JPH09132521A - 持続性直腸投与用組成物 - Google Patents
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Abstract
強を期待した痔疾等の治療に適した直腸投与用組成物を
提供することである。 【構成】 直腸投与用滞留性基剤成分、血管収縮剤、及
び直腸組織治療剤を配合する持続性直腸投与用組成物
Description
し、詳しくは直腸投与用滞留性基剤成分、血管収縮剤、
及び直腸組織治療剤を配合する直腸組織における前記治
療剤の濃度を高め、効力の持続を期待した痔疾等の局部
の治療に適した直腸投与用組成物に関する。
直腸投与用製剤は、体温により基剤が溶融し液状化する
ため、時間の経過とともに製剤は投与された部位から拡
がり、直腸上部に移動することが知られている。痔疾等
の局部の治療を目的とした場合、製剤の直腸上部への拡
がりは患部の近傍に存在する薬物量を減少させる。その
ため、直腸内での製剤の拡がりを抑制させ、患部近傍に
製剤を滞留させることを目的とした直腸投与用製剤に関
する報告がされている。
ル酸金属塩を配合し、特開平6-40889号ではポリアクリ
ル酸とポリビニルピロリドンの混合物を配合し、特開昭
63-280016号及び特開平1-143825号ではカルボキシビニ
ルポリマーを配合し、特開昭59-55817号ではポリガムア
ルカリ金属塩等のゲル形成剤を配合し、特開昭61-10971
0号ではポリビニルアルコール、ペクチン及びプルラン
を配合し、特開平2-15024号ではラポナイト等の水膨潤
性粘土鉱物を配合し、特開平4-164023号ではアクリル酸
デンプン等の水不溶性吸水性樹脂を坐剤に配合すること
により、直腸内の患部近傍に製剤を滞留できる直腸投与
用製剤を開示している。
の治療の場合、薬物が直腸組織に移行して初めてその効
力を発現する。しかし、直腸組織に移行した薬物は、さ
らに血液に移行し全身に拡散し、直腸組織から薬物が消
失してしまう。したがって、直腸組織から薬物が拡散し
にくく、直腸組織における薬物の持続性を高めることが
望まれている。
用組成物について種々検討した結果、直腸投与用滞留性
基剤成分、血管収縮剤、及び直腸組織治療剤を配合する
と、前記治療剤の直腸組織からの拡散を抑制し、組織中
濃度を高め、効力の増強された直腸投与用組成物を得ら
れることを見い出し、本発明を完成した。
成分、血管収縮剤、及び直腸組織治療剤を配合する持続
性直腸投与用組成物である。
分とは、直腸内の患部組織近傍に製剤を滞留することが
できる直腸投与用基剤成分のことであり、例えば、アク
リル酸重合体、ポリガムアルカリ金属塩、層状ケイ酸塩
鉱物及びアクリル酸デンプンが挙げられる。アクリル酸
重合体が特に好ましい。
ポリアクリル酸塩、一部が架橋されたポリアクリル酸又
はその塩である。その平均分子量は10万〜1000万であ
り、カルボキシル基の含有量は50〜70%が好ましく、更
に好ましくは58〜63%である。粒度は、500ミクロン以
下が好ましく、更に好ましくは250ミクロン以下であ
る。一部が架橋されたポリアクリル酸としては、例え
ば、カルボキシビニルポリマー、カーボマー及びポリカ
ーボフィルが挙げられ、好ましくはカルボキシビニルポ
リマーである。ポリアクリル酸塩としては、例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等の3価
の金属塩及びアンモニウム塩が挙げられ、好ましくは、
ポリアクリル酸カリウム塩、ポリアクリル酸ナトリウム
塩、ポリアクリル酸カルシウム塩、ポリアクリル酸アン
モニウム塩である。
組成物の全量に対して、0.1〜20重量%である。アクリ
ル酸重合体のうち、もっとも好ましいものはカルボキシ
ビニルポリマーであり、その配合量は、直腸投与用組成
物の全量に対して0.2〜15重量%、より好ましくは1〜1
0重量%である。
内での滞留が悪くなり、配合量が多いと粘性が高くな
り、製剤の製造及びその充填が困難となる傾向がある。
物を示し、例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナフ
ァゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エフェドリン又は
塩酸オキシメタゾリンが挙げられる。血管収縮剤の配合
量は、直腸投与用組成物の全量に対して0.005〜2.0重量
%である。血管収縮剤のうち、好ましくは、塩酸テトラ
ヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン又は塩酸オキシメタゾ
リンであり、その配合量は、直腸投与用組成物の全量に
対して0.005〜0.1重量%である。これらの血管収縮剤の
うち、もっとも好ましいものは、塩酸テトラヒドロゾリ
ンである。
腸癌の治療に用いられる薬物であり、例えば、ヒドロコ
ルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢
酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾ
ン、吉草酸ジフルコルトロン又は酪酸プロピオン酸ヒド
ロコルチゾンのステロイド剤、インドメタシン、ケトプ
ロフェン、ジクロフェナクナトリウム、塩化リゾチーム
又はグリチルレチン酸の消炎剤、アミノ安息香酸エチ
ル、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジ
ブカイン、プロカイン、塩酸プロカイン、塩酸メプリル
カイン又はメピバカインの局所麻酔剤、5−フルオロウ
ラシル、フトラフールの抗腫瘍性薬剤、酸化亜鉛、タン
ニン酸、タンニン酸アルブミン又は硫酸アルミニウムカ
リウムの収れん剤、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェン
ヒドラミン又はマレイン酸クロルフェニラミンの抗ヒス
タミン剤、アラントイン、アルミニウムクロルヒドロキ
シアラントイネートの創傷治癒促進剤、塩酸クロルヘキ
シジン、セトリミド、塩化デカリニウム又は塩化ベンザ
ルコニウムの殺菌剤、スルフイソミジン、スルフイソミ
ジンナトリウム、ホモスルファミン又はスルファジアジ
ンのサルファ剤、肝油、エルゴカルシフェロール、リボ
フラビン、塩酸ピリドキシン又は酢酸トコフェロールの
ビタミン類、d-カンフル、dl-カンフル、l-メントー
ル、dl-メントール、ハッカ油又はユーカリ油の清涼化
剤が挙げられる。
して使用され、例えば、坐剤又は注入式軟膏剤として使
用される。
て用いられる基剤を配合することができる。例えば、親
油性基剤や親水性基剤を用いることができ、また両者を
混合して用いても良い。親油性基剤としては、例えば、
カカオ脂、ラノリン脂又はハードファットが挙げられ
る。ハードファットとしては、例えば、ウイテプゾル
(ヒュルス社製)、サポサイアー(ガッテフォッセ社
製)、イソカカオ(花王製)、ファーマゾル(日本油脂
製)が挙げられる。親水性基剤としては、例えば、マク
ロゴールが挙げられる。
及びゲル剤のいずれの形態でも用いられる。この際、基
剤は、一般に用いられている基剤を配合することができ
る。例えば、油性基剤、水溶性基剤又はその混合物が、
油性軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤の形態に合わせて用
いられる。油性基剤として用いられる基剤としては、例
えば、油脂、脂肪酸、高級アルコール、脂肪酸トリグリ
セリドが挙げられる。油脂としては、例えば、オリーブ
油、大豆油、ホホバ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ヒマ
シ油、ハッカ油、やし油、カカオ油、パーム油、ゴマ
油、ツバキ油、トウモロコシ油、硬化油、モクロウ、カ
ルナウバロウ、ラノリン油、ミツロウ、スクワラン、ス
クワレン、牛脂、豚脂、卵黄油、鯨ロウ、流動パラフィ
ン、パラフィン、ワセリンがあげられる。脂肪酸として
は、例えば、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸
が挙げられる。高級アルコールとしては、例えば、セタ
ノール、ステアリルアルコールが挙げられる。脂肪酸ト
リグリセリドとしては、例えば、パナセート(日本油脂
製)が挙げられる。水溶性基剤として用いられる基剤と
しては、例えば、グリセリン、プロピレングリコールが
挙げられる。
を配合することができる。界面活性剤としては、アニオ
ン性、カチオン性、ノニオン性又は両性のいずれの界面
活性剤も用いることができる。例えば、ソルビタン脂肪
酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、デカグリン、
ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポ
リエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンアルキルエーテル、アルキル硫酸塩、アルキルアン
モニウム塩、N−アシルアミノ酸塩又はレシチンが挙げ
られる。アルキル硫酸塩とは、例えば、ドデシル硫酸ナ
トリウムが挙げられる。アルキルアンモニウム塩とは、
例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウムが挙げ
られる。添加剤としては、例えば、防腐剤、無機酸化
物、ゲル化剤、抗酸化剤、pH調節剤が挙げられる。防
腐剤としては、例えば、ポリオキシ安息香酸アルキル、
ソルビン酸、グルコン酸クロルヘキシジンが挙げられ
る。無機酸化物としては、例えば、軽質無水ケイ酸、酸
化チタンが挙げられる。ゲル化剤としては、例えば、デ
キストリン脂肪酸エステルが挙げられる。抗酸化剤とし
ては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられ
る。pH調節剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸が
挙げられる。
る基剤を加温して溶融した後、直腸投与用滞留性基剤成
分、血管収縮剤、及び直腸組織治療剤を配合し、また必
要であるならばその他の配合剤を直腸投与製剤に使用さ
れる基剤(例えば坐剤基剤)中に分散又は溶解し、撹拌
しながら冷却することにより製造することができる。
用滞留性基剤成分、血管収縮剤、及び直腸組織治療剤を
配合する直腸組織における前記治療剤の持続性を高めた
痔疾等の局所作用を期待する疾病に対し治療、改善効果
が高く、直腸投与用製剤として有用である。
明を詳細に説明する。
イテプゾルW35)に、他の成分を撹拌しながら順次分散
し、約40℃に冷却後、坐剤コンテナに充填し、更に冷却
して成型し、坐剤を得た。
動パラフィン及びデキストリン脂肪酸エステル)を約60
℃に冷却後、他の成分を撹拌混合することより注入式軟
膏剤を得た。
セリン)に他の成分を撹拌混合後、約40℃に冷却するこ
とにより注入式軟膏剤を得た。
と等量分の坐剤基剤(ウイテプゾルW35)を増量したも
のについて、実施例1と同様の方法で製造した。
れと等量分の坐剤基剤(ウイテプゾルW35)を増量した
ものについて、実施例1と同様の方法で製造した。
キシビニルポリマーを除きそれらと等量分の坐剤基剤
(ウイテプゾルW35)を増量したものについて、実施例
1と同様の方法で製造した。
較例1〜3の坐剤を用いた。 (試験方法)試験方法は、新薬と臨床、第42巻、第8
号、第1618頁−第1626頁(1993)の直腸滞留性試験を参
照した。48時間絶食後、一群5羽ずつ任意に群分けした
雄性日本白色家兎(体重2.5〜3.0kg)にそれぞれ検体又
は対照検体を投与し、直ちにアロンアルファで肛門部を
塞ぎ、坐剤の漏出を防止した。一定時間経過後に直腸を
摘出し、生理食塩水で充分に洗浄後、肛門部から10cmの
区分の直腸組織を採取し、精製水20ml中で採取した組織
をホモジネートし、その2mlからジクロルメタン10mlで
薬物を抽出し、この8mlを蒸発乾固させた後、メタノー
ル1mlを加え、残留物をよく溶解させたものを試料溶液
とし、高速液体クロマトグラフ法(HPLC法)により直腸
内の患部組織1g中のリドカイン量及び酢酸ヒドロコル
チゾン量の定量を行った。直腸の摘出は投与後30分後、
1時間後、3時間後及び6時間後に行った。 (結果)検体は対照検体と比較して直腸組織中の薬物量
が多いという結果が得られた。直腸組織中のリドカイン
量の定量結果を図1に、酢酸ヒドロコルチゾン量の定量
結果を図2に示す。
較例1及び比較例3の坐剤を用いた。 (試験方法)試験方法は、基礎と臨床、27(6)、第20
53頁−第2062頁(1993)を参照した。24時間絶食後、一
群12匹ずつ任意に群分けした雄性ウイスターラット(体
重150〜170g)に、起炎剤(6%クロトン油エーテル溶
液:蒸留水:ピリジン:エーテル=10:1:4:5)0.
16mlを浸した綿棒をラット肛門部に10秒間挿入して起炎
させ、ただちにそれぞれ検体又は対照検体(いずれも体
重100gにつき直径3mm、長さ10mm)を投与した。坐剤投
与後はクリップで肛門部を塞ぎ、坐剤の漏出を防止し
た。6時間経過後に直腸を摘出し、肛門部から5〜20mm
の区分の直腸内の患部組織を採取し、この湿重量を測定
して直腸肛門係数(RAC)を算出し、浮腫の程度の指標
とした。また、得られたRACから浮腫抑制率を算出し
た。RAC及び浮腫抑制率は、下記に示す計算式により算
出した。 RAC=直腸肛門部湿重量(g)×1000/体重(g) 浮腫抑制率(%)=(1−(坐剤投与群のRAC−無処置
投与群のRAC)/(起炎対照物質投与群のRAC−無処置対
照群のRAC))×100 (結果)検体と対照検体を比較して、検体は2倍以上も
対照検体より浮腫抑制率が高いという結果が得られた。
その結果を表1に示す。
のリドカイン量の定量結果を示す。
の酢酸ヒドロコルチゾン量の定量結果を示す。
Claims (6)
- 【請求項1】直腸投与用滞留性基剤成分、血管収縮剤、
及び直腸組織治療剤を配合する持続性直腸投与用組成物 - 【請求項2】直腸投与用滞留性基剤成分が、アクリル酸
重合体、ポリガムアルカリ金属塩、層状ケイ酸塩鉱物及
びアクリル酸デンプンのうち1種又は2種以上である請
求項1記載の直腸投与用組成物 - 【請求項3】アクリル酸重合体、血管収縮剤、及び直腸
組織治療剤を配合する持続性直腸投与用組成物 - 【請求項4】アクリル酸重合体が、カルボキシビニルポ
リマーである請求項3記載の直腸投与用組成物。 - 【請求項5】血管収縮剤が、塩酸テトラヒドロゾリン、
塩酸ナファゾリン又は塩酸オキシメタゾリンのうち1種
又は2種以上である請求項3記載の直腸投与用組成物 - 【請求項6】アクリル酸重合体、血管収縮剤、及び直腸
組織治療剤を配合する持続性坐剤
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-
1996
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