KR20060039450A - 직장 투여용 제제 - Google Patents

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미츠토시 타타라
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사토 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

직장 환부 또는 직장 하부에 약물이 체류하고, 거기서 약물이 서방되는 직장 투여용 제제가 개시된다. 본 발명은 기제 중에 피복 약물 담지 입자가 분산하여 있고, 피복 약물 담지 입자가, 약물이 담지된 다공성 미립자 담체가 일정한 점도를 가지는 수용성 고분자로 피복되어 있는 직장 투여용 제제이다.
직장 투여용 제제, 서방, 담지, 다공성 미립자, 담체, 수용성 고분자

Description

직장 투여용 제제{PREPARATION FOR RECTAL ADMINISTRATION}
본 발명은 직장 투여용 제제(製劑)에 관한 것으로서, 더 상세하게는 특히 약물이 직장(直腸) 환부에 체류하고, 또한 약물의 방출이 제어되는 좌제(坐劑) 및 주입식 연고제에 관한 것이다.
일반적으로 좌제는 약물을 기제(基劑)에 혼화 또는 용해하고 일정한 형상으로 성형한 것이다. 항문에 좌제를 적용하면, 체온에 의해 기제가 용해하거나 또는 분비액으로 용해하고, 약물이 방출되고 점막으로부터 약물이 흡수된다. 이때 약물이 좌제로부터 서서히 장시간 방출되면, 약물 방출 과잉에 의한 부작용이나 여러 차례 투여에 의한 번거로움이 감소될 수 있다. 그래서 서방성(sustained-release) 좌제가 몇 개 정도 개발되어 있다(예를 들면, 일본 특허공개 평성 5-238930호 명세서 및 일본 특허 제2702938호 명세서 참조).
일본 특허공개 평성 5-238930호 명세서에는 다공성 미립자 담체에 약물을 흡착시키고, 그 다음에 고급 지방산글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜 등의 수용성 고분자 물질과의 혼합물을 흡착시킨 약물 서방성 담체를 좌제로 이용하는 것이 개시되어 있다.
또, 일본 특허 제2702938호 명세서에는 약물과 히드록시알킬셀룰로스 등의 수용성 고분자를 혼합하여 과립제 등의 고형 제제로 하고, 이 고형 제제 표면을 코팅하고, 기제에 분산시켜 서방성 좌제를 제조할 수 있는 것이 개시되어 있다.
그러나, 치질환 등의 국부에서의 치료(국소 작용)를 목적으로 하여, 일본 특허공개 평성 5-238930호 명세서의 좌제를 직장에 투여할 경우, 체온 또는 분비액으로 좌제가 용해하고, 약물 서방성 담체가 직장 내에 용출하지만, 약물 서방성 담체 표면에 흡착하고 있는 폴리에틸렌 글리콜의 점도가 낮기 때문에, 직장 환부의 점막에 약물 서방성 담체가 충분히 부착 및 체류하지 않고, 시간의 경과와 함께 약물 서방성 담체가 직장 상부로 이동해 버린다. 따라서, 직장 환부에서의 약물 서방성 담체의 존재량이 적게 되고, 약물 서방성 담체로부터 직장 환부에 직접 방출되는 약물량이 감소하여, 약효를 충분히 발휘할 수 없다는 과제가 있다. 또, 전신 작용을 목적으로 하는 좌제의 경우, 직장 하부로부터 약물이 흡수되면, 간장을 통과하지 않고, 대사에 의한 약물의 실활(失活)을 줄일 수 있지만, 직장 상부로부터 약물이 흡수되면, 간장 통과에 의한 첫회 통과 효과가 나타나 체순환에 출현하는 약물량이 적게 되어 버린다는 과제가 있다. 구체적으로 말하면, 일본 특허공개 평성 5-238930호 명세서의 실시예에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 6000을 약물 서방성 담체 표면에 흡착시키고 있지만, 이것은 약물 방출 제어만을 목적으로 하고 있고, 폴리에틸렌 글리콜 6000의 점도는 매우 낮고(후술의 참고예를 참조하기 바란다), 따라서 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 피복된 약물 서방성 담체는 직장 환부 또는 직장 하부의 점막에 충분히 부착 및 체류할 수 없다.
또, 일본 특허 제2702938호 명세서는 과립상의 고형 제제를 코팅하여 분산시 킨 좌제를 제조할 수 있는 것이 개시되어 있지만, 코팅제에 대해서는 완전히 개시되어 있지 않고, 더구나 실시예에 있어서, 코팅한 고형 제제를 분산시킨 좌제의 제조 등은 수행되고 있지 않다. 또한, 고형 제제 표면의 코팅은 약물 방출 속도를 제어 하기 위한 것이고, 직장 환부에 고형 제제가 체류하도록 되어 있는 것은 아니다. 따라서, 만일 일본 특허 제2702938호 명세서의 과립상의 코팅한 고형 제제를 분산시킨 좌제를, 직장에서의 국소 작용을 목적으로 하여 직장에 투여할 경우, 일본 특허공개 평성 5-238930호 명세서의 좌제와 마찬가지로 고형 제제가 좌제로부터 직장 내로 용출하지만, 고형 제제가 직장 상부로 이동해 버리고, 직장 환부에서의 고형 제제의 존재량이 적게 되고, 고형 제제로부터 직장 환부로 직접 방출되는 약물량이 감소하여, 약효를 충분히 발휘할 수 없다는 과제가 있다. 또, 전신 작용을 목적으로 하는 경우에도, 일본 특허공개 평성 5-238930호 명세서의 좌제와 마찬가지로 고형 제제가 직장 상부로 이동하여 거기서 약물이 흡수되고 간장 통과에 의한 첫회 통과 효과가 나타난다는 과제가 있다.
다시 말하면, 일본 특허 제2702938호 명세서의 좌제 중에 분산되어 있는 고형 제제는, 전술한 바와 같이, 예를 들면 과립을 들 수 있고, 입자 직경 약 500∼1400㎛를 가진다. 이와 같이 큰 입자 직경이면, 좌제가 용해하여 방출된 고형 제제는 직장 환부 전체에 대해서 큰 틈새를 만들어 확산하고, 고형 제제가 존재하지 않는 환부 부위가 넓게 생기고, 환부 전체에 균일하게 약물을 서방할 수 없다는 과제가 있다. 또, 고형 제제의 입자 직경이 크기 때문에, 고형 제제 1입자와 같은 약물량을 가지도록 입자 직경을 작게 하여 수를 많이 한 미립자 제제과 비교하여, 고형 제제 1입자 쪽이 표면적이 작고, 환부 전체에 대해서 방출되는 약물량이 적게 되어, 약효를 효과적으로 발휘할 수 없다는 과제가 있다. 또, 고형 제제를 기제에 혼합하여 좌제를 성형할 경우에, 입자 직경이 크기 때문에, 좌제가 굳어지는 동안에 고형 제제가 침강하여, 고형 제제가 불균일하게 분산한 좌제로 되어 버리고, 이러한 좌제가 체온 또는 분비액으로 용해되면, 고형 제제가 많이 용출하거나 적게 용출하거나 하여 직장 환부에 안정된 양의 약물을 공급할 수 없다는 과제가 있다. 다시 말하면 고형 제제가 불균일하게 분산하므로, 좌제의 강도가 떨어져 좌제의 균열 등이 발생한다는 과제가 있다. 또, 고형 제제의 입자 직경이 커서, 좌제 제조시에 고형 제제의 코팅이 손상되어, 고형 제제의 약물을 서방한다는 코팅의 효과를 완수할 수 없게 된다는 과제가 있다.
본 발명은 이러한 종래 기술이 가지는 과제를 감안하여 이루어진 것이고, 그 목적으로 하는 바는, 환부에 약물 담지 입자가 부착 체류하고, 거기서 약물이 서방되어, 환부에서 약효가 충분히 발휘되고, 약물의 부작용을 억제하고, 제제 투여 횟수를 줄일 수 있는 직장 투여용 제제를 제공하는 것에 있다. 또, 본 발명의 다른 목적은 직장 하부에 약물 담지 입자가 부착 체류하고, 거기서 약물이 서방되어, 간(肝) 첫회 통과 효과의 영향을 받지 않는 직장 투여용 제제를 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 직장 환부 전체에 약물 담지 입자가 균일하게 부착 및 체류하고, 약물을 서방하면서도 환부 전체에 남김없이 약물을 방출하는 직장 투여용 제제를 제공하는 것에 있다. 또, 본 발명의 또 다른 목적은 좌제 제조 중에 약물 담지 입자의 피복층이 손상되지 않고, 약물 담지 입자가 기제에 균일하게 분산하여 갈라지기 어려운 좌제 등을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 열심히 검토를 한 결과, 다공성 미립자 담체에 약물을 담지시키고, 이 약물 담지 입자에 일정한 점도를 가지는 수용성 고분자로 피복함으로써, 또, 피복된 약물 담지 입자의 입자 직경을 일정한 크기로 함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있다는 것을 찾아내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 기제 중에 피복 약물 담지 입자가 분산하여 있는 직장 투여용 제제로서, 상기 피복 약물 담지 입자가, 약물이 담지된 다공성 미립자 담체가 20질량% 수용액 및 37℃의 조건하에서 0.1∼10.0파스칼초의 점도를 가지는 수용성 고분자로 피복되어 있는 것을 특징으로 한다.
또, 본 발명은 약물 담지 입자가 바람직하게는 입자 직경 0.1∼300㎛를 가진다.
도 1은 실시예 1 및 비교예 1의 좌제의 셀룰로스 튜브에의 부착 체류성을 나타내는 사진이다.
도 2는 실시예 1 및 비교예 1의 좌제를 쥐(rat)에 투여한 후의, 쥐 직장 조직에 있어서의 염산리도카인(lidocaine hydrochloride) 농도의 시간 경과 변화를 나타내는 도이다.
이하, 본 발명의 직장 투여용 제제에 대해서 설명한다.
본 발명에 사용하는 다공성 미립자 담체는 적어도 표면에 다수의 미세한 세공을 가지는 미립자이고, 그 구조는 입자 응집형, 기포 분산형, 그물눈 구조형 등의 어느 것이라도 좋고, 입자 직경 약 0.1∼200㎛, 비표면적 100∼1000㎡/g, 흡유능(吸油能) 0.5∼8.0mL/g을 가지고, 주성분은 규산류가 바람직하지만 약물을 담지할 수 있는 것이면 특히 한정되지 않는다. 본 발명에 사용하는 다공성 미립자 담체는 입자 직경 0.1∼100㎛, 비표면적 200∼700㎡/g, 흡유능 2.0∼7.0mL/g의 것이 또한 바람직하다. 구체적으로는 경질 무수규산, 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate), 규산마그네슘, 함수 이산화규산을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 경질 무수규산 및 메타규산알루민산마그네슘이다. 이들 다공성 미립자 담체는 시판되고 있고 용이하게 입수 가능하다. 또, 다공성 미립자 담체를 단독으로 또는 복수 혼합하여 사용해도 좋다.
다공성 미립자 담체에 담지하는 약물은 부신피질 호르몬제, 국소 마취제, 소염, 진양(鎭痒), 창상(創傷) 치유제, 비타민제, 설파제, 살균제, 항히스타민제 등이지만, 이들에 한정되지 않는다. 부신피질 호르몬제의 구체적인 예로서 초산프레드니솔론(prednisolone acetate), 프레드니솔론, 초산히드로코르티손(hydrocortisone acetate), 히드로코르티손, 초산코르티손(cortisone acetate), 코르티손, 초산덱사메타손(dexamethasone acetate), 덱사메타손, 낙산히드로코르티손(hydrocortisone butyrate), 길초산초산프레드니솔론(prednisolone acetate valerate) 또는 초산트리암시놀론(triamcinolone acetate)을 들 수 있다. 국소 마 취제의 구체적인 예로서 염산리도카인, 리도카인, 염산디부카인(dibucaine hydrochloride), 디부카인, 염산프로카인(procaine hydrochloride), 프로카인, 염산테트라카인(tetracaine hydrochloride), 테트라카인, 염산클로로프로카인(chloroprocaine hydrochloride), 클로로프로카인, 염산부피바카인(bupivacain hydrochloride), 부피바카인, 아미노안식향산에틸(ethyl aminobenzoate) 또는 옥세 타자인(oxethazaine)을 들 수 있다. 소염, 진양, 창상 치유제의 구체적인 예로서 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 디클로페낙나트륨(diclofenac sodium), 글리시르레틴산(glycyrrhetinic acid), 디메틸이소프로필아줄렌(dimethylisopropylazulene), 이크타몰(ichthammol), 캠퍼(camphor), 크로타미톤(crotamiton), 염화리소자임(lysozyme chloride), d-캠퍼, dl-캠퍼, 서양칠엽수 종자 추출물(horse chestnut extract), 하마멜리스 추출물(hamamelis extract), 자근 추출물(Lithospermi Radix extract), 박하유, dl-멘톨(menthol), l-멘톨, 유칼리유(eucalyptus oil), 알란토인(allantoin) 또는 알루미늄·클로르히드록시알란토이네이트(aluminum chlorohydroxyallantoinate)를 들 수 있다. 비타민제의 구체적인 예로서 초산토코페롤, 토코페롤, 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 팔미트산레티놀(retinol palmitate), 초산레티놀, 염산피리독신(pyridoxine hydrochloride), 염산 피리독사민(pyridoxamine hydrochloride), 인산피리독살(pyridoxal phosphate), 리보플라빈(riboflavin), 낙산리보플라빈, 비타민 A유, 강 간유(strong liver oil) 또는 간유(liver oil)를 들 수 있다. 설파제의 구체적인 예로서 설파디아진(sulfadiazine), 설피소미딘(sulfisomidine) 또는 호모설파민(homosulfamine)을 들 수 있다. 살균제의 구체적인 예로서 이소프로필메틸페놀, 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride), 염산클로르헥시딘(chlorhexidine hydrochloride), 글루콘산클로르헥시딘 용액(chlorhexidine gluconate solution), 페놀, 염화세틸피리디늄(cetylpyridinium chloride)을 들 수 있다. 혈관 수축제의 구체적인 예로서 예를 들면 염산나파졸린(naphazoline hydrochlride), 염산에페드린(ephedrine hydrochloride), 염산에피네프린(epinephrine hydrochloride), 염산테트라히드로졸린(tetrahydrozoline hydrochloride), 염산페닐에프린(phenylephrine hydrochloride) 또는 dl-염산메틸에페드린(methylephedrine hydrochloride)을 들 수 있다. 항히스타민제의 구체적인 예로서 염산디펜히드라민(diphenhydramine hydrochlroride), 디펜히드라민, 말레산클로르페니라민(chlorpheniramine maleate)을 들 수 있다. 이러한 약물은 시판되고 있고 용이하게 입수 가능하다. 또, 약물을 단독으로 또는 복수 배합하여 사용해도 좋다.
본 발명에서 사용하는 수용성 고분자는 천연 고분자, 합성 고분자, 생체 고분자, 무기 고분자 등, 또, 단독 중합체, 공중합체, 블록 폴리머 또는 공중합체 등의 어느 것이라도 좋다. 점도는 20질량% 수용액 및 37℃의 조건하에서 0.1∼10.0 파스칼초(Pa.s), 바람직하게는 1.0∼7.0파스칼초, 특히 바람직하게는 1.5∼5.0파스칼초이다. 20질량% 수용액 및 37℃의 조건하에서 점도 0.1파스칼초 미만의 수용성 고분자를 사용하면, 점도가 너무 낮기 때문에, 피복 약물 담지 입자가 직장 환부 또는 직장 하부의 점막에 부착, 체류하지 않고, 시간의 경과와 함께 피복 약물 담지 입자가 직장 상부로 확산한다. 또, 점도 10.0파스칼초를 넘는 수용성 고분자를 사용하면, 점성이 너무 높아 피복 약물 담지 입자의 제조가 곤란하게 된다.
이러한 특정의 수용성 고분자이면, 특히 제한 없이 각종의 수용성 고분자를 사용할 수 있고, 예를 들면, 비이온성 셀룰로스류, 비닐 중합체, 전분류 및 그 유도체, 천연 다당류, 천연 고무류 및 단백질류 등을 들 수 있다. 비이온성 셀룰로스류의 구체적인 예로서 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸프로필셀룰로스, 카르복시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 등을 들 수 있다. 비닐 중합체의 구체적인 예로서 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐 알코올, 카르복시비닐 폴리머 등을 들 수 있다. 전분류 및 그 유도체의 구체적인 예로서 카르복시메틸 전분, 전분 등을 들 수 있다. 천연 다당류의 구체적인 예로서 크산탄 검(xanthan gum), 덱스트란(dextran), 풀룰란(pullulan) 등을 들 수 있다. 천연 고무류의 구체적인 예로서 아라비아고무(gum arabic), 구아 검(guar gum), 로커스트 빈 검(locust bean gum) 등을 들 수 있다. 단백질류의 구체적인 예로서 젤라틴, 카제인, 알부민 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스이다. 이러한 수용성 고분자는 시판되고 있고 용이하게 입수 가능하다.
본 발명에서 사용하는 기제는 좌제의 경우, 일반적으로 좌제 기제로서 이용되는 친유성 또는 친수성 기제이다. 친유성 기제로서 카카오지(cacao fat), 라놀린지(lanolin fat) 또는 하드팻(hard fat)을 들 수 있다. 또, 하드팻의 구체적인 예로서 위텝솔(Witepsol), 사포사이어(Sapposier), 이소카카오(Isocacao), 파마졸(Pharmasol) 등을 들 수 있다. 친수성 기제로서 폴리에틸렌 글리콜, 글리세로 젤라틴(glycero gelatin), 매크로골(macrogol)을 들 수 있다. 이들을 단독으로 이용 하여도 좋고, 친유성 기제와 친수성 기제를 혼합하여 이용할 수도 있다.
주입식 연고제의 경우, 유성 연고제의 형태로 일반적으로 이용되고 있는 기제를 사용할 수 있다. 유성 기제로서 유지, 지방산, 고급 알코올, 지방산트리글리세리드를 들 수 있다. 유지의 구체적인 예로서 올리브유, 대두유, 호호바유(jojoba oil), 유채씨유(rape seed oil), 땅콩유(peanut oil), 피마자유, 박하유, 야자유(coconut oil), 카카오유, 팜유(palm oil), 참기름, 동백유, 옥수수유, 경화유, 목랍(Japan wax), 카르나우바 왁스(carnauba wax), 라놀린유(lanolin oil), 밀랍(beeswax), 스쿠알란(squalane), 스쿠알렌(squalene), 우지, 돈지, 난황유, 경랍(spermaceti), 유동 파라핀, 파라핀, 바셀린을 들 수 있다. 지방산의 구체적인 예로서 올레산(oleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid)을 들 수 있다. 고급 알코올의 구체적인 예로서 세타놀(cetanol), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol)을 들 수 있다. 지방산트리글리세리드의 구체적인 예로서 파나세이트(Panasate)를 들 수 있다.
또, 필요에 따라서, 좌제 또는 주입식 연고제의 직장 투여 직후부터 약효를 발휘시키기 위해, 기제에 전술의 부신피질 호르몬제, 국소 마취제, 소염, 진양, 창상 치유제, 비타민제, 설파제, 살균제, 항히스타민제 등을 배합해도 좋다. 또한, 첨가물 등도 배합할 수 있다. 예를 들면, 방부제, 항산화제이다. 방부제의 구체적인 예로서 폴리옥시안식향산알킬(alkyl polyoxybenzoate), 소르비탄산(sorbitan acid)을 들 수 있다. 항산화제의 구체적인 예로서 디부틸히드록시톨루엔을 들 수 있다.
또 본 발명에 있어서 피복 약물 담지 입자를 제조할 때, 해당 입자 내 또는 해당 입자의 표면에 약물 방출성을 콘트롤하기 위한 첨가물을 배합할 수도 있다. 이에 의해, 제제에 서방성의 기능을 부여할 수 있다. 첨가물의 구체적인 예로서 아미노 알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS(상품명： EUDRAGIT RS： Rohm　Pharma 제조), 에틸셀룰로스(상품명： ETHOCEL： Dow Chem. 제조) 등을 들 수 있다. 또 필요에 따라 수분산 타입의 약물 방출성 콘트롤 첨가물로서 아미노 알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS 수분산액(상품명： EUDRAGIT RS30D： Rohm　Pharma 제조), 에틸셀룰로스 수분산액(상품명： AQUACOAT： 아사히화성공업 제조)을 사용할 수도 있다.
또, 전술한, 다공성 미립자 담체에 상기 약물이 담지되고 상기 수용성 고분자로 피복된 피복 약물 담지 입자는, 바람직하게는 입자 직경 0.1∼300㎛, 더욱 바람직하게는 0.1∼100㎛, 특히 바람직하게는 0.1∼50㎛를 가진다. 피복 약물 담지 입자가 입자 직경 300㎛ 이하의 작은 입자이면, 큰 입자에 비해 직장 환부의 점막에 남김없이 확산하여, 상기 수용성 고분자에 의한 점막에 부착 및 체류하는 효과와 함께, 환부 전체에 균일하게 많은 약물을 서방할 수 있다. 또, 입자 직경 300㎛를 넘으면, 이하에 기술하는 기제에 분산시켜 좌제를 제조할 경우에, 좌제 제조시에 피복 약물 담지 입자의 피복층이 손상되거나 피복 약물 담지 입자가 침강하기 쉽게 되어 좌제 중의 피복 약물 담지 입자의 분포가 불균일하게 되고, 체온 또는 분비액으로 좌제가 용해했을 때에 피복 약물 담지 입자의 용출량이 변화하거나 좌제가 갈라지기 쉽게 되는 경우가 있다. 또, 주입식 연고제의 경우라 하더라도, 주입식 연고제의 기제에 피복 약물 담지 입자가 균일하게 분산하기 어렵게 된다.
다음에, 본 발명의 직장 투여용 제제의 제조 방법을 설명한다.
우선, 약물과 다공성 미립자 담체를, 예를 들면, 질량비 1.0：0.1∼10.0, 바람직하게는 1.0：0.5∼5.0으로 배합하고, 혼합하여, 다공성 미립자 담체에 약물을 담지시킨다. 이때 다공성 미립자 담체의 세공 중에 약물을 흡착시키기 때문에, 약물을 물 또는 에탄올 등의 유기용매 또는 물과 에탄올 등의 유기용매와의 혼합액에 용해하고, 다공성 미립자 담체와 혼합하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 예를 들면, 약물이 충분히 용해할 수 있는 용매량으로부터 다공성 미립자 담체에 흡착할 수 있는 용매량의 범위로 약물을 용해하고, 그 약물 용액과 다공성 미립자 담체를 혼합한다. 혼합 후 300㎛ 이하의 체로 쳐서, 담지한 약물의 융점 이하 또는 분해하지 않는 온도 범위로 120∼600분간 건조한다.
다음에, 얻어진 약물 담지 입자와 특정의 점도를 가지는 수용성 고분자를 예를 들면, 질량비 1.0：0.01∼1.0, 바람직하게는 1.0：0.05∼0.5로 배합하고, 약물 담지 입자를 수용성 고분자로 피복한다. 이때 약물 담지 입자의 표면에 수용성 고분자를 피복시키기 때문에, 수용성 고분자를 물 또는 에탄올 등의 유기용매 또는 물과 에탄올 등의 유기용매와의 혼합액에 용해하고, 약물 담지 입자와 혼합하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 예를 들면, 수용성 고분자가 균일하게 되는 용매량으로부터 다공성 미립자 담체에 흡착할 수 있는 용매량의 범위로 수용성 고분자를 용해하고, 그 수용성 고분자 용액과 다공성 미립자 담체를 혼합한다. 혼합 후, 300㎛ 이하의 체로 쳐서, 담지한 약물의 융점 이하 또는 분해하지 않는 온도 범위로 120∼600분간 건조한다.
얻어진 피복 약물 담지 입자를, 기제에 대해서 예를 들면, 1∼30질량%, 바람직하게는 5∼20질량%의 양으로 배합하고 혼합하여, 좌제로 성형하고, 또는 주입식 연고제의 경우는 반고형 상태로 주입용 용기에 충전한다. 배합시 약물이 다른 2종류 이상의 피복 약물 담지 입자를 기제에 배합해도 좋다. 구체적으로는 좌제의 경우, 일본 약국방 게재의 좌제 제제법에 있어서의 용융법 및 냉압법에 준하여 제조할 수 있다. 또 필요에 따라서 소망량의 피복 약물 담지 입자의 약물과는 다른 또는 동일한 약물이나, 일반적으로 배합되는 첨가제를 첨가하고 혼합하여, 주형에 부어 냉각하고 굳히는 용융법이나, 피복 약물 담지 입자와 기제를 상기의 양으로 혼합하고 균일하게 분말화한 후, 좌제 압입기로 성형하는 냉압법 등으로 제조할 수 있다. 주입식 연고제의 경우, 일본 약국방 게재의 연고 제제법에 준하여 제조할 수 있고, 필요에 따라서 소망량의 피복 약물 담지 입자의 약물과는 다른 또는 동일한 약물이나 일반적으로 배합되는 첨가제를 혼화하고, 나머지의 기제를 가하여, 전질 균등(全質 均等)으로 될 때까지 뒤섞어 반죽하여 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 참고예 및 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(참고예)
［수용성 고분자의 점도 시험 및 부착성 시험］
이하의 수용성 고분자에 대해서 점도 시험 및 부착성 시험을 하였다.
히드록시프로필셀룰로스(H.P.C-M, H.P.C-L 및 H.P.C-SSL： NIPPON Soda 제조)
메틸셀룰로스(M.C SM-15： 신에츠화학 제조)
폴리비닐피롤리돈(P.V.P-K90 및 P.V.P-K25： BASF 제조)
알긴산나트륨(알긴산Na I-8： 키미츠화학 제조)
폴리에틸렌 글리콜(P.E.G6000： 일본유지 제조)
카르복시비닐 폴리머(카보폴 934P： BFGoodrich 제조)
1. 점도 시험 방법
상기 수용성 고분자를 물에 용해하고, 20질량% 수용액을 조제하고 점도를 측정하였다. 점도는 E형 점도계(도쿄계기 제조)를 이용하여 37℃에 있어서의 수용성 고분자의 20질량% 수용액의 점도(파스칼초)를 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
2. 부착성 시험 방법
일정량 W1(0.2g)의 수용성 고분자를, 37℃의 정제수로 축축하게 한 5×5cm의 크기로 자른 셀룰로스막(VISKING SEAMLEEE CELLULOSE TUBE: HANDEX 제조) 위에 균일하게 되도록 도포하고 5분간 정치(靜置)하였다. 정치 후 정제수(37℃) 중에서 상하로 10회 격렬하게 흔들고 셀룰로스막을 세정하였다. 세정 후 셀룰로스막을 감압 건조(70℃ 76cmHg 24h)하고, 셀룰로스막 상의 수용성 고분자 잔존량 W2를 구함으로써 부착률(%)을 다음 식에 의해 산출하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
부착률(%)=(W2-건조 셀룰로스막 질량)/W1×100
Figure 112006012479216-PCT00001
참고예 1∼7은 점도가 높고, 그에 대응하여 부착률이 높았다. 점도가 높은 참고예 1∼7의 수용성 고분자를 직장 점막에 적용한 경우, 직장 점막에 잘 부착하므로 본 발명에 사용하는 약물 담지 입자의 피복제로서 적절하다.
(실시예)
실시예 1∼8의 좌제 및 주입식 연고제를 이하의 방법으로 제조하였다.
또한, 실시예 1∼8에 있어서 수용성 고분자로서 사용한 히드록시프로필셀룰로스(H.P.C-L： Nippon Soda 제조)는 전술한 참고예 5의 히드록시프로필셀룰로스(20질량% 수용액 및 37℃의 조건하에서 3.430파스칼초의 점도)에 해당하는 것이었다.
실시예 1
다공성 미립자 담체에 담지하는 약물인 염산리도카인 60mg을 70% 에탄올 120mg에 용해하고, 다공성 미립자 담체인 경질 무수규산(Adsolider 101： Freund Corporation, 입자 직경 3.5㎛, 비표면적 300㎡/g, 흡유능 3.4mL/g) 80mg과 잘 혼합하고, 일본 약국방 기준 50호 체로 치고, 360분간 70℃ 송풍 건조하였다. 얻어진 약물 담지 입자 140mg과 120mg의 95% 에탄올 중에 20mg의 히드록시프로필셀룰로스(H.P.C-L： Nippon Soda)를 용해시킨 수용성 고분자의 에탄올 용액을 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 평균 입자 지름 10㎛로 한 후, 360분간 70℃ 송풍 건조하여 피복 약물 담지 입자를 얻었다. 기제인 위텝솔 W-35　1519mg을 가온(50∼60℃) 용해시킨 후, 기제에 혼합하는 약물 등인 염산디펜히드라민(diphenhydramine hydrochloride) 10mg, 초산프레드니솔론(prednisolone acetate) 1mg, 알란토인(allantoin) 10mg 및 초산토코페롤 50mg을 교반하면서 균일하게 분산시키고 약 40℃까지 냉각하였다. 그 다음에 피복 약물 담지 입자 160mg을 기제 중에 균일하게 분산시킨 후, 좌제 용기에 충전하고, 본 발명의 좌제(조종형(釣鐘形; spindle-shaped), 중량 1750mg)를 얻었다.
실시예 2
다공성 미립자 담체에 담지하는 약물인 염산리도카인 60mg을 70% 에탄올 120mg에 용해하고, 다공성 미립자 담체인 메타규산알루민산마그네슘(Neusilin UFL2： 후지화학공업, 입자 직경 1.6㎛, 비표면적 260㎡/g, 흡유능 3.2mL/g) 80mg과 잘 혼합하고, 50호 체로 쳐서, 360분간 70℃ 송풍 건조하였다. 얻어진 약물 담지 입자 140mg과 120mg의 95% 에탄올 중에 20mg의 히드록시프로필셀룰로스(H.P.C-L： Nippon Soda)를 용해시킨 수용성 고분자의 에탄올 용액을 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 평균 입자 지름 10㎛로 한 후, 360분간 70℃ 송풍 건조하여 피복 약물 담지 입자를 얻었다. 이하, 실시예 1과 같은 조작을 반복하여 본 발명의 좌제를 얻었다.
실시예 3
다공성 미립자 담체에 담지하는 약물인 염산리도카인 60mg을 70% 에탄올 120mg에 용해하고, 다공성 미립자 담체인 경질 무수규산(Adsolider 101： Freund Corporation, 입자 직경 3.5㎛, 비표면적 300㎡/g, 흡유능 3.4mL/g) 50mg 및 메타규산알루민산마그네슘(Neusilin UFL2： 후지화학공업) 30mg의 혼합물과 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 360분간 70℃ 송풍 건조하였다. 얻어진 약물 담지 입자 140mg과 120mg의 95% 에탄올 중에 20mg의 히드록시프로필셀룰로스(H.P.C-L： Nippon Soda)를 용해시킨 수용성 고분자의 에탄올 용액을 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 평균 입자 지름 10㎛로 한 후, 360분간 70℃ 송풍 건조하여 피복 약물 담지 입자를 얻었다. 이하, 실시예 1과 같은 조작을 반복하여 본 발명의 좌제를 얻었다.
실시예 4
다공성 미립자 담체에 담지하는 약물인 염산리도카인 60mg 및 염산디펜히드라민 10mg을 70% 에탄올 120mg에 용해하고, 다공성 미립자 담체인 경질 무수규산(Adsolider 101： Freund Corporation, 입자 직경 3.5㎛, 비표면적 300㎡/g, 흡유능 3.4mL/g) 80mg과 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 360분간 70℃ 송풍 건조하였다. 염산리도카인 및 염산디펜히드라민을 담지한 약물 담지 입자 150mg과 120mg의 95% 에탄올 중에 20mg의 히드록시프로필셀룰로스(H.P.C-L： Nippon Soda)를 용해시킨 수용성 고분자의 에탄올 용액을 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 평균 입자 지름 10㎛로 한 후, 360분간 70℃ 송풍 건조하여 피복 약물 담지 입자를 얻었다. 기제인 위텝솔 W-35　1519mg을 가온(50∼60℃) 용해시킨 후, 기제에 혼합하는 약물 등인 초산프레드니솔론 1mg, 알란토인 10mg 및 초산토코페롤 50mg을 교반하면서 균일하게 분산시키고 약 40℃까지 냉각하였다. 그 다음에 피복 약물 담지 입자 170mg을 기제 중에 균일하게 분산시킨 후, 좌제 용기에 충전하여 본 발명의 좌제(조종형, 중량 1750mg)를 얻었다.
실시예 5
다공성 미립자 담체에 담지하는 약물인 염산리도카인 60mg 및 염산디펜히드라민 10mg을 각각 70% 에탄올 120mg에 용해하고, 각각 다공성 미립자 담체인 경질 무수규산(Adsolider 101： Freund Corporation, 입자 직경 3.5㎛, 비표면적 300㎡/g, 흡유능 3.4mL/g) 80mg씩과 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 360분간 70℃ 송풍 건조하였다. 얻어진 염산리도카인 담지 입자 140mg과 염산디펜히드라민 90mg과, 각각에 120mg씩의 95% 에탄올 중에 20mg씩의 히드록시프로필셀룰로스(H.P.C-L： Nippon Soda)를 용해시킨 수용성 고분자의 에탄올 용액을 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 염산리도카인 담지 입자 및 염산디펜히드라민 담지 입자를 같이 평균 입자 지름 10㎛로 한 후, 360분간 70℃ 송풍 건조하여 피복 약물 담체를 얻었다. 기제인 위텝솔 W-35　1419mg을 가온(50∼60℃) 용해시킨 후, 기제에 혼합하는 약물 등인 초산프레드니솔론 1mg, 알란토인 10mg 및 초산토코페롤 50mg을 교반하면서 균일하게 분산시키고 약 40℃까지 냉각하였다. 그 다음에 염산리도카인 담지 입자 160mg 및 염산디펜히드라민 담지 입자 110mg을 기제 중에 균일하게 분산시킨 후, 좌제 용기에 충전하여 본 발명의 좌제(조종형, 중량 1750mg)를 얻었다.
실시예 6
다공성 미립자 담체에 담지하는 약물인 리도카인 60mg을 95% 에탄올 120mg에 용해하고, 다공성 미립자 담체인 경질 무수규산(Adsolider 101： Freund Corporation, 입자 직경 3.5㎛, 비표면적 300㎡/g, 흡유능 3.4mL/g) 80mg과 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 360분간 60℃ 송풍 건조하였다. 얻어진 약물 담지 입자 140mg과 120mg의 정제수에 20mg의 히드록시프로필셀룰로스(H.P.C-L： Nippon Soda)를 용해시킨 수용성 고분자 용액을 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 평균 입자 지름 10㎛로 한 후, 360분간 60℃ 송풍 건조하여 피복 약물 담지 입자를 얻었다. 이하, 실시예 1과 같은 조작을 반복하여 본 발명의 좌제를 얻었다.
실시예 7
다공성 미립자 담체에 담지하는 약물인 리도카인 60mg을 95% 에탄올 120mg에 용해하고, 다공성 미립자 담체인 메타규산알루민산마그네슘(Neusilin UFL2： 후지화학공업, 입자 직경 1.6㎛, 비표면적 260㎡/g, 흡유능 3.2mL/g) 80mg과 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 360분간 60℃ 송풍 건조하였다. 얻어진 약물 담지 입자 140mg과 120mg의 정제수에 20mg의 히드록시프로필셀룰로스(H.P.C-L： Nippon Soda)를 용해시킨 수용성 고분자 용액을 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 평균 입자 지름 10㎛로 한 후, 360분간 60℃ 송풍 건조하여 피복 약물 담지 입자를 얻었다. 이하, 실시예 1과 같은 조작을 반복하여 본 발명의 좌제를 얻었다.
실시예 8
다공성 미립자 담체에 담지하는 약물인 염산리도카인 60mg을 70% 에탄올 120mg에 용해하고, 다공성 미립자 담체인 경질 무수규산(Adsolider 101： Freund Corporation, 입자 직경 3.5㎛, 비표면적 300㎡/g, 흡유능 3.4mL/g) 80mg과 잘 혼합하고, 일본 약국방 기준 50호 체로 치고, 360분간 70℃ 송풍 건조하였다. 얻어진 약물 담지 입자 140mg과 120mg의 95% 에탄올 중에 20mg의 히드록시프로필셀룰로스(H.P.C-L： Nippon Soda)를 용해시킨 수용성 고분자의 에탄올 용액을 잘 혼합하고, 50호 체로 치고, 평균 입자 지름 10㎛로 한 후, 360분간 70℃ 송풍 건조하여 피복 약물 담지 입자를 얻었다. 기제인 백색 바셀린 1832mg을 가온(50∼60℃) 용해시킨 후, 기제에 혼합하는 약물 등인 dl-염산메틸에페드린 2mg, 프레드니솔론 1mg 및 알루미늄 클로로히드록시알란토이네이트(aluminum chlorohydroxyallantoinate) 5mg을 교반하면서 균일하게 분산시키고 약 40℃까지 냉각하였다. 그 다음에 피복 약물 담지 입자 160mg을 기제 중에 균일하게 분산시킨 후, 주입 연고용 용기에 충전하여 본 발명의 연고(2g)를 얻었다.
비교예 1
수용성 고분자로서 20mg의 히드록시프로필셀룰로스(H.P.C-L： Nippon Soda) 대신에, 20mg의 폴리에틸렌 글리콜(P.E.G6000： 일본유지)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 같이 하여 좌제를 제조하였다. 또한, 비교예 1에 있어서 수용성 고분자로서 이용한 폴리에틸렌 글리콜(P.E.G6000： 일본유지)은 참고예 8의 폴리에틸렌 글리콜(20질량% 수용액 및 37℃의 조건하에서 0.015파스칼초의 점도)에 해당하는 것이었다.
시험예 1
셀룰로스 튜브 부착성 시험
셀룰로스 튜브를 이용하여 의사적(擬似的)인 직장(直腸) 환경을 만들고, 이러한 환경하에 있어서의 실시예 1 및 비교예 1의 좌제의 부착 체류성을 평가하였다.
(시험법)
크기 φ14×25cm의 셀룰로스 튜브(VISKING SEAMLEEE CELLULOSE TUBE: HANDEX 제조)의 하단을 봉쇄하고, 실시예 1의 좌제 또는 비교예 1의 좌제 및 정제수 5mL를 튜브 내에 넣어 상단을 봉쇄하였다. 이 셀룰로스 튜브를 37℃로 유지한 물로 채운 비이커 중에 넣고, 일정 시간 경과 후에 좌제 중의 피복 약물 담지 입자의 셀룰로스 튜브 내벽에의 부착성을 관찰하였다. 부착성의 관찰은 시험 개시 직후, 5분 후, 10분 후 및 20분 후에 하였다. 또한, 관찰하기 쉽게 피복 약물 담지 입자를 청색으로 착색하였다. 결과를 도 1에 나타낸다.
실시예 1의 좌제에 대하여, 시험 개시 후 10분 이후에 좌제로부터 유리(遊離)한 피복 약물 담지 입자의 셀룰로스 튜브 내벽에의 부착이 관찰되었다(도 1 우측).
한편, 비교예 1의 좌제에서는 좌제로부터 유리한 피복 약물 담지 입자는 셀룰로스 튜브 내벽에 부착하지 않고, 시험 개시 후 10분 이후에 셀룰로스 튜브 상부로 이동해 버렸다(도 1 좌측).
이상의 결과는, 본 발명의 직장 투여용 제제는 약물 담지 입자를 환부에 부착 체류시킬 수 있다는 것을 나타내고 있다.
시험예 2
직장 조직 중의 약물량의 정량
실시예 1 및 비교예 1의 좌제를 쥐에게 투여하여, 소정 시간 경과 후의 쥐 직장 조직에 있어서의 약물(염산리도카인) 농도를 평가하였다.
(시험법)
본 시험에서는 실시예 1 및 비교예 1의 기재에 따라 제조한 각 좌제를 각각 쥐의 항문으로부터 투여할 수 있는 크기로 성형한 것(원기둥형, 중량 100mg, 염산리도카인 농도 3.4mg/개)을 사용하였다.
상기의 각 좌제를 48시간 절식한 쥐에게 각각 투여하고, 즉시 순간접착제(아론알파(등록상표))로 항문을 막아 좌제의 누출을 방지하였다. 일정 시간 경과 후에 직장을 적출하고, 생리 식염수로 충분히 세정한 후, 항문으로부터 4cm의 구분(區分)의 직장 조직을 채취하였다. 채취한 직장 조직을 해당 조직 중량의 100배량의 생리 식염수를 이용하여 호모지네이트(homogenate)하고, 조직 중의 염산리도카인을 추출하였다. 추출액으로부터 시료 용액을 만들고, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC법)에 의해 직장 조직 1g 중의 염산리도카인 양의 정량을 하였다. 또한, 직장의 적출은 좌제 투여 15분 후, 30분 후, 60분 후 및 120분 후에 하였다. 결과를 도 2에 나타낸다.
투여 후 60 분 이후에 있어서, 실시예 1의 좌제는 비교예 1의 좌제보다 높은 직장 조직 중 염산리도카인 농도를 나타내었다. 실시예 1의 결과는, 실시예 1의 좌제는 약물 담지 입자를 장관 점막에 부착 체류시킬 수 있으므로, 직장 조직 내의 약물 농도를 장시간 유지할 수 있던 것을 나타내고 있다. 한편 비교예 1의 결과는, 비교예 1의 좌제는 약물 담지 입자를 장관 점막에 부착 체류시킬 수 없고, 약물 담지 입자가 좌제의 이동에 수반하여 장관 내를 이동해 버리기 때문에, 결과적으로 직장 조직 내의 약물 농도가 낮아지게 된 것을 나타내고 있다.
다공성 미립자 담체에 담지하는 약물, 기제 등을 적절히 선택함으로써, 직장(항문) 뿐만 아니라, 질, 요도, 비강 등에 적용하는 좌제 및 주입식 연고제를 조제할 수 있다.

Claims (9)

  1. 기제 중에 피복 약물 담지 입자가 분산하여 있는 직장 투여용 제제로서,
    상기 피복 약물 담지 입자가, 약물이 담지된 다공성 미립자 담체가 20질량% 수용액 및 37℃의 조건하에서 0.1∼10.0파스칼초(Pa.s)의 점도를 가지는 수용성 고분자로 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 직장 투여용 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 고분자가 1.0∼7.0파스칼초의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 직장 투여용 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 수용성 고분자가 1.5∼5.0파스칼초의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 직장 투여용 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피복 약물 담지 입자가 입자 직경 0.1∼300㎛를 가지는 것을 특징으로 하는 직장 투여용 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피복 약물 담지 입자가 입자 직경 0.1∼100㎛를 가지는 것을 특징으로 하는 직장 투여용 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피복 약물 담지 입자가 입자 직경 0.1∼50㎛를 가지는 것을 특징으로 하는 직장 투여용 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로스인 것을 특징으로 하는 직장 투여용 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 직장 투여용 제제가 좌제인 것을 특징으로 하는 직장 투여용 제제.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 직장 투여용 제제가 주입식 연고제인 것을 특징으로 하는 직장 투여용 제제.
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