ES2391953T3 - Procedimiento para preparar comprimidos revestidos de película que contienen drospirenona como principio activo - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de comprimidos revestidos de pelicula que contienen el principio activodrospirenona que comprende disolver drospirenona en etanol, a continuación gotear de forma continuada operiódica la solución obtenida sobre la superficie del lecho de fluido en un equipo de fluidización sin usarpulverizaciOn a presión mientras que se controla la temperatura del producto obtenido eliminando las moleculas desolvente del material humedo mediante un flujo de aire caliente, y los nucleos obtenidos se revisten con una peliculacon una solución o dispersión organica y/o acuosa de un polimero formador de pelicula.
Description
Procedimiento para preparar comprimidos revestidos de pelicula que contienen drospirenona como principio activo
Campo de la invencion
La invenciOn se refiere a un procedimiento para preparar nucleos de comprimidos revestidos de pelicula en el que la
5 aplicaciOn del principio activo al nucleo se puede Ilevar a cabo con una seguridad mejorada.
Antecedente de la invencion
Desde hace decadas se han utilizado anticonceptivos que contienen combinaciones de un componente gestageno y
un componente estrOgeno. La drospirenona (nombre quimico: 613,713;1513,1613-dimetilen-3-oxo-17 oc-pregn-4-en
21,17-carbolactona) se conoce de la memoria descriptiva de la patente DE 2652761, donde se da a conocer su uso
10 como compuesto diuretico. En la memoria descriptiva de la patente DE 3022337 se describe la actividad analoga a
la progestina del compuesto y por tanto su utilidad como contraceptivo. Se describe adicionalmente en la memoria
descriptiva de la patente DE 3022337 que drospirenona tambien se puede administrar junto al etinilestradiol.
El documento WO 02/46975 describe composiciones farmaceuticas que comprenden dosis bajas de complejos
sensibles entre un estrOgeno y una ciclodextrina que presentan una estabilidad mejorada. En realizaciones
15 especificas, la composiciOn comprende un complejo entre etinilestradiol y ciclodextrina en una preparaci6n
granulada y en otra realizaciOn la composiciOn comprende una cantidad limitada de polivinilpirrolidona. Las
composiciones se pueden comprimir para formar nucleos de comprimidos que se pueden revestir con una pelicula.
El documento EP-A-1625 849 describe una composiciOn farmaceutica que comprende drospirenona y etinilestradiol
que muestra una velocidad de disoluciOn mejorada y un procedimiento para preparar la formulaciOn farmac6utica.
20 Unejemplo especifico describe la compresiOn de la composiciOn para formar comprimidos y el revestimiento de los
mismos con una pelicula.
El documento US 2002/132801 describe el uso de una composiciOn farmaceutica que comprende drospirenona en
terapia de sustituciOn hormonal. Los comprimidos preparados a partir de la composiciOn se pueden revestir con un
agente formador de pelicula adecuado.
25 El documento WO 2006/128907 describe una composiciOn farmaceutica de disoluciOn rapida para inhibir la
ovulaciOn en un mamifero, comprendiendo dicha composiciOn drospirenona o una de sus sales o esteres
farmaceuticamente aceptables, opcionalmente etinilestradiol o una de sus sales o esteres farmaceuticamente
aceptables, un tensioactivo y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
El documento EP-A-1 767 194 describe un procedimiento para producir drospirenona que comprende un material en
30 polvo que comprende preparar una soluciOn de drospirenona en uno o mas solventes organicos, disolviendo o
dispersando total o parcialmente un material adsorbente del grupo de polimeros basado en acido acrilico y/o
metacrilico o sus esteres de aminoalquilo, sus esteres de alquilamonio y/o sus esteres de alquilo en la soluciOn, y
eliminar el solvente. Las composiciones que comprenden este material en polvo con una pelicula adecuada.
En el caso de composiciones que contienen hormonas, por lo general se usan en la industria farmaceutica dos tipos
35 de procedimientos de granulaciOn en humedo. Uno de estos es el procedimiento de granulaciOn mediante corrientes
de Foucault, que recientemente se puede combinar con el secado a vacio con microondas. Cuando se compara con
el procedimiento de secado en lecho fluidizado, las desventajas del procedimiento de las corrientes de Foucault en
un solo recipiente son el tiempo de operaciOn prolongado durante el procedimiento de secado y la distribuciOn de
calor no homogenea que puede aparecer de forma casual y puede dar como resultado el fenOmeno de "puntos
40 calientes". Los dos efectos anteriores pueden afectar negativamente la calidad del producto. Otro procedimiento es
el procedimiento de secado en lecho fluidizado, que no se puede considerar tecnologia de Canico recipiente ya que,
durante el procedimiento, la masa humeda se debe transferir a un equipo de secado, aumentando de esta forma
significativamente el riesgo de exposiciOn a la hormona.
Otra posibilidad para granular es el procedimiento de granulaciOn y secado en lecho fluidizado en un equipo en el
45 que una soluciOn o suspensiOn del principio activo se pulveriza sobre la masa de material en polvo. En este caso,
dependiendo de la presi6n de pulverizaciOn, el procedimiento de pulverizaciOn provoca el efecto controlado del
grado de dispersiOn de las particulas liquidas. Sin embargo, las particulitas de liquido tienen el riesgo de secarse en
el aire y de abandonar la zona de operaciOn con el flujo de aire fluido antes de que entren en contacto con el
material en polvo. Otro riesgo de las particulas liquidas es que se adhieran a la pared del equipo. Estos efectos
50 pueden afectar negativamente a la homogeneidad del producto y pueden aumentar la perdida de principio activo. Se
debe resaltar que los principios activos, especialmente las sustancias que contienen hormonas que abandonan el
equipo con el flujo de aire, pueden implicar siempre cierto riesgo para la salud. Como puede verse, el procedimiento
de pulverizaciOn no resuelve la posibilidad de fabricar productos sin perdida de principio activo. Cuanto menor sea el
contenido de principio activo en el sistema, mayor sera la posibilidad de que sucedan las anteriores desventajas. En
55 el caso de productos que contienen hormonas, este problema aparece en mayor grado. Una soluciOn posible del
problema anterior es pulverizar el principio activo en forma de suspensiOn; sin embargo, en este caso, pueden
aparecer problemas de falta de homogeneidad.
El documento EP 1214076 da a conocer un procedimiento para preparar composiciones de drospirenona en las que,
debido al contenido relativamente elevado de principio activo de la composiciOn (3 mg/comprimido), la drospirenona
se procesa en forma micronizada sin utilizar ningian tipo de solvente. En este procedimiento tecnolOgico, la
5 distribuciOn de principio activo en el sistema puede ser mucho menos homogenea que en el caso en que el principio
activo este disperso en una forma molecularmente dispersa. Cuando se usa el principio activo en forma micronizada
durante el proceso de compresiOn, otro inconveniente es la adherencia, lo que puede hacer que el proceso de
fabricaciOn de los nucleos de comprimido sea inestable.
En la industria farmaceutica, los nucleos de comprimido que contienen hormonas siempre van revestidos. El
10 procedimiento de revestimiento tiene un doble papel: disminuye la formaciOn de polvo durante el envasado, y facilita
la administraciOn oral de los comprimidos en la deg luciOn.
El objetivo de los inventores es proporcionar comprimidos revestidos de pelicula que contienen el principio activo
drospirenona en los que la composici6n y la preparaciOn del comprimido revestido de pelicula de acuerdo con la
invenciOn elimina las desventajas de los procedimientos descritos en la bibliografia tecnica. Ademas, el objetivo de
15 los inventores era proporcionar un procedimiento para aplicar revestimiento a la superficie de nucleos de
comprimido. El proceso de acuerdo con la invenciOn es seguro y facil de implementar a escala industrial y la
aplicaciOn del principio activo drospirenona se puede Ilevar a cabo con mayor seguridad.
Breve descripcion de la invencion
La presente invenciOn se refiere a un procedimiento para preparar nucleos de comprimidos revestidos de pelicula
20 que contienen el principio activo drospirenona en el que una soluciOn del principio activo en un disolvente organico
gotea de forma continuada o periOdica sobre la superficie del lecho de fluido sin usar pulverizaciOn a presiOn. Al
mismo tiempo, se controla la temperatura del producto y las moleculas del solvente se eliminan del material humedo
mediante un flujo de aire caliente. Ademas, la presente invenciOn se refiere a comprimidos revestidos de pelicula
que contienen el principio activo drospirenona con una resistencia mejorada a las influencias ambientales,
25 especialmente contra la humedad ambiental, cuando el revestimiento se aplica a los nucleos de comprimido
producidos de acuerdo con el procedimiento anterior. Este revestimiento proporciona resistencia mejorada a las
influencias ambientales, especialmente contra la humedad ambiental en el caso de una atmOsfera con un elevado
contenido en humedad.
Descripcion detallada de la invencion
30 Lapresente invenciOn se refiere a un procedimiento para preparar nucleos de comprimidos revestidos de pelicula
que contienen el principio activo drospirenona en el que una soluciOn del principio activo en un disolvente organico
gotea de forma continuada o periOdica sobre la superficie del lecho de fluido sin usar pulverizaciOn a presiOn
mientras que se controla la temperatura del producto y las moleculas del solvente se eliminan del material humedo
mediante un flujo de aire caliente.
35 De acuerdo con lo esencial de la invenciOn, la soluciOn anterior gotea sobre la superficie del lecho de material en
polvo sin dispersar las gotas, de este modo las gotas no salpican y la cantidad completa de las mismas cae sobre la
superficie del lecho de material en polvo. Puesto que las gotas se dirigen a punto(s) fijo(s) de la superficie del lecho
fluido, la perdida de principio activo descrita en la bibliografia tecnica se puede evitar practicamente en su totalidad.
Adicionalmente, mediante la elecciOn adecuada de la relaciOn entre el volumen de soluciOn de principio activo y el
40 lecho de material en polvo y la elecciOn adecuada de la velocidad del aire, la sustancia humeda se mezcla
correctamente y el sistema se humedece uniformemente. De esta forma, se consigue una distribuciOn homogenea
del principio activo. En todos los casos, el tamano promedio de la gota es mas elevado (0,15 cm3) que el tamano
promedio de particula de las particulas dispersa que se pueden obtener mediante el procedimiento de pulverizaciOn.
Para disolver una cantidad tan grande de principio active se requiere una gran cantidad de solvente farmaceutica y
45 ambientalmente aceptable. Puesto que drospirenona es practicamente insoluble en agua, el solvente adecuado
debe tener la clasificaciOn "Clase 3. En el procedimiento de preparaciOn de acuerdo con la invenciOn el solvente es
etanol. El etanol es el solvente mas ventajoso desde los puntos de vista ambiental y de seguridad.
El procedimiento de acuerdo con la invenciOn se muestra en la Figura 1. En el diagrama de flujo de la Figura 1 se
muestran las etapas del procedimiento. De acuerdo con la primera etapa, en un equipo de fluidizaciOn adecuado se
50 aplica una soluciOn de principio activo sobre los componentes (almidOn de maiz, lactosa monohidrato y almidOn
pregelatinizado) de la fase interna. Segian esto, la soluciOn de drospirenona en etanol se vierte lentamente sobre los
componentes de la fase interna sin utilizar pulverizaciOn por aire minimizando de esta forma la perdida de principio
activo. A continuaciOn, el alcohol se elimina por arrastre masa humeda. Tras secar, se anade etinilestradiol a los
componentes de la fase interna pretratados con la soluciOn de drospirenona, a continuaciOn, la mezcla se
55 homogeniza y granula anadiendo una soluciOn acuosa de polivinilpirrolidona. Los granulos obtenidos se secan, se
vuelven a granular, y se lubrican anadiendo estearato de magnesio, y se comprimen los comprimidos. A
continuaciOn, los comprimidos obtenidos se revisten con una pelicula. De forma similar al procedimiento de
pulverizaciOn, en el caso del procedimiento de acuerdo con la invenciOn el principio activo drospirenona obtenido al
final del procedimiento se encuentra en los comprimidos en forma amorfa.
Como puede observarse en la Figura 2, durante el procedimiento en que se aplica una soluciOn del principio activo
en etanol sobre los componentes de la fase interna, se puede mantener una humectaciOn uniforme y una humedad
uniforme. En el lecho fluido, la distribuciOn homogenea del principio activo se asegura sin emplear pulverizaciOn por
5 aire. Omitiendo el procedimiento de pulverizaciOn, se puede minimizar la perdida de principio activo que se produce
debido a la adhesiOn del principio activo a la pared del equipo.
Los comprimidos revestidos de pelicula que contienen el principio activo drospirenona que se preparan mediante el
procedimiento actualmente reivindicado tiene una resistencia mejorada contra las influencias ambientales,
especialmente contra la humedad del aire cuando el revestimiento se aplica sobre los nucleos de comprimido
10 producidos de acuerdo con el procedimiento anterior. Este revestimiento proporciona una mejora de la resistencia
contra las influencias ambientales, especialmente contra la humedad en el caso de una humedad ambiental elevada.
El procedimiento de acuerdo con la invenciOn se puede Ilevar a cabo usando polimeros poco hidrOfobos que revistan
de manera uniforme la superficie de los nucleos. Los polimeros adecuados para la presente invenciOn incluyen, pero
sin limitaciOn, acido acrilico, acido metacrilico, metoxietilacrilato, acetato de celulosa, Oxido de etileno y Oxido de
15 polietileno, copolimero de etileno-acetato de vinilo, metil celulosa, poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinilico),
polivinilpirrolidona, politetrafluoroetileno, poli(cloruro de vinilideno). De manera sorprendente, el revestimiento de
acuerdo con la invenciOn no afecta el efecto biolOgico in vivo, sin embargo, debido a su elevada resistencia contra la
humedad, se muestra el siguiente perfil de disoluciOn in vitro: menos del 70% de principio activo se libera desde el
comprimido revestido de pelicula en 30 segundos cuando se realiza un ensayo a una temperatura de 37PC en agua,
20 por encima de pH=4,5 y con agitaciOn a 50 rpm.
La presente invenciOn se explica ahora en detalle mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan para
ilustrar la invenciOn y no para limitar el ambito.
Ejemplo 1:
- I ngredi entes
- Cant i dades
- Drospi renona
- 3, 0 mg
- Eti ni l estradi ol
- 0, 03 mg
- Lactosa monohi drato
- 48, 67 mg
- Al mi dOn de maiz
- 1 5, 0 mg
- Al mi dOn pregel ati ni zado modi fi cado
- 1 0, 0 mg
- PVP
- 2, 5 mg
- Estearato de magnesi o
- 0, 8 mg
- Revesti mi ento de pel icu
- l a (copol imero de aci do metacri l i co) 2, 0 mg
- Total :
- 82, 0 mg
Los nucleos de comprimido preparados de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito se revistieron con
25 una pelicula. Para la preparaciOn del revestimiento de pelicula se realizaron las siguientes etapas: Mediante
agitaciOn continua a alta velocidad, se dispersO detergente (laurilsulfato de sodio) en una parte del agua purificada, y
a continuaciOn se anadieron a la mezcla los componentes acido estearico y polimero. Simultaneamente se dispersO
pigmento (diOxido de titanio) en la otra parte del agua purificada, y a continuaciOn las dos partes de dispersiones
obtenidas se mezclaron y agitaron adicionalmente. Finalmente, el revestimiento obtenido se pulverizO sobre las
30 superficies de los nucleos de comprimido y se secaron.
Ejemplo 2:
Ingredientes Cantidades
Drospirenona 3,0mg
Etini lestradiol 0,03mg
Lactosamonohidrato 48,67mg
AlmidOnde maiz 15,0mg
AlmidOnpregelatinizado modificado 10,0mg
Poliacrilinapotasio 2,5mg
(continuaciOn)
- I ngredi entes
- Cant i dades
- Estearato de mag
- nesi o 0, 8 mg
- Revesti mi ento de pel icul a (copol imero de aci do metacri l i co)
- 2, 0 mg
- Total :
- 82, 0 mg
Los nucleos de comprimido preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 estan revestidos
de pelicula. Para la preparaciOn del revestimiento de pelicula se realizaron las siguientes etapas: Mediante agitaciOn
continua a alta velocidad, se dispersO detergente (laurilsulfato de sodio) en una parte del agua purificada, y a
5 continuaciOn se anadieron a la mezcla los componentes acido estearico y polimero. Simultaneamente se dispersO
pigmento (diOxido de titanio) en la otra parte del agua purificada, y a continuaciOn las dos partes de dispersiones
obtenidas se mezclaron y agitaron adicionalmente. Finalmente, el revestimiento obtenido se pulverizO sobre las
superficies de los nucleos de comprimido y se secaron.
Ejemplo 3.
Ingredientes Cant idades
Drospirenona 3,0mg
Etini lestradiol 0,03mg
Lactosamonohidrato 48,67mg
AlmidOndepatata 15,0mg
AlmidOnpregelatinizado modificado 10,0mg
Poliacri linapotasio 2,5mg
Estearatode magnesio 0,8mg
Revestimientodepelicula(copolimerodeacido metacrilico) 2,0mg
Total: 82,0mg
10 Los nucleos de comprimido preparados de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente estan revestidos de
pelicula. Para la preparaciOn del revestimiento de pelicula se realizaron las siguientes etapas: Mediante agitaciOn
continua a alta velocidad, se dispersO detergente (laurilsulfato de sodio) en una parte del agua purificada, y a
continuaciOn se anadieron a la mezcla los componentes acido estearico y polimero. Simultaneamente se dispersO
pigmento (diOxido de titanio) en la otra parte del agua purificada, y a continuaciOn las dos partes de dispersiones
15 obtenidas se mezclaron y agitaron adicionalmente. Finalmente, el revestimiento obtenido se pulverizO sobre las
superficies de los nucleos de comprimido y se secaron
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparaciOn de comprimidos revestidos de pelicula que contienen el principio activo drospirenona que comprende disolver drospirenona en etanol, a continuaciOn gotear de forma continuada o periOdica la soluciOn obtenida sobre la superficie del lecho de fluido en un equipo de fluidizaciOn sin usar5 pulverizaciOn a presiOn mientras que se controla la temperatura del producto obtenido eliminando las moleculas de solvente del material humedo mediante un flujo de aire caliente, y los nucleos obtenidos se revisten con una pelicula con una soluciOn o dispersiOn organica y/o acuosa de un polimero formador de pelicula.
- 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaciOn 1 en el que el polimero formador de pelicula se ha seleccionado del grupo constituido por acido acrilico, acido metacrilico, metoxietilacrilato, acetato de celulosa, Oxido10 deetileno y Oxido de polietileno, copolimero de etileno-acetato de vinilo, metil celulosa, poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinilico), polivinilpirrolidona, politetrafluoroetileno, poli(cloruro de vinilideno).
- 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaciOn 2 en el que el polimero formador de pelicula es el copolimero E de polimetacrilato de aminoalquilo.
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