WO2005020960A1 - 直腸投与用製剤 - Google Patents

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WO2005020960A1
WO2005020960A1 PCT/JP2004/012870 JP2004012870W WO2005020960A1 WO 2005020960 A1 WO2005020960 A1 WO 2005020960A1 JP 2004012870 W JP2004012870 W JP 2004012870W WO 2005020960 A1 WO2005020960 A1 WO 2005020960A1
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particles
water
suppository
rectal administration
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PCT/JP2004/012870
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Satoshi Nishijima
Masahide Katayama
Mitsutoshi Tatara
Toshihito Shimizu
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Sato Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a preparation for rectal administration, and more particularly to a suppository and an injectable ointment in which a drug stays in an affected rectum and the release of the drug is controlled.
  • suppositories are prepared by mixing or dissolving a drug in a base and shaping it into a predetermined shape.
  • the temperature causes the base to dissolve or to dissolve in the secretions, releasing the drug and absorbing it from the mucous membrane.
  • the drug is gradually released from the suppository for a long period of time, it is possible to reduce the side effects due to the drug release transition 11 ⁇ annoyance due to frequent administration. Accordingly, some release suppositories have been developed (for example, see JP-A-5-238930 and Japanese Patent No. 2702938).
  • JP-A-5-238930 discloses a drug releasable carrier in which a drug is adsorbed on a porous fine particle carrier, and then a mixture of a higher fatty acid glyceride and a water-soluble polymer such as polyethylene glycol is adsorbed. It is disclosed for use in suppositories.
  • a drug and a water-soluble polymer such as hydroxyalkyl cellulose are mixed to form a solid preparation such as a granule, and the surface of the solid preparation is coated and dispersed in a base. It is disclosed that a releasable suppository can be produced.
  • the suppository described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-238930 is administered rectally for the purpose of local treatment (local action) of hemorrhoidal disease, etc., the suppository dissolves at body temperature or secretion, and the drug is not treated.
  • the drug-releasing carrier elutes into the rectum, but the viscosity of the polyethylene glycol adsorbed on the drug-releasing carrier surface is so low that the drug-releasing carrier adheres and stays on the mucous membrane of the affected rectum sufficiently. Over time, the drug-releasing carrier migrates to the upper rectum. Therefore, the amount of the drug release carrier in the affected part of the rectum decreases, There is a problem that the amount of drug directly released from the excretion-release carrier to the affected rectum decreases, and the drug effect cannot be sufficiently exerted.
  • Patent No. 2702938 discloses that a suppository can be produced by coating and dispersing a granular solid preparation, but does not disclose a coating agent at all. Does not manufacture suppositories in which the coated solid preparation is dispersed. Moreover, the coating on the surface of the solid preparation is for controlling the drug release rate, and does not mean that the solid preparation is retained at the affected part of the rectum.
  • JP-A-5-238930 discloses a method in which isotonic IJ in which the granular coated solid preparation of Patent No. 2702938 is dispersed is used.
  • the solid preparation elutes from the suppository into the rectum, but the solid preparation moves to the upper part of the rectum, and the amount of the solid preparation present in the affected part of the rectum decreases.
  • the amount of drug directly released to the affected area is reduced, and it is not possible to exert its full efficacy.
  • the solid preparation dispersed in the suppository of Patent No. 2702938 is As described above, for example, granules are mentioned, and have a particle size of about 500 to 140. With such a large particle size, the solid preparation released by dissolving the suppository creates a large gap in the entire affected area of the rectum and diffuses, and the affected area where no solid preparation is present is widely generated. There is a problem that the drug cannot be released uniformly throughout. In addition, since the particle size of the solid preparation is large, one solid preparation particle has a smaller surface area than a fine particle preparation in which the particle size is reduced so as to have the same amount of drug as one solid preparation particle and the number is increased.
  • the present invention has been made in view of such problems of the prior art, and has as its object the purpose of the present invention is to allow drug-carrying particles to adhere to and stay in an affected area, where the drug is released and the medicinal effect in the affected area.
  • An object of the present invention is to provide a preparation for rectal administration that can sufficiently exhibit the above-mentioned effects, suppress side effects of the drug, and reduce the number of times of administration of the preparation.
  • Another object of the present invention is to provide a preparation for rectal administration in which the drug-carrying particles adhere and stay in the lower part of the rectum, where the drug is released, and are not affected by the effect of the first passage through the liver.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for uniformly depositing and holding drug-loaded particles over the entire affected rectum.
  • An object of the present invention is to provide a preparation for rectal administration that releases the drug throughout the affected area while releasing the drug.
  • Still another object of the present invention is to provide a suppository and the like in which the coating layer of the drug-carrying particles is not damaged during the production of the suppository, and the drug-carrying particles are uniformly dispersed in the base material so as to be difficult to be broken. It is in.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, by allowing a porous microparticle carrier to carry a drug and covering the drug-supported particles with a water-soluble polymer having a certain viscosity. Further, they have found that the above problems can be solved by setting the particle size of the coated drug-supporting particles to a certain size, and have completed the present invention. That is, the present invention provides a preparation for rectal administration in which coated drug-supporting particles are dispersed in a base, wherein the coated drug-supporting particles are a 20% by mass aqueous solution of a drug-supported porous fine particle carrier. And a water-soluble polymer having a viscosity of 0.1 to 10.0 Pascal second under the condition of 37 ° C.
  • the drug-carrying particles preferably have a particle size of 0.1 to 300 ⁇ m.
  • FIG. 1 is a photograph showing the retention of the suppositories of Example 1 and Comparative Example 1 on a cellulose tube.
  • FIG. 2 is a graph showing the time-dependent changes in lidocaine hydrochloride concentration in rat rectal tissues after administration of the suppositories of Example 1 and Comparative Example 1 to rats.
  • the porous fine particle carrier used in the present invention is a fine particle having at least a large number of fine pores on its surface, and has a structure such as a particle aggregation type, a bubble dispersion type, and a network type. May be displaced, has a particle size of about 0.1 to 2 0 0 ⁇ M, specific surface area 1 0 0 ⁇ 1 0 0 0 m 2 / g, oil-absorbing ability 0. The 5 ⁇ 8. O mL / g , the main component Is preferably a citric acid, but is not particularly limited as long as the drug can be supported.
  • Ta ⁇ and of particulate carrier to be used in the present invention has a particle size from 0.1 to 1 0 0 ⁇ M, specific surface area 2 0 0 ⁇ 7 0 0 m 2 Zg, oil-absorbing ability from 2.0 to 7. Things O MLZg Is more preferred. Specific examples include light anhydrous silicic acid, magnesium aluminate, magnesium silicate, and hydrous silica dioxide. More preferred are light silicic anhydride and magnesium metasilicate aluminate. These porous fine particle carriers are commercially available and easily available. Further, the porous fine particle carrier may be used alone or in combination of two or more.
  • Drugs carried on the porous fine particle carrier include, but are not limited to, corticosteroids, local anesthetics, anti-inflammatory, antipruritic, wound healing agents, vitamins, sulfa drugs, bactericides, antihistamines, and the like.
  • corticosteroids include prednisolone acetate, prednisolone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone, cortisone acetate, cortisone, dexamethasone acetate, dexamethasone, hydrocortisone butyrate, prednisolone valerate or triamcinolone acetate.
  • local anesthetics include lidocaine hydrochloride, lidocaine, dibuforce hydrochloride, dibucaine, proforce hydrochloride, proforce in, tetracaine hydrochloride, tetracaine, prochlorinate hydrochloride, and procaine hydrochloride.
  • bupiva force in hydrochloride bupiva force in, aminoethyl benzoate or oxesazein.
  • IJ Antiphlogistic, antipruritic, wound healing Specific examples of IJ include indomethacin, ketoprofen, diclofenadium, glycyrrhetinic acid, dimethylisopropylazulene, ikuyumol, camphor, crotamiton, lysozyme chloride, d -Camphor, ( ⁇ -camphor, sycamore cinnamon seed extract, hamamelis extract, sicon extract, seaweed oil, dl-menthol, 1-menthol, eucalyptus oil, allantoin or aluminum 'chlorhydroxyline toinate.
  • Coferol As a specific example of Coferol, tocopherol, ergocalcifenol, retinol palmitate, retinol acetate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxamine hydrochloride, pyridoxal phosphate, riboflavin, riboflavin butyrate, vitamin A oil, strong ffF oil or moonlight oil.
  • Specific examples of the sulfa drug include sulfiadiazine, sulfisomidine, and homosulfamine.
  • disinfectants include isopropylmethylphenol, benzalkonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate solution, phenol, and cetylpyridinium chloride.
  • vasoconstrictor examples include, for example, naphazoline hydrochloride, ephedrine hydrochloride, epinephrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride or dl-methylephedrine hydrochloride.
  • antihistamines This example includes diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine, and chlorpheniramine maleate. These drugs are commercially available and readily available. Further, the drug may be used alone or in combination.
  • the water-soluble polymer used in the present invention may be any of a natural polymer, a synthetic polymer, a biopolymer, an inorganic polymer, and the like, and a homopolymer, a copolymer, a block polymer, a copolymer, or the like. Good.
  • the viscosity is 0.1 to 10.0 Pascal second, preferably 1.0 to 7.0 Pascal second, particularly preferably 1.5 to 5.0 Pa under a condition of 20% by mass aqueous solution and 37 ° C. 0 Pascal second.
  • nonionic celluloses such as nonionic celluloses, vinyl polymers, starches, and the like can be used. Derivatives, natural polysaccharides, natural rubbers and proteins. Examples of nonionic celluloses include hydroxypropylcellulose, hydroxymethylpropylcellulose, carboxyethylcellulose, and methylcellulose.
  • vinylinole polymer include polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, and the like.
  • starches and their derivatives include carboxymethyl starch, starch and the like.
  • natural polysaccharides include xanthan gum, dextran, pullulan and the like.
  • natural rubber include gum arabic, guar gum, locust veegum, and the like.
  • proteins examples of the proteins include gelatin, casein, albumin and the like. More preferred is hydroxypropylcellulose. These water-soluble polymers are commercially available and easily available.
  • the base used in the present invention is a lipophilic or hydrophilic base generally used as a suppository base.
  • the lipophilic base include cocoa butter, lanolin fat and hard fat.
  • hard fats include witepsol, sabocil, isocacao, and pharmacol.
  • the hydrophilic base include polyethylene glycol, glycated gelatin, and macrogol. These may be used alone, or a mixture of a lipophilic base and a R-base may be used.
  • Oil bases include fats and oils, fatty acids, higher alcohols, and fatty acid triglycerides.
  • Ingredients for fats and oils ⁇ ⁇ ⁇ Examples of oils include olive oil, soybean oil, jojoba oil, nayu oil, laccase oil, castor oil, coconut oil, coconut oil, cacao oil, palm oil, sesame oil, camellia oil, Corn oil, hard ⁇ : oil, mokuro, carnauba wax, lanolin oil, miwa wax, squalane, sclaren, tallow, lard, egg yolk oil, whale wax, liquid paraffin, paraffin, petrolatum.
  • Specific examples of fatty acids include oleic acid, Palmitic acid and stearic acid.
  • Higher alcohol ingredients ⁇ Examples include ceanol and stearyl alcohol.
  • An example of fatty acid triglyceride is panacet.
  • corticosteroids for example, corticosteroids, local anesthetics, anti-inflammatory, antipruritic, wound healing agents, vitamins should be used as a base in order to exert their efficacy.
  • additives and the like can be blended.
  • rice preservatives and antioxidants for example, rice preservatives and antioxidants.
  • the preservative include alkyl polyoxybenzoate and sorbic acid.
  • antioxidant include dibutylhydroxytoluene.
  • an additive for controlling the drug release property may be blended in the particles or on the surface of the particles.
  • a sustained-release function can be imparted to the preparation.
  • the additive include an aminoalkyl methacrylate copolymer RS (trade name: Eudragit RS: manufactured by Rohm Pharma), ethyl cellulose (trade name: Ethocel: Dow Chem.), And the like.
  • water-dispersible drug-releasing control agents such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS aqueous dispersion (trade name: Eudragit RS30D: manufactured by Rohma Pharma), ethylcell An aqueous dispersion (trade name: Aquacoat: manufactured by Asahi Kasei Kogyo) can also be used.
  • the above-mentioned coated drug-supported particles in which the drug is supported on a porous fine particle carrier and coated with the water-soluble polymer preferably have a particle size of 0.1 to 300 ⁇ m, more preferably. 0.1 to 100 ⁇ m, particularly preferably 0.1 to 50 ⁇ m.
  • the coated drug-carrying particles are small particles having a particle size of 300 ⁇ m or less, the water-soluble polymer diffuses evenly into the mucous membrane of the affected part of the rectum and adheres and stays on the mucous membrane by the water-soluble polymer as compared with the large particles. In combination, many drugs can be released uniformly throughout the affected area. When the particle size exceeds 300 m, suppositories can be dispersed in the base described below. During production, the coating layer of the coated drug-carrying particles may be damaged during suppository production, or the coated drug-carrying particles may be more likely to settle, resulting in uneven distribution of the coated drug-carrying particles in the suppository, resulting in body temperature.
  • the amount of the coated drug-supported particles eluted may change or the suppository may be easily broken. Further, even in the case of an injectable ointment, the coated drug-supporting particles are less likely to be uniformly dispersed in the base of the injectable ointment.
  • a drug and a porous fine particle carrier are mixed, for example, in a mass ratio of 1.0: 0.1 to: 10.0, preferably 1.0: 0.5 to 5.0, mixed, and mixed.
  • the drug is supported on the hydrophilic fine particle carrier.
  • the drug is dissolved in water or an organic solvent such as ethanol or a liquid mixture of water and an organic solvent such as ethanol in order to adsorb the drug in the pores of the porous fine particle carrier. It is preferred to mix with.
  • the drug is dissolved in a range from the amount of the solvent that can sufficiently dissolve the drug to the amount of the solvent that can be adsorbed to the porous fine particle carrier, and the drug solution is mixed with the porous fine particle carrier.
  • the mixture is sieved with a sieve of 300 m or less and dried at a temperature below the melting point of the loaded drug or within a temperature range that does not cause decomposition.
  • the obtained drug-carrying particles and a water-soluble polymer having a specific viscosity are mixed, for example, in a mass ratio of 1.0: 0.01 to: L.0, preferably 1.0: 0.05 to 0: 0. .5, and coat drug-carrying particles with water-soluble polymer.
  • the water-soluble polymer is dissolved in an organic solvent such as water or ethanol or a mixed solution of water and an organic solvent such as ethanol. It is preferable to mix with the drug carrying particles.
  • the water-soluble polymer is dissolved in a range from the amount of the solvent in which the water-soluble polymer becomes uniform to the amount of the solvent that can be adsorbed to the porous fine particle carrier, and the water-soluble polymer solution and the porous fine particle carrier are dissolved.
  • coated drug-carrying particles are blended in an amount of, for example, 1 to 30% by mass, preferably 5 to 20% by mass with respect to the base, mixed, molded into a suppository, or In the case of injectable ointments, fill the container for injection in a semi-solid state.
  • two or more kinds of coated drug-carrying particles having different drugs may be blended with the base.
  • suppositories it can be produced according to the dissolution method and the cold pressure method in the suppository formulation described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • a desired amount of a drug different from or the same as the drug of the coated drug-carrying particles, or a commonly blended additive is added, mixed, poured into a mold, cooled, and solidified.
  • the powder or the coated drug-carrying particles and the base are mixed in the above amounts, uniformly powdered, and then molded by a suppository press-fitting machine or the like.
  • Injectable ointments can be manufactured according to the ointment preparation method described in the Japanese Pharmacopoeia. If necessary, the desired amount of the drug may be different from or the same as the drug in the coated drug-supported particles, or in general. It can be manufactured by mixing the additives to be blended, adding the remaining base material, stirring and kneading until the quality is uniform.
  • the following water-soluble polymers were subjected to a viscosity test and an adhesion test.
  • Hydroxypropylcellulose H.P.C-M, H.P.C-L and H.P.C-SSL: manufactured by Nippon Soda
  • Methylcellulose (M.C SM-15: manufactured by Shin-Etsu Chemical)
  • Polyvinylpyrrolidone (P.V.P-K90 and P.V.P-K25: BASF)
  • the water-soluble polymer was dissolved in water to prepare a 20% by mass aqueous solution, and the viscosity was measured.
  • the viscosity was measured using an E-type viscometer (manufactured by Tokyo Keiki Co., Ltd.) at 37 ° C for a 20% by mass aqueous solution of a water-soluble polymer (Pascal second). The results are shown in Table 1.
  • a certain amount (0.2 g) of the water-soluble polymer is evenly distributed on a cellulose membrane (VISKING SEAMLEEE CELLULOSE TUBE: HANDEX) cut into 5 x 5 cm pieces moistened with purified water at 37 ° C. And allowed to stand for 5 minutes. After standing, the cellulose membrane was vigorously shaken up and down 10 times in purified water (37 ° C) to wash the cellulose membrane. After washing, the cellulose membrane was dried under reduced pressure (70 ° C., 76 c Hg for 24 h), and the remaining amount W 2 of the water-soluble polymer on the cellulose membrane was determined to calculate the adhesion rate according to the following equation. The results are shown in Table 1.
  • Adhesion rate (%) (-weight of dried cellulose membrane) / Wi X lOO
  • Reference example :! 77 had higher viscosity and correspondingly higher adhesion.
  • the water-soluble polymer of Reference Examples 1 to 7 having high viscosity is applied to the rectal mucosa, it adheres well to the rectal mucosa, and thus is suitable as a coating agent for the drug-loaded particles used in the present invention.
  • the suppositories and injectable ointments of Examples 1 to 8 were produced by the following methods.
  • hydroxypropyl cellulose HP C-L: Nippon Soda
  • hydroxypropyl cellulose (Reference Example 5) (20% by mass aqueous solution and 37 ° C). (Viscosity of 3.430 Pascal seconds).
  • Example 1 The hydroxypropyl cellulose (Reference Example 5) (20% by mass aqueous solution and 37 ° C). (Viscosity of 3.430 Pascal seconds).
  • lidocaine hydrochloride a drug supported on a porous microparticle carrier
  • a porous microparticle carrier a drug supported on a porous microparticle carrier
  • light caustic anhydride as a porous microparticle carrier
  • the mixture was thoroughly mixed with 80 mg of 0 m 2 Zg, oil absorption capacity of 3.4 mL / g), sieved with a Japanese No. 50 standard sieve, and air-dried at 70 ° C for 360 minutes.
  • the obtained drug-carrying particles 140 mg
  • an ethanol solution of a water-soluble polymer obtained by dissolving 20 m of hydroxypropylcellulose (HP C-L: Nippon Soda) in 120 mg of 95% ethanol were thoroughly mixed. After sieving through a sieve to obtain an average particle diameter of 10 ⁇ m, the particles were dried by blowing air at 70 ° C. for 360 minutes to obtain coated drug-carrying particles.
  • Example 3 The obtained drug-carrying particles (140 mg) and a water-soluble high-molecular-weight ethanol solution obtained by dissolving 20 mg of hydroxypropylcellulose (HPC-L: Nippon Soda) in 120 mg of 95% ethanol are mixed well, and a No. 50 sieve is used. After the mixture was sieved with a filter so as to have an average particle diameter of 10 ⁇ m, the particles were dried by blowing at 70 ° C. for 360 minutes to obtain coated drug-carrying particles. Hereinafter, the same operation as in Example 1 was repeated to obtain a suppository of the present invention.
  • Example 3 Example 3
  • lidocaine hydrochloride a drug supported on the porous microparticle carrier
  • light caustic anhydride Adsolida 101: Freund Sangyo, Freund Sangyo, particle size 3.5 m, specific surface area 3
  • Adsolida 101 Freund Sangyo, Freund Sangyo, particle size 3.5 m, specific surface area 3
  • Adsolida 101 Freund Sangyo, Freund Sangyo, particle size 3.5 m, specific surface area 3
  • the drug lidocaine hydrochloride 60 mg and diphenhydramine hydrochloride lOnig supported on the porous fine particle carrier are dissolved in 70% ethanol 120 mg, and the porous fine particle carrier light caustic anhydride (Adsolida-1 101: Freund Corporation, particle size 3.5 zm ⁇ ) Specific surface area 300 m 2 / g Oil absorption capacity 3.4 mL / g) Mix well with 80 m and sieve through No. 50 sieve, It was blow-dried at 70 ° C for 360 minutes.
  • lidocaine hydrochloride-supported particles 140 mg and diphenhydramine hydrochloride (90 mg) were separately dissolved in 120 mg each of 95% ethanol to dissolve 20 mg each of hydroxypropylcellulose (HP C-L: Nippon Soda).
  • the ethanol solution of the water-soluble polymer is mixed well and sieved with a No. 50 sieve.
  • the particles carrying lidocaine hydrochloride and the particles carrying diphenhydramine hydrochloride both have an average particle diameter of 10 m, and are blown at 70 ° C for 360 minutes. Drying gave a coated drug carrier.
  • lidocaine a drug supported on a porous fine particle carrier
  • light caustic anhydride as a porous fine particle carrier
  • the mixture was thoroughly mixed with 0 m 2 Zg, oil absorption capacity (3.4 mL / g) of 80 mg, sieved with a No. 50 sieve, and air-dried at 60 ° C for 360 minutes.
  • the obtained drug-carrying particles (140 m) and a water-soluble polymer solution obtained by dissolving 20 mg of hydroxypropylcellulose (HP CL: Nippon Soda) in 120 mg of purified water were mixed well, and sieved with a No. 50 sieve. After the average particle diameter was adjusted to 10 ⁇ m, the particles were dried by blowing air at 60 ° C. for 360 minutes to obtain coated drug-supporting particles.
  • lidocaine a drug supported on a porous fine particle carrier
  • Magnesium metasilicate aluminate (neusilin UFL 2 : Fuji Chemical Industry, particle size 1.6 ⁇ m, specific surface area 2) 60 m 2 Zg, oil absorption capacity 3.2 mL / g) 80 mg, mixed well, sieved with No. 50 sieve, and dried by blowing at 60 ° C for 360 minutes.
  • the obtained drug-carrying particles (140 mg) and a water-soluble polymer solution obtained by dissolving 20 mg of hydroxypropylcellulose (HP C-L: Nippon Soda) in 120 mg of purified water are mixed well and sifted through a No.
  • lidocaine hydrochloride a drug supported on a porous microparticle carrier
  • a porous microparticle carrier a drug supported on a porous microparticle carrier
  • light caustic anhydride as a porous microparticle carrier
  • Adsolida-1 101 Freund Corporation, particle size 3.5 ⁇ m, specific surface area 3 0 0 m 2 Z g, oil-absorbing ability 3. well mixed with 4 m L / g) 80mg, sieved through Japanese 3 ⁇ 4 side reference No. 50 sieve, and air dried feed 70 ° C 360 min.
  • the obtained drug-carrying particles (140 mg) and an ethanol solution of a water-soluble polymer obtained by dissolving 20 m of hydroxypropylcellulose (HP C-L: Nippon Soda) in 120 mg of 95% ethanol were mixed well. After sieving through a sieve to obtain an average particle diameter of 10 / m, the particles were dried by blowing air at 70 ° C for 360 minutes to obtain coated drug-carrying particles. After dissolving 1832 mg of the base white petrolatum (50 to 60 ° C), stir 2 mg of methylefedrine hydrochloride, 1 mg of prednisolone, and 5 mg of aluminum chlorohydroxyalaninate such as the drug to be mixed with the base. The coated drug-carrying particles (160 mg) were then uniformly dispersed in the base, and then filled in a container for injectable ointment to obtain the ointment (2 g) of the present invention. Comparative Example 1
  • Example 1 The same as in Example 1 except that 20 mg of polyethylene glycol (PE G6000: Nippon Yushi) was removed as the water-soluble polymer instead of 20 mg of hydroxypropyl cellulose (HP C-L: Nippon Soda). Suppositories were produced.
  • the polyethylene glycol (PE G6000: Nippon Oil & Fats) used as the water-soluble polymer in Comparative Example 1 was the same as the polyethylene glycol of Reference Example 8 (20% by mass aqueous solution and 0.07% at 37 ° C.). (Viscosity of 5 Pascal). Test example 1
  • a simulated rectal environment was created using a cellulose tube, and the adhesion retention property of the suppository of Example 1 and Comparative Example 1 was evaluated in such an environment.
  • Example 1 The suppositories of Example 1 and Comparative Example 1 were administered to rats, and the drug (lidocaine hydrochloride) concentration in rat rectal tissues after a predetermined period of time was evaluated. (Test method)
  • each suppository prepared according to the description in Example 1 and Comparative Example 1 was used to make it into a size that could be administered from the rat anus (cylinder, weight 100 mg, lidocaine hydrochloride concentration). 3.4 mg / piece).
  • the suppository of Example 1 showed a higher concentration of lidocaine hydrochloride in the rectal tissue than the suppository of Comparative Example 1.
  • the results of Example 1 show that the suppository of Example 1 can maintain the drug concentration in the rectal paper for a long time because the drug-carrying particles can adhere and stay on the intestinal mucosa.
  • the results of Comparative Example 1 show that the suppository of Comparative Example 1 did not allow the drug-carrying particles to adhere and stay on the intestinal mucosa, and the drug-carrying particles moved in the intestinal tract as the suppository moved. This indicates that the drug concentration in rectal tissue was reduced as a result.
  • porous fine particle carrier By appropriately selecting the drug, base and the like to be carried on the porous fine particle carrier, suppositories and injectable ointments applicable not only to the rectum (anus) but also to the vagina, urethra, nasal cavity, etc. can be prepared.

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Abstract

　直腸患部又は直腸下部に薬物が滞留し、そこで薬物が叙放される直腸投与用製剤が開示される。本発明は、基剤中に被覆薬物担持粒子が分散しており、被覆薬物担持粒子が、薬物が担持された多孔性微粒子担体が一定の粘度を有する水溶性高分子で被覆されている、直腸投与用製剤である。

Description

明細書
直腸投与用製剤
技術分野
本発明は、 直腸投与用製剤に関し、 更に詳細には、 特に薬物が直腸患部に滞留 し、 かつ薬物の放出が制御される、 坐剤及び注入式軟膏剤に関する。 背景技術
一般に、 坐剤は、 薬物を基剤に混和又は溶解して一定の形状に成型したもので ある。肛門に坐剤を適用すると、 体温によって基剤が溶解するか又は分泌液で溶 解して、 薬物が放出され、 粘膜から薬物が吸収される。 このとき、 薬物が坐剤か ら徐々に長時間放出されれば、 薬物放出遷11による副作用ゃ頻回投与による煩わ しさを減少することができる。 そこで、 叙放性坐剤が幾つか開発されている （例 えば、 特開平 5-238930号明細書及び特許第 2702938号明細書参照)。
特開平 5-238930号明細書には、 多孔性微粒子担体に薬物を吸着させ、 次いで 高級脂肪酸グリセライドとポリエチレングリコール等の水溶性高分子物質との混 合物を吸着させた薬物叙放性担体を坐剤に用いることが開示されている。
また、 特許第 2702938号明細書には、 薬物とヒドロキシアルキルセルロース等 の水溶性高分子とを混合し、 顆粒剤等の固形製剤にし、 この固形製剤表面をコ一 ティングして、 基剤に分散させて叙放性坐剤を製造できることが開示されている。 しかしながら、 痔疾患等の局部での治療 （局所作用） を目的として、 特開平 5-238930号明細書の坐剤を直腸に投与した場合、 体温又は分泌液で坐剤が溶解 して、 薬物叙放性担体が直腸内に溶出するが、 薬物叙放性担体表面に吸着してい るポリェチレングリコールの粘度が低 、ため、 直腸患部の粘膜に薬物叙放性担体 が十分に付着かつ滞留せず、 時間の経過と共に、 薬物叙放性担体が直腸上部に移 動してしまう。 従って、 直腸患部での薬物叙放性担体の存在量が少なくなり、 薬 物叙放性担体から直腸患部に直接放出される薬物量が減少して、 薬効を十分に発 揮することができないという課題がある。 また、 全身作用を目的とする坐剤の場 合、 直腸下部から薬物が吸収されれば、 肝臓を通過せず、 代謝による薬物の失活 を少なくできるが、 直腸上部から薬物が吸収されると、 肝臓通過による初回通過 効果が現れ、 体循環に出現する薬物量が少なくなつてしまうという課題がある。 具体的に言えば、 特開平 5- 238930号明細書の実施例において、 ポリエチレング リコール 6000 を薬物叙放性担体表面に吸着させているが、 これは薬物放出制御 のみを目的としており、 ポリエチレングリコール 6000の粘度は非常に低く （後 述の参考例を参照されたい）、 従ってポリェチレングリコール 6000で被覆された 薬物叙放性担体は、 直腸患部又は直腸下部の粘膜に十分に付着かつ滞留できない。 また、 特許第 2702938号明細書は、 顆粒状の固形製剤をコーティングして分散 させた坐剤を製造できることが開示されているものの、 コ一ティング剤について は全く開示されておらず、 ましてや実施例において、 コ一ティングした固形製剤 を分散させた坐剤の製造等は行われていない。 しかも、 固形製剤表面のコーティ ングは、 薬物放出速度を制御するためのものであって、 直腸患部に固形製剤が滞 留するようになっているものではない。従って、 仮に、 特許第 2702938号明細書. の顆粒状のコ一ティングした固形製剤を分散させた坐斉 IJを、 直腸での局所作用を 目的として直腸に投与した場合、 特開平 5- 238930号明細書の坐剤と同様、 固形 製剤が坐剤から直腸内に溶出するが、 固形製剤が直腸上部に移動してしまい、 直 腸患部での固形製剤の存在量が少なくなり、 固形製剤から直腸患部に直接放出さ れる薬物量が減少して、 薬効を十分に発揮することができないという課題がある。 また、 全身作用を目的とする場合であっても、 特開平 5-238930号明細書の坐剤 と同様、 固形製剤が直腸上部に移動して、 そこで薬物が吸収され、 肝臓通過によ る初回通過効果が現れるという課題がある。
更に言えば、 特許第 2702938号明細書の坐剤中に分散されている固形製剤は、 前述のように、 例えば顆粒が挙げられており、 粒径約 5 0 0〜1 4 0 を有 する。 このように大きい粒径であると、 坐剤が溶解して放出された固形製剤は、 直腸患部全体に対して大きな隙間を作って拡散し、 固形製剤が存在しない患部部 位が広く生じ、 患部全体に均一に薬物を叙放することができないという課題があ る。 また、 固形製剤の粒径が大きいので、 固形製剤 1粒子と同じ薬物量を有する ように粒径を小さくして数を多くした微粒子製剤と比べて、 固形製剤 1粒子の方 が表面積が小さく、 患部全体に対して放出される薬物量が少なくなり、 薬効を効 果的に発揮できないという課題がある。 また、 固形製剤を基剤に混合し坐剤を成 型するときに、 粒径が大きいため、 坐剤が固まる間に固形製剤が沈降して、 固形 製剤が不均一に分散した坐剤になってしまい、 このような坐剤が体温又は分泌液 で溶解されると、 固形製剤が多く溶出したり少なく溶出したりと、 直腸患部に安 定した量の薬物を供給できないという課題がある。 更に言えば、 固形製剤が不均 一に分散するので、 坐剤の強度が落ちて坐剤の割れ等が発生するという課題があ る。 また、 固形製剤の粒径が大きくて、 坐剤製造時に固形製剤のコ一ティングが 損傷して、 固形製剤の薬物を叙放するといぅコ一ティングの効果を果たせなくな るという課題がある。 発明の開示
本発明は、 このような従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、 そ の目的とするところは、 患部に薬物担持粒子が付着滞留し、 そこで薬物が叙放さ れて、 患部で薬効が十分に発揮され、 薬物の副作用を抑え、 製剤投与回数を減ら すことができる直腸投与用製剤を提供することにある。 また、 本発明の他の目的 は、 直腸下部に薬物担持粒子が付着滞留し、 そこで薬物が叙放されて、 肝初回通 過効果の影響を受けない直腸投与用製剤を提供することにある。
更に、 本発明の他の目的は、 直腸患部全体に薬物担持粒子が均一に付着かつ滞 留し、 薬物を叙放しながらも患部全体にまんべんなく薬物を放出する直腸投与用 製剤を提供することにある。 また、 本発明の更に他の目的は、 坐剤製造中に薬物 担持粒子の被覆層が損傷されず、 薬物担持粒子が基剤に均一に分散して割れにく レ、坐剤等を提供することにある。
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、 多孔性微粒子担 体に薬物を担持させ、 この薬物担持粒子に一定の粘度を有する水溶性高分子で被 覆することにより、 また、 被覆された薬物担持粒子の粒径を一定の大きさにする ことにより、 上記課題が解決できることを見出し、 本発明を完成するに至った。 即ち、 本発明は、 基剤中に被覆薬物担持粒子が分散している直腸投与用製剤で あって、 前記被覆薬物担持粒子が、 薬物が担持された多孔性微粒子担体が 2 0質 量％水溶液及び 3 7 °Cの条件下で 0 . 1〜 1 0 . 0パスカル秒の粘度を有する水 溶性高分子を被覆されていることを特徴とする。
また、 本発明は、 薬物担持粒子が、 好ましくは、 粒径 0 . l〜3 0 0〃mを有 する。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1及び比較例 1の坐剤のセルロースチューブへの付着滞留性を 示す写真である。
図 2は、 例 1及び比較例 1の坐剤をラットへ投与した後の、 ラヅト直腸組 織における塩酸リドカイン濃度の経時変化を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の直腸投与用製剤について説明する。
本発明に使用する多孔性微粒子担体は、 少なくとも表面に多数の微細な細孔を 有する微粒子であり、 その構造は、 粒子凝集型、 気泡分散型、 網目構造型等のい ずれでもよく、 粒径約 0 . 1〜2 0 0〃m、 比表面積 1 0 0〜1 0 0 0 m2/g、 吸油能 0 . 5 ~ 8 . O mL/gを有し、 主成分は、 ケィ酸類が好ましいが、 薬物 を担持できるものであれば、 特に限定されない。 本発明に使用する多孑し性微粒子 担体は、 粒径 0 . 1 ~ 1 0 0〃m、 比表面積 2 0 0〜 7 0 0 m2Zg、 吸油能 2 . 0〜7 . O mLZgのものが更に好ましい。 具体的には、 軽質無水ケィ酸、 メ夕 ケィ酸アルミン酸マグネシウム、 ケィ酸マグネシウム、 含水二酸化ケィ酸が挙げ られる。 より好ましくは、 軽質無水ケィ酸及びメタケイ酸アルミン酸マグネシゥ ムである。 これらの多孔性微粒子担体は、 市販されており容易に入手可能である。 また、 多孔性微粒子担体を単独で、 又は複数混合して使用してもよい。
多孔性微粒子担体に担持する薬物は、 副腎皮質ホルモン剤、 局所麻酔剤、 消炎、 鎮痒、 創傷治癒剤、 ビタミン剤、 サルファ剤、 殺菌剤、 抗ヒスタミン剤等である が、 これらに限定されない。 副腎皮質ホルモン剤の具体例として、 酢酸プレドニ ゾロン、 プレドニゾロン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 酢酸コル チゾン、 コルチゾン、 酢酸デキサメ夕ゾン、 デキサメ夕ゾン、 酪酸ヒドロコルチ ゾン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン若しくは酢酸トリアムシノロンが挙げられる。 局所麻酔剤の具体例として、 塩酸リドカイン、 リドカイン、 塩酸ジブ力イン、 ジ ブカイン、 塩酸プロ力イン、 プロ力イン、 塩酸テトラカイン、 テトラカイン、 塩 酸クロ口プロ力イン、 クロ口プロ力イン、 塩酸ブピバ力イン、 ブピバ力イン、 ァ ミノ安息香酸ェチル若しくはォキセサゼインが挙げられる。 消炎、 鎮痒、 創傷治 癒斉 IJの具体例として、 ィンドメ夕シン、 ケトプロフェン、 ジクロフエナクナトリ ゥム、 グリチルレチン酸、 ジメチルイソプロピルァズレン、 イク夕モール、 カン フル、 クロタミ トン、 塩化リゾチーム、 d-カンフル、 （Π-カンフル、 セィヨウト チノキ種子エキス、 ハマメリスエキス、 シコンエキス、 ハヅカ油、 dl-メント一 ル、 1 -メントール、 ユーカリ油、 アラントイン若しくはアルミニウム 'クロルヒ ドロキシァライントイネートが挙げられる。 ビタミン剤の具体例として、 酢酸ト コフエロール、 トコフエロール、 ェルゴカルシフエノール、 パルミチン酸レチノ ール、 酢酸レチノール、 塩酸ピリドキシン、 塩酸ピリドキサミン、 リン酸ピリド キサール、 リボフラビン、 酪酸リボフラビン、 ビタミン A油、 強 ffF油若しくは月干 油が挙げられる。 サルファ剤の具体例として、 スルフアジアジン、 スルフイソミ ジン若しくはホモスルファミンが挙げられる。殺菌剤の具体例として、 イソプロ ピルメチルフエノール、 塩化ベンザルコニゥム、 塩酸クロルへキシジン、 グルコ ン酸クロルへキシジン液、 フエノール、 塩化セチルピリジニゥムが挙げられる。 血管 4縮剤の具体例として、 例えば塩酸ナファゾリン、 塩酸エフェドリン、 塩酸 ェピネフリン、 塩酸テトラヒドロゾリン、 塩酸フェニレフリン若しくは dl-塩酸 メチルエフェドリンが挙げられる。抗ヒスタミン剤の具ィ本例として、 塩酸ジフエ ンヒドラミン、 ジフェンヒドラミン、 マレイン酸クロルフエ二ラミンが挙げられ る。 これらの薬物は市販されており容易に入手可能である。 また、 薬物を単独で 又は複数配合して使用してもよい。
本発明で使用する水溶性高分子は、 天然高分子、 合成高分子、 生体高分子、 無 機高分子等、 また、 単独重合体、 共重合体、 ブロックポリマ一又は共重合体等の いずれでもよい。粘度は、 2 0質量％水溶液及び 3 7 °Cの条件下で、 0 . 1〜1 0 . 0パスカル秒、 好ましくは 1 . 0〜7 . 0パスカル秒、 特に好ましくは 1 . 5〜5 . 0パスカル秒である。 2 0質量％水溶液及び 3 7 °Cの条件下で、 粘度 0 . 1パスカル秒未満の水溶性高分子を使用すると、 粘度が低すぎるために、 被覆薬 物担持粒子が直腸患部又は直腸下部の粘膜に付着、 滞留せず、 時間の経過と共に、 被覆薬物担持粒子が直腸上部に拡散する。 また、 粘度 1 0 . 0パスカル秒を超え る水溶性高分子を使用すると、 粘性が高すぎて被覆薬物担持粒子の製造が困難に なる。
このような特定の水溶性高分子であれば、 特に制限無く各種の水溶性高分子が 使用でき、 例えば、 非イオン性セルロース類、 ビニル重合体、 デンプン類及びそ の誘導体、 天然多糖類、 天然ゴム類及びタンパク質類などが挙げられる。 非ィォ ン性セルロース類の具ィ本例として、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシ メチルプロピルセルロース、 カルボキシェチルセルロース、 メチルセルロース等 が挙げられる。 ビニノレ重合体の具体例として、 ポリビニルピロリドン、 ポリビニ ルアルコール、 カルボキシビ二ルポリマーなどが挙げられる。 デンプン類、 及び その誘導体の具体例として、 カルボキシメチルス夕一チ、 デンプン等が挙げられ る。 天然多糖類の具体例として、 キサンタンガム、 デキストラン、 プルラン等が 挙げられる。 天然ゴム類の具ィ本例として、 アラビアゴム、 グァガム、 ローカスト ビーガム等が挙げられる。 タンパク質類の具ィ本例として、 ゼラチン、 カゼイン、 アルブミン等が挙げられる。 より好ましくは、 ヒドロキシプロピルセルロースで ある。 これらの水溶性高分子は市販されており容易に入手可能である。
本発明で使用する基剤は、 坐剤の場合、 一般に坐剤基剤として用いられる、 親 油性又は親水性基剤である。 親油性基剤として、 カカオ脂、 ラノリン脂又はハー ドフアットが挙げられる。 また、 ハードフアットの具ィ本例として、 ウイテツプゾ —ル、 サボサイァー、 イソカカオ、 ファーマゾルなどが挙げられる。 親水性基剤 として、 ポリエチレングリコール、 グリセ口ゼラチン、 マクロゴールが挙げられ る。 これらを単独で用いてもよいし、 親油性基剤と ¾R性基剤とを混合して用い ることもできる。
注入式軟膏剤の場合、 油性軟膏剤の形態で、 一般に用いられている基剤を使用 できる。 油性基剤として、 油脂、 脂肪酸、 高級アルコール、 脂肪酸トリグリセリ ドが挙げられる。 油脂の具 ί本例として、 オリ一ブ油、 大豆油、 ホホバ油、 ナ夕ネ 油、 ラッカセィ油、 ヒマシ油、 ハツ力油、 ヤシ油、 カカオ油、 パ一ム油、 ゴマ油、 ツバキ油、 トウモロコシ油、 硬^:油、 モクロウ、 カルナゥバロウ、 ラノリン油、 ミヅロウ、 スクヮラン、 スクラレン、 牛脂、 豚脂、 卵黄油、 鯨ロウ、 流動パラフ イン、 パラフィン、 ワセリンが挙げられる。 脂肪酸の具体例として、 ォレイン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸が挙げられる。 高級アルコールの具 ί本例として、 セ 夕ノール、 ステアリルアルコールが挙げられる。 脂肪酸トリグリセリドの具ィ本例 として、 パナセ一卜が挙げられる。
また、 必要に応じて、 坐剤又は注入式軟膏剤の直腸投与直後から、 薬効を発揮 させるため、 基剤に前述の副腎皮質ホルモン剤、 局所麻酔剤、 消炎、 鎮痒、 創傷 治癒剤、 ビタミン剤、 サルファ剤、 殺菌剤、 抗ヒスタミン剤等を配合してもよい。 更に、 添加物等も配合することができる。例えば、 Ρ方腐剤、 抗酸化剤である。 防 腐剤の具体例として、 ポリオキシ安息香酸アルキル、 ソルビ夕ン酸が挙げられる。 抗酸化剤の具体例として、 ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
また本発明において被覆薬物担持粒子を製造する際、 当該粒子内又は当該粒 子の表面に薬物放出性をコントロールするための添加物を配合することもできる。 これにより、 製剤に徐放性の機能を付与することができる。 添加物の具体例とし て、 ァミノアルキルメタクリレートコポリマー RS (商品名：オイドラギット R S ： Ro h m P h a r m a製）、 ェチルセルロース （商品名：エトセル： Dow Chem. ) 等が挙げられる。 また必要に応じ、 水分散タイプの薬物放出性コント口 —ル添加物として、 ァミノアルキルメタクリレートコポリマー RS水分散液 （商 品名：オイドラギヅト R S 3 0 D ： Roh m P h a r ma製)、 ェチルセル口一 ス水分散液 （商品名：アクアコート：旭化成工業製） を使用することもできる。 また、 前述した、 多孔性微粒子担体に前記薬物が担持され、 前記水溶性高分子 で被覆された被覆薬物担持粒子は、 好ましくは粒径 0 . 1〜 3 0 0〃m、 更に好 ましくは 0 . 1〜1 0 0〃m、 特に好ましくは 0 . 1〜5 0〃mを有する。被覆 薬物担持粒子が粒径 3 0 0〃m以下の小さい粒子であれば、 大きい粒子に比べて 直腸患部の粘膜にまんべんなく拡散して、 前記水溶性高分子による粘膜に付着か つ滞留する効果とあいまって、 患部全体に均一に多くの薬物を叙放することがで きる。 また、 粒径 3 0 0 mを超えると、 以下に述べる基剤に分散させて坐剤を 製造するときに、 坐剤製造時に被覆薬物担持粒子の被覆層が損傷したり、 被覆薬 物担持粒子が沈降しやすくなつて坐剤中の被覆薬物担持粒子の分布が不均一にな り、 体温又は分泌液で坐剤が溶解したときに被覆薬物担持粒子の溶出量が変化し たり、 坐剤が割れやすくなることがある。 また、 注入式軟膏剤の場合であっても、 注入式軟膏剤の基剤に被覆薬物担持粒子が均一に分散しにくくなる。
次に、 本発明の直腸投与用製剤の製造方法を説明する。
まず、 薬物と多孔性微粒子担体とを、 例えば、 質量比 1. 0 : 0. 1〜： 10. 0、 好ましくは 1. 0 ： 0. 5〜5. 0で配合し、 混合して、 多孔性微粒子担体 に薬物を担持させる。 このとき、 多孔性微粒子担体の細孔中に薬物を吸着させる ために、 薬物を、 水又はエタノール等の有機溶媒又は水とエタノール等の有機溶 媒との混液に溶解して、 多孔性微粒子担体と混合することが好ましい。 具体的に は、 例えば、 薬物が十分に溶解できる溶媒量から多孔性微粒子担体に吸着できる 溶媒量の範囲で薬物を溶解し、 その薬物溶液と多孔性微粒子担体を混合する。 混 合後、 300 m以下のふるいで篩過して、 担持した薬物の融点以下又は分解し ない温度範囲で 120〜600分間乾燥する。
次に、 得られた薬物担持粒子と特定の粘度を有する水溶性高分子とを、 例えば、 質量比 1. 0 : 0. 01〜： L. 0、 好ましくは 1. 0 : 0. 05〜0. 5で配合 し、 薬物担持粒子を水溶性高分子で被覆する。 このとき、 薬物担持粒子の表面に 水溶性高分子を被覆させるために、 水溶性高分子を、 水又はエタノール等の有機 溶媒又は水とェ夕ノール等の有機溶媒との混液に溶解して、 薬物担持粒子と混合 することが好ましい。 具体的には、 例えば、 水溶性高分子が均一になる溶媒量か ら多孔性微粒子担体に吸着できる溶媒量の範囲で水溶性高分子を溶解し、 その水 溶性高分子溶液と多孔性微粒子担体を混合する。 混合後、 300〃m以下のふる いで篩過して、 担持した薬物の融点以下又は分解しない温度範囲で 120〜60 0分間乾燥する。 得られた被覆薬物担持粒子を、 基剤に対して、 例えば、 1〜3 0質量％、 好ま しくは 5〜2 0質量％の量で配合し、 混合して、 坐剤に成型し、 又は注入式軟膏 剤の場合は半固形状態で注入用容器に充填する。 配合の際、 薬物が異なる 2種類 以上の被覆薬物担持粒子を、 基剤に配合してもよい。 具体的には、 坐剤の場合、 日本薬局方掲載の坐剤製剤法における溶解法及び冷圧法に準じて製造することが 出来る。 また必要に応じて所望量の被覆薬物担持粒子の薬物とは異なる又は同一 の薬物や、 一般的に配合される添加剤を添加し、 混合して、 錶型に注いで冷却し、 固める溶融法や被覆薬物担持粒子と基剤とを、 前記の量で混合し均一に粉末ィ匕し た後、 坐剤圧入機で成型する冷圧法などで製造できる。注入式軟膏剤の場合、 日 本薬局方掲載の軟膏製剤法に準じて製造するこどができ、 必要に応じて所望量の 被覆薬物担持粒子の薬物とは異なる又は同一の薬物や一般的に配合される添加剤 とを混和して、 残りの基剤を加えて、 全質均等になるまでかき混ぜて練り合わせ ることで製造できる。
以下、 本発明を参考例及び実施例により、 更に詳細に説明するが、 本発明はこ れらの実施例に限定されるものではない。
(参考例）
[水溶性高分子の粘度試験及び付着性試験]
以下の水溶性高分子について粘度試験及び付着性試験を行った。
ヒドロキシプロピルセルロース （H.P.C- M、 H.P.C-L及び H.P.C-SSL：日本曹達 製）
メチルセルロース （M.C SM-15：信越化学製）
ポリビニルピロリドン （P.V.P- K90及び P.V.P-K25： BASF製）
アルギン酸ナトリゥム （アルギン酸お 1-8：君津化学製）
ポリエチレングリコ一ル （P.E. G6000 :日本油脂製） 力一ルボキシビニルポリマー （カーボポール 934P： BFGoodrich製）
1 . 粘度試験方法
上記水溶性高分子を水に溶解して、 20質量 %水溶液を調製し粘度を測定した。 粘度は E型粘度計 （東京計器製） を用いて 37°Cにおける水溶性高分子の 20質 量%水溶液の粘度 （パスカル秒） を測定し、 その結果を表 1に示した。
2 . 付着性試験方法
一定量 (0.2g)の水溶性高分子を、 37°Cの精製水で湿らせた 5 x 5cmの大きさ に切ったセルロース膜 (VISKING SEAMLEEE CELLULOSE TUBE :HANDEX製）の上に均 一になるように塗布し、 5分間静置した。 静置後精製水 (37°C) 中で上下に 10 回激しく振とうしセルロース膜を洗浄した。 洗浄後セルロース膜を減圧乾燥 (70°C 76c Hg 24h)し、 セルロース膜上の水溶性高分子残存量 W2を求めることで 付着率 ）を次式により算出した。 その結果を表 1に示した。
付着率 (％)=( -乾燥セルロース膜質量)/ Wi X lOO
表 1 水溶性高分子の粘度及び付着率
Figure imgf000012_0001
参考例:！〜 7は、 粘度が高く、 それに対応して付着率が高かった。粘度の高い 参考例 1〜 7の水溶性高分子を直腸粘膜に適用した場合、 直腸粘膜によく付着す るので、 本発明に使用する薬物担持粒子の被覆剤として適切である。 (実施例：）
実施例 1〜 8の坐剤及び注入式軟膏剤を以下の方法で製造した。
尚、 実施例 1〜 8において水溶性高分子として使用したヒドロキシプロピル セルロース （H.P. C- L：日本曹達） は、 前述の参考例 5のヒドロキシプロピルセ ルロース （2 0質量％水溶液及び 3 7 °Cの条件下で 3 . 4 3 0パスカル秒の粘 度） に該当するものであった。 実施例 1
多孔性微粒子担体に担持する薬物の塩酸リドカイン 60mg を 70%エタノール 120mgに溶解し、 多孔性微粒子担体の軽質無水ケィ酸 （アドソリダ一 101：フロ イント産業、 粒径 3 . 5〃m、 比表面積 3 0 0 m2Zg、 吸油能 3 . 4 m L / g) 80mgと良く混合し、 日本^!方基準 50号ふるいで篩過し、 360分間 70°C送 風乾燥した。 得られた薬物担持粒子 140mg と、 120mgの 95 %エタノール中に 20m のヒドロキシプロピルセルロース （H.P. C- L：日本曹達） を溶解させた水溶 性高分子のエタノール溶液とを、 良く混合し、 50号ふるいで篩過し、 平均粒子 径 10〃mとした後、 360分間 70°C送風乾燥して被覆薬物担持粒子を得た。基剤の ウイテヅプゾ一ル W-35 1519mgを加温（50〜60°C) 溶解させた後、 基剤に混合 する薬物等の塩酸ジフェンヒドラミン 10mg、 酢酸プレドニゾロン lmg、 アラント ィン 10mg及び酢酸トコフエロール 50mgを攪拌しながら均一に分散させ約 40°C まで冷却した。 次いで被覆薬物担持粒子 160m を基剤中に均一に分散させた後、 坐剤コンテナに充填し、 本発明の坐剤 （釣鐘形、 重さ 1750mg) を得た。 実施例 2
多孔性微粒子担体に担持する薬物の塩酸リドカイン 60mg を 70%エタノール 120mg に溶解し、 多孔性微粒子担体のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム （ノィ シリン UFL2：富士化学工業、 粒径 1. 6〃m、 比表面積 260 m2/g、 吸油能 3. 2mL/g) 80mgと良く混合し、 50号ふるいで篩過し、 360分間 70°C送風 乾燥した。得られた薬物担持粒子 140mgと、 120mgの 95%エタノール中に 20mg のヒドロキシプロピルセルロース （H.P.C- L：日本曹達） を溶解させた水溶性高 分子のエタノール溶液とを、 良く混合し、 50号ふるいで篩過し、 平均粒子径 10 〃mとした後、 360分間 70°C送風乾燥して被覆薬物担持粒子を得た。 以下、 実施 例 1と同様の操作を繰り返し、 本発明の坐剤を得た。 実施例 3
多孔性微粒子担体に担持する薬物の塩酸リドカイン 60mg を 70%エタノール 120mgに溶解し、 多孔性微粒子担体の軽質無水ケィ酸（アドソリダ一 101：フロイ ント産業、 粒径 3. 5〃m、 比表面積 3 00m2Zg、 吸油能 3. 4mL/ g)50mg及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム （ノイシリン UFL2：富士化学 工業） 30m gの混合物と良く混合し、 50号ふるいで篩過し、 360分間 70°C送風乾 燥した。得られた薬物担持粒子 140m gと、 120mgの 95%エタノール中に 20mgの ヒドロキシプロピルセルロース （H.P.C- L：日本曹達） を溶解させた水溶性高分 子のエタノール溶液とを、 良く混合し、 50号ふるいで篩過し、 平均粒子径 10 im とした後、 360分間 7o°c送風乾燥して被覆薬物担持粒子を得た。 以下、 i と同様の操作を繰り返し、 本発明の坐剤を得た。 実施例 4
多孔性微粒子担体に担持する薬物の塩酸リドカイン 60mg及び塩酸ジフェンヒ ドラミン lOnigを 70%エタノール 120mgに溶解し、 多孔性微粒子担体の軽質無水 ケィ酸 （アドソリダ一 101：フロイント産業、 粒径 3. 5 zmヽ 比表面積 300 m2/g 吸油能 3. 4mL/g) 80m と良く混合し、 50号ふるいで篩過し、 360分間 70°C送風乾燥した。 塩酸リドカイン及び塩酸ジフェンヒドラミンを担持 した薬物担持粒子 150mgと、 120mgの 95%エタノール中に 20mgのヒドロキシプ 口ピルセルロース （H.P. C- L：日本曹達） を溶解させた水溶性高分子のェ夕ノ一 ル溶液とを、 良く混合し、 50号ふるいで篩過し、 平均粒子径 10 zm とした後、 360分間 70°C送風乾燥して被覆薬物担持粒子を得た。 基剤のウイテヅプゾ一ル W-35 1519mgを加温 （50〜60°C) 溶解させた後、 基剤に混合する薬物等の酢酸 プレドニゾロン lmg、 アラントイン 10mg及び酢酸トコフエロール 50mgを攪拌し ながら均一に分散させ約 40°Cまで冷却した。 次いで被覆薬物担持粒子 170m を 基剤中に均一に分散させた後、 坐剤コンテナに充填し、 本発明の坐剤 （釣鐘形、 重さ 1750mg) を得た。 実施例 5
多孑し性微粒子担体に担持する薬物の塩酸リドカイン 60mg及び塩酸ジフェンヒ ドラミン lOmgをそれぞれ 70%エタノール 120mgに溶解し、 別々に多孔性微粒子 担体の軽質無水ケィ酸 （アドソリダ一 101：フロイント産業、 粒径 3 . 5〃m、 比表面積 S O O n^Z gs 吸油能 3 . 4 m L/ g ) 80mgずっと良く混合し、 50 号ふるいで篩過し、 360分間 70°C送風乾燥した。 得られた塩酸リドカイン担持粒 子 140mgと塩酸ジフェンヒドラミン 90mgとを、 別々に 120mgずつの 95%ェ夕ノ —ル中に 20mgずつのヒドロキシプロピルセルロース （H.P. C- L：日本曹達） を溶 解させた水溶性高分子のエタノール溶液とを、 良く混合し、 50号ふるいで篩過 し、 塩酸リドカイン担持粒子及び塩酸ジフェンヒドラミン担持粒子を、 ともに平 均粒子径 10 mとした後、 360分間 70°C送風乾燥して被覆薬物担体を得た。基剤 のウイテツプゾ一ル W- 35 1419m を加温 （50〜60°C) 溶解させた後、 基剤に混 合する 等の酢酸プレドニゾロン lmg、 アラントイン 10mg及ぴ酢酸トコフエ ロール 50mgを攪拌しながら均一に分散させ約 40°Cまで冷却した。 次いで塩酸リ ドカイン担持粒子 160mg及び塩酸ジフェンヒドラミン担持粒子 llOmgを基剤中に 均一に分散させた後、 坐剤コンテナに充填し、 本発明の坐剤 （釣鐘形、 重さ 1750mg) を得た。 実施例 6
多孔性微粒子担体に担持する薬物のリドカイン 60mgを 95%エタノール 120mg に溶解し、 多孔性微粒子担体の軽質無水ケィ酸 (アドソリダ一 101： フロイント産 業、 粒径 3 . 5〃m、 比表面積 3 0 0 m2Zg、 吸油能 3 . 4 mL/g )80mg と 良く混合し、 50号ふるいで篩過し、 360分間 60°C送風乾燥した。 得られた薬物 担持粒子 140m と、 120mgの精製水に 20mgのヒドロキシプロピルセルロース (H.P. C-L：日本曹達） を溶解させた水溶性高分子溶液とを、 良く混合し、 50号 ふるいで篩過し、 平均粒子径 10〃mとした後、 360分間 60°C送風乾燥して被覆薬 物担持粒子を得た。 以下、 実施例 1と同様の操作を繰り返し、 本発明の坐剤を得 た。 難例 7
多孔性微粒子担体に担持する薬物のリドカイン 60mgを 95%エタノール 120mg に溶解し、 多孔性微粒子担体のメタケイ酸アルミン酸マグネシゥム （ノイシリン UFL2：富士化学工業、 粒径 1 . 6〃m、 比表面積 2 6 0 m2Zg、 吸油能 3 . 2 mL/g) 80mgと良く混合し、 50号ふるいで篩過し、 360分間 60°C送風乾燥し た。得られた薬物担持粒子 140mgと、 120mgの精製水に 20mgのヒドロキシプロ ピルセルロース （H.P. C- L :日本曹達） を溶解させた水溶性高分子溶液とを、 良 く混合し、 50号ふるいで篩過し、 平均粒子径 10 とした後、 360分間 60°C送 風乾燥して被覆薬物担持粒子を得た。 以下、 実施例 1と同様の操作を繰り返し、 本発明の坐剤を得た。 実施例 8
多孔性微粒子担体に担持する薬物の塩酸リドカイン 60mg を 70%エタノール 120mgに溶解し、 多孔性微粒子担体の軽質無水ケィ酸 （アドソリダ一 101：フロ イント産業、 粒径 3 . 5〃m、 比表面積 3 0 0 m2Z g、 吸油能 3 . 4 m L/ g) 80mgと良く混合し、 日本 ¾ 方基準 50号ふるいで篩過し、 360分間 70°C送 風乾燥した。 得られた薬物担持粒子 140mg と、 120mg の 95%エタノール中に 20m のヒドロキシプロピルセルロース （H.P. C- L：日本曹達） を溶解させた水溶 性高分子のエタノール溶液とを、 良く混合し、 50号ふるいで篩過し、 平均粒子 径 10 /mとした後、 360分間 70°C送風乾燥して被覆薬物担持粒子を得た。基剤の 白色ワセリン 1832mgを加温 （50~60°C) 溶解させた後、 基剤に混合する薬物等 の "塩酸メチルエフエドリン 2mg、 プレドニゾロン lmg及びアルミニウムクロ ルヒドロキシァランィネート 5mgを攪拌しながら均一に分散させ約 40°Cまで冷 却した。 次いで被覆薬物担持粒子 160mgを基剤中に均一に分散させた後、 注入軟 膏用容器に充填し、 本発明の軟膏 （2g) を得た。 比較例 1
水溶性高分子として 20mgのヒドロキシプロピルセルロース （H.P. C- L :日本曹 達） の代わりに、 20mgのポリエチレングリコール （P.E. G6000 :日本油脂） を除 いたことを除いて、 実施例 1と同様にして坐剤を製造した。 尚、 比較例 1におい て水溶性高分子として用いたポリエチレングリコール （P. E. G6000 :日本油脂） は、 参考例 8のポリエチレングリコール （2 0質量％水溶液及び 3 7 °Cの条件下 で 0 . 0 1 5パスカル の粘度） に該当するものであった。 試験例 1
セルロースチューブ付着性試験
セルロースチューブを用いて擬似的な直腸環境を作成し、 かかる環境下におけ る実施例 1及び比較例 1の坐剤の付着滞留性を評価した。
(試験法）
大きさ ø 14 X 25cm のセルロースチューブ（VISKING SEAMLEEE CELLUL0S TUBE:應 DEX製)の下端を封鎖し、 難例 1の坐剤又は比較例 1の坐剤及び精製 水 5mL をチューブ内に入れ、 上端を封鎖した。 このセルロースチューブを 37°C に維持した水で満たしたビ一カーの中へ入れ、 一定時間経過後に、 坐剤中の被覆 薬物担持粒子のセルロースチューブ内壁への付着性を観察した。 付着性の観察は、 試験開始直後、 5分後、 10分後及び 20分後に行った。 尚、 観察しやすいように 被覆薬物担持粒子を青色に着色した。 結果を図 1に示す。
実施例 1の坐剤について、 試験開始後 1 0分後以降に、 坐剤から遊離した被覆 薬物担持粒子のセルロースチューブ内壁への付着が観察された （図 1右側)。 一方、 比較例 1の坐剤では、 坐剤から遊離した被覆薬物担持粒子はセルロース チューブ内壁へ付着することなく、 試験開始後 1 0分後以降にセルロースチュー ブ上部へと移動してしまった （図 1左側)。
以上の結果は、 本発明の直腸投与用製剤は、 薬物担持粒子を患部に付着滞留さ せることができることを示している。 試験例 2
直腸組織中の薬物量の定量
実施例 1及び比較例 1の坐剤をラヅトへ投与して、 所定時間経過後のラヅ ト直 腸組織における薬物 （塩酸リドカイン） 濃度を評価した。 (試験法）
本試験では、 実施例 1及び比較例 1の記載にしたがい製造した各坐剤を、 それ それラヅトの肛門から投与できる大きさに β¾Βしたもの （円柱形、 重さ 1 0 0 m g、 塩酸リドカイン濃度 3.4mg/個） を用いた。
上記の各坐剤を、 48時間絶食したラヅトへそれぞれ投与し、 直ちに瞬間接着 剤 （ァロンアルファ （登録商標)） にて肛門を塞ぎ坐剤の漏出を防止した。 一定 時間経過後に直腸を摘出し、 生理食塩水で充分に洗浄した後、 肛門から 4cmの区 分の直腸組織を採取した。 採取した直腸組織を当該職重量の 100倍量の生理食 塩水を用いてホモジネートし、 組織中の塩酸リドカインを抽出した。 抽出液から 試料溶液を作製し、 高速液体クロマトグラフィー （HPLC法） により直腸紙織 lg 中の塩酸リドカイン量の定量を行った。 尚、 直腸の摘出は坐剤投与 15分後、 30 分後、 60分後及び 120分後に行った。 結果を図 2に示す。
投与後 60分後以降において、 実施例 1の坐剤は、 比較例 1の坐剤よりも高い 直腸組織中塩酸リドカイン濃度を示した。 実施例 1の結果は、 実施例 1の坐剤は 薬物担持粒子を腸管粘膜へ付着滞留させることができるので、 直腸紙織内の薬物 濃度を長時間維持できたことを示している。 一方、 比較例 1の結果は、 比較例 1 の坐剤は薬物担持粒子を腸管粘膜へ付着滞留させることができず、 薬物担持粒子 が坐剤の移動に伴って腸管内を移動してしまうため、 結果として直腸組織内の薬 物濃度が低くなつたことを示している。 産業上の利用可能性
多孔性微粒子担体に担持する薬物、 基剤等を適宜選択することによって、 直腸 (肛門） だけでなく、 膣、 尿道、 鼻腔等に適用する坐剤及び注入式軟膏剤を調製 することができる。

Claims

請求の範囲
1. 基剤中に被覆薬物担持粒子が分散している直腸投与用製剤であって、 前記被 覆薬物担持粒子が、 薬物が担持された多孔性微粒子担体が.20質量％水溶液及び 37 °Cの条件下で 0. 1〜： L 0. 0パス力ル秒の粘度を有する水溶性高分子で被 覆されていることを特徴とする、 直腸投与用製剤。
2. 前記水溶性高分子が、 1. 0〜7. 0パスカル秒の粘度を有する、 請求項 1 に記載の直腸投与用製剤。
3. 前記水溶性高分子が、 1. 5~5. 0パスカル秒の粘度を有する、 請求項 1 又は 2に記載の直腸投与用製剤。
4. 前記被覆薬物担持粒子が、 粒径 l〜300〃mを有する、 請求項 1~3 のレ、ずれかに記載の直腸投与用製剤。
5. 前記被覆薬物担持粒子が、 粒径 0. 1-100〃mを有する、 請求項 1〜 4 のいずれかに記載の直腸投与用製剤。
6. 前記被覆薬物担持粒子が、 粒径 0. 1〜 50〃mを有する、 請求項：!〜 5の いずれかに記載の直腸投与用製剤。
7. 前記水溶性高分子が、 'ヒドロキシプロピルセルロースである、 請求項 1〜 6 のいずれかに記載の直腸投与用製剤。
8. 坐剤である、 請求項 1〜 7のいずれかに記載の直腸投与用製剤。
9. 注入式軟膏剤である、 請求項 1〜 Ίのいずれかに記載の直腸投与用製剤。
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