JP2007326882A - 抗菌性のピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗菌活性を明示する化合物、その製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのその使用、及び、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるその使用に関する。特に、本発明は、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に有用な化合物に、より特別には、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における上記化合物の使用に関する。
発明の要約
故に、本発明は、式(I):
R1は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR1は、炭素上で、1以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく;
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR2は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−C=N−OR’(ここでR’は、H又はC1−4アルキルである)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR3は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
Wは、−O−、−N(R6)−、又は−C(R7)(R8)−であり;
Xは、直結合、−CH2−、−C(O)−、又はS(O)q−(ここでqは、1又は2である)であり;
環Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R4とR5は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、C1−4アルコキシイミノメチル、N−ヒドロキシホルムアミド、C1−4ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、N−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−4アルキル)2ウレイド、N−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’−(C1−4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’−(C1−4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−R10−又はヘテロシクリル−R11−より独立して選択され;ここでR4とR5は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR12により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R6、R7、及びR8は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択され;
nは、1〜4であり;ここでR4の意義は、同じでも異なってもよく;
mは、0〜4であり;ここでR5の意義は、同じでも異なってもよく;
R12は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−R14−、又はヘテロシクリル−R15−より選択され;ここでR12は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR16により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R17より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R13、及びR17は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R10、R11、R14、及びR15は、直結合、−O−、−N(R18)−、−C(O)−、−N(R19)C(O)−、−C(O)N(R20)−、−S(O)p−、−SO2N(R21)−、又は−N(R22)SO2−より独立して選択され;ここでR18、R19、R20、R21、及びR22は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択されて、pは、0〜2であり;
R16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR1は、炭素上で、1以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく;
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR2は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−C=N−OR’(ここでR’は、H又はC1−4アルキルである)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR3は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
Xは、直結合、−CH2−、−C(O)−、又はS(O)q−(ここでqは、1又は2である)であり;
環Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R4とR5は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、C1−4アルコキシイミノメチル、N−ヒドロキシホルムアミド、C1−4ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、N−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−4アルキル)2ウレイド、N−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’−(C1−4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’−(C1−4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−R10−又はヘテロシクリル−R11−より独立して選択され;ここでR4とR5は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR12により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R6、R7、及びR8は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択され;
nは、1〜4であり;ここでR4の意義は、同じでも異なってもよく;
mは、0〜4であり;ここでR5の意義は、同じでも異なってもよく;
R12は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−R14−、又はヘテロシクリル−R15−より選択され;ここでR12は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR16により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R17より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R13、及びR17は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R10、R11、R14、及びR15は、直結合、−O−、−N(R18)−、−C(O)−、−N(R19)C(O)−、−C(O)N(R20)−、−S(O)p−、−SO2N(R21)−、又は−N(R22)SO2−より独立して選択され;ここでR18、R19、R20、R21、及びR22は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択されて、pは、0〜2であり;
R16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR1は、炭素上で、1以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく;
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR2は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−C=N−OR’(ここでR’は、H又はC1−4アルキルである)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR3は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
環Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R4とR5は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、C1−4アルコキシイミノメチル、N−ヒドロキシホルムアミド、C1−4ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、N−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−4アルキル)2ウレイド、N−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’−(C1−4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’−(C1−4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−R10−又はヘテロシクリル−R11−より独立して選択され;ここでR4とR5は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR12により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R6、R7、及びR8は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択され;
nは、1〜4であり;ここでR4の意義は、同じでも異なってもよく;
mは、0〜4であり;ここでR5の意義は、同じでも異なってもよく;
R12は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−R14−、又はヘテロシクリル−R15−より選択され;ここでR12は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR16により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R17より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R13、及びR17は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R10、R11、R14、及びR15は、直結合、−O−、−N(R18)−、−C(O)−、−N(R19)C(O)−、−C(O)N(R20)−、−S(O)p−、−SO2N(R21)−、又は−N(R22)SO2−より独立して選択され;ここでR18、R19、R20、R21、及びR22は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択されて、pは、0〜2であり;
R16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR1は、炭素上で、1以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく;
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR2は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−C=N−OR’(ここでR’は、H又はC1−4アルキルである)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR3は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
環Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R4とR5は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、C1−4アルコキシイミノメチル、N−ヒドロキシホルムアミド、C1−4ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、N−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−4アルキル)2ウレイド、N−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’−(C1−4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’−(C1−4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−R10−又はヘテロシクリル−R11−より独立して選択され;ここでR4とR5は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR12により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R6、R7、及びR8は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択され;
mは、0〜4であり;ここでR5の意義は、同じでも異なってもよく;
R12は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−R14−、又はヘテロシクリル−R15−より選択され;ここでR12は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR16により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R17より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R13、及びR17は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R10、R11、R14、及びR15は、直結合、−O−、−N(R18)−、−C(O)−、−N(R19)C(O)−、−C(O)N(R20)−、−S(O)p−、−SO2N(R21)−、又は−N(R22)SO2−より独立して選択され;ここでR18、R19、R20、R21、及びR22は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択されて、pは、0〜2であり;
R16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR1は、炭素上で、1以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく;
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR2は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−C=N−OR’(ここでR’は、H又はC1−4アルキルである)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR3は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
環Aは、ヘテロシクリルであり;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R4とR5は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、C1−4アルコキシイミノメチル、N−ヒドロキシホルムアミド、C1−4ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、N−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−4アルキル)2ウレイド、N−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’−(C1−4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’−(C1−4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−R10−又はヘテロシクリル−R11−より独立して選択され;ここでR4とR5は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR12により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R6、R7、及びR8は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択され;
mは、0〜4であり;ここでR5の意義は、同じでも異なってもよく;
R12は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−R14−、又はヘテロシクリル−R15−より選択され;ここでR12は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR16により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R17より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R13、及びR17は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R10、R11、R14、及びR15は、直結合、−O−、−N(R18)−、−C(O)−、−N(R19)C(O)−、−C(O)N(R20)−、−S(O)p−、−SO2N(R21)−、又は−N(R22)SO2−より独立して選択され;ここでR18、R19、R20、R21、及びR22は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択されて、pは、0〜2であり;
R16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
Yは、NH、N(C1−4アルキル)、又はSであり;
R1は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR1は、炭素上で、1以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく;
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR2は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−C=N−OR’(ここでR’は、H又はC1−4アルキルである)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR3は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
Xは、直結合、−CH2−、−C(O)−、又はS(O)q−(ここでqは、1又は2である)であり;
環Aは、ヘテロシクリルであり;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R4は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、C1−4アルコキシイミノメチル、N−ヒドロキシホルムアミド、C1−4ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、N−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−4アルキル)2ウレイド、N−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’−(C1−4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’−(C1−4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−R10−又はヘテロシクリル−R11−より選択される、炭素上の置換基であり;ここでR4とR5は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR12により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R5aとR5bは、R4について定義される置換基であるか、又はそれらが付く炭素と一緒になって、同じでも異なってもよくてR5より選択される1又は2の基により置換される6員カルボシクリル環を形成し;
R6、R7、及びR8は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択され;
R12は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−R14−、又はヘテロシクリル−R15−より選択され;ここでR12は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR16により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R17より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R13、及びR17は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R10、R11、R14、及びR15は、直結合、−O−、−N(R18)−、−C(O)−、−N(R19)C(O)−、−C(O)N(R20)−、−S(O)p−、−SO2N(R21)−、又は−N(R22)SO2−より独立して選択され;ここでR18、R19、R20、R21、及びR22は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択されて、pは、0〜2であり;
R16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR1は、炭素上で、1以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく;
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR2は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−C=N−OR’(ここでR’は、H又はC1−4アルキルである)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR3は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
Xは、直結合、−CH2−、−C(O)−、又はS(O)q−(ここでqは、1又は2である)であり;
R4は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、C1−4アルコキシイミノメチル、N−ヒドロキシホルムアミド、C1−4ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、N−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−4アルキル)2ウレイド、N−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’−(C1−4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’−(C1−4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−R10−又はヘテロシクリル−R11−より選択される、炭素上の置換基であり;ここでR4とR5は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR12により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R5aとR5bは、R4について定義される置換基であるか、又はそれらが付く炭素と一緒になって、同じでも異なってもよくてR5より選択される1又は2の基により置換される6員カルボシクリル環を形成し;
R6、R7、及びR8は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択され;
R12は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−R14−、又はヘテロシクリル−R15−より選択され;ここでR12は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR16により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R17より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R13、及びR17は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R10、R11、R14、及びR15は、直結合、−O−、−N(R18)−、−C(O)−、−N(R19)C(O)−、−C(O)N(R20)−、−S(O)p−、−SO2N(R21)−、又は−N(R22)SO2−より独立して選択され;ここでR18、R19、R20、R21、及びR22は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択されて、pは、0〜2であり;
R16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエチル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−[(メチルアミノ)カルボニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
4−アセチル−2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[(2S)−2−メトキシプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[(2R)−2−メトキシプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[(1R、2S)−2−フルオロシクロプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸;
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸;
cis(±)−2−(3−クロロ−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−4−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
cis(±)−2−[4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−イン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
cis(±)2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;又は
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸である化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、細菌感染症を、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、式I、IA、1B、IC、又はIEの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明はまた、式I、IA、1B、IC、又はIEの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
方法a)Wが−C(R7)(R8)−である式(I)の化合物では;式(II):
方法b)Wが−O−である式(I)の化合物では;式(III):
方法c)Wが−N(R6)−である式(I)の化合物では;式(V):
方法d)Wが−C(R7)(R8)−である式(I)の化合物では;式(VI):
方法e)Wが−C(R7)(R8)−である式(I)の化合物では;式(VIII):
方法f)式(X):
方法g)Xが−C(O)−である式(I)の化合物では;式(X)の化合物を式(XII):
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)あらゆる保護基を外すこと;
iii)医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる。
定義
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。例えば、「C1−4アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びt−ブチルが含まれる。しかしながら、プロピルのような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般基へ適用される。
本発明内では、式(I)の化合物又はその塩が互変異性の現象を明示する場合があること、そして本明細書内の式図が可能な互変異性型の1つしか表し得ないことを理解されたい。本発明にはDNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVを阻害するどの互変異性型も含まれ、式図内で利用するどの1つの互変異性型だけに限定されないと理解されたい。本明細書内の式図は、可能な互変異性型の1つしか表し得ず、本明細書には、ここで図示的に示すことが可能であった形態だけでない、図示化合物のすべての可能な互変異性型が含まれると理解されたい。同じことが化合物名にも適用される。当業者には、式(I)のある化合物が不斉に置換された炭素及び/又はイオウ原子を含有し、それ故に光学活性及びラセミの形態で存在して、単離される場合があることが理解されよう。多形を明示する化合物もある。本発明には、その型がDNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害に有用な特性を保有する、あらゆるラセミ、光学活性、多形、又は立体異性型、又はこれらの混合物が含まれると理解され、光学活性型を(例えば、ラセミ型の再結晶技術による分割により、光学活性の出発材料からの合成により、キラル合成により、酵素分割により、バイオ変換により、又はキラル定常相を使用するクロマトグラフィー分離により)製造する方法と、DNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害の効力を以下に記載の標準試験により定量する方法は、当該技術分野でよく知られている。
R2は、C1−4アルキルである。R2は、メチルである。R2は、ハロである。R2は、フルオロ又はクロロである。R2は、水素である。R2は、クロロである。
Xは、直結合である。Xは、−CH2−である。Xは、−C(O)−である。Xは、S(O)q−(ここでqは、1又は2である)である。
R5は、炭素上の置換基であり、ハロ、カルボキシ、カルバモイル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、又はC1−4アルコキシカルボニルより選択され;ここでR5は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよい。R12は、C1−4アルコキシ又はカルボシクリル−R14−より選択され;そしてR14は、直結合である。
R6は、水素である。
nは、1である。
本発明のさらなる側面において、式(I)(上記に図示される)[ここで:
R1は、C1−4アルキルより選択され;
R2は、ハロより選択され;
R3は、水素又はハロより選択され;
Wは、−N(R6)−であり;
Xは、直結合であり;
環Aは、ヘテロシクリルであり;
R4は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、N−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、C1−4アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリル−R11−より選択され;ここでR4は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;
R5は、炭素上の置換基であり、ハロ、カルボキシ、カルバモイル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、又はC1−4アルコキシカルボニルより選択され;ここでR5は、1以上のR12により炭素上で随意に置換されてよく;
R6は、水素であり;
R11は、−C(O)−であり;
R12は、ヒドロキシ、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、又はカルボシクリル−R14−より選択され;
R14は、直結合であり;
nは、1であり;そして
mは、1又は2であり;ここでR5の意義は、同じでも異なってもよい]の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
R1は、メチルより選択され;
R2は、フルオロ又はクロロであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロ選択され;
Wは、−NH−であり;
Xは、直結合であり;
環Aは、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、又はピリジニルであり;
R4は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、N,N−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、N−エチルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、ジメチルアミノメチル、N−メチル−N−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、及びカルボキシより選択され;
R5は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、N−(1−メチル−1−フェニルエチル)カルバモイル、N−(メトキシ)カルバモイル、メトキシメチル)エチル]アミノ}カルバモイル、メトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルより選択され;
nは、1であり;そして
mは、1又は2であり;ここでR5の意義は、同じでも異なってもよい]の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
R1は、水素又はメチルより選択され;
R2は、水素、ブロモ、フルオロ、クロロ、CN、又は−C=NOMeであり;
R3は、水素、フルオロ、又はクロロより選択され;
Wは、−NH−であり;
Xは、直結合であり;
環Aは、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、又はピリジニルであり;
R4は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、N,N−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、N−エチルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、ジメチルアミノメチル、N−メチル−N−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、カルボキシ、N−メチル−N−メトキシカルバモイル、N−ヒドロキシエチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、(メチルチオ)メチル、(メチルスルフィニル)メチル、(メチルスルホニル)メチル、ベンジルオキシ、プロピニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、クロロ、メチル、シクロプロピルメトキシ、チアゾリルメトキシ、エトキシ、オキシ酢酸、エチルアミノカルボニルオキシ、アリルアミノカルボニルオキシ、ピリジニルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、メトキシ(メチル)アミノ、及びアジドより選択され;
R5は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、N−(1−メチル−1−フェニルエチル)カルバモイル、N−(メトキシ)カルバモイル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、N−メトキシカルバモイル、ホルミル、(メトキシイミノ)メチル、イソプロポキシカルボニル、エトキシ、モルホリノカルボニル、ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、N−(1−メチル−1−フェニルエチル)カルバモイル、N−2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−2−ヒドロキシエチルカルバモイル、N−2−メトキシエチルカルバモイル、N−2−ヒドロキシプロピルカルバモイル、N−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルカルバモイル、N−イソオキサゾリルカルバモイル、N−2,2−ジフルオロエチルカルバモイル、N−テトラヒドロフラン−3−イルカルバモイル、N−シクロプロピルカルバモイル、N−1−シアノシクロプロピルカルバモイル、N−2−フルオロシクロプロピルカルバモイル、N−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルカルバモイル、N−1−シアノ−1−メチルエチルカルバモイル、N−1−(ヒドロキシメチル−2−メトキシ−2−オキソエチルカルバモイル、N−1,3−ジオキソラン−2−イルメチルカルバモイル、N−3−(2−オキソピロリジン−1−イルプロピルカルバモイル、N−ピリジン−2−イルメチルカルバモイル、N−2−(メチルチオ)エチルカルバモイル、N−1,3−オキサゾール−2−イルメチルカルバモイル、N−2−フルオロエチルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル、モルホリン−4−イルメチル、tert−ブチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル、(ヒドロキシイミノ)メチル、1,1−ジフルオロメチル、アジドメチル、シアノ(モルホリン−4−イル)メチル、N−2−(メチルスルホニル)エチルカルバモイル、シアノ、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、シクロプロピルメチル、N−メチルカルバモイル、N−1−カルボキシシクロプロピルカルバモイル、N−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル、N−プロプ−2−イン−1−イルカルバモイル、N−1−カルボキシ−2−ヒドロキシメチルカルバモイル、N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]カルバモイル、N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル、N−メトキシ−N−メチルカルバモイル、N−2−(メチルスルホニル)エチルカルバモイル、N−メトキシプロピルカルバモイル、及びメトキシメチル)エチル]アミノ}カルバモイルより選択され;
nは、1であり;そして
mは、1又は2であり;ここでR5の意義は、同じでも異なってもよい]の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
R1は、水素、ハロ、シアノ、又はC1−4アルキルより選択され;
R2は、水素、ハロ、シアノ、又はC1−4アルキルより選択され;
R3は、水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、又は−C=N−OHより選択され;
Xは、直結合、−CH2−、−C(O)−、又はS(O)qであり(ここでqは、1又は2である);
環Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R4とR5は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、C1−4アルコキシイミノメチル、N−ヒドロキシホルムアミド、C1−4ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、N−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−4アルキル)2ウレイド、N−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’−(C1−4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’−(C1−4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−R10−又はヘテロシクリル−R11−より独立して選択され;ここでR4とR5は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR12により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R6は、水素又はC1−4アルキルであり;
nは、1〜4であり;ここでR4の意義は、同じでも異なってもよく;
mは、0〜4であり;ここでR5の意義は、同じでも異なってもよく;
R12は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−R14−、又はヘテロシクリル−R15−より選択され;ここでR12は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR16により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R17より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R13、及びR17は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R10、R11、R14、及びR15は、直結合、−O−、−N(R18)−、−C(O)−、−N(R19)C(O)−、−C(O)N(R20)−、−S(O)p−、−SO2N(R21)−、又は−N(R22)SO2−より独立して選択され;ここでR18、R19、R20、R21、及びR22は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択されて、pは、0〜2であり;
R16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物である本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
R4は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、N,N−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、N−エチルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、ジメチルアミノメチル、N−メチル−N−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、カルボキシ、N−メチル−N−メトキシカルバモイル、N−ヒドロキシエチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、(メチルチオ)メチル、(メチルスルフィニル)メチル、(メチルスルホニル)メチル、ベンジルオキシ、プロピニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、クロロ、メチル、シクロプロピルメトキシ、チアゾリルメトキシ、エトキシ、オキシ酢酸、エチルアミノカルボニルオキシ、アリルアミノカルボニルオキシ、ピリジニルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、メトキシ(メチル)アミノ、及びアジドより選択され;
R5は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、N−(1−メチル−1−フェニルエチル)カルバモイル、N−(メトキシ)カルバモイル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、N−メトキシカルバモイル、ホルミル、(メトキシイミノ)メチル、イソプロポキシカルボニル、エトキシ、モルホリノカルボニル、ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、N−(1−メチル−1−フェニルエチル)カルバモイル、N−2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−2−ヒドロキシエチルカルバモイル、N−2−メトキシエチルカルバモイル、N−2−ヒドロキシプロピルカルバモイル、N−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルカルバモイル、N−イソオキサゾリルカルバモイル、N−2,2−ジフルオロエチルカルバモイル、N−テトラヒドロフラン−3−イルカルバモイル、N−シクロプロピルカルバモイル、N−1−シアノシクロプロピルカルバモイル、N−2−フルオロシクロプロピルカルバモイル、N−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルカルバモイル、N−1−シアノ−1−メチルエチルカルバモイル、N−1−(ヒドロキシメチル−2−メトキシ−2−オキソエチルカルバモイル、N−1,3−ジオキソラン−2−イルメチルカルバモイル、N−3−(2−オキソピロリジン−1−イルプロピルカルバモイル、N−ピリジン−2−イルメチルカルバモイル、N−2−(メチルチオ)エチルカルバモイル、N−1,3−オキサゾール−2−イルメチルカルバモイル、N−2−フルオロエチルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル、モルホリン−4−イルメチル、tert−ブチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル、(ヒドロキシイミノ)メチル、1,1−ジフルオロメチル、アジドメチル、シアノ(モルホリン−4−イル)メチル、N−2−(メチルスルホニル)エチルカルバモイル、シアノ、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、シクロプロピルメチル、N−メチルカルバモイル、N−1−カルボキシシクロプロピルカルバモイル、N−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル、N−プロプ−2−イン−1−イルカルバモイル、N−1−カルボキシ−2−ヒドロキシメチルカルバモイル、N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]カルバモイル、N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル、N−メトキシ−N−メチルカルバモイル、N−2−(メチルスルホニル)エチルカルバモイル、N−メトキシプロピルカルバモイル、及びメトキシメチル)エチル]アミノ}カルバモイルより選択され;
nは、1であり;ここでR4の意義は、同じでも異なってもよく;そして
mは、1又は2であり;ここでR5の意義は、同じでも異なってもよい]の化合物である、式(IA)の化合物が提供される。
環Aは、ヘテロシクリルであり;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される基により随意に置換されてよい]の化合物である、式(IC)の化合物が提供される。
Yは、N−H、N−C1−4アルキル、S、又はOであり;
R5aは、Hであるか、又はR5について定義される通りであり;
R5bは、Hであるか、又はR5について定義される通りであり;又は
R5aとR5bは、それらが付く炭素と一緒になって、同じでも異なってもよくてR14より選択される1又は2の基により置換される6員カルボシクリル環を形成する]の化合物である、式(IC)の化合物が提供される。
さらなる側面において、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供する。
方法b)Wが−O−である式(I)の化合物では;式(III):
方法c)Wが−N(R6)−である式(I)の化合物では;式(V):
方法d)Wが−C(R7)(R8)−である式(I)の化合物では;式(VI):
方法e)Wが−C(R7)(R8)−である式(I)の化合物では;式(VIII):
方法f)式(X):
方法g)Xが−C(O)−である式(I)の化合物では;式(X)の化合物を式(XII):
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)あらゆる保護基を外すこと;
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
Dは、置換可能基である。Dに適した意義には、ハロ、例えばクロロ、ブロモ及びヨード、トシラート、及びメシレートが含まれる。
方法a)式(II)の化合物を式(I)の化合物へ変換することができる:
(i)Raがシアノであり、Rbがジメチルアミノ又はジエチルアミノである場合;塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、好適な溶媒、例えば水性メタノールにおいて、室温で。
ヒドロキシ保護基の脱保護化は、当該技術分野でよく知られている。そのような脱保護化の例は、下記に示す。
方法b)式(III)及び(IV)の化合物は、カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はEDCの存在下に、好適な溶媒、例えばジクロロメタン、THF、又はジエチルエーテルにおいて、一緒に反応させることができる。
ヒドロキシ保護基の脱保護化は、当該技術分野でよく知られている。そのような脱保護化の例は、下記に示す。
式(Va)の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
Raに適した意義には、C1−6アルキルが含まれる。Raカルボキシ保護基の脱保護化は、標準条件下で(例えば、下記に示す条件のような酸又は塩基加水分解で)達成することができる。
式(VIII)の化合物は、式(IIc)の化合物より、当該技術分野で知られた標準条件下に製造することができる。例えば、Mが有機第一銅試薬である場合、そのような化合物は、スキーム5:
式(IX)の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
式(Xa)、(Xb)及び(XI)の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
式(XII)の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に述べた方法に先立って、又はそのすぐ後で、標準の芳香族置換反応により導入しても、官能の官能基修飾により生成してもよく、それ自体が本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。そのような環置換基を導入するために使用する試薬は、市販品を利用可能であるか、又は当該技術分野で知られた方法により作製する。
化合物について、モリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ(Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97)を使用して、GyrB ATPアーゼ活性の阻害を試験した。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、50mM TRIS緩衝液(pH7.5)、75mM酢酸アンモニウム、5.5mM塩化マグネシウム、0.5mMエチレンジアミン四酢酸、5%グリセロール、1mM 1,4−ジチオ−DL−スレイトール、200nMウシ血清アルブミン、16ig/ml剪断サケ精子DNA、4nM E.coli(大腸菌)GyrA、4nM E.coli GyrB、250iM ATP、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含有する100μl反応液中で実施した。1.2mMマラカイトグリーン塩酸塩、8.5mMモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び1M塩酸を含有する150ilのモリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーン検出試薬で反応液を失活させた。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて625nmで読取り、ジメチルスルホキシド(2%)含有反応液を0%阻害として、そしてノボビオシン含有(2iM)反応液を100%阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出した。化合物について、100μl反応液が以下:20mM TRIS緩衝液(pH8)、50mM酢酸アンモニウム、8mM塩化マグネシウム、5%グリセロール、5mM 1,4−ジチオ−DL−スレイトール、0.005% Brij−35、5ig/ml剪断サケ精子DNA、10nM E.coli GyrA、10nM E.coli GyrB、160iM ATP、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含有すること以外は、GyrBについて上記に記載したようにして、トポイソメラーゼIV ATPアーゼ活性の阻害を試験した。化合物の力価は、10の異なる化合物濃度の存在下で実施した反応より定量されるIC50測定値に基づいた。
化合物について、液体培地中の感受性試験によって抗菌活性を試験した。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、10回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験した。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁した。この懸濁液を0.5マクファーランド(McFarland)として、同じ液体培地でさらに10倍希釈して、最終の微生物懸濁液を100iLで調製した。プレートを適切な条件下に37℃で24時間インキュベートしてから読み取った。増殖を80%以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度を決定した。
我々は、本発明の化合物が細菌のDNAジャイレース及びトポイソメラーゼIVを阻害して、それ故に、その抗菌効果が興味深いことを見出した。
本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩が、ヒトのような温血動物における細菌のDNAジャイレース及び/又はトポイソメラーゼIVの阻害における使用に提供される。
式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(以下、医薬組成物に関する本節において「本発明の化合物」)をヒトが含まれる哺乳動物の療法(予防が含まれる)治療に、特に感染症を治療するのに使用するために、それは、標準の製剤実践に従って、医薬組成物として通常製剤化される。
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が、ヒトのような温血動物において抗菌効果を産生することの使用に提供される。
以下に、本発明を、限定されないが、以下の実施例により例示する。ここで、他に述べなければ:
(i)蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションによって行って、後処理手順は、残留固形物の濾過により除去の後で行った;
(ii)各種操作は、典型的には、18〜26℃の範囲である周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で、不活性気体下で作業するのでなければ、空気を排除せずに行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)は、化合物を精製するために使用して、他に述べなければ、Merck Kieselgelシリカ(Art.9385)で実施した;
(iv)収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない;
(v)本発明の最終生成物の構造は、概してNMRと質量スペクトル技術によって確定した[他に述べなければ、300MHzの磁場強度で作動するBruker DRX−300分光計を使用して、プロトン磁気共鳴スペクトルを引用して、概してDMSO−d6において決定した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの百万分率下方磁場(δスケール)で報告し、ピーク多重度を以下のように示す:s,一重項;d,二重項;AB又はdd,二重項の二重項;dt,三重項の二重項;dm,多重項の二重項;t,三重項,m,多重項;br,ブロード;高速原子衝突(FAB)質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで操作するPlatform分光計(Micromass製)を使用して入手して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータを採取した]。あるいは、APCIモードで操作する、Sedex 75ELSD付きのAgilent 1100シリーズLC/MSDを使用して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータを採取した;光学回転は、パーキンエルマー偏光計341を使用して、589nm(20℃)で決定した;逆相HPLCは、YMC Pack ODS−AQ(内径100x20mm,粒径S−5μ,孔径12nm)を使用して行った;
(vi)各中間体は、後続の段階に必要とされる水準まで精製して、十分詳しく特性決定して、帰属構造が正しいことを確かめた;HPLC、TLC、又はNMRにより純度を評価して、赤外分光法(IR)、質量分析法、又はNMR分光法によって同一性を適宜決定した;
(vii)以下の略語を使用する場合がある:
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり;DMAは、N,N−ジメチルアセトアミドであり;TLCは、薄層クロマトグラフィーであり;HPLCは、高速液体クロマトグラフィーであり;DMSOは、ジメチルスルホキシドであり;CDCl3は、重水素化クロロホルムであり;MSは、質量分析法であり;APCIは、大気圧化学イオン化であり;EtOAcは、酢酸エチルであり;MeOHは、メタノールであり;DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり;TFAは、トリフルオロ酢酸であり;HATUは、N−[(ジメチルアミノ)−1H,2,3−トリアゾロ[4,5−b−]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロリン酸塩N−オキシドであり;HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールであり;NMPは、N−メチルピロリジノンであり;THFは、テトラヒドロフランであり;EtOHは、エタノールであり;LCMSは、液体クロマトグラフィー/質量分析法であり;DCMは、ジクロロメタンである;
(viii)温度は、℃として引用する;
(ix)Smith Microwave Synthesizer(スミス・マイクロ波合成機)は、マイクロ波エネルギーを使用して、有機反応物を短い時間で加熱する機器を意味し;これは、製造業者の説明書に従って使用して、Personal Chemistry(ウプサラ)ABより入手した;
(x)Kugelrohr蒸留は、空気浴オーブン温度を使用して、液体と熱感受性の化合物を蒸留する機器の一部を意味し;これは、製造業者の説明書に従って使用して、Buchi(スイス)又はアルドリッチ(ミルウォーキー、アメリカ)より入手した;
(xi)cis(±)又はtrans(±)を使用する場合、これは、cis又はtrans異性体のラセミ混合物を意味し、(−)又は(+)は、引用される場合、R,R又はS,Sと同様に、単一のエナンチオマーを意味すると理解されたい。合成スキーム中の最初のキラル化合物では、エナンチオマーが溶出される時点で、パーキンエルマー偏光計341を使用して、キラルカラムからの溶出液の旋光度を測定することによって、旋光度を測定し(例えば、中間体57及び58を参照のこと)、次いで、合成中のすべての化合物についてcis(−)又はcis(+)の命名を続けた(例えば、実施例42は、中間体57より出発した合成の最終化合物である);そして
(xii)GCMSは、Agilentにより製造される、質量分光計(モデル5973)付き気相クロマトグラフィー(モデル6890N)であり、製造業者の説明書に従って使用した。
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
cis(±)3,4−ジクロロ−N−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(中間体50;380mg)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(276mg)を無水DMA(5ml)に溶かした。DIEA(216μl)を加えて、この混合物を120℃で7時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、クエン酸緩衝液、水、塩水でよく洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空で濃縮して、表題化合物(337mg)を茶褐色の固形物として得た。
あるいは、表題化合物は、Smith Microwave Synthesizerを使用して、DMA、NMP、又は1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩のような極性の非プロトン溶媒を反応溶媒として使用して、反応混合物を単一モードマイクロ波に150℃で30分間、又は反応がLCMSにより完了と判断されるまで処すことによって製造した。MS(ES)MH+:C17H20Cl2N4O4Sに対して447;NMR: 1.65 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.07 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 11.19 (s, 1H)。
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例1に記載の手順によって製造した。
cis(±)4−(アミノカルボニル)−2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
cis(±)2−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−{[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(実施例21;0.058g,0.1ミリモル)を等量のTFA及びDCMに溶かした。この反応物を密封管において86℃の外部温度まで一晩加熱した。この反応混合物を濃縮して、DCMと過剰のTFAを除去した。残渣をEtOAcとNaHCO3で分画して、有機抽出物をMgSO4で乾燥させて、濃縮して黄色い固形物(0.050g,100%)とした。MS(ES)MH+:C18H22ClN5O5Sに対して456。
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料(SM)より、実施例35に類似した方法によって合成した。
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−N−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(実施例35;100mg)を無水DMA(2ml)に溶かした。HATU(97mg)、HOAT(31mg)、DIEA(41μl)を加えて、この混合物を30分間撹拌した。N−メトキシアミン塩酸塩(19.3mg)に続いてDIEA(41μl)を加えて、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O、20%クエン酸溶液、H2O、飽和NaHCO3、H2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空で濃縮して、表題化合物(82mg)をオフホワイトの固形物として得た。MS(ES)(MH+):C17H21Cl2N5O4Sに対して462,460;NMR: 1.64 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.33 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 12.05 (s, 1H)。
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例72に記載の手順によって製造した。
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(実施例35;100mg)を無水DCMに懸濁させた。BBr3/DCM(15ml)を加えて、この混合物を40℃で18時間加熱した。この反応混合物を−50℃へ冷やして、水を加えた。この混合物をEtOAcで抽出して、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空で濃縮して薄褐色の固形物を得て、これをアセトニトリル/水混合物に溶かして、凍結乾燥させた(46mg)。MS(ES)MH+:C15H16Cl2N4O4Sに対して419;NMR: 1.87 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3-4 (brm, 6H), 6.9 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 12.19 (s, 1H)。
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例74に記載の手順によって製造した。
cis(±)4−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)キノリン−2−カルボン酸
cis(±)3,4−ジクロロ−N−[3−メトキシ−1−(2−メチルキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(実施例29;170mg)をピリジン(5ml)に溶かした。二酸化セレン(211mg)を加えて、この混合物を130℃で3時間加熱した。この褐色溶液を室温へ冷やし、水で希釈して、セライトのベッドに通して濾過した.濾液をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。分離した茶褐色の固形物をEt2Oで摩砕し、濾過し、n−ヘキサンでよく洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(176mg)を茶褐色の固形物として得た。MS(ES)MH+:C22H22Cl2N4O4に対して477;NMR: 1.34 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 12.30 (brs, 1H)。
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−[5−(メトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−3−カルボン酸
100ml丸底フラスコにおいて、cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−カルボン酸塩酸塩(中間体79;1.84g)をアルゴン雰囲気下で無水DMF(20ml)に溶かした。2−ブロモチアゾール−5−カルボン酸メチル(1.43g)に続き、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.6ml)を室温で加えた。この反応物を55℃まで14時間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物をEtOAc(250ml)で希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液(125ml)に続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄した。このEtOAc溶液を無水MgSO4で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物を、DCM中0〜10% CH3OHを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。回収した生成物をEtOAcより再結晶させてジアステレオマー過剰をさらに高めて、これを90:10 cis:trans混合物から96:4 cis:trans混合物へ高めた(HPLC分析による)。この再結晶生成物(2g)を次の工程に導いた。MS(ES−(M+H)+):C17H18Cl2N4O5Sに対して461,463;NMR: 1.71 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.81 (dt, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H), 12.06 (s, 1H)。
cis(±)2−[4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
表題化合物は、cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−[5−(メトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−3−カルボン酸(実施例77)とモルホリンより出発して、(中間体37)に類似したやり方で製造した。MS(ES+):C21H25Cl2N5O5Sに対して530,532。
以下の化合物は、実施例77と以下の表に示す出発材料より、実施例78に類似した方法によって合成した。
cis(±)6−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メトキシピリミジン−4−カルボン酸
cis(±)2−クロロ−6−(4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボン酸メチル(実施例23;0.12g,0.27ミリモル)をMeOH中0.5Mナトリウムメトキシド(5.4ml,2.7ミリモル)に溶かして、マイクロ波において85℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を1N HClで酸性化して、生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して固形物とし、これを逆相クロマトグラフィー(0.5% TFA入りの水中20〜50% CH3CNからの勾配溶出)により精製した。凍結乾燥により、生成物を白い固形物として得た。MS(ES)MH+:C18H22ClN5O5に対して424;NMR: 1.62 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.53 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.88 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.91 Hz, 1H), 11.63 (s, 1H)。
以下の化合物は、示す出発材料(SM)より、実施例83の手順によって製造した。
以下の化合物は、示す出発材料(SM)を使用して、中間体37の手順によって製造した。
中間体1
3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
方法1
5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体3;7.00g,0.0457モル)のテトラクロロメタン(30ml)溶液を窒素下に0℃へ冷やした。装置に使用するゴム栓に針で穿刺してから、SO2Cl2(7.8ml,0.096モル)を25分にわたり滴下した。1時間以内に、この反応混合物は、スラリーを生成していた。固形物を吸引濾過により採取し、冷テトラクロロメタンで洗浄し、真空で一晩乾燥させて、表題生成物(7.84g,0.0353モル,収率77%)を桃色の固形物として得た。MS(ES−):C8H9Cl2NO2に対して222.00,224.00;NMR: 1.34-1.40 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.32-4.38 (m, 2H)。
オーバーヘッド撹拌子、還流冷却器、窒素インレット、及び内部温度プローブの付いた4つ首の22L丸底フラスコに(中間体253,1000g,3.9モル)、1−メチル−2−ピロリジノン(10L)、及びシアノホウ水素化ナトリウム(382g,6.1モル,1.56当量)を入れた。生じる溶液を75〜80℃で6時間加熱して、そのまま周囲温度へ一晩冷やした。反応溶液を水(20L)へ注ぎ、淡褐色の懸濁液を得て、生成物をメチルtert−ブチルエーテル(2x10L)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して濃厚なスラリーとして、これを濾過し、固形物を対流式オーブンで乾燥させて、(4)(518g,60%)を淡褐色の固形物として得た。
5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
ナトリウム(2.79g,0.121ミリモル)を無水EtOH(100ml)に溶かしてから、2,2,2−トリクロロ−1−(5−メチル−1H−ピロール−2−イル)エタノン(中間体4;22.5g,0.099ミリモル)を少量ずつ加えた。この濃褐色の溶液を室温で30分間撹拌してから、真空で少量まで濃縮した。この混合物を氷浴に冷やして、3N HClをゆっくり加えてから、ジエチルエーテル(3x100ml)で抽出した。このエーテル抽出物を10% NaHCO3、水、及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(15.04g)を茶褐色の固形物として得た。NMR: 1.32 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.371 (q, 2H), 5.96 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 11.67 (s, 1H)。
2,2,2−トリクロロ−1−(5−メチル−1H−ピロール−2−イル)エタノン
塩化トリアセチル(29g,0.16ミリモル)の無水Et2O(100ml)撹拌溶液へ無水ジエチルエーテル(30ml)中の2−メチル−1H−ピロール(中間体5;10g,0.123ミリモル)を1時間にわたり滴下した。この混合物をさらに1時間撹拌してから、K2CO3(10g/30ml)を滴下漏斗よりゆっくり加えた。有機相をNa2SO4で乾燥させて、室温で30分間、脱色活性炭(3g)で処理した。生じる紫色の溶液を濃縮し、n−ヘキサンで摩砕して、表題化合物(16.72g)を紫色の固形物として得た。NMR (CDCl3): 2.36 (s, 3H), 6.04 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 10.344 (s, 1H)。
2−メチル−1H−ピロール
エチレングリコール(750ml)及び1H−ピロール−2−カルバルデヒド(50g,0.53ミリモル)の溶液へ水酸化カリウム(50g,0.89ミリモル)を加えた。ヒドラジン水和物(37ml,0.745ミリモル)を15分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物を90℃で90分間還流させた。この混合物を室温へ冷やして、冷水(250ml)を加えた。この水性混合物をDCM(250ml)で抽出した。有機相を水(250ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。Kugelrohr蒸留により、表題化合物(29.75g)を無色澄明の液体として得た。NMR: 2.1 (s, 3H), 5.77 (s, 1H), 5.9 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 10.54 (s, 1H)。
4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体3;0.65g,4.23ミリモル)のクロロホルム(20ml)溶液へN−クロロスクシンイミド(0.67g,5.08ミリモル)を加えた。この反応物を40℃へ温めて、4時間撹拌してから、2N NaOH(20ml)を含有するビーカーへ0℃で注いだ。層を分離させて、水層をクロロホルム(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生じるオフホワイトの固形物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,16:1)により精製して、表題生成物(0.3g,38%)を白い固形物として得た。MS(ES):C8H10ClNO2に対して188(M+1);NMR (CDCl3): 1.34 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.76 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H)。
3,4−ジフルオロ−2−メチル−1H−ピロール
氷水浴で冷やした3,4−ジフルオロ−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(中間体19;3.82g)のTHF(50ml)溶液へN2下にBH3THF(400ml,THF中1M)を滴下した。この反応混合物を室温で3日間撹拌した。MeOHをゆっくり加えて、過剰のBH3を失活させてから、溶媒を真空において0℃で除去した。生じる黄色いオイルをヘキサン/DCMで摩砕して、黄色い沈殿を濾過により除去した。濾液をNaHCO3、H2O、及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空において0℃で濃縮して、薄黄色いオイル(3.8g)を得た。MS(ES)MH+:C5H5F2Nに対して116;NMR (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 6.22 (m, 1H)。
4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロピリジン−1,3−(2H)−ジカルボン酸1−tert−ブチル−3−メチル
4−ヒドロキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩(25g)をDCM(250ml)に懸濁させた。DIEA(41.6g)を1分量で加えて、生じる均質の溶液を0℃へ冷やした。二炭酸ジtert−ブチル(29.5g,1.05モル)のDCM溶液を1時間にわたり滴下した。この添加の後で、この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を半分量へ濃縮して、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、オイルとした。この粗生成物を(20% EtOAc/80%ヘキサン)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(33g)を得た。NMR (CDCl3): 1.48 (s, 9H), 2.37 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (brs, 2H), 11.9 (s, 1H)。
4−クロロキノリン−2−カルボン酸エチル
2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル(5.0g)(Sinha, Subhash C et al. Tet. Lett. 2000, 41 (43), 8243-8246)をMeOH(50ml)に溶かして、2N LiOH(74ml)を加えた。室温で5分間撹拌後、この反応混合物を濃縮してMeOHを除去し、残渣を水に懸濁させて、濃HClでpH3へ酸性化した。白い沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物(3.42g)を得た。NMR: 2.72 (s, 3H), 8.35 (s, 1H)。
2−(メチルチオ)−4−チアゾールカルボニルクロリド
塩化チオニル(10ml)中の2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(中間体11;1.0g)を加熱して、30分間還流させた。この溶液を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を無水THFで洗浄し、濃縮して黒い固形物を得て、これを乾燥させて、窒素下に冷蔵保存した(1.2g)。NMR (CDCl3): 2.76 (s, 3H), 8.32 (s, 1H)。
N−(1−メチル−1−フェニルエチル)−2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
クミル(cumyl)アミン(3.2ml)の無水THF(30ml)溶液へトリエチルアミン(2.24ml)を加えた。15分間撹拌後、2−(メチルチオ)−4−チアゾールカルボニルクロリド(中間体12;3.1g)の無水THF溶液を加えて、この反応混合物を15分後に真空で濃縮した。残渣をEtOAcと水で分画し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して橙色のオイルとした。DCMの定組成溶出を用いたシリカゲルでのフラッシュ精製によって、生成物(3.7g)を黄色いオイルとして得た。MS(ES)MH+:C14H16N2OS2に対して293;NMR: 1.68 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 7.20 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.54 Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。
4−{[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}−2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
ジイソプロピルアミン(4.2ml)を無水THF(100ml)に溶かし、−78℃へ冷やして、これへn−ブチルリチウム(12ml)をゆっくり加えた。この溶液を0℃へ温めてから、再び−78℃へ冷やした。温度を−70℃未満に維持しながら、N−(1−メチル−1−フェニルエチル)−2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(中間体13;2.8g)の無水THF溶液をゆっくり加えた。30分間撹拌後、シアノギ酸メチル(1.6ml)の無水THF溶液を1分量で加えて、この反応物を−78℃で30分間撹拌し、続いて室温へゆっくり温めた。この反応混合物を水で希釈して、エーテルで抽出した。水性部分を濃HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、橙色の固形物(0.9g)とした。MS(ES)MH+:C15H16N2O3S2に対して337;NMR: 1.66-1.74 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 7.23 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.54 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 9.07 (s, 1H)。
4−{[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}−2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
4−{[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}−2−(メチルスルホニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
4−{[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}−2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(中間体15;0.63g)のDCM(25ml)溶液へ3−クロロ過安息香酸(0.89g)を加えた。一晩撹拌後、反応は完了した。重硫酸ナトリウム水溶液を加えて、あらゆる未反応ペルオキシドを失活させて、この溶液を飽和NaHCO3で洗浄した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色い固形物(0.6g)とした。NMR: 1.63-1.68 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.23 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.63 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.54 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H)。
2−クロロ−4−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
亜硝酸tert−ブチル(2.2ml,18.6ミリモル)と塩化第一銅(1.5g)を無水CH3CN(100ml)に懸濁させた。(Kennedy, Alan R. et al. Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications (1999, C55 (7) 2)に記載のように製造した2−アミノ−4−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(2.5g)を1分量で加えた。この混合物を室温で2時間撹拌して、温度を70℃まで1時間高めた。この混合物を室温へ冷やして、濾過した。濾液を6N HClへ注ぎ、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、黒いオイルとした。勾配溶出(ヘキサン〜EtOAc)を用いたシリカゲルでのフラッシュ精製によって、生成物(0.82g)を黄色い液体として得た。NMR: 3.31 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.71 (s, 2H)。
3,4−ジフルオロ−1H−ピロール
3,4−ジフルオロ−1H−ピロールは、Eric K. Woller et al., J. Org. Chem., 1998 63(16), 5706-5707 とその参考文献に記載されるように製造した。即ち、氷水浴に冷やした、3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン塩酸塩(30.2g)の乾燥DMSO(250ml)溶液へt−BuOK(100g)をN2下に加えた。この添加の完了後(〜0.5時間)、この反応混合物を室温でさらに0.5時間撹拌した。これを0℃へ冷やして、氷水(300ml)で失活させた。固形物が溶けた後で、この混合物を水で約1.5lへ希釈し、HClでpH7へ中和して、DCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過した。DCMを真空において0℃で除去し、生じる橙色のオイルを室温でペンタンに溶かし、−20℃へ一晩冷やし、N2下に濾過して、表題化合物(4.6g)を金色の結晶として得た。NMR (CDCl3): 6.38 (d, 1H), 6.41 (d, 1H)。
3,4−ジフルオロ−1H−ピロール−2−カルバルデヒド
DMF(4.3ml)をN2下で氷水浴に冷やして、POCl3(5.2ml)を滴下した。この混合物を室温で10分間撹拌した。氷水浴を取り換えて、この混合物をDCM(45ml)で希釈した。3,4−ジフルオロ−1H−ピロール(中間体18;4.57g)のDCM(45ml)溶液を滴下した。この混合物を30分間還流させ、室温へ冷やして、NaOAc(23g)の水(60ml)溶液をゆっくり加えた。生じる混合物を30分間還流させ、有機相を分離して、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。粗製の固形物をDCM(20ml)/ペンタン(100ml)で摩砕してから、−20℃へ冷やして、表題化合物(4.73g)を薄褐色の針状物として得た。NMR (CDCl3): 6.87 (m, 1H), 9.6 (m, 1H)。
3,4−ジフルオロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
cis(±)4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、Lee, C. et al. Synth. Comm. 2001, 31(7), 10881-10890 及び/又はWO94/12494に記載のように、又は中間体157より、以下の手順によって製造することができる;
ベンジルアミン(36.45g,125ミリモル)及び10%パラジウム担持活性炭(50%湿分;ほぼ4g)のメタノール(250mL)撹拌溶液へ室温で、N2の雰囲気下にギ酸アンモニウム(31.50g,500ミリモル)を固形物として加えた。温度を70℃へ高めて、この反応物をこの温度で、N2の雰囲気下に一晩撹拌した。翌朝、TLC(酢酸エチル中6%メタノール;15%メタノール及び30%アセトンの塩化メチレン溶液においてRf〜0.06)により、完全な変換が示唆された。この反応混合物をCeliteに通して濾過して、真空で濃縮した。残渣へほぼ50mLの水を加え、この混合物より、クロロホルム中約3%メタノールの溶液(4X300mL)で粗生成物を抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。24.18g(96%)のオフホワイトの固形物を得た。MS(ES)MH+:C9H18N2O3に対して202。
cis(±)4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
cis(±)4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル塩酸塩(中間体21;5g)の飽和NaHCO3冷溶液へクロロギ酸ベンジル(3.3ml)を滴下した。この混合物を室温で14時間撹拌した。白い沈殿を濾過し、水でよく洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(6.66g)を白い固形物として得た。MS(ES)MH+:C17H24N2O5に対して336;NMR: 1.21 (t, 3H), 1.52-1.67 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.74-3.92 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (m, 5H)。
(3R,4S)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチルと(3S,4R)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
cis(±)4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体22;6.2g)を、Chiralcel OJカラム(溶出液:ヘキサン/MeOH/EtOH;70/15/15;0.1%ジエチルアミン)でのキラルクロマトグラフィーによって、そのエナンチオマーへ分離させた。最初のクロマトグラフィーピーク(cis(−)異性体)に対応する分画を採取し、蒸発させて、表題化合物(2.62g)を白い固形物として得た。第二のクロマトグラフィーピーク(cis(+)異性体)に対応する分画を採取し、蒸発させて、表題化合物(2.71g)を白い固形物として得た。MS(ES)(M+Na)+:C17H24N2O5に対して360;NMR: 1.21 (t, 3H), 1.52-1.67 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.74-3.92 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (m, 5H)。
(3S,4R)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
下記化合物は、示す出発材料より、中間体25に類似したやり方で製造した。
cis(±)3−(アリルオキシ)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
臭化アリル(693mg,5.70ミリモル)、cis(±)4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(参考文献:C. H. Lee et al. Syn. Commun., 2001, 31, 1081)(750mg,2.6ミリモル)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(4mg,触媒量)及びトルエン(8ml)の懸濁液へ水酸化ナトリウムの50%水溶液(3ml)を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc(150ml)と水(35ml)で希釈した。有機相を分離して、水相を再びEtOAc(2x30ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,3:2)により精製して、734mgの表題化合物を得た。MS(ES)(M+H):C16H28N2O5に対して329;NMR : 1.28 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 2.88 (brt, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.00-4.45 (m, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.92 (brs, 1H), 5.20 (m, 2H), 5.86 (m, 1H)。
cis(±)3−(アリルオキシ)−4−アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル塩酸塩
cis(±)3−(アリルオキシ)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体27;572mg)へ4N HCl/ジオキサン(20ml)を加えた。この混合物を室温で90分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、真空で乾燥させて、表題化合物を油状の泡沫として得て、これをさらに精製せずに使用した(449mg)。MS(ES)(M+H):C11H20N2O3に対して228。
以下の化合物は、示す出発材料(SM)より、中間体28に類似したやり方で製造した。
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(中間体1;304mg)を無水DMFに溶かした。HATU(596mg)、HOAT(213mg)、及びDIEA(274μl)を加えて、周囲温度で15分間撹拌した。cis(±)4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体21;317mg)を加えて、この混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、水、1N HCl、重炭酸塩緩衝液、水、塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。この溶液を真空で濃縮して、表題化合物(503mg)を茶褐色の固形物として得た。MS(ES)MH+:C15H21Cl2N3O4に対して378,380;NMR: 1.29 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.83-4.16 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 12.23 (s, 1H)。
以下の化合物は、示す出発材料(SM)より、中間体37に類似したやり方で製造した。
cis(±)3,4−ジクロロ−N−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
方法A
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体37;503mg)をMeOH(30ml)に溶かした。1M NaOHを加えて、この混合物を100℃で12時間加熱した。この反応混合物を周囲へ冷やして、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を茶褐色の油状のゴムとして得て、これをさらに精製せずに使用した(336mg)。
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体37;3.85g)を無水CH3CNに懸濁させた。ヨードトリメチルシラン(2.2ml)をゆっくり加えた。この反応物を加熱して、LCMSによる完了まで数時間還流させた。この粗製の反応混合物を水で希釈して、1N HClでpH3へ酸性化した。この溶液をEtOAcで抽出した。水層を50% NaOHでpH10へ塩基性にした。水層を塩化ナトリウムで飽和して、THFで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄褐色の固形物(2.1g)とした。MH+:C12H17Cl2N3O2に対して306;NMR: 1.61 (d, J=3.77 Hz, 2H), 1.76 (dt, J=6.50, 3.16 Hz, 1H), 2.16-2.20 (m, 3H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.90 (d, J=13.19 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=13.75, 3.01 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 3H), 3.56-3.64 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, J=8.10, 7.72, 7.72, 3.01 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.29 Hz, 1H)。
以下の中間体は、示す出発材料(SM)より、中間体50に記載の一般法により記載されるように製造した。
(3S,4R)−4−(ベンジルアミノ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと(3R,4S)−4−(ベンジルアミノ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
cis(±)4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
MeOH(10ml)中のcis(±)4−(ベンジルアミノ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体82;711mg)、ギ酸アンモニウム(582mg)、及び10% Pd/C(200mg)を50℃まで1時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、珪藻土に通して濾過し、減圧で濃縮して、表題化合物(503mg,定量的)を得た。NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H)。
以下の中間体は、示す出発材料(SM)より、中間体59に記載の手順によって製造した。
trans(±)4−(ベンジルアミノ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
[(3R,4R)−1−ベンジル−3−メトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル
表題化合物(150mg)は、Synth. Commun., 2001, 31, 1081-1089 において(類似の化合物について)記載される手順によって、[(3R,4R)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチルより製造した。NMR (CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.97-2.11 (m, 3H), 2.68 (d, 1H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H)。
[(3S,4S)−1−ベンジル−3−メトキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル
表題化合物(426mg)は、Synth. Commun., 2001, 31, 1081-1089 において(類似の化合物について)記載される手順によって、[(3S,4S)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチルより製造した。NMR (CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.97-2.11 (m, 3H), 2.68 (d, 1H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H)。
以下の中間体は、示す出発材料(SM)より、実施例1に記載の手順によって製造した。
4−アミノピペリジン−1,3−ジカルボキン酸1−tert−ブチル−3−メチル
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−ピペリジン−1,3−ジカルボキン酸1−tert−ブチル−3−メチル(中間体46;4.26g)とLiBH4(321mg)を乾燥THF(20ml)中に合わせた。MeOH(600μl)を1分量で加えた。この反応物を加熱して1時間還流させた。この混合物を室温へ冷やし、EtOAcで希釈して、0.5% HClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物とし、これを(60% EtOAc/40%ヘキサン)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.11g)を得た。MS(ES)(MH+):C17H25Cl2N3O4に対して406;NMR (CDCl3): 1.47 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.16 (m, 5H), 6.58 (d, 1H), 10.1 (brs, 1H)。
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体71;1.46g)を乾燥ピリジン(20ml)に溶かして、0℃へ冷やした。塩化トシル(822mg)を1分量で加えた。この反応物をそのまま室温へゆっくり温めて、一晩撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈して水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この泡沫を(40% EtOAc/60%ヘキサン)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.58g)を得た。MS(ES)(MH+):C24H31Cl2N3O6Sに対して560;NMR (CDCl3): 1.46 (brs, 11H), 1.89 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.96-4.23 (m, 4H), 6.4 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 10.3 (brs, 1H)。
cis(±)4−[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−3−メトキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体72;325mg)を5mlの30重量%MeOH溶液(NaOMeを含有する)とさらに5mlの乾燥MeOHに溶かした。この均質な反応物を室温で2日間撹拌した。反応と同時に、固形物が溶液から沈殿しはじめた。この反応物を濃縮して固体の残渣とし、EtOAcに再び溶かし、飽和NH4Cl(2x10ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留の材料を(1:1 EtOAc/ヘキサン)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(192mg)を得た。MS(ES)(MH+):C19H27Cl2N3O4に対して420。
cis(±)3,4−ジクロロ−N−[3−(メトキシメチル)ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体73;192mg,0.45ミリモル)をジオキサン中4N HCl(10ml)と10mlのMeOHに溶かした。この混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させ、MeOHと共沸させ、過剰のHCl(5x20ml)を除去して表題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した(粗製混合物:195mg)。MS(ES)(MH+):C13H19Cl2N3O2に対して320。
以下の中間体は、示す出発材料(SM)より、中間体74に記載の手順によって製造した。
cis(±)4−[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−3−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体72;500mg,0.89ミリモル)を5mlの2.0M THF溶液(MeNH2を含有する)に溶かした。反応容器を密封して、100℃まで2時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、EtOAcで希釈してから、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の固体泡沫とし、これをさらに精製せずに使用した。MS(ES)MH+:C18H28Cl2N4O3に対して419。
表題化合物は、示す出発材料より、中間体77に類似したやり方で製造した。
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−カルボン酸塩酸塩
cis(±)4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル(中間体46;2.24g)へTHF(10ml)とMeOH(8ml)を加えた。生じる混合物を0へ冷やして、水酸化リチウム(0.37g)の水(5ml)溶液を0℃でピペットより滴下して、澄明な淡黄色の溶液を生成した。この反応物を0℃で2時間撹拌し、撹拌せずに冷凍庫に一晩保存してから、再び0℃で6時間撹拌した。この反応物を2N HCl(9〜7ml)でpH3へ酸性化して、真空で濃縮した。生じる混合物をEtOAc(125ml)と飽和塩化ナトリウム水溶液(40ml)に溶かし、続いて2N HCl(〜1ml)を加えて、水層をpH1へ酸性化した。相を分離して、水層をEtOAc(2x60ml)で洗浄した。合わせたEtOAc層を無水MgSO4で乾燥させて、真空で濃縮した。生じる白い固形物をアルゴン雰囲気下で無水THF(35ml)に懸濁させ、0℃へ冷やし、1,4−ジオキサン中4M HCl(10ml,40ミリモル)の添加を続けた。この反応物を室温へ温めると、澄明な橙〜赤色の溶液を生じた。この反応物を室温で一晩撹拌し、5mlの1,4−ジオキサン中4M HClの添加を続けた。この反応物を室温で2日間撹拌してから、50℃まで2時間加熱して、そのまま室温へ一晩ゆっくり冷やした。この反応物を真空で濃縮して、さらに精製せずに次の反応へ導いた(5.16ミリモル)。MS(ES)(M+H)+:C12H15Cl2N3O3に対して320,322。
2,2,2−トリクロロ−1−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)エタノン
cis(±)4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(プロピオキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
cis(±)3−(アリルオキシ)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体27;528mg)をMeOH(20ml)に溶かした。10% Pd−C(100mg)を加え、この混合物を真空にして、H2ガスで2回交換した。この混合物をH2ガスの雰囲気下に12時間撹拌した。触媒をセライトのベッドで除去し、溶媒を真空で除去して、表題化合物(445mg)をオイルとして得た。NMR: 0.94 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.5 (d, 1H)。
cis(±)4−(ベンジルアミノ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
表題化合物は、Monique B. van Neil et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 とその参考文献に記載のように製造した。NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H)。
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例1に記載の手順によって製造した。
cis(±)5−アミノ−2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸エチル
436mg(0.87ミリモル)のcis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−ニトロイソニコチン酸エチル(実施例308)の30ml酢酸溶液へSnCl2二水和物(870mg,3.8ミリモル)の5ml濃HCl溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣を水とEtOAcの間に分画した。EtOAcを分離して、塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)、溶媒の除去、シリカゲルでのクロマトグラフィー(100% CH2Cl2に続いて100% EtOAcへの勾配溶出、次いでEtOAc中10% MeOH)によって、230mgの生成物を得た。MS(ES)(MH+):C20H25Cl2N5O4に対して470;NMR (CDCl3): 1.5 (t, 3H), 2.1 (m, 2H) 2.4 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.5 (q, 2H), 7.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H)。
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−[(メトキシカルボニル)アミノ]イソニコチン酸エチル
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−[(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチン酸エチル
3mlピリジン中66mg(0.14ミリモル)のcis(±)5−アミノ−2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸エチル(実施例194)へ塩化メタンスルホニル(16μl,21ミリモル)を加えた。1時間撹拌後、さらに5μlの塩化メタンスルホニルを加えた。室温で一晩撹拌した.溶媒を除去して、残渣をEtOAcとNa2CO3(水溶液)の間に分画した。EtOAcを分離して、水と塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)と溶媒の除去により、63mgの生成物を得た。MS(ES)(MH+):C21H27Cl2N5O6Sに対して534。NMR (d6-DMSO): 1.4 (t, 3H), 1.8 (m, 2H) 2.2 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3 -3.5 (m), 3.6 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。
cis(±)−6−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(エトキシカルボニル)ニコチン酸
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−ホルミルイソニコチン酸エチル(実施例154)の20mlアセトン溶液へ133mg(0.84ミリモル)KMnO4の5ml水溶液を加えて、この混合物を室温で4時間撹拌した。NaHSO3水溶液で失活させた後で、この混合物を1N HClで約pH=4へ酸性化して、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して固形物を得て、これをMeOHで摩砕して、175mgの生成物を得た。MS(ES)MH+:C21H24Cl2N4O6に対して499;NMR: 1.25 (t, 3H), 1.5-1.8, (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 13.3 (s, 1H)。
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−{[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}イソニコチン酸エチル
118mg(0.24ミリモル)cis(±)−6−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(エトキシカルボニル)ニコチン酸(実施例197)、0.040ml(28ミリモル)Et3N、及び33mg(0.24ミリモル)クミルアミンの3ml DMF溶液へHATU(87mg,24ミリモル)を加えた。室温で一晩撹拌後、この混合物を水で希釈して、EtOAcで抽出した。このEtOAcを水で2回、塩水で1回洗浄した後で乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、103mgの固形物を得た。MS(ES)MH+:C30H35Cl2N5O5に対して616。
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例198に記載の手順によって製造した。
cis(±)5−(アミノカルボニル)−2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸エチル
103mg(0.17ミリモル)のcis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−{[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}イソニコチン酸エチル(実施例198)の10ml TFA溶液を40℃で一晩と50℃で6時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をMeOHで摩砕して、62mgの白い固形物を得た。MS(ES)MH+:C21H25Cl2N5O5に対して498。
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例201に記載の手順によって製造した。
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
cis(±)−2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.062g,0.12ミリモル,実施例188)、ジメチルアミン(0.06mL,THF中2M溶液、アルドリッチ)、HATU(0.05g,0.13ミリモル)及びトリエチルアミン(0.018mL,0.13ミリモル)の溶液を、LCMSにより完了となるまで(約30分)室温で撹拌した。この粗製の反応混合物を水へゆっくり注ぎ、生じる白い沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、純粋な生成物(0.028g)を得た。MS(ES)MH+:C21H27Cl2N5O5Sに対して532;NMR: 1.20 (t, 3H) 1.76 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 2.78 (s, 3H) 2.93 (s, 3H) 3.29 (d, 1H) 3.36 (s, 3H) 3.39-3.43 (m, 1H) 3.55 (s, 1H) 3.91 (s, 1H) 4.15 (q, 2H) 4.29 (s, 2H) 7.15 (d, 1H) 12.14 (s, 1H)。
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例203に記載の手順によって製造した。
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例34に記載の手順によって製造した。
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(モルホリン−4−イルメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−ホルミル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.15g,0.31ミリモル,実施例252)の塩化メチレン(20mL)溶液へトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.1g,0.47ミリモル)とモルホリン(0.03mL,0.34ミリモル)を加えた。反応物を室温で撹拌して、LCMSによりモニタリングした。完了後すぐに、この反応混合物を1N HClで希釈してから、EtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで分画した。塩水での洗浄、MgSO4での乾燥、及び濃縮により、固形物を得た。シリカゲルフラッシュカラム(70〜100% EtOAc/CH2Cl2での勾配溶出)による精製によって、純粋な生成物(0.091g)を得た。MS(ES)M+H+:C23H31Cl2N5O5Sに対して560;NMR: 1.24 (t, 3H) 1.75 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.32 (s, 2H) 3.36 (s, 3H) 3.52 (s, 2H) 3.54 (d, 4H) 3.65-3.75 (m, 2H) 3.76-3.86 (m, 2H) 3.93 (s, 1H) 4.18 (q, 2H) 4.27 (s, 1H) 7.16 (d, 1H) 12.16 (s, 1H)。
以下の実施例は、表示した出発材料(SM)より、実施例246に記載の手順によって製造した。
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
以下の実施例は、表示した出発材料(SM)より、実施例250に記載の手順によって製造した。
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−ホルミル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.63g,1.3ミリモル,実施例143)の塩化メチレン溶液へDess−Martinペルヨージナン(0.61g,1.4ミリモル)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応は完了した。この粗製の反応混合物を水(x2)と塩水で洗浄し、MgSO4での乾燥を続け、最少量の塩化メチレンへ濃縮して、その後でこれをシリカゲルフラッシュカラム(CH2Cl2中1:1 EtOAcへの勾配溶出)に直接載せた。純粋な分画を濃縮して、澄明な黄色い固形物(0.56g)とした。NMR: 1.29 (t, 3H) 1.75 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.38 (s, 4H) 3.44 (s, 1H) 3.57 (s, 1H) 4.03 (d, 1H) 4.22-4.35 (m, 4H) 7.15 (d, 1H) 10.31 (s, 1H) 12.16 (s, 1H)。
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(ジフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−ホルミル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.10g,0.2ミリモル,実施例252)の塩化メチレン溶液へジエチルアミノスルフル三フッ化物(0.03mL,0.22ミリモル)を加えた。この反応は、還流で一晩加熱後に完了した。室温への冷却後すぐに、この反応物を水(x3)と塩水(x1)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して黄色い固形物とし、これを摩砕して、澄明な白い固形物(0.021g)を得た。MS(ES)M+H:C19H22Cl2F2N4O4Sに対して511;NMR: 1.26 (t, 3H) 1.75 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.43 (s, 1H) 3.56 (s, 1H) 3.96 (s, 1H) 4.25 (s, 1H) 4.36 (s, 2H) 7.16 (s, 1H) 7.31 (s, 1H) 12.17 (s, 1H)。
4−(アジドメチル)−2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.10g,0.2ミリモル,実施例143)の無水トルエン懸濁液へジフェニルホスホリルアジド(0.053mL,0.24ミリモル)を加えた。この反応物を0℃へ冷やして、DBUをゆっくり加えた。0℃で30分間撹拌後、この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌した。二相性の反応混合物を水(x3)、1N HCl(x1)、塩水(x1)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した(0.048g)。MS(ES)M+H:C19H23Cl2N7O4Sに対して516。
cis(±)4−[シアノ(モルホリン−4−イル)メチル]−2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[2−(メチルチオ)エチル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.107g,0.18ミリモル,実施例238)の塩化メチレン冷溶液へm−CPBA(0.091g,0.37ミリモル)を加えた。室温で2時間撹拌後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(x3)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、白い固形物(0.092g)とした。MS(ES)M+H:C22H29Cl2N5O7S2に対して610;NMR: 1.21 (q, 3H) 1.66-1.80 (m, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.29 (s, 4H) 3.36 (s, 3H) 3.51-3.62 (m, 3H) 3.99 (s, 1H) 4.17 (q, 2H) 4.28 (s, 2H) 7.15 (d, 1H) 8.72 (t, 1H) 12.17 (s, 1H)。
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料(SM)より、実施例35に類似した方法によって合成した。
cis(±)−5−(アミノカルボニル)−2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
55mg(23ミリモル)のcis(±)−3,4−ジクロロ−N−[3−メトキシピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(中間体50)、55mg(0.23ミリモル)の5−(アミノカルボニル)−2−クロロ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル(中間体220)、及び33mg(0.23ミリモル)K2CO3の3ml NMP溶液をマイクロ波反応器において150℃で1時間加熱した。水(0.1ml)を加えて、この混合物を150℃でさらに1時間加熱した。この溶液を水で希釈して、1N HClで酸性化した後で、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して固形物を得て、これをMeOHで摩砕して、41mgの白い固形物を得た。MS(ES)MH+:C17H19Cl2N5O5Sに対して479;NMR: 1.75 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s), 3.5 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 7.15 (d 1H), 7.8 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。
cis(±)−5−(アミノカルボニル)−2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸
3ml MeOHと2mlの水中の85mg(0.17ミリモル)のcis(±)5−(アミノカルボニル)−2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸エチル(実施例198)及び86mg(0.50ミリモル)Ba(OH)2の混合物を120℃で1時間加熱した。この混合物を1N HClで約pH=4へ酸性化して、EtOAcで4回抽出した。EtOAcを濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1% TFA入り水中20〜40% CH3CN勾配)により精製して、8mgの生成物を白い固形物として得た。MS(ES)MH+:C19H21Cl2N5O5に対して470;NMR: 1.5-1.8 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.2-4.5 (m, 2H), 4.9 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 13.1 (s, 1H)。
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料(SM)より、実施例383に類似した方法によって合成した。
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−[(メチルアミノ)カルボニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−[(メチルアミノ)カルボニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.078g,0.15ミリモル,実施例218)のメタノール(2mL)懸濁液/溶液へ水酸化バリウム(0.052g,0.30ミリモル)と水(0.5mL)を加えた。数時間撹拌後、反応は完了した。この反応物を1N HClで酸性化してから、濃縮ししてメタノールを除去した。残渣をEtOAc(x3)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、白い固形物(0.059g)を得た。MS(ES)M+H+:C18H21Cl2N5O5Sに対して490;NMR: 1.76 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 2.86 (s, 3H) 3.38 (s, 3H) 3.56 (s, 2H) 4.02 (s, 1H) 4.27 (s, 2H) 4.40 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 9.38 (s, 1H) 12.15 (s, 1H)。
以下の実施例は、表示した出発材料(SM)より、実施例386に記載の手順によって製造した。
4−{[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル}−2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
4−{[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル}−2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.09g,0.16ミリモル,実施例230)のメタノール(2mL)溶液へ炭酸カリウム(0.022g,0.16ミリモル)と水(0.5mL)を加えた。マイクロ波において80℃で30分間加熱後、反応は、LCMS分析によれば完了していた。この反応混合物を水で希釈して、1N HClで酸性化した。濃縮してメタノールを除去した後で、生じる白い沈殿を濾過し、水で洗浄して、乾燥させた(0.071g)。MS(ES)M+H+:C21H22Cl2N6O5Sに対して541;NMR: 1.33-1.41 (m, 2H) 1.64 (s, 2H) 1.75 (s, 2H) 2.19 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.43 (s, 1H) 3.57 (s, 1H) 4.08 (s, 1H) 4.27 (d, 2H) 4.40 (s, 1H) 7.16 (d, 1H) 9.87 (s, 1H) 12.17 (s, 1H)。
以下の実施例は、表示した出発材料(SM)より、実施例413に記載の手順によって製造した。
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
MS(ESP):C17H20Cl2FN5O3Sに対して465(MH+)。
NMR (CDCl3) δ: 1.87 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 4.01 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 4.96 (d, br, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 12.09 (s, 1H)。
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−N−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
MS(ES)MH+:C18H23Cl2N5O4Sに対して476;NMR: 1.66-1.79 (m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 水ピーク下に埋もれている), 3.35 (s, 3H), 33.50-3.55 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.15-4.31 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 10.79 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸ナトリウム
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(0.03g,0.056ミリモル,実施例387)のメタノール(5mL)懸濁液へ水酸化ナトリウム(0.056mL,0.056ミリモル,Acros 1N)を加えた。五分撹拌後、この反応物は均質になった。この反応混合物を濃縮し、生じる白い固形物を一晩乾燥させた(0.030g)。MS(ES)MH+:C20H24Cl2N5O6SNaに対して534;NMR: 1.73 (s, 2H) 2.19 (s, 3H) 3.24 (s, 3H) 3.32 (s, 2H) 3.36 (s, 3H) 3.51 (s, 1H) 3.84 (s, 1H) 4.22 (d, 2H) 7.17 (d, 1H) 12.17 (s, 1H) 13.26 (s, 1H)。
以下の実施例は、示す出発材料(SM)より、実施例417に記載の手順によって製造した。
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸N−エチルエタンアミニウム
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(0.03g,0.056ミリモル,実施例387)のメタノール(5mL)懸濁液へジエチルアミン(0.0058mL,0.056ミリモル,アルドリッチ)を加えた。5分撹拌後、溶液が均質になるまで、塩化メチレンを加えた。この反応物を濃縮し、生じる固形物を一晩乾燥させた(0.024g)。MS(ES)MH+:C24H37Cl2N6O6Sに対して534;NMR: 1.16 (t, 3H) 1.74 (s, 2H) 2.19 (s, 3H) 2.91 (q, 3H) 3.25 (s, 3H) 3.32 (s, 4H) 3.37 (s, 3H) 3.42 (d, 2H) 3.53 (s, 1H) 3.94 (s, 1H) 4.22 (s, 2H) 7.17 (d, 1H)。
以下の化合物は、実施例424に記載の手順に従って合成した。
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸カリウム
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(実施例42,200mg,0.475ミリモル)のメタノール(35ml)溶液へ水酸化カリウムの水溶液(0.1M,4.75ml,0.475ミリモル)を加えた。この混合物を1時間撹拌してから、減圧で濃縮して、粗製の塩(230mg)を得た。この塩をアセトン/水(50ml;48:2)に溶かして、この撹拌混合物へ、それが濁るまでアセトンをゆっくり加えた。撹拌を続けて、さらにアセトンを20分にわたりごくゆっくり加えた。この混合物を4℃で一晩保存した。固形物を濾過により採取し、24時間空気乾燥させて、塩(160mg)を得た。
MS(ESP):C15H15Cl2FN4O3Sに対して421(M+H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.75 (d, 1H); 2.04 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 3.34 (m, 2H); 3.75 (d, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.39 (t, 1H); 4.83 (d, 1H); 7.17 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 14.12 (s, 1H)。
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−アミニウム
トロメタミン(43mg,0.36ミリモル)、2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(実施例42,150mg,0.36ミリモル)、メタノール(50ml)、及び水(5ml)を合わせて、60℃でこの混合物が均質の溶液になるまで(30分)撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、減圧で濃縮した。粗製の塩(80mg)を酢酸エチル/メタノール(8ml;50:50)に溶かし、この撹拌溶液へ、それが濁るまで酢酸エチルをゆっくり加えた。撹拌を続けて、この混合物へ追加の酢酸エチル(約15ml)をゆっくり加えた。この混合物を4℃で一晩保存した。固形物を濾過により採取し、24時間空気乾燥させて、塩(64mg)を得た。
MS(ESP):C15H15Cl2FN4O3Sに対して421(M+H)。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4)δ: 2.00 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 3.33 (m, 2H); 3.30-3.55 (m, 2H); 3.67 (s, 6H); 4.10 (d, 1H); 4.35 (m, 2H); 4.90 (d, 1H); 7.57 (s, 1H)。
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料(SM)より、実施例1に記載の手順によって製造した。
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料(SM)より、実施例35に類似した方法によって合成した。
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料(SM)より、実施例1に記載の手順によって製造した。
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料(SM)より、実施例35に類似した方法によって合成した。
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料(SM)より、実施例417に記載の手順によって製造した。
中間体83
cis(±)(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸エチル
167mg(0.9ミリモル)のcis(±)(4−アミノ−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体152)、235μl(1.25ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、及び280mg(1.35)の3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニルクロリド(中間体202)の溶液を室温で1時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、Na2CO3水溶液と塩水で洗浄した。MgSO4での乾燥と溶媒の除去によりオイルを得て、これをクロマトグラフィー(100% CH2Cl2に続く100% EtOAcへの勾配溶出)により精製して、145mgの生成物を得た。MS(ES)(MH+):C15H21Cl2N3O3に対して362;NMR (d6-DMSO): 0.8 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 12.0 (s, 1H)。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体37又は中間体83に類似した方法によって合成した。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体50又は中間体74に類似した方法によって合成した。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体59に類似した方法によって合成した。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体28又は中間体59に類似した方法によって合成した。
3−メトキシ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル
メトキシケタール(中間体173,55.15g,223ミリモル,粗製)の乾燥THF(30mL)撹拌溶液へ室温で、そして周囲気体下にH2SO4の水溶液(5%,v/v,190mL)を加えた。温度が60℃へ高まり;この反応物をこの温度で撹拌した。2時間後、TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル;Hanessian染色;Rf〜0.43)により、完全な変換が示唆された。この反応混合物をそのまま室温とした。THFを真空で除去した。この水溶液へ固体重炭酸ナトリウムを加えて塩基性にして、固体塩化ナトリウムを加えて飽和させ、さらに必要な水を加えた。粗生成物を塩化メチレン(3X300mL)で抽出し;有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製材料をさらに精製せずに使用した;収率は定量的とみなされた。
MS(ESI)M:C9H15NO4に対して201。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, 3H), 2.38-2.60 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.17 (q, 2H)。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体168に類似した方法によって合成した。
3,4,4−トリメトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム(6.96g,290ミリモル)の乾燥THF(100mL)撹拌溶液へ0℃でN2の雰囲気下にヒドロキシケタール(中間体255,223ミリモル)のTHF(125mL)溶液をほぼ30分にわたり滴下漏斗より加えた。生じる溶液をN2の雰囲気下に0℃でほぼ15分間撹拌してから、ヨウ化メチル(18.0mL,41.0g,290ミリモル)をシリンジより少量ずつほぼ5分にわたり加えた。この反応物をN2の雰囲気下に一晩撹拌すると、徐々に室温に達した。翌朝、TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル;Hanessian染色;Rf〜0.57)によれば、完全な変換が示唆された。この反応物を少量の水で失活させてから、真空で濃縮した。残渣へほぼ50mlの水を加え;この混合物より粗生成物を酢酸エチル(3X150mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製材料をさらに精製せずに使用した;収率は定量的とみなされた。
MS(ESI)M:C11H21NO5に対して247。1H NMR (CDCl3): 1.24 (t, 3H), 1.72-1.83 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.20-4.37 (m, 2H)。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体173に類似した方法によって合成した。
2−オキソブタン酸エチル
シュウ酸ジエチル(10g;68ミリモル)をEt2O(100ml)に溶かして、−78℃へ冷やした。臭化マグネシウムエチル(THF中1.0M;72ml;71.8ミリモル;1.05当量)をシリンジよりゆっくり加えた。このドライアイス/アセトン浴をそのまま融かして、10℃へ温めた。この反応は、1H NMRによりモニタリングした。反応物を0℃へ冷やして、飽和NH4Clで失活させた。H2Oで希釈して、相を分離させた。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。7.6gの粗製の黄色いオイルを収率86%で得た。さらに精製せず。
3−ブロモ−2−オキソブタン酸エチル
CuBr2(39.3g;176ミリモル;3当量)をEtOAc(160ml)に懸濁させた。2−オキソブタン酸エチル(中間体176,7.6g;58.7ミリモル)を含有するCHCl3溶液を滴下した。次いで、この懸濁液を加熱して6時間還流させて、1H NMRによりモニタリングした。固形物をCeliteのパッドに通して濾過して、母液を濃縮した。この粗製オイルをシリカゲルの短プラグに通過させて、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で溶出させた。黄色いバンドを採取し、濃縮して、12.2gの生成物を得た。さらに精製せず。
2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル
3−ブロモ−2−オキソブタン酸エチル(中間体177,12.2g;58.7ミリモル)とチオ尿素(4.46g;76.1;58.7ミリモル)を合わせて、加熱して還流させた。この溶液をそのまま室温へ冷やして、12時間撹拌した。この反応物をLC/MSによりモニタリングした。この塩基を20% NH4OH(10ml)で沈殿させてから、1N HCl(100ml)で再び溶かし、次いで最後に20% NH4OHで再沈殿させた。この沈殿を採取して、H2Oで洗浄した。次いで、粗生成物を9:1 エタノール/水より結晶させて、5.95gの生成物を収率55%で得た。MS(ES)MH+:C7H10N2O2Sに対して187。
2−クロロ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル
2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル(中間体178,3g;16.1ミリモル)と無水CuCl2(3.25g;24.2ミリモル;1.5当量)を乾燥アセトニトリル(28ml)中で合わせた。亜硝酸t−ブチル(90% tech;2.77g;24.2ミリモル;1.5当量)を滴下した。この懸濁液を室温で12時間撹拌して、LC/MSによりモニタリングした。アセトニトリルを真空で除去して、固形物をCHCl3とH2Oに再び溶かした。水層を2N HClで酸性化して、相を分離させた。水相をCHCl3で再び抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4と脱色カーボンで1時間乾燥させた。Celiteのパッドに通して濾過し、濃縮してオイルとした。単離により、2.62gの表題化合物を収率80%で得た。この化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーと結晶化によりさらに精製することができる。MS(ES)MH+:C7H8ClNO2Sに対して206,208。
5−(ブロモメチル)−2−クロロ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル
2−クロロ−5−ホルミル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル
5−(ブロモメチル)−2−クロロ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル(中間体180,920mg;3.2ミリモル)を、分子篩いで乾燥させたアセトニトリルに溶かした。この溶液を0℃へ冷やし、NMO(570mg;1.5当量)を1分量で加えた。この反応は、LC/MSによりモニタリングした。追加の1.5当量のNMOを2分量で2時間にわたり加えた。この反応物を濃縮して固体の残渣とし、EtOAcに再び溶かして、H2Oで洗浄した。この有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。さらに精製せず。MS(ES)MH+:C7H6ClNO3Sに対して220,222。
3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(市販品、8g,40ミリモル)、トリエチルアミン(12.3ml,88ミリモル)及びDMF(40ml)の溶液へ室温でクロロトリメチルシラン(5.6ml,44ミリモル)をゆっくり加えた。生じる溶液を75℃まで加熱して、窒素下に一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ、次いで氷浴で冷やした。この反応混合物へ冷ヘキサン(250ml)に続き、冷(飽和)重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)をゆっくり加えた。有機相を分離して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。粗製のシリルエノールエーテルをTHF(15ml)に溶かして、0℃へ冷やした。N−ブロモスクシンイミド(7.1g,40ミリモル)をTHF(120ml)に溶かし、この反応混合物へゆっくり(45分)加えた。生じる混合物をそのまま室温へゆっくり温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル,5:1)により精製して、表題化合物(11g)を白い固形物として得た。
MS(ESP):C10H16BrNO3に対して222.1(M−tBu)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25 (s, 9H); 2.30 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 3.42-3.80 (m, 3H); 3.93 (m, 1H); 4.60 (m, 1H)。
3−(メチルチオ)−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体182,3.20g,11.5ミリモル)及びTHF(15ml)の溶液へ0℃でナトリウムチオメトキシド(805mg,11.5ミリモル)を加えた。生じる混合物をそのまま室温へゆっくり温めて、一晩撹拌した。この反応物を水(15ml)で失活させて、酢酸エチル(150ml)で希釈した。有機相を分離して、塩水で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル(50ml)で再び抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル,7:1)により精製して、表題化合物(2.4g)を得た。
MS(ESP):C11H19NO3Sに対して190.2(M−tBu)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.43 (s, 9H); 2.02 (s, 3H); 2.23 (dt, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.20-3.40 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.90-4.20 (m, 2H)。
cis(±)4−アミノ−3−(メチルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルチオ)−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体183,1.07g,4.40ミリモル)、酢酸アンモニウム(3.24g,42ミリモル)及びメタノール(15ml)の溶液へシアノホウ水素化ナトリウム(344mg,5.48ミリモル)を加えた。生じる混合物を4時間撹拌した。この反応物を1N HCl(3ml)の添加により失活させた。この反応混合物へ重炭酸ナトリウム水溶液(飽和、50ml)をゆっくり加えて、続いて酢酸エチル(3x75ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗製アミンを得た。
MS(ESP):C11H22N2O2Sに対して247.3(M+H)。
trans(±)4−アミノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
この化合物は、中間体2に記載の手順によって製造した。
MS(ESP):C8H10ClNO2に対して188(MH+)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (t, 3H); 2.26 (s, 3H); 4.32 (q, 2H); 5.96 (s, 1H); 8.81 (br, 1H)。
4−ブロモ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
この化合物は、中間体2に記載の手順によって製造した。
MS(ESP):C8H10BrNO2に対して234(MH+)。
1H-NMR δ: 1.27 (t, 3H); 2.17 (s, 3H); 4.22 (q, 2H); 6.74 (s, 1H); 12.10 (s, br, 1H)。
4−ブロモ−3−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
4−ブロモ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体187,2.87g,12.4ミリモル)を乾燥DMF(30ml)に溶かし、N−クロロスクシンイミド(1.66g,12.4ミリモル)を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌し、さらにN−クロロスクシンイミド(0.83g,6.2ミリモル)を加えて、反応温度を35℃へ高めて、4時間撹拌した。この混合物を冷水酸化ナトリウム水溶液(2M)(50ml)へ注ぎ、ジエチルエーテル(2x50ml)で抽出した。次いで、有機相を水(20ml)と塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、勾配)により精製して、所望される生成物(1.2g)を白い結晶として得た。
MS(ESP):C8H9BrClNO2に対して268(MH+)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (t, 3H); 2.30 (s, 3H); 4.34 (q, 2H); 9.0 (br, 1H)。
4−クロロ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
3,5−ジメチル−2−ピロールカルボン酸エチル(2.11g,12.62ミリモル)のクロロホルム(45mL)溶液へN−クロロスクシンイミド(1.77g,13.25ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌してから、2N NaOHへ注いだ。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗製固形物を得た。この粗製固形物を温MeOHに溶かし、室温へ冷やして、沈殿を(493mg,19%)濾過により採取した。MS(ES)MH+:C9H12ClNO2に対して174。
4−クロロ−3−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
MS(ES)MH+:C10H13ClN2O3に対して245;
NMR (DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 8.03 (s, 1H), 12.31 (s, 1H)。
4−クロロ−3−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
DMF(4.37mL,59.79ミリモル)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液へ1,2−ジクロロエタン(14mL)中のPOCl3をゆっくり加えた。この反応混合物を15分間撹拌してから、中間体7(2.04g,10.87ミリモル)を加えた。この反応混合物を還流で3時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を水(25mL)中の酢酸ナトリウム(10g)で処理して、1時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、2:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、所望される化合物(720mg)を得た。
MS(ES)MH+:C9H10ClNO3に対して216。
3−ブロモ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
1g(5.3ミリモル)の4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体7)と0.8ml(5.7ミリモル)Et3NのCH2Cl2溶液へ臭素(0.56ml,11ミリモル)を加えた。室温で2時間撹拌後、NaHSO3水溶液を加えて、CH2Cl2を除去して、水性の残渣を水とEtOAcの間に分画した。EtOAcを分離して、塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)と溶媒の除去により、1.5gの生成物を固形物として得た。MS(ES)(MH+):C8H9BrClNO2に対して240;NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 12.3 (s, 1H)。
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
15ml DMF中の1.4g(5.25ミリモル)の3−ブロモ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体192)、470g(4モル)Zn(CN)2、250mg(0.26ミリモル)Pd2(dba)3、及び302mg(0.26ミリモル)dppfの混合物に窒素ガスを15分間泡立てて通した。この混合物を130℃で1時間加熱した。追加のZn(CN)2(1g)、Pd2(dba)3(500mg)、及びdppf(604mg)を加えた。N2を15分間泡立てて通して、130℃で2時間加熱した後で、追加のZn(CN)2(0.5g)、Pd2(dba)3(250mg)、及びdppf(302mg)を加えた。加熱を130℃で2時間続けた。溶媒を除去して、残渣をEtOAcと水の間に分画した。EtOAcを分離して、塩水で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで再び抽出し、これを塩水で洗浄した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100% CH2Cl2に続く、CH2Cl2中5% MeOHへの勾配溶出)により精製して、750mgの生成物を固形物として得た。MS(ES)(MH+):C9H9ClN2O2に対して213;NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.3 (q, 2H), 13.1 (s, 1H)。
3,5−ジクロロ−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
氷水浴に冷やした30ml CH2Cl2中2.0g(13ミリモル)の4−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルと3.1ml SO2Cl2の溶液へEt3N(5.5ml,39ミリモル)をゆっくり加えた。この混合物を一晩撹拌しながら室温へ温めた。NaHSO3水溶液での処理後、CH2Cl2を除去し、水性の残渣を水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。固体の残渣を50%水性EtOHより2回再結晶させて、1.38gの生成物を白い固形物として得た。MS(ES)(M−H−):C8H9Cl2NO2に対して222;NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 1.9 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 12.8 (s, 1H)。
4−クロロ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
MS(ES)MH+:C7H8ClNO2に対して174。
3−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
中間体186を出発材料として使用して、中間体1に記載の手順を使用して製造した。
MS(ESP):C6H6ClNO2に対して160(MH+)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (s, 3H); 6.02 (s, 1H); 8.83 (br, 1H)。
4−ブロモ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
中間体187を出発材料として使用して、中間体1に記載の手順を使用して製造した。
MS(ESP):C6H6BrNO2に対して206(MH+)。
NMR (CDCl3) δ: 2.31 (s, 3H); 6.97 (s, 1H); 9.08 (s, br, 1H)。
4−ブロモ−3−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
中間体1と中間体188に記載の手順を使用して製造した。MS(ESP):C6H5BrClNO2に対して240(MH+)。
4−クロロ−3−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
中間体190より、中間体1に記載のように合成した。
MS(ES)MH+:C9H9ClN2O3に対して217。
4−クロロ−3−シアノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
3,5−ジクロロ−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
1.1グラム(4.95ミリモル)の3,5−ジクロロ−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体194)と1.7g(9.9ミリモル)のBa(OH)2の50ml(1:1)EtOH−H2O溶液を85℃で9時間加熱した。この混合物を水で希釈し、20ml 1N HClで酸性化して、エーテルで3回抽出した。このエーテルを水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、1.0gの生成物を固形物として得た。MS(ES)(M−H−):C6H5Cl2NO2に対して194;NMR (d6-DMSO): 1.9 (s, 3H), 12.7 (s, 1H), 12.8 (s, 1H)。
3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニルクロリド
10.4g(54ミリモル)の3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(中間体1)の100ml SOCl2溶液を還流で30分間加熱した。溶媒を除去して、生成物を得た。NMR (CDCl3): 2.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H)。
2,2,2−トリクロロ−1−(4,5−ジクロロ−1H−ピロール−2−イル)エタノン
2,2,2−トリクロロ−1−(1H−ピロール−2−イル)エタノン(1.00g,47.06ミリモル)のジクロロメタン(8mL)溶液へ塩化スルフィリル(1.60mL,0.188モル)を室温でゆっくり加えた。この反応物を一晩撹拌し、水で失活させて、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、水、及び塩水で洗浄した。次いで、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望される生成物(0.90g)を白い固形物として得た。
MS(ES)M−:C6H2NCl5Oに対して279。
2−ブロモ[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−カルボン酸エチル
アセトニトリル(3mL)中のCuBr2(229mg,1.02ミリモル)の0℃混合物へ亜硝酸t−ブチル(0.15mL,1.28ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を15分間撹拌してから、中間体205(250mg,0.85ミリモル)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌し、ジエチルエーテルと水の間に分画して、珪藻土に通して濾過した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,1:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、所望される生成物(38mg,16%)を得た。
MS(ES)MH+:C9H7BrN2O2Sに対して174。
2−アミノ[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−カルボン酸エチル
中間体206(944mg,4.20ミリモル)の酢酸(12mL)溶液へ三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム(1.67g,4.28ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して、生成した固形物を濾過により採取して、所望される化合物(1.20g)を酢酸塩として得た。
MS(ES)MH+:C9H9N3O2Sに対して224。
2−[(アミノカルボノチオイル)アミノ]イソニコチン酸エチル
中間体207(2.10g,6.38ミリモル)のエタノール(20mL)溶液と炭酸カリウム(882mg,6.38ミリモル)を80℃まで2時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、生成した固形物を濾過により採取して、所望される化合物を得た。
MS(ES)MH+:C9H11N3O2Sに対して226;
NMR (DMSO-d6): 1.17 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)。
2−{[(ベンゾイルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}イソニコチン酸エチル
イソチオシアン酸ベンジル(1.25mL,9.27ミリモル)のアセトン(15mL)0℃溶液へ2−アミノイソニコチン酸エチル(1.4g,8.43ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を1時間撹拌してから、氷上へ注いだ.生成した固形物を濾過により採取し、水で洗浄して、所望される生成物(2.10g)を得た。
MS(ES)MH+:C16H15N3O3Sに対して330。
2−クロロ−5−ニトロイソニコチン酸
100ml濃H2SO4に溶かした3.0g(17.4ミリモル)の2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジンの溶液へ氷水中で冷やしながら13.7g(46ミリモル)のNa2Cr2O3の100ml濃H2SO4溶液をゆっくり加えた。そのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この溶液を600mlの氷へ注ぎ、EtOAcで2回抽出し、各抽出物を塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、生成物をゴム状のオイルとして得た。MS(ES)MH+:C6H3ClN2O4に対して203。
2−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
5.0g(37ミリモル)の3−クロロフラン−2,4(3H,5H)−ジオンと3.3g(43ミリモル)のチオ尿素の50ml EtOH溶液を還流で4時間加熱した。溶媒を除去して、1N HClを加えた水に残渣を溶かした。この水溶液をNa2CO3水溶液で塩基性にした。生成した濃厚な固形物を濾過し、水で濯いで、真空で乾燥させた。NMR: 1.2 (t, 3H), 4.2 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.9 (s, ブロード, 1H), 7.8 (s, 2H)。
2−アミノ−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
MS(ES)(MH+):C13H24N2O3SSiに対して317;NMR (d6-DMSO): 0.03 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.2 (t, 3H), 4.1 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.8 (s, 2H)。
4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
CH3CN中2.9g(9.2ミリモル)の2−アミノ−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(中間体210)と1.95g(14ミリモル)CuCl2の混合物へ亜硝酸t−ブチル(1.8ml,14ミリモル)をゆっくり加えた。室温で2時間撹拌後、溶媒を除去して、残渣をEtOAcに取り、これを1N HClで2回、塩水で1回洗浄した。乾燥(MgSO4)と溶媒の除去により、2.95gの生成物をオイルとして得た。NMR (CDCl3): 0.1 (s, 6H), 0.9 (s, 9H), 1.35 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 5.0 (s, 2H)。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体211に類似した方法によって合成した。
2−クロロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
20ml乾燥CH2Cl2中1.14g(5.2モル)の4−アセチル−2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(中間体212)のドライアイス−アセトン浴へ5.6ml(11.2ミリモル)の2N AlMe3のトルエン溶液を加えた。この混合物をそのまま室温へゆっくり温めた後で、MeOHで失活させた。室温で一晩撹拌後、この混合物を1N HClで希釈し、15分撹拌してから水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。EtOAcを塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮してオイルを得て、これをクロマトグラフィー(CH2Cl2中50%ヘキサンから100% CH2Cl2での勾配溶出)により精製して、720mgの生成物をオイルとして得た。NMR (CDCl3): 1.5 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 5.7 (s, ブロード, 1H)。
2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
4−{[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン
0.16ml(1.8ミリモル)のモルホリンの4ml CH2Cl2溶液へMe3Alの2Nヘキサン溶液(0.91ml,1.82ミリモル)をゆっくり加えた。15分間撹拌後、0.5g(1.5ミリモル)の4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(中間体218)の4ml CH2Cl2溶液を加えた。この溶液をマイクロ波反応器において80℃で1時間加熱した後で、希HCl水溶液へ注いだ。この混合物をCH2Cl2で3回抽出し、これを塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100% CH2Cl2に続くCH2Cl2中30% EtOAcへの勾配溶出)により精製して、315mgの生成物を得た。MS(ES)(MH+):C15H25ClN2O3SSiに対して377;NMR (d6-DMSO): 0.1 (s, 6H), 0.9 (s, 9H), 3.6 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 4.1 (q, 2H), 4.75 (s, 2H)。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体216に類似した方法によって合成した。
2−クロロ−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
氷水浴において冷やした3mlアセトン中310mg(0.82ミリモル)の4−{[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}モルホリン(中間体216)の溶液へ1mlの4:1 水/H2SO4中173mg(1.7ミリモル)のCrO3の溶液を加えた。この混合物を90分にわたり室温へ温めながら撹拌した。数滴のイソプロパノールを加えて、この混合物を水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。このEtOAc抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、190mgの白い固形物を得た。MS(ES)(MH+):C9H9ClN2O4Sに対して277;NMR (d6-DMSO): 3.3 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 13.7 (s, 1H)。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体218に類似した方法によって合成した。
5−(アミノカルボニル)−2−クロロ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル
2−クロロ−4,4−ジメトキシ−3−オキソペンタン酸メチル
氷水浴において冷やした30ml CH2Cl2中5.0g(26ミリモル)の4,4−ジメトキシ−3−オキソペンタン酸メチル溶液へSO2Cl2(2.2ml,27ミリモル)をゆっくり加えた。この溶液を室温へ温めて、1時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をEtOAcに取り、これを水と塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)と溶媒の除去により、6.1gのオイルを得た。NMR: (CDCl3): 1.5 (s, 3H), 3.25 (2s, 6H), 4.8 (s, 3H), 5.3 (s, 1H)。
4−アセチル−2−アミノ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル
4.37g(19ミリモル)の2−クロロ−4,4−ジメトキシ−3−オキソペンタン酸メチル(中間体221)と1.8g(24ミリモル)のチオ尿素の50ml EtOH溶液を還流で3時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を(1:1)アセトン−5N HClに溶かして、この溶液を還流で4時間加熱した。アセトンを除去して、水性の残渣を50% NaOHで中和してから、Na2CO3水溶液で塩基性にした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、真空で乾燥させた。NMR (d6-DMSO): 2.4 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 8.0 (s, 2H)。
4−クロロピリジン−2−カルボン酸イソプロピル1−オキシド
2.55g(14ミリモル)の4−クロロピリジン−2−カルボン酸イソプロピル(中間体232)と1.4g(26ミリモル)のm−CPBAの30ml CH2Cl2溶液を室温で2日間撹拌した。この混合物をNaHSO3水溶液で失活させて、CH2Cl2を除去した。水性の残渣をNa2CO3水溶液で塩基性にし、NaClで飽和させ、EtOAcで繰返し抽出した。EtOAcを乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。残渣をエーテルに取り、不溶性の材料を濾過して除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル(100% CH2Cl2から100% EtOAcへの勾配溶出)でクロマトグラフ処理して、2.1gの生成物をオイルとして得た。NMR (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 5.3 (7重項, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H)。
4−クロロ−6−シアノピリジン−2−カルボン酸イソプロピル
200mg(0.86ミリモル)の4−クロロピリジン−2−カルボン酸イソプロピル1−オキシド(中間体223)、0.14ml(1ミリモル)Et3N、及び0.36ml(2.7ミリモル)のシアン化トリメチルシリルの3ml CH3CN溶液を90℃で一晩加熱した。この溶液をEtOAcで希釈して、水と塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)と溶媒の除去によりオイルを得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー(100% CH2Cl2に続く、CH2Cl2中10% EtOAcへの勾配溶出)により精製して、130mgの生成物を白い固形物として得た。MS(ES)(MH+):C19H9ClN2O2に対して224;NMR (d6-DMSO): 1.35 (d, 6H), 5.2 (7重項, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。
2−クロロ−5−ホルミルイソニコチン酸エチル
2−クロロ−5−ニトロイソニコチン酸エチル
100mlトルエン中の2−クロロ−5−ニトロイソニコチン酸(中間体208)と16mlオルト酢酸トリエチルの混合物を還流で2時間加熱した。この混合物を1N HClとともに30分間撹拌した後で、EtOAcと水の間に分画した。このEtOAcを分離させ、水と塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。シリカゲル(100%ヘキサンから100% CH2Cl2への勾配溶出)でクロマトグラフ処理して、生成物をオイルとして得た。MS(ES)(MH+):C8H7ClN2O4に対して231;NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 4.4 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 9.2 (s, 1H)。
以下の化合物は、示す出発材料(SM)より、中間体226に類似したやり方で製造した。
1,3−チアゾール−2−イルメタノール
市販品を利用可能な1,3−チアゾール−2−カルバルデヒド(5.36g,47ミリモル)の乾燥メタノール(100mL)撹拌溶液へ0℃でN2の雰囲気下にホウ水素化ナトリウム(2.15g,57ミリモル)を固形物としてほぼ20分にわたり加えた。この反応物をN2の雰囲気下に周囲温度で1時間撹拌した。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル;Rf〜0.23)によれば、完全な変換が示唆された。この反応物を真空で濃縮した。残渣へ15mlの塩化アンモニウム水溶液と15mlの塩化ナトリウム水溶液を加え、この混合物より粗生成物を酢酸エチル(4X50mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製材料をさらに精製せずに使用した。
MS(ES)MH+:C4H5NOSに対して116。1H NMR (DMSO): 4.72 (d, 2H), 6.03 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.71 (d, 1H)。
2−(ブロモメチル)−1,3−チアゾール
MS(ES)MH+:C4H4BrNSに対して179。1H NMR (CDCl3): 4.75 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (d, 1H)。
2−クロロ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
中間体17に記載の手順に従って合成した。MS(ES)MH+:C7H8ClNO2Sに対して206,208;1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 1.28 (t, 3H); 2.60 (s, 3H); 4.28 (q, 2H)。
4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロピリジン−1,3(2H)−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル
4−オキソピペリジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩(13.0g)をアルゴン雰囲気下で無水DCM(100mL)に懸濁させた。DIEA(29.2mL)をシリンジよりゆっくり加えると、やや濁った溶液を生成した。この反応物を0℃へ冷やして、ジカルボン酸ジtert−ブチル(16.1g)を加えると、発熱反応を生じた。この反応混合物を一晩撹拌したままにして、室温へゆっくり温めた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、EtOAc(500mL)と飽和水溶液NH4Cl(350mL)の間に分画した。EtOAc層を塩水(125mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させて真空で濃縮すると、黄色いオイルを生成した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中1〜25% EtOAc)により精製して、表題化合物(14.7g,85.1%)を無色澄明なオイルとして生成した。MS(ES)[(M−H)−]:C12H19NO5に対して256;NMR (CDCl3): 1.46 (s, 9H), 2.36 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.76 (s, 3H) 4.04 (s, 2H), 11.97 (s, 1H)。
4−アジド−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−ブロモ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(製法:Izamanishi, T. et al; 1982, Chem. Pharm. Bull., 30: 3617-3623)(5.1g)をアルゴン雰囲気下で無水DMF(20mL)に溶かし、続いて18−クラウン−6(0.27g)とアジ化ナトリウム(2.89g)を加えた。この反応物を90℃で2〜3時間加熱してから、一晩撹拌し、室温へゆっくり冷やした。次いで、この反応物を脱イオン水(150mL)へ加えてそれを失活させ、固体塩化ナトリウムで飽和させ、EtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を塩水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させて真空で濃縮して、表題化合物(4.3g,100%)を得た。MS(GC−EI)[(M−N2)+]:C8H14BrN4O3に対して186。
4−アジド−3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−アジド−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体238,1.71g)を無水THF(15mL)に溶かして、0℃へ冷やした。水素化ナトリウム(鉱油中60%)(0.42g)をショットとして加え、0℃で20分間撹拌し、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.86mL)のシリンジによるゆっくりした添加を続けて、0℃でさらに2時間撹拌した。この反応物をEtOAc(250mL)と飽和NaHCO3水溶液(200mL)の間に分画して、水層をEtOAc(200mL)で洗浄した。合わせたEtOAc層を塩水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(1.78g,103%)を粗生成物として得た。MS(GC−EI)[(M−N2)+]:C14H24N4O5に対して300。
4−アミノ−3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−ブロモ−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−ブロモ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル(製法:Izamanishi, T. et al; 1982, Chem. Pharm. Bull., 30: 3617-3623)(10.17g)をアルゴン雰囲気下で無水DCM(100mL)に溶かして、0℃へ冷やした。ジメチルシリルトリフルオロメチルスルホン酸tert−ブチル(10.2mL)をシリンジより滴下し、続いて2,6−ルチジン(4.7mL)もシリンジより滴下した。この反応物を一晩撹拌し、室温へゆっくり温めてから、DCM(200mL)で希釈し、飽和水溶液NaHCO3(150mL)、飽和NH4Cl水溶液((150mL)、塩水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(15.1g,102%)を粗生成物として得た。MS(GC−EI)[(M−C4H7)+]:C14H28BrNO3Siに対して310,312;NMR (CDCl3): 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.84-3.40 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.13 (q, 2H)。
4−アジド−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−1−カルボン酸エチル
表題化合物は、4−ブロモ−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体241)より出発して、(中間体238)に類似したやり方で製造した。MS(GC−EI)[(M−N2)+]:C14H28N4O3Siに対して300。
4−アミノ−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−1−カルボン酸エチル
表題化合物は、4−アジド−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体242)より出発して、(中間体240)に類似したやり方で製造した。MS(GC−EI)[(M)+]:C14H30N2O3Siに対して302。
3,4−ジクロロ−N−(3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸エチル(中間体114,0.805g)をMeOH(10mL)及び1,4−ジオキサン(15mL)の混合物に溶かし、これへ1N NaOH(10mL)を加えて、加熱して24時間還流させた。追加の5mlの1N NaOHを5mlの1,4−ジオキサンとともに加えて、この反応物をさらに42時間加熱してから、0℃へ冷やして、2N HCl(6mL)で約pH9へ酸性化した。この冷混合物を濾過して脱イオン水で洗浄して、表題化合物を粗生成物として得た。MS(ES)MH+:C11H15Cl2N3O2に対して292,294。
以下の中間体は、示す出発材料(SM)より、中間体16に記載の手順によって製造した。
4−{[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}−2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
ジイソプロピルアミン(5.3ml)を無水THF(100ml)に溶かして、−78℃へ冷やして、これへn−ブチルリチウム(15ml)をゆっくり加えた。この溶液を0℃へゆっくり温めてから、再び−78℃へ冷やした。温度を−70℃未満に維持しながら、N−(1−メチル−1−フェニルエチル)−2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(中間体13;3.7g)の無水THF溶液をゆっくり加えた。30分間撹拌後、シアノギ酸エチル(2.5ml)の無水THF溶液を1分量で加えて、この反応物を−78℃で30分間撹拌し、続いて室温へゆっくり温めた。この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(X3)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して黒いオイル(0.84g)とした。NMR: 1.22-1.29 (m, 3H) 1.63 (s, 6H) 2.76 (s, 3H) 4.28 (q, 2H) 7.20 (t, 1H) 7.32 (t,2H) 7.46 (d, 2H) 8.75 (s, 1H)。
2−クロロ−1,3−チアゾール−4,5−ジカルボン酸ジエチル
亜硝酸tert−ブチル(3.4mL,28ミリモル)及び塩化銅(II)(3.7g,28ミリモル)のアセトニトリル(50mL)溶液へ2−アミノ−1,3−チアゾール−4,5−ジカルボン酸ジエチル(4.6g,19ミリモル,中間体248)をすべて1分量で加えた。ガスの発生を観察した。室温で45分の撹拌後、LCMSは、生成物の完全な生成を示した。濃縮してアセトニトリルを除去した後で、残渣をクロロホルムと1N HCl(Fisher)で分画し、クロロホルムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して橙色のオイルとした。フラッシュカラムによる精製によって、薄黄色いオイル(4.2g,85%)を得た。MS(ES):264;NMR: 1.25-1.29 (t, 3H) 1.29-1.33 (t, 3H) 4.28-4.33 (q, 2H) 4.33-4.39 (q, 2H)。
2−アミノ−1,3−チアゾール−4,5−ジカルボン酸ジエチル
チオ尿素(1.7g,22ミリモル)及び2−クロロ−3−オキソコハク酸ジエチル(5.0g,22ミリモル)の無水エタノール(50mL)溶液を還流で1時間加熱した。室温へ冷却後、溶媒を除去すると、白い固形物が残った。この固形物を水(100mL)に溶かし、生じる沈殿を濾過して、乾燥させた(4.6g,87%)。MS(ES):245;NMR: 1.21 (t, 3H) 1.26 (t, 3H) 4.16 (q, 2H) 4.26 (q, 2H) 8.04 (s, 2H)。
4−クロロ−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸イソプロピル
無水THF中のモルホリン(0.42mL,4.8ミリモル)の−78℃溶液へn−ブチルリチウム(1.92mL,ヘキサン中2.5M)を滴下し、続けて室温へゆっくり温めた。この溶液をカニューレ注入により滴下漏斗へ移してから、4−クロロピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(1.0g,4.4ミリモル,中間体251)の無水THF溶液へ滴下した。この滴下の間に、かすかな沈殿を観察した。室温で2時間撹拌後、さらに0.5当量のモルホリノ−リチウム試薬をこの反応物へ加えて、さらに2時間の撹拌後、さらに0.5当量を加えて、1時間の撹拌を続けて、完了に達した。溶媒を減圧で除去し、残渣を塩化メチレンに懸濁させて、生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(x3)で抽出した。重炭酸ナトリウム部分を濃HClでpH3へ酸性化してから、EtOAc(x10)で抽出し、MgSO4での乾燥を続けて、濃縮して固形物(0.8g,70%)とした。MS(ES)MH+:C11H11ClN2O4に対して271.この固形物を無水トルエン(75mL)に懸濁させて、これへオルトギ酸トリイソプロピルをゆっくり加え、続けて加熱して12時間還流させた。室温へ冷却後、溶媒を減圧で除去し、残渣を1N HClに懸濁させた。飽和重炭酸ナトリウムでpH8へ塩基性にして、EtOAc(x3)での抽出を続け、MgSO4で乾燥させ、溶媒の除去により、黄褐色の固形物を得た。シリカゲルフラッシュカラム(3:1 EtOAc:CH2Cl2への勾配溶出)による精製によって、白い固形物(0.23g)を得た。MS(ES)MH+:C14H17ClN2O4に対して313;NMR: 1.33 (s, 3H) 1.35 (s, 3H) 3.41 (s, 2H) 3.44 (d, 2H) 3.58 (d, 2H) 3.68 (s, 4H) 5.17 (dt, 1H) 8.01 (d, 1H) 8.13 (d,1H)。
以下の中間体は、示す出発材料(SM)より、中間体249に記載の手順によって製造した。
4−クロロピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル
五塩化リン(45.5g,218ミリモル)を密閉フラスコ中で秤量して、クロロホルムに懸濁させた。4−ヒドロキシピリジン−2,6−ジカルボン酸(10.0g,55ミリモル)を加えて、穏やかな還流で3日間加熱後、この反応は完了した(60%変換)。0℃へ冷却後、無水メタノール(150mL)を滴下した。発熱が止んだならば、溶媒を減圧で除去し、残渣をEtOAcと水で分画し、不溶性の材料を濾過し、EtOAcで洗浄して、乾燥させた(6.7g)。EtOAc層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。メタノールでの再結晶により、追加の純粋な生成物(0.64g)を得た。MS(ES)MH+:C9H8ClNO4に対して230;NMR: 3.94 (s, 3H) 8.32 (s, 1H)。
2−クロロ−5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(2.5g,11ミリモル,中間体215)のアセトン溶液へ三酸化クロム(2.26g,22ミリモル)の水中20%濃硫酸(20mL)の溶液を0℃でゆっくり加えた。室温で2時間撹拌後、イソプロパノール(1mL)を加えて、未反応の三酸化クロムを失活させた。この反応物を水で希釈して、アセトンを除去した。塩化メチレン(x3)での分画、MgSO4での乾燥、そして濃縮によって、白い固形物(2.3g,90%)を得た。MS(ES)MH+:C7H6ClNO4Sに対して236;NMR: 1.26 (t, 3H) 4.31 (q, 2H) 13.99-14.15 (m, 1H)。
3,4−ジクロロ−5−クロロメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
オーバーヘッド撹拌子、液体滴下漏斗、窒素インレット、及び内部温度プローブの付いた4つ首の22L丸底フラスコに(中間体254,2000g,13.6モル)と四塩化炭素(12L)を入れた。この反応混合物を−5℃へ冷やして、温度が0℃を超えない速度で塩化スルフィリルを加えた(1時間)。生じる反応混合物は、ごく濃厚になり(沈殿が重くなるにつれて、顕著なガスの発生を観察した)、そのまま0℃で、添加後全4時間の間撹拌した。沈殿を濾過して、固形物をトルエンと共沸させて、過剰の塩化スルフィリルを除去した。この固形物を対流式オーブンにおいて50℃で乾燥させて、(3)(2077g,62%)を濃紫色の固形物として得た。
5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
オーバーヘッド撹拌子、液体滴下漏斗、窒素インレット、及び内部温度プローブの付いた4つ首の22L丸底フラスコに3−オキソブタン酸エチル(1952g,15.0モル)と氷酢酸(5L)を入れた。生じる溶液を氷水浴で0℃へ冷やして、亜硝酸ナトリウムの水溶液(1875mlの水中1242g,18.0モル,1.2当量)を、内部温度が10℃を超えないようにして、ゆっくり加えた(4.5時間)。この均質な赤い溶液をそのまま周囲温度へ温めて、48時間撹拌した。溶液の色は、淡赤色から黄色へ変化した。次いで、反応容器を還流冷却器付き加熱マントルに入れて、アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール(1982g,15.0モル,1当量)を1分量で加えた(還流冷却器の上部は開けておき、亜鉛の添加の間の迅速なガス発生を可能にした)。亜鉛(微粉末、2156g,33モル,2.2当量)を4時間にわたり数分量で(ガス発生を制御するような速度で)加えた。亜鉛の添加により反応物を還流させ、添加の後で、この濃赤色の溶液を還流でさらに1.5時間加熱した。この反応物の中身を、20kgの氷を入れた50L容器へ熱いまま注いで、そのまま16時間撹拌した。生じる懸濁液を濾過し、対流式オーブンにおいて乾燥させ、温ヘプタンで再結晶させて、淡黄色の固形物(312g,収率13.6%)を得た。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
MS(ESI)M:C10H19NO5に対して233。1H NMR (CDCl3): 1.22 (t, 3H), 1.69-1.86 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.86 (t, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.11 (q, 2H)。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体28又は中間体59に類似した方法によって合成した。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体37又は中間体83に類似した方法によって合成した。
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料(SM)より、中間体50又は中間体74に類似した方法によって合成した。
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−フルオロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(3S,4R)−4−{[(4−クロロ−3−フルオロ−5−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体259,80mg,0.16ミリモル)を無水THF(6ml)に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム(1ml,THF中1M)とエチレンジアミン(1ミリモル)の添加を続けてから、この混合物を50℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)と塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(100%〜70%ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、所望される生成物(55mg)を得た。
MS(ESP):C16H22ClF2N3O3に対して378(MNa+)。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.46 (s, 9H); 1.84 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.89 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.50 (m, 1H); 4.70 (m, br, 1H); 6.32 (m, 1H); 9.36 (br, 1H)。
4−クロロ−3−フルオロ−5−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸
4−クロロ−3−フルオロ−5−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸tert−ブチル(中間体264,100mg)をN−メチルピロリジノン(10ml)に溶かし、200℃まで30分間加熱した。生じる溶液をさらに精製せずに次の工程へ導いた。
MS(ESP):C12H19ClFNO3Siに対して307(M−)。
4−クロロ−3−フルオロ−5−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸tert−ブチル
3−ブロモ−4−クロロ−5−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸tert−ブチル(中間体265,480mg,1.13ミリモル)を乾燥THF(8ml)に溶かし、−78℃へ冷やし、この混合物へn−BuLi(ヘキサン中2.5M,3.39ミリモル)をシリンジより滴下して、この混合物を−78℃で30分間撹拌し、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(5mlのTHF/トルエン(1:1)中1.25g,3.96ミリモル)の速やかな添加を続けてから、生じる混合物を−78℃で30分間撹拌して、室温へ12時間の間ゆっくり温めた。この反応物を数滴の飽和NH4Cl溶液で、0℃で失活させて、EtOAc(50ml)でさらに希釈した。有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮してオイルとし、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン中10% EtOAcで溶出させた。所望される生成物(125mg)をオイルとして得た。
MS(ESP):C16H27ClFNO3Siに対して364(MH+)。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.00 (s, 9H); 0.90 (t, 2H); 1.58 (s, 9H); 2.31 (s, 3H); 3.52 (t, 2H); 5.70 (s, 2H)。
19F-NMR (CDCl3) δ: -148.85。
3−ブロモ−4−クロロ−5−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸tert−ブチル
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.00 (s, 9H); 0.90 (t, 2H); 1.58 (s, 9H); 2.33 (s, 3H); 3.52 (t, 2H); 5.75 (s, 2H)。
3−ブロモ−4−クロロ−5−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム(76mg,3.16ミリモル)の乾燥DMF(5ml)懸濁液へ3−ブロモ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体267,420mg,1.58mg)の溶液を加え、生じる混合物を0℃で30分間撹拌すると、ガスの発生が止んだ。トリメチルシリル−エトイルメチルクロリド(315mg,1.89ミリモル)を滴下して、反応混合物を室温へゆっくり温めながら、一晩撹拌した。この反応物を冷水で失活させ、エーテル(20ml)で希釈し、水と塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中95%ヘキサン)により精製して、所望される生成物(624mg)をオイルとして得た。
MS(ESP):C14H23BrClNO3Siに対して397(MH+)。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.00 (s, 9H); 0.90 (t, 2H); 1.43 (t, 3H); 2.38 (s, 3H); 3.55 (t, 2H); 4.34 (q, 2H); 5.75 (s, 2H)。
3−ブロモ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(中間体7,300mg,1.6ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(10ml)に溶かし、N−ブロモスクシンイミド(285mg,1.6ミリモル)を0℃で加え、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を冷水酸化ナトリウム水溶液(2M)(20ml)へ注ぎ、ジエチルエーテル(2x20ml)で抽出した。次いで、有機相を水(20ml)と塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル,勾配)により精製して、所望される生成物(424mg)を黄色がかった固形物として得た。
MS(ESP):C8H9BrClNO2に対して266(MH+)。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.39 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 4.34 (q, 2H); 9.04 (s, br, 1H)。
trans(±)4−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−アミノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(11.9g;55ミリモル)とベンゾフェノンイミン(10g;59ミリモル;1.05当量)を無水トルエンに溶かし、加熱して18時間還流させた。この反応は、TLC(30% EtOAc/ヘキサン+0.1%トリエチルアミン)によりモニタリングした。この粗製の反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離によって、18.4gの表題化合物を収率86%で得た。LC/MS(ES+)[(M+H)+]:C23H28N2O3に対して381。
cis(±)3−アジド−4−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
火炎乾燥フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン(3.86g;14.7ミリモル;2当量)を無水THF(15ml)に溶かして、0℃へ冷やした。DIAD(2.97g;14.7ミリモル;2当量)をゆっくり滴下した。添加時に、白い沈殿が生成した。4−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体268,2.8g;7.36ミリモル)を含有するTHF溶液を加えた(加えるTHFの量は、アルコールの最終濃度が0.5〜1Mとなるようにした)。生じる反応スラリーを0℃で30分間撹拌した。次いで、(PhO)2PON3(4.05g;14.7ミリモル;2当量)を加え、この反応物をそのまま室温へ温めて、12時間撹拌した。LC/MSによりモニタリングした。この反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘキサン+0.1%トリエチルアミン)により精製した。単離によって、2.13gの表題化合物を収率71%で得た。LC/MS(ES+)[(M+H)+]:C23H27N5O2に対して406。
cis(±)4−アミノ−3−アジドピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
cis(±)3−アジド−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
粗製の4−アミノ−3−アジドピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体270,3.3ミリモル)を無水CH2Cl2(10ml)とDIEA(1.27g;1.6ml;9.9ミリモル;3当量)に溶かした。この溶液を0℃へ冷やして、3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニルクロリド(736mg;3.5ミリモル;1.05当量)を加えた。この反応は、30分以内に完了した。CH2Cl2で希釈し、H2O(x2)、塩水で希釈し、Na2SO4で乾燥させた。濾過と濃縮。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/ヘキサン)による精製。単離によって、967mgを2工程連続にわたり収率69%で得た。LC/MS(ES−)[(M−H)−]:C16H22Cl2N6O3に対して415,417。
cis(±)N−(−3−アジドピペリジン−4−イル)−3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩
3−アジド−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体271,967mg;2.3ミリモル)をジオキサン中4N HCl(20ml)とメタノール(10ml)に溶かした。この溶液を2時間撹拌して、LC/MSによりモニタリングした。完了後すぐに、溶媒を除去し、粗製の反応混合物をメタノールと共沸させて、過剰のHClを除去した。さらに精製せず。LC/MS(ES+)[(M+H)+]:C11H14Cl2N6Oに対して317,319。
(2R)−2−メトキシプロパン−1−アミン塩酸塩(1725−162)
[(2R)−2−メトキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(中間体277,0.33g,1.74ミリモル)と塩酸(4M,1.5mL)を合わせて、室温で2時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、白い結晶性固形物(0.20g)を生成物として得た。
NMR: 1.14 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.35- 3.45 (m, 2H), 7.99 (brs, 3H)。
以下の化合物は、中間体273の手順に従うか、又は収載する出発材料を使用する水素化によって生成した。
[(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]カルバミン酸ベンジル
[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバミン酸ベンジル(0.5g,2.38ミリモル)のアセトニトリル(20mL)溶液へ酸化銀(3.8g,13.09ミリモル)を加えて、ヨウ化メチル(1.94mL,23.8ミリモル)の添加を続けた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。不溶性の塩を濾過して取り、濾液を濃縮した。シリカと溶出液としての酢酸エチル/ヘキサン系を使用して残渣をフラッシュ処理して、所望される生成物(0.38g)をオイルとして得た。
MS(ES)MH+Na:C12H17NO3に対して246;
NMR: 1.01 (d, 3H), 3.12- 3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.25-3.26 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H)。
[(2R)−2−メトキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル
[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(0.4g,2.28ミリモル)のTHF(5mL)溶液へ水素化ナトリウム(0.06g,2.51ミリモル)を0℃で加えた。生じる溶液をその温度で30分間撹拌してから、ヨウ化メチル(0.14mL,2.28ミリモル)を加えた。この反応物を室温へゆっくり温めて、そのままさらに2時間撹拌した。水を加えることによってこの反応物を失活させて、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を重炭酸ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。所望される生成物(0.31g)を澄明なオイルとして得て、これはさらなる精製を必要としなかった。
NMR (CDCl3): 1.15 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.31- 3.33 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H)。
[(2S)−2−メトキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル
表題化合物は、[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチルより出発して、中間体277の合成に類似した方法を使用して、それをヨウ化メチルでアルキル化することによって合成した。
NMR (CDCl3): 1.15 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.31- 3.33 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H)。
以下の実施例は、表示した出発材料(SM)より、実施例203に記載の手順によって製造した。
以下の実施例は、表示した出発材料(SM)より、実施例383に記載の手順によって製造した。
以下の実施例は、表示した出発材料(SM)より、実施例417に記載の手順によって製造した。
Claims (2)
- 式(I):
R1は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR1は、炭素上で、1以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく;
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR2は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−C=N−OR’(ここでR’は、H又はC1−4アルキルである)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、及びC3−6シクロアルキルより選択され;ここでR3は、炭素上で、1以上のハロ又はC3−6シクロアルキルにより随意に置換されてよく;
Wは、−O−、−N(R6)−、又は−C(R7)(R8)−であり;
Xは、直結合、−CH2−、−C(O)−、又はS(O)q−(ここでqは、1又は2である)であり;
環Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R9より選択される基により随意に置換されてよく;
R4とR5は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、C1−4アルコキシイミノメチル、N−ヒドロキシホルムアミド、C1−4ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、N−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、N’−(C1−4アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1−4アルキル)2ウレイド、N−(C1−4アルキル)−N−(C1−4アルコキシ)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’−(C1−4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’−(C1−4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−R10−又はヘテロシクリル−R11−より独立して選択され;ここでR4とR5は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR12により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R13より選択される基により随意に置換されてよく;
R6、R7、及びR8は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択され;
nは、1〜4であり;ここでR4の意義は、同じでも異なってもよく;
mは、0〜4であり;ここでR5の意義は、同じでも異なってもよく;
R12は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−R14−、又はヘテロシクリル−R15−より選択され;ここでR12は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR16により随意に置換されてよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R17より選択される基により随意に置換されてよく;
R9、R13、及びR17は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R10、R11、R14、及びR15は、直結合、−O−、−N(R18)−、−C(O)−、−N(R19)C(O)−、−C(O)N(R20)−、−S(O)p−、−SO2N(R21)−、又は−N(R22)SO2−より独立して選択され;ここでR18、R19、R20、R21、及びR22は、水素又はC1−4アルキルより独立して選択されて、pは、0〜2であり;
R16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - 2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエチル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−[(メチルアミノ)カルボニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
4−アセチル−2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[(2S)−2−メトキシプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[(2R)−2−メトキシプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[(1R、2S)−2−フルオロシクロプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸;
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
cis(±)2−(4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(4−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸;
cis(±)−2−(3−クロロ−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−4−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
cis(±)−2−[4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−(プロプ−2−イン−1−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
cis(±)2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;又は
2−((3S,4R)−4−{[(3,4−ジクロロ−5−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−イル)−4−({[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸である化合物、又はその医薬的に許容される塩。
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