8. 4H z) ， 7. 92— 7. 9 8 (2H， m) , 7. 8 1 -8. 84 (2H， m)
E S I—MS F o u n d ： m/ z 364. 2 [M+H] +
(実施例 2 1 6)
Figure imgf000261_0001
4 - (2 - (2—アミノー 2—メチループ口ピル） 一 1一ォキソ一イソインドリ ンー 5—ィノレ） - 1 - (2, 4ージフルオローフエ二ノレ) 一 5—メチノレー 1 H— [1 , 2 , 3] トリァゾール
1 ) 2 - ( 2—ァミノ _ 2—メチルプロピル) - 5—ブロモイソインドリンー 1一才ンの製造
実施例 4 9— 1で用いたシク口プロピルァミンの代わりに 1， 2—ジアミノー 2—メチルプロパンを用いるほかは実施例 4 9 - 1と同様の方法により反応を行 レ、、 表題化合物を得た。
1 HNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 1 7 (6 Η, s) ， 3. 4 8 (2H， s ) ， 4. 6 2 (2H, s ) ， 7. 5 9 - 7. 6 2 (2H, m) ， 7. 7 2 ( 1 H, d, J = 8. OH z)
2) 4— (2— (2—アミノー 2—メチル一プロピル) 一 1—ォキソ一イソイン ドリン一 5—ィル） 一 1— (2, 4—ジフルオローフエ二ノレ) 一 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られたハ口ゲン体と参考例 1 3で得られたスズ試薬及びテトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 4 9と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 5 6 (6 Η, s ) , 2. 4 6 ( 3 Η, d , J = 1. 5 H z ) , 3. 5 4 (2 H, s ) ， 4. 7 1 (2 H， s ) , 7. 0 9 - 7. 2 3 (2H， m) , 7. 5 6 - 7. 6 1 (l H， m) , 7. 8 3 (1 H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 9 5 - 7. 9 8 (2H, m)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 3 9 8. 2 [M+H] +
(実施例 2 1 7)
Figure imgf000262_0001
4一 （2—. _(2—ヒ ドロキシー 2—メチル一プロピル） 一 3—メチル一1—ォキ ソーイソインドリ ン一 5—ィノレ） 一 1一 (2 , 4ージフルオローフエ二ノレ） - 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
1 ) 5—ブロモ一 2— （ 2—ヒ ドロキシー 2—メチノレ一プロピノレ） 一 3—メチ ルー 1—ォキソーィソインドリンの製造
窒素雰囲気下、 実施例 1 77— 1) で得られた 5—ブロモー 2—（2—ヒドロ キシ一 2ーメチループ口ピル)一 1—ォキソ一ィソインドリン 1 0 Om gをテト ラヒ ドロフランに溶解し、 水素化ナトリウム 4 Omg、 ヨウィ匕メチノレ 0. 4m l を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 水を加え酢酸ェチルで 抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル) にて分離精製し表題化合物 7m gを白色固体として得た。
XHNMR (400MH z、 CDC 13) δ ： 1. 23 (3Η, s ) , 1. 30 (3Η， s ) , 1. 48 (3Η， d, J = 6. 8Hz) ， 3. 23 (1 Η, d,
J = 14. 8 Η ζ ) , 3. 88 (1Η， d, J = 14. 4Hz) ， 4. 79— 4. 80 (1 Η, m) ， 7. 58-7. 62 (2Η， m) , 7. 70-7. 72 (1 Η， m)
2) 4一 （2— (2—ヒ ドロキシ一 2—メチル一プロピル) 一 3—メチルー 1一 ォキソ一イソインドリン一 5—ィル) — 1— (2， 4ージフルオローフエ二 ル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた 5—プロモ一 2— （2—ヒドロキシー2— メチループ口ピル） — 3—メチルー 1ーォキソ一イソインドリン 7 mgと参考例 12で製造した 1— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4—トリブチルス タニル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール 1 Omgをトルエンに溶解し、 テト ラキストリフエ二 ^ホスフィンパラジウム 2 m gを加え、 一日免加熱還流した。 反 応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去 し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルズへキサン = 1 / 2) にて分離精製し、 表題化合物 5mgを白色固体として得た。
XHNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 30 (1 H， d, J = 9. 5 H z) ， .1. 5 5 (3H， d , J = 6. 8 H z) ， 2. 5 2 (3H， s ) , 3. 3 1 ( 1 H, d, J = 1 4. 6H z) , 3. 9 0 ( 1 H， d, J = 1 4. 6 H z) ， 4. 8 5-4. 8 7 (1 H, m) , 7. 26— 7. 3 1 (2H, m) , 7. 5 0- 7. 5 3 (2H， m) , 7. 76- 7. 78 (1H, m) , 7. 9 3— 7· 9 5 (1 H， m) 7. 9 9 (1 H, b r )
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 9 5. 2 [M + H] +
(実施例 2 1 8)
Figure imgf000263_0001
4— (2- ( 2—メタンスルホニルァミノ一 2—メチループ口ピル) 一 1ーォキ ソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1— (2， 4—ジフルオローフエニル) 一
5—メチルー 1H_ [1 , 2, 3] トリァゾール
実施例 2 1 7で得られた化合物 l Omgをクロ口ホルム 2 m 1に溶解し、 メタ ンスルホユルク口ライ ド 20 1、 トリェチルァミン 20 μ 1を加え、 室温にて 3 0後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ フィー (酢酸ェチル） にて精製し、 表題化合物 1 2. 3mgを白色固体として得 た。
'HNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 5 1 (6Η, s) , 2. 4 6 (3Η, d, J = 1. 5 H z ) , 3. 0 6 (3H, s ) , 3. 75 (2 H, s ) , 4. 74 (2H， s ) ， 5. 48 ( 1 H， s ) ， 7. 09-7. 1 6 (2 H, m) , 7. 5 6 -7. 6 1 (1H, m) ， 7. 88 ( 1 H, d, J = 8. 2 Hz) , 7. 95- 7. 9 7 (2H， m)
ES I -MS F o u n d ： mム 476. 1 [M+H] +
(実施例 2 1 9)
Figure imgf000264_0001
4一 _( 2—（ 2—ヒ _ドロキシ一 2 -メチル一プ口ピル）一 一ォキソ一ィソキノリ ン一 6 —フエ二ルー 5—メチルー 1 H— [1.— 2, 3 I トリァゾー 実施例 2 04で得られたハライ ドと参考例 5と同様のアルキルスズ化合物 1一 フエ二ルー 5—メチルー 4一 トリブチルスタニルー 1 H— [1， 2, 3] 一トリ ァゾールを用い、 実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
'HNMR (4 0 OMH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 2 (6 Η, s) , 2. 5 7 (3Η， s ) ， 3. 92 (1 Η, s ) ， 4. 1 2 (2Η， s ) ， 6. 6 2 ( 1 Η， d, J = 8. ΟΗ ζ) , 7. 1 7 ( 1 Η, d, J = 8. OH ζ) , 7. 5 1— 7. 6 9 (5Η, m) , 7. 90 (1 Η, d d, J =4. 0, 8. OH ζ) 8. 04 (1 H, s ) , 8. 5 2 (1H, d , J = 8. 0Hz)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 75. 3 [M+H] +
(実施例 220)
Figure imgf000264_0002
4— (2 - (2—ヒ ドロキシ一 2—メチル一プロピル） _ 1 _ォキソ一 3， 4一 ジヒドロイソキノリン _ 6—ィノレ） - 1 - (4—フノレオロフェニノレ） _5—メチ ルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール
4— (2—（2—ヒ ドロキシ一 2—メチル一プロピル）一 1—ォキソ一イソキノリ ン一 6—ィル） ー1一 （4—フルオロフェ -ル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2 3] トリァゾール 3 Omgのエタノール 1 Om l溶液にパラジウムカーボン 50 mgを加えた後、 水素加圧 4気圧下にて水素添カ卩を行った。 8時間後、 反応液を 濾過し、 濾液の溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （クロ口 ホ /レム/メタノール = 10/1) にて分離精製し表題化合物 1 9 mgを白色固体と して得た。
XHNMR (400MHz、 CDC ") δ ： 1. 33 (6 Η, s) , 2. 5 1 (3Η, .s) ， 3. 1 2 (2H, t， J = 6. 6 H z) ， 3. 62 (2H, s) , 3. 76 (2H, t， J =. 6. 6H z) ， 4. 06 (1 H, b r s) ， 7. 26 - 7. 32 (2H, m) , 7. 48-7. 54 (2H， m) ， 7. 67
(1 H, d d， J = 1. 4， 8. 2Hz) ， 7. 79 ( 1 H， s ) ， 8. 16
(1 H, d, J = 8. OH z)
E S I—MS F o un d ： m/ z 395. 3 [M+H] +
(実施例 221)
Figure imgf000265_0001
4一 （2— (2, 2—ジフノレ才ロェチノレ) 一 （2， 4ージフノレオロフェニル) 一 イミ ダゾ [1, 2— a] ピリジン— 6—ィル) —1— 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
1) 2 - (6—ブロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2—ィル） 一 N—メ ト キシー N—メチルァセトアミ ドの製造
実施例 1 90の 1 ) で得られたエステル体 2. 0 gをェタノール 5 m 1に溶解し 3 N水酸化ナトリゥム水溶液 5 m 1を加え、 終夜攪拌した。 得られた混合物に 6 N塩酸水を加え中和し溶媒を減圧留去した。 残渣にクロロホルム一メタノールを 加え、 不溶物をろ過、 ろ液を減圧濃縮しカルボン酸 1. 26 gを混合物として得 た。 得られたカルボン酸 81 Omgをピリジン 10m 1に溶解し、 N, O—ジメ チルヒ ドロキシァミン塩酸塩 466 m g、 1一 （3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド塩酸塩 101 Omgを加え、 室温にて 3時間攪 拌した。 得られた溶液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和塩ィヒナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル） により精製し表題化合物を 630 m g得た。
1HNMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 3. 24 (3Η, s) ， 3. 75 (3H， s) 4. 01 (2H, s) , 7. 17-7. 22 (1H, m) ， 7. 4 4 (1H， d, J = 8. 4Hz) ， 7. 61 (1H, s) , 8. 20-8. 22 (1H, m)
2) 6—ブロモイミダゾー 2— （2， 2—ジフルォロェチル) イミダゾ [1, 2- a] ピリジンの製造
上記 1) で得られた化合物 63 Omgをテトラハイドロフラン 15m 1に溶解 し一 5°Cに冷却後、 水素化リチウムアルミニウム 8 Omgを加えた。 室温にて 1 時間攪拌した後、 希塩酸水を加え酢酸ェチルで洗浄した。 水層に飽和炭酸水素ナ トリウムを加えて塩基性にし、 生成物をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリゥム乾燥、 溶媒を減圧留去しアルデヒド 530 m gを混合物として得 た。 得られたアルデヒ ド 53 Omgを塩化メチレン 2 Om 1に溶解し、 一 15°C に冷却後、 ジェチルァミノサルファートリフルオラィド 880 i 1を加え 30分 攪拌した。 得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をを加えた後、 生成物 を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残渣を塩基性シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル） 続いて薄層シリ力ゲルク口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チルニ 2 : 1) で精製し、 表題化合物を 17. lmg得た。
1HNMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 3. 35 (2Η, d t , J =4.
7, 16. 9Hz ) , 6. 16 ( 1 H， t t , J =4. 7, 56. 4H z ) , 7. 22- 7. 28 ( 1 m) ， 7. 43 ( 1 H, d , J = 8. 0 Hz) , 7. 48 (1H， s) ， 8. 23-8. 24 ( 1 H, m)
3) 4一 ( 2 - (2, 2—ジフノレオロェチノレ） - (2, 4ージフルオロフェニ ル） 一イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 6—ィル) 一 1— 5—メチルー 1 H—
[1, 2， 3] トリァゾールの製造
上記 2 ) で得られたハロゲン体と参考例 13で得られたスズ試薬及びテトラキス トリフエ-ルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として 得た。
XHNMR (400MHz、 CD C 13) δ : 2. 44 (3H, d, J
4Hz) ， 3. 40 (2H， d t, J =4. 7, 16. 9Hz) ， 6. 2
H， t t， . J =4. 7, 56. 4Ή z) , 7. 10-7. 17 (2H, m
55-7. 61 (3H， m) , 7. 67 (1H， d, J = 9. 3Hz) ，
6-8. 5 8 (1H， m)
E S I一 MS F o un d ： mZ z 376. 1 [M+H] +
(実施例 2 22)
Figure imgf000267_0001
4— (2— (3一フルオロープロピノレ）一 1一ォキソ一ィソインドリンー 6—ィ ル） ー1一 （4一フルオロフェニル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリ ァゾール
1) 5—ブロモー 2— (3—ヒ ドロキシプロピル）ィソインドリン一 1一オンの製 造
実施例 4 9一 1で用いたシクロプロピルァミンの代わりに 3—ァミノプロば ノールを用いるほかは実施例 49-1と同様の方法により反応を行い、 表題化合 物を得た。
1 HNMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 80— 1. 88 (2H,m) , 3. 44— 3 · 46 ( 1 H, m) ， 3. 55-3. 61 (2H, m) , 3. 77 (2H， t， J = 7. 0 Hz) , 4. 39 (2H, s) ， 7. 60— 7. 64 (2H, m) , 7. 71 (1 H， d, J = 8. OH z)
2) 3— （ 5—プロモー 1—ォキソ一 1， 3—ジヒ ドロ一 2H—イソインドー ルー 2—ィ /レ） プロピルメタンスルホネートの製造
上記 1 ) で得られた化合物 270mgをクロ口ホルム 5 m 1に溶解し、 0度。じに 冷却後、 メタンスルホニルクロライド 93 μ 1、 トリェチルァミン 167 1を 加え、 室温こて終夜攪拌した。 得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 生成物をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へ キサン：酉乍酸ェチル = 7 5 : 3 5) で精製し表題化合物を 3 1 Omg得た。
1 HNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 2. 1 2— 2. 20 (2H，m) , 3. 03 (3Η， s ) ， 3. 7 5 (2 Η， t , J = 7. 0 Hz) , 4. 30 (2Η, t , J = 7. 0 Hz) , 4. 4 1 ( 2 Η, s ) , 7. 6 0— 7. 6 4 (2 Η, m) , 7. 70 (1 Η, d, J = 8. OH ζ)
3) 5—ブロモー 2— _( 3—フルォロプロピル） 一イソインドリン _ 1—オンの 上記 2 ) で得られた化合物をァセトニトリル 4 m 1に溶解し、 テトラプチルァン モニゥムフルオライド 3水和物 3 5 Omgを加え、 80 °Cにて 1時間攪拌した。 室温まで冷却後、 水を加え生成物を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 5 : 25) で精製し表題化合物 27. 7mg得た。
1 HNMR ( 3 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 2. 0 2- 2. 1 9 (2H，m) ， 3. 75 (2H, t , J = 7. 0 Hz) , 4. 3 1 (2H， s ) , 4. 4 1 (2H， s ) , 4. 42 -4. 6 5 (2H， m) 7. 5 3- 7. 6 3 (2H， m) , 7. 7 1 (1 H， d, J = 8. OH z)
3) 4一 （2— (3—フノレオ口一プロピル) - 1一ォキソ一ィソィンドリンー 6— ィル） 一 1— (4—フノレオロフェニル） 一 5—メチル一 1H— [1 , 2, 3] ト リァゾ一/レの製造
上記 3 ) で得られたハロゲン体と参考例 1 2で得られたスズ試薬及ぴテトラキス トリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として 得た。
'HNMR (4 0 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 0 3— 2. 1 9 (2Η， m) ， 2. 52 (3H. s ) ， 3. 80 (2H, t, J = 7. 1 Hz) ， 4. 49— 4. 64 (4H， m) ， 7. 26 - 7. 3 1 (2H， m) , 7. 50- 7. 53 (2 H, m) ， 7. 80 (1 H, d, J = 7. 7H z) , 7. 9 5 (1 H， d, J = 7. 7Hz) , 7. 99 (1H， s)
E S I -MS F o un d ： m/ z 369. 2 [M + H] +
(実施例 223)
Figure imgf000269_0001
4— (2— （2—メタンスルホニルァミノ一 2—メチループ口ピル） 一 1—ォキ ソ一イソインドリン _ 5—ィノレ） 一 1一 （4ーフノレオロフェニル） 一 5—メチ ル— 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
1 ) 2— (2—アミノー 2—メチルプロピル) —5— [1— （2, 4—ジフルォ 口フエ二ル） — 5—メチル一 1 H— 1， 2, 3—トリァゾールー 4一ィル]イソ インドリン一 1一オンの製造
実施例 218の 1 ) で得られたハロゲン体と参考例 13で得られたスズ試薬及 ぴテトラキストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 21 7と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を 白色固体として得た。
2) 4 - (2— (2—メタンスルホニルァミノ一 2—メチループ口ピル） 一1— ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一1— (4一フルオロフェニル） 一 5—メ チルー 1H_ [1, 2, 3] トリアゾールの製造
上記 1 ) で得られた化合物 57mgをクロ口ホルム 2 m 1に溶解し、 メタンス ルホエルク口ライ ]'2 3 1、 トリェチルァミン 42 μ 1を加え、 室温にて 30 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチル） にて精製し、 表題ィヒ合物 62mgを白色固体として得た。
'HNMR (40 0 MH z、 CD C 13) δ ： 1. 55 (6Η， s) , 2. 5 2 (3Η， s ) ， 3. 06 (3Η， s ) , 3. 75 ( 2 Η, s ) ， 4. 74 (2 Η， s ) ， 5. 44 ( 1 Η, s ) , 7. 26 - 7. 3 1 (2Η， m) , 7. 5 0- 7. 54 (2Η, m) ， 7. 87 (1 Η， d， J = 8. 8Hz) , 7. 9 5— 7. 97 (2Η, m) E S I—MS F o un d ： ni 458. 2 [M + H] +
(実施例 224)
Figure imgf000270_0001
一 (2、_4—ジフノレオロフェニル） —一 5—メチルー 4一 (2 - ( 2—ヒードロキ シ一 2—メチループ口ピル） ーキノ リンー 6—ィル) 一 1H— [1， 2, 3] ト リァゾール
1) 1一 (6—ブロモキノリンー 2—ィル) 一 2—メチルプロパン一 2—オール の製造
6ーブロモキナルジン 2. 22 gにジェチルエーテル 20mlを加え、 - 78°C にて 2. 66 Mノルマルブチルリチウム 3. 76mlを滴下した。 得られた懸濁 溶液を 5分間攪拌し無水ァセトン 2 m 1を加え、 さらに 10分攪拌した後、 水を カロえた。 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル = 2 : 1) にて分離精製し表題化合物 1. 14 gを得た。 1HNMR (400 MH z , CD C 1 3) δ ： 1. 28 (6Η, s) , 3. 09 (2Η, s) ， 5. 81 (lH， s) ， 7. 28 (1H, d, J = 8. 3 Hz) ,
7. 77 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 6 H z) ， 7. 90 ( 1 H， d, J =
8. 6Hz) , 7. 97 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 8. 03 (l H, d， J = 8. 3Hz)
2) 1一 （2、 4—ジフルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一 （2— (2—ヒ ド 口キシー 2—メチル一プロピル） —キノ リンー 6—ィル) — 1H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られた/ヽ口ゲン体と参考例 13で得られたスズ試薬及びテトラキス トリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題ィ匕合物を白色固体として 得た。
^NMR (40 O H z , CDC 13) δ ： 1. 31 (6Η, s) , 2. 5 1 (3H, d, J = 1. 5H z) , 3. 1 3 (2H， s) ， 6. 0 5 (1 H, b r s) , 7. 1 0— 7. 1 7 (2H, m) ， 7. 3 1 (1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 5 7- 7. 6 3 (lH， m) ， 8. 1 2-8. 1 7 (2H, m) , 8. 1 9 ( 1 H d, J = 8. 3H z) ， 8. 24 (1 H， s )
E S I— MS F o u n d ： m/ z 39 5. 3 [M+H] +
(実施例 22 5)
Figure imgf000271_0001
4一 （2— （3—ヒ ドロキシ _ 3—メチル一ブチル） 一 1—ォキソ一イソインド リン一 5—ィル） 一 1— (4一フルオロフェ-ル） 一 5_メチル一 1H— [1, 2, 3] ト リァゾーノレ
1) メチノレ 3— (5—ブロモー 1—ォキソ一 1 , 3—ジヒ ドロー 2 H—イソイン ドール— 2—ィル） プロピオネートの製造
実施例 49一 1で用いたシク口プロピルァミンの代わりメチル β—ァラニンを 用いるほかは実施例 49- 1と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。 1 HNMR (400 ΜΗ ζ， CDC 1 3) δ ： 2. 7 5 (2H， t， J = 6. 4 H z) , 3. 6 9 ( 3H, s) ， 3. 8 9 (2H, t, J = 6. 4 Hz) , 4. 4 6 (2H， s) ， 7. 5 6 - 7. 6 1 (2H, m) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 8. 8H z)
2) 5—ブロモー 2— （3—ヒドロキシー 3—メチルブチル） イソインドリン一 1一オンの製造
上記 1 ) で得られた化合物 3 1 2mgをジェチルエーテル 2 m 1に溶解し 0でに 冷却後、 3. 0Mメチルマグネシウムアイオダイド 1. 3 3m l加えた。 室温に て 1時間攪拌したのち、 水加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 表題化合物 を 83. 3 m g得た。
1 HNMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 28 (6H， s) , 1. 83 (2H, t， 1 =7. 3Hz ) ， 3. 7 6 (2H, t , J =7. 3 Hz) , 4. 4 0 (2H, s) ， 7. 58— 7. 6 2 (2H， m) ， 7. 70 (1 H， d, J = 8. 3H z)
3) 4一 （2— （3—ヒ ドロキシー 3—メチルーブチル） 一 1一ォキソ一^ f ソィ ンドリン一 5—ィル） - 1 — (4—フルオロフェニル） 一 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾ一/レの製造
上記 2 ) で得られたハロゲン体と参考例 1 2で得られたスズ試薬及ぴテトラキス トリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 4 9と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題ィ匕合物を白色固体として 得た。
'HNMR (4 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 1 (6Η, s) , 1. 8 6 (2H, t， J = 7. 6H z) , 2. 2 6 ( 1 H, b r s) ， 2. 52 (3H s ) , 3. 8 1 (2H, t , J = 7. 6H z) ， 4. 5 1 (2H, s) , 7. 2 6 -7. 32 (2H， m) , 7. 49-7. 5 3 (2H， m) ， 7. 7 8 (1 H d, J = 7. 8Hz) , 7. 9 3 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 9 9 (1
H, s)
E S I一 MS F o u n d ： m/z 39 5. 2 [M+H] +
(実施例 226)
Figure imgf000272_0001
4一 （2— (2, 2—ジフノレォロェチル） 一イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一 1一 （4ーフノレオ口フエ-ル） 一 5—メチルー 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾール
実施例 22 1で得られたハロゲン体と参考例 1 2で得られたスズ試薬及ぴテトラ キストリフエニルホスフィンノ、。ラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体と して得た。
XHNMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 5 0 (3H， s) ， 3. 3 9 (2H, t t， J = 4. 6, 1 6. 9H z) , 6. 20 (1H, t t, J =4 6， 5 6. 6 H z ) , 7. 24 - 7. 3 2 ( 2 H, m) ， 7. 4 9 - 7. 6 0
(4H, m) ， 7. 6 7 ( 1 H, d, J = 9. 3H z) , 8. 5 5 (1 H, s) E S I -MS F o u n d ： m./ z 3 5 8. 2 [M+H] +
(実施例 22 7)
Figure imgf000273_0001
― (4ーフノレオロフェニノレ）—一 5—メチノレー 4一—（2 _— (2—ヒ ドロキシ一
2 _メチル一プロピル） —一キノ リン一 6—ィル） 一 1 H— [1， 2, 3] トリア ゾール
実施例 224で得られたハロゲン体と参考例 1 2で得られたスズ試薬及びテトラ キストリフヱ-ルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体と して得た。
'HNMR (40 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 1 (6Η， s) ， 2. 5 7 (3 H, s ) , 3. 1 3 (2H, s ) , 6. 0 5 ( 1 H, b r s) ， 7. 2 5— 7. 3 3 (3 H, m) , 7. 50— 7. 5 7 (2 H, m) , 8. 1 3— 8. 24 (4H， m)
E S I—MS F o u n d ： m 3 7 7. 2 [M+H] +
(実施例 228)
Figure imgf000273_0002
4— ( 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） ー 1一 （2、 4—ジフルォロ フエニル） 一5—メチルー 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾール
実施例 8 1で用いたスズ試薬の代わりに参考例 1 3のスズ試薬を用いるほかは実 施例 8 1と同様の方法により、 表題化合物を得た。 XHNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 4 7 ( 3 H, d， = 1. 5 H z ) , 4. 5 5 (2H， s) , 6. 2 9 (1 H, b r s ) , 7. 0 8 - 7. 1 7 (2H， m) , 7. 5 5 - 7. 6 2 ( 1 H, m) , 7. 8 5 (1 H， d, J = 7. 3 H z) ' 7. 9 9 (1 H, d, J = 7. 3 H z) , 8. 0 2 (1 H， s ) E S I一 MS F o u n d ： mム 3 2 7. 1 [M+H] +
(実施例 2 2 9)
Figure imgf000274_0001
4— (2—プロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） ー 1一 （2—ァ ミノ一ピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1 H— [1 ,— 2, 31 トリァゾール 実施例 8 5で得られた化合物 72m gをィソプロパノール 2m 1、 2 5%アン モニァ水 2m 1を加え、 1 2 0°Cにて 2日間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 得ら れた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物を 1 5. 7mg、 白色固体として得た。
^NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 9 9 (3 H， t， J = 7. 6 H z) , 1. 7 0 - 1. 7 8 (2H, m) , 2. 4 6 (3 H, s ) ， 3. 6 3 (2H, t , J = 7. 3 H z) , 4. 4 7 (2H, s ) , 4. 7 8 (2H, b r s ) , 6. 8 1 - 6. 9 1 (1 H, m) , 7. 4 6— 7. 5 0 (1 H, m) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) ， 7. 9 6 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z ) ， 7. 9 9 (1 H, s ) , 8. 2 7- 8. 3 0 ( 1 H, m)
E S I—MS F o u n d ： m/z 34 9. 2 [M+H] +
(実施例 2 3 0)
Figure imgf000274_0002
1一 （4一フルオロフェニル） 一 4一 (2 - (3—ヒ ドロキシ一 3—メチループ チル） 一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一5—メチルー 1 H— 「1， 2， 3] トリァゾール
1 ) ェチル 3— (6—ブロモイミダゾ 「1 , 2— a] ピリジン一 2—ィル） プ 口ピオネートの製造
ェチノレ 5—クロ口一 3—ォキソペンタノエート 4. 28 gをエタノーノレ 40 m 1に溶かし、 2—アミノー 5—プロモピリジン 2. 94 gを加え加熱還流下終夜 攪拌した。 室温まで冷却後、 溶媒を减圧留去し、 酢酸ェチル続いて飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加えた。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 50 ： 50) にて精製して表題ィヒ合物を粗精製物として 9 90 m g得た。
2) 4— (6—ブロモイミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 2—ィル) 2—メチル ブタン一 2一オールの製造
上記 1) で得られたエステル体 22 5 m gをジェチルエーテル 4m 1に溶解し 0 °Cに冷却後、 3 Mメチルマグネシゥムアイォダイドのジェチルエーテル溶液 1.
2 7m lを加えた。 室温にて 3 0分攪拌した後、 水を加え生成物をクロ口ホルム で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ：
4 ) にて分離精製し表題化合物 1 9 5 m gを得た。
1 HNMR (400MH z, CDC 1 3) δ ： 1. 3 2 (6H， s ) ， 1. 9 5 (2H， t , J = 7. 3H z) ， 2. 9 2 (2H, t , J = 7. 3 Hz) , 7. 1
6 - 7. 2 1 (1 H, m) , 7. 3 3 (1 H, s) ， 7. 4 1 (1 H, d， J =
7. 8H z) , 8. 1 8— 8. 20 ( 1 H、 m)
3) 1 - (4一フルオロフェニル） 一 4一 (2 - (3—ヒ ドロキシー 3—メチ ル一プチル） 一イミダゾ [1, 2— a ] ピリジン一 6—ィル） 一 5—メチル一 1
H— [1 , 2, 3] トリァゾールの製造
上記 2 ) で得られた化合物と参考例 1 2で得られたスズ試薬及ぴテトラキスト リフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 4 9と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体として得 た。
XHNMR (40 OMH zヽ CDC 13) δ ： 1. 26 (6H, s) , 1. 9
9 (2H, t, J = 7. 6H z) , 2. 49 (3H， s) ， 2. 96 (2H, t ,
J = 7. 6 Hz) , 7. 23一 7. 32 (2 H， m) ， 7. 45— 7. 54 (4 H, m) , 7. 61 (1 H, d, J = 9. 2 Hz) , 8. 54 (1H， d， J =
1. OHz)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 380 . 2 [M+H] +
(実施例 231)
Figure imgf000276_0001
4— (2 _プロピル一 1—ォキソ一イソイン ドリン一 5—ィル） 一1— (2—二 トロ一ピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— [1, 2 , 3] トリァゾーノレ 実施例 85で得られたハ口ゲン体と参考例 2 3で得られたスズ試薬及びテトラキ ストリフエ-ルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。
'HNMR (40 OMH z CD C 13) δ ： 1. 00 (3H， t, J = 7. 4Hz) ， 1. 71— 1. 78 (2H， m) , 2. 49 (3 H, s) , 3. 63
(2H, t , J = 7. 4Hz) ， 4. 48 ( 2H, s) ， 7. 80 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 89— 8. 01 (3H, m) , 8. 10 (1H， d d, j = 1. 5， 7. 8Hz) ， 8. 83 (1H， d d, J = 2. 1， 4. 7H z) E S I—MS F o un d ： m/ z 379. 2 [M + H] +
(実施例 232)
Figure imgf000277_0001
1 - (2, 4ージフルオロフェ -ル） 一 4一 （2— （3—ヒ ドロキシー 3—メチ ルーブチル） 一イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 6—ィル） 一 5—メチルー 1 H一 [1, 2, 3] トリアゾール
実施例 230で得られた化合物と参考例 13で得られたスズ試薬及びテトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。
HNMR (40 OMH z、 CD 9
9 (2H, t , J = 7. 3Hz) ， 2. 43 (3 Η, d, J = 1. 4H z) , 2 96 (2H， t ' J = 7. 6Hz) , 7. 09— 7. 16 (2H, m) 7. 45 (1H， s) , 7. 50- 7. 63 (3H， m) ， 8. 55 ( 1 H， d， J = 1 OH z)
E S I -MS F o un d ： m/ z 398. 2 [M+H] +
(実施例 233)
Figure imgf000277_0002
4— (2—シクロプロピル一 1—ォキソーィソィンドリン一 5—ィル) 一 1— (2—プロモーピリジン一 3—ィル） —5—メチノレ一 1H— [1, 2， 3] トリ 了ゾール
実施例 85で得られたハロゲン体と参考例 24で得られたスズ試薬及ぴテトラキ ストリフエ-ルホスフィンパラジウムを用い実施例 49と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法と組み合わせることにより表題化合物を白色固体とし て得た。
HNMR (4 0 0MH z、 C D C ") δ . 8 9 - 0. 9 9 (4 m) , 2. 4 6 (3H, s ) ， 2. 94一 3 ( 1 H， m) ， 4. 4 1 H， s ) , ,7. 5 5 - 7. 7 9 (1 H， m) 8 0— 7. 8 6 (2H, 7. 9 4 (1 H， d, ] = 7. 8 H z) ， 8 ( 1 H， s ) ， 8. 6 4 H， d d, J = 2. 0, 4. 9 H z)
E S I — MS F o u n d ： m/ z 4 1 2.
(参考例 1 )
Figure imgf000278_0001
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一4—トリプチルスタニ ル一 1 H_ [ 1 , 2, 3] トリァゾール
1) 3—アジド— 2—フルォロピリジンの製造
窒素雰囲気下、 ジィソプロピノレアミン 5. 3m lのテトラノ、ィ ドロフラン 1 0 0 m 1溶液を一 7 8度に冷却後、 この溶液に、 1. 5 8Mの n—プチルリチウム ノへキサン溶液 24m lを滴下した。 反応液を 0度まで昇温、 5分間攪拌した後、 再び一 7 8度にまで冷却し、 2—フルォロピリジン 3. 7 gのテトラハイ ドロフ ラン 1 0 m 1の溶液を加えた。 一 7 8度にて 1 0分間攪拌した後 n—ドデシルべ ンゼンスルホンアジド 8. 9 gのテトラハイドロフラン 1 Om 1溶液を加え攪拌、 反応液を一 6 0度まで昇温後、 水を加えて反応を停止させた。 生成物を酢酸ェチ ルにて抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 5 ： 2 5) にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として 3. 0 2 g得た。
2) 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一トリプチルス タニル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得た化合物 3. 0 2 gのトルエン 1 0m l溶液にトリプチル （ 1一 プロピニル） チン 1 0 gを加え 1 20度にて 3時間攪拌した。 得られた溶液を室 温まで冷却した後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =75 ： 25) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 6. 40 g得た。 1 HNMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 0. 90 (9H， t， J = 7. 4 H z) , 1. 1 9- 1. 2 9 (1 2H, m) , 1. 35— 1. 6 6 (6H, m) 2. 28 (.3 H, d, J = 1. 6 Hz) 7. 4 1 - 7. 4 6 (1H, m) ， 7. 9 7-8. 02 (1H, m) ， 8. 3 7-8. 3 9 (l HE, m)
E S I -MS F o u n d ： / z 46 9. 3 [M+H] +
(参考例 2)
Figure imgf000279_0001
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4—トリブチルスタニル一 1 H— 「 1 , 2, 3」 トリアゾール
参考例 1 - 1で得た化合物 3—アジドー 2—フルォロピリジン 28 Omgのト ルェン 3. 0m l溶液にトリプチル ( 1ーェチニル） チン 9 5 8mgを加え、 反 応液を 80度にて終夜、 1 00度にて 2時間攪拌した。 得られた溶液を室温まで 冷却した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 8 0 : 20) にて精製して表題化合物を無色油状物として 3 8 Omg得た。
1HNMR (300MHz， CDC 1 3) δ ： 0. 90 (9H， t , J = 7. 3 H z) , 1. 0 3- 1. 43 (1 2H, m) , 1. 44— 1. 7 3 (6H, m) 7. 38-7. 4 5 (1 H, m) , 8. 08 (1 H, d, J = 3. 3H z) , 8. 22-8. 30 (1 H, m) ， 8. 46 -8. 5 7 (1 H, m)
APC I— MS F o u n d ： m/ z 454. 9 [M-h H] +
(参考例 3)
Figure imgf000279_0002
1 - (2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニ ルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
1) 5—アジドー 2—フルォロピリジンの製造
窒素雰囲気下、 5—プロモー 2—フルォロピリジン 3. 5 gのジェチルエーテ ル 4 Om 1溶液を一 78度に冷却後、 この溶液に 2. 6 Mの: n—ブチルリチウム 8. 3mlを滴下した。 反応液を一 78度にて 10分間攪拌した後、 2, 4， 6 ートリイソプロピルべンゼンスルホンアジド 5. 1 gのジェチノレエーテノレ 20 m 1溶液を加え攪拌、 一65度まで昇温後、 水を加えて反応を停止させた。 生成物 をジェチルエーテルにて抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチ ル = 75 ： 25) にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として 1. 80 g得た。
2) 1一 (2—フノレ才ロピリジン一 5—ィル) —5—メチル _4一トリプチルス タニル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得た化合物 1. 80 gのトルエン 15m l溶液にトリブチル ( 1 - プロピニル） チン 4. 33 gを加え 120度にて終夜攪拌した。 得られた溶液を 室温まで冷却した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェ チル =75 : 25) にて精製して表題化合物を黄色油状物として ·3. 90 g得た。 ^NMR (40 OMHz, CDC 1 3) δ ： 0. 91 (9Η, t， J = 7. 6 Hz) , 1. 15- 1. 24 (6H， m) ， 1. 30-1. 2 (6H， m) 1 · 53- 1. 65 (6H, m) , 2. 36 (3H， t, J = 2. OH z) 7. 20 (1 H, d d, J = 3. 2, 8. 8H z) , 7. 95— 8. 00 ( 1 H, m) , 8. 37 (1H， d d, J = 0. 8, 2. 8H z)
ES I -MS F o un d ： m/ z 469. 6 [M+H] +
(参考例 4)
Figure imgf000280_0001
1一 （2—フノレオロフェニノレ） 一 5—メチル _4一トリプチ/レスタニノレー 1 H— [ 1 , 2， 3] トリアゾール
1 ) 1一アジド一 2—フルォロベンゼンの製造
2—フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩 1. 0 gの濃塩酸 5 m 1およぴジェチ ルエーテル 6 m 1溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 51 Omgを水 2m lに溶解 したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 2時間攪拌した。 反 液をジェ チルエーテルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 40 Omgを褐色油状物質と して得た。 2) 1— (2—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一トリプチルスタニノレー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 400 m gのトルエン 5 m 1溶液にトリプチノレ ( 1ープ 口ビュル） チン 2. 9 gを加え 120度にて 4. 5時間攪拌した。 得られた溶液 を室温まで冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え酢酸ェチルで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル： =
90 : 10) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 68 Omg得た。
1 HNMR (30 OMHz, CDC 1 3) δ ： 0. 90 (9Η, t, J = 7. 5 Hz) ， 1. 1 9-1. 29 (12H， m) ， 1. 35- 1. 66 ( 6 H, m) 2. 32 (3H， s ) , 7. 1 9-7. 24 (2H, m) , 7. 42— 7. 49 (2H， m)
APC I -MS F o un d ： m/ z 468. 5 [M+H] +
(参考例 5)
Figure imgf000281_0001
1一フエ-ルー 5—メチルー 4—トリプチルスタニルー 1H— [1, 2 , 3] ト リァゾール
1) アジドベンゼンの製造
フエ-ルヒ ドラジン 5m 1の濃塩酸 5 Om 1およぴジェチルエーテ /レ 1 5m 1 溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 4. l gを水 5m lに溶解したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し水、 続 いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗 表題化合物 3. 2 gを褐色油状物質として得た。 2) 1—フエ二ルー 5—メチルー 4一トリブチルスタ-ルー 1H— [1 , 2, 3
1 トリァゾ一ルの製造
1 ) で得られた化合物 120 m gのトルエン 1 m 1溶液にトリブチル （ 1ープ 口ピエル） チン 1. 7 gを加え 20度にて 12時間攪拌した。 得られこ溶液を 室温まで冷却した後、 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトダラアイ一 ( へキサン：酢酸ェチル =90 : 10) にて精製して表題ィ匕合物を黄色油^物とし て 246 m g得た。
1HNMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 0. 90 (9 Η, t , J = 7. 5 Hz) , 1. 15-1. 42 (12 H， m) , 1. 54- 1. 66 (6 H, m) 2. 32 (3H， s) , 7. 42-7. 59 (5H, m)
E S I—MS F o un d ： m/ z 450. 1 [M+H] +
(参考例 6)
Figure imgf000282_0001
1一 （3—ピリジル） —5—メチル一4—トリブチルスタニルー 1 H— [ 1， 2 3] トリァゾール
1) 3—アジドピリジンの製造
3—アミノビリジン 2. 0 gの 10 %塩酸 15m l溶液に氷冷下、 アジ化ナトリ ゥム 1. 5 gを水 5 m 1に溶解したものを滴下した。 氷冷下 20分攪拌後、 亜硝 酸ナトリウム 1. 8 gを水 5 m 1に溶解したものを滴下した。 反応液を室温まで 昇温後、 1時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し水、 続いて飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題ィヒ合物 2. 5 gを褐色油状物質として得た。
2) 1 - ( 3—ピリジノレ) 一 5—メチノレー 4一トリブチルスタニルー 1H— [1 2, 3] トリァゾーノレの製造
1) で得られた化合物 80 Omgのトルエン 10 m 1溶液にトリプチル （1— プロピニル） チン 1. 2 gを加え 120度にて 6時間攙拌した。 得られた溶液を 室温まで冷却した後、 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン：ジェチルェ一テル = 90 : 10) にて精製して表題ィ匕 合物を黄色油状物として 610 m g得た
^NMR (400MHz, CDC 1 3) δ ： 0. 91 (9H， t， 1=7. 5
Ηζ) , 1., 20-1. 41 (12H, m) ， 1. 56 - 1. 62 (6H， m) 2. 38 (3H, s ) , 7. 49-7. 53 (lH， m) , 7. 86-7. 8 9 (1H， m) ， 8. 74 -8. 74 (1H, m) ， 8. 74— 8. 78 (1 H， m)
E S I一 MS F o u n d ： /z 451. 1 [M+H] +
(参考例 7)
Figure imgf000283_0001
1 - (2—クロ口ピリジ: 一 3—ィル）—一 5—メチル一 4—トリブチルスタ-ノレ
- 1 H- [1， 2, 3] —トリァゾール
1) 3—アジド一 2—クロ口ピリジンの製造
窒素雰囲気下、 ジィソプロピルアミン 1. 4m 1のテトラハイ ドロフラン 7. 0 m 1溶液を一 78°Cに冷却後、 この溶液に、 1. 58Mの n _ブチルリチウムノ へキサン溶液 6. 3m lを滴下した。 反応液を 0°Cまで昇温、 5分間攪拌した後、 再ぴ一 78 °Cにまで冷却し、 2—クロ口ピリジン 1. 1 3 gのテトラハイドロフ ラン 5. Omlの溶液を加えた。 一 78°Cにて 10分間攪拌した後 2， 4， 6— トリイソプロピルベンゼンスルホンアジド 1. 62 gのテトラハイドロフラン 7. Oml溶液を加え攪拌、 反応液を— 60°Cまで昇温後、 水を加えて反応を停止さ せた。 生成物を酢酸ェチルにて抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酉乍 酸ェチル = 80 : 20) にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として 1. 02 g得た。
2) 1— (2—クロ口ピリジン一 3—ィル） 一5—メチノレー 4ートリブチノレス タニルー 1H— [1, 2, 3] —トリァゾールの製造
上記 1 ) で得た化合物 685 m gのトルェン 4. Om l溶液にトリブチル （ 1 一プロピニル） チン 1. 65 gを加え 120 °C〖こて終夜攪拌した。 得られた溶液 を室温まで冷却した後、 シリカゲルカラムク口マトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル =80 : 20) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 1. 10 g得 た。 ，
1HNMR (400MHz, CDC 1 3) δ Ο. 90 ( 9 H， t , J = 8. 0 Hz) ， 1. 1 6 - 1. 40 (1 2H, m) , 1. 50— 1. 67 (6 H, m) 2. 23 (3H， s ) 7. 45 - 7. 50 (1 H， m) ， 7. 79— 7. 83 (1 H, m) ， 8. 70-8. 60 (1 H, m)
(参考例 8)
Figure imgf000284_0001
1— (2—フ /レオ口ピリジン一 6—ィル) 一 4一トリブチルスタニルー 1 H— [
1 , 2, 3] —トリァゾール
1) 6一アジドー 2 _フルォロベンゼンの製造
6—フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩 50 Onngの濃塩酸 10mlおよぴジェ チルエーテル 6 m 1溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 325 m gを水 3 m 1に溶 解した溶液を滴下した。 反応液を室温まで昇温:後、 2. 5時間攪拌した。 反応液 をジェチルエーテルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 424mgを褐色油状物質として 得た。
2) 1 - (2—フルォロピリジン一 6—ィル) — 5—メチルー 4—トリブチル スタニルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 424m gのトルエン 2m 1溶液にトリブチル ( 1—プロ ビュル） チン 1. 32 gを加え 120°Cにて 43寺間攪拌した。 得られた溶液を室 温まで冷却した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =90 ： 10) 〖こて精製して表題化合物を黄色油 状物として 91 Omg得た。
1HNMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： Ο. 90 ( 9 H, t , J = 7. 3 Hz) , 1. 16-1. 40 (12H， m) ， 1. 43— 1. 70 (6H, m)
2. 67 (3H， s) ， 6. 92-6. 99 (1 H, m) , 7. 95— 8. 02
(2H， m)
(参考例 9)
Figure imgf000285_0001
1一 （2—メチルフエニル） 一 5—メチル一4一トリプチルスタニルー 1 H— 「 1 , 2, 3] トリアゾール
1) 1—アジド一2—メチルベンゼンの製造
2—メチルフエニルヒ ドラジン塩酸塩 3. 5 gの濃塩酸 20m 1およびジェチル エーテル 35m l溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 1. 7 gを水 1◦ ni 1に溶解 したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 2時間攪拌した。 反応液をジェ チルエーテルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 2. 2 gを褐色油状物質として得た。
2) 1一 (2—メチルフエニル) 一 5—メチル _ 4 _トリブチルスタニノレー 1 H - [1, 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 1 gのトルエン 5 m 1溶液にトリプチル （ 1—プロビュル ) チン 1. 9mlを加え 120°Cにて終夜攪拌した。 得られた溶液を室温まで冷 却した後、 反応液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 10) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 2. 0 g得た。
'HNMR (40 OMH z、 CDC 1。） δ ： 0. 90 (9 Η, t , J = 7. 2
Hz) , 1. 15-1. 65 (18 H, m) , 2. 00 (3H
(3H， t, 1. 8Hz) ， 7. 20-7. 24 ( 1 H, m)
Figure imgf000285_0002
43 (3H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 468. 0 [M+H] +
(参考例 10)
Figure imgf000286_0001
1一 (3—メチルフエニル） 一 5—メチルー 4—トリプチルスタニルー 1 H—丄
1, 2, 3] トリァゾール
1) 1一アジドー 3—メチルベンゼンの製造
3—メチルフエ-ルヒドラジン塩酸塩 2. 5 gの濃塩酸 1 6m lおよぴジェチル エーテル 2 5m l溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 2. 6 gを水 5m lに溶解し たものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 2時間攪拌した。 反応液をジェチ ルエーテルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 1. 2 gを褐色油状物質として得た。
2) 1一 （3—メチルフエニル） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニル一 1 H 一 [1, 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 78 Omgのトルエン 5 m 1溶液にトリブチル (1一プロ ピニル） チン 1· 6m lを加え 1 20°Cにて終夜攪拌した。 得られた溶液を室温 まで冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0 ) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 620 m g得た。
^NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 9 0 (9Η, t， J = 7. 4 H z) , 1. 1 6 - 1. 6 4 ( 1 8 H, m) ， 2. 3 2 (3H, t , 2. OH z) , 2. 4 3 (3H， s) ， 7. 2 1 - 7. 29 (3H, m) , 7. 3 7- 7. 42 (1 H， m)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 468. 0 [M+H] +
(参考例 1 1)
Figure imgf000286_0002
1— —(3—フルオロフェニル） 一 5—メチル一4一トリプチルスタニルー 1 H— 「1, 2, 31 トリァゾール
1) 1一アジドー 3—フルォロベンゼン 製造
3—フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩 4. 8 gの濃塩酸 3 Om lおよびジェチ ルエーテル.50 m 1溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 2. 5 gを水 30 m 1に溶 解したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 2時間攪拌した。 反応液をジ ェチルェ'一テルで希釈し水、 続いて飽和贪塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 2. 2 gを褐色油状物質として得た。
2) 1 - (3—フルオロフェニル) — 5—メチルー 4一 トリブチノレスタ二ルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 2 gのトルエン 5 m 1溶液にトリブチル （ 1—プロピニル ) チン 3. 8 m 1を加え 120°Cにて終夜携拌した。 得られた溶液を室温まで冷 却した後、 反応液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル： = 90 ： 10) にて精製して表題ィ匕合物を黄色油状物として 2. 7 g得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 90 (9Η, t， J = 7. 4 Hz) ， 1. 1 6- 1. 65 ( 1 8 H, rn) ， 2. 35 ( 3 H, t , 2. 0 H z) , 7. 16-7. 34 (3H, m) , 7. 47-7. 54 ( 1 H, m) E S I -MS F o un d ： mZ z 46 7. 9 [M+H] +
(参考例 12)
Figure imgf000287_0001
1一 （4—フルオロフェニル）—一 5—メチ /レー 4一トリプチルスタ-ル一 1H—
[1, 2, 3] トリァゾール
1) 1一アジドー 4—フルォロベンゼンの製造
4一フルオロフェ -ルヒドラジン塩酸塩 4. 8 gの濃塩酸 3 Omlおよぴジェチ ルエーテル 50ml溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 2. 5 gを水 30 m 1に溶 解したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 2時間攪拌した。 反応液をジ ェチルエーテルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 1. 9 gを褐色油状物質として得た。 2) 1 - (4一フルオロフェニル） 一 5—メチル一4—トリブチルスタニルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 1. 9 gのトルエン 5 m 1溶液にトリブチル （ 1一プロピ ニル） チン 3. 6m 1を加え 1 2 0°Cにて終夜攪拌した。 得られた溶液を室温ま で冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 0 ： 1 0) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 2. 3 g得た。
XHNMR (4 0 OMH z、 CD C 1 3) δ ： 0. 9 0 (9 Η, t， J = 7. 4 H z ) , 1. 1 5 - 1. 6 5 ( 1 8 H, m) ， 2. 3 2 (3 H, t， 2. 0 H z ) , 7. 2 1 (2H， d d, J = 8. 2, 9. OH z) ， 7. 44 (2H, d d, J =4. 6， 9. 0H z )
E S I -MS F o u n d ： m/ z 4 6 7. 9 [M+H] +
(参考例 1 3)
Figure imgf000288_0001
1— (2, 4—ジフノレオロフェニノレ) 一 5—メチルー 4—ト リプチルスタニルー 1 H- [ 1 , 2, 3] トリァゾール
1 ) 1一アジドー 2, 4—ジフルォロベンゼンの製造
2, 4ージフルオロフェニルヒ ドラジン塩酸塩 2 gの濃塩酸 1 3m lおよぴジェ チルエーテル 2 5m l溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 2. 2 gを水 5 m 1に溶 解したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 2時間攪拌した。 反応液をジ ェチルエーテルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 1. 7 gを褐色油状物質として得た。 2) 1— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一トリプチルスタ二 ルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 1. 7 gのトルエン 5 m 1溶液にトリブチル （ 1一プロピ ニル） チン.3. 4m 1を加え 120 °Cにて終夜攪拌した。 得られた溶液を室温ま で冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を减圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0) にて精製して表題ィ匕合物を黄色油状物として 3. 1 g得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 90 (9H， t， J = 7. 4 Hz) , 1. 17-1. 65 (18 H, m) ， 2. 23-2. 25 (3H, m) 7. 01-7. 09 (2H, m) ， 7. 46-7. 53 (1 H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 490. 0 [M+H] +
(参考例 14)
Figure imgf000289_0001
1一 (4 _メチルフエニル) 一 5—メチルー 4—トリブチルスタニル一 1 H— [ 1, 2， 3] トリァゾール
1) 1—アジドー 4一メチルベンゼンの製造
4—メチルフェニルヒ ドラジン塩酸塩 4. 8 gの濃塩酸 30 mュおよぴジェチル エーテル 50ml溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 2 · 5 gを水 30m lに溶解 したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 2時間攪拌した。 反応液をジェ チルエーテルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 2. 1 gを褐色油状物質として得た。
2) 1 - (4—メチルフエニル） 一 5—メチルー 4一トリブチ,レスタニルー 1H ― [1, 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 620 m gのトルエン 5 m 1溶液にトリブチル （ 1—プロ ピニル） チン 1. 3mlを加え 120°Cにて終夜攪拌した。 得られた溶液を室温 まで冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 69 Omg得た。
'HNMR (400MHz、 CDC ") δ ： 0. 90 (9 Η, t , J = 7. 2 H z) , 1. 1 5- 1. 65 ( 1 8 H, m) , 2. 3 1 (3 H, t， 1. 8 H z) , 2. 43 (3H， s ) ， 7. 32 (4H， d , J = 2. 4H z)
E S I -MS F o un d ： m/ z 468. 0 [M+H] +
(参考例 15)
Figure imgf000290_0001
1一 （2—トリフルォロメチル一フエニル） 一 5—メチルー 4—トリブチルスタ 二ルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
1) 1一アジドー 2—トリフルォロメチルーベンゼンの製造
2—トリフルォロメチル一ァニリン 1. 8 gの濃塩酸 7. 5m 1、 水 10m l、 およびェタノール 35m l溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 1. 9 gを水 8m l に溶解したものを滴下した。 氷冷下 30分攪拌後、 アジ化ナトリウム 2. O gを 水 8mlに溶解したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 1時間攪拌した。 反応液を重曹で中性状態にした後、 クロ口ホルムで抽出し、 続いて有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合 物 1. 5 gを褐色油状物質として得た
2) 1一 （2—トリフノレオロメチノレーフエ-ノレ） 一5—メチノレー 4一トリプチノレ スタニル一1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 0. 7 gのトルエン 5ml溶液にトリブチル （ 1—プロピ ニル） チン 1. 5mlを加え 120°Cにて終夜攪拌した。 得られた溶液を室温ま で冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 0. 9 g得た。
XHNMR (400MHz、 CDC ") δ ： 0. 90 (9Η, t, J = 7. 2 Hz) , 1. 16-1. 64 (18H， m) , 2. 13 (3H, t , J = 2. 0 Hz) , 7. 37 (1H， d， J = 7. 6Hz) ， 7. 66- 7. 76 (2H, m) , 7. 84-7. 89 (1H, m)
E S I -MS Fo un d ： m/ z 517. 9 [M+H] +
(参考例 16)
Figure imgf000291_0001
1一 （4一クロロー 2—フノレ才ロベンゼン一 6—ィノレ） 一 4— ト リブチノレスタニ ル— 1H— [1， 2, 3] —トリァゾール
1) 6一アジドー 4 _クロ口一 2—フノレオ口ベンゼンの製造
4一クロロー 2—フノレオロア二リン 728 m gにエタノール 10 1、 水 4m 1、 濃塩酸 4 ml加え、 0°Cに冷却後、 亜硝酸ナトリウム 38 Omg を水 4 m 1に溶 かした溶液を加えた。 室温にて 1時間攪拌した後、 再ぴ 0°Cに冷ま!]、 アジ化ナト リウム 390mgを水 4mlに溶かした溶液を加えた。 室温にて翁夜攪拌した後、 生成物をエーテルにて抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し粗 表題化合物を得た。
2) 1一 （4 _クロ口一 2—フノレオ口ピリジン一 6—ィル) - 5ーメチノレー 4 一トリプチルスタニル— 1 H_ [1， 2, 3] トリァゾールの製 5
1 ) で得られた化合物をのトルェン 4 m 1溶液にトリブチル （ 1 _プロピニル） チン 1. 65 gを加え 120 °Cにて 4時間攪拌した。 得られた溶：液を室温まで冷 却した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー ( へキサン：酢酸ェチル =80 ： 20) にて精製して表題化合物を:^色油状物とし て 1. 29 g得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 0. 90 (9H， t , J = 7. 3 Hz) ， 1. 08- 1. 42 (12 H， m) ， 1. 43— 1. 7 2 (6 H, m) 2. 24 (3H， d, J = 1. 7H z) ， 7. 2 9- 7. 4 9 ( 3 H
(参考例 1 7)
Figure imgf000292_0001
一 （4一フルオロー 2—メチノレーフエ二ノレ） _ 5—メチルー 4一トリブチノレス タ-ル _ 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール
1) 1一アジドー 4一フルオロー 2—メチルーベンゼンの製造
4—フルオロー 2—メチルーァニリン 2. 5 gの濃塩酸 9. 3m l , 7_k 1 4 m 1、 およびエタノール 5◦ m 1溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 2. 9 gを水 1 1 m 1に溶解したものを滴下した。 氷冷下 30分攪拌後、 ァジ化ナトリクム 3. 0 g を水 1 1 m 1に溶解したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 1時間攪拌 した。 反応液を重曹で中性状態にした後、 クロ口ホルムで抽出し、 続いて有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 J3E留去し粗表 題化合物 2. 3 gを褐色油状物質として得た。
2) 1一 （4—フルオロー 2—メチル一フエニル） 一 5—メチルー 4—トリブチ ルスタニル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 1. 5 gのトルエン 1 0m l溶液にトリブチノレ （ 1—プロ ピエル） チン 3. 0m 1を加え 1 20°Cにて終夜攪拌した。 得られ^!溶液を室温 まで冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリゥム水溶液を加え酢酸エデルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 90 ： 1 0) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 2. l g得た。
XHNMR (40 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 8 6 ( 9 H, t， J = 7. 2 Hz) , 1. 1 3- 1. 6 2 (1 8H， m) ， 1. 96 (3H， s) ， 2. 1 0 (3H, t， J = 1. 8 H z ) , 6. 9 5 - 7. 0 7 (2H， m) ， 7. 1 8 (1 H, d d, J = 5. 2, 8. 8Hz)
E S I -MS F o un d ： / z 48 2. 3 [M+H] + (参考例 18)
Figure imgf000293_0001
1— (2, 6ージフノレ才ロフエニル) 一 5—メチノレ一 4—トリブチノレスタ二ルー 1 H— [ 1， 2， 3] トリァゾール
1 ) 1一アジド一 2， 6—ジフノレオ口ベンゼンの製造
2， 6—ジフルォロア二リン 2. 5 gの濃塩酸 9. 3m 1、 水 14m 1、 および エタノール 50 m 1溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 2. 9 gを水 1 1 m 1に溶 解したものを滴下した。 氷冷下 30分攪拌後、 了ジ化ナトリウム 3. O gを水 1 lmlに溶解したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 1時間攪拌した。 反応液を重曹で中和した後、 クロ口ホルムで抽出し、 続いて有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 2. 1 gを褐色油状物質として得た。
2) 1一 (2 , 6ージフルオロフェニル) _ 5 _メチル一4一トリブチルスタニ ルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾーノレの製造
1) で得られた化合物 1. 6 gのトルエン 1 Oml溶液にトリブチル （1—プロ ピエル） チン 3. 0 m 1を加え 120°Cにて終夜攪拌した。 得られた溶液を室温 まで冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 90 : 1 0) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 2. 8 g得た。
E S I -MS F o un d ： m/ z 486. 2 [M+H] +
(参考例 19 )
Figure imgf000293_0002
1一 （2—フルオロー 4一メチル一フエ-ル） 一 5—メチルー 4 _トリプチルス タニル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
1) 1一アジドー 2—フルオロー 4—メチル一ベンゼンの製造
2—フルォ,ロー 4ーメチルーァニリン 2. 5 gの濃塩酸 9. 3m l、 水 14ml、 およびエタノール 5 Om 1溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 2. 9 gを水 1 1m 1に溶解したものを滴下した。 氷冷下 30分攪拌後、 アジィ匕ナトリウム 3. 0 g を水 1 1 m 1に溶解したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 1時間攪拌 した。 反応液を重曹で中和した後、 クロ口ホルムで抽出し、 続いて有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合 物 2. 6 gを褐色油状物質として得た。
2) 1 - (2—フルオロー 4ーメチルーフエニル） 一 5—メチル一4—トリブチ ルスタ-ル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 1. 0 gのトルエン 10 m 1溶液にトリブチル （ 1—プロ ビュル） チン 2. Om 1を加え 1 20°Cにて終夜攪拌した。 得られた溶液を室温 まで冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 1. 8 g得た。
E S I—MS F o un d ： m/ z 482. 3 [Μ+Η] +
(参考例 20 )
Figure imgf000294_0001
1 - (2—ェチルフエニル） 一5—メチル一4—トリブチルスタニルー 1H— [ 1 , 2， 3] トリァゾール
1) 1—アジドー 2一ェチルベンゼンの製造
2—ェチルフエニルヒ ドラジン塩酸塩 3. 5 gの濃塩酸 2 Om 1およぴジェチル エーテル 35ml溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 1. 7 gを水 20mlに溶解 したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 2時間攪拌した。 反応液をジェ チルエーテルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 2. 2 gを褐色油状物質として得た。 2) 1一 (2—ェチノレフエ二ノレ) 一 5—メチルー 4—トリブチルスタニル一 1 H _ [1, 2, 3] トリァゾーノレの製造
1) で得られた化合物 1. 0 gのトルエン 5m 1溶液にトリブチル （1一プロピ ニル） チン 1. 9mlを加え 1 20°Cにて終夜攪拌した。 得られた溶液を室温ま で冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 2. O g得た。
XHNMR (400MHz、 CD C 13) δ ： 0. 90 (9Η， t， J = 7. 2 Hz) ， 1. 05 (3H， t， J = 7. 6Hz) ， 1. 17-1. 65 ( 18 H: m) ， 2. 14 (3H， t, 2. OH z) , 2. 31 (2H, q, J = 7. 7H z) , 7. 19 (1H， d d, J = 1. 0, 7. 8Hz) , 7. 33 (1H， d d, J = 1. 6， 7. 6Hz) ， 7. 39— 7. 49 (2H， m)
E S I—MS F o un d ： m/ z 478. 3 [M+H] +
(参考例 21)
Figure imgf000295_0001
1一 （2—イソプロピノレフェ-ノレ） 一5—メチル一4一トリブチルスタニノレ一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール
1) 1—アジドー 2—ィソプロピルベンゼンの製造
2ーィソプロピルァニリン 2. 6 gの濃塩酸 9. 3m 1、 水 14m 1、 およびェ タノール 50 m 1溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 2. 9 gを水 1 1mlに溶解 したものを滴下した。 氷冷下 30分攪拌後、 アジ化ナトリウム 3. O gを水 1 1 m 1に溶解したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 1時間攪拌した。 反 応液を重曹で中和した後、 クロ口ホルムで抽出し、 続いて有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 1. 7 gを褐色油状物質として得た。
2) 1一 （2 _イソプロピノレフエ-ル） 一 5—メチノレー 4一トリブチルスタ二ノレ 一 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 1. 0 gの 'トルエン 5 m 1溶液にトリブチル ( 1一プロピ ニル） チン 1. 7m 1を加え 1 20°Cにて終夜攙拌した。 得られた溶液を室温ま で冷却した後、 反応液に飽和フッ化力リウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 1. l g得た。
XHNMR (40 0MH z、 CD C 13) δ ： 0. 9 0 (9Η, t , J = 7. 4 H z) ， 1 · 1 3 (6H， d, J = 7. 2H z) , 1. 1 7— 1. 6 5 ( 1 8 H: m) , 2. 1 2 (3H， t， 1. 8Hz) , 2. 3 7— 2. 45 (1H, m) , 7. 1 4 - 7. 1 9 (1 H， m) , 7. 2 9 - 7. 34 ( 1 H, m) , 7. 4 7- 7. 5 1 (2H, m)
ES I -MS F o u n d ： m/ z 49 2. 3 [M+H] +
(参考例 22)
Figure imgf000296_0001
1— (チォフェン一 3—ィル） 一5—メチルー 4一トリブチルスタニル一1H— [1 , 2, 3] トリァゾール
1) 3—アジドチォフェンの製造
3—アミノチォフェン 1. 8 gの濃塩酸 9. 3m 1、 水 14m 1、 およびェタノ ール 5 0m l溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 2. 9 gを水 1 1m lに溶解した ものを滴下した。 氷冷下 30分攪拌後、 アジィ匕ナトリウム 3. 0 gを水 1 1m l に溶解したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 1時間攪拌した。 反応液 を重曹で中性状態にした後、 クロ口ホルムで抽出し、 続いて有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 1. 3 gを褐色油状物質として得た。 2) 1一 （チオフヱン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタニルー 1 H— 「1， 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 1. 0 gのトルエン 5 m 1溶液にトリブチル （ 1一プロピ ニル） チン, 1. 5m 1を加え 12O°Cにて終夜攪拌した。 得られた溶液を室温ま で冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 1 0) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 1. 0 g得た。
ES I -MS F o un d ： m/z 456. 2 [M+H] +
(参考例 23) '
Figure imgf000297_0001
1一 （2—二トロピリジン一 5 _ィル） 一 5—メチル一4—トリブチルスタニル — 1H— [1， 2, 3] —トリアゾール
5—アジドー 2—二トロピリジン 1. 29 gのトルエン 6 m 1溶液にトリプチル (1—プロピニル） チン 5. 89 gを加え 120°Cにて終夜攪拌した。 得られた 溶液を室温まで冷却した後、 シリカゲ 力ラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル = 75 ： 25) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 962m g得た。
1 HNMR (40 OMH z, CDC 1 3) δ ： 0. 91 (9H， t , J = 8. 0 Hz) , 1. 12— 1. 28 (6H, m) , 1. 29- 1. 40 (6H, m) 1. 51— 1. 65 (6H， m) , 2. 26 (3H, s) 7. 81-7. 86 ( 1 H, m) , 7. 99— 8. 03 ( 1 H, m) , 8. 72— 8. 76 ( 1 H， m)
(参考例 24)
Figure imgf000297_0002
1— (2—ブロモピリジン一 3—ィル） _一 5—メチル一4一トリプチルスタニル - 1 H- [1， 2, 3] —トリアゾール
1) 3—アジドー 2—ブロモピリジンの製造
窒素雰囲気下、 ジィソプロピルアミン 0. 53m 1のテトラハイドロフラン 10 m 1溶液を一 78°Cに冷却後、 ごの溶液に、 1. 58Mの n _ブチルリチウム/ へキサン溶液 2. 3m lを滴下した。 反応液を 0 °Cまで昇温、 5分間攪拌した後、 再ぴー 78 °Cにまで冷却し、 2—ブロモピリジン 569mgのテトラハイドロフ ラン 1. Om lの溶液を加えた。 一78 °Cにて 10分間攪拌した後 n—ドデシル ベンゼンスルホンアジド 1. 05 gのテトラノヽィドロフラン 1. Om l溶液を加 え攪拌、 反応液を一 60°Cまで昇温後、 水を加えて反応を停止させた。 生成物を 酢酸ェチルにて抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチノレ = 90 ： 10) にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として得た。
2) 1 - (2—ブロモピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一トリブチルスタ 二ルー 1H— [1, 2, 3] —トリァゾールの製造
上記 1 ) で得た化合物をトルエン 2. Om l溶液にトリブチル （ 1一プロピニ ル） チン 987mgを加え 120 °Cにて 3時間攪拌した。 得られた溶液を室温ま で冷却した後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 75 : 25) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 19 Omg得た。
1 HNMR (40 OMHz, CDC 1 3) 5 : 0. 90 (9H， t , J = 8. 0 Hz) , 1. 12-1. 40 (12 H, m) ， 1. 48— 1. 68 (6 H, m) 2. 22 (3H， s ) 7. 46- 7. 5 1 ( 1 H, m) ， 7. 73— 7. 77 (1 H, m) ， 8. 55-8. 58 ( 1 H, m)
(参考例 25)
Figure imgf000298_0001
1一 ( 2—クロ口フエ二ノレ） _— 5—メチノレ一 4—トリブチノレスタニノレ一 1 H-丄
1 , 2._ 3] トリァゾール 1 ) 1—アジドー 2—クロ口ベンゼンの製造
2—クロ口フエニルヒドラジン塩酸塩 17. 9 gの濃塩酸 100mlおよぴジ ェチルエーテル 150ml溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 8. 28 gを水 50 mlに溶解,したものを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 2時間攪拌した。 反 応液をジェチルエーテルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 16 gを褐色油状物質として 得た。
2) 1一 （2—クロ口フエ二ノレ） 一 5—メチルー 4—トリブチノレスタニノレ一 1 H +— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
1 ) で得られた化合物 16 gのトルエン 20 m 1溶液にトリブチル ( T—プロピ ニル） チン 1 2 gを加え 120°Cにて 6時間攪拌した。 得られた溶液を室温まで 冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) に て精製して表題化合物を黄色油状物として 10 g得た。
XHNMR (40 OMH z、 CDC l 3) δ ： 0. 86 (9Η, m) ， 1. 1 1— 1. 22 (6H, m) , 1. 31 - 1. 40 (6H, m) , 1. 51- 1. 66 (6 H, m) ， 2. 18 (3 H, s ) ， 7. 41 -7. 51 (3H， m) , 7. 58 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz)
ES I—MS F o un d ： mム 484. 1 [M+H] +
本発明に係る化合物を被検化合物として行つた薬理試験例を以下に示す。
(薬理試験例 1 ： mG 1 u R 1阻害作用）
本発明に係る化合物を用いて、 mG l uR 1阻害作用を測定した。
(細胞培養）
L I POFECTAMI NE (G i b c oBRL社製） を使用して、 ヒトメタ ポトロピックグルタミン酸受容体 1 a (mG l uRl a) の cDNAを CHO細 胞にトランスフエクトし、 mG 1 uR 1 a安定発現株を得た。 mG 1 uR 1 aを 発現させた CHO細胞は、 10%透析胎児牛血清、 1 %プロリン、 100 u n i t sZm l p e n i c i l l i n^ 0. 1 m g / 1 s t r e p t omy c i n s u 1 f a t e, 2 mMグルタミンを含む DMEM培地で培養した。
(細胞内カルシゥム濃度測定）
測定前日に 96ゥエルプラックプレート （パッカード社製、 V i e w P 1 a t e) 1ゥエルにつき 50000細胞でプレーティングされた mG 1 uR 1 a発現 C HO細胞に、 4 ^M F 1 u ο— 3を CO 2インキュベーター内で 1時間イン キュペートした。 次に 2 OmM HE PES, 2. 5 mM P r o b e n e c i dを含んだ HB S S溶液で 4回細胞を洗浄後、 F l u o r e s c e n c e I m a g i n g P l a t e Re a d e r (F L I P R、 モリキュラーデバイス社 製） を用いて細胞内カルシウム濃度を測定した。 なお、 被検化合物及ぴグルタミ ン酸は 20 mM HEP E S, 2. 5 mM P r o b e n e c i dを含んだ H B S S溶液を用いて調整された。 また、 被検化合物はァゴニスト刺激 5分前に添カロ され、 ァゴニストとして 10 Mのグルタミン酸を用いた。
その結果、 mG 1 uR 1に対して、 以下の表 1に記載の本発明に係る化合物は、 10 までァゴニスト性は認められなかった。 10 iMのグルタミン酸で上昇 したカルシウム上昇を用量依存的に抑制した。 その I C 50値を表 1に示す。
(表 1)
Figure imgf000300_0001
ハロペリ ドール、 リスペリ ドンをはじめとする既存の抗精神病薬が作用を示す 動物モデルとしてメタンフエタミン投与による自発運動量増加モデル及ぴプレパ ルスィンヒピション低下モデルが知られている。 両試験系において mG 1 uR 1 拮抗作用を有する薬剤の作用について検討した。
(薬理試験例 2 ：メタンフヱタミンによって増加するマウスの自発運動量に対す る化合物の抑制作用）
雄性 I CR (CD-I) マウス' (20-40 g) を使用し、 動物の移動を赤外 線センサーで感知する行動量測定装置 （ニューロサイエンス社製） を用いて行動 量を測定した。 化合物もしくは適切な溶媒をマウスに投与し、 30分後に生理食 塩水もしくは SmgZk gのメタンフヱタミンを投与した直後から 60分間の行 動量を測定した。 測定期間中のメタンフエタミン投与群の運動量と溶媒投与群の 運動量の差を 100 %として、 試験化合物群の運動量の阻害％で表すことにより 評価した。 メタンフエタミンの皮下投与により投与後 60分間の行動量は有意に 増加した。 本発明に係る m G 1 u R 1拮抗作用を有するィ匕合物 （ 3 m g / k g ) をメタンフェタミンの 30分前に経口投与することにより、 メタンフェタミンに よる行動量増加は明らかに抑制された。 その結果を表 2に示す。
これらの結果より、 本発明にかかる化合物又はその薬学的に許容される塩は、 メタンフエタミン誘発の自発運動亢進作用に対して明らかな拮抗作用を示すこと が判った。
(表 2)
Figure imgf000301_0001
(薬理試験例 3 ： メタンフェタミンによつて減少するプレパルスインヒピション に対する化合物の抑制作用）
抗精神病薬の作用を特異的に検出されることが可能とされているプレパルスィ ンヒビシヨンの試験系においても検討を行った。 ラットの体動を感知する驚愕反 応測定装置 （サンディエゴィンスツルメント社製） を用いて、 60 d Bの背景音 の存在下で 120 dBの音刺激 （パルス刺激） に対する驚愕反応とパルス刺激に 先行する 6,3、 66および 72 d Bの音刺激 （プレパルス） とを組み合わせて刺 激を与えた際の驚愕反応を測定した。 本発明に係る化合物もしくは適切な溶媒を ラットに投与し、 30分後に生理食塩水もしくは 3m g/k gのメタンフエタミ ンを投与して驚愕反応の測定を行つた。 パルス刺激時及ぴプレパルス存在時の驚 愕反応をそれぞれ順に A及ぴ Bとし、 以下の計算式からプレパルスィンヒビショ ン （以下 PP Iという） の値を算出した。
P P Iの算出方法： P P I (%) = 100 X (A-B) /K
パルス刺激に対する驚愕反応に対して、 72 d Bの先行プレパルス存在時には驚 愕反応が約 50 %程度に減弱した （プレパルスィンヒビシヨン） 。 メタンフエタ ミンを前処置すると驚愕反応は約 20 %しか減弱せず、 プレパルスインヒビショ ンの減少が認められた。 そして、 本モデルにおいて mG 1 uR 1拮抗作用を有す る化合物 (1〜1 Omg/k g) をメタンフェタミンの 30分前に経口投与する ことによりメタンフエタミンによるプレパルスインヒピションの低下は回復する 傾向にあった。 メタンフエタミンによって減少する P P Iに対して、 化合物が有 意な抑制作用を示した結果を以下の表 3に示す。
これらの結果より、 本努明に係る化合物は、 メタンフヱタミン誘発の PP I障 害を回復させることが判った。
(表 3)
実施例化合物 P P I障害に対する抑制効果 実施例 34 効果あり
実施例 36 効果あり
実施例 49 効果あり
実施例 85 効果あり
実施例 87 効果あり
実施例 1 19 効果あり
実施例 151 効果あり
実施例 181 効果あり
実施例 204 効果あり
実施例 227 効果あり 上記薬理試験例 2又は 3の結果より、 本発明に係る mG 1 u R 1阻害を有する 化合物が、 ハロペリ ドール、 リスペリ ドンを始めとする統合失調症治療薬が作用 を示す動物モデノレにおいて、 統合失調症治療薬と類似した作用を有することが確 p'l^ C^れ /こ
従って、 mG 1 uR 1拮抗作用を有する本努明に係る化合物は、 統合失調症の 治療及び Z又は予防に有用な薬剤であることが証明された。
産業上の利用可能性
本発明により、 mG l u RIP且害作用を有する新規物質が提供される。
本発明が提供する、 式 （I) で表されるジァリール置換複素 5員環誘導体又は その薬学的に許容される塩は、 強力な mG l uR 1阻害作用を有しており痙攣、 急性疼痛、 炎症' !■生疼痛、 慢性疼痛、 脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、 統合 失調症等の精神機能障害、 不安、 薬物依存、 パーキンソン病又は胃腸障害の予防 又は治療に有用である。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000304_0001
(I)
[式中、 は、 酸素原子、 窒素原子又は CR 2を示し、
X2は、 窒素原子又は炭素原子を示し、
X3は、 窒素原子又は炭素原子を示し、
X 4は窒素原子又は炭素原子を示し、
R 1は下記式 （ I I一 1 ) ：
Figure imgf000304_0002
(式中、 一 X5—は、 一S—又は _A4 = A3—を示し、 は炭素原子又は窒素 原子を示し、 A2乃至 A4は、 A2乃至 A4の全てが CR4を示すか、 或いは、 A2 乃至 A4のうちの任意の 1又は 2が窒素原子を示し、 かつ、 A2乃至 A4のうちの 残りの 2又は 1が CR 4を示し、 は、 が炭素原子である場合には、 二重結合を示し、 が窒素原子である場 合には、 単結合を示す） を示し、
R4は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 モ ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキルォキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基又はモノ若しくはジ低級アルキルカルパモイルァミノ基 を示し、
A環は、 置換基群 αからなる群より選択される置換基を 1乃至 3有していても よい、 以下の （1) 又は （2)
(1) A環の構成原子が全て炭素原子であって、 飽和した、 部分的に飽和した 若しくは不飽和の 5又は 6員環 （該環は、 1又は 2のォキソ基で置換されて ヽてもよい） を示すか、 或いは
(2) A環の構成原子として、 炭素原子以外に、 N、 S及び〇からなる群より 選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有していてもよい、 飽和した、 部分 的に飽和した若しくは不飽和の 5又は 6員環 （該環は、 1又は 2のォキソ基 で置換されていてもよい） を示し、
R2は、 水素原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 低級アルキルォキシ基、 低級ァ ルキノレオキシカルボニル基及びトリアルキルシリル基からなる群より選択される 基 示し、
R3は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基はハロゲン原子で地 置換されていてもよい） 、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキルォキシ基、 ヒ ドロ キシ基及ぴァミノ基からなる群より選択される置換基を 1乃至 3有していてもよ い、 以下の （A) 又は （B) の基
(A) フエニル基
(B) N、 S及び Oからなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有す る 5又は 6員の不飽和の若しくは部分的に飽和した複素環基を示す。 ] で表わさ れるィ匕合物 （ただし、 4一 [5— （2—ナフタレニル） 一 1H— [1, 2， 4] トリァゾールー 3—ィル] —ピリジン、 3— （1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィノレ） 一5— (2—ェチルフエニル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール、 6 - [5— （4—ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 4—ィル] 一 キノリン、 3— (5—フエ二ルー 4 H— [1， 2， 4] トリァゾールー 3—ィ ル） ナフタレン一 2—オール、 3— [5—ピリジン _ 4一^ fルー 1H— [1， 2 4] トリァゾール一3—ィル] —ナフタレン一 2—オール、 5— （キノリン一 2一/ Tル） 一2— (3—シァノ一フエニル） 一テトラゾール、 3— [5— (3, 5—ジクロ口ピリジン一 4一ィル) —2—メチルー 2 H— [1， 2， 4] トリア ゾーレー 3—ィノレ] —キノリン、 3—ナフタレン一 2—イノレー 5—フエニノレー 4 H— [1， 2, 4] トリァゾール、 3—ベンゾ [1, 3] ジォキソールー 5—ィ ルー 1—メチル一 5— o—トリノレー 1 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾール、 5— (5—フエ二ルー 4 H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィル) ィソベンゾフ ラン一 1 , 3—ジオンである化合物は除く。 ） 又はその薬学的に許容される塩。 置換基群 α ：低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原 子、 ァリール基、 ジ低級アルキルアミノ基 （該ジ低級アルキル基どうしが互いに 結合して、 .これらが窒素原子と一緒になつて、 5乃至 7員の脂肪族へテロ環を形 成してもよく、 また、 該脂肪族へテロ環を構成する炭素原子の 1つが酸素原子で 置き換わっていてもよい） 、 低級アルコキシ基、 ォキソ基、 低級アルキルォキシ カルポニル基、 アルカノィルォキシ基又は低級アルキルスルホニルァミノ基で置 換されていてもよく、 また、 該低級アルキル基が分岐の低級アルキル基である場 合には、 分岐したアルキル基どうしが互いに結合して、 炭素数 3乃至 6のシクロ アルキル基又はシクロアルキレン基を形成していてもよく、 該低級アルキル基が 分岐の低級アルキル基である場合には、 分岐したアルキ基どうしが互いに結合し て、 炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基 (該シクロアルキル基は、 低級アルキル 基、 ヒ ドロキシ基、 ァラルキル基、 低級アルコキシ基で置換されていてもよい） また、 Α環を構成する同一の炭素原子が、 低級アルキル基を 2有する場合には、 該低級アルキル基は、 一緒になつて、 シクロアルキル基を形成していてもよ い。 ）、 シクロアルキル基 （該シクロアルキル基を構成する任意の炭素原子の 1 つが、 酸素原子で置き換わっていてもよい）、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン 原子、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルキルスルホ ニル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 カルパモイル基、 モノ若しくはジ低 級ァノレキル力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基. アミノ基及ぴヒ ドロキシ基
2 . 式 （ I ) 力 S、 式 （ I一 1 ) ：
Figure imgf000306_0001
(1-1)
、 式 （ I一 2 ) ：
Figure imgf000307_0001
(1-4)
[式中、 各記号は前記に同じ] である請求項 1に記載の化合物又はその薬学的 に許容される塩。
3. が、 式 （ I I一 A) ：
Figure imgf000307_0002
(Π-Α)
[式中、 各記号は前記に同じ] である請求項 1 又は 2のいずれか一項に記載の ィ匕合物又はその薬学的に許容される塩。
4. 式 （I I— A) 中の式 （ I I— B)
Figure imgf000308_0001
(Π-Β.)
がフ ニル基である請求項 3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. A環が、 A環の構成原子として窒素原子を少なくとも 1つ有する請求項 3 又は 4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. 式 （I I— A) 、 式 （I I一 C)
Figure imgf000308_0002
(Π-C)
又は式 （ I I— D)
Figure imgf000308_0003
(Π-D)
[式中、 X 6は C H 2、 CH=CH又は CH2— CH2を示し、 X7乃至 X10は、 X7乃至 。のうち、 一つが窒素原子であり、 残りが炭素原子を示す] で表され る基 （該基は、 A環が有していてもよい前記置換基群 ο;より選択される置換基を 1乃至 3有していてもよい） である請求項 3に記載の化合物又はその薬学的に許 容される塩。
7. 式 （I I— A) が式 （I I— C) であある請求項 6に記載の化合物又はそ の薬学的に許容される塩。
8. 式 （ I I一 A) が式 （ I I— D) である請求項 6に記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩。
9. 式 （I) 力 式 （I一 1) 又は式 （1—4) である請求項 1、 2， 3又は 4のいずれか一項に記載の化合物 （ただし、 R1が置換された又は無置換のナフ チル基である場合を除く） 又はその薬学的に許容される塩。
10. 式 （ I) で表される化合物が、 前記式 （I) で表される化合物が、 5—メ チルー 1一フエニル一 4— (キノリン一 6—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリ ァゾール、 .
5—メチノレー 4一 （ 1一ォキソ一インダン一 5—ィノレ） 一 1一フエ二ノレ一 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
5—メチノレ一 4一 （2—メチノレべンゾチアゾーメレー 5—ィノレ） 一 1—フエニノレー 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール、
4一 （1H—インドールー 5 ル） 一 5—メチノレ一 1 _フエニル一 1H— [1 2, 3] トリァゾール、 '
1一 （2—フルォロピリジン 3—ィル） 一5—メチル _4_ (キノリン一6—ィ ノレ） - 1 H [1， 2, 3] トリァゾール、
5—メチルー 4— (ナフタレンー2—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリアゾール、
4一 （3—シクロへキシノレ一 5—フノレオロー 6—メチノレー 4—ォキソ一4 H—ク ロメン一 7—ィル） 一 5—メチルー 1一フエ二ルー 1 H— [1， 2, 3] トリア ゾール、
1— (2—フノレオ口ピリジン 3—ィル） ー5—メチル _4_ (2—メチルーキノ リン—6—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン 3—ィル） 一 5—メチル一4—キノキサリン一 6— ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
4- (1, 3—ジォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—イソインドール一 5—ィ ル） 一 5—メチルー 1—フエ二ルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、 4一 （1， 3—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 2—メチルー 1H—イソインドー ルー 5—ィノレ） 一 5—メチル一 1一フエニル一 1 H— [1， 2， 3] トリァゾー ル、
4— (2， 2—ジメチルー 1一ォキソ一インダン一 5—ィル） 一 5—メチル一 1一フエ-ノレ一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン 3—ィル） 一5—メチルー 4一 （2—メチルーイミ ダゾ [1 , 2 - a] ピリジン一 6—ィル) — 1 H— [1， 2, 3] トリアゾール 5—メチノレー 4一 （4一ォキソ一 4 H—クロメン一 6—ィノレ） 一 1一フエニノレー 1 H- [ 1 , 2， 3] トリァゾール、
1 - (2—フルォロピリジン 3—ィル) 一 5—メチノレ一 4― ( [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4， 3 - a ] ピリジン一 7—ィル） — 1 H— [ 1 , 2, 3] トリア ゾール、
4一 (3， 4ージヒドロー 2H— 1—ォキサー 9ーァザ一アントラセン一 6—ィ ノレ） 一 1— (2—フ /レオ口ピリジン 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール、
1 - (2—フルォロピリジン 3—ィル) — 5—メチノレ一 4— ( [1 , 2 4] ト リアゾロ [4, 3 - a ] ピリジン— 6—ィルー 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾー ル、
1— (2—フルォロピリジン 3—ィル） 一 4一イソキノリン一 7—ィル一 5—メ チルー 1 H— [1， 2， 3] トリァゾーノレ、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4—イソキノリン一 3 ルー 5 _ メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— (2， 2—ジメチルー 1ーォキ ソーインダン一 5—ィル） - 5—メチルー 1 H— [ 1， 2, 3] トリアゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一 5—メチルー 4一 （2—メチル一キ ノリン一 6—ィル） 一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 （6—クロロー [ 1 , 5] ナフチリジン一 2—^ ル） 一 4一 （2—フルォロ ピリジン一 3—ィノレ) ― 5—メチルー 1 H— [ 1 , 2， 3] トリァゾール、 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4一 （5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 [ 1， 5] ナフチリジン一 2—ィル) — 1 H— [ 1， 2， 3] トリァゾール、
4一 （5—ァセチルー 5 , 6 , 7, 8ーテトラヒ ドロ一 [ 1， 5] ナフチリジ ンー 2—ィル） 一 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [1 , 2， 3] トリァゾール、
4— (2—クロロキ _ リン一 6—ィノレ） 一 1— (2—フノレオ口ピリジン _ 3—ィ ル） 一 1—メチルー 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 4一 （2—メチルー 1—ォキソィンダン一 5—ィル) - 1 H- [1 , 2, 3] トリアゾール、 1— (2—; ルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4— ( (2 R*) ーメ チル _ 1一ォキソインダン一 5—ィル） - 1 H- [1, 2, 3] トリァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4— ( ( 2 S *) ーメ チルー 1一ォキソインダン一 5—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1― (2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一4— (2， 2—ジメチル _1ーォキ ソ一インダン _ 5 _ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （4一才キソ一 4 H'—クロメ ン一 7—ィル） 一 5_メチル一 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3 _ィル） 一4— (2—メ トキシキノリン一 6— ィル） 一 5—メチルー [1, 2， 3] トリアゾール、
4- (2 - t e r t—ブチル一ィミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 6—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 4一 （1ーォキソーィ ンダン一 2—スピロ一 1 'ーシクロブタン一 5—ィル) — 1H_ [1， 2, 3] トリァゾール、
4 - (2—ジメチルァミノ一キノリン一 6—ィル) 一 1— (2—フルォロピリジ ンー 3一ィル) 一 5—メチルー [1, 2， 3] トリァゾール、
1— (2 _フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4— (1—ォキソ一ィ ンダン一 2—スピロ一 1 '—シクロプロピノレー 5—ィノレ） - 1 H- [ 1 , 2, 3] トリァゾール、
4— (2—クロロー 3—ェチルーキノリン一 6—ィル） 一 1一 （2—フルォロピ リジン一 3—^ fル) 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 4 - (2 _イソプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1 _ ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリ ァゾール、 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —4一 (2—メ トキシー 1—ォキソ一 インダン一 5—ィノレ） 一 5—メチノレ一 1H_ [1 , 2， 3] トリァゾール、 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一 (2—モルホリ ン一 4—ィル一キノリン一 6—ィル） 一 1 H— [1 , 2, 3] トリアゾール、 4一 （3—メチノレー 4一ォキソ一4 H—クロメン一 7—ィル） 一 1一 （2—フル ォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル) —4一 （2— (4ーメチルビペラジ ン一 1一ィル） 一キノリン一 6—ィル） 一 5—メチルー [1 , 2, 3] トリア ゾール、
4 - (2—イソプロピル一イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン一 6—ィノレ） — 1一 (2—フルォロピリジン一3—ィル） ー5—メチルー 1 H— [1 , 2， 3] トリ ァゾール、
1 - ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 （5—ォキソ一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一ナフタレン一 2一^ ル） 一 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ） ー 5—メチノレ一 4— (2—メチノレー 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール, 4 _ ( 2—ェチルー 3—メチノレ一イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン一 6—ィ ノレ） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1 , 2, 3] 1、リアゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （ 1—ォキソ一 2—メチルカル ボニルォキシ一インダン一 5—ィル） 一 5—メチルー 1 H- [1， 2， 3] トリ ァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 5—ィノレ） - 4 - (2—イソプロピノレーイミダゾ [1， 2 - a] ピリジン一 6—ィル) 一 5—メチル一 1 H— [1, 2， 3] トリ ァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一4— (1—ォキソ一 4ーヒ ドロキ シ一ィンダン一 5一^ ίル) ― 5—メチノレー 1 Η— [1, 2, 3] トリァゾール、 4― (2—シクロプロピル一イミダゾ [ 1 , 2 - a ] ピリジン一 6—ィル) 一 1 - (2—フルォロピリジン一 3一ィル) 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4一 （ 2—シクロプロピ 7レー 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1— (2—フノレ.ォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2， 3] トリ ァゾール、
4— (2—イソプロピル一 1—ォキソ一インダンー5—ィル） 一 1— (2—フル ォロピリジン一3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4— (2—メチル一2—メチルカル ポニルォキシ _ 1一ォキソ一インダン一 5—ィノレ） 一 5—メチノレー 1 H- [1, 2, 3] トリァゾール、 '
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一4一 （2—ヒ ドロキシ一 2—メチ ル一 1一ォキソ一インダン一 5—ィル） 一5—メチル一 1H— [1， 2, 3] ト リァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一3—ィル） 一 4— (2—メ トキシ一 2—メチルー 1一ォキソ一ィンダン一 5—ィル) 一 5—メチノレー 1 H— [1, 2, 3] トリア ゾール、
4— ( (2 S*) —メ トキシ一 （2R*) —メチルー 1一ォキソインダン一 5—ィ ノレ） 一1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— [1, 2 3] トリァゾール、
4- ( (2R*) —メ トキシ一 （2 S*) —メチルー 1—ォキソインダン一 5— ィル） 一1— (2—フルォロピリジン一 3—^ ル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリアゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— (2—ピロリジン一 1一ィル一 キノリン _ 6—ィル） _5—メチル一 111— [1, 2, 3] トリァゾール、 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4— (2—メチル一 4_ォキソ一 4ーメチルークロメン一 7—ィノレ） - 1 H- [1， 2， 3] トリア ゾール、
1 - (2—フルォロピリジン一5—ィル） 一 4_ (1一ォキソ一2—メチル一ィ ンダン一 5—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチノレー 4一 （1一ォキソー1 H—ィンデン一 5—ィノレ) - 1 H- [1, 2, 3] 1、リァゾール、
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) -4 - (2—メチルー 1一ォキソ一 1 H—インデン一 5—ィノレ） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、 1— (2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一4— (3—メチルー 4一ォキソ一 4 H—クロメンー 7—ィノレ） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、 4― ( 2—シクロプロピノレ一 1一ォキソ一イソインドリ ン一 5—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 5—ィル) — 5—メチル一 1H_ [1, 2, 3] トリ ァゾール、
4一 (ベンズチアゾーノレ一 6—ィル) — 1一 ( 2—フルォロピリジン一 3—ィ ル） 一 5_メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4— (5—フルォロ一 3—メチルー 4一ォキソ一4H—クロメンー 7—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル） - 5—メチルー 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール、
5—メチノレー 4一 （3—メチノレー 4—ォキソ一 4H—クロメンー 7—ィル） 一 1 - (ピリジン一 3—ィノレ) — 1H— [1, 2， 3] トリアゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—^ fル） 一4— (2—メタンスノレホニルーキノ リン一 6—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
4 - [ (2—イソプロピノレーメチノレーアミノ） 一キノリン一 6—ィノレ] 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2， 3] トリ ァゾール、
4 - (3—ベンジル一 4一ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—ィ /レ） 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （5 _ォキソ一 6—メチル一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一ナフタレン一 2—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1 , 2, 3] トリァゾール、
4一 （3—べンジルー 4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—ィル） 一 1一フエニル一 1 H— [1， 2, 3] トリアゾール、 313
4一 （2 f ソプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 (2—フルォロビリジン一 4—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリ ァゾール、
4一 (2 - t e r t一プチルー 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジンー3—ィル） 一5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリ ァゾール、
4 - (2—ェチルー 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 （2—フル ォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチノレ一 1 H— [1, 2， 3] トリアゾール、 1一 （2—フルォロピリジン一3—ィル） 一 4一 （2—メ トキシー 4一ォキソ一 4 H—クロメン一 7—ィノレ） 一 5—メチノレ一 1H— [1， 2, 3] トリアゾール 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （3—メチルー 4—ォキソ一 3: 4ージヒドロ一キナゾリン一 7—ィル） 一 5—メチル一1H— [1， 2， 3] ト リァゾール、
1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィノレ) -4- (3—メチノレー 4一ォキソ一 3, 4ージヒドローキナゾリン一 6—ィル） 一 5ーメチルー 1 H— [1, 2, 3] ト リァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一4一 [2— （2—ヒドロキシ一 1一 メチノレーエチノレ) ― 1ーォキソーィソインドリン一 5—ィル] 一 5—メチノレー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー (2, 3—ジメチルー 4一ォキソ一 3， 4ージヒ ドローキナゾリン一 7—ィル） ー5—メチルー 1H— [ 1， 2, 3] トリアゾール、
4― ( 2—イソプロピル一 1—ォキソーィソインドリン一 5—ィル) — 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、 1— （2—フルォロピリジン一 3—ィノレ） 一 4一 （3—メチノレー 4ーォキソーク ロマン一 7—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4— ( (3R*) ーメチルー 4ーォ キソ一クロマン一 7—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 ( (3 S*) ーメチルー 4ーォ キソークロマン一 7—ィル） 一5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリァゾール 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) - 4 - ( 1—ォキソ一ィソィンドリ ンー 5—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4一 (3—,ベンジノレ一 4一ォキソ一3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 7—ィル) 一 1一 （2—フノレオ口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一1H— { 1 , 2, 3} トリァゾール、
1一 (2—フルォロピリジン一 5—ィル) - 4 - (2—イソプロピル一イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン一6—ィル） ー5—メチル一 1H_ [1, 2， 3] トリ ァゾール、
4一 （ 3—ベンジノレ一 2—ェチルー 4一ォキソ一 3 , 4， ージヒ ドロキナゾリ ンー 7一ィル) 一 1一 ( 2ーフノレ才ロピリジン一 3—ィノレ) 一 5ーメチルー 1 H— [1， 2, 3] 1、リアゾール、
1一 (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィル) 一 5一メチル一4一 (2—プロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ） -1H- [1, 2, 3] トリアゾール. 4— (2—ベンジルー 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） ー1一 （2—フ ルォロピリジン一 3 _ィル） 一5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール. 4一 （2—シクロプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチル一 1 H— [1, 2， 3] トリ ァゾール、
4一 （2—シクロプロピノレメチル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1— (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一1H— [1， 2, 3] トリアゾール、
4一 （2—イソブチル 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 （2—フ ルォロピリジン一 3—ィル） ― 5—メチルー 1 H— [1 , 2, 3] トリアゾール, 1一 （ 2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一4— (3—メチルー 4一才キソー 4 H—ピラノ [2， 3-b] ピリジン一 7—ィル） 一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、
4一 （3， 3—ジメチルー 4—ォキソ一クロマン一 7—ィル） - 1 - (2—フノレ ォロピリジン一 3一^ fル） 一 5—メチル一 1 H- [1, 2, 31 トリァゾール、 4— ( 2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 フエ二ルー 5ーメチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一 （l a—メチルー 2ーォキソ.一 1 , 1 a ' 2, 7 a—テトラヒ ドロー 7—ォキソ一 6—シクロプロ パ [b] ナフタレン一 5—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
4— (2—メチルー 1一ォキソ一^ f ソキノリン一 6—ィル） 一 1一 （2—フルォ 口ピリジン一 3—ィル) 一 5—メチル一 1H_ [1, 2, 3] トリアゾール、 4一 （2—ェチルーイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一 1_ (2— フルォロピリジン一 3—ィル) - 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾ一 ル、 '
4一 （2—メチル一 1一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロイソキノリン一 6—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
( [1， 8] ナフチリジン一 3—ィル） 一 4一フエ二ルー 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリアゾール、
5— （2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3 ル） 一4—カルボ二トリル一 1H— [1， 2,
3] トリァゾール、
4― (2—ィソプロピル一 1—ォキソーィソインドリン一 5—ィル) — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 5—メチル一 1 H— [1, 2, 3] トリアゾール、 4一 (2 - (2, 2—ジフノレオロェチノレ） _ 1—ォキソ一イソインドリン一 5— ィル) 一 1一 （4一フルオロフェュル） 一 5—メチル一 1 H— [1, 2, 3] ト リァゾール、
4一 （2— (2—ヒ ドロキシ一 2—メチル一プロピル） 一 1一ォキソ一イソイン ドリン一 5—ィル） ー1一 （4—フルオロフェニル） 一 5—メチル一 1H— [ 1 , 2， 3] トリァゾール、
4一 （2— (2—ヒ ドロキシー 2—メチループ口ピル）一 1—ォキソ一ィソキノリ ンー 6—ィノレ） - 1 - (4ーフノレオロフェニル） 一5—メチノレー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール又は 1― (4ーフノレオロフェニノレ） 一5—メチノレ _4一 （2— (2—ヒ ドロキシー 2—メチループ口ピル） 一キノリン一 6—ィル) 一 1H— [1， 2, 3] トリア ゾールである化合物請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 1. 式 （I) で表される化合物が、 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィ ノレ） 一5—メチルー 4一 （1一ォキソインダン一 2—スピロ一 1 シクロプロ ピル— 5—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールである請求項 1記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
1 2. 式 （I) で表される化合物が、 4一 （2—イソプロピル一 1ーォキソ一 イソインドリン一 5—ィノレ） — 1一 (2—フノレオ口ピリジン一 3—ィノレ) —5— メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールである請求項 1記載の化合物又はそ の薬学的に許容される塩。
1 3. 式 （I) で表される化合物が、 4— (2—イソプロピル一 1一ォキソ一 イソインドリン一 5—ィノレ） — 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5— メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールである請求項 1記載の化合物又はそ の薬学的に許容される塩。
14. 式 （I ) で表される化合物が、 1― (2—フルォロピリジン一 3—ィ ル） 一5—メチル一4一 （2—プロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィ ル） 一 1H— [1， 2， 3] トリァゾールである請求項 1記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩。
1 5. 式 ( I ) で表される化合物が、 4 - (2—シクロプロピル _ 1ーォキ ソ一イソインドリン一 5—ィノレ） - 1 - (2—フノレオ口ベンゼン一 3—ィノレ） - 5—メチル一 1H— [1, 2、 3] トリァゾールである請求項 1記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩。
16. 式 （I) で表される化合物が、 4— (2—イソプロピル一 1—ォキソ一 イソインドリン一 5—ィル） 一 1— (2, 4ージフルオロフヱニル) 一 5—メチ ルー 1H— [1， 2， 3] トリア ールである請求項 1記載の化合物又はその薬 学的に許容される塩。
1 7. 式 （I) で表される化合物が、 4一 (2 - (2, 2—ジフルォロェチ ノレ） 一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィノレ） 一 1一 （4—フノレオロフェニ ル） 一 5—メチル _1H— [1, 2， 3] トリァゾールである請求項 1記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
1 8. 式 （I) で表される化合物が、 4— (2— (2—ヒドロキシ一 2—メチ ノレ一プロピノレ） 一 1一ォキソ一イソィンドリン一 5—ィノレ) 一 1— (4ーフノレオ 口フエニル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールである請求項 1 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 9. 式 （I) で表される化合物が、 4一 (2— (2—ヒドロキシー2—メチ ノレ一プロピル）一 1一ォキソ一イソキノリン _ 6—ィノレ） ー1一 （4—フノレオ口 フエ-ル） 一 5—メチル一1H— [1, 2， 3] トリァゾールである請求項 1記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 '
20. 式 （I) で表される化合物が、 1一 (4一フルオロフェニル) 一 5—メ チルー 4— (2— (2—ヒ ドロキシ一 2—メチループ口ピル） 一キノリン一 6— ィル） 一 1H— [1, 2， 3] トリァゾールである請求項 1記載の化合物又はそ の薬学的に許容される塩。
21. 請求項 1乃至 10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩を有効成分とする mG 1 uR 1阻害剤。
22. 請求項 1 乃至 1 0のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許 容される塩を有効成分とする、 痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳梗塞 又は一過性脳虚血発作の脳障害、 統合失調症等の精神機能障害、 不安、 薬物依存、 パーキンソン病又は胃腸障害の治療および/又は予防剤。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006020879A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007021309A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007095024A1 (en) 2006-02-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor-potentiating γsoindolones
JP2008533198A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 エス＊バイオ プライベート リミティッド イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体：製造および医薬用途
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US7868008B2 (en) 2005-08-12 2011-01-11 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US8148372B2 (en) 2008-06-06 2012-04-03 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators—286
WO2012052412A1 (de) 2010-10-22 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2012136444A (ja) * 2010-12-24 2012-07-19 Natl Inst Of Radiological Sciences 乳癌耐性蛋白質に選択的な核医学診断薬
JP2012526736A (ja) * 2009-05-12 2012-11-01 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． ７−アリール−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
US8377939B2 (en) 2007-06-07 2013-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators 842
JP2018506561A (ja) * 2015-02-26 2018-03-08 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド イミダゾピリミジン及びイミダゾトリアジン誘導体、及びそれを含む医薬組成物
WO2020212897A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200902008A (en) * 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
WO2008150827A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors
FR2925905B1 (fr) * 2008-01-02 2010-11-05 Sanofi Aventis DERIVES DE 2-BENZOYL-IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
KR20200117058A (ko) 2008-07-23 2020-10-13 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
CN102197038B (zh) * 2008-08-27 2016-04-20 艾尼纳制药公司 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的作为s1p1受体激动剂的经取代的三环酸衍生物
SG181917A1 (en) 2009-12-22 2012-08-30 Vertex Pharma Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
ME02169B (me) * 2010-10-01 2015-10-20 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivat 1,2,4-triazolona
CA3002540C (en) 2015-01-06 2023-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor
US10221172B2 (en) 2015-01-13 2019-03-05 Vanderbilt University Benzothiazole and benzisothiazole-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
AU2016284162A1 (en) 2015-06-22 2018-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders
JP2020507610A (ja) 2017-02-16 2020-03-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 腸管外症状を伴う炎症性腸疾患の治療のための化合物および方法
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
KR20210074291A (ko) 2018-09-06 2021-06-21 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한 화합물
JP2024517533A (ja) * 2021-01-06 2024-04-23 ジェノスコ インク． Ｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２タンパク質キナーゼの選択的阻害剤およびその使用
CN113234083B (zh) * 2021-04-16 2022-06-14 华南理工大学 四氢喹啉并吡喃类化合物及其制备方法和应用
CN115197228A (zh) * 2022-07-13 2022-10-18 河南师范大学 吡唑啉酮[螺]二氢酞嗪和1,3-茚二酮[螺]二氢酞嗪类化合物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003146990A (ja) * 2001-11-14 2003-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾチアゾール誘導体
WO2003051315A2 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP2004504308A (ja) * 2000-07-13 2004-02-12 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー テトラゾール誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US6969730B2 (en) * 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
MXPA03008319A (es) * 2001-03-16 2003-12-11 Abbott Lab Nuevas aminas como ligantes del receptor de histamina-3 y sus aplicaciones terapeuticas.
DE60223720T2 (de) * 2001-12-18 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Heteroaryl-substituierte pyrazol-modulatoren des metabotropen glutamatrezeptors-5
US20050256118A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7417053B2 (en) * 2005-04-07 2008-08-26 Teijin Pharma Limited Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004504308A (ja) * 2000-07-13 2004-02-12 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー テトラゾール誘導体
JP2003146990A (ja) * 2001-11-14 2003-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾチアゾール誘導体
WO2003051315A2 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1726585A4 *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006020879A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
JP2008509926A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 アストラゼネカ アクチボラグ イソインドール化合物および代謝共役型グルタミン酸受容体増強剤としてのそれらの使用
AU2005272738B2 (en) * 2004-08-13 2012-04-05 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US7968570B2 (en) 2004-08-13 2011-06-28 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
JP2008533198A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 エス＊バイオ プライベート リミティッド イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体：製造および医薬用途
WO2007021309A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007021308A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US8153638B2 (en) 2005-08-12 2012-04-10 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US7868008B2 (en) 2005-08-12 2011-01-11 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007095024A1 (en) 2006-02-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor-potentiating γsoindolones
JP2009526847A (ja) * 2006-02-16 2009-07-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 代謝調節型グルタミン酸塩受容体−増強イソインドロン
US8377939B2 (en) 2007-06-07 2013-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators 842
US8377940B2 (en) 2007-06-07 2013-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators—842
US8148372B2 (en) 2008-06-06 2012-04-03 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators—286
JP2012526736A (ja) * 2009-05-12 2012-11-01 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． ７−アリール−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
WO2012052412A1 (de) 2010-10-22 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
US9173396B2 (en) 2010-10-22 2015-11-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclic compounds as pesticides
JP2012136444A (ja) * 2010-12-24 2012-07-19 Natl Inst Of Radiological Sciences 乳癌耐性蛋白質に選択的な核医学診断薬
JP2018506561A (ja) * 2015-02-26 2018-03-08 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド イミダゾピリミジン及びイミダゾトリアジン誘導体、及びそれを含む医薬組成物
WO2020212897A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
US11505536B2 (en) 2019-04-17 2022-11-22 Janssen Biotech, Inc. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
US11753393B2 (en) 2019-04-17 2023-09-12 Janssen Biotech, Inc. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors

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