JP2000513334A

JP2000513334A - 一種以上の抗膣炎薬および一種以上の局部麻酔剤を含む局部使用用抗膣炎組成物

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Publication number: JP2000513334A
Application number: JP09541785A
Authority: JP
Inventors: エムビル，コーラル; モートン，オスワルド
Original assignee: エドコトレーディングアンドリプレゼンテーションカンパニーリミテッド
Priority date: 1996-05-17
Filing date: 1997-05-16
Publication date: 2000-10-10
Also published as: BR9709316A; MY127711A; ZA974266B; WO1997044032A1; EP0910377A1; CN1223581A; RU2195281C2; AU2905597A; TR199802351T2; ID16929A; GB9610359D0; CN1127338C

Abstract

(57)【要約】メトロニダゾールおよびミコナゾールなどの一種以上の抗膣炎薬と、リドカインまたはベンゾカインなどの一種以上の局部麻酔剤を含む、膣炎の治療における局部投与のための医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】一種以上の抗膣炎薬および一種以上の局部麻酔剤を含む局部使用用抗膣炎組成物本発明は、膣感染を治療するための新規医薬組成物に関する。膣炎は、カンジダ・アルビカンス(candida albicans)、トリコモナス・バギナリス（trichomonas vaginalis）またはガルデネレラ・エスピー（gardenerella sp）による、単独または複合感染が主な原因である。イミダゾールおよびニトロイミダゾールの誘導体がこのような状態の治療にしばしば用いられ、使用される他のタイプの薬剤としては、ニトロフルフリル誘導体および種々の抗生物質を挙げることができる。これら活性成分は、経口投与または局部投与のために処方することができる。例えば、メトロニダゾールが経口経路によりしばしば投与されるが、複合感染はこの方法では十分には治療できず、この目的には二種以上の活性成分を含む局部投与用組成物、特にペッサリーがより適切である。単に一種の活性成分を含む局部処方も用いられる。活性成分の局部投与はしばしば局部刺激を伴うが、これは一般的には患者にとって許容できるものであることが過去に知られている。我々は、ある環境では、特に二種以上の活性成分の組み合わせが用いられたときに、刺痛および焼付くような痛みによる、増大した許容できない刺激が起こることを発見した。増大した刺激は、例えばミコナゾールを用いたとき、特にメトロニダゾールなどの第二の活性成分の存在下でミコナゾールを用いたときに引き起こされ得る。さらに我々は、膣炎によって起こる痛みが、組成物中に局部麻酔剤を含ませることによって、同時にこの刺激を減少または消滅させながら、緩和され得ることを発見した。即ち、本発明は、一種以上の抗膣炎薬と一種以上の局部麻酔剤を含む、膣炎の治療における局部投与のための医薬組成物を提供する。この組成物は、trichomonas vaginalisに対して活性な少なくとも一種の薬剤、好ましくはメトロニダゾールを含むべきであり、かつメトロニダゾール単独の投与が時々感染真菌病原菌の増殖をもたらすため、candida albicansおよび／またはgardenerella sp.に対して活性な一種以上の薬剤を含むことが望ましい。ニトロイミダゾールの殺真菌活性誘導体、例えばブトコナゾール、より好ましくはミコナゾールが、candida albicansに対して活性な薬剤として有利に用いられる。オルニダゾール、ケトコナゾール、チオコナゾールおよびチニダゾールもまた、殺真菌活性剤として好適である。メトロニダゾールが抗トリコモナス剤として用いられる場合、それはgardnerella sp.に対しても効果的であろう。本発明は特に、メトロニダゾールおよびミコナゾールの使用に関し、これは局部麻酔剤がこの活性成分の組み合わせの許容性を高めるために非常に有効であるからである。局部麻酔剤は、例えばアミン型麻酔剤、例示するとアプトカイン、ブピバカイン、ブタニリカイン、カルチカイン、ジブカイン(シンコカイン)、クリブカイン、エチルパラピペリジノアセチル−アミノベンゾエート、エチドカイン、リドカイン(リグノカイン)、メピバカイン、オキセタゼイン、プリロカイン、ピロカイン、ロピバカイン、トリカインまたはバドカイン、或いはこれらの混合物、例えばリドカインおよびプリロカインであってよい。ベンゾカインなどのp-アミノ安息香酸エステル型の麻酔剤も用いることができる。麻酔剤は塩の形態で用いてもよい。局部麻酔剤は、0.1〜10.0重量％、好ましくは1.0〜7.0重量％の量で用いることができる。局部麻酔剤は、好ましくはリドカインであり、その遊離塩基の形態で(例えば1.0〜10.0重量％、好ましくは約1.5重量％の量にて)、あるいはその塩酸塩などの塩の形態で（例えば1.5〜4.0重量％、好ましくは約２重量％の量にて）用いることができる。これら低濃度での麻酔剤の使用は、許容性の高い組成物を与える。組成物は、抗膣炎薬（複数でもよい）を一種以上の局部麻酔剤とともに含むクリームの形態であってよい。従来のクリーム基剤、例えば液体パラフィン、白色ワセリンまたはセチルアルコールなどの油状またはワックス状材料、水および一種以上の界面活性剤を含み油中水型エマルジョンを与える基剤を用いることができる。便利には、塩化ベンザルコニウムなどの殺菌剤が存在する。好ましくは、組成物は、抗膣炎薬（複数でもよい）および一種以上の局部麻酔剤を含むペッサリー基剤からなるペッサリーの形態を取る。ペッサリー基剤は、膣内投与のためのどの様な従来の材料、例えばグリセロール／ゼラチン、グリコ-ゼラチン、マクロゴール(ポリエチレングリコール)、天然、合成または半合成硬質脂肪(hard fat)、および精留パーム核油などであってもよい。特に好ましい材料は、硬質脂肪、例えばココアバター(テオブロマ油) 、例示するとDynamit Nobel(Slough、England)により商品名Witepsolで販売されるココアバターベース製品の範囲である。ペッサリー基剤は、活性物質の分散を増進させて粘膜ヒダに継続的に浸透させるために、界面活性剤を含むことが好ましい。界面活性剤は、陽イオン性、非イオン性、陰イオン性または両性界面活性剤であってよいが、非イオン性界面活性剤が好ましい。陰イオン性界面活性剤としては、長鎖アルキルスルホン酸エステルの塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウムおよびテトラデシル硫酸ナトリウムなど；長鎖カルボン酸の塩、例えばステアリン酸塩などを挙げることができる。陽イオン性界面活性剤としては、四級アンモニウム化合物またはピリジニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム(塩化ベンジルアルキルジメチルアンモニウム（アルキル鎖はＣ₈〜Ｃ₁₈の範囲）の混合物)、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどを挙げることができる。両性界面活性剤としては、ラウリル1-カルボキシグリシンおよびレシチン、例えばソーヤレシチンなどを挙げることができる。非イオン性界面活性剤としては、グリコールおよびグリセロールエステル、例えばグリセロールモノステアレート；マクロゴールエステルおよびエーテル、例えばセトマクロゴール；ソルビタンおよびマンニタンエステル、例えばソルビタントリステアレート；このようなソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノ-オレエートなどを挙げることができる。ペッサリー処方において要求される界面活性剤のレベルは、当業者により容易に決定でき、特定の界面活性剤およびペッサリー基剤の性質に依存するであろう。好都合には、界面活性剤のレベルは、0.1〜10重量％、好ましくは１〜５重量％である。セトマクロゴール界面活性剤を、ココアバター基剤、例えばWitepsolとともに用いることが特に好ましい。このような処方において、界面活性剤は、好適には１〜５重量パーセント、例えば2540mgのペッサリー重量全体（活性成分を含む）において約40mg存在する。広域スペクトル抗生物質、例えばピバンピシリンまたはクリンダミシンなども有利に含まれていてもよい。膣炎に伴う炎症および掻痒に対抗するために、抗炎症剤、例えばヒドロコルチゾンなどを含むことが有利である。乳酸もまた、さらなる活性成分として含まれることが有利である。組成物は、脱臭剤としてクロロフィルを含んでいてもよい。メトロニダゾールの量は、便利にはペッサリー毎に、250〜1500mg、より好ましくは400〜1200mgおよび好適には約500mgである。ペッサリーは、50〜600mg、好ましくは50〜450mgおよび典型的には約100mgのミコナゾールを含んでいてもよい。ミコナゾールは、遊離塩基または塩、例えば硝酸塩の形態で、特にペッサリー基剤中に存在していてもよい。組成物は、活性成分および／または局部麻酔剤の急速放出または遅延(持続)放出、或いはその両方のために処方することができる。これら物質の遅延放出をもたらすために、どのような適切な方法を用いてもよい。好ましいシステムでは、遅延放出は、異なる溶解性を持つ二種以上の異なる形態、例えば疎水性および親水性形態で局部麻酔剤を用いることで達成できる。例えば、遊離塩基形態のリドカインなどの麻酔剤は、実際上水に不溶性であるが脂質に可溶性である一方、塩（例えばリドカインなどの麻酔剤の塩酸塩）は水に非常に可溶性であるが脂質にはそれほど可溶性ではない。その親水性を考慮すると、塩はペッサリーまたはクリーム基剤から急速に放出される一方、遊離塩基は、その脂質親和性のためにゆっくりとしか放出されず、このようにして延長された麻酔作用をもたらす。したがって、塩および遊離塩基の両方を含むことにより、麻酔剤の異なる放出速度を与え、このようにして即時および持続作用の両方をもたらす。このような組成物は、例えば、0.1〜3.5重量％（好ましくは約2.0重量％）のリドカインHClと、0.1〜3.0重量％（好ましくは約1.5重量％）のリドカインを含むことができる。リドカインおよびその塩酸塩の全量は、好ましくは５重量％以下である。用いられる遊離塩基と塩の相対量は、ペッサリーまたはクリーム基剤の性質に依存して、特に基剤の脂質親和性および親水性特性に従って変動させることができる。しかしながら、一般的には、組成物は、両形態の全体重量に基づいて、20〜 80％の遊離塩基形態の麻酔剤と、80〜20％の塩形態の麻酔剤を含むことができる。塩酸塩などのリドカイン塩は、ペッサリー基剤（例えばココアバターベース材料）中に、サスペンジョンとして含ませることができ、または好ましくは界面活性剤（特に上述した非イオン性界面活性剤）の補助により基剤中に溶解させることができる。この遊離塩基は、ペッサリー基剤に直接溶解させることもできる。同様の技術が、麻酔剤をクリーム処方中に含ませるために使用できる。このようにして塩形態をクリームの水相成分と混合し、遊離塩基形態を油相成分と混合することができる。次いで、二つの相を一緒に混合して、異なる相中の２形態の麻酔剤を含むクリームエマルジョンを形成させることができる。油相の脂質親和性は変動させることができるため、この相からのリドカインの放出速度を調整して油相からの遅いが持続するリドカイン放出を可能とできる。その逆に、水相の親水性およびpHを変更して水相からのリドカイン放出を変動させることができる。このようにして、二つの相からのリドカインの放出速度プロフィールを調整することが可能であるため、これらが互いに補い合い、その結果、２相のエマルジョンを含むクリーム基剤からのリドカインの放出を延長させることとなる。他の方法も急速放出および遅延放出の両方をもたらすために用いることができる。例えば、組成物は、急速放出のための一種以上の活性成分および一種以上の局部麻酔剤を含有するクリームまたはペッサリー基剤と、延長された時間、例えば２４時間にわたる一種以上の活性成分の遅延放出のために、および好ましくは一種以上の局部麻酔剤の遅延放出のためにも、基剤中に分散した多孔性粒子とを含んでいてもよい。したがって、麻酔剤（複数でもよい）は、WO95/07071に説明されるように、クリームまたはペッサリー組成物中に含まれていてもよい。異なる可溶性を有する麻酔剤の使用は、例えば多孔性粒子にリドカイン塩酸塩を含ませ、その遊離塩基を連続相に含ませるか、或いはその逆により、上述した多孔性粒子を含む処方にも適合させることができる。多孔性粒子は二種以上の活性成分および麻酔剤を含むことができ、組成物は各々が異なった活性成分および麻酔剤、または異なったこれらの混合物を含んでいてもよい。 WO88/01164、WO89/10132、US-A-4 873 091、US-A-4690825およびEP-A-306236 などで説明される広範囲の多孔性粒子が利用できる。これら公報の内容は参考として本明細書に組み入れられる。このような多孔性粒子において、全孔体積は、好ましくは0.1〜2.0ml/g、より好ましくは0.3〜1.0ml/gである。粒子の直径は、一般的には１〜1000ミクロン、好ましくは５〜100ミクロン、より好ましくは10〜50ミクロンであろう。粒子の表面積は、一般的には１〜500m²/g、好ましくは20〜200m²/gであろう。多孔性粒子は、広範な材料から成っていてもよい。多くの合成有機重合体が、天然物質、例えばセルロースまたはゼラチンなどとともに好適である。材料の選択は、部分的には、意図される活性薬の遅延放出手段、即ち拡散、圧縮、溶解または融解に依存する。活性成分の拡散が意図される場合、多孔性粒子は比較的硬質であってよい。このことは、薬剤が外に放出されたときに最外部孔が破壊されず、従って内部孔からの薬剤の拡散がブロックされないという利点がある。このような剛性は、粒子が構成される重合体材料の架橋度によって制御できる。架橋度は、一般的には少なくとも10%、より通常は20〜80％、例えば25〜60％である。粒子を形成し得る重合体としては、ポリオレフィン、例えばポリエチレン、ポリスチレン、ポリジシクロペンタジエンなど；ポリアクリレートエステル、例えばポリアクリル酸またはポリメタクリル酸の任意にアルコキシレートされたＣ_1- ₁₀ アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルエステルなど；ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニルまたはポリラウリル酸ビニルなど；ポリビニルケトン、例えばポリビニルメチルケトンなど；およびポリビニルエーテル、例えばポリビニルプロピルエーテルなどを挙げることができる。クリーム中の多孔性粒子は、活性成分を、拡散、圧力、溶解または融解によって放出することができる。一つの好ましい態様は、粒子が弾性的に圧縮可能であり、クリームの最初の適用により薬剤が感染領域に接触し、例えばこすれなどにより適度な圧力が加わって、活性薬剤の急速な放出が引き起こされ、クリームの層全体に薬剤の皮膜をもたらすことである。弾性的に圧縮可能な粒子は、エラストマー、例えばUS-A-4 873 091に説明されるもの、例えばイソプレンゴム、ブタジエンゴム、クロロプレンゴム、スチレンブタジエンゴムなどから成っていてもよい。特に好適なものは、ジエン成分が直鎖ジオレフィン、環式ジエンおよび二環式ジエンであってよいエチレン−プロピレン−ジエンターポリマーである。このようなジエンとしては、1,4-ヘキサジエン、ジシクロペンタジエンおよびエチリデンノルボルネンなどを挙げることができる。シリコーンゴムもまた用いることができる。最初に水性体液に溶解する多孔性粒子は、水可溶性ゲル、例えばゼラチン、アガロースなど、および膣のpHで溶解する特定のポリメチルメタクリレート例えば Eudragit(Roehm、Darmstadt)で構成することができる。融解する多孔性粒子は、ゼラチンと同様に、体温で融解するが室温では固体である座薬に用いられるタイプの脂肪およびワックスで構成できる。本発明の組成物に用いる多孔性材料は、どのような便利な方法で製造してもよい。したがって、分散されたポロゲン（porogen）の存在下、一種以上の適切なモノマーを重合させることができ；重合後には、ポロゲンを、例えば蒸発または溶媒抽出により除去して、相互連通した孔のネットワークを提供することができる。次いで、活性成分または麻酔薬を、もし望ましいならば最初に孔から脱気することにより、多孔性材料中に吸収させることができる。しかしながら、活性成分または麻酔剤は、それ自身ポロゲンとして使用でき、この材料はこれが不混和性であるモノマーを介し小滴として分散することができ、それによって重合後に活性成分が効果的に重合体材料内の孔を満たす。しかしながら、一般的には、活性成分または麻酔剤を導入する前に、極微量のモノマー、触媒および架橋剤の全てを厳密に取り除くため、最初に多孔性材料を製造することが好ましい。多孔性材料、特に多孔性粒子の製造の可能性がある多くの方法が先に挙げた特許に説明されている。一般的に、多孔性粒子は、便利には液-液システムにおけるエマルジョンまたはサスペンジョン重合によって製造できる。従って、例えば溶液は、選択された水不混和性モノマー、要求される架橋剤、必要であれば触媒、および溶液に混和性であるが水に不混和性のポロゲンを含む。次いで溶液を一種以上の懸濁剤または界面活性剤を含んでいてもよい水性溶液に懸濁し、例えば温度を上昇させるかまたは照射により重合を開始する。次いで例えば蒸発させるか、または重合体に対して実質的に不活性である溶媒中に抽出して、ポロゲンを固化した粒子から除去する。このようなポロゲンの例としては、Ｃ_5-12アルカン、Ｃ_5-8シクロアルカンおよび芳香族溶媒例えばベンゼン、トルエン等などを挙げることができる。粒子は、通常は、最終溶媒が蒸発により除去できるように複数の溶媒を用いて完全に洗浄し、汚染物質を除去する。一般的には、粒子径は、初期エマルジョンを調製するための撹拌の程度によって制御できる。孔径および孔体積は、用いるポロゲンの量および架橋度によって制御される。粒子を調製するために用いるモノマーは、先に説明した重合体を製造するのに適当な何れのものであってもよい。モノ-オレフィンのための好適な架橋剤としては、ポリ-エチレン様不飽和モノマーを挙げられる。多孔性粒子に含まれる活性薬剤（複数でもよい）およびの投与量は、各々の薬剤およびその半減期によって変動するであろう。一般的に、遅延放出薬剤と急速放出薬剤との比は、好ましくは1:1〜5:1、例えば2:1〜4:1である。多孔性粒子は、組成物全体に均一に分布していてもよく、またペッサリーの場合は、一つ以上の領域、例えばコアに集中していてもよい。一般的に、多孔性粒子のサイズは、リンパ管内に取り込まれることのできない大きさであることが好ましい。他方では、大きな粒子は不快さを与えるじゃりじゃりする効果をもたらすことがある。一般的には、多孔性粒子の好ましいサイズ範囲は、10〜100ミクロンである。活性成分（複数でもよい）および麻酔剤（複数でもよい）の遅延放出は、 PolytrapシステムおよびHydrosponge システム（両者ともAdvanced Polymer Systems，Inc.の商標）の使用によっても提供できる。例えばEP-A−0369741およびWO93/07862に説明される陽性表面電荷を有する多孔性重合体ビーズも使用可能である。活性成分（複数でもよい）および麻酔剤（複数でもよい）の遅延放出は、これら材料を封入したリポソームを組成物中に含ませることによっても提供できる。リポソームはリン脂質膜の小胞であり、その製造方法は例えばUS-A-4937078、44 85054および4761288などに説明されている。これら公報は、参照として本明細書に組み込まれる。即ち、活性成分（複数でもよい）および麻酔剤（複数でもよい）を脂質含有有機溶媒に溶解または分散させる。リン脂質、例えばホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルイノシトールなどが特に好適である。これらリン脂質は、例えばコレステロール、ステアリルアミンおよびトコフェロールなどで変性されていてもよい。次いで、溶媒を典型的には減圧下にて蒸発させ、活性成分（複数でもよい）および麻酔剤（複数でもよい）を含む薄い脂質膜を得る。次にこのフィルムを、望ましい電解質を含む水相を用いて撹拌しながら水和し、活性成分（複数でもよい）および麻酔剤（複数でもよい）を捕獲した脂質小胞を製造する。同様にして、活性成分（複数でもよい）および麻酔剤（複数でもよい）は、US-A-5227165に説明されるような脂質球（liposphere）内に含ませることもできる。これら脂質球は0.35〜250ミクロンの平均直径を有し、不活性な疎水性ヴィヒクル中に分散した活性成分（複数でもよい）および麻酔剤（複数でもよい）を含み、かつリン脂質表面層を有するコアを持っている。脂質球は、液状のコア材料を形成し、コア材料にリン脂質を加え、混合物に水性溶液を加え、かつ脂質球の懸濁液が形成されるまで混合することで製造できる。使用できる他のシステムは、例えばWO 93/20812に説明されるように、Crysta lipシステム（商標、Bioglan）によって脂肪（例えばモノグリセリド）結晶の層間に活性成分（複数でもよい）および麻酔剤（複数でもよい）を埋設することである。活性成分（複数でもよい）および麻酔剤（複数でもよい）の遅延放出をもたらすさらなる方法は、これら材料を含む中空ペッサリーの使用による。中空ペッサリーは、ペッサリー材料を中央ピンの周りで成形し、活性成分（複数でもよい）をキャビティに導入し、次いでキャビティの残りの部分にさらなるペッサリー基剤を満たすことによって形成することができる。ペッサリーは、初期に（例えば最初の３日間にわたって）使用するための局部麻酔剤を含む幾つかのペッサリーと、症状が治まり始めた時に使用するための麻酔剤抜きの幾つかのペッサリーとを含む、完全な一連の処置を与えるためのパックで提供してもよい。以下の実施例は、説明のためにのみ提供される。実施例１ペッサリーメトロニダゾール 500.0mg 硝酸ミコナゾール 100.0mg リドカイン（1.5%） 37.5mg リドカイン塩酸塩（2.0%） 50.0mg Witepsol W35 1762.0mg セトマクロゴール 50.0mg 2500.0mg ペッサリー毎或いは、組成物には2.0%リドカインと1.5%リドカイン塩酸塩を含ませることができる。製造方法二種の活性成分、リドカインおよび基剤の界面活性剤を溶融Witepsol W35中に混合し、得られた混合物を予備冷却した型に導入する。型を-10℃の冷却トンネルを通過させ、型からペッサリーを取り出して包装する。0.1重量％のクロロフィルを基剤に加えてもよい。実施例２クリーム％液体パラフィン 23.75 白色ワセリン 8.0 セチルアルコール 7.0 Span 60 3.0 硝酸ミコナゾール 2.0 メトロニダゾール 10.0 リドカイン 1.5 リドカイン塩酸塩 2.0 リン酸二水素カリウム 0.5 1%水性塩化ベンザルコニウム 10.0 Tween 60 5.0 70%水性ソルビトール 5.0 水 22.25 100.0 或いは、組成物には2.0%リドカインと1.5%リドカイン塩酸塩を含ませることができる。液体パラフィン、白色ワセリン、セチルアルコール、リドカインおよびSpan 6 0を含む油相を60℃で混合する。残りの成分を含む水相も60℃で混合し、２相を合わせて配合する。実施例３一つのペッサリーが、以下の成分を含む。メトロニダゾール 500.0mg 硝酸ミコナゾール 100.0mg リドカイン 75.0mg（3%）リドカインHCl 25.0mg（1%） Witepsol W35 1750.0mg セトマクロゴール 50.0mg 合計 2500.0mg 製造方法−実施例１と同じ。実施例４クリーム％液体パラフィン 23.75 白色ワセリン 8.0 セチルアルコール 7.0 Span 60 3.0 硝酸ミコナゾール 2.0 メトロニダゾール 10.0 リドカイン 3.0 リドカインHCl 1.0 リン酸二水素カリウム 0.5 1%水性塩化ベンザルコニウム 10.0 Tween 60 5.0 70%水性ソルビトール 5.0 水 21.75 合計 100.0 製造方法−実施例２と同じ。実施例５ペッサリーメトロニダゾール 500.0mg ミコナゾール 100.0mg リドカイン 25.0mg（1%）リドカインを含むミクロスポンジ^* （40%ロード） 250.0mg（4％） Witepsol W35 1,575.0mg セトマクロゴール 50.0mg 合計 2,500.0mg ＊全てがポリスチレン-ジビニルベンゼン多孔性ビーズ内に保持される。製造方法−実施例１と同じ。実施例６ペッサリーメトロニダゾール 100.0mg 硝酸ミコナゾール 20.0mg リドカイン 35.0mg（1%）メトロニダゾールを含むミクロスポンジ^* （40%ロード） 1,250.0mg（500mg活性）ミコナゾールを含むミクロスポンジ^* （40%ロード） 250.0mg（100mg活性）リドカインを含むミクロスポンジ^* （40%ロード） 350.0mg（4%）セトマクロゴール 70.0mg Witepsol W35 1.425.0mg 合計 3,500.0mg ＊全てがポリスチレン-ジビニルベンゼン多孔性ビーズ内に保持される。製造方法−実施例１と同じ。実施例７ペッサリーメトロニダゾール 500.0mg 硝酸ミコナゾール 100.0mg リドカイン 25.0mg（1%）リドカインHCl 75.0mg（3%） PEG 4000 1,073.0mg PEG 1000 545.0mg PEG 400 140.0mg Monateric 951A 42.0mg 合計 2,500.0mg 製造方法−実施例１と同じ。 Monatericは、Mona Industries Ltd.，Paterson，New Jersy，USAから入手される界面活性剤である。実施例８クリーム％液体パラフィン 20.75 白色ワセリン 8.0 セチルアルコール 7.0 Span 60 3.0 硝酸ミコナゾール 2.0 メトロニダゾール 10.0 リドカインHCl 1.0 リドカインを捕獲したミクロスポンジ^* （40%ロード） 10.0（4%活性）リン酸二水素カリウム 0.5 1%水性塩化ベンザルコニウム 10.0 Tween 60 5.0 70%水性ソルビトール 5.0 水 17.75 100.0 ＊全てがポリスチレン−ジビニルベンゼン多孔性ビーズ内に保持される。液体パラフィン、白色ワセリン、セチルアルコール、リドカインおよびSpan 6 0を含む油相を60℃で混合する。多孔性ビーズを除く残りの成分を含む水相も60 ℃で混合し、２相を合わせて配合する。次いで多孔性ビーズを加え、クリーム全体に分散させる。実施例９ペッサリーメトロニダゾール 500.0mg 硝酸ミコナゾール 100.0mg リドカイン 50.0mg Witepsol W35 1,800.0mg セトマクロゴール 50.0mg 2,500.0mg ペッサリー毎製造方法−実施例１と同じ。或いは、組成物は37.5mgのリドカインと1812.5mgのWitepsolを含むように調節することができる。実施例１０クリーム％液体パラフィン 24.75 白色ワセリン 8.0 セチルアルコール 7.0 Span 60 3.0 硝酸ミコナゾール 2.0 メトロニダゾール 10.0 リドカイン 4.0 リン酸二水素カリウム 0.5 1%水性塩化ベンザルコニウム 10.0 Tween 60 5.0 70%水性ソルビトール 5.0 水 20.75 100.0 製造方法−実施例２と同じ。或いは、組成物には、液体パラフィン量の増加に対応させて、1.5%または２% のリドカインを含ませることができる。

【手続補正書】【提出日】平成１０年１１月２０日（１９９８．１１．２０）【補正内容】特許請求の範囲１．トリコモナス・バギナリス（trichomonas vaginalis）に対して活性な一種以上の薬剤と、ガンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対して活性な一種以上の薬剤と、一種以上の局部麻酔剤とを含み、かつ少なくとも一種の局部麻酔剤が遅延（持続）放出をもたらす形態である、膣炎治療における局部投与のためのクリームまたはペッサリー形態の医薬組成物。２．上記薬剤（複数でもよい）の、急速または遅延（持続）放出、或いはその両方のため、および局部麻酔剤（複数でもよい）の、遅延放出または急速および遅延の両方の放出のための処方である請求項１記載の組成物。３．遊離塩基形態および塩形態の両方の麻酔剤を用いることにより、局部麻酔剤の急速および遅延放出がもたらされる請求項１記載の組成物。４．急速放出のための、上記薬剤および上記急速放出のための一種以上の局部麻酔剤を含有するクリームまたはペッサリー基剤と、一種以上の局部麻酔剤の遅延放出のための上記基剤中に分散された多孔性粒子とからなる請求項１記載の組成物。５．上記一種以上の薬剤の遅延放出のための多孔性粒子を含む請求項２〜４の何れかに記載の組成物。６．上記薬剤が、メトロニダゾールおよびミコナゾールである上記請求項の何れかに記載の組成物。７．上記局部麻酔剤が、リドカインまたはベンゾカインである上記請求項の何れかに記載の組成物。８．界面活性剤を含む上記請求項の何れかに記載の組成物。９．ペッサリーの形態である上記請求項の何れかに記載の組成物。１０．さらに、少なくとも一種の抗生物質、抗炎症剤または消臭剤を含む請求項１記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/165 ６０１Ａ６１Ｋ 31/165 ６０１ 31/415 ６０６ 31/415 ６０６６１１６１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．一種以上の抗膣炎薬と一種以上の局部麻酔剤を含む、膣炎の治療における局部投与のための医薬組成物。２．上記薬剤（複数でもよい）および／または局部麻酔剤（複数でもよい）の、急速または遅延（持続）放出、或いはその両方のための処方である請求項１記載の組成物。３．遊離塩基形態および塩形態の両方の麻酔剤を用いることにより、局部麻酔剤の急速および遅延放出がもたらされる請求項２記載の組成物。４．急速放出のための、上記一種以上の薬剤および上記一種以上の局部麻酔剤を含有するクリームまたはペッサリー基剤と、一種以上の局部麻酔剤の遅延放出のための上記基剤中に分散された多孔性粒子とからなる請求項２記載の組成物。５．上記一種以上の薬剤の遅延放出のための多孔性粒子を含む請求項２〜４の何れかに記載の組成物。６．上記薬剤が、メトロニダゾールおよびミコナゾールである上記請求項の何れかに記載の組成物。７．上記局部麻酔剤が、リドカインまたはベンゾカインである上記請求項の何れかに記載の組成物。８．界面活性剤を含む上記請求項の何れかに記載の組成物。９．ペッサリーの形態である上記請求項の何れかに記載の組成物。