WO2004089947A2 - Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität - Google Patents

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WO2004089947A2
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Jean Phillippe Surivet
Cornelia Zumbrunn
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Definitions

  • the present application describes novel compounds with antibacterial activity. These compounds are of interest, inter alia, as inhibitors of topoisomerase IV (topo IV) and of DNA gyrase.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I):
  • A is an oxygen or a sulfur atom, an NH, an alkylene, an alkenylene, an alkynylene or a heteroalkylene group,
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are independently nitrogen atoms or groups of the formula CH or CR 4 ,
  • Cy is a cycloalkylene, a heterocycloalkylene, an arylene or a heteroarylene group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, an amino, a thiol, an alkyl, a heteroalkyl, an alkyloxy, a heteroalkyloxy, a cycloalkyl, a heterocycloalkyl, an alkylcycloalkyl, a heteroalkylcycloalkyl -, is a cycloalkyloxy, an alkylcycloalkyloxy, a heterocycloalkyloxy or a heteroalkylcycloalkyloxy group,
  • the radicals R 2 independently of one another are a halogen atom, a hydroxyl, amino, nitro or thiol group, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical, or two of the radicals R 2 together form part of an aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl ring,
  • R 3 is an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical,
  • R 4 is a halogen atom, a hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl or a heteroalkyl group,
  • n 0, 1 or 2 and
  • n 0, 1 or 2
  • alkyl refers to a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group which has 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, particularly preferably 1 to 6 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2, 2-dimethylbutyl or n-octyl group.
  • alkenyl and alkynyl refer to at least partially unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon groups which have 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, particularly preferably 2 to 6 carbon atoms, e.g. B. the ethenyl, allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group.
  • Alkenyl groups preferably have one or two (particularly preferably one) double bonds or alkynyl groups have one or two (particularly preferably one) triple bonds.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl refer to groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen atom (preferably F or Cl), such as, for. B. the 2, 2, 2-trichloroethyl, or the trifluoromethyl group.
  • halogen atom preferably F or Cl
  • heteroalkyl refers to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are replaced by an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron, selenium, Silicon or sulfur atom are replaced (preferably oxygen, sulfur or nitrogen).
  • heteroalkyl also refers to a carboxylic acid or a group derived from a carboxylic acid, such as. B. acyl, acylalkyl, alkoxycarbonyl, acyloxy, acyloxyalkyl, carboxyalkylamide or alkoxycarbonyloxy.
  • heteroalkyl groups are groups of the formulas R a -0-Y a -, RSY a -, R a -N (R b ) -Y-, R-CO-Y a -, R a -0-CO-Y a - R a -C0-0-Y a -, R a -C0-N (R) -Y a -, R a -N (R b ) -C0-Y a -
  • R a -0-CO-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -C0-0-Y a -, R a -N (R b ) -C0-N (R c ) -Y a - R a -0-CO-0-Y a -, R a -N (R b ) -C ( NR d ) -N (R c ) -Y a -, R a -CS-Y- R a -0-CS-Y a -, R a -CS-0-Y a -, R a -CS-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CS-Y a - R a -0-CS-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CS-Y a -
  • heteroalkyl groups are methoxy, trifluoroethoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, tert-butyloxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, methylamino, ethylamino, dimethylarrtino, diethylamino, iso-propylethylamino, methylaminoethyl, ethylaminomethyl -iso- propylaminoethyl, enol ether, dimethylamino ethyl, dimethylaminoethyl, acetyl, propionyl, butyryloxy, acetyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl or N-methylcarbamoyl.
  • heteroalkyl groups are nitrile, isonitrile
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated (e.g., cycloalkenyl) cyclic group that has one or more rings (preferred 1 or 2) which form a framework which 3 to
  • Cycloalkyl also refers to groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by fluorine, chlorine,
  • N0 2 groups are replaced, for.
  • B. cyclic ketones such. B. cyclohexanone, 2-cyclohexenone or cyclopentanone.
  • cycloalkyl groups are the c ⁇ clopro ⁇ yl, cyclobutyl, cyclopentyl, spiro [4,5] decanyl, norborny, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, decalinyl, bicyclo [4.3.0] nonyl -, tetralin,
  • heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2 or 3) ring carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen,
  • a heterocycloalkyl group preferably has 1 or 2 rings with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms.
  • alkylcycloalkyl refers to groups which, in accordance with the above definitions, contain both cycloalkyl and also alkyl, alkenyl or alkynyl groups, e.g. B. alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl, alkenylcycloalkyl and alkynylcycloalkyl groups.
  • An alkylcycloalkyl group preferably contains a cycloalkyl group which has one or two ring systems which form a skeleton which contains 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) carbon atoms and one or two alkyl, Alkenyl or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms.
  • heteroalkylcycloalkyl refers to alkylcycloalkyl groups, as defined above, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or Nitrogen) are replaced.
  • a heteroakylcycloalkyl group preferably has 1 or 2 ring systems with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms and one or two alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of such groups are alkyl heterocycloalkyl, alkyl heterocycloalkenyl, alkenyl heterocycloalkyl, alkynyl heterocycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heteroalkyl heterocycloalkyl and heteroalkyl heterocylcloalkenyl, the cyclic groups being saturated or mono-, di- or trisaturated.
  • aryl or Ar refers to an aromatic group which has one or more rings and is formed by a structure which has 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 (in particular 6) carbon atoms. contains atomic atoms.
  • aryl (or Ar) also refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or NO 2 groups. Examples are the phenyl, naphthyl, biphenyl, 2-fluorophenyl, anilinyl, 3-nitrophenyl or 4-hydroxyphenyl group.
  • heteroaryl refers to an aromatic group which has one or more rings and is formed by a structure which contains 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 10 (in particular 5 or 6) ring atoms and one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) contains oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur ring atoms (preferably 0, S or N).
  • heteroaryl also refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or NO 2 groups.
  • Examples are 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-phenylpyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, quinolinyl, purinyl -, Carbazolyl, acridinyl, pyrimidyl, 2, 3 '-bifuryl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl groups.
  • aralkyl refers to groups which, according to the above definitions, contain both aryl and also alkyl, alkenyl, alkynyl and / or cycloalkyl groups, such as, for. B. arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylcycloalkyl, arylcycloalkenyl, alkylarylcycloalkyl and alkylarylcycloalkenyl groups.
  • aralkyls are toluene, xylene, mesitylene, styrene, benzyl chloride, o-fluorotoluene, 1H-indene, tetralin, Dihydronaphthalenes, indanone, phenylcyclopentyl, cumene, cyclohexylphenyl, fluorene and indane.
  • An aralkyl group preferably contains one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) with 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group with 5 or 6 ring carbon atoms.
  • heteroaralkyl refers to an aralkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus, boron or Sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or nitrogen) are replaced, i. H. to groups which, according to the above definitions, contain both aryl or heteroaryl and also alkyl, alkenyl, alkynyl and / or heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or heterocycloalkyl groups.
  • a heteroaralkyl group preferably contains one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) with 5 or 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group with 5 or 6 ring carbon atoms, 1, 2, 3 or 4 of these carbon atoms being replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms.
  • This expression also refers to groups with unsubstituted Ci-C ⁇ alkyl, C 2 -C6 alkenyl, C 2 -C6 alkynyl, Ci-Ce heteroalkyl, C 3 -C ⁇ o cycloalkyl, C 2 -C 9 heterocycloalkyl -, C ⁇ -Cio aryl, -C-C 9 heteroaryl, C 7 -C ⁇ 2 aralkyl or C-Cn heteroaralkyl groups are substituted.
  • Compounds of formula (I) can contain one or more centers of chirality due to their substitution.
  • the present invention therefore includes both all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio.
  • the present invention also includes all cis / trans isomers of the compounds of the general formula (I) and mixtures thereof.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms of the compounds of the formula (I).
  • Compounds of the formula (I) are further preferred, three, four or five of the groups X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 being CH groups.
  • R 1 is preferably a C ⁇ -C 4 alkyloxy or a C 1 -C 4 heteroalkyloxy group, it being possible for one or more hydrogen atoms of these groups to be replaced by fluorine atoms.
  • R 1 is particularly preferably a methoxy group.
  • R 2 is preferably a hydroxy, a C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 heteroalkyl or a Ce-Ci 2 heteroaralkyl group.
  • R 3 is more preferably a heteroalkylcycloalkyl or a heteroaralkyl group.
  • R 3 is particularly preferably a group of the formula -BY, where B is an alkylene (in particular a C 1 -C 4 -alkylene group), alkenylene, alkynylene or a hetero- alkylene group (in particular a C 1 -C 4 heteroalkylene group) and Y is an aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl or a heteroalkylcycloalkyl group (in particular a heterocycloalkyl or an aryl heterocycloalkyl group ) is.
  • B is an alkylene (in particular a C 1 -C 4 -alkylene group), alkenylene, alkynylene or a hetero- alkylene group (in particular a C 1 -C 4 heteroalkylene group)
  • Y is an aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl,
  • X 6 , X 7 and X 8 are independently nitrogen atoms or groups of the formula CR 9 , X 9 and X 10 are independently oxygen or sulfur atoms or groups of the formula NR 10 , o is 0, 1 or 2, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently hydrogen atoms, halogen atoms, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl groups and R 10 and R u are independently hydrogen atoms, alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl groups.
  • Y particularly preferably has one of the following structures:
  • the linker -A- (CH 2 ) - further preferably has a chain length of 2 or 3 atoms.
  • R 4 is preferably a fluorine or a chlorine atom or a C 1 -C 4 -alkyloxy or a C 3 -C e - dialkylaminomethyl group, it being possible for one or more hydrogen atoms of these groups to be replaced by fluorine atoms.
  • Cy is preferred a cycloalkylene or a heterocycloalkylene group with one or two rings and 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms.
  • Cy is particularly preferably a group of the formulas
  • U is a nitrogen atom or a group of the formula CH or COH and V is a nitrogen atom or a CH group and p is 0 or 1.
  • the substituents can be bound to this group both in an egatory and in an axial manner.
  • compositions according to the present invention contain at least one compound of the formula (I) as active ingredient and optionally excipients and / or adjuvants.
  • pharmacologically acceptable salts of the compounds of formula (I) are salts of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid or salts of organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lactic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and salicylic acid.
  • Further examples of pharmacologically acceptable salts of the compounds of formula (I) are alkali or alkaline earth metal salts such as.
  • Such therapeutically useful agents can be administered in one of the following ways: orally, for example as dragées, coated tablets, pills, semi-solid substances, soft or hard capsules, solutions, emulsions or suspensions; parenterally, eg as an injectable solution; rectally as suppositories; by inhalation, for example as a powder formulation or spray, transdermally or intranasally.
  • Combinations with other therapeutic agents can include other antimicrobial and antifungal agents.
  • the dose of the biologically active compound according to the invention can vary within wide limits and can be adjusted to individual requirements. Generally a dose of 10 mg to 4000 mg per day is suitable, with a preferred dose being 50 to 3000 mg per day. In suitable cases, the dose can also be below or above the values given above.
  • the daily dose can be administered as a single dose or in multiple doses. A typical single dose contains approximately 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g or 2 g of the active ingredient.
  • the BOG group was deprotected as in Example 1 using TFA in DCM.
  • Example 7 2- (3- ⁇ [(2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) amino] methyl ⁇ piperidin-l-yl) -1- (3- methoxy-quinolin-5-yl) ethanol
  • the two phases were separated and the organic phase washed with brine (20mL), dried over MgS0 4 and concentrated.
  • the crude product was quickly filtered through silica (AcOEt / Hex 1: 1).
  • the crude product was taken up in DMF (40 ml) and sodium azide (1.2 g, 18.4 mmol) was added.
  • the reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours, concentrated on a rotary evaporator and mixed with ether and water.
  • the organic phase was dried over MgS0 4 and concentrated.
  • the crude product was purified by chromatography on Si0 2 (hex / EtOAc 4: 1). 2.16 g (9 mmol) could be isolated as an oil.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung beschreibt neuartige antibakterielle Verbindungen der Formel (I). Diese Verbindungen sind unter anderem als Inhibitoren von Topoisomerase IV (Topo IV) sowie von DNA Gyrase von Interesse.

Description

Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
In vielen Ländern der Welt hat die Resistenz gegenüber den derzeit gebräuchlichen Antibiotika in den letzten Jahren beträchtlich zugenommen und zum Teil bedrohliche Ausmasse angenommen. Das Hauptproblem dabei ist, dass diese Erreger nicht nur eine, sondern in der Regel mehrfache Resistenzen tragen. Dies gilt insbesondere für einige Gram-positive Erregergruppen, wie Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken (S. Ewig et al . ; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen; Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep 15, 33 Suppl . 3, 108-115)
Eine lange befürchtete Entwicklung ist kürzlich eingetreten: In den USA wurde der erste Stamm von Staphylococcus aureus beschrieben, welcher nicht nur Methicillin-resistent , sondern auch gegen Vancomycin hoch-resistent ist (Centers for Disease Control and Prevention; Staphylococcus aureus resistant to vancomycin - United States, 2002; MMWR 2002, 51, 565-567). Neben hygienischen Massnahmen in Krankenhäusern sind daher auch verstärkt Anstrengungen erforderlich, neue Antibiotika zu finden, die möglichst eine neue Struktur und einen neuen Wirkungsmechanismus besitzen, um gegen diese Problemkeime wirksam zu sein.
Die vorliegende Anmeldung beschreibt neuartige Verbindungen mit antibakterieller Aktivität. Diese Verbindungen sind unter anderem als Inhibitoren von Topoisomerase IV (Topo IV) sowie von DNA Gyrase von Interesse. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) :
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wobei
A ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine NH, eine Alkylen-, eine Alkenylen-, eine Alkinylen- oder eine Heteroalkylengruppe ist,
X1, X2, X3, X4 und X5 unabhängig voneinander Stickstoff- atome oder Gruppen der Formel CH oder CR4 sind,
Cy eine Cycloalkylen-, eine Heterocycloalkylen-, eine Arylen- oder eine Heteroarylengruppe ist.
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Amino-, eine Thiol-, eine Alkyl-, eine Heteroalkyl-, eine Alkyloxy-, eine Heteroalkyloxy-, eine Cyloalkyl-, eine Heterocycloalkyl- , eine Alkylcycloalkyl-, eine Heteroalkylcycloalkyl-, eine Cycloalkyloxy-, eine Alkylcycloalkyloxy-, eine Heterocycloalkyloxy oder eine Heteroalkylcycloalkyloxygruppe ist,
die Reste R2 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind, oder zwei der Reste R2 zusammen Teil eines Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl- , Aralkyl- oder ein Hetero- aralkylrings sind,
R3 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
R4 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe ist,
n gleich 0, 1 oder 2 ist und
m gleich 0, 1 oder 2 ist,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Koh- lenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n- Pentyl-, n-Hexyl-, 2 , 2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl- Gruppe .
Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe . Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.
Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die 2 , 2 , 2-Trichlorethyl- , oder die Trifluormethylgruppe.
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) . Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl , Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.
Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln Ra-0-Ya-, R-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Y-, R-CO-Ya-, Ra-0-CO-Ya- Ra-C0-0-Ya-, Ra-C0-N(R)-Ya-, Ra-N (Rb) -C0-Ya-
Ra-0-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-C0-0-Ya-, Ra-N (Rb) -C0-N(Rc) -Ya- Ra-0-CO-0-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Y- Ra-0-CS-Ya-, Ra-CS-0-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb) -CS-Ya- Ra-0-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-0-Ya-, Ra-N (Rb) -CS-N (Rc) -Ya- , Ra-0-CS-0-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N (Rb) -Ya- , Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-0-Ya-, Ra-0-CO-S-Y- , R-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya- Ra-S-CS-N (Rb) -Ya- , Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-0-Ya-, R-0-CS-S-Ya- , wobei Ra ein Wasserstoffato , eine Cι~C6-Alkyl-, eine C2-C6~Alkenyl- oder eine C2-Cs-Alkinylgruppe; Rb ein Wasserstoffato , eine Ci-Cδ-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6- Alkinylgruppe ; Rc ein Wasserstoffatom, eine Cι-C3-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rd ein Wasserstoffatom, eine Ci-Cg-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe und Ya eine direkte Bindung, eine Cι-C6-Alkylen- , eine C2-Cg-Alkenylen- oder eine C2-C6- Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluor ethoxy , Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl , Ethoxymethyl , Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylarrtino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methyl-amino ethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso- Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylamino ethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl , N-Ethyl-N- Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl. Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitril- gruppen .
Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis
14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere
3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck
Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder
N02-Grupρen ersetzt sind also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon.
Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cγcloproρyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro[4,5]- decanyl-, Norborny- , Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- , Cyclo- hexadienyl-, Decalinyl-, Bicyclo [4.3.0]nonyl-, Tetralin-,
Cyclopentylcyclohexyl- , Fluorcyclohexyl- oder die Cyclo- hex-2-enyl-Gruppe .
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, -bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2/ =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl- oder 2-Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame,
Lactone, cyclische Irrtide und cyclische Anhydride. Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl- , Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- , Alkylcycloalkenyl-, Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcyclo- alkylgruppen . Bevor-zugt enthält eine Alkylcycloalkyl- gruppe eine Cycloalkyl-gruppe, die einen oder zwei Ringsysteme aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroakylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringsysteme mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl , Alkenylheterocycloalkyl , Alkinylheterocycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Hetero- alkylheterocycloalkyl und Heteroalkylheterocylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Koh- lenstoffatome enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl- , Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxy- phenyl-Gruppe .
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel- Ringatome (bevorzugt 0, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3- Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benz- imidazolyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2, 3 '-Bifuryl- , 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppen.
Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Aryl- alkinyl-, Arylcycloalkyl- , Arylcycloalkenyl-, Alkylaryl- cycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen . Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, lH-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl , Cumol, Cyclohexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cyclo- alkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkyl- gruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocyclo- alkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.
Beispiele sind Arylheteroalkyl- , Arylheterocycloalkyl- , Arylheterocycloalkenyl- , Arylalkylheterocycloalkyl- , Arylalkenylheterocycloalkyl- , Arylalkinylheterocyclo- alkyl-, Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl- , Heteroarylalkenyl-, Heteroarylalkinyl-, Heteroarylhetero- alkyl-, Heteroarylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalken- yl-, Heteroarylalkylcycloalkyl- , Heteroarylalkylhetero- cycloalkenyl- , Heteroarylheteroalkylcycloalkyl-, Hetero- arylheteroalkylcycloalkenyl- und Heteroarylheteroalkyl- heterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydro- isochinolinyl- , Benzoyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl-, 4-Methylpyridino- , 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl- , 4-Ethoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe .
Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind.
Der Ausdruch "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Ci-Cε Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, Ci-Ce Heteroalkyl-, C3-Cιo Cycloalkyl-, C2-C9 Heterocycloalkyl-, Cε-Cio Aryl-, Cι-C9 Heteroaryl-, C7-Cι2 Aralkyl- oder C-Cn Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung u fasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tauto eren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfasst.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei A ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel CH2, CH2CH2, CH2N (Cι-C4-Alkyl) , N(C1-C-Alkyl) CH2, CH20, OCH2, CH2S, SCH2, CH2CH(OH), CH(OH), CH(0H)CH2, NHCO, CONH, C(=0)CH2 oder CH2C(=0) ist.
Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei drei, vier oder fünf der Gruppen X1, X2, X3, X4 und X5, CH-Gruppen sind.
Wiederum bevorzugt ist R1 eine Cχ-C4-Alkyloxy- oder eine Cι-C4-Heteroalkyloxygruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome dieser Gruppen durch Fluoratome ersetzt sein können .
Besonders bevorzugt ist R1 eine Methoxygruppe .
Wiederum bevorzugt ist R2 eine Hydroxy-, eine C1-C4- Alkyl-, Cι-C4-Heteroalkyl- oder eine Ce-Ci2-Heteroaralkyl- gruppe .
Weiter bevorzugt ist R3 eine Heteroalkylcycloalkyl- oder eine Heteroaralkylgruppe .
Besonders bevorzugt ist R3 eine Gruppe der Formel -B-Y, wobei B eine Alkylen- (insbesondere eine Cι-C4-Alkylen- gruppe) , Alkenylen-, Alkinylen- oder eine Hetero- alkylengruppe (insbesondere eine Cι-C4-Heteroalkylen- gruppe) ist und Y eine Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl- , Cycloalkyl- , Heterocycloalkyl- , Alkylcycloalkyl- oder eine Heteroalkylcycloalkylgruppe (insbesondere eine Heterocycloalkyl- oder eine Arylhetero- cycloalkylgruppe) ist.
Wiederum bevorzugt weist Y eine der folgenden Strukturen auf
Figure imgf000013_0001
wobei X6, X7 und X8 unabhängig voneinander Stickstoffatome oder Gruppen der Formel CR9 sind, X9 und X10 unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome oder Gruppen der Formel NR10 sind, o gleich 0, 1 oder 2 ist, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroalkylgruppen sind und R10 und Ru unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroalkylgruppen sind.
Besonders bevorzugt weist Y eine der folgenden Strukturen auf :
Figure imgf000013_0002
Weiter bevorzugt hat der Linker -A-(CH2)- eine Kettenlänge von 2 oder 3 Atomen. Des weiteren bevorzugt ist R4 ein Fluor- oder ein Chloratom oder eine Cι-C4-Alkyloxy- , oder eine C3-Ce- Dialkylaminomethylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome dieser Gruppen durch Fluoratome ersetzt sein können.
Wiederum bevorzugt ist Cy eine Cycloalkylen- oder eine Heterocycloalkylengruppe mit ein oder zwei Ringen und 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatomen.
Besonders bevorzugt ist Cy eine Gruppe der Formeln
Figure imgf000014_0001
wobei U ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel CH oder COH ist und V ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist und p gleich 0 oder 1 ist. An diese Gruppe können die Substituenten jeweils sowohl eguatorial als auch axial gebunden sein .
Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I) , ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw- Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien. Beispiele für phar akologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure . Weitere Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Alkali- oder Erdalkalisalze wie z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium Salze, Ammoniumsalze oder Salze von organischen Basen wie z. B. Methylamin, Dirnethyla in, Triethylamin, Piperidin, Ethylendiamin, Lysin, Cholinhydroxid, Meglumin, Morpholin oder Arginin Salze. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbin- düngen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Dia- stereomeren-Ge ische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen.
Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie -z.B. einer Ethoxy- , Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe. Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeεtstoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubs anzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl . Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.
Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere antimikrobielle und antifungale Wirkstoffe beinhalten.
Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 10 mg bis 4000 mg pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 50 bis 3000 mg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen. Die tägliche Dosis kann als einfache Gabe oder in mehrfachen Gaben verabreicht werden. Eine typische Einzeldosis beinhaltet etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g oder 2 g des Wirkstoffs.
BEISPIELE
Beispiel 1: (R, S) -6-{l-Hydroxy-2- [4- (7-methoxy- naphthalen-1-yloxymethyl) -piperidin-1-yl] -βthyl}-4H- benzo [1,4] oxazin-3-on 17
Figure imgf000018_0001
Synthese von 4- (7-Methoxy-naphthalen-l-yloxymethyl) - piperidin-1-carbonsäure tert-butyl ester Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (1.14 g; 4.3 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise Diethyazodicarboxylat (755mg; 4.3 mmol) zugetropft. 4-Hydroxymethyl-piperidine- 1-carbonsäure tert-butyl ester (850 mg, 3.95 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 7-methoxy-l-naphthol (synthetisiert analog Aust. J. Chem. 1993, 46, 731) (668 mg; 3.95 mmol) . Die gelbe Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mittels Säulenchromatographie an Silica Gel (hex/EtOAc 4:1) gereinigt. Man erhielt 1.11g (76%) eines farblosen Oels.
MS (ESI+) : 372.3 [M+H+]
Synthese von 4- (7-Methoxy-naphthalen-l-yloxymethyl) - piperidin Eine Lösung von 4- (7-Methoxy-naphthalen-l-yloxymethyl) - piperidine-1-carbonsäure tert-butyl ester (l,.ll g) in Dichlor ethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt und während zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und mit conc. Ammoniaklösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet und eingeengt . Synthese von 6- {2- [4- (7-Methoxy-naphthalen-l- yloxy ethyl) -piperidin-1-yl] -acetyl}-4H-benzo [1,4] oxazin- 3-on Ein Gemisch aus 4- (7-Methoxy-naphthalen-l-yloxymethyl) - piperidin (271 mg, 1 mmol) und 6- (2-Chloro-acetyl) -4H- benzo[l,4]oxazin-3-on (225 mg, 1 mmol) in THF (5 ml) wurde mit Triethylamin (1 ml) versetzt und während 2h auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Organische Phasen mit NH4C1 Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde mit MeOH und EtOAc verrührt und abgenutscht. Man erhielt 250 mg (52%) reines Produkt .
MS (ESI+) 461 [M+H+]
Synthese von (R, S) -6- {l-Hydroxy-2- [4- (7-methoxy- naphthalen-1-yloxymethyl) -piperidin-1-yl] -ethyl}-4H- benzo[l, 4] oxazin-3-on
Eine Lösung von 6-{2- [4- (7-Methoxy-naphthalen-l- yloxymethyl) -piperidin-1-yl] -acetyl}-4H-benzo [1, 4] oxazin- 3-on (150 mg) in EtOH (2 ml) wurde mit NaBH4 (1 eq) versetzt und während 2h bei rt gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in Wasser aufgenommen und die weissen Kristalle abgenutscht und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 140 mg reines Produkt.
MS (ESI+) 463.5 [M+H+]
Beipiel 2: (R, S) -1- (2 , 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl) -2- [4- (7-methoxy-naphthalen-l-yloxymethyl) -piperidin-1-yl] - ethanon
Figure imgf000020_0001
Synthese von 6-Oxiranyl-2 , 3-dihydro-benzo [1, 4] dioxin
In einem 50ml Rundkolben wurde 2,3-Dihydro- benzofl, 4] dioxine-6-carbaldehyde (lg, 6.09 mmol) in Acetonitril (15 ml) gelöst, Trimethylsulfoniumjodid (1.28g, 6.28 mmol) und KOH (2.4 g) und einige Tropfen Wasser dazugegeben und 1.5h bei 60°C rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexl:EEl chro atographiert . Man erhielt lg (100%) reines Produkt .
^ϊ-NMR (CDC13) : 6.80-6.77 (m, 3H) ; 4.27 (s, 4H) ; 3.78 (dd, J=2.61, 4.02, 1H) ; 3.11 (dd, J=4.02, 5.4, 1H) ; 2.79 (dd, J=2.61, 4.5, 1H)
Synthese von (R, S) -1- (2 , 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl) - 2- [4- (7-methoxy-naphthalen-l-yloxymethyl) -piperidin-1- yl] -ethanon Zu einer Lösung von 4- (7-Methoxy-naphthalen-l- yloxymethyl) -piperidin (100mg, 0.36 mmol) und 6-0xiranyl- 2, 3-dihydro-benzo [1,4] dioxin (66 mg; 0.36 mmol) in DMF (1 ml) wurde Lithiu perchlorat (39.2 mg; 0.36 mmol) und Kaliumcarbonat (101.9 mg; 0.73 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80 C gerührt, am Hochvakuum eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Si02 (EtOAc) gereinigt. Man erhielt 62.5 mg (38%) als beigen Schaum.
MS (ESI+) 450.5 [M+H+]
Beispiel 3: (R, S) -6-{l-Hydroxy-2- [4- (7-methoxy- phthalazin-1-yloxymethyl) -piperidin-1-yl] -ethyl}-4H- benzo [1,4] oxazin-3-on
Figure imgf000021_0001
Synthese von l-Chloro-7-methoxy-phthalazin
Ein Gemisch aus 7-Methoxy-2H-phthalazin-l-on (2.2 g, 12.5 mmol, hergestellt wie in J. Am. Chem. Soc 1924, 1889 beschrieben) und POCl3 (10 ml) wurde während 6h zum Rückfluss erhitzt. Der Überschuss P0C13 wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Organische Phase mit Wasser und Bicarbonatlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (hex/EtOAc 1:1) gereinigt. O 20040
21
H-NMR (CDCI3) : 9.33 (s, 1H) ; 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1H) ; 7.58 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H) ; 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H) ; 4.0 (s, 3H)
S (ESI+) 195/197 [M+H+]
Synthese von 4- (7-Methoxy-phthalazin-l-yloxymethyl) - piperidin-1-carbonsäure tert-butyl ester
Eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure tert-butyl ester (475 mg, 2.2 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit NaH Dispersion (55%, 96 mg) versetzt und 5 Minuten rühren gelassen. Eine Lösung von l-Chloro-7-methoxy- phthalazine (430 mg; 2.2 mmol) in DMF wurde zugetropft und das Reaktionsgemisch während 4h bei Raumtemperatur gerührt, mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die organische
Phase wurde mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittles
Chromatogrphie an Si02 (EtOAc) gereinigt. Es wurden 709 mg
(86%) erhalten.
MS (ESI+) 374.5 [M+H+]
Synthese von 7-Methoxy-l- (piperidin-4-ylmethoxy) - phthalazin Die BOC gruppe wurde analog Beispiel 1 mit TFA in DCM entschützt.
MS (ESI+) 284.5 [M+H+]
Synthese von 6-{2- [4- (7-Methoxy-phthalazin-l-yloxy- methyl) -piperidin-1-yl] -acetyl} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on Ein Gemisch aus 7-Methoxy-l- (piperidin-4-ylmethoxy) - phthalazin (273 mg, 1 mmol) und 6- (2-Chloro-acetyl) -4H- benzo [1 , 4] oxazin-3-on (225 mg, 1 mmol) in THF (5 ml) wurde mit Triethylamin (1 ml) versetzt und während 2h auf 50 C erhitzt. Es bildete sich ein gelber Niederschlag, der abgenutscht und mit MeOH/EtOH/THF verrührt wurde. Man erhielt auf diese Weise 80 mg reines Produkt.
MS (ESI+) 463.5 [M+H+]
Synthese von (R, S) -6-{l-Hydroxy-2- [4- (7-methoxy- phthalazin-1-yloxymethyl) -piperidin-1-yl] -ethyl}-4H- benzo [1,4] oxazin-3-on
Eine Lösung von 6- {2- [4- (7-Methoxy-phthalazin-l-yloxy- methyl) -piperidin-1-yl] -acetyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on (40 mg) in EtOH (2 ml) und THF (2 ml) wurde mit NaBH4 (1 eq) versetzt und während 2h bei rt gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Si02 adsorbiert und mittels Chromatographie (DCM/MeOH 9:1 +1% NH40H) gereinigt. Man erhielt 25 mg reines Produkt.
MS (ESI+) 465.5 [M+H+]
Beispiel 4: (R, S) -1- (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-β-yl) - 2- [4- (7-methoxy-phthalazin-l-yloxymethyl) -piperidin-1- yl] -ethanol
Figure imgf000023_0001
Zu einer Lösung von 7-Methoxy-l- (piperidin-4-ylmethoxy) - phthalazin (100mg, 0.36 mmol) und 6-Oxiranyl-2 , 3-dihydro- benzofl, 4] dioxin ( 66 mg; 0.36 mmol) in DMF (1 ml) wurde Lithiu perchlorat (39.2 mg; 0.36 mmol) und Kaliumcarbonat (101.9 mg; 0.73 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80 C gerührt, am Hochvakuum eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Pahse wurde über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Si02 (EtOAc) gereinigt. Man erhielt 58.7 mg (35%) als weissen Schaum.
MS (ESI+) 452.5 [M+H+]
Beispiel 5: 6- {1-Hydroxy-2- [4- (7-methoxy-isochinolin-l- yloxymethyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-benzσ [1,4] oxazin- 3-on
Figure imgf000024_0001
Synthese von l-Chloro-7-rrtethoxy-isochinolin
Ein Gemisch aus 7-Methoxy-2H-isochinolin-l-on (6.5 g, 37 mmol, hergestellt analog J. Heterocycl. Chem 1985, 22, 328) und P0C13 (50ml) wurde während 6h zum Rückfluss erhitzt. Der Überschuss P0C13 wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Organische Phase mit Eiswasser und Bicarbonatlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (hex/EtOAc 3:1) gereinigt.
MS (ESI+) 194.5 [M+H+]
Synthese von 4- (7-Methoxy-isochinolin-l-yloxymethyl) - piperidin-1-carbonsäure tert-butyl ester
Eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-piperidin-l-carbonsäure tert-butyl ester (1075 mg, 5 mmol) in THF (20 ml) wurde mit NaH Dispersion (55%, 240 mg) versetzt und 5 Minuten rühren gelassen. Eine Lösung von l-Chloro-7-methoxy- isochinolin (965 mg; 5 mmol) in THF wurde zugetropft und das Reaktionsgemisch während 5h bei 50C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet und eingeengt . Das Produkt wurde mittles Chromatographie an Si02 (hex/EtOAc 3:1) gereinigt. Es wurden 1.16 g (62%) erhalten.
MS (ESI+) 373.5 [M+H+]
Synthese von 7-Methoxy-l- (piperidin-4-ylmethoxy) -iso- chinolin
Die BOG gruppe wurde analog Beispiel 1 mit TFA in DCM entschuetzt.
XH-NMR (CDC13) : 7.8 (d, J=5.97 Hz, 1H) ; 7.58 (d, J=8.91, 1H) ; 7.43 (d, J=2.52, 1H) ; 7.24, (dd, J=8.91, 2.52, 1H) ; 7.08 (d, J=5.97, 1H) ; 4.32 (d, J=6.51, 2H) ; 3.88 (s, 3H) ; 3.26-3.24 (m, 2H) ; 2.88-2.70 (m, 2H) ; 2.1-2.05 (m, 1H) ; 2.0-1.9 ( , 2H) ; 1.60-1.46 (m, 2H) Synthese von 6-{2- [4- (7-Methoxy-isochinolin-l-yloxy- ethyl) -piperidin-1-yl] -acetyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on Ein Gemisch aus 7-Methoxy-l- (piperidin-4-ylmethoxy) - isochinolin (272 mg, 1 mmol) und 6- (2-Chloro-acetyl) -4H- benzo[l, 4] oxazin-3-on (225 mg, 1 mmol) in THF (5 ml) wurde mit K2C03 (1 eq) versetzt und über Nacht auf 50 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels Chromatographie an Si02 (EtOAc) gereinigt. Man erhielt auf diese Weise 250 mg (54%) reines Produkt.
MS (ESI+) 462.5 [M+H+]
Synthese von 6-{l-Hydroxy-2- [4- (7-methoxy-isochinolin-l- yloxymethyl) -piperidin-1-yl] -ethyl } -4H-benzo [1, 4]oxazin- 3-on
Eine Lösung von 6-{2- [4- (7-Methoxy-isochinolin-l- yloxymethyl) -ρiρeridin-1-yl] -acetyl}-4H-benzo [1,4] oxazin- 3-on (200 mg, 0.5 mmol) in EtOH (20 ml)' wurde mit NaBH4 (40 mg) versetzt und während 2h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Si02 adsorbiert und mittels Chromatographie (DCM/MeOH 9:1 +1% NH40H) gereinigt. Das Produkt wurde aus Ether kristallisiert. Man erhielt 55 mg (28%) reines Produkt.
MS (ESI+) 464 [M+H+]
Beispiel 6: Synthese von 1- (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin- 6-yl) -2- [4- (7-methoxy-isochinolin-l-yloxymethyl) - piperidin-1-yl] -ethanol
Figure imgf000027_0001
Zu einer Lösung von 7-Methoxy-l- (piperidin-4-ylmethoxy) - isochinolin (100mg, 0.36 mmol) und 6-Oxiranyl-2, 3- dihydro-benzo [1, ] dioxin (66 mg; 0.36 mmol) in DMF (1 ml) wurde Lithiumperchlorat (39.2 mg; 0.36 mmol) und Kaliumcarbonat (101.9 mg; 0.73 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80 C gerührt, am Hochvakuum eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Si02 (EtOAc) gereinigt. Man erhielt 58.7 mg (35%) als weissen Schaum.
MS (ESI+) 451.5 [M+H+]
Beispiel 7: 2- (3- { [ (2 , 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl- methyl) -amino] -methyl}-piperidin-l-yl) -1- (3-methoxy- chinolin-5-yl) -ethanol
Synthese von 3-Azidomethyl-piperidin-l-carbonsäure tert- butyl ester
Figure imgf000027_0002
Zu einer Lösung -von (3R) -Hydroxymethyl-piperidin-1- carbonsäure tert-butyl ester (2g, 9.29 mmol hergestellt analog Tetrahedron Lett 2002, 43 , 8917 und Gazz. Chim . Ital . 1972, 102 , 189.) in DCM (30 inL) wurden bei 0C, Triethylarrdn (2.6mL, 18.6mmol), und dann Methansulfonylchlorid (O.δrnL, 10.3 mmol) zugetropft. Das Reaktionsge isch wurde während 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Gesättigte NaHC03 Lösung (20mL) und DCM (30mL) wurden zugegeben. Die zwei Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Sole (20mL) gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde schnell über Silica filtriert (AcOEt/Hex 1:1) . Das Rohprodukt wurde in DMF (40 ml) aufgenommen und mit Natriumazid (1.2 g, 18.4 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 5h bei 80°C gerührt, am Rotationεverdampfer eingeengt und mit Ether und Wasser versetzt. Die organische Phase wurde über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Si02 (hex/EtOAc 4:1) gereinigt. Es konnten 2.16g (9 mmol) als Oel isoliert werden.
MS (EI) m/z : 241.4 [M+H+]
Synthese von (R) - (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl- ethyl) -piperidin-3-ylmethylamin
Figure imgf000028_0001
Eine Lösung von 3-Azidomethyl-piperidin-l-carbonsaure tert-butyl ester (2.16 g, 9 mmol) in THF (60mL) und Wasser (lmL) wurde mit polymergebundenem Triphenylphosphin (6.3 g, 3.6 mmol/g) versetzt. Das Gemisch wurde während 4 Tagen bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und in Methanol (35ml) aufgenommen. 1, 4-Benzoäioxan-6- carboxaldehyde (1.48 g, 9 mmol) und 3A MS (9.6g) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 5h bei Raumtemperatur gerührt, bevor Natriumborhydrid (1.2g, 31.7 mmol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde für weitere 16h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und in Wasser (100ml) aufgenommen. Die wassrige Phase wurde mit DCM (2*200ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet und eingeengt . Der Rückstand wurde mittles Chromatographie an Siθ2 (DCM-MeOH 19-1) gereinigt. Es wurden 2.2 g Produkt als Oel erhalten. Dieses Oel wurde in TFA (10 ml) aufgenommen und während 1 h gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, in wässriger Ammoniaklösung aufgenommen und mit DCM (2*30ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet und eingeengt. Es konnten 1.44g (5.53 mmol) Produkt als Oel isoliert werden.
MS (EI) m/z : 263.0 [M+H+]
Synthese von 2-Bromo-l- (3-methoxy-chinolin-5-yl) -ethanon
(Synthesis 2002, 83)
Eine Lösung aus 3-Bromchinolin (10.4 g, 50 mmol) in conc .
H2SO4 (50 ml) wurde bei Raumtemperatur mit NBS (10.7g, 60 mmol) versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, mit wässriger
Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Ether extrahiert.
Die organischen Phasen wurden über MgS0 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Si02 (DCM/hex 6:4, DCM, EtOAc) gereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 8g (56%) 3,5- Dibro ochinolin als weisse Kristalle.
1H-NMR (CDC13) : 8.91 (d, J=2.2 Hz, 1H) ; 8.80 (d, J=2.2 Hz, 1H) ; 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H) ; 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H);7.60 (t, J=7.8Hz, 1H) ;
MS (ESI+) m/z 285/287/289 [M+H+]
Dieses Dibromid (2 mmol) wurde durch Reaktion mit Natriummethylat (4 mmol) in HMPT (8 ml) (Tetrahedron 2002, 58, 1125) gelöst und im Mikrowellenofen während 2 min auf 90 C erhitzt. Diese Prozedur wurde 6mal wiederholt. Das vereinte Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen, mit Ether extrahiert, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde ittles Chromatographie ans Si02 (hex/EtOAc 4:1) gereinigt. Man erhielt 2.78 g (67%) 5-Bromo-3-methoxychinolin.
Dieses 5-Bromo-3-methoxychinolin wurde zu 1- (3-Methoxy- chinolin-5-yl) -ethanon umgesetzt wie in der Literatur (WO 0208224) beschrieben.
1- (3-Methoxy-chinolin-5-yl) -ethanon (500 mg, 2.5 mmol) in AcOH (10 ml) wurde mit Br2 (leq) und HBr (33% in AcOH) versetzt. Das Gemisch wurde während 2h bei rt gerührt. Laut MS bildete sich ein Gemisch aus mono- und dibro ierten Produkt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Organische Phasen mit Wasser und Bicarbonatlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Die Produkte wurden mittels Chromatographie an Si02 (hex/EtOAc 2:1) getrennt. Man erhielt 225 mg 2-Bromo-l- (3-methoxy-chinolin-5-yl) ethanon .
1H-NMR (CDC13): 8.75 (d, J=2.2 Hz, 1H) ; 8.65 (d, J=2.2 Hz, 1H) ; 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1H) ; 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H) ; 7.64 (t, J=7.8Hz, 1H) ; 4.65 (s, 2H) ; 4.01 (ε, 3H) .
MS (ESI+) m/z 280/282 [M+H+]
Synthese von (1-RS) -2- (3 (S) - { [ (2 , 3-Dihydro-benzo- [1, 4] - dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl}-piperidin-l-yl) -1- (3- methoxy-chinolin-5-yl) -ethanol
Figure imgf000031_0001
Eine Lösung von 2-Bromo-l- (3-methoxy-chinolin-5-yl) - ethanon (0.113 g, 0.4 mmol) und (R) - (2, 3-Dihydro- benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3 -ylmethyl-amin (0.106 g, 0.4 mmol) in THF (3mL) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Methanol (2mL) aufgenommen. Nachdem auf 0°C gekühlt worden war, wurde NaBH4 (0.031g, 0.8 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemich wurde während einer Stunde bei 0°C gerührt. Es wurde Wasser (3 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (DCM-MeOH 9-1 1% NH40H) gereinigt. Man erhielt (1-RS) -2- (3 (S) -{ [ (2 , 3 -Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] - methyl}-piperidin-l-yl) -1- (3-methoxy-chinolin-5-yl) - ethanol (0.097g, 0.21 mmol).
MS (EI) m/z: 464.5 [M+H+]
Die folgenden Beispiele wurden analog zu den oben beschriebenen hergestellt:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003

Claims

Patentansprüche
erbindungen der Formel ( I ) :
Figure imgf000034_0001
wobei
A ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine NH, eine Alkylen-, eine Alkenylen-, eine Alkinylen- oder eine Heteroalkylengruppe ist,
X1, X2, X3, X4 und X5 unabhängig voneinander Stickstoffatome oder Gruppen der Formel CH oder CR4 sind,
Cy eine Cycloalkylen-, eine Heterocycloalkylen-, eine Arylen- oder eine Heteroarylengruppe ist.
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Amino-, eine Thiol-, eine Alkyl-, eine Heteroalkyl-, eine Alkyloxy-, eine
Heteroalkyloxy-, eine Cyloalkyl-, eine
Heterocycloalkyl-, eine Alkylcycloalkyl-, eine
Heteroalkylcycloalkyl-, eine Cycloalkyloxy-, eine Alkylcycloalkyloxy-, eine Heterocycloalkyloxy oder eine Heteroalkylcycloalkyloxygruppe ist, die Reste R2 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind, oder zwei der Reste R2 zusammen Teil eines Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Hetero- aralkylrings sind,
R3 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkyl-cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
R4 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe ist,
n gleich 0, 1 oder 2 ist und
m gleich 0, 1 oder 2 ist,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , wobei A ein
Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel CH2, CH2CH2, CH2N (Cι-C4-Alkyl) , N(C1-C4-
Alkyl)CH2, CH20, 0CH2, CH2S, SCH2, CH2CH(0H), CH(OH),
CH(0H)CH2, NHCO, CONH, C(=0)CH2 oder CH2C(=0) ist.
. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 , wobei drei , vier oder fünf der Gruppen X1, X2, X3, X4 und X5, CH-Gruppen sind.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 eine d-C4-Alkyloxy- oder eine Cι-C4-Heteroalkyl- oxygruppe ist, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome dieser Gruppen durch Fluoratome ersetzt sein können.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 eine Methoxygruppe ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R2 eine Hydroxy-, eine Cι-C-Alkyl- , Cι-C-Hetero- alkyl- oder eine C6-Ci2-Heteroaralkylgruppe ist.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R3 eine Heteroalkylcycloalkyl- oder eine Hetero- aralkylgruppe ist.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R3 eine Gruppe der Formel -B-Y ist, wobei B eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen- oder eine Hetero- alkylengruppe ist und Y eine Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- oder eine Heteroalkylcyclo- alkylgruppe ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, wobei Y eine der folgenden Strukturen aufweist,
Figure imgf000037_0001
wobei X' und X° unabhängig voneinander
Stickstoffatome oder Gruppen der Formel CR ° ns-ii ιn_d-I, XV° und XrlO unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome oder Gruppen der Formel NR10 sind, o gleich 0, 1 oder 2 ist, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroalkylgruppen sind und R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroalkylgruppen sind.
10. Verbindungen nach Anspruch 8, wobei Y eine der folgenden Strukturen aufweist:
Figure imgf000037_0002
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Linker -A-(CH2)- eine Kettenlänge von 2 n oder 3 Atomen aufweist.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R4 ein Fluor- oder ein Chloratom oder eine Ci- C4-Alkyloxy-, oder eine C3-C6-Dialkylaminomethyl- gruppe ist, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome dieser Gruppen durch Fluoratome ersetzt sein können.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei Cy eine Cycloalkylen- oder eine Heterocyclo- alkylengruppe mit ein oder zwei Ringen und 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatomen ist.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei Cy eine der folgenden Strukturen aufweist,
Figure imgf000038_0001
wobei U ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel CH oder COH ist und V ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist und p gleich 0 oder 1 ist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 14 als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.
16. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung von Bakterieninfektionen.
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Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006032466A2 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
WO2006087543A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
WO2006099884A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Actelion Percurex Ag Beta-aminoalcohol antibiotics
US7141564B2 (en) 2001-05-25 2006-11-28 Smithkline Beecham P.L.C. Nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials
WO2007014940A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterical agents
WO2007042325A1 (de) * 2005-10-13 2007-04-19 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie 5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität
US7232832B2 (en) 2002-11-05 2007-06-19 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
WO2007105154A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotic compounds
WO2007115947A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Glaxo Group Limited Pyrrolo-quinoxalinone derivatives as antibacterials
WO2008003690A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Glaxo Group Limited Azatricyclic compounds and their use
WO2008009700A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones
JP2008515796A (ja) * 2004-10-05 2008-05-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピペリジン系抗生物質
WO2008126024A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotic derivatives
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
JP2008545008A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
US7491714B2 (en) 2002-12-04 2009-02-17 Glaxo Group Limited Quinolines and nitrogenated derivatives thereof and their use as antibacterial agents
US7498326B2 (en) 2002-06-26 2009-03-03 Glaxo Group Limited Compounds
EP2080761A1 (de) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Verbindungen
US7622481B2 (en) 2002-06-26 2009-11-24 Glaxo Group Limited Antibacterial compounds
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
US7709503B2 (en) 2003-09-13 2010-05-04 Astrazeneca Ab Pyrrol derivatives with antibacterial activity
WO2010067332A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-amino-2-(1-hydroxy-ethyl)-tetrahydropyran derivatives
WO2010081874A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Naphthyridin-2 (1 h)-one compounds useful as antibacterials
KR20100092965A (ko) * 2007-12-18 2010-08-23 액테리온 파마슈티칼 리미티드 5-아미노시클릴메틸-옥사졸리딘-2-온 유도체
US7820655B2 (en) 2006-02-15 2010-10-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Ethanol or 1,2-ethanediol cyclohexyl antibiotic derivatives
US7842810B2 (en) 2005-03-31 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica, Nv Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
US7875715B2 (en) 2005-06-16 2011-01-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US7999115B2 (en) 2006-08-30 2011-08-16 Actelion Pharmaceutical Ltd. Spiro antibiotic derivatives
JP2011529960A (ja) * 2008-08-04 2011-12-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 三環式アルキルアミノメチルオキサゾリジノン誘導体
US8217029B2 (en) 2007-04-11 2012-07-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotics
WO2013021363A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinazoline-2,4-dione derivatives
WO2016027249A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tricyclic nitrogen containing compounds for treating neisseria gonorrhoea infection
WO2017029602A2 (en) 2015-08-16 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds for use in antibacterial applications
US10208052B1 (en) 2017-03-20 2019-02-19 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US10675274B2 (en) 2018-09-19 2020-06-09 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
US11820747B2 (en) 2021-11-02 2023-11-21 Flare Therapeutics Inc. PPARG inverse agonists and uses thereof

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200427688A (en) * 2002-12-18 2004-12-16 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
EP1773831A1 (de) * 2004-07-08 2007-04-18 Glaxo Group Limited Antibakterielle mittel
JP5314244B2 (ja) * 2004-10-27 2013-10-16 富山化学工業株式会社 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
DE602008002912D1 (de) * 2007-04-20 2010-11-18 Glaxo Group Ltd Tricyclische stickstoffhaltige verbindungen als antibakterielle wirkstoffe
CL2008002384A1 (es) * 2007-08-15 2009-07-17 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de quinoliniloxipiperidina y pirrolidina, composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alergicas del tracto respiratorio.
JP2011500634A (ja) * 2007-10-16 2011-01-06 グラクソ グループ リミテッド 炎症性疾患およびアレルギー性疾患の治療に用いるキノリン誘導体
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
EP4367103A1 (de) * 2021-07-08 2024-05-15 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Inhibitoren von alpha-hämolysin aus staphylococcus aureus

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0264883A2 (de) * 1986-10-21 1988-04-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte Pyridinderivate
EP0486022A2 (de) * 1990-11-16 1992-05-20 Eisai Co., Ltd. Naphthalinderivate
US5250544A (en) * 1990-07-10 1993-10-05 Adir Et Compagnie New piperidine tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
EP0737670A1 (de) * 1995-04-14 1996-10-16 Adir Et Compagnie Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US5747502A (en) * 1989-12-13 1998-05-05 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents
WO1999001442A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Zeneca Limited Triazine derivatives and their use as antibacterial agents
WO1999048461A2 (en) * 1998-03-26 1999-09-30 Department Of The Army, U.S. Government Substituted aromatic compounds for treatment of antibiotic resistant infections
WO2001010842A2 (en) * 1999-08-04 2001-02-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL265777A (de) * 1960-06-09
JPS61200544A (ja) * 1985-03-04 1986-09-05 Toyo Ink Mfg Co Ltd 電子写真感光体
US5240942A (en) * 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
PL366335A1 (en) 2000-07-26 2005-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0264883A2 (de) * 1986-10-21 1988-04-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte Pyridinderivate
US5747502A (en) * 1989-12-13 1998-05-05 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents
US5250544A (en) * 1990-07-10 1993-10-05 Adir Et Compagnie New piperidine tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
EP0486022A2 (de) * 1990-11-16 1992-05-20 Eisai Co., Ltd. Naphthalinderivate
EP0737670A1 (de) * 1995-04-14 1996-10-16 Adir Et Compagnie Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1999001442A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Zeneca Limited Triazine derivatives and their use as antibacterial agents
WO1999048461A2 (en) * 1998-03-26 1999-09-30 Department Of The Army, U.S. Government Substituted aromatic compounds for treatment of antibiotic resistant infections
WO2001010842A2 (en) * 1999-08-04 2001-02-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; BUDZIKIEWICZ, HERBERT ET AL: "Vincetene, a benzopyrroloisoquinoline alkaloid, from Cynanchum vincetoxicum (L.) Pers. (Asclepiadaceae)" XP002289943 gefunden im STN Database accession no. 1980:22659 & LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE , (8), 1212-31 CODEN: LACHDL; ISSN: 0170-2041, 1979, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; FLEISCHHACKER, W. ET AL: "Heterocyclic fused naphthalene systems from thebaine. 1" XP002289942 gefunden im STN Database accession no. 1983:422266 & LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE , (5), 844-51 CODEN: LACHDL; ISSN: 0170-2041, 1983, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; FROST, DAVID A. ET AL: "Naturally occurring compounds related to phenalenone. V. Synthetic approaches to structures based on 8,9-dihydro-8,8,9- trimethylphenaleno[1,2-b]furan-7-one" XP002289944 gefunden im STN Database accession no. 1974:36931 & JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY (1972-1999) , (19), 2159-69 CODEN: JCPRB4; ISSN: 0300-922X, 1973, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HARADA, R. ET AL: "Structure of pristimerin, a quinonoid triterpene" XP002289947 gefunden im STN Database accession no. 1963:40179 & TETRAHEDRON LETTERS 603-7 CODEN: TELEAY; ISSN: 0040-4039, 1962, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HARAYAMA, TAKASHI ET AL: "Novel synthesis of naphthobenzazepines from N- bromobenzylnaphthylamines by regioselective C-H activation utilizing the intramolecular coordination of an amine to Pd" XP002289935 gefunden im STN Database accession no. 2003:513206 & SYNLETT , (8), 1141-1144 CODEN: SYNLES; ISSN: 0936-5214, 2003, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; IWASAKI, TAMEO ET AL: "Novel Selective PDE IV Inhibitors as Antiasthmatic Agents. Synthesis and Biological Activities of a Series of 1-Aryl-2,3- bis(hydroxymethyl)naphthalene Lignans" XP002289939 gefunden im STN Database accession no. 1996:353917 & JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 39(14), 2696-2704 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1996, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; JORGENSEN, EUGENE C. ET AL: "Thyroxine analogs. 20. Substituted 1- and 2-naphthyl ethers of 3,5-diiodotyrosine" XP002289945 gefunden im STN Database accession no. 1972:42112 & JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 14(11), 1023-6 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1971, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KASTURI, TIRUMALAI R. ET AL: "Reactions of tetrahalo-1,2-benzoquinones. III. Reaction of tetrachloro-1,2-benzoquinone with tetralones and naphthols: pathway to the condensates" XP002289946 gefunden im STN Database accession no. 1970:425160 & JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY [SECTION] C: ORGANIC , (9), 1257-9 CODEN: JSOOAX; ISSN: 0022-4952, 1970, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; MATHE-ALLAINMAT, MONIQUE ET AL: "Synthesis of 2-Amido-2,3-dihydro-1H-phenalene Derivatives as New Conformationally Restricted Ligands for Melatonin Receptors" XP002289938 gefunden im STN Database accession no. 1996:422517 & JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 39(16), 3089-3095 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1996, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; MOEHRLE, H. ET AL: "1,2,3,4-Tetrahydroquinolines as substrates for Mannich compounds" XP002289937 gefunden im STN Database accession no. 1998:474386 & ZEITSCHRIFT FUER NATURFORSCHUNG, B: CHEMICAL SCIENCES , 53(7), 742-752 CODEN: ZNBSEN; ISSN: 0932-0776, 1998, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; NAGY, PETER I. ET AL: "Theoretical and Experimental Study on Ion-Pair Formation and Partitioning of Organic Salts in Octanol/Water and Dichloromethane/Water Systems" XP002289936 gefunden im STN Database accession no. 2000:428859 & JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY , 122(28), 6583-6593 CODEN: JACSAT; ISSN: 0002-7863, 2000, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; SMIDRKAL, JAN: "Synthesis of fagaronine" XP002289941 gefunden im STN Database accession no. 1989:614775 & COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS , 53(12), 3184-92 CODEN: CCCCAK; ISSN: 0010-0765, 1988, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; WEI, WAN-GUO ET AL: "A practical procedure for multisubstituted .beta.-naphthols and their derivatives" XP002289934 gefunden im STN Database accession no. 2003:598497 & TETRAHEDRON , 59(34), 6621-6625 CODEN: TETRAB; ISSN: 0040-4020, 2003, *
DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ZHANG, YONGMIN ET AL: "Organic reactions in chiral micelles. 7. The structural effects on the asymmetric oxidation of prochiral sulfides in chiral micelles" XP002289940 gefunden im STN Database accession no. 1991:42166 & CHINESE JOURNAL OF CHEMISTRY , (1), 89-96 CODEN: CJOCEV; ISSN: 1001-604X, 1990, *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN Bd. 0110, Nr. 29 (P-540), 28. Januar 1987 (1987-01-28) & JP 61 200544 A (TOYO INK MFG CO LTD), 5. September 1986 (1986-09-05) *

Cited By (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141564B2 (en) 2001-05-25 2006-11-28 Smithkline Beecham P.L.C. Nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials
US7498326B2 (en) 2002-06-26 2009-03-03 Glaxo Group Limited Compounds
US7622481B2 (en) 2002-06-26 2009-11-24 Glaxo Group Limited Antibacterial compounds
US7232832B2 (en) 2002-11-05 2007-06-19 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
US7491714B2 (en) 2002-12-04 2009-02-17 Glaxo Group Limited Quinolines and nitrogenated derivatives thereof and their use as antibacterial agents
US7709503B2 (en) 2003-09-13 2010-05-04 Astrazeneca Ab Pyrrol derivatives with antibacterial activity
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006032466A3 (en) * 2004-09-24 2006-12-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
WO2006032466A2 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
JP2008515796A (ja) * 2004-10-05 2008-05-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピペリジン系抗生物質
AU2006215399B2 (en) * 2005-02-18 2010-12-09 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
KR101422432B1 (ko) * 2005-02-18 2014-07-22 아스트라제네카 아베 항균성 피페리딘 유도체
JP2007326883A (ja) * 2005-02-18 2007-12-20 Astrazeneca Ab 抗菌性のピペリジン誘導体
JP2007326882A (ja) * 2005-02-18 2007-12-20 Astrazeneca Ab 抗菌性のピペリジン誘導体
WO2006087543A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
CN101163693B (zh) * 2005-02-18 2013-03-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 抗菌哌啶衍生物
JP2008024715A (ja) * 2005-02-18 2008-02-07 Astrazeneca Ab 抗菌性のピペリジン誘導体
US8399489B2 (en) 2005-02-18 2013-03-19 Astrazeneca Ab Antibacterial piperdine derivatives
WO2006099884A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Actelion Percurex Ag Beta-aminoalcohol antibiotics
US7842810B2 (en) 2005-03-31 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica, Nv Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
US8242275B2 (en) 2005-03-31 2012-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
US8232391B2 (en) 2005-03-31 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
US7875715B2 (en) 2005-06-16 2011-01-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
JP2008545008A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
TWI381839B (zh) * 2005-08-03 2013-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 作為抗菌劑之喹啉衍生物（二）
CN101277695B (zh) * 2005-08-03 2011-12-14 詹森药业有限公司 作为抗菌剂的喹啉衍生物
EA014832B1 (ru) * 2005-08-03 2011-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина в качестве антибактериальных средств
NO341247B1 (no) * 2005-08-03 2017-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Kinolinderivater som antibakterielle midler
WO2007014940A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterical agents
WO2007014940A3 (en) * 2005-08-03 2007-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives as antibacterical agents
US8017606B2 (en) 2005-08-03 2011-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives as antibacterial agents
KR101337237B1 (ko) * 2005-08-03 2013-12-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항균제로서의 퀴놀린 유도체
WO2007042325A1 (de) * 2005-10-13 2007-04-19 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie 5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität
US7820655B2 (en) 2006-02-15 2010-10-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Ethanol or 1,2-ethanediol cyclohexyl antibiotic derivatives
WO2007105154A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotic compounds
WO2007105154A3 (en) * 2006-03-10 2007-12-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotic compounds
JP2009529525A (ja) * 2006-03-10 2009-08-20 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 抗菌性の化合物
WO2007115947A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Glaxo Group Limited Pyrrolo-quinoxalinone derivatives as antibacterials
WO2008003690A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Glaxo Group Limited Azatricyclic compounds and their use
WO2008009700A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones
US7999115B2 (en) 2006-08-30 2011-08-16 Actelion Pharmaceutical Ltd. Spiro antibiotic derivatives
WO2008126024A3 (en) * 2007-04-11 2008-12-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotic derivatives
CN102746297A (zh) * 2007-04-11 2012-10-24 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素
CN102746297B (zh) * 2007-04-11 2015-08-26 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素
US8114867B2 (en) 2007-04-11 2012-02-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotic derivatives
WO2008126024A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotic derivatives
US8217029B2 (en) 2007-04-11 2012-07-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotics
EP2915813A1 (de) 2007-04-11 2015-09-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Oxazolidinonantibiotika
RU2506263C2 (ru) * 2007-04-11 2014-02-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные оксазолидиновых антибиотиков
CN101657450A (zh) * 2007-04-11 2010-02-24 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素衍生物
EP2905283A1 (de) 2007-04-11 2015-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Oxazolidinonantibiotika
CN102746296A (zh) * 2007-04-11 2012-10-24 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素
CN102746296B (zh) * 2007-04-11 2015-10-28 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素
WO2008139288A3 (en) * 2007-05-09 2009-03-26 Pfizer Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
EP2481735A1 (de) * 2007-05-09 2012-08-01 Pfizer Inc. Substituierte heterocyclische Derivate und Zusammensetzungen und ihre pharmazeutische Verwendung als antibakterielle Mittel
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
KR20100092965A (ko) * 2007-12-18 2010-08-23 액테리온 파마슈티칼 리미티드 5-아미노시클릴메틸-옥사졸리딘-2-온 유도체
KR101578234B1 (ko) 2007-12-18 2015-12-16 액테리온 파마슈티칼 리미티드 5-아미노시클릴메틸-옥사졸리딘-2-온 유도체
US9505750B2 (en) 2007-12-18 2016-11-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-aminocyclylmethyl-oxazolidin-2-one derivatives
EP2080761A1 (de) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Verbindungen
JP2011529960A (ja) * 2008-08-04 2011-12-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 三環式アルキルアミノメチルオキサゾリジノン誘導体
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
US8211890B2 (en) 2008-12-12 2012-07-03 Actelion Pharmaceuticals 5-amino-2-(1-hydroxy-ethyl)-tetrahydropyran derivatives
WO2010067332A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-amino-2-(1-hydroxy-ethyl)-tetrahydropyran derivatives
WO2010081874A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Naphthyridin-2 (1 h)-one compounds useful as antibacterials
CN103732593A (zh) * 2011-08-11 2014-04-16 埃科特莱茵药品有限公司 喹唑啉-2,4-二酮衍生物
WO2013021363A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinazoline-2,4-dione derivatives
US8916573B2 (en) 2011-08-11 2014-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Quinazoline-2,4-dione derivatives
EP3639824A1 (de) 2014-08-22 2020-04-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Tricyclische stickstoffhaltige verbindungen zur behandlung einer infektion mit neisseria gonorrhoea
WO2016027249A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tricyclic nitrogen containing compounds for treating neisseria gonorrhoea infection
WO2017029602A2 (en) 2015-08-16 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds for use in antibacterial applications
US11396513B2 (en) 2017-03-20 2022-07-26 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US10472371B2 (en) 2017-03-20 2019-11-12 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US10836771B2 (en) 2017-03-20 2020-11-17 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US11014927B2 (en) 2017-03-20 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
US10208052B1 (en) 2017-03-20 2019-02-19 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US11649242B2 (en) 2017-03-20 2023-05-16 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
US10675274B2 (en) 2018-09-19 2020-06-09 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
US11071725B2 (en) 2018-09-19 2021-07-27 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
US11844787B2 (en) 2018-09-19 2023-12-19 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
US11980611B2 (en) 2018-09-19 2024-05-14 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
US11820747B2 (en) 2021-11-02 2023-11-21 Flare Therapeutics Inc. PPARG inverse agonists and uses thereof

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