JPH07179345A - 坐 剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ２−（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピラ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステルと、メタ
クリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性
高分子、およびブチルヒドロキシトルエンなどの安定化
剤を含有することを特徴とする吸収性および安定性が改
善された坐剤。 【効果】 本発明の坐剤は、経口剤とほぼ同等の速効
性及び血中濃度推移を示し、抗炎症・解熱・鎮痛作用を
有することから、胃腸管障害のある患者や小児などの経
口投与が困難な患者にも投与ができる。さらに、本発明
の坐剤は、坐剤中の本化合物の分解が抑えられることか
ら、長期保存の可能な坐剤を提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、強力な抗炎症・鎮痛・
解熱作用を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤として有用
な２−（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピラノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルメチルエステル（一般名をメプラノプ
ロフェン アルバメルという。以下、本化合物と称する
こともある）の吸収性および安定性が改善された坐剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】２−（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピ
ラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステルは、強力
な抗炎症・鎮痛・解熱作用を有することが特開平１−２
５７８２号公報に記載されている。また、経口製剤に関
しては特開平２−２６８１１７号公報に記載されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本化合物は強力な抗炎
症・鎮痛・解熱作用を有する２−（２−メチル−５Ｈ−
１−ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル）
プロピオン酸をＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエ
ステル体としたプロドラッグである。そのため優れた抗
炎症・鎮痛・解熱作用とともに胃腸管障害が少ないとい
う望ましい特性を備えた薬剤である。

【０００４】本化合物は、そのプロドラッグ化により、
胃腸管障害の副作用が軽減されてはいるが、胃腸管障害
を有する患者や小児などでは軽微の胃腸管障害の副作用
が問題となる場合も生じるため、経口投与以外の投与方
法が必要とされている。他の投与方法として、近年、抗
炎症・鎮痛・解熱剤において直腸投与製剤が開発されて
いる例が多い。本発明者らは、従来公知の方法で本化合
物の直腸投与を試みたが、吸収量が低く、問題を有して
いた。

【０００５】また、坐剤の直腸からの吸収を改善するた
めに、水溶性高分子またはシクロデキストリンなどを配
合させることが知られている。例えば、特開平１−３１
３４１９号公報には、水溶性高分子固体中に分散させた
薬物の直腸投与製剤組成物が、インターナショナル・ジ
ャーナル・オブ・ファーマシューティクス、１９８９
年、第５７巻、第１０７ペ−ジには水溶性のシクロデキ
ストリン類とビフェニル酢酸エチルエステルとの複合体
坐剤が開示されている。そこで、上記の方法で本化合物
の直腸投与を試みたが、経口投与に比べ吸収量が低く、
発現効果の点から問題を有していた。

【０００６】一方、特開平４−２０２１３４号公報に
は、本化合物と腸溶性高分子との固体分散体について記
載され、この固体分散体が経口用持効性製剤の製造に用
いられることが開示されている。しかし、この固体分散
体は経時的に本化合物が分解され、安定性に欠けるとい
う欠点を有していた。

【０００７】また、上記特許は本化合物自体の吸収の遅
延について検討したものであり、且つ経口製剤について
のみ記載したのものであり、本化合物と腸溶性高分子と
の固体分散体が坐剤に使用できることは何ら記載されて
いない。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、まず第１
に本化合物の坐剤の吸収性の改善について鋭意研究を行
った結果、上記の水溶性高分子、腸溶性高分子およびシ
クロデキストリンなどのうち、特に、本化合物と腸溶性
高分子を含有する坐剤、なかでも本化合物と腸溶性高分
子との固体分散体を含有する坐剤が直腸吸収を改善で
き、錠剤とほぼ同等の速効性および血中濃度推移を示す
ことを見いだした。

【０００９】本発明者らは、更に安定な実用的製剤とす
るために鋭意研究を行った結果、本発明の安定化剤を含
有させることにより、安定な坐剤が得られることを見い
出して本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は以下の通りである。 （１）２−（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピラノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステルと腸溶性高分
子および安定化剤を含有することを特徴とする吸収性お
よび安定性が改善された坐剤。 （２）２−（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピラノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステルと腸溶性高分
子からなる固体分散体を含有することを特徴とする前記
１記載の坐剤。 （３）腸溶性高分子がメタクリル酸・メタクリル酸メチ
ルコポリマーである前記１または２記載の坐剤。 （４）安定化剤がブチルヒドロキシトルエンである前記
１、２または３記載の坐剤。

【００１１】本発明に用いられる有効成分としての２−
（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−７−イル）プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルメチルエステルは、上記した特開平１−２５
７８２号公報に記載されているように、２−（２−メチ
ル−５Ｈ−１−ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
７−イル）プロピオン酸とＮ，Ｎ−ジメチル−２−クロ
ロアセトアミドとを、好ましくは塩基の存在下、反応に
不活性な溶媒中反応させることにより製造される。

【００１２】本発明に使用される腸溶性高分子として
は、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フ
タル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、酢酸トリメリテイト酸セルロース、酢酸フ
タル酸ポリビニルなどが挙げられ、好ましくはメタクリ
ル酸・メタクリル酸メチルコポリマーである。

【００１３】腸溶性高分子の使用量は、本化合物１重量
部に対して０．５〜３重量部が適当である。

【００１４】本発明に使用される安定化剤としては、ブ
チルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソー
ル、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、
ｄｌ−α−トコフェロール、ノルジヒドログアレチック
酸、エデト酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸
水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリ
ウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリ
ウムスルホキシラート、Ｌ−アスコルビン酸、エリソル
ビン酸、システイン、アセチルシステイン、チオグリセ
ロールなどが挙げられ、好ましくはブチルヒドロキシト
ルエンである。

【００１５】安定化剤の使用量は、本化合物１重量部に
対して０．０１〜１重量部が適当である。

【００１６】本発明の固体分散体は、本化合物と腸溶性
高分子と安定化剤とを有機溶媒に溶解し、混合物を減圧
乾燥して溶媒を留去することによって製造される。用い
られる有機溶媒としては、エタノール、イソプロピルア
ルコール、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはそれ
らの任意の混合溶媒が挙げられ、腸溶性高分子１重量部
に対して５〜５０重量部、好ましくは１０〜２０重量部
である。

【００１７】このようにして得られる固体分散体は通
常、微粉末であり、大きさは１００〜５００ミクロンで
ある。また、固体分散体の製造に際し、必要に応じて、
賦形剤、保存剤、界面活性剤等を加えてもよい。

【００１８】本発明の坐剤は、あらかじめ溶融しておい
た適当な基剤に、本化合物と腸溶性高分子からなる固体
分散体を攪拌し、均一に分散させ、常法に従って成型す
ることによって製造される。本発明坐剤に用いられる基
剤としては、通常用いられる基剤が使用でき、動植物性
油脂類（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油、綿実
油、小麦胚芽油、カカオ油、牛脂、豚脂、羊毛脂、ター
トル脂、スクワレン、硬化油等）、鉱物性油脂（ワセリ
ン、白色ワセリン、固形パラフィン、流動パラフィン、
脱水ラノリン、シリコン油等）、ロウ類（ホホバ油、カ
ルナウバロウ、ミツロウ、ラノリン等）のほかに、部分
合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリ
ン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の
直鎖飽和脂肪酸または、オレイン酸、リノール酸、リノ
レン酸等の直鎖不飽和脂肪酸などの中級または高級脂肪
酸のモノ、ジ、またはトリグリセライド）が用いられ
る。これらグリセリン脂肪酸エステルの市販品の例とし
ては、ウイテップゾール（（ダイナミットノーベル社製
）：これは炭素数１２〜１８の飽和脂肪酸モノ・ジ・
トリ・グリセライドの混合物である。詳細には、ウイテ
ップゾールＨシリーズ（例えば、ウイテップゾールＨ
５、Ｈ１２、Ｈ１５、Ｈ１９、Ｈ３２、Ｈ３５、Ｈ３
７、Ｈ３９、Ｈ４２、Ｈ１７５、Ｈ１８５等）、ウイテ
ップゾールＷシリーズ（例えば、ウイテップゾールＷ２
５、Ｗ３１、Ｗ３５、Ｗ４５等）、ウイテップゾールＥ
シリーズ（例えば、ウイテップゾールＥ７５、Ｅ７６、
Ｅ７９、Ｅ８５等）、ウイテップゾールＳシリーズ（例
えば、ウイテップゾールＳ５２、Ｓ５５、Ｓ５８等）が
挙げられる。）、ファーマゾール（日本油脂社製）、イ
ソカカオ（花王社製）、ＳＢ（（鐘淵化学社製）及び
（太陽油脂社製）：これは炭素数１０〜１８の飽和脂肪
酸のモノ・ジ・トリ・グリセライドの混合物である。詳
細にはＳＢ−Ｈ、ＳＢ−Ｅ、ＳＢ−ＡＭ等が挙げられ
る。）、ノパタ（ヘンケル社製）、サポイヤー（（ガッ
トフォーズ社製）：これは炭素数１０〜１８の飽和脂肪
酸のモノ・ジ・トリ・グリセライドの混合物である。詳
細にはサポイヤーＮＡ、サポイヤーＯＳ、サポイヤーＡ
Ｓ、サポイヤーＢＳ、サポイヤーＢＭ、サポイヤーＤＭ
等が挙げられる。）、マサエスタリナム（（ダイナミッ
トノーベル社製）：これは炭素数１０〜１８の飽和脂肪
酸のモノ・ジ・トリ・グリセライドの混合物である。詳
細にはマサエスタリナムＡ、ＡＢ、Ｂ、ＢＢ、ＢＣ、Ｂ
ＣＦ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＢＤおよびマサエスタリナム２９９
等が挙げられる。）、ミグリオール８１０及びミグリオ
ール８１２（（ダイナミットノーベル社製）：これは炭
素数８〜１２の飽和脂肪酸のトリグリセライドの混合物
である。前述の部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪
酸エステルの配合に際しては、必要に応じこれらを一種
またはそれ以上配合して用いる。）等が挙げられる。こ
れら基剤の配合量は全体の５０．０〜９９．４重量％で
ある。

【００１９】また、本発明坐剤には必要に応じて、賦形
剤、保存剤、界面活性剤、芳香剤、着色剤、ｐＨ調整
剤、精製水等坐剤製造に通常用いられる添加物を加えて
もよい。

【００２０】本坐剤で用いられる剤型としては、常温で
固型、体温で溶融する肛門坐剤、液状の基剤に分散させ
た軟膏状あるいはかん腸液状のもの、例えば直腸投与ソ
フトカプセル、直腸投与注入器等を用いる剤型が用いら
れる。なお、本坐剤は冷蔵庫保存することが好ましい。

【００２１】本発明の坐剤における本化合物の含有量
は、その薬効を発現する量であればよく、患者の年齢や
症状等により適宜選択されるが、通常坐剤１個中５〜９
０ｍｇの範囲にあることが好ましい。

【００２２】

【作用】このようにして得られる本発明の坐剤は、経口
剤とほぼ同等の速効性及び血中濃度推移を示し、抗炎症
・解熱・鎮痛作用を有することから、胃腸管障害のある
患者や小児などの経口投与が困難な患者にも投与ができ
る。さらに、本発明の坐剤は、坐剤中の本化合物の分解
が抑えられることから、長期保存の可能な坐剤を提供で
きる。

【００２３】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００２４】実施例１ 本化合物 ２ｇ、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチ
ルコポリマー ６ｇ及び安定化剤としてブチルヒドロキ
シトルエン ０．１ｇをエタノール−ジクロロメタン
（１：１）混液１５０ｍｌに溶解し、混合物を６０℃で
２時間減圧乾燥した。残渣を室温で４時間乾燥すると、
固体分散体が得られた。得られた固体分散体 １．８２
２５ｇを４０℃で溶融したウイテップゾールＨ１５
９．０５２５ｇに加えて、攪拌し分散させた。均一に分
散したものを１個０．７２５ｇとなるようにコンテナに
充填し１個０．７２５ｇ中本化合物 ３０ｍｇを含有す
る坐剤を得た。

【００２５】実施例２ 実施例１と同様な方法で得られた固体分散体 １．８２
２５ｇを４０℃で溶融したウイテップゾールＨ１５ １
３．１７７５ｇに加えて、攪拌し分散させた。均一に分
散したものを１個１ｇとなるようにコンテナに充填し１
個１ｇ中本化合物 ３０ｍｇを含有する坐剤を得た。

【００２６】実施例３ 実施例１と同様な方法で得られた固体分散体 １．８２
２５ｇを４０℃で溶融したウイテップゾールＨ１５ １
６．１７７５ｇに加えて、攪拌し分散させた。均一に分
散したものを１個１．２ｇとなるようにコンテナに充填
し１個１．２ｇ中本化合物 ３０ｍｇを含有する坐剤を
得た。

【００２７】実施例４ 実施例１と同様な方法で得られた固体分散体 ０．６０
７５ｇを４０℃で溶融したウイテップゾールＨ１５ １
７．３９２５ｇに加えて、攪拌し分散させた。均一に分
散したものを１個１．２ｇとなるようにコンテナに充填
し１個１．２ｇ中本化合物１０ｍｇを含有する坐剤を得
た。

【００２８】実施例５ 実施例１と同様な方法で得られた固体分散体 ３．６４
５ｇを４０℃で溶融したウイテップゾールＨ１５ １
４．３５５ｇに加えて、攪拌し分散させた。均一に分散
したものを１個１．２ｇとなるようにコンテナに充填し
１個１．２ｇ中本化合物 ６０ｍｇを含有する坐剤を得
た。

【００２９】実施例６ 本化合物 ２ｇ、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチ
ルコポリマー ６ｇ及び安定化剤 ０．１ｇをエタノー
ル−ジクロロメタン（１：１）混液１５０ｍｌに溶解
し、混合物を６０℃で２時間減圧乾燥した。残渣を室温
で４時間乾燥すると、固体分散体が得られた。得られた
固体分散体を用いて実施例１の方法で坐剤を試製した。

【００３０】参考例１ 本化合物 ２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
６ｇ、軽質無水ケイ酸 ４ｇ及び安定化剤としてブチ
ルヒドロキシトルエン ０．１ｇをエタノール−ジクロ
ロメタン（１：１）混液１５０ｍｌに溶解し、混合物を
６０℃で２時間減圧乾燥した。残渣を室温で４時間乾燥
すると、固体分散体が得られた。得られた固体分散体
２．７２２５ｇを４０℃で溶融したウイテップゾールＨ
１５ ８．１５２５ｇに加えて、攪拌し分散させた。均
一に分散したものを１個０．７２５ｇとなるようにコン
テナに充填し１個０．７２５ｇ中本化合物 ３０ｍｇを
含有する坐剤を得た。

【００３１】参考例２ 本化合物 １ｇと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン ４ｇを乳鉢中で混練法により調製した。
得られた混練末 ２．２５ｇを４０℃で溶融したウイテ
ップゾールＨ１５ ８．６２５ｇに加えて、攪拌し分散
させた。均一に分散したものを１個０．７２５ｇとなる
ようにコンテナに充填し１個０．７２５ｇ中本化合物
３０ｍｇを含有する坐剤を得た。

【００３２】参考例３ 本化合物 １ｇとβ−シクロデキストリン ３．２ｇを
乳鉢中で混練した。得られた混練末 １．８９ｇを４０
℃で溶融したウイテップゾールＨ１５ ８．９８６ｇに
加えて、攪拌し分散させた。均一に分散したものを１個
０．７２５ｇとなるようにコンテナに充填し１個０．７
２５ｇ中本化合物 ３０ｍｇを含有する坐剤を得た。

【００３３】比較例１ 特開平２−２６８１１７号公報に記載の方法に従って、
本化合物３０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース、シ
ョ糖脂肪酸エステルを混合粉砕し、その混合粉砕末に乳
糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロ
コシデンプン、ステアリン酸マグネシウムを添加し混合
した後打錠し、得られた基錠にヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを含有するフィルム膜をコーティングし、
錠剤を得た。

【００３４】比較例２ 本化合物 ０．４５ｇを４０℃で溶融したウイテップゾ
ールＨ１５ １７．５５ｇに加えて、攪拌し分散させ
た。均一に分散したものを１個１．２ｇとなるようにコ
ンテナに充填し１個１．２ｇ中本化合物 ３０ｍｇを含
有する坐剤を得た。

【００３５】

【発明の効果】次に試験例により本発明の坐剤の効果を
説明する。

【００３６】試験例１ 実施例１〜３、参考例１〜３及び比較例２で得られた坐
剤（１坐剤中薬物 ３０ｍｇ含有）、比較例１（１錠剤
中薬物 ３０ｍｇ含有）で得られた錠剤を体重１０〜１
１ｋｇのビーグル犬３匹にそれぞれ投与し、本化合物の
活性代謝物（２−（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピラ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸）
の血中濃度を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量
した。図１に各製剤の投与後１２時間に到るまでの血中
濃度曲線下面積（ＡＵＣ_0-12h ）を示す。表１に各製剤
の各種パラメーター、すなわち最高血中濃度（Ｃmax
）、最高血中濃度に達する時間（Ｔmax ）、投与後１
２時間に到るまでの血中濃度曲線下面積（ＡＵ
Ｃ_0-12h ）を示す。

【００３７】

【表１】

【００３８】上記の試験例から、本化合物と腸溶性高分
子との固体分散体を含有させることによって、直腸吸収
が改善でき、錠剤とほぼ同等の速効性および血中濃度推
移を示す坐剤を得ることができる。

【００３９】試験例２
上記実施例１の方法を用いて、各安定化剤を含有させた
坐剤を冷蔵庫（密栓）に１ヶ月保存し、高速液体クロマ
トグラフィーを用いて本化合物の分解物について定量し
た。その結果を表２に示す。

【００４０】

【表２】

【００４１】上記のように安定化剤を含有することで安
定な坐剤が得られた。特にブチルヒドロキシトルエンの
安定化効果が最も優れていた。表中、酸化体とは本化合
物に対する５−オキソ体である。

【００４２】試験例３ 上記で得られた坐剤を冷蔵庫（密栓）に１年間保存し、
高速液体クロマトグラフィーを用いて本化合物の分解物
について定量した結果を示す。

【００４３】

【表３】

【００４４】上記のように安定化剤を含有することで安
定な坐剤が得られた。特にブチルヒドロキシトルエンの
安定化効果が最も優れていた。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例３および比較例１〜２で得られた坐剤と
錠剤の血中濃度推移を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 永松 有子 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第二研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピ
   ラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸
   Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステルと腸溶性
   高分子および安定化剤を含有することを特徴とする吸収
   性および安定性が改善された坐剤。
2. 【請求項２】 ２−（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピ
   ラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸
   Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステルと腸溶性
   高分子からなる固体分散体を含有することを特徴とする
   請求項１記載の坐剤。
3. 【請求項３】 腸溶性高分子がメタクリル酸・メタクリ
   ル酸メチルコポリマーである請求項１または２記載の坐
   剤。
4. 【請求項４】 安定化剤がブチルヒドロキシトルエンで
   ある請求項１、２または３記載の坐剤。