ES2430569T3

ES2430569T3 - Compuestos antibacterianos derivados de piperidina

Info

Publication number: ES2430569T3
Application number: ES06709766T
Authority: ES
Inventors: Greg Basarab; Brian Dangel; Paul Robert Fleming; Michael Barry Gravestock; Oluyinka Green; Sheila Irene Hauck; Pamela Hill; Kenneth Gregory Hull; George Mullen; Brian Sherer; Fei Zhou; Haihong Ni
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-02-18
Filing date: 2006-02-16
Publication date: 2013-11-21
Anticipated expiration: 2026-02-16
Also published as: JP2008024715A; NO20074703L; US8399489B2; JP2007326882A; BRPI0607756A2; TW200640908A; WO2006087543A8; TWI402263B; CA2598423A1; WO2006087543A1; US20100179150A1; SA06270020B1; IL185306A0; US20130150366A1; CN101163693A; AU2006215399B2; IL185306A; RU2007134380A; JP2007326883A; ZA200706920B

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4,alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R1 se puede sustituir opcionalmenteen el carbono por uno o más halo o ciclopropilo; R2 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4,alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R2 se puede sustituir opcionalmenteen el carbono por uno o más halo o cicloalquilo C3-6; R3 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, -C>=N-OR' en donde R' es H o alquilo C1-4, alquilo C1-4,alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; endonde R3 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o cicloalquilo C3-6; W es -O-, -N(R6)-o -C(R7)(R8)-; X es un enlace directo, -CH2-, -C(O)-o S(O)q-(en donde q es 1 o 2); El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- elnitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R4 y R5 son sustituyentes en carbono y se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi,trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo,alcoxiiminometilo C1-4, N-hidroxiformamido, Hidrazina C1-4, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo,amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, N'-(alquilo C1-4)ureido, N', N'-(alquilo C1-4)2ureido, N-(alquilo C1-4)-N-(alcoxiC1-4)carbamoilo, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N'-(alquilo C1-4)hidrazinocarbonilo, N', N'-(alquilo C1-4)2hidrazinocarbonilo, carbociclilo-R10-o heterociclilo-R11-; en donde R4 y R5independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en donde sidicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un gruposeleccionado de R13.

Description

Compuestos antibacterianos derivados de piperidina

Antecedentes de la invención

La presente invención se relaciona con los compuestos que demuestran actividad antibacteriana, procesos para su

5 preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como el ingrediente activo, con su uso como medicamentos y con su uso en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tal como humanos. En particular esta invención se relaciona con los compuestos útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tal como humanos, más particularmente con el uso de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento

10 de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tal como humanos.

La comunidad internacional de microbiología sigue expresando grave preocupación de que la evolución de resistencia a antibióticos puede resultar en cepas contra las cuales serán inefectivos los agentes antibacterianos actualmente disponibles. En general, los patógenos bacterianos se pueden clasificar como patógenos Gram positivos o Gram negativos. Se considera que los compuestos antibióticos con actividad efectiva contra los

15 patógenos Gram positivos y Gram negativos tienen de manera general un amplio espectro de actividad. Se considera que los compuestos de la presente invención son efectivos contra los patógenos Gram positivos y ciertos patógenos Gram negativos.

Los patógenos Gram positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos, Estreptococos y micobacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles de tratar y difíciles de

20 erradicar del ambiente de hospitales una vez establecidas. Ejemplos de dichas cepas son staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos negativos de coagulasa resistente a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium de múltiple resistencia.

El antibiótico clínicamente efectivo preferido para el tratamiento del último recurso de dichos patógenos Gram positivos resistentes es vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido y se asocia con diversas toxicidades, que 25 incluyen nefrotoxicidad. Adicionalmente, y de forma más importante, también aparece resistencia antibacteriana a la vancomicina y otros glicopéptidos. Esta resistencia está aumentando a un ritmo constante que hace a estos agentes cada vez menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram positivos. También ahora aparece aumento en la resistencia hacia agentes tal como �-lactamas, quinolonas y macrolidas utilizadas para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias superiores, también provocadas por ciertas cepas Gram negativas que incluyen H.

30 influenzae y M. catarrhalis.

Posteriormente, con el fin de superar la amplia amenaza de organismos resistentes a múltiples fármacos, se presenta una continua necesidad de desarrollar nuevos antibióticos, particularmente aquellos con un mecanismo novedoso de acción y/o que contienen nuevos grupos farmacofóricos.

La girasa de ácido desoxiribonucleico (ADN) es un elemento de la familia tipo II de topoisomerasas que controlan el

35 estado topológico de ADN en células (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). Las topoisomerasas tipo II utilizan la energía libre de la hidrolisis del trifosfato de adenosina (ATP) para alterar la topología de ADN al introducir rupturas de doble cadena transitorias en el ADN, catalizando el pasaje de cadena a través de la ruptura y volviendo a sellar el ADN. La girasa de ADN es una enzima esencial y conservada en bacterias y es única entre las topoisomerasas en su capacidad de introducir super-bobinas negativas en el ADN. La enzima consiste de dos

40 subunidades, codificadas por gyrA y gyrB, formando un complejo tetramérico A2B2. La subunidad A de girasa (GyrA) está implicada en la ruptura de ADN y resellado y contiene un residuo tirosina conservado que forma el enlace covalente transitorio a ADN durante el pasaje de la cadena. La subunidad B (GyrB) cataliza la hidrolisis de ATP e interactúa con la subnidad A para traducir la energía libre de hidrólisis para el cambio conformacional en la enzima que permite el pasaje de cadena y el resellado de ADN.

45 Otra topoisomerasa tipo II conservada y esencial en bacterias, denominada topoisomerasa IV, es principalmente responsable de la separación de los cromosomas bacterianos cerrados circulares enlazados producidos en replicación. Esta enzima se relaciona cercanamente con girasa de ADN y tiene una estructura tetramérica similar formada desde las subunidades homólogas hasta Gyr A y Gyr B. La identidad de secuencia general entre la girasa y topoisomerasa IV en diferentes especies bacterianas es alta. Por lo tanto, los compuestos que dirigen las

50 topoisomerasas tipo II bacterianas tienen el potencial de inhibir dos objetivos en células, la girasa de ADN y la topoisomerasa IV; como es el caso de los antibacterianos quinolona existentes (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol.

5: 102-109).

La girasa de ADN es un objetivo bien validado de antibacterianos, que incluyen las quinolonas y las coumarinas. Las quinolonas (por ejemplo ciprofloxacina) son antibacterianos de amplio espectro que inhiben la ruptura de ADN y la

actividad de reunión de la enzima y atrapan la subnidad Gyra covalentemente complejada con ADN (Drlica, K., y X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392). Los miembros de esta clase de antibacterianos también inhiben la topoisomerasa IV y como un resultado, el objetivo principal de estos compuestos varía entre las especies. Aunque las quinolonas son antibacterianos exitosos, la resistencia generada principalmente mediante mutaciones en el objetivo (girasa de ADN y topoisomerasa IV) llega a ser un gran problema en diversos organismos, que incluyen

S. aureus y Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Adicionalmente, las quinolonas, como una clase química, sufren de efectos tóxicos colaterales, que incluyen artropatía que evita su uso en niños (Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). Adicionalmente, el potencial para cardiotoxicidad, como se predice mediante prolongación del intervalo QTc, ha sido citado como una preocupación a cerca de la toxicidad de las quinolonas.

Se presentan diversos inhibidores de producto natural conocidos de girasa de ADN que compiten con ATP para la unión de la subunidad Gyrb (Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). Las coumarinas son productos naturales aislados de Streptomyces spp., cuyos ejemplos son novobiocina, clorobiocina y coumermicina A1. Aunque estos compuestos son inhibidores potentes de girasa de ADN, su utilidad terapéutica se limita debido a la toxicidad en los eucariotes y pobre penetración en bacterias Gram negativas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Otra clase de producto natural de los compuestos que dirigen la subunidad Gyrb es las ciclotialidinas, que se aíslan de Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). A pesar de la actividad potente contra la girasa de ADN, la ciclotialidina es un agente antibacteriano pobre que muestra la actividad solo contra algunas especies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 26562661).

Se conocen en la técnica los inhibidores sintéticos que dirigen la subunidad B de girasa de ADN y topoisomerasa IV. Por ejemplo, los compuestos que contienen coumarina se describen en la solicitud de patente número WO 99/35155, los compuestos heteroaromáticos bicíclicos 5, 6 se describen en la solicitud de patente WO 02/060879, y los compuestos pirazol se describen en la solicitud de patente WO 01/52845 (patente Estadounidense US6, 608, 087).

Hemos descubierto una nueva clase de compuestos que son útiles para inhibir la girasa de ADN y topoisomerasa IV.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

en donde:

R1 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R1 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o ciclopropilo;

R2 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R2 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o cicloalquilo C3-6;

R3 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, -C=N-OR’ en donde R’ es H o alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R3 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o cicloalquilo C3-6;

W es -O-, -N(R6)-o -C(R7)(R8)-;

X es un enlace directo, -CH2-, -C(O)-o S(O)q-(en donde q es 1 o 2);

El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R9;

R4 y R5 son sustituyentes en carbono y se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, alcoxiiminometilo C1-4, N-hidroxiformamido, hidrazina C1-4, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo, amino (hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C14) amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, N(alcoxi C1-4)carbamoilo, N’-(alquilo C1-4)ureido, N’, N’-(alquilo C1-4)2ureido, N-(alquilo C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N(alquilo C1-4)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N’-(alquilo C1-4)hidrazinocarbonilo, N’, N’-(alquilo C1-4)2hidrazinocarbonilo, carbociclilo-R10 o heterociclilo-R11; en donde R4 y R5 independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R13;

R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

n es 1-4; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes;

m es 0-4; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;

R12

se selecciona de azido, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, alquilo C14S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, carbociclilo-R14 o heterociclilo-R15; en donde R12 independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R16; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R17;

R9, R13 y R17 se seleccionan independientemente de alquilo C1-4, alcanoilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

R10, R11, R14 y R15 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -

R18 R19 R20 R21R22

C(O)N (R20)-, -S(O)p-, -SO2N(R21)-o -N(R22)SO2-; en donde , , , y se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4 y p es 0-2;

R16 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-Netilsulfamoilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (IA):

en donde:

X es un enlace directo, -CH2-, -C(O)-o S(O)q-(en donde q es 1 o 2);

R4 y R5 son sustituyentes en carbono y se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, Nhidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo, amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, N’-(alquilo C1-4) ureido, N’, N’-(alquilo C1-4)2ureido, N-(alquilo C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N’-(alquilo C1-4)hidrazinocarbonilo, N, N’-(alquilo C14)2hidrazinocarbonilo, carbociclilo-R10-o heterociclilo-R11-; en donde R4 y R5 independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural –NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R13;

R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

n es 1-4; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes;

m es 0-4; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;

R12

se selecciona de azido, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, alquilo C14S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo,

R12

alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, carbociclilo-R14-o heterociclilo-R15-; en donde independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R16; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R17;

R18 R19 R20 R21R22

R16 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, Ndimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-Netilsulfamoilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (IB):

en donde:

R4 y R5 son sustituyentes en carbono y se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, Nhidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo, amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, N’-(alquilo C1-4) ureido, N’, N’-(alquilo C1-4)2ureido, N-(alquilo C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N’-(alquilo C1-4)hidrazinocarbonilo, N’, N’-(alquilo C14)2hidrazinocarbonilo, carbociclilo-R10-o heterociclilo-R11-; en donde R4 y R5 independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural –NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R13;

R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

n es 1-4; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes;

m es 0-4; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;

R12

R18 R19 R20 R21R22

R16 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino,

N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-Netilsulfamoilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (IC):

en donde:

R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

m es 0-4; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;

R12

R18 R19 R20 R21R22

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (IC):

en donde:

El anillo A es heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R9;

R4 y R5 son sustituyentes en carbono y se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, Nhidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo, amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, N’-(alquilo C1-4) ureido, N’, N’-(alquilo C1-4)2ureido, N-(alquilo C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfarnoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N’-(alquilo C1-4)hidrazinocarbonilo, N’, N’-(alquilo C14)2hidrazinocarbonilo, carbociclilo-R10-o heterociclilo-R11-; en donde R4 y R5 independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- que el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R13;

R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

m es 0-4; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;

R12

alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, carbociclilo-R14-o heterociclilo-R15-; en donde independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R16; y en donde si

dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R17;

R18 R19 R20 R21R22

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (IE):

en donde:

Y es NH, N(alquilo C1-4) o S;

X es un enlace directo, -CH2-, -C(O)-o S(O)q-(en donde q es 1 o 2);

R4 es un sustituyente en carbono seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, N-hidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo, amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N(alquilo C1-4)2carbamoilo, N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, N’-(alquilo C1-4)ureido, N’, N’-(alquilo C1-4)2ureido, N-(alquilo C14)-N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N’(alquilo C1-4)hidrazinocarbonilo, N’, N’-(alquilo C1-4)2hidrazinocarbonilo, carbociclilo-R10-o heterociclilo-R11-; en donde R4 y R5 independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en

donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH-que el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R13;

R5a y R5b son sustituyentes como se define para R4 o tomados juntos con los carbonos a los que se unen forman un anillo carbociclilo de 6 miembros sustituido por uno o dos grupos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan de R5;

R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

R12

se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N, N(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, carbociclilo-R14-o heterociclilo-R15-; en donde R12 independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R16; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R17;

R18 R19 R20 R21R22

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (IF):

en donde:

X es un enlace directo, -CH2-, -C(O)-o S(O)q-(en donde q es 1 o 2);

R4 es un sustituyente en carbono seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, N-hidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo, amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N(alquilo C1-4)2carbamoilo, N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, N’-(alquilo C1-4)ureido, N’, N’-(alquilo C1-4)2ureido, N-(alquilo C14)-N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N’(alquilo C1-4)hidrazinocarbonilo, N’, N’-(alquilo C1-4)2hidrazinocarbonilo, carbociclilo-R10-o heterociclilo-R11-; en donde R4 y R5 independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH-que el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R13;

R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

R12

R18 R19 R20 R21R22

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención también proporciona un compuesto que es

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-metoxietil) amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 2 -((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1S)-2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[(metilamino) carbonil]-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-metil-1, 3-tiazol-5carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 4-acetil-2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R)-2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[(2S)-2-metoxipropil] amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[(2R)-2metoxipropil] amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R, 2S)-2fluorociclopropilo]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido Cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxílico;

ácido Cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3-tiazol5-carboxílico;

ácido Cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)isonicotínico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxílico;

ácido Cis(±)-2-(3-cloro-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3-tiazol5-carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-metil-1, 3-tiazol-5carboxílico;

ácido Cis(±)-2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(prop-2-in-1-iloxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxílico;

ácido Cis(±)2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4carboxílico; o

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({(2-metoxi-1(metoximetil)etil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, o IE o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un método para tratar una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como lo es un humano, en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, o IE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona un método para inhibir girasa de ADN bacteriano en un animal de sangre caliente, tal como lo es un humano, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, o IE o una sal farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, o IE y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso como un medicamento.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, o IE, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-bacteriano en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, o IE, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.

Proceso a) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -C(R7)(R8)-; que convierte un compuesto de la fórmula (II):

en donde Ra es ciano y Rb es dimetiamino o dietilamino; o Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquiltio C1-4; o Ra y Rb juntos forman 1, 3-ditianilo o 1, 3-ditiolanilo; en un compuesto de la fórmula (I);

Proceso b) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -O-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula (III):

con un compuesto de la fórmula (IV):

Proceso c) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -N(R6)-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula (V):

con un compuesto de la fórmula (IV) o un derivado de ácido activo del mismo;

Proceso d) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -C(R7)(R8)-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VI):

Proceso e) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -C(R7)(R8)-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII):

en donde M es un grupo organometálico; con un compuesto de la fórmula (IX):

en donde L es un grupo desplazable; Proceso f) hace reaccionar un compuesto de la fórmula (X):

con un compuesto de la fórmula (XI):

en donde D es un grupo desplazable;

Proceso g) para los compuestos de la fórmula (I) en donde X es -C(O)-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula 15 (X) con un compuesto de la fórmula (XII):

y después de eso si es necesario:

i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);

ii) retirar cualesquier grupos protectores;

iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

DEFINICIONES

En esta especificación el término alquilo incluye grupos alquilo de cadena recta y ramificada. Por ejemplo, quot;alquilo C1-4quot; incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo las referencias a grupos alquilo individuales tal como propilo son específicas para solo la versión de cadena recta. Aplica una convención análoga a otros términos genéricos.

Cuando se seleccionan sustituyentes opcionales de uno o más grupos se entiende que esta definición incluye todos los sustituyentes que se seleccionan de uno de los grupos específicos o los sustituyentes que se seleccionan de dos

o más de los grupos específicos.

Un quot;heterocicliloquot; es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los que por lo menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se especifique de otra forma, estar enlazado al carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2 se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)- y un átomo de nitrógeno del anillo y / o de azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar los óxidos N o S. En un aspecto de la invención un quot;heterocicliloquot; es un anillo monocíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 o 6 átomos de los que por lo menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre o oxígeno, puede, a menos que se especifique de otra forma, estar enlazado a carbono o nitrógeno, un grupo -CH2 se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)- y un átomo de azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar los óxidos S. En un aspecto adicional de la invención un quot;heterocicliloquot; es un anillo monocíclico ligado a carbono, insaturado que contiene 5 o 6 átomos de los que por lo menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos y valores adecuados del término quot;heterocicliloquot; son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1, 3benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-óxido N y quinolina-óxido N. Ejemplos adicionales y valores adecuados del término quot;heterocicliloquot; son tiazolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, pirimidinilo y piridinilo.

Un quot;carbocicliloquot; es un anillo de carbono mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en donde un grupo -CH2 se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)-. Particularmente quot;carbocicliloquot; es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Los valores adecuados para quot;carbocicliloquot; incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Un ejemplo particular de quot;carbocicliloquot; es fenilo.

Un ejemplo de quot;alcanoiloxi C1-4quot; es acetoxi. Ejemplos de quot;alcoxicarbonilo C1-4quot; incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de quot;alcoxicarbonilamino C1-4quot; incluyen metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- y t-butoxicarbonilamino. Ejemplos de quot;alcoxi C1-4quot; incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de quot;alcanoilamino C1-4quot; incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de quot;alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2quot; incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de quot;alcanoilo C1-4quot; incluyen propionilo y acetilo. Ejemplos de quot;N-(alquilo C1-4)aminoquot; incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de quot;N, N-(alquilo C1-4)2aminoquot; incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de quot;alquenilo C2-4quot; son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de quot;alquinilo C2-4quot; son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de quot;N-(alquilo C14)sulfamoiloquot; son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de quot;N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoiloquot; son N, N(dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de quot;N-(alquilo C1-4)carbamoiloquot; son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de quot;N, N-(alquilo C1-4)2carbamoiloquot; son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo.

Ejemplos de quot;N-(alcoxi C1-4)carbamoiloquot; son metoxiaminocarbonilo y isopropoxiaminocarbonilo. Ejemplos de quot;N(alquilo C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoiloquot; son N-metil-N-metoxiaminocarbonilo y N-metil-N-etoxiaminocarbonilo. Ejemplos de quot;cicloalquilo C3-6quot; son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de quot;N’-(alquilo C14)ureidoquot; son N’-metilureido y N’-isopropilureido. Ejemplos de quot;N’, N’-(alquilo C1-4)2ureidoquot; son N’N’-dimetilureido y N’metil-N’-isopropilureido. Ejemplos de quot;N’-(alquilo C1-4)hidrazinocarboniloquot; son N’-metilhidrazinocarbonilo y N’isopropilhidrazinocarbonilo. Ejemplos de quot;N’, N’-(alquilo C1-4)2hidrazinocarboniloquot; son N’N’-dimetilhidrazinocarbonilo y N’-metil-N’-isopropilhidrazinocarbonilo. Ejemplos de quot;alquilsulfonilamino C1-4quot; incluyen metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino y t-butilsulfonilamino. Ejemplos de quot;alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4quot; incluyen metilsulfonilaminocarbonilo, isopropilsulfonilaminocarbonilo y t-butilsulfonilaminocarbonilo. Ejemplos de quot;alquilsulfonilo C1-4quot; incluyen metilsulfonilo, isopropilsulfonilo y t-butilsulfonilo.

Un compuesto de la fórmula (I) puede formar ácido estable o sales básicas, y en dichos casos puede ser apropiada la administración de un compuesto como una sal, y se pueden hacer sales farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales tal como aquellos descritos adelante.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición ácida tal como metanosulfonato, tosilato, a-glicerofosfato, fumarato, clorhidrato, citrato, maleato, tartrato y (menos preferiblemente) bromhidrato. También son adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto las sales adecuados son sales base tal como una sal de metal alcalino por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, Netilpiperidina, procaína, dibencilamina, N, N-dibenciletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, trometamina, N-metil dglucamina y aminoácidos tal como glicina o lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal de sodio.

Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante preparación, las sales que son menos solubles en el solvente seleccionado se pueden preferir si son farmacéuticamente aceptables o no.

Dentro de la presente invención se entiende que un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solo una de las formas tautoméricas posibles. Se entiende que la invención abarca cualquier forma tautomérica que inhibe la girasa de ADN y/o topoisomerasa IV y no se limita únicamente a cualquier forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas y se entiende que la especificación abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos que no solo dibujan aquellas formas que se han podido mostrar gráficamente aquí. Lo mismo aplica a los nombres del compuesto. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que ciertos compuestos de la fórmula (I) contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétricamente sustituido, y de acuerdo con lo anterior puede existir en, y se aísla en, formas racémicas y ópticamente activas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se entiende que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de los mismos, cuya forma posee propiedades útiles en la inhibición de girasa de ADN y/o topoisomerasa IV, se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante resolución enzimática, mediante biotransformación, o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la eficacia para la inhibición de girasa de ADN y/o topoisomerasa IV mediante las pruebas estándar descritas aquí adelante.

También se entiende que ciertos compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas así como también formas no solvatadas tal como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entiende que la invención abarca todas dichas formas solvatadas que inhiben la girasa de ADN y/o topoisomerasa IV.

Los valores particulares y adecuados para ciertos sustituyentes y grupos mencionados en esta especificación se enumeran adelante. Estos valores se pueden utilizar donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y realizaciones descritas aquí. Cada especie indicada representa un aspecto particular e independiente de la invención.

Con referencia a un compuesto de la fórmula I, R1 es alquilo C1-4. R1 es metilo. R1 es halo. R1 es hidrógeno.

R2 es alquilo C1-4. R2 es metil. R2 es halo. R2 es fluoro o cloro. R2 es hidrógeno. R2 es cloro.

R3 es alquilo C1-4. R3 es metilo. R3 es halo. R3 es fluoro o cloro. R3 es hidrógeno. R3 es CN. R3 es C=N-OH. R3 es cloro.

W es -O-. W es -N(R6)-. W es -NH-. W es -C(R7)(R8)-.

X es un enlace directo. X es -CH2-. X es -C(O)-. X es S(O)q-(en donde q es 1 o 2).

El anillo A es carbociclilo. El anillo A es heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R9. El anillo A es heterociclilo. El anillo A es tiazolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, pirimidinilo o piridinilo. El anillo A es tiazol-2-ilo, quinolin-4-ilo, benzotiazol-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridin-2-ilo o piridin-4-ilo.

R4 es un sustituyente en carbono y se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N-(alquilo C1-4) carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, N-(alquilo C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, alcoxicarbonilo C1-4 o heterociclilo-R11-; en donde R4 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12. R12 se selecciona de hidroxi, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino o N, N-(alquilo C1-4)2amino; y R11 es -C(O)-.

Alternativamente, R4 es un sustituyente en carbono y se selecciona de fluoro, hidroxi, carboxi, metilo, metoxi, propoxi, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N-metil-N-metoxicarbamoilo, metoxicarbonil o morfolino-R11-; en donde R4 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12. R12 se selecciona de hidroxi, etenilo, metoxi, N-metilamino o N, N-dimetilamino; y R11 es -C(O)-.

Alternativamente, R4 es un sustituyente en carbono y se selecciona de metoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, fluoro, aliloxi, propoxi, N, N-dimetilcarbamoilo, morfolinocarbonilo, N-etilcarbamoilo, N-(2-hidroxietil)carbamoilo, dimetilaminometilo, N-metil-N-metoxicarbamoilo, metoximetilo, metilaminometilo y carboxi.

Alternativamente, R4 es un sustituyente en carbono y se selecciona de metoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, fluoro, aliloxi, propoxi, N, N-dimetilcarbamoilo, morfolinocarbonilo, N-etilcarbamoilo, N-(2-hidroxietil)carbamoilo, dimetilaminometilo, N-metil-N-metoxicarbamoilo, metoximetilo, metilaminometilo, carboxi, N-metil-N-metoxixcarbamoilo, Nhidroxietilcarbamoilo, hidroximetilo, (metiltio)metilo, (metilsulfinil)metilo, (metilsulfonil) metilo, benciloxi, propynyloxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, cloro, metilo, ciclopropilometoxi, tiazolilmetoxi, etoxi, ácido oxiacético, etilaminocarboniloxi, alilaminocarboniloxi, piridinilmetoxi, hidroxipropoxi, metoxi (metil)amino, y azido.

Alternativamente R4 es halo, particularmente fluoro.

R5 es un sustituyente en carbono y se selecciona de halo, carboxi, carbamoilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N-(alquilo C14) carbamoilo, N-(alcoxi C1-4)carbamoilo o alcoxicarbonilo C1-4; en donde R5 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12. R12 se selecciona de alcoxi C1-4 o carbociclilo-R14-; y R14 es un enlace directo.

Alternativamente, R5 es un sustituyente en carbono y se selecciona de cloro, carboxi, carbamoilo, metilo, metoxi, N(isopropil)carbamoilo, N-(metoxi)carbamoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; en donde R5 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12. R12 se selecciona de metoxi o fenil-R14-; y R14 es un enlace directo.

Alternativamente, R5 es un sustituyente en carbono y se selecciona de cloro, carboxi, carbamoilo, metilo, metoximetilo, metoxi, N-(1-metil-1-feniletil)carbamoilo, N-(metoxi)carbamoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.

Alternativamente, R5 es un sustituyente en carbono y se selecciona de cloro, carboxi, carbamoilo, metilo, metoximetilo, metoxi, N-(1-metil-1-feniletil)carbamoilo, N-(metoxi)carbamoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, Nmetoxicarbamoilo, formilo, (metoxiimino)metilo, isopropoxicarbonilo, etoxi, morfolinocarbonilo, hidroxi-1-metiletilo, amino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, N-(1-metil-1-feniletil)carbamoilo, N-2-morfolin-4-iletilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, N-metilcarbamoilo, N-2-hidroxietilcarbamoilo, N-2-metoxietilcarbamoilo, N-2hidroxipropilcarbamoilo, N-2-hidroxi-1-metiletilcarbamoilo, N-isoxazolilcarbamoilo, N-2, 2-difluoroetilcarbamoilo, Ntetrahidrofuran-3-ilcarbamoilo, N-ciclopropilocarbamoilo, N-1-cianociclopropilocarbamoilo, N-2fluorociclopropilocarbamoilo, N-2-hidroxi-1, 1-dimetiletilcarbamoilo, N-1-ciano-1-metiletilcarbamoilo, N-1-(hidroximetil2-metoxi-2-oxoetilcarbamoilo, N-1, 3-dioxolan-2-ilmetilcarbamoilo, N-3-(2-oxopirrolidin-1-ilpropilcarbamoilo, N-piridin2-ilmetilcarbamoilo, N-2-(metiltio)etilcarbamoilo, N-1, 3-oxazol-2-ilmetilcarbamoilo, N-2-fluoroetilcarbamoilo, N-(2hidroxi-2-metilpropil)carbamoilo, morfolin-4-ilmetilo, tert-butilaminometilo, piperidina-1-ilmetilo, (3-hidroxipirrolidin-1il)metilo, (hidroxiimino)metilo, 1, 1-difluorometilo, azidometilo, ciano(morfolin-4-il)metilo, N-2(metilsulfonil)etilcarbamoilo, ciano, 1-hidroxi-1-metiletilo, ciclopropilometilo, N-metilcarbamoilo, N-1carboxicicloproylcarbamoilo, N-isoxazol-3-ilcarbamoilo, N-prop-2-in-1ilcarbamoilo, N-1-carboxi-2hidroximetilcarbamoilo, N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]carbamoilo, N-(2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoilo, N-metoxi-Nmetilcarbamoilo, N-2-(metilsulfonil)etilcarbamoilo, N-metoxipropilcarbamoilo, y metoximetil)etil]amino}carbamoilo.

Alternativamente R5 es carboxi.

R6 es hidrógeno.

n es 1.

m es 1 o 2; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes. m es 1. m es 2.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde: R1 se selecciona de alquilo C1-4; R2 se selecciona de halo. R3 se selecciona de hidrógeno o halo; W es -N(R6)-; X es un enlace directo; El anillo A es heterociclilo; R4 es un sustituyente en carbono y se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N-(alquilo C1-4)

carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, N-(alquilo C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, alcoxicarbonilo C1-4 o

heterociclilo-R11-; en donde R4 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; R5 es un sustituyente en carbono y se selecciona de halo, carboxi, carbamoilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N-(alquilo C14) carbamoilo, N-(alcoxi C1-4)carbamoilo o alcoxicarbonilo C1-4; en donde R5 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12;

R6 es hidrógeno; R11 es -C(O)-; R12 se selecciona de hidroxi, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino o carbociclilo-

R14

-: ; R14 es un enlace directo; n es 1; y m es 1 o 2; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde: R1 se selecciona de metilo; R2 es fluoro o cloro; R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro o cloro; W es -NH-; X es un enlace directo; el anillo A es tiazolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, pirimidinilo o piridinilo; R4 es un sustituyente en carbono y se selecciona de metoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, fluoro, aliloxi, propoxi, N, N

dimetilcarbamoilo, morfolinocarbonilo, N-etilcarbamoilo, N-(2-hidroxietil)carbamoilo, dimetilaminometilo, N-metil-N

metoxicarbamoilo, metoximetilo, metilaminometil y carboxi; R5 es un sustituyente en carbono y se selecciona de cloro, carboxi, carbamoilo, metilo, metoximetilo, metoxi, N-(1metil-1-feniletil)carbamoilo, N-(metoxi)carbamoilo, metoximetil)etil]amino}carbamoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;

n es 1; y

m es 1 o 2; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde:

R1 se selecciona de hidrógeno o metilo;

R2 es hidrógeno, bromo, fluoro, cloro, CN, o -C=NOMe;

R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro o cloro;

W es -NH-;

X es un enlace directo;

el anillo A es tiazolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, pirimidinilo o piridinilo;

R4 es un sustituyente en carbono y se selecciona de metoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, fluoro, aliloxi, propoxi, N, Ndimetilcarbamoilo, morfolinocarbonilo, N-etilcarbamoilo, N-(2-hidroxietil)carbamoilo, dimetilaminometilo, N-metil-Nmetoxicarbamoilo, metoximetilo, metilaminometilo, carboxi, N-metil-N-metoxixcarbamoilo, N-hidroxietilcarbamoilo, hidroximetilo, (metiltio)metilo, (metilsulfinil)metilo, (metilsulfonil)metilo, benciloxi, propiniloxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, cloro, metilo, ciclopropilometoxi, tiazolilmetoxi, etoxi, ácido oxiacético, etilaminocarboniloxi, alilaminocarboniloxi, piridinilmetoxi, hidroxipropoxi, metoxi(metil)amino, y azido;

R5 es un sustituyente en carbono y se selecciona de cloro, carboxi, carbamoilo, metilo, metoximetilo, metoxi, N-(1metil-1-feniletil)carbamoilo, N-(metoxi)carbamoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, N-metoxicarbamoilo, formilo, (metoxiimino)metilo, isopropoxicarbonilo, etoxi, morfolinocarbonilo, hidroxi-1-metiletilo, amino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, N-(1-metil-1-feniletil)carbamoilo, N-2-morfolin-4-iletilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, Nmetilcarbamoilo, N-2-hidroxietilcarbamoilo, N-2-metoxietilcarbamoilo, N-2-hidroxipropilcarbamoilo, N-2-hidroxi-1metiletilcarbamoilo, N-isoxazolilcarbamoilo, N2, 2-difluoroetilcarbamoilo, N-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoilo, Nciclopropilocarbamoilo, N-1-cianociclopropilocarbamoilo, N-2-fluorociclopropilocarbamoilo, N-2-hidroxi-1, 1dimetiletilcarbamoilo, N-1-ciano-1-metiletilcarbamoilo, N-1-(hidroximetil-2-metoxi-2-oxoetilcarbamoilo, N-1, 3dioxolan-2-ilmetilcarbamoilo, N-3-(2-oxopirrolidin-1-ilpropilcarbamoilo, N-piridin-2-ilmetilcarbamoilo, N-2(metiltio)etilcarbamoilo, N-1, 3-oxazol-2-ilmetilcarbamoilo, N-2-fluoroetilcarbamoilo, N-(2-hidroxi-2metilpropil)carbamoilo, morfolin-4-ilmetilo, tert-butilaminometilo, piperidina-1-ilmetilo, (3-hidroxipirrolidin-1-il)metilo, (hidroxiimino)metilo, 1, 1-difluorometilo, azidometilo, ciano(morfolin-4-il)metilo, N-2-(metilsulfonil)etilcarbamoilo, ciano, 1-hidroxi-1-metiletilo, ciclopropilometilo, N-metilcarbamoilo, N-1-carboxicicloproilcarbamoilo, N-isoxazol-3ilcarbamoilo, N-prop-2-in1ilcarbamoilo, N-1-carboxi-2-hidroximetilcarbamoilo, N-[3-(2-oxopirrolidin-1il)propil]carbamoilo, N-(2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoilo, N-metoxi-N-metilcarbamoilo, N-2(metilsulfonil)etilcarbamoilo, N-metoxipropilcarbamoilo, y metoximetil)etil]amino}carbamoilo;

n es 1; y

m es 1 o 2; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de la fórmula (IA)

en donde:

R1 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, o alquilo C1-4;

R2 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, o alquilo C1-4;

R3 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-4, o -C=N-OH;

X es un enlace directo, -CH2-, -C(O)-o S(O)q-(en donde q es 1 o 2);

el anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NHnitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R9;

R4 y R5 son sustituyentes en carbono y se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, alcoxiiminometilo C1-4, N-hidroxiformamido, Hidrazina C1-4, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo, amino (hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C14) amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, N(alcoxi C1-4)carbamoilo, N’-(alquilo C1-4)ureido, N’, N’-(alquilo C1-4)2ureido, N-(alquilo C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N(alquilo C1-4)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N’-(alquilo C1-4)hidrazinocarbonilo, N’, N’-(alquilo C1-4)2hidrazinocarbonilo, carbociclilo-R10-o heterociclilo-R11-; en donde R4 y R5 independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de

R13

;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;

n es 1-4; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes;

m es 0-4; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;

R12

R18 R19 R20 R21R22

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (IA) que es un compuesto de la fórmula (IB):

en donde:

R4 es un sustituyente en carbono y se selecciona de metoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, fluoro, aliloxi, propoxi, N, Ndimetilcarbamoilo, morfolinocarbonilo, N-etilcarbamoilo, N-(2-hidroxietil)carbamoilo, dimetilaminometilo, N-metil-N

5 metoxicarbamoilo, metoximetilo, metilaminometilo, carboxi, N-metil-N-metoxixcarbamoilo, N-hidroxietilcarbamoilo, hidroximetilo, (metiltio)metilo, (metilsulfinil)metilo, (metilsulfonil)metilo, benciloxi, propiniloxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, cloro, metilo, ciclopropilometoxi, tiazolilmetoxi, etoxi, ácido oxiacético, etilaminocarboniloxi, alilaminocarboniloxi, piridinilmetoxi, hidroxipropoxi, metoxi(metil)amino, y azido;

R5 es un sustituyente en carbono y se selecciona de cloro, carboxi, carbamoilo, metilo, metoximetilo, metoxi, N-(1

10 metil-1-feniletil)carbamoilo, N-(metoxi)carbamoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, N-metoxicarbamoilo, formilo, (metoxiimino)metilo, isopropoxicarbonilo, etoxi, morfolinocarbonilo, hidroxi-1-metiletilo, amino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, N-(1-metil-1-feniletil)carbamoilo, N-2-morfolin-4-iletilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, Nmetilcarbamoilo, N-2-hidroxietilcarbamoilo, N-2-metoxietilcarbamoilo, N-2-hidroxipropilcarbamoilo, N-2-hidroxi-1metiletilcarbamoilo, N-isoxazolilcarbamoilo, N2, 2-difluoroetilcarbamoilo, N-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoilo, N

15 ciclopropilocarbamoilo, N-1-cianociclopropilocarbamoilo, N-2-fluorociclopropilocarbamoilo, N-2-hidroxi-1, 1dimetiletilcarbamoilo, N-1-ciano-1-metiletilcarbamoilo, N-1-(hidroximetil-2-metoxi-2-oxoetilcarbamoilo, N-1, 3dioxolan-2-ilmetilcarbamoilo, N-3-(2-oxopirrolidin-1-ilpropilcarbamoilo, N-piridin-2-ilmetilcarbamoilo, N-2(metiltio)etilcarbamoilo, N-1, 3-oxazol-2-ilmetilcarbamoilo, N-2-fluoroetilcarbamoilo, N-(2-hidroxi-2metilpropil)carbamoilo, morfolin-4-ilmetilo, tert-butilaminometilo, piperidina-1-ilmetilo, (3-hidroxipirrolidin-1-il)metilo,

20 (hidroxiimino)metilo, 1, 1-difluorometilo, azidometilo, ciano(morfolin-4-il)metilo, N-2-(metilsulfonil)etilcarbamoilo, ciano, 1-hidroxi-1-metiletilo, ciclopropilometilo, N-metilcarbamoilo, N-1-carboxicicloproilcarbamoilo, N-isoxazol-3ilcarbamoilo, N-prop-2-in-1 ilcarbamoilo, N-1-carboxi-2-hidroximetilcarbamoilo, N-[3-(2-oxopirrolidin-1il)propil]carbamoilo, N-(2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoilo, N-metoxi-N-metilcarbamoilo, N-2(metilsulfonil)etilcarbamoilo, N-metoxipropilcarbamoilo, y metoximetil)etil]amino}carbamoilo;

25 n es 1; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; y

m es 1 o 2; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (IB) que es un compuesto de la fórmula (IC).

30 En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (IC):

El anillo A es heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, alcanoilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, N-(alquilo C1-4) carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (IC) que es un compuesto de la fórmula (IE):

en donde:

10 Y es N-H, N-alquilo C1-4, S, o O; R5a es H o como se define para R5; R5b es H o como se define para R5; o R5a y R5b tomados juntos con los carbonos a los que se unen forman un anillo carbociclilo de 6 miembros sustituido

por uno o dos grupos seleccionados de R5 que pueden ser iguales o diferentes.

15 En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (IE) que es un compuesto de la fórmula (IF):

Los compuestos particulares de la invención son los compuestos de los Ejemplos, cada uno de los cuales proporciona un aspecto independiente adicional de la invención. En aspectos adicionales, la presente invención

20 también comprende cualquiera dos o más de los compuestos de los Ejemplos.

En una realización de la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (I), se proporcionan en una realización alternativa sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I).

En un aspecto adicional la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

25 Sin embargo, la presente invención también proporciona que los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden preparar mediante un proceso como sigue (en donde las variables son como se definió anteriormente a menos que se indique otra cosa)

Proceso b) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -O-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula 5 (III):

con un compuesto de la fórmula (IV):

Proceso c) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -N(R6)-; hace reaccionar un compuesto de la 10 fórmula (V):

con un compuesto de la fórmula (IV) o un derivado de ácido activo del mismo;

en donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de la fórmula (VII):

en donde M es un grupo organometálico; con un compuesto de la fórmula (IX):

10 con un compuesto de la fórmula (XI):

en donde D es un grupo desplazable; Proceso g) para los compuestos de la fórmula (I) en donde X es -C(O)-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula

(X) con un compuesto de la fórmula (XII):

y después de eso si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) retirar cualesquier grupos protectores;

5 iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.

L es un grupo desplazable. Los valores adecuados para L incluyen halo, por ejemplo cloro y bromo, pentafluorofenoxi y 2, 5-oxopirrolidin-1-iloxi. D es un grupo desplazable. Los valores adecuados para D incluyen halo, por ejemplo cloro, bromo y yodo, tosilato y

mesilato.

10 M es un grupo organometálico, los valores adecuados para M incluyen organocupratos, por ejemplo CuLi, organozinc, Zn, o un reactivo de Grignard por ejemplo MgG en donde G es halo por ejemplo cloro. Las condiciones de reacción específicas para la reacción anterior son como sigue. Proceso a) Los compuestos de la fórmula (II) se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (I):

(i) en donde Ra es ciano y Rb es dimetiamino o dietilamino; en la presencia de una base por ejemplo hidróxido de 15 sodio, en un solvente adecuado por ejemplo metanol acuoso a temperatura ambiente.

(ii): en donde o Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquiltio C1-4; o Ra y Rb juntos forman 1, 3-ditianilo o 1, 3-ditiolanilo; en la presencia de un reactivo tal como una sal de mercurio, cobre o plata por ejemplo Hg(ClO4)2, CuCl2

: o AgNO3/Ag2O en la presencia de un solvente adecuado por ejemplo metanol, acetona o etanol de una temperatura que varía de temperatura ambiente hasta reflujo.

20 Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1:

Esquema 1

en donde Pg es un grupo protector hidroxi como se define aquí adelante; y D es un grupo desplazable como se definió aquí anteriormente.

25 La desprotección de los grupos protectores hidroxi se conoce bien en la técnica. Ejemplos de dichas desprotecciones se dan aquí adelante.

FGI representa la Interconversión del Grupo Funcional. En el esquema anterior dichas conversiones entre un grupo hidroxi y un grupo D se conocen bien en la técnica y están también dentro de las capacidades de una persona experta en la técnica.

Los compuestos de la fórmula (IIa) y (IId) se conocen en la bibliografía, o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica.

Proceso b) Los compuestos de la fórmula (III) y (IV) se pueden hacer reaccionar en la presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o EDC, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, THF o dietiléter.

Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2:

Esquema 2

en donde Pg es a grupo protector hidroxi como se define aquí adelante.

La desprotección de los grupos protectores hidroxi se conoce bien en la técnica. Ejemplos de dichas desprotecciones se dan aquí adelante.

Los compuestos de la fórmula (IIIa) y (IV) son los compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la bibliografía, o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso c) Los compuestos de la fórmula (V) y (IV) se pueden acoplar en la presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivo de acoplamiento de péptido estándar conocidos en la técnica se pueden emplear como reactivos de acoplamiento adecuados, o por ejemplo carbonildiimidazol y diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en la presencia de una base por ejemplo trietilamina, piridina, o 2, 6-di-alquil-piridinas tal como 2, 6-lutidina o 2, 6-di-tert-butilpiridina. Los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se puede realizar de forma conveniente a una temperatura en el rango de -40 a 40° C.

Los derivados de ácido activados adecuados incluyen haluros ácidos, por ejemplo cloruros ácidos, y ésteres activos, por ejemplo ésteres pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas se conoce bien en la técnica, por ejemplo se pueden hacer reaccionar en la presencia de una base, tal como aquellos descritos anteriormente, y en un solvente adecuado, tal como aquellos descritos anteriormente. La reacción se puede realizar de forma conveniente a una temperatura en el rango de -40 a 40° C.

Los compuestos de la fórmula (V) se pueden preparar de acuerdo con eñ Esquema 3:

Esquema 3

en donde Pg es un grupo protector amino como se define aquí adelante. El lector experto apreciará que en donde R6 es hidrógeno, este hidrógeno también necesita protegerse por medio de un grupo protector adecuado. La desprotección de grupo protector amino se conocen bien en la técnica. Ejemplos de dichas desprotecciones se

dan aquí adelante. Los compuestos de la fórmula (Va) son los compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la bibliografía,

o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica.

Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con Esquema 4:

Esquema 4

en donde RaOC(O) es un grupo éster.

Los valores adecuados para Ra incluyen alquilo C1-6. La desprotección del grupo protector carboxi Ra se puede lograr bajo condiciones estándar, por ejemplo hidrólisis de ácido o base, tal como aquellas condiciones dadas aquí

10 adelante.

FGI representa la Interconversión del Grupo Funcional. En el esquema anterior dichas conversiones entre un grupo ácido y un grupo -C(O)L se conocen bien en la técnica y también están dentro de las capacidades de un experto en la técnica.

Los compuestos de la fórmula (VIa) y (VII) son los compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la

15 bibliografía, o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso e) Los compuestos de la fórmula (VIII) y (IX) se pueden hacer reaccionar en un solvente aprótico adecuado tal como THF o éter, a temperaturas en el rango de -78 ° C a 0 ° C.

Los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden preparar de los compuestos de la fórmula (IIc) bajo condiciones estándar conocidas en la técnica. Por ejemplo en donde M es un reactivo organocuproso de dichos compuestos se

20 puede preparar de acuerdo con el Esquema 5:

Esquema 5

Los compuestos de la fórmula (IX) son los compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la bibliografía,

o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso f) Los compuestos de la fórmula (X) y

25 (XI) se pueden hacer reaccionar en un solvente adecuado tal como DMF, N-metilpirrolidinona o dimetilacetamida en la presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina bajo condiciones térmicas o un reactor de microondas.

Los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 6:

Esquema 6

en donde M es un grupo organometálico como se definió aquí anteriormente.

Los compuestos de la fórmula (Xa), (Xb) y (XI) son los compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la bibliografía, o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica.

Proceso g) Los compuestos de la fórmula (X) y (XII) se pueden acoplar bajo las condiciones bosquejadas en el Proceso c).

Los compuestos de la fórmula (XII) son los compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la bibliografía,

o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica.

La formación de una sal farmacéuticamente aceptable está dentro de la experticia de un profesional común en química orgánica utilizando técnicas estándar.

Se apreciará que ciertos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromáticos estándar o generados mediante modificaciones del grupo funcional convencional antes de o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tal se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Los reactivos utilizados para introducir dichos sustituyentes del anillo están comercialmente disponibles o se hacen mediante procesos conocidos en la técnica.

La introducción de los sustituyentes en un anillo puede convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I). Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de los sustituyentes, alquilación de los sustituyentes, oxidación de los sustituyentes, esterificación de los sustituyentes, amidación de los sustituyentes, formación de anillos heteroarilo. Los reactivos y condiciones de reacción para dichos procedimientos se conocen bien en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromáticas incluyen la introducción de alcóxidos, reacciones de diazotización seguido por introducción del grupo tiol, grupo alcohol, grupo halógeno. Ejemplos de modificaciones incluyen; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

El profesional experto en química orgánica será capaz de utilizar y adaptar la información contenida y referenciada dentro de las referencias anteriores, y los Ejemplos que acompañan allí y también los Ejemplos aquí, para obtener materiales de partida necesarios, y productos. Si no están comercialmente disponibles, los materiales de partida necesarios para los procedimientos tal como aquellos descritos anteriormente se pueden preparar mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas orgánicas estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares, conocidos, o técnicas que son análogas al procedimiento descrito anteriormente o los procedimientos descritos en los ejemplos. Se observa que muchos de los materiales de partida para métodos sintéticos como se describió anteriormente están comercialmente disponibles y/o se reportan ampliamente en la bibliografía científica, o se puede preparar de los compuestos comercialmente disponibles utilizando adaptaciones de procesos reportados en la bibliografía científica. Adicionalmente se remite el lector a Advanced Organic Chemistry, 4ta Edición, por Jerry March, publicado por John Wiley and Sons 1992, para guía general en condiciones de reacción y reactivos.

También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualesquier grupos sensibles en los compuestos. Los casos en donde es necesaria o deseable la protección son conocidos por aquellos expertos en la técnica, como son los métodos adecuados para dicha protección. Se pueden

utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).

Ejemplos de un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, un grupo sililo tal como trimetilsililo o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán de forma necesaria con la elección del grupo protector. Sin embargo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo se pueden retirar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo litio o hidróxido de sodio. Alternativamente un grupo sililo tal como trimetilsililo se puede retirar, por ejemplo, mediante fluoruro o mediante ácido acuoso; o un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo se puede retirar, por ejemplo, mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Sin embargo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o grupo alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se pueden retirar por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo tbutoxicarbonilo se puede retirar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede retirar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido Lewis por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftalolilo que se puede retirar mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina o 2-hidroxietilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o etilo que se puede retirar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio,

o por ejemplo un grupo t-butilo que se puede retirar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que se puede retirar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Los grupos protectores se pueden retirar en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química, o se pueden retirar de la etapa de reacción de anillo A final o trabajo en marcha.

Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, se puede obtener al llevar a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o mediante resolución de una forma racémica del compuesto o intermedio utilizando un procedimiento estándar, o mediante separación cromatográfica de diastereoisómeros (cuando se produce). Las técnicas enzimáticas también pueden ser útiles para la preparación de los compuestos ópticamente activos y/o intermedios.

De forma similar, cuando se requiere un regioisómero puro de un compuesto de la invención, se puede obtener al llevar a cabo los procedimientos anteriores utilizando un regioisómero puro como un material de partida, o mediante resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermedios utilizando un procedimiento estándar.

Métodos de Prueba de Potencia de Enzimas

Los compuestos se prueban para inhibición de la actividad Gyrb ATPasa utilizando el ensayo de detección de molibdato de amonio/fosfato basado en verde malaquita (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Se realizan ensayos en placas multipozo en reacciones de 100 ml que contienen: 50 mM regulador TRIS pH 7.5, 75 mM acetato de amonio, 5.5 mM cloruro de magnesio, 0.5 mM ácido etilenodiaminatetraacético, 5% de glicerol, 1 mM 1, 4-Ditio-DL-treitol, 200 nM albúmina de suero bovino, 16 mg/ ml de ADN de esperma de salmón fermentado, 4 nM E. coli GyrA, 4 nM E. coli GyrB, 250 mM ATP, y compuesto en dimetilsulfóxido. Las reacciones se detienen con 150 ml del reactivo de detección de molibdato de amonio/verde malaquita que contiene 1.2 mM clorhidrato verde de malaquita, 8.5 mM tetrahidrato de molibdato de amonio, y 1 M ácido clorhídrico. Las placas se leen en un lector de placa de absorbancia a 625 nm y se calculan el porcentaje de valores de inhibición utilizando reacciones que contienen dimetilsulfóxido (2%) como 0% de inhibición y reacciones que contienen novobiocina (2 mM) como 100% de controles de inhibición. Los compuestos se prueban para inhibición de actividad topoisomerasa IV ATPasa como se describió anteriormente para GyrB excepto las reacciones de 100 ml contenidas en los siguientes: 20 mM regulador TRIS pH 8, 50 mM acetato de amonio, 8 mM cloruro de magnesio, 5% de glicerol, 5 mM 1, 4-Ditio-DL-treitol, 0.005% Brij-35, 5 mg/ ml de ADN de esperma de salmón fragmentado, 10 nM E. coli GyrA, 10 nM E. coli GyrB, 160 mM ATP, y compuesto en dimetilsulfóxido. La potencia de

compuesto se basa en mediciones IC50 determinadas de reacciones realizadas en la presencia de 10 concentraciones de compuesto diferentes.

Los compuestos de los Ejemplos tienen de manera general valores IC50 de lt;20 mg/ ml.

Métodos de Prueba de Susceptibilidad Bacteriana

Se prueban compuestos para actividad antimicrobiana mediante prueba de susceptibilidad en medio líquido. Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido y se prueban en 10 diluciones dobles en los ensayos de susceptibilidad. Los organismos utilizados en el ensayo se cultivan durante la noche en medio agar adecuado y luego se suspenden en un medio líquido apropiado para el cultivo del organismo. La suspensión es un 0.5 McFarland y se hace una dilución 1 en 10 adicional en el mismo medio liquido para preparar la suspensión del organismo final en 100 ml. Las placas se incuban bajo condiciones apropiadas a 37 grados C durante 24 hrs antes de lectura. Se determina la Concentración Inhibidora Mínima como la concentración de fármaco más baja capaz de reducir el crecimiento mediante 80% o más.

El ejemplo 48 tiene un MIC de 0.13 mg/ ml contra Streptococcus pneumoniae. En la siguiente tabla se proporcionan otros ejemplos.

De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

Encontramos que los compuestos de la presente invención inhiben la girasa de ADN bacteriano y topoisomerasa IV y son por lo tanto de interés para sus efectos antibacterianos.

También se describe un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

También se describe un método para la inhibición de girasa de ADN bacteriano y/o topoisomerasa IV en un animal de sangre caliente, tal como lo es un humano, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se definió aquí anteriormente.

También se describe un método para tratar una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como es un ser humano, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se definió aquí anteriormente.

Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso como un medicamento. De forma adecuada el medicamento es un agente antibacteriano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-bacteriano en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de girasa de ADN bacteriano y/o topoisomerasa IV en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.

Sin embargo de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en la producción de un efecto anti-bacteriano en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en la inhibición de girasa de ADN bacteriano y/o topoisomerasa IV en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.

Sin embargo de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.

Con el fin de utilizar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (aquí adelante en esta sección se relaciona con la composición farmacéutica quot;un compuesto de esta invenciónquot;) para el tratamiento terapéutico (que incluye profiláctico) de mamíferos que incluyen humanos, en particular para tratar infección, se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.

Por lo tanto en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se definió aquí anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en producir un efecto anti-bacteriano en un animal de sangre caliente, tal como lo es un humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se definió aquí anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en asociación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en la inhibición de girasa de ADN bacteriano y/o topoisomerasa IV en un animal de sangre caliente, tal como lo es un humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se definió aquí anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en asociación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como lo es un humano.

Las composiciones de la invención puede ser una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, partillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente divididos o un aerosol líquido), para administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceite estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Sin embargo, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, endulzantes, saborizantes y/o conservantes.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimido incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tal como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y desintegrantes tal como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tal como almidón; agentes lubricantes tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tal como etil o propil p-hidroxibenzoato, y anti-oxidantes, tal como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimido pueden ser cubiertas o no cubiertas para modificar su desintegración y la absorción posterior del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencional y procedimientos bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de maní, parafina líquida, o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen de manera general el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido con uno o más agentes de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, povidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes tal como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato polioxetileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tal como etil o propil p-hidroxibenzoato, anti-oxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes endulzantes (tal como sacarosa, sacarina o aspartame).

Se pueden formular suspensiones aceitosas al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina sólida

o alcohol cetilo. Se pueden agregar agentes edulcorantes tal como aquellos indicados anteriormente, y agentes aromáticos para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua contiene de manera general el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, el agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tal como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que ocurren en forma natural tal como goma acacia o goma tragacanto, fosfatidas que ocurren en forma natural tal como semilla de soya, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.

Se pueden formular jarabes y elíxires con agentes edulcorantes tal como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame

o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, conservante, aromatizante y/o colorante.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión aceitosa o acuosa inyectable estéril, que se pueden formular de acuerdo con los procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes humectantes o dispersantes apropiados y agentes de suspensión, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una solución en 1, 3-butanediol.

Las composiciones para administración mediante inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que contiene goticas líquidas o sólidas finamente divididas. Se pueden utilizar propulsores de aerosol convencionales tal como hidrocarburos o hidrocarburos fluorados volátiles y el dispositivo de aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.

Para información adicional en la formulación el lector se denomina en el Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del anfitrión tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada para administración oral a humanos contendrá de manera general, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g del agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que

puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán de manera general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre Rutas de Administración y Regímenes de Dosificación el lector se remite al Capítulo 25.3 en Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Además de los compuestos de la presente invención la composición farmacéutica de esta invención también puede contener o se co-administra (simultáneamente, secuencialmente o separadamente) con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos clínicamente útiles (por ejemplo, macrolidas, quinolonas, ß-lactamas o aminoglicósidos) y/o otros agentes anti-infecciosos (por ejemplo, un triazol antifúngico o amfotericina). Estos pueden incluir carbapenems, por ejemplo meropenem o imipenem, para ampliar la efectividad terapéutica. Los compuestos de esta invención también pueden contener o ser co-administrados con productos de proteína que aumentan la función bactericida/permeabilidad (BPI) o inhibidores de bomba de eflujo para mejorar la actividad contra bacterias gram negativas y bacterias resistentes a agentes antimicrobianos.

Como se indicó anteriormente el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del anfitrión tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que se va a tratar. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg. Sin embargo la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del anfitrión tratado, la ruta de administración particular, y la severidad de la enfermedad que se va a tratar. De acuerdo con lo anterior se puede determinar la dosificación óptima por el médico que trata cualquier paciente particular.

Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in-vitro y in-vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de girasa de ADN en animales de laboratorio tal como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda para nuevos agentes terapéuticos.

En lo anterior otra composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación de medicamentos, también aplican las realizaciones alternativas y particulares de los compuestos de la invención descritos aquí.

Ejemplos

La invención ahora se ilustra pero no se limita mediante los siguientes Ejemplos en los que a menos que se indique otra cosa:

(i): las evaporaciones se llevan a cabo mediante evaporación rotatoria in-vacuo y los procedimientos de trabajo se llevan a cabo después de retiro de sólidos residuales mediante filtración;

(ii): las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, que está normalmente en el rango 18-26 ° C y sin exclusión de aire a menos que se indique otra cosa, o a menos que la persona experta trabaje de otra forma bajo una atmósfera inerte;

(iii) se utiliza cromatografía de columna (mediante procedimiento flash) para purificar los compuestos y se realiza en gel de sílice Merck Kiesel (Art. 9385) a menos que se indique otra cosa;

(iv): se dan rendimientos solos para ilustración y no necesariamente son alcanzables al máximo;

(v): la estructura de los productos finales de la invención se confirma de manera general mediante RMN y técnicas de espectros de masa [el espectro de resonancia magnética de protones se expresa y se determina de manera general en DMSO-d6 a menos que se indique otra cosa utilizando un espectrómetro Bruker DRX-300 que opera en una fuerza de campo de 300 MHz. Se reportan cambios químicos en partes por millón campo abajo de tetrametisilano como un estándar interno (escala 5) y se muestran multiplicidades pico así: s, singulete; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, multiplete; br, amplio; se obtienen de manera general datos espectrales de masa de bombardeo rápido de átomos (FAB) utilizando un espectrómetro de plataforma (suministrado por Micromasa) que se ejecuta en electrorociado y, cuando sea apropiado, se recolectan datos de iones positivos o datos de iones negativos] o utilizando Agilent 1100 series LC/MSD equipado con Sedex 75ELSD, ejecutado en modo APCI y, cuando sea apropiado, se recolectan datos de iones positivos o datos de iones negativos; se determinan rotaciones ópticas a 589 nm a 20 ° C utilizando un Polarímetro Perkin Elmer 341; se lleva a cabo HPLC de fase inversa utilizando YMC Pack ODS-AQ (100x20 mmID, tamaño de partícula S-5m, tamaño de poro 12 nm);

(vi) cada intermedio se purifica al estándar requerido para la etapa posterior y se caracteriza en suficiente detalle para confirmar que está correcta la estructura asignada; se evalúa la pureza mediante HPLC, TLC, o RMN y se determina la identidad mediante espectroscopía infra-roja (IR), espectroscopía de masa o espectroscopía de RMN según sea apropiado;

(vii) en los que se pueden utilizar las siguientes abreviaturas: -

DMF es N, N-dimetilformamida; DMA es N, N-dimetilacetamida; TLC es cromatografía de capa delgada; HPLC es cromatografía líquida de alta presión; DMSO es dimetilsulfóxido; CDCl3 es cloroformo deuterizado; MS es espectroscopía de masa; APCI es ionización química a presión atmosférica; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol; DIEA es diisopropiletilamina; TFA es ácido trifluoroacético; HATU es óxido N de N-[(dimetilamino)-1H, 2, 3triazolo[4, 5-b-] piridin-1-ilmetileni]-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato; HOAT es 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; NMP es N-metilpirrolidinona; THF es tetrahidrofurano; EtOH es etanol; LCMS es cromatografía líquida/ espectrometría de masa; DCM es diclorometano;

(viii) las temperaturas se citan como ° C;

(ix): Sintetizador de Microondas Smith se refiere a un equipo que utiliza la energía de microondas para calentar las reacciones orgánicas en un periodo corto; se utiliza de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se obtiene de Personal Chemistry Uppsala AB;

(x): la destilación Kugelrohr se refiere a una pieza de equipo que destila líquidos y calienta los compuestos sensibles utilizando temperatura de horno de flujo de aire; se utiliza de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se obtiene de Buchi, Switzerland o Aldrich, Milwaukee, USA;

(xi): cuando se utiliza Cis(±) o trans(6) se entiende que esto se refiere a la mezcla racémica de los isómeros cis o trans, (-) o (+) se refiere al enantiómero único como es R, R o S, S en donde se expresa. Las rotaciones se miden para el primer compuesto quiral en el esquema sintético (véase por ejemplo los Intermedios 57 y 58) al medir la rotación del efluente de la columna quiral, utilizando un Polarímetro Perkin Elmer 341, en el punto en el que se eluye el enantiómero, la nomenclatura cis(-) o cis (+) luego se continúa para todos los compuestos en la síntesis (por ejemplo, Ejemplo 42 es el compuesto final en la síntesis que inicia del Intermedio 57); y

(xii) GCMS es cromatografía de fase de gas (modelo 6890N) con el Espectrómetro de Masa (modelo 5973) fabricado por Agilent y se utiliza de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Ejemplo 1

Cis(±)metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Método 1

Se disuelven Cis(±)3, 4-dicloro-N-(3-metoxipiperidin-4-il)-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 50; 380 mg), metil 2-bromo-1, 3-tiazol-5-carboxilato (276 mg), en DMA anhidro (5 ml). Se agrega DIEA (216 ml) y la mezcla se calienta a 120 ° C durante 7 horas (h). La mezcla se diluye con EtOAc, se lava el pozo con regulador de citrato, agua, solución salina, y se seca sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido marrón (337 mg).

Método 2

Alternativamente los compuestos del título se preparan utilizando un Sintetizador de Microondas Smith al someter la mezcla de reacción a microondas de modo único a 150 ° C durante 30 minutos (min.) o hasta que se completa la reacción como se juzga por LCMS, utilizando un solvente aprótico polar tal como DMA, NMP o 1-butil-3-metil imidazolio-tetrafluoroborato como solventes de reacción.

MS (ES) MH+: 447 para C17H20Cl2N4O4S; RMN: 1.65 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.07 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (s, 3H),

3.86 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 11.19 (s, 1H).

Ejemplos 2-33

Los siguientes Ejemplos se preparan mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 de los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

2: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 447 para C17H20Cl2N4O4S; RMN: 1.87 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.38 (s, 1H) Intermedio 51 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

3: metil 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 447 para C17H20Cl2N4O4S; RMN: 1.89 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 12.30 (s, 1H) Intermedio 52 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

4: Cis(±)metil 2-(4-{[(3, 4-difluoro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 414 para C17H20F2N4O4S; RMN: 1.72 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 11.5 (brs, 1H) Intermedio 56 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

(continuación)

Ej: Compuesto Datos SM

5: Cis(±)metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3propoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 475 para C19H24Cl2N4O4S; RMN: 0.89 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 12.29 (s, 1H) Intermedio 53 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

6: Cis(±)metil 2-(3-(aliloxi)-4-{[(3, 4dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}piperidi n-1-il)-1, 3tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 473 para C19H22Cl2N4O4S; RMN: 1.94 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 5.37 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 12.32 (s, 1H) Intermedio 54 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

7: Cis(±)etil 4-(3-(aliloxi)-4-{[(3, 4-dicloro5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}piperidin-1-il) quinolina2-carboxilato MS (ES) MH+: 531 para C26H28Cl2N4O4 Intermedio 54 e Intermedio 10

8: Cis(±)etil 4-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3propoxipiperidin-1-il) quinolina-2carboxilato MS (ES) MH+: 533 para C26H30Cl2N4O4 Intermedio 53 e Intermedio 10

9: Cis(±)metil-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 435, 437 para C16H17Cl2FN4O3S; RMN: 1.77-1.79 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.49-3.62 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.00-4.24 (m, 1H), 4.82-4.99 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 12.05 (brs, 1H) Intermedio 32 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

10: Trans(6)metil-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 435, 437 para C16H17Cl2FN4O3S Intermedio 34 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

(continuación)

Ej: Compuesto Datos SM

11: metil 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 435, 437 para C16H17Cl2FN4O3S; RMN: 1.77-1.79 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.49-3.62 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.00-4.24 (m, 1H), 4.82-4.99 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 12.05 (brs, 1H) Intermedio 33 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

12: Cis(±)etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxilato MS (ES) MH+: 499, 501 para C16H17Cl2FN4O3S Intermedio 32 y etil 2bromo-1, 3-benzotiazol7-carboxilato (Patente Estadounidense 5770758)

13: Cis(±)Etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol7-carboxilato MS (ES) MH+: 511, 513 para C22H24Cl2N4O4S; RMN: 1.45 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.47 (q, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 12.26 (s, 1H) Intermedio 50 y etil 2bromo-1, 3-benzotiazol7-carboxilato (Patente Estadounidense 5770758)

14: Cis(±)Metil 2-cloro-6-(4-{[(3, 4-dicloro5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}3-metoxipiperidin-1-il)pirimidina-4carboxilato MS (ES) MH+: 477, 479 para C18H20Cl3N5O4; RMN: 1.62 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.15 (m, 1H0, 7.36-7.48 (m, 1H), 12.16 (m, 1H) Intermedio 50 y metil 2, 6-dicloropirimidina-4carboxilato

15: Cis(±)Etil 2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4carboxilato MS (ES) MH+: 427, 429 para C18H23ClN4O3; RMN: 1.27 (t, 3H), 1.60 (m, 1 H), 1.93 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 6.89 (s, 1H) Intermedio 55 y etil 2bromo-1, 3-tiazol-4carboxilato

16: Cis(±)etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4carboxilato MS (ES) (M +H): 461, 463 para C18H22Cl2N4O4S Intermedio 50 y etil 2bromo-1, 3-tiazol-4carboxilato

17: Cis(±)etil 4-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il) piridina-2carboxilato MS (ES) MH+: 455 para C20H24Cl2N4O4 Intermedio 50 y etil 4cloropiridina-2carboxilato (WO 2004007657)

(continuación)

Ej: Compuesto Datos SM

18: Cis(±)metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3(metoximetil)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol5-carboxilato MS (ES) MH+: 461 para C18H22Cl2N4O4S Intermedio 74 y metil-2bromotiazol-5carboxilato

19: Cis(±)metil-2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3[(metilamino)metil]pipe ridin-1-il}-1, 3tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 460 para C18H23Cl2N5O3S Intermedio 75 y metil-2bromotiazol-5carboxilato

20: Cis(±)metil 2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3[(dimetilamino)metil]pi peridin-1-il}-1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 474 para C19H25Cl2N5O3S Intermedio 76 y metil-2bromotiazol-5carboxilato

21: Cis(±)metil-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[ (1-metil-1feniletil)amino] carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 574 para C27H32ClN5O5S Intermedio 16 e Intermedio 55

22: Cis(±)metil-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 413 para C17H21ClN4O4S; RMN: 1.63 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 6.89 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 11.64 (s, 1H) Intermedio 55 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

23: Cis(±)metil-2-cloro-6-(4-{[(4-cloro-5metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)pirimidina-4carboxilato MS (ES) MH+: 442 para C18H21Cl2N5O4; RMN: 1.63 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 2.09 -2.20 (m, 3H), 3.08 (s, 1H), 3.17 (d, J=5.27 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.30 -3.81 -3.89 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 6.87 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.72 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H) Intermedio 55 y metil 2, 6-dicloropirimidina-4carboxilato

24: Cis(±)metil-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 457 para Intermedio 55 e

pirrol-2-il)carbonil] amino}-3-: C19H25ClN4O5S; RMN: 1.63 (s, 1H), Intermedio 17

metoxipiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1,: 1.84 -1.99 (m, 1H), 2.12 -2.19 (m,

3-tiazol-5-carboxilato: 3H), 3.33 (s, 3H), 3.35 -3.38 (m, 1H), 3.52 -3.57 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 4.15 -4.29 (m, 3H), 4.52 -4.61 (m, 2H), 6.89 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.91 Hz, 1H), 11.63 (s, 1H)

(continuación)

Ej: Compuesto Datos SM

25: Cis(±)metil-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 491 para Intermedio 50 e

1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3-: C19H24Cl2N4O5S; RMN: 1.66 -1.81 Intermedio 17

metoxipiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1,: (m, 2H), 2.14 -2.22 (m, 3H), 3.29

3-tiazol-5-carboxilato: (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 4.20 -4.35 (m, 2H), 4.57 (d, J=1.32 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.29 Hz, 1H), 12.15 (s, 1H)

26: Cis(±)etil 4-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)quinolina-2carboxilato MS (ES) MH+: 471 para C24H27ClN4O4; RMN: 1.38 (t, J=7.06 Hz, 3H), 1.80 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.36 -3.42 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.10 Hz, 2H), 6.95 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.73 -7.82 (m, 2H), 8.11 (dd, J=17.14, 8.29 Hz, 2H), 11.65 (s, 1H) Intermedio 55 e Intermedio 10

27: Cis(±)etil-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 455 para Intermedio 50 y etil 2

1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3-: C20H24Cl2N4O4; RMN: 1.32 (t, fluoroisonicotinato

metoxipiperidin-1-il) isonicotinato: J=7.06 Hz, 3H), 1.72 (d, J=0.75 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.13 (d, J=13.38 Hz, 2H), 3.29 -3.31 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 6.97 (dd, J=5.09, 0.94 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.09 Hz, 1H), 12.15 (s, 1H) (Konno, Akinori J. Fluorine Chemistry (1998), 87(2), 137-140)

28: Cis(±)etil-4-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)piridina-2carboxilato MS (ES) MH+: 421 para C20H25ClN4O4; RMN: 1.31 (t, J=7.06 Hz, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 2.12 -2.18 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.30 (q, J=7.16 Hz, 2H), 6.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=6.03, 2.64 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.10 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.84 Hz, 1H), 11.63 (s, 1H) Intermedio 55 y etil 4cloropiridina-2carboxilato (WO 2004007657)

29: Cis(±)3, 4-dicoloro-N-[3-metoxi-1-(2metilquinolin-4-il)piperidin-4-il]-5-metil1H-pirrol-2-carboxamida MS (ES) MH+: 447 para C22H24Cl2N4O2 Intermedio 50 y 4-cloro2-metilquinolina

(continuación)

Ej: Compuesto Datos SM

30: Cis(±)Metil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 474 C18H22ClN5O5S; Intermedio 35 y metil 2

pirrol-2-il)carbonil] amino}-1-[5-: RMN: 1.98 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), bromo-1, 3-tiazol-5

(metoxicarbonil)-1, 3-tiazol-2: 3.08 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.55 carboxilato

il]piperidina-3-carboxilato: (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 12.01 (s, 1H)

31: Cis(±)etil 2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol7-carboxilato MS(ES) MH+ : 477, 479 para C22H25ClN4O4S; RMN: 1.33 (t, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 4.21-4.29 (m, 3H), 4.36 (q, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.62-7.69 (m, 3H), 11.60 (s, 1H) Intermedio 55 y etil 2bromo-1, 3-benzotiazol7-carboxilato (Patente Estadounidense 5770758)

32: Cis(±)etil 4-(4-{[(3, 4-difluoro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il) quinolina-2carboxilato MS (ES) MH: 472 para C24H26F2N4O4 Intermedio 56 e Intermedio 10

33: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 435, 437 para C16H17Cl2FN4O3S; RMN: 1.77-1.79 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.49-3.62 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.00-4.24 (m, 1H), 4.82-4.99 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 12.05 (br s, 1H) Intermedio 36 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

Ejemplo 34

Cis(±)metil 4-(aminocarbonil)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-55 carboxilato

Se disuelve cis(±)metil-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-{[(1-metil-1feniletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxilato (Ejemplo 21; 0.058 g, 0.1 mmol) en volúmenes iguales de TFA y DCM. La reacción se calienta en un tubo sellado a una temperatura externa de 85 ° C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra para retirar el DCM y exceso de TFA. El residuo se somete a partición con EtOAc y

10 NaHCO3 y los extractos orgánicos se secan con MgSO4 y se concentran como un sólido amarillo (0.050 g, 100%).

MS (ES) MH+: 456 para C18H22ClN5O5S.

Ejemplo 35

Ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico

Se disuelve cis(±)metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato (Ejemplo 1; 200 mg) en THF (50 ml). Se agrega 2N LiOH (100 ml) y la mezcla se calienta a 50° C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfría a ambiente y se acidifica con 20% de ácido cítrico acuoso. La fase

5 acuosa se extrae con EtOAc y la fase orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentra in vacuo y se tritura con éter de dietilo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco. (164 mg).

MS (ES) MH+: 433, 431 para C16H18Cl2N4O4S; RMN: 1.87 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.32 (m, 6H), 3.63 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 12.30 (s, 1H).

10 Ejemplos 36-71

Los siguientes Ejemplos se sintetizan mediante un método análogo al Ejemplo 35 de los materiales de partida (SM) dados en la tabla adelante.

Ej: Compuesto RMN m/z SM

36: ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico 0.87 (m, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 12.34 (s, 1H) 461 Ejemplo 5

37: ácido cis(±)2-(3-(aliloxi)-4-{[(3, 4-dicloro5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.79 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.95 (in, 2H), 4.15 (m, 2H), 5.26 (m, 2H), 5.91 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 12.19 (s, 1H) 459 Ejemplo 6

38: ácido cis(±)4-(3-(aliloxi)-4-{[(3, 4- dicloro5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin-1-il)quinolina-2-carboxílico 2.06 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.1-4.0 (m, 4H), 4.51 (m, 3H), 5.18 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.36 (m, 2H), 12.23 (s, 1H) 503 Ejemplo 7

39: ácido cis(±)4-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3propoxipiperidin-1-il)quinolina-2carboxílico 0.62 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 5.36 (m, 2H), 3.5-4.0 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.22 (m, 2H), 12.24 (s, 1H) 505 Ejemplo 8

(continuación)

Ej: Compuesto RMN m/z SM

40: ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.75-1.79 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.39-3.57 (m, 2H), 3.93-3.96 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.81-4.97 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.63 (s, 1 H), 12.12 (s, 1H) 421, 423 Ejemplo 9

41: ácido trans(6±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.74-1.79 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.86-3.92 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.84-4.97 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 12.11 (s, 1H) 421, 423 Ejemplo 10

42: ácido 2 -((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.62-1.90 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.83-4.03 (m, 1H), 4.12-4.43 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 12.61 (brs, 1H) 421, 423 Ejemplo 33

43: ácido 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.63-1.92 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.87-4.02 (m, 1H), 4.14-4.42 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 12.61 (brs, 1H) 421, 423 Ejemplo 11

44: ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 1.82 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 471, 473 Ejemplo 12

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 3.48-3.67 (m, 2H), 4.12

fluoropiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7: 4.41 (m, 3H), 4.92 (d, 1H),

carboxílico: 7.22 (d, 1 H), 7.34 (t, 1H),

7.62 (m, 1H), 12.06 (s, 1H),

13.45 (brs, 1H)

(continuación)

Ej: Compuesto RMN m/z SM

45: ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5- metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxílico 1.86 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 12.26 (s, 1H) 483, 485 Ejemplo 13

46: ácido cis(±)2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxílico 1.60 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.58-7.67 (m, 3H), 11.58 (s, 1H) 449, 451 Ejemplo 31

47: ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4carboxílico 1.74 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 12.61 (brs, 1H) 433, 435 Ejemplo 16

48: ácido cis(±)2-Cloro-6-(4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)pirimidina-4carboxílico 1.59 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 12.10 (m, 1H) 463, 465 Ejemplo 14

49: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.85 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 12.69 (s, 1H) 433 Ejemplo 2

50: ácido cis(±)2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4carboxílico 1.61 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 11.64 (s, 1H) 399, 401 Ejemplo 15

(continuación)

Ej: Compuesto RMN m/z SM

51: ácido 2 -((3S, 4S)-4-{[(3, 4-Dicloro-5 1.64 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 433, 435 Ejemplo 86

metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 2.11 (s, 3H), 3.13-3.20 (m,

metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5: 3H), 3.29 (s, 3H), 3.68 (m,

carboxílico: 1H), 4.03 (m, 1H), 7.29 (d,

1H0, 7.71 (s, 1H), 11.95 (s,

1H), 12.63 (brs, 1H)

52: ácido 2-((3R, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.63 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 3.16-3.27 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.03-4.07 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 12.03 (s, 1H) 433, 435 Ejemplo 85

53: ácido cis(±)2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 1.62 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 447 Ejemplo 18

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 2.16 (s, 3H), 2.98 (m, 1H),

(metoximetil)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5: 3.21 (s, 3H), 3.25 (m, 3H),

carboxílico: 3.41 (dd, 1H), 3.89 (m, 2H),

4.06 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H),

7.63 (s, 1H)

54: ácido cis(±)2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 1.63 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 446 Ejemplo 19

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 1.97 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),

[(metilamino)metil]piperidin -1-il}-1, 3: 2.44 (s, 3H), 2.64 (m, 1H),

tiazol-5-carboxílico: 2.79 (m, 1H), 2.98 (m, 2H),

3.87 (m, 1H), 4.07 (m, 2H),

7.33 (s, 1H), 8.14 (d, 1H)

55: ácido cis(±)2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 1.66 (m, 1H), 1.88 (m, 1H0, 460 Ejemplo 20

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 2.05 (m, 1H), 2.16 (s, 3H),

[(dimetilamino)metil]piperid in-1-il}-1, 3: 2.26 (s, 6H), 2.40 (m, 2H),

tiazol-5-carboxílico: 2.94 (t, 1H), 3.18 (t, 1H),

3.86 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H),

7.63 (s, 1H), 7.67 (d, 1H),

: 12.3 (brs, 1H)

56: ácido cis(±)2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.63 (d, J=3.39 Hz, 1H), 1.84 -1.99 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 4.15 4.29 (m, 1H), 6.90 (d, J=2.83 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.10 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 11.64 (d, J=1.70 Hz, 1H), 12.62 (s, 1H) 399 Ejemplo 22

(continuación)

Ej: Compuesto RMN m/z SM

57: ácido cis(±)2-cloro-6-{4-{[(4-cloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)pirimidina-4carboxílico 1.64 (s, 1H), 1.78 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.87 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 13.69 (s, 1H) 428 Ejemplo 23

58: ácido cis(±)2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3tiazol-5-carboxílico 1.62 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.28 (d, J=2.26 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 11.63 (s, 1H) 443 Ejemplo 24

59: ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 1.75 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 477 Ejemplo 25

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 3.28 (s, 3H), 3.37 (s, 3H),

metoxipiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3: 3.54 (s, 3H), 3.91 (s, 1H),

tiazol-5-carboxílico: 4.26 (s, 2H), 4.56 (s, 2H),

7.14 (s, 1H), 12.15 (s, 1H)

60: ácido cis(±)4-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)quinolina-2carboxílico 1.80 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.93 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.19 (s, 2H), 11.65 (s, 1H) 443 Ejemplo 26

61: ácido cis(±)4-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)piridina-2-carboxílico 1.67 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.55 (d, J=12.43 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.06, 2.92 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.97 Hz, 1H), 12.18 (s, 1H) 393 Ejemplo 17

62: ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 1.72 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 427 Ejemplo 27

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 3.04 -3.18 (m, 2H), 3.30 (s,

metoxipiperidin-1-il)isonicotínico: 3H), 3.49 (s, 1H), 4.25 (s,

2H), 4.66 (s, 1H), 6.97 (d,

J=4.71 Hz, 1H), 7.16 (s,

1H), 7.24 (s, 1H), 8.22 (d,

J=4.90 Hz, 1H), 12.16 (s,

1H), 13.39 (s, 1H)

(continuación)

Ej: Compuesto RMN m/z SM

63: ácido cis(±)2-[4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(morfolin4-ilcarbonil)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES+): 516, 518 para C20H23Cl2N4O5S; RMN: 1.82 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.32 (m, 6H), 3.61 (m, 5H), 3.99 (t, 2H), 4.40 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 12.8 (brs, 1H) Ejemplo 78

64: ácido cis(±)2-{4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil 1.75 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), Ejemplo 79

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 2.14 (s, 3H), 2.87 (s, 3H),

[(dimetilamino)carbonil]piper idin-1-il}-1,: 3.09 (s, 3H), 3.36 (m [bajo

3-tiazol-5-carboxílico: el pico de agua], 3H), 4.00

(m, 2H), 4.36 (m, 1H), 7.19

(d, 1H), 7.78 (s, 1H), 11.98

(s, 1H), 12.71 (brs, 1H)

474, 476

65: ácido cis(±)2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 0.92 (t, 3H), 1.58 (m 1H), 474, 476 Ejemplo 80

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 1.99 (d, 1H), 2.15 (s, 3H),

[(etilamino) carbonil]piperidin -1-il}-1, 3: 2.62 (dd, 1H), 3.02 (m, 2H),

tiazol-5-carboxílico: 3.30 (q, 2H), 3.92 (d, 1H),

4.07 (d, 1H), 4.27 (m, 1H),

7.03 (d, 1H), 7.77 (s, 1H),

7.92 (t, 1H), 12.01 (s, 1H),

12.71 (brs, 1H)

66: ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-{[(2hidroxietil)amino]carbonil}p iperidin-1-il)1, 3-tiazol-5- carboxílico 1.50 (m, 1H), 1.96 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.26 (q, 2H), 3.32 (bajo el pico de agua, 2H), 3.89 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.72 (brs, 1H), 7.39 (brs, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 12.32 (brs, 1H) 490, 492 Ejemplo 81

67: ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 1.66 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 490, 492 Ejemplo 82

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-{[metoxi: 2.14 (s, 3H), 3.08 (m, 1H),

(metil)amino]carbonil}piperidin-1-il)-1, 3: 3.09 (s, 3H), 3.15 (m, 1H),

tiazol-5-carboxílico: 3.33 (bajo el pico de agua,

1H), 3.74 (brs, 3H), 3.83

(m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.33

(m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.81

(brs, 1H), 12.98 (brs, 1H)

68: ácido cis(±)4-(aminocarbonil)-2-(4-{[(4 1.63 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 442 Ejemplo 34

cloro-5-metil-1H-pirrol-2: 2.14 (s, 3H), 3.17 (s, 1H),

il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il): 3.37 (s, 3H), 3.54 (s, 2H),

1, 3-tiazol-5-carboxílico: 4.14 -4.28 (m, 2H), 6.90 (s,

1H), 7.72 (s, 1H), 8.93 (s,

2H), 11.63 (s, 1H)

(continuación)

Ej: Compuesto RMN m/z SM

69: ácido 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5 1.89 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 433 Ejemplo 3

metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 2.23 (s, 3H), 3.33 (m, 2H),

metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5: 3.46 (s, 3H), 3.59 (s, 1H),

carboxílico y ácido 1, 3-tiazol-5: 4.09 (m, 1H), 4.46 (m, 2H),

carboxílico: 7.31 (d, 1H), 7.92 (s, 1H),

12.28 (s, 1H), 12.67 (brs,

1H)

70: ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-difluoro-5-metil 1.75 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 441 Ejemplo 4

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 3.33 (s, 3H), 3.36 (m, 2H),

metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5: 3.54 (s, 1H), 3.89 (m, 1H),

carboxílico: 3.94 (m, 2H), 6.73 (d, 1H),

: 7.90 (s, 1H), 11.40 (s, 1H)

71: ácido cis(±)4-(4-{[(3, 4-difluoro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)quinolina-2carboxílico 1.69 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.8-4.02 (m, 2H), 4.18-4.38 (m, 2H), 6.57-6.84 (d, 1H), 7.44-7.56 (s, 1H), 7.56-7.72 (m, 1H), 7.78-7.94 (m, 1H), 8.04-8.27 (m, 2H), 11.23 (br, 1H) 444 Ejemplo 32

Ejemplo 72

Cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-N-metoxi-1, 3-tiazol-55 carboxamida

Se disuelve ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico (Ejemplo 35; 100 mg) en DMA anhidro (2 ml). Se agregan HATU (97 mg), HOAT (31 mg), DIEA (41 ml) y la mezcla se agita durante 30 min. Se agrega clorhidrato de N-Metoxiamina (19.3 mg) seguido por DIEA (41 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con H2O,

10 20% de solución de ácido cítrico, H2O, NaHCO3 sat, H2O, solución salina y se seca sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (82 mg).

MS (ES)(MH+): 462, 460 para C17H21Cl2N5O4S; RMN: 1.64 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.33 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).

Ejemplo 73

15 El siguiente Ejemplo se prepara mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 72 del material de partida (SM) indicado.

Ej: Compuesto Datos SM

73: 2-((3R, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-N-metoxi-1, 3-tiazol-5carboxamida MS (ES) (M +H): 462, 464 (M +H), para C17H21Cl2O4S; RMN: 1.61 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 11.31 (brs, 1H), 11.95 (s, 1H) Ejemplo 52

Ejemplo 74

Ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-hidroxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico

Se suspende ácido cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5

5 carboxílico (Ejemplo 35; 100 mg) en DCM anhidro. Se agrega BBr3/ DCM (15 ml) y la mezcla se calienta a 40 ° C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfría a -50 ° C y se agrega agua. La mezcla se extrae con EtOAc y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SO-. La fase orgánica se concentra in vacuo para producir un sólido marrón pálido que se disuelve en mezcla de acetonitrilo/agua y se liofiliza (46 mg).

MS (ES) MH+: 419 para C15H16Cl2N4O4S; RMN: 1.87 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3-4 (brm, 6H), 6.9 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 10 12.19 (s, 1H).

Ejemplo 75

El siguiente Ejemplo se prepara mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 74 del material de partida (SM) indicado.

Ejemplo: Compuesto Datos SM

75: ácido cis(±)4-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3hidroxipiperidin-1-il)quinolina-2-carboxílico MS (ES) MH+: 463 para C21H20Cl2N4O4; RMN: 1.24 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 12.06 (s, 1H) Ejemplo 76

15 Ejemplo 76

Ácido cis(±)4-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)quinolina-2-carboxílico

Se disuelve cis(±)3, 4-dicoloro-N-[3-metoxi-1-(2-metilquinolin-4-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 29; 170 mg) en piridina (5 ml). Se agrega dióxido de selenio (211 mg) y la mezcla se calienta a 130 ° C durante 3 h. La solución marrón se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se filtra a través de un lecho

20 de celita. El filtrado se extrae con EtOAc, se lava con agua y se seca sobre Na2SO4, se concentra in vacuo. El sólido marrón que se separa se tritura con Et2O, se filtra, se lava el pozo con n-hexanos y se seca in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido marrón (176 mg).

MS (ES) MH+: 477 para C22H22Cl2N4O4; RMN: 1.34 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.42 (m, 3H),

3.72 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 12.30 (brs, 1H).

Ácido cis(±)4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-[5-(metoxicarbonil)-1, 3-tiazol-2-il]piperidina-3carboxílico

Se disuelve clorhidrato de ácido cis(±)4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidina-3 -carboxílico

5 (Intermedio 79; 1.84 g) en DMF anhidro (20 ml) bajo una atmósfera de argón en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se agrega metil 2-bromotiazol-5-carboxilato (1.43 g) seguido por N, N-diisopropiletilamina (3.6 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calienta a 55 ° C durante 14 h enfriada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (250 ml) y se lava con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (125 ml), seguido por una solución de cloruro de sodio acuosa saturado (100 ml). La solución EtOAc se seca sobre MgSO4 anhidro y se

10 concentra in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 0-10% de CH3OH en DCM. El producto recuperado se recristaliza a partir de EtOAc para mejorar adicionalmente el exceso diastereomérico, que aumenta de una mezcla 90: 10 cis: trans a una mezcla 96: 4 cis: trans (mediante análisis HPLC). El producto recristalizado se lleva a la siguiente reacción (2 g).

MS (ES -(M+H)+): 461, 463 para C17H18Cl2N4O5S; RMN: 1.71 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.81 (dt, 1H), 3.42 15 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H), 12.06 (s, 1H).

Ejemplo 78

cis(±)metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxilato

El compuesto del título se prepara en una forma análoga a (Intermedio 37) partiendo de ácido cis(±)4-{[(3, 4-dicloro

20 5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-[5-(metoxicarbonil)-1, 3-tiazol-2-il]piperidina-3-carboxílico (Ejemplo 77) y morfolino. MS (ES+): 530, 532 para C21H25Cl2N5O5S.

Ejemplos 79-82

Los siguientes compuestos se sintetizan mediante un método análogo al Ejemplo 78 del Ejemplo 77 y los materiales de partida dados en la tabla adelante.

Ejemplo: Compuesto m/z SM

79: Cis(±)metil 2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3[(dimetilamino)carbonil]pipe ridin-1-il}-1, 3-tiazol-5-carboxilato M/z 488, 490 Dimetilamina (2 M en THF)

80: Cis(±)metil2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino -3[(etilamino)carbonil]piperidi n-1-il}-1, 3tiazol-5-carboxilato M/z 488, 490 Etilamina (2 M en THF)

(continuación)

Ejemplo: Compuesto m/z SM

81: Cis(±)metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H M/z 504, 506 Etanolamina

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-{ [(2

hidroxietil)amino]carbonil} piperidin-1-il)-1,

3-tiazol-5-carboxilato

82: Cis(±)metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H M/z 504, 506; RMN: 1.78 Clorhidrato de N, O

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-{: (m, 1H), 1.93 (m, 1H), Dimetilhidroxilamina

[metoxi(metil)amino]carbonil} piperidin-1: 2.14 (s, 3H), 3.06 (brs,

il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 3H), 3.24 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.72 (brs, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.99 (s, 1H)

Ejemplo 83

Ácido cis(±)6-(4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2-metoxipirimidina-45 carboxílico

Se disuelve cis(±)metil 2-cloro-6-(4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)pirimidina-4carboxilato (Ejemplo 23; 0.12g, 0.27 mmol) en 0.5 M metóxido de sodio en MeOH (5.4 ml, 2.7 mmol) y se calienta en el microondas durante 1.5 h a 85 ° C. La mezcla de reacción se acidifica con 1N HCl y el producto se extrae con EtOAc, se seca con MgSO4 y se concentra en un sólido que se purifica mediante cromatografía de fase inversa

10 (elución de gradiente de 20-50% de CH3CN en agua con 0.5% de TFA). El producto producido se seca por congelamiento como un sólido blanco. MS (ES) MH+: 424 para C18H22ClN5O5; RMN: 1.62 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.53 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.88 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.91 Hz, 1H), 11.63 (s, 1H).

Ejemplo 84

15 El siguiente compuesto se prepara mediante el procedimiento del Ejemplo 83 del material de partida (SM) indicado.

Ej: Compuesto RMN m/z SM

84: Ácido cis(±)6-(4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-2metoxipirimidina-4-carboxílico 1.61 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 5.10 (m, 1 H), 7.03 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 12.15 (m, 1H) 458, 460 Ejemplo 14

Ejemplos 85-86

Los siguientes compuestos se preparan mediante el procedimiento del Intermedio 37 utilizando los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

85: Metil 2-((3R, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+:447 para Intermedio

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-: C17H20ClN4O4S; RMN: 1.71 (m, 1H), 30 e

1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.93 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.88 (s, 1H0, 12.00 (s, 1H) Intermedio 1

86: Metil 2-((3S, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro- 5-metil-1H- MS (ES) MH+:447 para Intermedio

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-: C17H20ClN4O4S; RMN: 1.71 (m, 1H), 31 e

1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.93 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 12.00 (s, 1H) Intermedio 1

Preparación de los materiales de partida de los ejemplos 1-86 Intermedio 1 Ácido 3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Se disuelve etil 3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermedio 2; 7.765 g, 0.03496 mol) en MeOH (80 ml) y DCM (10 ml) y se agrega lentamente a una solución de 70 ° C de 2 N LiOH (105 ml, 0.21 mol). Después de 2 h, la

10 mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego en un baño de hielo, seguido por acidificación con 2 N HCl. La mezcla se agita a 0 ° C durante 1 h, y se filtra sólido púrpura, se lava con agua y liofiliza durante la noche para dar 4.314 g (0.0222 mol, 64% de rendimiento) del producto deseado. MS (ES-): 192.13, 194.13 para C6H5Cl2NO2; RMN: 2.17 (s, 3H).

Intermedio 2

15 Etil 3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato

Método 1

Una solución de etil 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermedio 3; 7.00 g, 0.0457 mol) en tetraclorometano (30 ml) se enfría a 0 ° C bajo nitrógeno. El septo de caucho utilizado en el aparato se traspasa con una aguja, y luego se agrega en forma de gotas SO2Cl2 (7.8 ml, 0.096 mol) durante 25 min. Dentro de 1 h, la mezcla de reacción ha

20 formado una suspensión. El sólido se recolecta mediante filtración por succión, se lava con tetraclorometano frío, y se seca bajo vacío durante la noche para dar el producto del título como un sólido color durazno (7.84 g, 0.0353 mol, 77% de rendimiento).

MS (ES-): 222.00, 224.00 para C8H9Cl2NO2; RMN: 1.34-1.40 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.32-4.38 (m, 2H).

Método 2

Un matraz de fondo redondo de 22L de 4 cuellos equipado con un agitador superior, condensador de reflujo, entrada de nitrógeno y una sonda de temperatura interna se carga con (Intermedio 253, 1000 g, 3.9 mol), 1-metil-2pirrolidinona (10 L) y cianoborohidruro de sodio (382 g, 6.1 mol, 1.56 eq). La solución resultante se calienta a 75-80 ° C durante 6 h y se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vierte en agua (20 L) lo que resulta en una suspensión marrón clara y el producto se extrae con metil tert-butil éter (2 x 10 L). La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida hasta una suspensión espesa, que se filtra y el sólido se seca en horno de convección que produce 4 (518 g, 60 %) como un sólido marrón claro.

Intermedio 3

Etil 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato

Se disuelve sodio (2.79 g, 0.121 mmol) en EtOH anhidro (100 ml), luego se agrega 2, 2, 2-tricloro-1-(5-metil-1Hpirrol2-il)etanona (Intermedio 4; 22.5 g, 0.099 mmol) en porciones pequeñas. La solución marrón oscura se agita a temperatura ambiente durante 30 min luego se concentra bajo vacío a un volumen pequeño. La mezcla se enfría en un baño de hielo y se agrega lentamente 3 N HCl luego se extrae con éter de dietilo (3 x 100 ml). Los extractos de éter se lavan con 10% de NaHCO3, agua y solución salina, se secan sobre Na2SO4 y se concentran in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido marrón. (15.04 g). RMN: 1.32 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.371 (q, 2H), 5.96 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 11.67 (s, 1H).

Intermedio 4

2, 2, 2-Tricloro-1-(5-metil-1H-pirrol-2-il)etanona

Se agrega en forma de gotas 2-Metil-1H-pirrol (Intermedio 5; 10 g, 0.123 mmol) en éter de dietilo anhidro (30 ml) durante 1 h a una solución agitada de cloruro triacetilo (29 g, 0.16 mmol) en Et2O anhidro (100 ml). La mezcla se agita durante 1 h adicional luego se agrega lentamente K2CO3 (10 g/30 ml) a través de un embudo de goteo. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se trata con carbono descolorizado (3 g) durante 30 min a temperatura ambiente. La solución púrpura resultante se concentra y se tritura con n-hexanos para dar el compuesto del título como sólido púrpura. (16.72 g).

RMN (CDCl3): 2.36 (s, 3H), 6.04 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 10.344 (s, 1H).

Intermedio 5

2-Metil-1H-pirrol

Se agrega hidróxido de potasio (50 g, 0.89 mmol) a una solución de etilenglicol (750 ml) y 1H-pirrol-2-carbaldehído (50 g, 0.53 mmol). Se agrega lentamente hidrato de hidrazina (37 ml, 0.745 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se pone en reflujo a 90 ° C durante 90 min. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agrega agua fría (250 ml). La mezcla acuosa se extrae con DCM (250 ml). La fase orgánica se lava con agua (250 ml), se seca sobre Na2SO4 y se concentra in vacuo. La destilación de Kugelrohr da el compuesto del título como un líquido incoloro claro (29.75 g). RMN: 2.1 (s, 3H), 5.77 (s, 1H), 5.9 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 10.54 (s, 1H).

Intermedio 6

Ácido 4-Cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Se calienta hidróxido de litio (2 M, 4 ml) a 50 ° C y se agrega a estae una solución de etil 4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2carboxilato (Intermedio 7; 0.30 g, 1.60 mmol) en MeOH. La reacción se calienta a 80 ° C y se agita durante dos horas. El MeOH se retira y la solución acuosa se enfría a 0 ° C y se acidifica con 30% de HCl. El producto precipitado (0.23 g, 92%) se filtra y se seca.

MS (ES): 160 (M+1) para C6H6ClNO2; RMN (CDCl3): 2.25 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 8.98 (brs, 1H).

Intermedio 7

Etil 4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato

Se agrega N-Clorosuccinimida (0.67 g, 5.08 mmol) a una solución de etil 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermedio 3; 0.65 g, 4.23 mmol) en cloroformo (20 ml). La reacción se calienta a 40 ° C y se agita durante 4 h, luego se vierte a un beaker que contiene 2 N NaOH (20 ml) a 0 ° C. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloroformo (x3). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El sólido blancuzco resultante se purifica mediante cromatografía flash (hexanos/EtOAc, 16: 1) para dar el producto del título como un sólido blanco (0.3 g, 38%). MS (ES): 188 (M+1) para C8H10ClNO2; RMN (CDCl3): 1.34 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.76 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H)

Intermedio 8

3, 4-Difluoro-2-metil-1H-pirrol

Se agrega en forma de gotas BH3 THF (400 ml, 1M en THF) a una solución de 3, 4-difluoro-1H-pirrol-2-carbaldehído (Intermedio 19; 3.82 g) en THF (50 ml) se enfría en un baño de agua helada bajo N2. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se agrega lentamente MeOH para detener el exceso de BH3 y luego se retira el solvente in vacuo a 0 ° C. El aceite amarillo resultante se tritura con hexanos/DCM y el precipitado amarillo se retira mediante filtración. El filtrado se lava con NaHCO3, H2O y solución salina, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra hasta 0 ° C in vacuo para dar un aceite amarillo pálido (3.8 g). MS (ES) MH+: 116 para C5H5F2N; RMN (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 6.22 (m, 1H).

Intermedio 9

1-tert-Butil-3-metil-4-hidroxi-5, 6-dihidropiridina-1, 3-(2H)-dicarboxilato

Se suspende clorhidrato de metil-4-hidroxi-1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina-3-carboxilato- (25 g) en DCM (250 ml). Se agrega DIEA (41.6 g) en una porción única y la solución homogénea resultante se enfría a 0 ° C. Se agrega en forma de gotas una solución DCM de di-tert-butil dicarbonato (29.5 g, 1.05 moles) durante un periodo de 1 h. Después de la adición, la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra la mitad del volumen y se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra in vacuo a un aceite. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna flash que eluye con (20% de EtOAc / 80% de hexanos) para dar el producto del título (33 g). RMN (CDCl3): 1.48 (s, 9H), 2.37 (m, 2H), 3.57 (t, 2H),

3.78 (s, 3H), 4.06 (brs, 2H), 11.9 (s, 1H).

Intermedio 10

Etil 4-cloroquinolina-2-carboxilato

Se agrega oxicloruro fosforoso (5 ml) a etil 4-hidroxiquinolina-2-carboxilato (1.01g). La mezcla de reacción se somete a microondas de modo único a 100 ° C durante 30 min utilizando a Sintetizador de Microondas Smith. El solvente se retira in vacuo y se recristaliza con acetona para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.90g). MS (ES) MH+: 235, 237 para C12H10ClNO2; RMN (CDCl3): 1.44 (t, 3H, J = 7.16), 4.51 (q, 2H, J = 7.16), 7.19 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 8.29).

Intermedio 11

Ácido 2-(Metiltio)-1, 3-tiazol-4-carboxílico

Se disuelve etil 2-(metiltio)-1, 3-tiazol-4-carboxilato (5.0 g) (Sinha, Subhash C et al. Tet. Lett. 2000, 41 (43), 82438246) en MeOH (50 ml) y se agrega 2N LiOH (74 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante cinco minutos la mezcla de reacción se concentra para retirar MeOH y el residuo se suspende en agua y se acidifica con

HCl conc. a pH 3. El precipitado blanco se filtra y se seca para producir el compuesto del título (3.42 g). RMN: 2.72 (s, 3H), 8.35 (s, 1H).

Intermedio 12

Cloruro de 2-(Metiltio)-4-tiazolcarbonilo

Se calienta ácido 2-(Metiltio)-1, 3-tiazol-4-carboxílico (Intermedio 11; 1.0 g) en cloruro de tionilo (10 ml) hasta reflujo durante 30 min. La solución se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo se lava con THF anhidro y se concentra en una producción de sólido negro que se seca y se almacena en frío bajo nitrógeno (1.2 g). RMN (CDCl3): 2.76 (s, 3H), 8.32 (s, 1H).

Intermedio 13

N-(1-Metil-1-feniletil)-2-(metiltio)-1, 3-tiazol-4-carboxamida

Se agrega trietilamina (2.24 ml) a una solución de cumilamina (3.2 ml) en THF anhidro (30 ml). Después de agitar durante 15 min, se agrega una solución de cloruro 2-(metiltio)-4-tiazolcarbonilo (Intermedio 12; 3.1 g) en THF anhidro y la mezcla de reacción se concentra in vacuo después de 15 min. El residuo se somete a partición con EtOAc y agua, se seca con MgSO4, y se concentra en un aceite naranja. La purificación flash sobre gel de sílice con elución isocrática de DCM que produce el producto como un aceite amarillo (3.7 g). MS (ES) MH+: 293 para C14H16N2OS2; RMN: 1.68 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 7.20 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.54 Hz, 2H), 7.36 -7.41 (m, 2H), 8.04 (s, 1H),

8.08 (s, 1H).

Intermedio 14

Ácido 4-{[(1-Metil-1-feniletil)amino]carbonil}-2-(metiltio)-1, 3-tiazol-5-carboxílico

Se disuelve en diisopropilamina (4.2 ml) THF anhidro (100 ml) se enfría a -78° C y a esto se agrega n-butil litio (12 ml) lentamente. La solución se calienta lentamente a 0 ° C y luego se enfría a -78° C. Una solución de N-(1-metil-1feniletil)-2-(metiltio)-1, 3-tiazol-4-carboxamida (Intermedio 13; 2.8 g) en THF anhidro se agrega lentamente manteniendo la temperatura por debajo de -70° C. Después de agitación durante 30 min, una solución de metil ciano formiato (1.6 ml) en THF anhidro se agrega en una porción y la reacción se agita a -78° C durante 30 min seguido por calentamiento lento a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con éter. La porción acuosa se acidifica con HCl conc., se extrae con EtOAc, se seca con MgSO4 y se concentra en un sólido naranja (0.9 g). MS (ES) MH+: 337 para C15H16N2O3S2; RMN: 1.66 -1.74 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 7.23 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.54 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 9.07 (s, 1H).

Intermedio 15

Metil 4-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-2-(metiltio)-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Se agregan carbonato de potasio (0.37 g) y yodometano (0.17 ml) a una solución de ácido 4-{[(1-metil-1-feniletil) amino]carbonil}-2-(metiltio)-1, 3-tiazol-5-carboxílico (Intermedio 14; 0.9 g) en DMF (20 ml) y se calientan en un tubo sellado a una temperatura externa de 85 ° C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentra para retirar DMF y se somete a partición con EtOAc y agua. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan con MgSO4, y se concentran en un sólido naranja (0.63 g). RMN: 1.60 -1.65 (m, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.78 -3.83 (m, 3H),

7.22 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.63 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.35 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H).

Intermedio 16

Metil 4-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-2-(metilsulfonil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Se agrega ácido 3-cloroperbenzoico (0.89 g) a una solución de metil 4-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-2(metiltio)-1, 3-tiazol-5-carboxilato (Intermedio 15; 0.63 g) en DCM (25 ml). Después de agitación durante la noche la

reacción se completa. Se agrega bisulfito de sodio acuoso para detener cualesquier peróxidos que no reaccionan y la solución se lava con NaHCO3 sat.. La porción orgánica se seca con MgSO4 y se concentra en un sólido amarillo

(0.6 g). RMN: 1.63 -1.68 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.23 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.63 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.54 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H).

Intermedio 17

Metil-2-cloro-4-(metoximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Se suspenden tert-Butil nitrito (2.2 ml, 18.6 mmol) y cloruro cuproso (1.5 g) en CH3CN anhidro (100 ml). Se agrega metil 2-amino-4-(metoximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato (2.5 g) preparado como se describe en (Kennedy, Alan R. et al. Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications (1999, C55 (7) 2) en una porción. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h y la temperatura se eleva a 70 ° C durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se vierte en 6 N HCl, se extrae con EtOAc, se seca con MgSO4 y se concentra en un aceite negro. La purificación flash sobre gel de sílice con elución de gradiente (hexano a EtOAc) produce el producto como un líquido amarillo (0.82 g). RMN: 3.31 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.71 (s, 2H).

Intermedio 18

3, 4-Difluoro-1H-pirrol

Se prepara 3, 4-Difluoro-1H-pirrol como se describe en Eric K. Woller et al., J. Org. Chem., 1998 63(16), 5706-5707) y referencias allí. Sin embargo, a una solución de clorhidrato de 3, 3, 4, 4-tetrafluoro-pirrolidina (30.2 g) en DMSO seco (250 ml) se enfría en un baño de agua helada, se agrega t-BuOK (100 g) bajo N2. Después que se completa la adición (~0.5 h), la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante otras 0.5 h. Se enfría a 0 ° C y se detiene con agua helada (300 ml). Después que el sólido se disuelve, la mezcla se diluye a ~1.51 con agua, se neutraliza a pH 7 con HCl, y se extrae con DCM. Los extractos de DCM combinados se lavan con agua, solución salina, se secan sobre MgSO4 y se filtran. Se retira DCM in vacuo a 0 ° C, y el aceite naranja resultante se disuelve en pentano a temperatura ambiente, enfriada a -20 ° C durante la noche y se filtra bajo N2 para dar el compuesto del título como cristales dorados (4.6 g). RMN (CDCl3): 6.38 (d, 1H), 6.41 (d, 1H).

Intermedio 19

3, 4-Difluoro-1H-pirrol-2-carbaldehído

Se enfría DMF (4.3 ml) en baño de agua helada bajo N2 y se agrega en forma de gotas POCl3 (5.2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min. El baño de agua helada se reemplaza, y la mezcla se diluye con DCM (45 ml). Se agrega en forma de gotas una solución de 3, 4-difluoro-1H-pirrol (Intermedio 18; 4.57 g) en DCM (45 ml). La mezcla se pone en reflujo durante 30 min, enfriada a temperatura ambiente y se agrega lentamente una solución de NaOAc (23 g) en agua (60 ml). La mezcla resultante se pone en reflujo durante 30 min, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con DCM. La fase orgánica combinada se lava con NaHCO3, se seca sobre Na2SO4, y se concentra in vacuo. El sólido crudo se tritura con DCM (20 ml)/pentano (100 ml), y luego se enfría a 20 ° C para dar el compuesto del título como agujas marrón pálidas (4.73 g). RMN (CDCl3): 6.87 (m, 1H), 9.6 (m, 1H).

Intermedio 20

Ácido 3, 4-Difluoro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Se agrega 2, 2, 2-Tricloro-1-(3, 4-difluoro-5-metil-1H-pirrol-2-il)etanona (Intermedio 80; 1.03 g) a una solución acuosa de NaOH (18 ml) a 0 ° C bajo N2. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h adicionales, se enfría a 0 ° C y se acidifica con HCl a ~pH 2. Un precipitado marrón del producto se recolecta mediante filtración. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna sobre elución de gel de sílice con EtOAc/hexanos (1: 1). La trituración con DCM (1 ml)/pentano (6 ml) da el compuesto del título como un sólido marrón pálido (306 mg). P.f. 140 ° C (dec.). MS (ES) MH+: 160, 161 para C6H5F2NO2; RMN (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 11.5 (s, 1H), 12.8 (brs, 1H).

Intermedio 21

Sal de clorhidrato cis(±)etil 4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato

El compuesto del título se puede preparar como se describe en Lee, C. et al. Synth. Comm. 2001, 31(7), 1088110890 y / o el documento WO 94/12494 o del Intermedio 157 mediante el siguiente procedimiento;

A una solución agitada de bencilamina (36.45 g, 125 mmol) y 10% de paladio sobre carbón activado (50% de humectación; aproximadamente 4 g) en metanol (250 ml), a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de N2, se agrega formiato de amonio (31.50 g, 500 mmol) como un sólido. La temperatura se aumenta a 70 ° C; la reacción se agita durante la noche a esta temperatura, bajo una atmósfera de N2. Se sugiere conversión completa mediante TLC (6% de metanol en acetato de etilo; Ref ~ 0.06 en una solución de 15 % de metanol y 30% de acetona en cloruro de metileno) en la mañana. La mezcla de reacción se filtra a través de Celita y se concentra bajo vacío. Al residuo se agrega aproximadamente 50 ml de agua; de esta mezcla se extrae el producto crudo con una solución de ~3% de metanol en cloroformo (4 X 300 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran. Se obtiene 24.18 g (96%) de un sólido blancuzco. MS (ES) MH+: 202 para C9H18N2O3.

Intermedio 22

Cis(±)etil 4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato

Se agrega en forma de gotas cloroformiato de bencilo (3.3 ml) a una solución fría de sal de clorhidrato de Cis(±)etil 4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato (Intermedio 21; 5 g) en NaHCO3 saturado. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 h. El precipitado blanco se filtra, se lava el pozo con agua, se seca in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6.66 g).

MS (ES) MH+: 336 para C17H24N2O5; RMN: 1.21 (t, 3H), 1.52-1.67 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.74-3.92 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (m, 5H).

Intermedio 23 e Intermedio 24

etil (3R, 4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato y etil (3S, 4R)-4-{[(benciloxi)carbonil] amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato

Se separan cis(±)etil 4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato (Intermedio 22; 6.2 g) en sus enantiómeros mediante cromatografía quiral sobre una columna Chiralcel OJ (eluyente: hexanos/MeOH/EtOH; 70/15/15;0.1% de dietilamina). Las fracciones que corresponden a el primer pico cromatográfico (isómero Cis(-)) se recolectan y se evaporan para producir el compuesto del título como un sólido blanco (2.62 g). Las fracciones que corresponden al segundo pico cromatográfico (isómero Cis(+)) se recolectan y se evaporan produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (2.71 g). MS (ES) (M+Na)+: 360 para C17H24N2O5; RMN: 1.21 (t, 3H), 1.52-1.67 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.74-3.92 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (m, 5H).

Intermedio 25

etil (3S, 4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato

Se disuelve etil (3S, 4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato (Intermedio 24; 3.98 g) en MeOH (100 ml) y 1N HCl (50 ml). Se agrega 10% de Pd-carbón vegetal (600 mg), se desgasifica y se hidrogenoliza bajo una atmósfera de gas H2 a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se filtra a través de un lecho de celita, se concentra in vacuo y liofiliza dando el compuesto del título (2.8 g). MS (ES) MH+: 202 para C9H18N2O3.

Intermedio 26

El siguiente compuesto se prepara en una forma análoga al Intermedio 25 del material de partida indicado.

Int: Compuesto MS SM

26: etil (3R, 4S)4-amino-3-metoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 202 para C9H18N2O3 Intermedio 23

Intermedio 27

Cis(±)etil-3-(aliloxi)-4-[(tert-butoxicarbonil)amino]pipendina-1-carboxilato

Se agrega una solución acuosa 50% de hidróxido de sodio (3 ml) a una suspensión de bromuro alilo (693 mg, 5.70

5 mmol), Cis(±)etil 4-[(tert-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (referencia: C. H. Lee et al. Syn. Commun., 2001, 31, 1081.), (750 mg, 2.6 mmol), cloruro benciltrietilamonio (4 mg, cat.) y tolueno (8 ml). La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (150 ml) y agua (35 ml). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae de nuevo con EtOAc (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo

10 crudo se purifica mediante cromatografía de columna flash (hexano/EtOAc, 3: 2) para producir 734 mg del compuesto del título. MS (ES)(M+H): 329. para C16H28N2O5; RMN: 1.28 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 2.88 (brt, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.00-4.45 (m, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.92 (brs, 1H), 5.20 (m, 2H), 5.86 (m, 1H).

Intermedio 28

15 Sal de clorhidrato de cis(±)etil-3-(aliloxi)-4-amino]piperidina-1-carboxilato

Se agrega 4N HCl/dioxano (20 ml) a cis(±)etil-3-(aliloxi)-4-[(tert-butoxicarbonil)amino]piperidina-1-carboxilato (Intermedio 27; 572 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 min. El solvente se retira in vacuo, se seca in vacuo para dar el compuesto del título como una espuma aceitosa que se utiliza sin purificación adicional (449 mg). MS (ES)(M+H): 228. para C11H20N2O3.

20 Intermedios 29-36

Los siguientes compuestos se preparan en una forma análoga a Intermedio 28 del material de partida (SM) indicado.

Int: Compuesto Datos SM

29: sal de clorhidrato de cis(±)etil-4-amino-3propioxipiperidina-1-carboxilato MS (ES)(M+H): 220 para C11H22N2O3 Intermedio 81

30: sal de clorhidrato metil 2-[(3R, 4R)-4-amino-3metoxipiperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5-carboxilato RMN: 1.63 (m, 1H), 2.08 (d, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.213.24 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.88 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.28 (brs, 3H) Intermedio 68

31: sal de clorhidrato metil 2-[(3S, 4S)-4-amino-3metoxipiperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5-carboxilato RMN: 1.63 (m, 1H), 2.08 (d, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.213.24 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.88 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.28 (brs, 3H) Intermedio 69

(continuación)

Int: Compuesto Datos SM

32: sal de clorhidrato cis(±)3, 4-dicloro-N-[3fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2carboxamida RMN: 1.92-1.96 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.75 (brs, 1H), 9.43 (brs, 1H), 12.32 (s, 1H) Intermedio 49

33: Clorhidrato de 3, 4-dicloro-N-[(3R, 4S)-3fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2carboxamida MS (ES) (M+H): 294, 296 para C11H14Cl2FN3O Intermedio 45

34: Clorhidrato de trans(±)3, 4-dicloro-N-[3fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2carboxamida MS (ES)(M +H): 294, 296 para C11H14Cl2FN3O Intermedio 44

35: sal de clorhidrato de Cis(±)metil 4-{[(3, 4-dicloro5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidina-3 –carboxilato MS (ES)(M +H): 332 para C13H17Cl2N3O3 Intermedio 46

36: Clorhidrato de 3, 4-dicloro-N-[(3S, 4R)-3fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2carboxamida MS(ES)M+H): 294, 296 para C11H14Cl2FN3O Intermedio 48

Intermedio 37

Cis(±)etil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato

5 Se disuelve ácido 3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 1; 304 mg) en DMF anhidro. Se agregan HATU (596 mg), HOAT (213 mg) y DIEA (274 ml) y se agitan a temperatura ambiente durante 15 min. Se agrega cis(±)etil 4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato (Intermedio 21; 317 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con agua, 1N HCl, regulador de bicarbonato, agua, solución salina y se seca sobre Na2SO4. La solución se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como un

10 sólido marrón (503 mg). MS (ES) MH+: 378, 380 para C15H21Cl2N3O4; RMN: 1.29 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H),

3.12 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.83-4.16 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 12.23 (s, 1H).

Intermedios 38-49

Los siguientes compuestos se preparan en una forma análoga al Intermedio 37 del material de partida (SM) indicado.

Int: Compuesto Datos SM

38: Cis(±)etil-4-{[(3, 4-difluoro-5-metil-1Hpirrol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 344 para C15H21F2N3O4; RMN: 1.3 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.85 (q, 2H), 4.41 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 11.54 (s, 1H) Intermedio 20Intermedio 21 e

39: etil (3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 377 para C15H21Cl2N3O4; RMN: 1.32 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.18-3.52 (s, 3H), 3.75-4.44 (m, 5H), 7.30 (d, 1H), 12.39 (s, 1H) Intermedio 25Intermedio 1 e

40: etil (3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 377 para C15H21Cl2N3O4; RMN: 1.32 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.18-3.52 (s, 3H), 3.75-4.44 (m, 5H), 7.30 (d, 1H), 12.39 (s, 1H) Intermedio 26Intermedio 1 e

41: Etil 4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: para C15H22ClN3O4; RMN: 1.18 (t, J=7.06 Hz, 3H), 1.48 (d, J=3.58 Hz, 1H), 1.75 (td, J=12.29, 7.82 Hz, 1H), 2.10 -2.18 (m, 3H), 2.95 (d, J=13.38 Hz, 2H), 3.20 -3.27 (m, 3H), 3.27 -3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.97 -4.09 (m, J=10.53, 7.08, 7.08, 3.39 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 6.88 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.91 Hz, 1H), 11.60 (s, 1H) Intermedio 21Intermedio 6 e

42: Cis(±)etil 3-(aliloxi)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino} piperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 402, 404 para C17H23Cl2N3O4 Intermedio 1Intermedio 28 e

43: Cis(±)etil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 404, 406 para C17H25Cl2N3O4 Intermedio 1Intermedio 29 e

44: Trans(±)tert-butil-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidina-1carboxilato MS (ES) (M + Na): 416, 418 para C16H22Cl2FN3O3 Intermedio 60Intermedio 1 e

(continuación)

Int: Compuesto Datos SM

45: tert-butil (3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidina-1carboxilato MS (ES) (M + Na): 416, 418 para C16H22Cl2FN3O3 Intermedio 61Intermedio 1 e

46, 47: 1-tert-Butil 3-metil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino} piperidina-1, 3dicarboxilato Observe los ejemplos 46 y 47: La mezclar resultante cruda disuelta en DCM, se agrega a una columna de gel de sílice, y se purifica utilizando un gradiente de 10-50% de EtOAc en hexanos. La mezcla recuperada de diastereómeros se toma en EtOAc (200 ml), se calienta a 50° C, y se filtra. El sólido se lava con EtOAc y se seca, para mostrar una mezcla 90: 10 cis: trans de diastereómeros (2.3 g, 30.6% de rendimiento) (Intermedio 46). El filtrado luego se somete a recristalización utilizando EtOAc y n-heptano, y se recupera una mezcla de 90: 10 trans: cis (2.65 g, 35.3% de rendimiento) (Intermedio 47). 46: MS (ES -(M+H)+): 434, 436 para C18H25Cl2N3O5; RMN 1.45 (s, 9H), 2.16 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.55 (dt, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 9.66 (s, 1H) 47: MS (ES) MH)+: 434, 436 para C18H25Cl2N3O5; RMN: 1.44 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 9.53 (s, 1H) Intermedio 70Intermedio 1 e

48: tert-butil (3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidina-1carboxilato MS (ES) (M + Na): 416, 418 para C16H22Cl2FN3O3 Intermedio 64Intermedio 1 e

49: Cis(±)tert-butil-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidina-1carboxilato RMN (CDCl3): 1.47 (s, 9H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.76-3.02 (m, 2H), 4.11-4.26 (m, 2H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.77 (d, 1H) Intermedio 59Intermedio 1 e

Intermedio 50 cis(±)3, 4-dicloro-N-(3-metoxipiperidin-4-il)-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

El compuesto del título se prepara mediante los métodos descritos adelante:

Método A

Se disuelve cis(±)etil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1-carboxilato

5 (Intermedio 37; 503 mg) en MeOH (30 ml). Se agrega 1 M NaOH y la mezcla se calienta a 100 ° C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfría a ambiente y se extrae con EtOAc, se lava con agua, se seca sobre Na2SO4 y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como una goma aceitosa marrón que se utiliza sin purificación adicional (336 mg).

Método B

10 Se suspende Cis(±)etil-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} -3-metoxipiperidina-1-carboxilato (Intermedio 37; 3.85 g) en CH3CN anhidro. Se agrega lentamente yodotrimetilsilano (2.2 ml). La reacción se calienta hasta reflujo durante varias horas hasta que se completa mediante LCMS. La mezcla de reacción cruda se diluye con agua y se acidifica con 1N HCl a pH 3. La solución se extrae con EtOAc. La capa acuosa se basifica con 50% de NaOH a pH 10. La capa acuosa como se satura con cloruro de sodio y se extrae con THF, se seca con MgSO4 y

15 se concentra hasta un sólido tostado (2.1 g).

MH+: 306 para C12H17Cl2N3O2; RMN: 1.61 (d, J=3.77 Hz, 2H), 1.76 (dt, J=6.50, 3.16 Hz, 1H), 2.16 -2.20 (m, 3H), 2.56 -2.69 (m, 2H), 2.90 (d, J=13.19 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=13.75, 3.01 Hz, 1H), 3.30 -3.35 (m, 3H), 3.56 -3.64 (m, 1H), 4.04 -4.15 (m, J=8.10, 7.72, 7.72, 3.01 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.29 Hz, 1H).

Intermedios 51-56

20 Los siguientes Intermedios se preparan como se describen mediante los métodos generales descritos en Intermedio 50 de los materiales de partida (SM) indicados.

Int: Compuesto Datos SM

51: 3, 4-dicloro-N-[(3S, 4R)-3-metoxipiperidin-4il]-5-metil-1Hpirrol-2-carboxamida M/z 306; 1.73 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.31 (d, 1H). Intermedio 39

52: 3, 4-dicloro-N-(3R, 4S)[3-metoxipiperidin-4il]-5-metil-1Hpirrol-2-carboxamida M/z 306; 1.73 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.31 (d, 1H). Intermedio 40

53: Cis(±)3, 4-dicloro-5-metil-N-(3propoxipiperidin-4-il)-1H-pirrol-2carboxamida M/z 334 Intermedio 43

54: Cis(±)3, 4-dicloro-5-metil-N-(3allyoxipiperidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida M/z 332 Intermedio 42

Int: Compuesto Datos SM

55: Cis(±)4-cloro-N-(3-metoxipiperidin-4-il)-5metil-1H-pirrol-2-carboxamida M/z 272; 1.41 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 3.08 (d, J=13.19 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 6.89 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 11.59 (s, 1H) Intermedio 41

56: Cis(±)3, 4-difluoro-N-(3-metoxipiperidin-4-il)5-metil-1Hpirrol-2-carboxamida M/z 273; 1.74 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 4.20 (brm, 1H), 6.74 (brm, 1H), 11.60 (brs, 1H). Intermedio 38

Intermedio 57 e Intermedio 58

tert-Butil-(3S, 4R)-4-(bencilaminol-3-fluoropiperidina-1-carboxilato y tert-Butil-(3R, 4S)-4-(bencilamino)-3fluoropiperidina-1-carboxilato

Se separa cis(±)tert-butil-4-(bencilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (Intermedio 82; 2.2 g) en los compuestos

del título utilizando HPLC quiral, en una forma análoga al Intermedio 23 e Intermedio 24 sobre una columna 10 Chiralpak AD (eluyente: hexanos / MeOH / EtOH; 90 / 2.5 / 2.5; 0.1 % de dietilamina). Las fracciones que

corresponden al primer pico cromatográfico (Cis(+) isómero; Intermedio 57) se recolectan y se evaporan

produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (942 mg). Las fracciones que corresponden al segundo

pico cromatográfico (isómero Cis(-); Intermedio 58) se recolectan y se evaporan produciendo el compuesto del título

como un sólido blanco (980 mg). RMN (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H),

15 4.66 (d, 1H).

Intermedio 59

Cis(±)tert-butil-4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato

Se calienta cis(±)tert-butil-4-(bencilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (Intermedio 82; 711 mg), formiato de

amonio (582 mg), y 10% de Pd/C (200 mg) en MeOH (10 ml) a 50 ° C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a 20 temperatura ambiente, se filtra a través de tierra diatomácea y se concentra bajo presión reducida para dar el

compuesto del título (503 mg, cuantitativo). RMN (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H),

3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H).

Intermedios 60-64

Los siguientes Intermedios se preparan mediante el procedimiento descrito en el Intermedio 59 de los materiales de 25 partida (SM) indicados.

Int: Compuesto Datos SM

60: Trans(±)tert-butil-4-amino-3fluoropiperidina-1-carboxilato RMN (CDCl3): 1.38 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H) Intermedio 65

61: tert-butil (3R, 4S)-4-amino-3fluoropiperidina-1-carboxilato RMN (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H) Intermedio 58

62: tert-Butil [(3R, 4R)-3-metoxipiperidin-4il]carbamato RMN (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 2.43 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 4.71 (m, 1H) Intermedio 66

63: tert-Butil [(3S, 4S)-3-metoxipiperidin-4il]carbamato RMN (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 2.43 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 4.71 (m, 1H) Intermedio 67

64: tert-butil (3S, 4R)-4-amino-3fluoropiperidina-1-carboxilato RMN (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H) Intermedio 57

Intermedio 65 Trans(±)tert-butil 4-(bencilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato

5 El compuesto del título se prepara como se describe en Monique B. van Neil et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 20872104 y las referencias allí. RMN (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H).

Intermedio 66

tert-Butil [(3R, 4R)-1-bencil-3-metoxipiperidin-4-il]carbamato

10 El compuesto del título (150 mg) se prepara de tert-butil [(3R, 4R)-1-bencil-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato mediante el procedimiento descrito (para compuestos similares) en Synth. Commun., 2001, 31, 1081-1089. RMN (CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.97-2.11 (m, 3H), 2.68 (d, 1H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H).

Intermedio 67 El compuesto del título (426 mg) se prepara de tert-butil [(3S, 4S)-1-bencil-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato mediante el procedimiento descrito (para compuestos similares) en Synth. Commun., 2001, 31, 1081-1089. RMN (CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.97-2.11 (m, 3H), 2.68 (d, 1H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H).

Intermedios 68-69

Los siguientes Intermedios se preparan mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 de los materiales de partida (SM) indicados.

Int: Compuesto Datos SM

68: 2-{(3R, 4R)-4-[(tert- MS (ES) (M + Na): 394 Intermedio 62 y

Butoxicarbonil)amino]-3: para C16H25N3O5S; RMN metil 2-bromo-1, 3

metoxipiperidin-1-il}-1, 3-tiazol-5carboxilato: (CDCl3): 1.46 (s, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H) tiazol-5-carboxilato

69: 2-{(3S, 4S)-4-[(tertButoxicarbonil)amino]-3metoxipiperidin-1-il}-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) (M + Na): 394 para C16H25N3O5S; RMN (CDCl3): 1.46 (s, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H) Intermedio 63 y metil 2-bromo-1, 3tiazol-5-carboxilato

10 Intermedio 70 1-tert-Butil-3-metil-4-aminopiperidina-1, 3-dicarboxilato

El compuesto del título se prepara de acuerdo con (Cordero, F.M et al. Gazz. Chim. Ital. 1997, 127, 25-29). Sin embargo, se disuelven 1-tert-butil-3-metil-4-hidroxi-5, 6-dihidropiridina-1, 3-(2H)-dicarboxilato (Intermedio 9; 33 g) y 15 NH4OAc (100 g) en MeOH seco (250 ml). Se agrega NaCNBH3 (8.1 g) en tres porciones iguales en intervalos de 1

h. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se supervisa mediante GC/MS y se agregan NH4OAc adicional (2.5 equiv.) y NaCNBH3 (0.25 equiv.) hasta que la reacción se completa. La reacción se enfría a -10° C y se acidifica a pH = 2 con HCl concentrado y el solvente se retira in vacuo. El residuo sólido se disuelve en agua, y se extrae con Et2O. El pH de la fase acuosa se ajusta a 8-9 con KOH sólido, solución

20 saturada con NaCl y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre K2CO3, se filtra y se concentra hasta un aceite (25 g). GC/MS: 258 para C12H22N2O4.

Intermedio 71

Cis(±)tert-butil-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato Se combinan cis(±)1-tert-butil-3-metil-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidina-1, 3dicarboxilato (Intermedio 46; 4.26 g) y LiBH4 (321 mg) en THF seco (20 ml). Se agrega en una porción única MeOH (600 ml). La reacción se calienta hasta reflujo durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y se lava con 0.5% de HCl. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra en un sólido que se purifica mediante cromatografía de columna flash eluyendo con (60% de EtOAc / 40% de hexanos), para producir el compuesto del título (3.11 g). MS (ES) (MH+): 406 para C17H25Cl2N3O4; RMN (CDCl3): 1.47 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.16 (m, 5H), 6.58 (d, 1H),

10.1 (brs, 1H).

Intermedio 72

Cis(±)tert-butil-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil) piperidina-1carboxilato.

Se disuelve cis(±)tert-butil-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(hidroximetil)piperidina-1carboxilato (Intermedio 71; 1.46 g) en piridina seca (20 ml) y se enfría a 0 ° C. Se agrega cloruro de tosilo (822 mg) en una porción única. La reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con agua, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra in vacuo. La espuma se purifica mediante cromatografía de columna flash eluyendo con (40% de EtOAc / 60% de hexanos) para dar el compuesto del título (1.58 g). MS (ES) (MH+): 560 para C24H31C12N3O6S; RMN (CDCl3): 1.46 (brs, 11H), 1.89 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.96-4.23 (m, 4H), 6.4 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 10.3 (brs, 1H).

Intermedio 73

tert-butil éster de ácido cis(±)4-[(3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-metoximetil-piperidina-1carboxílico.

Se disuelve cis-tert-butil-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil) piperidina-1-carboxilato (Intermedio 72; 325 mg) en 5 ml de una solución de 30% en peso de MeOH que contiene NaOMe y 5 ml adicionales de MeOH seco. La reacción homogénea se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Luego de hacer reaccionar, los sólidos se empiezan a precipitar de la solución. La reacción se concentra en un residuo sólido, se re-disuelve en EtOAc y se lava con NH4Cl saturado (2x10 ml). La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El material residual se purifica mediante cromatografía de columna flash eluyendo con (1: 1 EtOAc / hexanos) para dar el compuesto del título (192 mg). MS (ES) (MH+): 420 para C19H27Cl2N3O4.

Intermedio 74

Clorhidrato de cis(±)3, 4-dicloro-N-[3-(metoximetil)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

Se disuelve cis(±)tert-butil4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(metoximetil)piperidina-1-carboxilato (Intermedio 73; 192 mg, 0.45 mmol) en 4N HCl en dioxano (10 ml) y 10 ml de MeOH. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h, se concentra hasta secado y se azeotropiza con MeOH para retirar exceso de HCl (5 x 20 ml) para producir el compuesto del título que se utiliza sin purificación. (mezcla cruda 195 mg). MS (ES) (MH+): 320 para C13H19Cl2N3O2.

Intermedios 75-76

Los siguientes Intermedios se preparan mediante el procedimiento descrito en el Intermedio 74 de los materiales de partida (SM) indicados.

Int: Compuesto Datos SM

75: Clorhidrato de Cis(±)3, 4-Dicloro-5-metil1H-pirrol-2-carboxílico ácido (3metilaminometilpiperidin-4-il)-amida MS (ES) MH+: 319 para C13H20Cl2N4O Intermedio 77

76: Clorhidrato de cis-3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-carboxílico ácido (3dimetilaminometilpiperidin-4-il)-amida MS (ES) MH+: 333 para C14H22Cl2N4O Intermedio 78

Intermedio 77

tert-butil éster de ácido cis(±)4-[(3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-metilaminometil-piperidina-1carboxílico

5 Se disuelve cis(±)tert-butil-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} metil)piperidina-1-carboxilato (Intermedio 72; 500 mg, 0.89 mmol) en 5 ml de una solución THF 2.0 M que contiene MeNH2. El recipiente de reacción se sella y se calienta a 100 ° C durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc, luego se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra hasta una espuma sólida cruda que se utiliza sin purificación adicional. MS (ES)MH+: 419 para

10 C18H28Cl2N4O3.

Intermedio 78

El compuesto del título se prepara en una forma análoga al Intermedio 77 del material de partida indicado.

Int: Compuesto MS SM

78: tert-butil éster de ácido cis(±)4-[(3, 4Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)amino]-3-dimetilaminometilpiperidina1-carboxílico MS (ES) MH+: 433 para C19H30Cl2N4O3 Intermedio 72 y dimetilamina

Intermedio 79

15 Clorhidrato de ácido cis(±)4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidina-3-carboxílico

Se agregan THF (10 ml) y MeOH (8 ml) a Cis(±)1-tert-butil 3-metil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}piperidina-1, 3-dicarboxilato (Intermedio 46; 2.24 g). La mezcla resultante se enfría a 0° C, y se agrega en forma de gotas una solución de hidróxido de litio (0.37 g) en agua (5 ml) a 0° C por medio de una pipeta, produciendo una solución ligeramente amarilla, clara. La reacción se agita a 0 ° C durante 2 h, se almacena durante 20 la noche en un congelador sin agitación, luego se agita de nuevo a 0° C durante seis horas. La reacción se acidifica a pH 3 con 2N HCl 9�7 ml), y se concentra in vacuo. La mezcla resultante se disuelve en EtOAc (125 ml) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturado (40 ml), seguido por la adición de 2N HCl (� 1 ml) para acidificar la capa acuosa a pH 1. Las fases se separan y la capa acuosa se lava con EtOAc (2 x 60 ml). Las capas de EtOAc combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro y se concentran in vacuo. El sólido blanco resultante se suspende en 25 THF anhidro (35 ml) bajo una atmósfera de argón, enfriada a 0° C, seguido por la adición de 4 M HCl en 1, 4dioxano (10 ml, 40 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente, produciendo una solución naranja-roja clara. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, seguido por la adición de 5 ml de 4 M HCl en 1, 4-dioxano. La reacción se agita durante dos días a temperatura ambiente, luego se calienta a 50° C durante dos

horas, y se deja enfriar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra in vacuo, y se lleva a cabo a la siguiente reacción sin purificación adicional (5.16 mmol). MS (ES)(M+H)+): 320, 322 para C12H15Cl2N3O3. Intermedio 80 2, 2, 2-Tricloro-1-(3, 4-difluoro-5-metil-1H-pirrol-2-il)etanona

Se disuelve 3, 4-Difluoro-2-metil-1H-pirrol (Intermedio 8; 3.8 g) en éter de dietilo anhidro (100 ml). Se agrega K2CO3 anhidro (12.5 g) seguido por cloruro tricloroacetilo (10 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 2 h, se vierte en una solución saturada fría de NaHCO3, se agita durante 10 min, y se extrae con éter. Las

10 capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran in vacuo para dar un aceite marrón-rojo. La trituración con pentano (50 ml)/DCM (2 ml), a -20 ° C durante la noche da el compuesto del título como un polvo marrón (1.3 g). MS (ES) MH+: 262 para C7H4Cl3 F2NO; RMN (CDCl3): 2.35 (d, 3H), 9.0 (brs, 1H).

Intermedio 81

Cis(±)etil-4-[(tert-butoxicarbonil)amino]-3-(propioxipiperidina-1-carboxilato

15 Se disuelve cis(±)etil-3-(aliloxi)-4-[(tert-butoxicarbonil)amino]piperidina-1-carboxilato (Intermedio 27; 528 mg) en MeOH (20 ml). Se agrega 10% de Pd-C (100 mg) y la mezcla se evacúa y se reemplaza con gas H2 dos veces. La mezcla se agita bajo una atmósfera de gas H2 durante 12 h. El catalizador se retira sobre un lecho de celita y el solvente se retira in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite (445 mg). RMN: 0.94 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.89 (m, 1H),

20 4.15 (m, 2H), 6.5 (d, 1H).

Intermedio 82

Cis(±)tert-butil 4-(bencilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato

El compuesto del título se prepara como se describe en Monique B. van Neil et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 20872104 y las referencias allí.

25 RMN (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H).

Ejemplos 87-193

Ej: Compuesto Datos SM

87: Cis(±)-metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3(hidroximetil)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxilato. MS (ES) MH+: 447, 449 para C17H20Cl2N4O4S. Intermedio 115 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

88: Cis(±)-metil 2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3[(metiltio)metil]piperidin-1-il}-1, 3-tiazol-5carboxilato. MS (ES) MH+: 477, 479 para C18H22Cl2N4O3S2. Intermedio 116 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

Ej: Compuesto Datos SM

89: Cis(±)-metil 2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil] amino}-3[(metilsulfinil)metil]piperidi n-1-il}-1, 3-tiazol5-carboxilato MS (ES) MH+: 493, 495 para C18H22Cl2N4O4S2. Ejemplo 88 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

90: Cis(±)-metil 2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3[(metilsulfonil)metil]piperid in-1-il}-1, 3tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 509, 511 para C18H22Cl2N4O5S2. Ejemplo 88 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

91: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)-5-metil-1, 3-tiazol-4-carboxilato. MS (ES) MH+: 463, 465 para C18H21Cl2FN4O3S. Intermedio 36 e Intermedio 179

92: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)-5-metil-1, 3-tiazol-4-carboxilato MS (ES) MH+: 475, 477 para C19H24Cl2N4O4S. Intermedio 51 e Intermedio 179

93: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)-5-formil-1, 3-tiazol-4-carboxilato MS (ES) MH+: 477, 479 para C18H19Cl2FN4O4S. Intermedio 36 e Intermedio 181

94: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)-5-[(metoxiimino) metil]-1, 3-tiazol-4carboxilato MS (ES) MH+: 506, 508 para C19H22Cl2FN5O4S; 1H RMN (CDCl3): 1.41 (m, 6H), 2.0 (m, 4H), 2.3 (s, 6H), 3.2 (m, 4H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.4 (m, 10H), 4.8 (s, 1H), 4.9 (s, 1H), 7.0 (s, 2H), 8.5 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.6 (s, 2H) Intermedio 93 y clorhidrato de metoxiamina

95: Cis(±)-metil 2-[(-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3(metiltio)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 463.1 para C17H20Cl2N4O3S2; RMN: 1.90 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 3.283.45 (m, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.77 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.44 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 12.14 (s, 1H) Intermedio 117 e Intermedio 1

Ej: Compuesto Datos SM

96: Cis(±)-metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3(metilsulfonil)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 495 para C17H20Cl2N4O5S2; RMN: 1.88 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.07 (s, 3H); 3.45 (t, 1H); 3.61 (t, 1H); 3.603.85 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 4.48 (m, 1H); 4.68 (m, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 12.07 (s, 1H) Intermedio 95

97: Cis(±)metil 2-(3-(benciloxi)-4-{[(3, 4-dicloro- MS (ES) MH+: 523 para Intermedio 118 y metil 2

5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]: C23H24Cl2N4O4S; RMN: bromo-1, 3-tiazol-5

amino}piperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.73 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.71 (m, 2H); 3.90 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.40 (d, 1H); 4.65 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.19 (s, 5H); 7.79 (s, 1H); 12.06 (s, 1H) carboxilato

98: Cis(±)-metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 471 para Intermedio 119 y metil-2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(prop-2-in-1-: C19H20Cl2N4O4S; RMN: bromo-1, 3-tiazol-5

iloxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.76 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 3.44 (t, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.87 (s, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.224.36 (m, 4H); 7.15 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 12.15 (s, 1H) carboxilato

99: Trans-(+)metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 433 para Intermedio 120 y metil 2

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C16H18Cl2N4O4S; RMN: bromo-1, 3-tiazol-5

hidroxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.62 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 11.99 (s, 1H) carboxilato

100: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(3-cloro-5-metil-1H 1.87 (m, 2H); 2.17 (s, Intermedio 121 y metil 2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin: 3H); 3.34 (m 1H); 3.60 (m bromo-1, 3-tiazol-5

1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1H); 3.75 (s, 3H); 4.01 carboxilato

(m, 1H); 4.33 (m, 2H);

4.96 (d, br, 1H); 5.95 (s,

1H); 7.10 (d, 1H); 7.85 (s,

1H); 11.63 (s, 1H)

101: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3-cloro-5-metil-1Hpirrol 1.37 (t, 3H); 2.00 (m, 2H); Intermedio 121 y etil 2

2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1,: 2.26 (s, 3H); 3.31 (m 2H); bromo-1, 3-tiazol-4

3-tiazol-4-carboxilato: 4.21 (m, 1H); 4.34 (q, carboxilato

2H); 4.45 (m, 2H); 4.90

(d, br, 1H); 5.93 (s, 1H);

6.97 (d, 1H); 7.46 (s, 1H);

8.98 (s, br, 1H)

Ej: Compuesto Datos SM

102: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3-cloro-5-metil-1Hpirrol- MS (ES) MH+: 465 para Intermedio 121 y etil 2

2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1,: C21H22ClFN4O3S RMN 5: bromo-1, 3-benzotiazol

3-benzotiazol-7-carboxilato: 1.44 (t, 3H); 2.03 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 3.40 (m 2H); 4.36 (m, 2H); 4.44 (q, 2H); 4.67 (m, 1H); 4.90 (d, br, 1H); 5.93 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.37 (t, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 9.89 (s, br, 1H) 7-carboxilato

103: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 446 para Intermedio 122 y metil 2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-: C16H18BrFN4O3S; RMN: bromo-1, 3-tiazol-5

1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.97 (m, 2H); 2.23 (s, 3H); 3.34 (m 2H); 3.80 (s, 3H); 4.26 (m, 2H); 4.55 (m, 1H); 4.86 (d, br, 1H); 6.0 (d, 1H); 6.53 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 9.83 (s, br, 1H) carboxilato

104: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-3-cloro-5- MS (ES) MH+: 480 para Intermedio 123 y metil 2

metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C16H17BrClFN4O3S; RMN bromo-1, 3-tiazol-5

fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 5: 1.86 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 3.44 (m 1H); 3.60 (m 1H); 3.75 (s, 3H); 4.01 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 4.96 (d, br, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 12.18 (s, 1H) carboxilato

105: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-3-cloro-5-metil- MS (ES) MH+: 494 para Intermedio 123 y etil 2

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C17H19BrClFN4O3S; RMN bromo-1, 3-tiazol-4

fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxilato: 5: 1.22 (t, 3H); 1.81 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 3.41 (m 2H); 3.90 (m, 1H); 4.20 (q, 2H); 4.30 (m, 1H); 4.92 (d, br, 1H); 5.72 (s, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 12.13 (s, 1H) carboxilato

106: isopropil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-3-cloro-5 1.32 (d, 6H); 1.80 (m, Intermedio 123 y

metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 2H); 2.19 (s, 3H); 3.07 (m isopropil 2

fluoropiperidin-1-il)isonicotinato: 1H); 3.27 (m, 1H); 4.37 bromoisonicotinato

(m, 2H); 4.71 (m, 1H);

4.97 (d, br, 1H); 5.15 (m,

1H); 6.70 (d, 1H); 7.22 (d,

1H); 7.25 (s, 1H); 8.17 (d,

1H); 12.11 (s, br, 1H)

Ej: Compuesto Datos SM

107: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-3-cloro-5- MS (ES) MH+: 524 para Intermedio 123 e

metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C18H21BrClFN4O4S; RMN Intermedio 17

fluoropiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3: 5: 1.86 (m, 2H); 2.19 (s,

tiazol-5-carboxilato: 3H); 3.29 (s, 2H); 3.60 (m 2H); 3.73 (s, 3H); 4.04 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 4.57 (s, 3H); 4.90 (d, br, 1H); 7.27 (d, 1H); 12.17 (s, 1H)

108: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3-cloro-5-metil-1Hpirrol2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1il)isonicotinato MS (ES) MH+: 409 para C19H22ClFN4O3 RMN: 1.40 (t, 3H); 1.98 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 3.09 (m 2H); 4.38 (q, 2H); 4.47 (m, 2H); 4.84 (m, 1H); 4.90 (d, br, 1H); 5.92 (s, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 8.27 (d, 1H); 9.88 (s, br, 1H) Intermedio 121 y etil 2bromo-isonicotinato

109: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-5-metil- MS (ES) MH+: 409 para Intermedio 122 y etil 2

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C19H22BrFN4O3 RMN: bromo-isonicotinato

fluoropiperidin-1-il)isonicotinato: 1.40 (t, 3H); 1.98 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 3.09 (m 2H); 4.38 (q, 2H); 4.43 (m, 2H); 4.84 (m, 1H); 4.90 (d, br, 1H); 6.16 (d, 1H); 6.59 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.29 (s, 1H); 8.27 (d, 1H); 9.76 (s, br, 1H)

110: Cis(±)-Metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2metoxietoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 491 para C19H24Cl2N4O5S; RMN: 1.72-1.80 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.25-3.42 (m, 4H), 3.523.60 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.73 (s, 3H); 3.85-4.05 (m, 1H); 4.204.35 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 12.14 (brs, 1H) Intermedio 124 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

111: Cis(±)-Etil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2metoxietoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-4carboxilato MS (ES) MH+: 505 para C20H26Cl2N4O5S Intermedio 124 y etil 2bromo-1, 3-tiazol-4carboxilato

Ej: Compuesto Datos SM

112: Cis(±)-Etil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 519 para Intermedio 124 y etil 2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2-: C21H28Cl2N4O5S ; RMN: cloro-1, 3-tiazol-5

metoxietoxi)piperidin-1-il]-4-metil-1, 3-tiazol: 1.22 (t, 3H), 1.70-1.75 (m, carboxilato

5-carboxilato: 2H), 2.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.323.40 (m, enterrado bajo el pico de agua), 3.45-3.62 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.19-4.30 (m, 2 H), 7.13 (d, 1H), 12.14 (s, 1 H)

113: Cis(±)-Etil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 499 para Intermedio 124 y etil 2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2-: C22H28Cl2N4O5 fluoroisonicotinato

metoxietoxi)piperidin-1-il]isonicotinato: (Konno, Akinori J. Fluorine Chemistry (1998), 87(2), 137-140)

114: Cis(±)-Etil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2metoxietoxi)piperidin-1-il]-1, 3-benzotiazol7-carboxilato MS (ES) MH+: 555 para C24H28Cl2N4O5S Intermedio 124 y etil 2bromo-1, 3-benzotiazol7-carboxilato

115: Metil 2-((35, 4R)-4-{[(4-cloro-1H-pirrol-2- MS (ES) MH+: 387 para Intermedio 95 y metil 2

il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-: C15H16ClFN4O3S; RMN: bromo-1, 3-tiazol-5

tiazol-5-carboxilato: 1.55-1.76 (m, 1H), 1.852.00 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.15-4.36 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 6.946.97 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 11.82 (s, 1H) carboxilato

116: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol- MS (ES) MH+: 429 para Intermedio 260 y etil 2

2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-: C18H22ClFN4O3S; RMN: cloro-4-metil-1, 3-tiazol

metil-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.23 (t, 3H), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.234.35 (m, 2H), 4.86 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.65 (s, 1H) 5-carboxilato

Ej: Compuesto Datos SM

117: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-1H-pirrol-2- MS (ES) MH+: 415 para Intermedio 95 etil 2

il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-: C17H20ClFN4O3S; RMN: cloro-4-metil-1, 3-tiazol

metil-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.23 (t, 3H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.86-2.03 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.23-4.33 (m, 2 H), 4.88 (d, 1H), 6.946.98 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 11.81 (s, 1H) 5-carboxilato

118: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(4, 5-dicloro-1Hpirrol-2- MS (ES) MH+: 449 para Intermedio 128 y etil 2

il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-: C17H19Cl2FN4O3S; RMN: cloro-4-metil-1, 3-tiazol

metil-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.23 (t, 3H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.21-4.35 (m, 2H), 4.88 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 12.78 (s, 1H) 5-carboxilato

119: Metil 2-((3S, 4R)-4-{[(4, 5-dicloro-1Hpirrol-2il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 421 para C15H15Cl2FN4O3S Intermedio 128 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

120: Cis(±)-Metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2hidroxipropoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 491 para C19H24Cl2N4O5S; RMN: 0.95 (d, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.15-3.47 (picos sobrepuestos con la señal H2O), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.943.97 (m, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 12.11 (s, 1H) Intermedio 126 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

121: Cis(±)-Metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2metoxipropoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 505 para C20H26Cl2N4O5S Intermedio 125 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

122: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 511 para Intermedio 51 y 2-bromo

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-: C22H24Cl2N4O4S; RMN: 1, 3-benzotiazol-7

1-il)-1, 3-benzotiazol-7-carboxilato: 1.36 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.32-3.59 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 12.17 (s, 1H) carboxilato (Patente Estadounidense 5770758)

Ej: Compuesto Datos SM

123: etil 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)-1, 3-benzotiazol-7-carboxilato MS (ES) MH+: 511 para C22H24Cl2N4O4S; RMN: 1.36 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.32-3.59 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 12.17 (s, 1H) Intermedio 52 y 2-bromo1, 3-benzotiazol-7carboxilato (Patente Estadounidense 5770758)

124: Cis (6)etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxilato MS (ES) MH+: 448 para C17H19Cl2FN4O3S Intermedio 32 y etil 2bromo-1, 3-tiazol-4carboxilato

125: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)1, 3-benzotiazol-7-carboxilato MS (ES) MH+: 475 para C22H24ClN4O4S Intermedio 129 y 2bromo-1, 3-benzotiazol7-carboxilato (Patente Estadounidense 5770758)

126: Cis(±)metil 2-(4-{[(4-cloro-3, 5-dimetil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 427 para C18H23ClN4O4S Intermedio 130 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

127: Cis(±)etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)[1, 3]tiazolo[4, 5-b] piridina-7-carboxilato MS (ES) MH+: 513 para C21H23Cl2N5O4S Intermedio 51 e Intermedio 204

128: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxilato MS (ES) MH+: 448 para C17H19Cl2FN4O3S Intermedio 31 y etil 2bromo-1, 3-tiazol-4carboxilato

129: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3, 5-dimetil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxilato MS (ES) MH+: 448 para C18H22ClFN4O3S Intermedio 130 y etil 2bromo-1, 3-tiazol-4carboxilato

130: etil 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxilato MS (ES) MH+: 448 para C17H19Cl2FN4O3S Intermedio 33 y etil 2bromo-1, 3-tiazol-4carboxilato

Ej: Compuesto Datos SM

131: Cis(±)metil 2-(3-cloro-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 451 para C16H17Cl3N4O3S; RMN: 1.17 (t, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.82 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 12.12 (s, 1H) Intermedio 131 y 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

132: metil 2-{(3S, 4R)-4-[({4-cloro-3-[(E)(metoxiimino)metil]-5-metil-1Hpirrol-2il}carbonil)amino]-3-fluoropiperidin-1-il}-1, 3tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 456 para C18H21ClFN5O4S; Intermedio 132 y metil-2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

133: Cis(±)-etil 2-(3-cloro-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin1-il)-1 , 3-benzotiazol-7-carboxilato MS (ES) MH+: 515 para C21H21Cl3N4O3S Intermedio 131 y 2bromo-1, 3-benzotiazol7-carboxilato (Patente Estadounidense 5770758)

134: Cis(±)-etil 2-(3-cloro-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin1-il)-4-(hidroximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 495 para C18H21Cl3N4O4S Intermedio 131 e Intermedio 215

135: Cis(±)-metil 2-(3-cloro-4-{[(4-cloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin-1-il)1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 417 para C16H18Cl2N4O3S Intermedio 133 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

136: Cis(±)-metil 2-(3-cloro-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin1-il)-4-(metoximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 495 para C18H21Cl3N4O4S Intermedio 131 e Intermedio 17

137: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)-5-nitroisonicotinato MS (ES) MH+: 500 para C20H23Cl2N5O6; RMN: 1.3 (t, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.23.3 (m 6H), 3.6 (m 1H), 4.3 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 8.9 (s, 1H), 12.1 (s, 1H) Intermedio 226 e Intermedio 50

138: Cis(±)-metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metilpiperidin-1il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 431 para C17H20Cl2N4O3S; RMN: 0.9 (d, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 3.2 (m 3H), 3.4-3.7 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 12.0 (s, 1H) metil 2-bromo-1, 3-tiazol5-carboxilato e Intermedio 134

Ej: Compuesto Datos SM

139: Cis(±)-metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 431 para metil 2-bromo-1, 3-tiazol

pirrol-2-il)carbonil]amino}-2-metilpiperidin-1-: C17H20Cl2N4O3S; RMN: 5-carboxilato e

il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.3 (d, 1H), 1.8-2.1 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 12.0 (s, 1H) Intermedio 135

140: Cis(±)-isopropil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 483 para Intermedio 227 e

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C22H28Cl2N4O4; RMN: 0.9 Intermedio 50

metoxipiperidin-1-il)-6-metilisonicotinato: (m, 1H), 1.3 (d, 6H), 1.7, (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.7 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 12.1 (s, 1H)

141: Cis(±)-isopropil 5-cloro-4-(4-{[(3, 4-dicloro5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)piridina-2-carboxilato MS (ES) MH+: 503 para C21H25Cl3N4O4 Intermedio 226 e Intermedio 50

142: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+ : 479 para Intermedio 215 e

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-: C18H21Cl2FN4O4S; RMN: Intermedio 36

1-il)-4-(hidroximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.2 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.6 (dd, 1H), 4.0-4.2 (m, 1H), 4.2 (q, 2H), 4.25-4.45 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 12.1 (s, 1H)

143: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 491 para Intermedio 215 e

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-: C19H24Cl2N4O5S; RMN: Intermedio 50

1-il)-4-(hidroximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.2 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 4H), 4.6 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 12.1 (s, 1H)

144: Cis(±)-etil 2-(4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 438 para Intermedio 136 y metil 2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-: C18H20ClN5O4S; RMN: bromo-1, 3-tiazol-5

1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.6-1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.3 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 12.7 (s, 1H) carboxilato

Ej: Compuesto Datos SM

145: Cis(±)-etil 2-(4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 502 para Intermedio 136 y etil 2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-: C23H24ClN5O4S; RMN: bromo-1, 3-benzotiazol

1-il)-1, 3-benzotiazol-7-carboxilato: 1.35 (t, 3H), 1.6-2.0 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.4 (q, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (t, 1H), 12.7 (s, 1H) 7-carboxilato (Patente Estadounidense 5770758)

146: Cis(±)-etil 2-(4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 460 para Intermedio 136 e

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-: C22H26ClN5O4 RMN: 1.3 Intermedio 230

1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: (d, 6H), 1.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.1 (s, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 4.2 (m, 1H), 4.6 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 12.7 (s, 1H)

147: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5- MS (ES) MH+: 426 para Intermedio 137 y metil 2

metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C17H17ClFN5O3S; RMN: bromo-1, 3-tiazol-5

fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.2-4.5 (m, 2H), 5.0 (d, 1H), 7.9 (s, I H), 8.15 (m, 1H), 12.6 (s, 1H) carboxilato

148: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxilato MS (ES) MH+: 490 para C22H21ClFN5O3S; RMN: 1.35 (t, 3H), 1.6-2.0 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (m), 3.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.4 (q, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (t, 1H), 12.7 (s, 1H) Intermedio 137 y etil 2bromo-1, 3-benzotiazol7-carboxilato (Patente Estadounidense 5770758)

149: isopropil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5- MS (ES) MH+: 460 para Intermedio 137 e

metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C21H23ClFN5O3 RMN: 1.3 Intermedio 230

fluoropiperidin-1-il)isonicotinato: (d, 6H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (m), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.9 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 12.6 (s, 1H)

Ej: Compuesto Datos SM

150: Cis(±)-etil2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1, 3-tiazol-4carboxilato MS (ES) MH+: 579 para C23H29Cl2N5O6S; RMN: 1.2 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.8 (m, 1H), 4.2 (m, 4H), 7.15 (d, 1 H), 12.1 (s, 1H) Intermedio 231 e Intermedio 50

151: Cis(±)-isopropil 6-ciano-4-(4-{[(3, 4-dicloro- MS (ES) MH+: 494 para Intermedio 231 e

5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3-: C22H25Cl2N5O4; RMN: 1.3 Intermedio 50.

metoxipiperidin-1-il)piridina-2-carboxilato: (s, 6H), 1.8 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.5 (d, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)

152: Cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2- MS (ES) MH+: 475 para 2-cloro-1, 3-tiazol-4, 5

il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,: C17H20Cl2N6O4S; RMN: dicarboxamida (Robba,

3-tiazol-4, 5-dicarboxamida: 1.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 12.1 (s, 1H) M.; Le Guen, Y. Bulletin de la Societe Chimique de France (1969), (6), 2152-7) e Intermedio 50.

153: 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol- MS (ES) MH+: 463 para 2-cloro-1, 3-tiazol-4, 5

2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-: C16H17Cl2N6O3S; RMN: dicarboxamida (Robba,

1, 3-tiazol-4, 5-dicarboxamida: 1.8-1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (dd, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 12.1 (s, 1H) M.; Le Guen, Y. Bulletin de la Societe Chimique de France (1969), (6), 2152-7) e Intermedio 36.

154: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)-5-formilisonicotinato MS (ES) MH+: 483 para C21H24Cl2N4O5 Intermedio 202 e Intermedio 50

Ej: Compuesto Datos SM

155: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 5-dicloro-4-metil-1H- MS (ES) MH+: 449 para Intermedio 138 y etil 2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-: C17H19Cl2FN4O3S: RMN: bromo-1, 3-tiazol-5

1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.25 (m, 5H), 1.9 (s, 3H), 3.6 (dd, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 5.0 (d, 1H), 7.3(d, 1H), 7.8 (s, 1H), 12.6 (s, 1H) carboxilato

156: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 5-dicloro-4-metil- MS (ES) MH+: 465 para Intermedio 138 e

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C18H19Cl2FN4OsS; RMN: Intermedio 252

fluoropiperidin-1-il)-5-(etoxicarbonil)-1, 3: 1.25 (t, 3H), 1.8 (m, 2H),

tiazol-4-carboxílico: 1.9 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (q, 2H), 4.3 (m, 2H), 5.0 (d, 1H), 7.4(d, 1H), 12.6 (s, 1H), 13.6 (s, 1H)

157: metil 4-acetil-2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5- MS (ES) MH+: 489 para Intermedio 212 e

metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3-: C19H24Cl2N4OsS; RMN: Intermedio 51

metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1.75 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.2-3.4 (m), 3.9 (m, 1 H), 4.3 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 12.15 (s, 1H)

158: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 505 para Intermedio 214 e

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C20H26Cl2N4O5S; RMN: Intermedio 51

metoxipiperidin-1-il)-4-(1-hidroxi-1-metiletil): 1.5 (s, 6H), 1.75 (m, 2H),

1, 3-tiazol-5-carboxilato: 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 12.2 (s, 1H)

159: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 503 para Intermedio 213 e

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C19H20Cl2N4O4S2; RMN: Intermedio 51.

metoxipiperidin-1-il)tieno[2, 3-d][1, 3] tiazol: 1.8 (m, 2H), 2.2 (s, 3H),

6-carboxilato: 3.3 (m), 3.6 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)

160: Cis(±)-metil 2-(3-(ciclopropilometoxi)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}piperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ESI) M: 487 para C20H24Cl2N4O4S; RMN 0.11 (m, 2H), 0.38 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.24-3.45 (m, 4H), 3.68 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 12.16 (s, 1H) Intermedio 139 y metil 2bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

Ej: Compuesto Datos SM

161: Cis(±)-metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(1, 3-tiazol-2ilmetoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ESI) M: 530 para C20H21Cl2N5O4S2; RMN 1.66 (s, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.10 (qd, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.20-3.37 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.96 (dd, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 9.67 (bs, 1H) Intermedios 140 y metil 2-bromo-1, 3-tiazol-5carboxilato

162: Cis(±)-Metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 461, 463 Intermedio 141 y metil-2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-1: para C18H22Cl2N4O4S; bromo-1, 3-tiazol-5

il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1HRMN: 1.04 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.35-3.45 (m, 3H); 3.63 (m, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 12.12 (s, 1H) carboxilato

163: Cis(±)-Metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 505, 507 Intermedio 141 e

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-1: para C20H26Cl2N4OsS; Intermedio 17

il)-4-(metoximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1HRMN: 1.05 (t, 3H); 1.74 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 3.393.47 (m, 3H); 3.63 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 4.55 (s, 2H); 7.12 (d, 1H); 12.16 (br s, 1H)

164: Cis(±)-Etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 475, 477 Intermedio 50 e

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin: para C19H24Cl2N4O4S; Intermedio 236

1-il)-4-metil-1, 3-tiazol-5-carboxilato: 1HRMN: 1.22 (t, 3H); 1.72 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 3.31(m, 5H); 3.52 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.16 (q, 2H); 4.26 (m, 2H); 7.14 (d, 1H); 12.14 (br s, 1H)

165: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 463 465 Intermedio 36 e

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin: para C18H21Cl2FN4O3S; Intermedio 236

1-il)-4-metil-1, 3-tiazol-5-carboxilato: RMN: 1.23 (t, 3H); 1.85 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 3.35 (m, 1H que sobrepone agua ) 3.53 (dd, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.16 (q, 2H); 4.30 (m, 2H); 4.94 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 12.09 (s, 1H)

Ej: Compuesto Datos SM

166: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-metil-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 475, 477 para C19H24Cl2N4O4S; RMN: 1.22 (t, 3H); 1.72 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 3.31(m, 5H); 3.52 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.16 (q, 2H); 4.26 (m, 2H); 7.14 (d, 1H); 12.14 (br s, 1H) Intermedio 51 e Intermedio 236

167: Trans(±)metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(morfolin-4ilcarbonil)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 530, 532 para C21H25Cl2N5O5S ; RMN: 1.89 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.23-3.79 (m, 12H), 3.93 (dd, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 12.08 (s, 1H) Intermedio 142

168: Cis(±)metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(morfolin-4ilcarbonil)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 530, 532 para C21H25Cl2N5O5S ; RMN: 1.79 (dq, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.22-3.42 (m, 6H), 3.513.71 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 12.02 (s, 1H) Intermedio 143

169: ácido cis(±)((4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-1-[5(metoxicarbonil)-1, 3-tiazol-2-il] piperidin-3il}oxi)acético MS (ES) MH+: 491, 493 para C18H20Cl2N4O6S; RMN: 1.61 (dq, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.23 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 12.76 (s, 1H) Intermedio 144

170: Cis(±)metil 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2-morfolin-4-il2-oxoetoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 560, 562 para C22H27Cl2N5O6S; RMN: 1.59 (dq, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H), 3.27-3.56 (m, 8H), 3.61 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.24 (dd, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 11.95 (s, 1H) Ejemplo 169

Ej: Compuesto Datos SM

171: Metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2il)carbonil]amino}-3-hidroxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 433, 435 para C16H18Cl2N4O4S Intermedio 244

172: Metil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2il)carbonil]amino}-3-{[ (etilamino)carbonil]oxi}pip eridin-1-il)-1, 3tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 504, 506 para C19H23Cl2N5O5S Ejemplo 171

173: Metil 2-(3-{[(alilamino)carbonil]oxi}-4-{[ (3, 4dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}piperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 516, 518 para C20H23Cl2N5O5S Ejemplo 171

174: etil 4-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)piridina-2-carboxilato MS (ES) MH+: 443 para C19H21Cl2FN4O3; RMN: 1.31 (t, 3 H) 1.81 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.69 (s, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 4.05 (s, 1 H) 4.30 (q, 2 H) 4.40 (s, 1 H) 4.86 (d, 1 H) 7.07 (dd, 2.73 Hz, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 12.09 (s, 1H) Intermedio 32 y etil 4cloropiridina-2carboxilato (WO 2004007657)

175: Cis(±)-dietil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)-1, 3-tiazol -4, 5-dicarboxilato MS (ES) MH+: 533 para C21H26Cl2N4O6S; RMN: 1.22 (t, 3 H) 1.28 (t, 3 H) 1.76 (d, 2 H) 2.15 -2.21 (m, 3 H) 3.29 -3.34 (m, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.42 (s, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 3.95 (s, 1 H) 4.19(q, 2H) 4.234.32(m, 3 H) 7.19 (d, 1 H) 12.20 (s, 1 H) Intermedio 50 e Intermedio 244

176: dietil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4, 5dicarboxilato MS (ES) MH+: 521 para C20H23Cl2FN4O5S; RMN: 1.22 (t, 3H) 1.28 (t, 3H) 1.86 (d, 2H) 2.19(s, 3H) 3.31 (s, 1 H) 3.41 (s, 2 H) 3.68-3.71 (dd, 1 H) 3.99 (s, 1 H) 4.20 (q, 2 H) 4.29 (q, 2 H) 4.89-5.05 (d, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 12.09 (s, 1 H) Intermedio 32 e Intermedio 247

Ej: Compuesto Datos SM

177: Cis(±)-etil 4-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2- MS (ES) MH+: 521 para Intermedio 55 y etil 4

il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-: C20H25ClN4O4; RMN: 1.31 cloropiridina-2

il)piridina-2-carboxilato: (t, 3 H) 1.62 (s, 1 H) 1.79 -1.95 (m, 1 H) 2.10 -2.19 (m, 3 H) 3.07 -3.19 (m, 2H) 3.23(s, 3H) 3.45 3.54 (m, 1 H) 3.89 (s, 1 H) 4.18 (s, 1 H) 4.22 (d, 1 H) 4.30 (q, 2 H) 6.89 (d, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 11.63 (s, 1 H) carboxilato (WO 2004007657)

178: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)-4-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 622 para C28H33Cl2N5O5S Intermedio 50 e Intermedio 55

179: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 443 para Intermedio 32 y etil 2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-: C19H21Cl2FN4O3 fluoroisonicotinato

1-il)isonicotinato: (Konno, Akinori J. Fluorine Chemistry (1998), 87(2), 137-140)

180: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 479 para Intermedio 32 e

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C18H21Cl2FN4O4S RMN: Intermedio 17

fluoropiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3: 1.86 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H)

tiazol-5-carboxilato: 3.25 -3.31 (s, 3 H) 3.533.67 (dd, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 4.00 (s, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 4.89-5.05 (d, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 12.10 (s, 1 H)

181: etil 4-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)quinolina-2-carboxilato MS (ES) MH+: 493 para C23H23Cl2FN4O3 Intermedio 32 e Intermedio 10

182: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1il)isonicotinato MS (ES) MH+: 421 para C20H25ClN4O4; RMN: 1.32 (t, 3 H) 1.60 (d, 1 H) 1.84 (s, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 3.13 (d, 2 H) 3.20 -3.24 (m, 3 H) 3.49 (s, 1 H) 4.20 (d, 2 H) 4.33 (q, 2 H) 4.56 (s, 1 H) 6.89 (d, 1 H) 6.97 (d, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 11.62 (s, 1H) Intermedio 55 y etil 2fluoroisonicotinato (Konno, Akinori J. Fluorine Chemistry (1998), 87(2), 137-140)

Ej: Compuesto Datos SM

183: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 491 para C19H24Cl2N4OsS; RMN: 1.86 -1.95 (m, 1 H) 1.97 2.04 (m, 1 H) 2.26 -2.31 (m, 3 H) 3.16 -3.31 (m, 2 H) 3.47 (s, 3 H) 3.48 (s, 2 H) 3.50 -3.55 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.05 (d, 1 H) 4.25 -4.37 (m, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 4.69 -4.81 (m, 2 H) 7.19-7.27 (m, 1 H) 9.54 (s, 1 H) Intermedio 51 e Intermedio 17

184: metil 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 491 para C19H24Cl2N4O5S Intermedio 52 e Intermedio 17

185: Cis(±)-isopropil 4-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-6-(morfolin-4ilcarbonil)piridina-2-carboxilato MS (ES) MH+: 582 para C26H33Cl2N5O6 Intermedio 50 e Intermedio 249

186: isopropil 4-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-6-(morfolin-4ilcarbonil)piridina-2-carboxilato MS (ES) MH+: 570 para C25H30Cl2FN5O5;RMN: 1.32 (d, 6 H) 1.78 -1.93 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.27 -3.33 (m, 4 H) 3.39 (d, 2 H) 3.53 -3.60 (m, 2 H) 3.65 (d, 4 H) 4.12 (s, 1 H) 4.39 (s, 1 H) 5.07 5.19 (m, 1 H) 7.16 -7.26 (m, 2 H) 7.47 (d, 1 H) 12.08 (s, 1 H) Intermedio 32 e Intermedio 249

187: isopropil 4-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-6-[(dimetilamino) carbonil]piridina-2-carboxilato MS (ES) MH+: 528 para C23H28Cl2FN5O4 Intermedio 32 e Intermedio 250

188: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3 metoxipiperidin-1-il)-5-(etoxicarbonil)-1, 3tiazol-4-carboxílico MS (ES) MH+: 505 para C19H22Cl2N4O6S; RMN: 1.24 (t, 3 H) 1.74 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.36 (s, 4 H) 3.56 (s, 1 H) 3.93 (s, 1 H) 4.19 (s, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 12.11 (s, 1 H) 13.51 (s, 1 H) Intermedio 50 e Intermedio 252

Ej: Compuesto Datos SM

189: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 493 para Intermedio 32 e

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C18H19Cl2FN4O5S; RMN: Intermedio 252

fluoropiperidin-1-il)-5-(etoxicarbonil)-1, 3: 1.19 -1.27 (m, 3 H) 1.85

tiazol-4-carboxílico: (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.26 -3.35 (m, 1 H) 3.53 (d, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 4.18 (q, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 4.88 5.04 (s, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 12.08 (s, 1 H) 13.55 (s, 1 H)

190: ácido 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 505 para Intermedio 52 e

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C19H22Cl2N4O6S; RMN: Intermedio 252

metoxipiperidin-1-il)-5-(etoxicarbonil)-1, 3: 1.16 (t, 3 H) 1.69 (s, 2 H)

tiazol-4-carboxílico: 2.12 (s, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.50 (s, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 4.13 (q, 2 H) 4.17 -4.29 (m, 2 H) 7.10 (d, 1 H) 12.10 (s, 1 H) 13.50 (s, 1 H)

191: 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)-4-carboxi-1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) MH+: 505 para C19H22Cl2N4O6S; RMN: 1.22 (t, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.31 (d, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.42 (s, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 3.95 (s, 1 H) 4.14 -4.22 (m, 2 H) 4.29 (s, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 12.16 (s, 2 H) 13.56 (s, 1 H) Intermedio 51 e Intermedio 252

192: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxilato MS (ES) MH+: 461 para C18H22Cl2N4O4S Intermedio 51 y etil 2bromo-1, 3-tiazol-4carboxilato

193: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 455 para Intermedio 51 y etil 2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-: C20H24Cl2N4O4; RMN: fluoroisonicotinato

1-il)isonicotinato: 1.32 (s, 3 H) 1.84 (s, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.45 (s, 1H) 4.16 (s, 1H) 4.25 (s, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 4.81 (s, 1H) 7.04 (s, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 10.53 (s, 1H) (Konno, Akinori J. Fluorine Chemistry (1998), 87(2), 137-140)

Ejemplo 194

Cis(±)-etil 5-amino-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)isonicotinato

5 Una solución de dihidrato de SnCl2 (870 mg, 3.8 mmol) en 5 ml de HCl concentrado se agrega a una solución de 436 mg (0.87 mmol) de Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-5nitroisonicotinato (Ejemplo 308) en 30 ml de ácido acético. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira y el residuo se somete a partición entre agua y EtOAc. El EtOAc se separa y se lava con solución salina. El secado ( MgSO4), el retiro del solvente y cromatografía sobre gel de sílice (100% de CH2Cl2

10 seguido por elución de gradiente a 100% de EtOAc y luego a 10% de MeOH en EtOAc) da 230 mg del producto. MS

Ejemplo 195

Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-5-[(metoxicarbonil) aminolisonicotinato

Se agrega metilclorofomato (15 ml, 0.19 mmol) a una solución de 60 mg (0.13 mmol) de Cis(±)-etil 5-amino-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)isonicotinato (Ejemplo 194) en 3 ml de piridina. Después de agitación a temperatura ambiente durante la noche, se agrega 7 ml más de metilcloroformiato. El

10 solvente se retira y el residuo se somete a partición entre EtOAc y NaHCO3 (acuoso). El EtOAc se separa y se lava con agua y solución salina. El secado (MgSO4) y el retiro del solvente da 43 mg del producto.

RMN (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 1.7 (m, 2H) 2.2 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 4.0-4.3 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).

Ejemplo 196

15 Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-5-[(metilsulfonil) amino]isonicotinato

Se agrega cloruro de metanosulfonilo (16 ml, 21 mmol) a 66 mg (0.14 mmol) de cis(±)-etil 5-amino-2-(4-{[ (3, 4dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)isonicotinato (Ejemplo 194) en 3 ml de piridina. Después de agitación durante 1 h, se agrega 5 ml más de cloruro metanosulfonilo. Se agita a temperatura ambiente

20 durante la noche. El solvente se retira, y el residuo se somete a partición entre EtOAc y Na2CO3 (acuoso). El EtOAc se separa y se lava con agua y solución. El secado (MgSO4) y el retiro del solvente da 63 mg del producto. MS (ES) (MH+): 534 para C21H27Cl2N5O6S.

RMN (d6-DMSO): 1.4 (t, 3H), 1.8 (m, 2H) 2.2 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3 -3.5 (m), 3.6 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).

25 Ejemplo 197

Ácido cis(±)-6-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(etoxicarbonil)nicotínico

Una solución de 133 mg (0.84 mmol) KMnO4 en 5 ml de agua se agrega a una solución de Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-5-formilisonicotinato (Ejemplo 154) en 20 ml de acetona, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Después de apagado con NaHSO3 acuoso, la 30 mezcla se acidifica a aproximadamente pH = 4 con 1N HCl y se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavan con solución salina, se secan (MgSO4) y se concentran para dar un sólido que se tritura con MeOH para dar 175 mg del producto. MS (ES) MH+: 499 para C21H24Cl2N4O6; RMN: 1.25 (t, 3H), 1.5-1.8, (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.6 (s, 1H),

12.1 (s, 1H), 13.3 (s, 1H).

35 Ejemplo 198

Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-5-{[(1-metil-1feniletil)amino]carbonil}isonicotinato

Se agrega HATU (87 mg, 24 mmol) a una solución de 118 mg (0.24 mmol) de ácido Cis(±)-6-(4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(etoxicarbonil)nicotínico (Ejemplo 197), 0.040 ml (28

40 mmol) Et3N y 33 mg (0.24 mmol) de cumilamina en 3 ml de DMF. Después de agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. El EtOAc se lava 2 veces con agua y una vez con solución salina antes de ser se secada (MgSO4) y se concentra para dar 103 mg de un sólido. MS (ES) MH+: 616 para C30H35Cl2N5O5.

Los siguientes Ejemplos se preparan mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 de los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

199: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 5-dicloro-4-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-4-{[(1-metil-1feniletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 610 para C27H30Cl2FN5O4S; RMN: 1.2 (t, 3H), 1.5 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 4H), 4.3 (dd, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.0-7.5 (m, 5H), 8.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H) Ejemplo 156 y cumilamina

200: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 5-dicloro-4-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-4-{[(2-morfolin-4iletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 605 para C24H31Cl2FN6O6S; RMN: 1.2 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.3 (m, 4H), 3.6 (m, 5H), 4.0 (m, 1H), 4.2 (q, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.4 (t, 1H), 12.6 (s, 1H) Ejemplo 156 y (2morfolin-4-iletil)amina

5 Ejemplo 201

Cis(±)-etil 5-(aminocarbonil)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) isonicotinato

Una solución de 103 mg (0.17 mmol) de Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}isonicotinato (Ejemplo 198) en 10 ml de TFA se calienta a

10 40 ° C durante la noche y a 50 ° C durante 6 h. El solvente se retira y el residuo se tritura con MeOH para dar 62 mg de un sólido blanco. MS (ES) MH+: 498 para C21H25Cl2N5O5.

Ejemplo 202

El siguiente Ejemplo se prepara mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 201 de los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

202: Ácido 5-tiazolcarboxílico, 4(aminocarbonil)-2-[(3S,4R)-4-[[(3,5dicloro-4-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino]-3-fluoro-1-piperidinil]-, etil éster MS (ES) MH+:492 para C18H20Cl2FN5O4SE Ejemplo 199

15

Ejemplo 203

87

Una solución de ácido Cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-5(etoxicarbonil)-1, 3-tiazol-4-carboxílico (0.062g, 0.12 mmol), Ejemplo 188), dimetilamina (0.06 ml, 2M solución en

5 THF, Aldrich), HATU (0.05g, 0.13 mmol) y trietilamina (0.018 ml, 0.13 mmol) se agita a temperatura ambiente hasta que se completa mediante LCMS (aproximadamente 30 min). La mezcla de reacción cruda se vierte lentamente en agua y el precipitado blanco resultante se filtra, se lava con agua y se seca bajo vacío para producir el producto puro (0.028g).

MS (ES) MH+: 532 para C21H27Cl2N5O5S; RMN: 1.20 (t, 3 H) 1.76 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 3.29

10 (d, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.39 -3.43 (m, 1 H) 3.55 (s, 1 H) 3.91 (s, 1 H) 4.15 (q, 2 H) 4.29 (s, 2 H) 7.15 (d, 1 H) 12.14 (s, 1 H)

Ejemplos 204-241

Los siguientes Ejemplos se preparan mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 203 de los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

204: Cis(+)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 574 para Ejemplo 188 y morfolino

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C23H29Cl2N5O6S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-(morfolin-4: 1.21 (t, 3 H) 1.74 (s, 2

ilcarbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: H) 2.17 (s, 3 H) 3.11 3.17 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.38 (s, 1 H) 3.47 3.59 (m, 5 H) 3.62 (s, 2 H) 3.87 (s, 1 H) 4.17 (q, 2 H) 4.29 (s, 2 H) 7.13 (d, 1 H) 12.13 (s, 1 H)

205: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)-4-(morfolin-4-ilcarbonil)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 562 para C22H26Cl2FN5O5S; RMN: 1.16 (t, 3 H) 1.80 (s, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 3.09 (d, 2 H) 3.45 (s, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 3.92 (s, 1 H) 4.12(q, 2H) 4.26(s, 3H) 4.82 (s, 1 H) 4.99 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 12.02 (s, 1 H) Ejemplo 189 y morfolino

206: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4[(metoxiamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 534 para C20H25Cl2N5O6S; RMN: 1.18 -1.25 (m, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.54 (s, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 4.14 -4.22 (m, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 7.13 (d, 1 H) 11.48 (s, 1 H) 12.13 (s, 1 H) Ejemplo 188 y clorhidrato de metoxilamina

Ej: Compuesto Datos SM

207: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)-4-[(metoxiamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 522 para C19H22Cl2FN5O5S; RMN: 1.16 (t, 3 H) 1.79 (s, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 3.29 (s, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.94 (s, 1 H) 4.12 (q, 2 H) 4.25 (s, 2 H) 4.824.98 (s, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 11.44 (s, 1 H) 12.03 (s, 1 H) Ejemplo 189 y clorhidrato de metoxilamina

208: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 572 para Ejemplo 188 y piperidina

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C24H31Cl2N5O5S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-(piperidin-1: 1.22 (s, 3 H) 1.43 (s, 2

ilcarbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato: H) 1.56 (s, 4 H) 1.74 (s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.12 (s, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 4.16 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 12.18 (s, 1 H)

209: etil 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(1-metil-1feniletil)amino]carbonil} -1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 622 para C28H33Cl2N5O5S; RMN: 1.18 (t, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H) 1.71 (s, 2 H) 2.13 (s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 3.51 (s, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 4.15 (q, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 7.12 (dd, 2 H) 7.23 (t, 2 H) 7.40 (d, 2 H) 8.56 (s, 1 H) 12.11 (s, 1 H) Ejemplo 190 y cumilamina

210: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 610 para Ejemplo 189 y

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-: C27H30Cl2FN5O4S; cumilamina

1-il)-4-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil} -: RMN: 1.23 (t, 3 H) 1.61

1, 3-tiazol-5-carboxilato: (s, 6 H) 1.86 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 4.04 (s, 1 H) 4.22 (q, 1 H) 4.32 (s, 2 H) 4.90-5.06 (d, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.31 (t, 3 H) 7.47 (d, 2 H) 8.63 (s, 1 H) 12.12 (s, 1 H)

211: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)-4-[(metilamino) carbonil]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 506 para C19H22Cl2FN5O4S; RMN: 1.14 (t, 3 H) 1.77 (s, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.62 (d, 3 H) 3.33 (s, 1 H) 3.43-3.63 (s, 1 H) 3.94 (s, 1 H) 4.09 (q, 2 H) 4.23 (s, 2 H) 4.824.98 (s, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 8.27 (d, 1 H) 12.03 12.12 (m, 1 H) Ejemplo 189 y metilamina

Ej: Compuesto Datos SM

212: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2hidroxietil)amino]carbonilo }-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 548 para C21H27Cl2N5O6S Ejemplo 188 y 2aminoetanol

213: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(1-metil-1feniletil)amino]carbonil} -1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 622 para C28H33Cl2N5O5S; RMN: 1.23 (t, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 1.62 (s, 3 H) 1.77 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.31 (s, 1 H) 3.36 (s, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.57 (s, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 4.21 (q, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 7.127.22 (m, 2 H) 7.29 (t, 2 H) 7.46 (d, 2 H) 8.62 (s, 1 H) Ejemplo 191 y cumilamina

214: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4[(metilamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 518 para C20H25Cl2N5O5S; RMN: 1.20 (s, 3 H) 1.74 (s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.30 (s, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 3.99 (s, 1 H) 4.15 (s, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 12.18 (s, 1 H) Ejemplo 188 y metilamina

215: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2metoxietil)amino]carbonilo }-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 562 para C22H29Cl2N5O6S; RMN: 1.15-1.25 (m, 3 H) 1.74 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.26 (s, 3 H) 3.30 (s, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.41 (d, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 4.00 (s, 1 H) 4.10 -4.19 (m, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 7.15 (d, 1 H) 8.44 -8.56 (m, 1 H) 12.16 (s, 1 H) Ejemplo 188 y (2metoxietil)amina

216: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-hidroxi-1metiletil)amino]carbonil} -1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 562 para C22H29Cl2N5O6S; RMN: 1.08 (d, 2H) 1.22 (t, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.47 (d, 1 H) 3.55 (s, 1 H) 3.81 -3.92 (m, 1 H) 3.99 (s, 1 H) 4.17 (q, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 7.15 (d, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 12.17 (s, 1 H) Ejemplo 188 y 2aminopropan-1-ol

Ej: Compuesto Datos SM

217: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2hidroxipropil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 562 para C22H29Cl2N5O6S; RMN: 1.07 (d, 3 H) 1.21 (t, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.03 -3.18 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.41 (s, 1 H) 3.55 (s, 1 H) 3.74 (s, 1 H) 3.98 (s, 1 H) 4.11 4.19 (m, 2 H) 4.19 (s, 1 H) 4.30 (s, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 7.15 (d, 1 H) 8.33 8.43 (m, 1 H) 12.16 (s, 1 H) Ejemplo 188 y 1aminopropan-2-ol

218: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4[(metilamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 518 para C20H25Cl2N5O5S; RMN: 1.21 (s, 3 H) 1.74 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 3.17 (s, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 3.98 (s, 1 H) 4.14 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) Ejemplo 191 y clorhidrato de metilamina

219: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2metoxietil)amino]carbonilo }-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 562 para C22H29Cl2N5O6S Ejemplo 191 y (2metoxietil)amina

220: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1S)-2-hidroxi-1metiletil] amino}carbonil) -1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 562 para C22H-Cl2N5O6S Ejemplo 191 y (2S)-2aminopropan-1-ol

221: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R)-2-hidroxi-1metiletil]amino}carbonil) -1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 562 para C22H29Cl2N5O6S Ejemplo 191 y [(1R)-2metoxi-1-metiletil] amina

222: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2, 2difluoroetil)amino]carbonilo }-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 568 para C21H25Cl2F2N5O5S; RMN: 1.21 (t, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.44 (s, 1 H) 3.55 (s, 3 H) 3.98 (s, 1 H) 4.16 (q, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 5.88-6.26 (t, 1H) 7.15 (d, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) Ejemplo 188 y difluoroetilamina

Ej: Compuesto Datos SM

223: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 571 para Ejemplo 188 y isoxazol-3

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C22H24Cl2N6O6S; RMN: amina

metoxipiperidin-1-il)-4-[(isoxazol-3: 1.12 (t, 3 H) 1.77 (d, 2

ilamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5-carboxilato: H) 2.18 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.56 (s, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 4.14 (q, 2 H) 4.19 -4.34 (m, 2 H) 6.99 (d, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 8.86 (d, 1 H) 11.59 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H)

224: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 574 para Ejemplo 188 y (3R)

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C23H29Cl2N5O6S; RMN: tetrahidrofuran-3-amina

metoxipiperidin-1-il)-4-{[ (3R): 1.21 (t, 3 H) 1.75 (d, 2 4-metilbencenosulfonato

tetrahidrofuran-3-ilamino] carbonil}-1, 3-: H) 1.87 (s, 1 H) 2.09 (s,

tiazol-5-carboxilato: 1 H) 2.18 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.42 (s, 1 H) 3.55 (s, 2 H) 3.69 (s, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 4.01 (s, 1 H) 4.17 (d, 2 H) 4.28 (s, 3 H) 7.15 (d, 1 H) 8.67 (d, 1 H) 12.17 (s, 1 H)

225: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 562 para Ejemplo 188 y (1R, 2S)-2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C22H26Cl2FN5O5S; fluorociclopropanamina 4

metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R, 2S)-2-: RMN: 1.07 (s, 2 H) 1.21 metilbencenosulfonato

fluorociclopropilo]amino}carbonil)-1, 3: (t, 3 H) 1.75 (s, 2 H)

tiazol-5-carboxilato: 2.18 (s, 3 H) 2.73 (s, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.41 (s, 1 H) 3.55 (s, 1 H) 3.99 (s, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.26 (s, 3 H) 4.62-4.84 (d, 1H) 7.16 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H)

226: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1S)-2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil) -1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 576 para C23H31Cl2N5O6S; RMN: 1.09 (d, 3 H) 1.22 (t, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.17 (s, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 4.01 (d, 1 H) 4.17 (d, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 8.32 (d, 1 H) 12.16 (s, 1 H) Ejemplo 191 y [(1S)-2metoxi-1-metiletil]amina

227: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 542 para Ejemplo 191 y

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C22H25Cl2N5O5S; RMN: propargilamina

metoxipiperidin-1-il)-4-[(prop-2-in-1: 1.22 (s, 3 H) 1.74 (s, 2

ilamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5-carboxilato: H) 2.18 (s, 3 H) 3.16 (s, 1 H) 3.40 (m, 5 H) 3.55 (d, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.17 (s, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H)

Ej: Compuesto Datos SM

228: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-hidroxi-1, 1dimetiletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 576 para C23H31Cl2N5O6S RMN: 1.26 (s, 6 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 3.56 (s, 1 H) 4.03 (s, 1 H) 4.19 (s, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) Ejemplo 191 y 2-amino-2metilpropan-1-ol

229: ácido 2-((3 S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-hidroxi-1, 1dimetiletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 562 para C22H26Cl2FN5O5S; RMN: 1.08 (s, 3 H) 1.21 (t, 3 H) 1.76 (s, 2 H) 2.18 (s, 3H) 3.36 (s, 3 H) 3.41 (s, 1 H) 3.55 (s, 1 H) 3.97 (s, 1 H) 4.09 4.19 (m, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 4.61-4.83 (s, 1 H) 7.15 (d, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) Ejemplo 191 y (1R, 2S)-2fluorociclopropana mina 4-metilbencenosulfo nato

230: etil 4-{[(1-cianociclopropilo)amino] carbonil}-2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 569 para C23H26Cl2N6O5S; RMN: 1.21 (q, 5 H) 1.50 -1.61 (m, 2 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.40 (s, 1 H) 3.55 (s, 1 H) 4.01 (s, 1 H) 4.13 4.22 (m, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 9.36 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) Ejemplo 191 y 1aminociclopropano carbonitrilo

231: etil 4-[(ciclopropiloamino)carbonil] -2-((3S, MS (ES) MH+: 544 para Ejemplo 191 y

4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-: C22H27Cl2N5O5S; RMN: ciclopropiloamina

il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,: 0.49 (s, 2 H) 0.66 (d, 2

3-tiazol-5-carboxilato: H) 1.22 (s, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.72 (s, 1 H) 3.38 (m, 4 H) 3.55 (s, 1 H) 3.99 (s, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H)

232: etil 4-{[(1-ciano-1-metiletil)amino] carbonil} -2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 571 para C-H28Cl2N6O5S; RMN: 1.23 (t, 3 H) 1.62 (s, 6 H) 1.76 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.56 (s, 1 H) 4.04 (s, 1 H) 4.15 -4.22 (m, 2 H) 4.23 (s, 2 H) 7.15 (d, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) Ejemplo 191 y 2-amino-2metilpropanenitrilo

Ej: Compuesto Datos SM

233: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 606 para Ejemplo 191 y metil

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C23H29Cl2N5O8S; RMN: serinato

metoxipiperidin-1-il)-4-({ [1-(hidroximetil)-2: 1.21 (t, 3 H) 1.75 (s, 2

metoxi-2-oxoetil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-: H) 2.18 (s, 3 H) 3.37 (s,

5-carboxilato: 3 H) 3.56 (s, 1 H) 3.66 (s, 2 H) 3.69 -3.75 (m, 1 H) 4.00 (s, 1 H) 4.16 (q, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 4.42 4.54 (m, 1 H) 4.98 (s, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 8.75 (dd, 1 H) 12.17 (s, 1 H)

234: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-morfolin-4iletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 617 para C25H34Cl2N6O6S; RMN: 1.22 (d, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.34 (m, 5H) 3.36 (s, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 3.80 (s, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 4.02 (s, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 4.94 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) Ejemplo 191 y (2morfolin-4-iletil)amina

235: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(1, 3-dioxolan-2ilmetil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 590 para C23H29Cl2N5O7S; RMN: 1.22 (d, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.36 (s, 4 H) 3.55 (s, 1 H) 3.80 (s, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 4.00 (s, 1 H) 4.16 (s, 3 H) 4.28 (s, 2 H) 4.94 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 2 Ejemplo 191 y (1, 3dioxolan-2-ilmetil)amina

236: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[3-(2-oxopirrolidin1-il)propil]amino} carbonil)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 629 para C26H34Cl2N6O6S Ejemplo 191 y 1-(3aminopropil)pirroli din-2ona

237: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(piridin-2ilmetil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 595 para C25H28Cl2N6O5S; RMN: 1.18 (t, 3 H) 1.76 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.46 (s, 2 H) 3.57 (s, 1 H) 3.99 (s, 1 H) 4.16 (q, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 4.50 (d, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 7.81 7.93 (m, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 9.07 (t, 1 H) 12.17 (s, 1 H) Ejemplo 191 y (piridin-2ilmetil)amina

Ej: Compuesto Datos SM

238: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({ [2(metiltio)etil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 578 para C22H29Cl2N5O5S2 Ejemplo 191 y [2-(metiltio

239: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(1, 3-oxazol-2ilmetil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 585 para C23H26Cl2N6O6S; RMN: 1.17 (t, 3 H) 1.74 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 4.00 (s, 1 H) 4.13 (d, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 4.49 (d, 2 H) 7.11 -7.25 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) Ejemplo 191 y clorhidrato de 1-(1, 3-oxazol-2il)metanamina

240: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2fluoroetil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 550 para C21H26Cl2FN5O5S; RMN: 1.21 (t, 3 H) 1.74 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.40 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 3.99 (s, 1 H) 4.17 (d, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 4.42 (s, 1 H) 4.58 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) Ejemplo 191 y clorhidrato de 2-fluoroetanamina

241: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-hidroxi-2metilpropil)amino]carbonilo }-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 576 para C23H31Cl2N5O6S; RMN: 1.11 (s, 6 H) 1.22 (d, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 3.95 (s, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 4.39 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) Ejemplo 191 y 1-amino-2metilpropan-2-ol

Ejemplos 242-245

Los siguientes Ejemplos se preparan mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 34 de los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

242: Cis(±)-etil 4-(aminocarbonil)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 504 para C19H23Cl2N5O5S Ejemplo 178

243: etil 4-(aminocarbonil)-2-((3R, 4S)-4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 504 para C19H23Cl2N5O5S Ejemplo 209

Ej: Compuesto Datos SM

244: etil 4-(aminocarbonil)-2-((3S, 4R)-4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 492 para C18H20Cl2FN5O4S Ejemplo 210

245: etil 4-(aminocarbonil)-2-((3S, 4R)-4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 504 para C19H23Cl2N5O5S RMN: 1.22 (t, 3H) 1.74 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.31 (s, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 3.38 -3.43 (m, 1 H) 3.55 (s, 1 H) 3.95 (s, 1 H) 4.17 (q, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.15 (d, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) Ejemplo 213

Ejemplo 246

Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-morfolin-4-ilmetil)-1, 35 tiazol-5-carboxilato

A una solución de etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipipendin-1-il)-4-formil-1, 3tiazol-5-carboxilato (0.15g, 0.31 mmol, Ejemplo 252) en cloruro de metileno (20 ml) se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (0.1 g, 0.47 mmol) y morfolino (0.03 ml, 0.34 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente y se supervisa mediante LCMS. Luego de terminación, la mezcla de reacción se diluye con 1N HCl y luego se somete a

10 partición con EtOAc/ bicarbonato de sodio sat. Se lava con solución salina, se seca con MgSO4 y se concentra produciendo un sólido. La purificación mediante columna flash de gel de sílice (elución de gradiente 70-100% de EtOAc/CH2Cl2) que proporciona el producto puro (0.091 g).

MS (ES) M+H+: 560 para C23H31Cl2N5O5S; RMN: 1.24 (t, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.32 (s, 2 H) 3.36 (s, 3 H)

3.52 (s, 2 H) 3.54 (d, 4 H) 3.65 -3.75 (m, 2 H) 3.76 -3.86 (m, 2 H) 3.93 (s, 1 H) 4.18 (q, 2 H) 4.27 (s, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 15 12.16 (s, 1 H).

Ejemplos 247-249

Los siguientes Ejemplos se preparan mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 246 de los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

247: Cis(±)-etil 4-[(tert-butilamino) metil]2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol2-il)carbonil] amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 546 para C23H33Cl2N5O4S; RMN: 1.04 (s, 9 H) 1.22 (t, 3 H) 1.72 (d, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.32 (s, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.53 (s, 1 H) 3.78 3.92 (m, 2 H) 4.17 (q, 2 H) 4.23 (d, 2 H) 7.14 (d, 1 H) Ejemplo 252 y tertbutilamina

248: Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}3-metoxipiperidin-1-il)-4-(piperidin1-ilmetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 558 para C24H33Cl2N5O4S Ejemplo 252 y piperidina

Ej: Compuesto Datos SM

249: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}3-metoxipiperidin-1-il)-4-[(3hidroxipirrolidin-1-il)metil]-1, 3-tiazol5-carboxilato MS (ES) MH+: 560 para C23H31Cl2N5O5S Ejemplo 252 y pirrolidin3-ol

Ejemplo 250

Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[(E)-(hidroxiimino) metil]-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Una solución de Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-formil-1, 3-tiazol-5-carboxilato (0.10g, 0.2 mmol, Ejemplo 252), acetato de sodio (0.041g, 0.5 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.028g, 0.4 mmol) se calientan hasta reflujo en etanol absoluto durante 3 horas. Después de enfriar a

10 temperatura ambiente el etanol se retira bajo presión reducida seguido por EtOAc/H2O, se somete a partición, se seca con MgSO4 y se concentra hasta un sólido amarillo (0.081g) MS (ES): 504 RMN: 1.25 (t, 3H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 3.95 (s, 1 H) 4.18 -4.26 (m, 2 H) 4.26 (d, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 11.72 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H)

Ejemplo 251

15 El siguiente Ejemplo se prepara mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 250 de los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

251: etil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3metoxipipendin-1-il)-4-[(E)(metoxiimino)metil]-1,3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 518 para C20H25Cl2N5O5S; RMN: 1.25 (t, 3 H) 1.76 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.30 - 3.32 (m, 2 H) 3.35 - 3.39 (m, 3 H) 3.57 (s, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.04 (s, 1 H) 4.19 - 4.25 (m, 2 H) 4.25 - 4.33 (m, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) Ejemplo 252 y clorhidrato de metoxilamina

Ejemplo 252

Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-formil-1, 3-tiazol-520 carboxilato

A una solución de Cis(±)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4(hidroximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato (0.63g, 1.3 mmol, Ejemplo 143) en cloruro de metileno se agrega peryodinano Dess-Martin (0.61 g, 1.4 mmol). Después de agitación 1hr a temperatura ambiente la reacción se completa. La mezcla de reacción cruda se lava con agua (x2) y solución salina, seguido por secado con MgSO4 y se concentra hasta un volumen mínimo de cloruro de metileno después de lo cual se deposita directamente en una columna flash de gel de sílice (elución de gradiente a 1: 1 EtOAc en CH2Cl2). Las fracciones puras se concentran en el sólido amarillo, limpio (0.56g). RMN: 1.29 (t, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.38 (s, 4 H) 3.44 (s, 1 H) 3.57 (s, 1 H) 4.03 (d, 1H) 4.22 -4.35 (m, 4 H) 7.15 (d, 1 H) 10.31 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H).

5 Ejemplo 253

etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(difluorometil)-1, 3tiazol-5-carboxilato

Se agrega dietilaminoazufretrifluoruro (0.03 ml, 0.22 mmol) a una solución de etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-formil-1, 3-tiazol-5-carboxilato (0.10g, 0.2 mmol, Ejemplo 252) 10 en cloruro de metileno. La reacción se completa después de calentar hasta reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se lava con agua (x3) y solución salina (x1), se seca con MgSO4 y se concentra en un sólido amarillo que, luego de la trituración, produce un sólido blanco limpio (0.021g). MS (ES) M+H: 511 para C19H22Cl2F2N4O4S; RMN: 1.26 (t, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.43 (s, 1 H) 3.56 (s, 1 H)

3.96 (s, 1 H) 4.25 (s, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H).

15 Ejemplo 254

etil 4-(azidometil)-2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol5-carboxilato

A una suspensión de etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4(hidroximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato (0.10g, 0.2 mmol, Ejemplo 143) en tolueno anhidro se agrega

20 difenilfosforilazida (0.053 ml, 0.24 mmol). La reacción se enfría a 0 grados y se agrega lentamente DBU. Después de agitar a 0 grados durante 30 min la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción bifásica se lava con agua (x3), 1NHCl (x1), solución salina (x1), se seca con MgSO4 y se concentra (0.048g). MS (ES) M+H: 516 para C19H23Cl2N7O4S.

Ejemplo 255

25 Cis(±)-etil-4-[ciano(morfolin-4-il)metil]-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)1, 3-tiazol-5-carboxilato

Se agrega lentamente una solución de cianuro de sodio (0.011g, 0.22 mmol) y morfolino (0.018 ml, 0.21 mmol) en agua (5 ml) se enfría a 0 grados 1N HCl (0.22 ml, 0.22 mmol). Después de calentar a temperatura ambiente, se

30 agrega una solución de Cis (6)-etil 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4formil-1, 3-tiazol-5-carboxilato (0.10g, 0.2 mmol, Ejemplo 252) en metanol (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante seis semanas la reacción se completa. La mezcla de reacción se concentra para retirar metanol y el residuo se diluye con agua y se extrae con EtOAc (x3), se lava con solución salina (x1), se seca con MgSO4 y se concentra en un sólido rosado (0.055g).

35 MS (ES) M+H: 585 para C24H30Cl2N6O5S.

Ejemplo 256

etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[2-(metilsulfonil) etil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Se agrega m-CPBA (0.091 g, 0.37 mmol) a una solución fría de etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2

40 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[2-(metiltio)etil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato (0.107g, 0.18 mmol, Ejemplo 238) en cloruro de metileno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se lava con bicarbonato de sodio sat. (x3), se seca con MgSO4, y se concentra en un sólido blanco (0.092g).

Ejemplos 257-381

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

257: Cis(±)-2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2il)carbonil]amino}-3-[(metilsulfinil)metil]piperi din-1-il}-1, 3-tiazol-5-carboxílico ácido 1.85 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.6-2.9 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.7 (dd.1H), 7.9 (amplio s, 1H). 479 Ejemplo 89

258: ácido cCis(±)-2-{4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3[(metilsulfonil)metil]piperi din-1-il}-1, 3-tiazol5-carboxílico 1.71 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 12 (amplio s, 1H), 12.6 (amplio s, 1H). 495 Ejemplo 90

259: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-5-metil-1, 3-tiazol-4carboxílico 1.75 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.78 (d, 1H), 5.9 (amplio s, 1H), 7.16 (d, 1H), 12 (s, 1H). 435 Ejemplo 91

260: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-5-metil-1, 3-tiazol-4carboxílico 1.67 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.7 (d, 2H), 4.0 (dd, 2H), 4.4 (amplio s, 1H), 7.0 (d, 1H), 12.1 (s, 1H). 447 Ejemplo 92

261: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4- dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-5-[(metoxiimino) metil]-1, 3-tiazol-4-carboxílico 1.86 (m, 4H), 2.2 (s, 6H), 3.4 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (m, 4H), 4.9 (s, 1H), 5.0 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 12.1 (s, 2H), 13.2 (s, 2H). 478 Ejemplo 94

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

262: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(morfolin-4ilcarbonil)piperidin-1-il]-1, 3-benzotiazol-7carboxílico 1.93 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.3-3.8 (m, 11H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 9.8 (amplio s, 1H), 12.0 (s, 1H). 566 Ejemplo 93

263: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(metiltio) piperidin-I -il]-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.65-1.90 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.19 (s, 3H); 3.20-3.45 (m, 2H); 3.73 (d, 1H); 3.94 (d, 1H); 4.02 (dd, 1H); 4.43 (m, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 12.13 (s, 1H); 12.66 (s, 1H). 449 Ejemplo 95

264: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3(metilsulfonil)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.70 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 2.11 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 3.30-3.45 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 3.62 (m, 2H); 4.30 (bd, 1H); 7.39 (s, 1H); 8.20 (m, 1H); 12.10 (s, 1H); 12.60 (s, 1H). 481 Ejemplo 96

265: ácido cis(±)2-(3-(benciloxi)-4-{[(3, 4-dicloro5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.79 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.35 (m, 2H); 3.81 (s, 1H); 3.95 (d, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.46 (m, 2H); 4.71 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.25 (s, 5H); 7.75 (s, 1H); 12.12 (s, 1H); 12.63 (s, 1H). 509 Ejemplo 97

266: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(prop-2-in-1iloxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.76 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.30 (m, 2H); 3.44 (t, 1H); 3.87 (s, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.22-4.36 (m, 4H); 7.15 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 12.15 (s, 1H); 12.62 (s, 1H). 457 Ejemplo 98

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

267: ácido trans(±)2-(3-(benciloxi)-4-{[(3, 4 1.72 (m, 1H), 1.98 509 Ejemplo 99 y

dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il): (m, 1H), 2.17 (s, bromuro de bencilo

carbonil]amino}piperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5: 3H), 3.26 (m, 1H),

carboxílico: 3.67 (m, 1H), 3.82

(m, 1H), 4.14 (m,

2H), 4.63 (dd, 2H),

7.28 (m, 5H), 7.34

(d, 2H), 7.76 (s,

1H), 12.00 (s, 1H),

12.66 (br s, 1H)

268: ácido trans(±)2-(3-(aliloxi)-4-{[(3, 4-dicloro-5 1.67 (m, 1H), 1.98 459 Ejemplo 99 y

metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin: (m, 1H), 2.17 (s, bromuro alilo

1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico: 3H), 3.22 (m, 1H),

3.37 (m, 1H), 3.57

(m, 1H), 3.79 (m,

1H), 4.09 (m, 4H),

5.10 (d, 1H), 5.23

(dd, 1H), 5.85 (m,

1H), 7.31 (d, 2H),

7.76 (s, 1H), 11.99

(s, 1H)

269: ácido trans(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H 1.60 (m, 1H), 2.01 419 Ejemplo 99

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-hidroxipiperidin: (m, 1H), 2.17 (s,

1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico: 3H), 3.07 (m, 1H),

3.30 (m, 1H), 3.61

(m, 1H), 3.82 (m,

1H), 3.90 (m, 1H)

3.99 (m, 1H), 4.58

(m, 1H), 7.18 (d,

1H), 7.31 (m, 1H),

7.75 (s, 1H), 11.97

(s, 1H)

270: ácido trans(±)2-[4-{[(3, 4- dicloro-5-metil-1H 1.74 (m, 1H), 2.00 510 Ejemplo 99 y 2

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(piridin-2: (m, 1H), 2.16 (s, clorometilpiridina

ilmetoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5: 3H), 3.36 (m, 2H),

carboxílico: 3.79 (m, 2H), 4.18

(m, 2H), 4.80 (dd,

2H), 7.41 (brd, 1H),

7.46 (brt, 2H), 7.54

(brd, 1H), 7.76 (s,

1H), 7.94 (brt, 1H),

8.58 (brd, 1H),

11.99 (s, 1H)

271: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3-cloro-5-metil 1.85 (m, 2H); 2.17 387 Ejemplo 100

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: (s, 3H); 3.48 (m

fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico: 2H); 4.0 (m, 1H);

4.33 (m, 2H); 4.96

(d, br, 1H); 5.95 (s,

1H); 7.10 (d, 1H);

7.76 (s, 1H); 11.63

(s, 1H); 12.68 (s,

br, 1H)

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

272: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3-cloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxílico 1.88 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.31 (m 2H); 3.94 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 4.90 (d, br, 1H); 5.93 (s, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 11.62 (s, 1H) 387 Ejemplo 101

273: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3-cloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxílico 1.88 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.31 (m 2H); 4.19 (m, 1H); 4.46 (m, 2H); 4.97 (d, br, 1H); 5.93 (s, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.69 (d, 1H); 11.62 (s, 1H) 437 Ejemplo 102

274: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3-cloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)isonicotínico 1.80 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.06 (m 2H); 4.40 (m, 2H); 4.71 (m, 1H); 4.90 (d, br, 1H); 5.94 (s, 1H); 7.03 (m, 2H); 7.26 (s, 1H); 8.22 (d, 1H); 11.61 (s, br, 1H) 381 Ejemplo 108

275: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.94 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 2.14 (s, 3H); 3.31 (m 2H); 4.01 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 4.86 (d, br, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 11.73 (s, 1H). 432 Ejemplo 103

276: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-5-metil-1 Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)isonicotínico 1.72 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 2.15 (s, 3H); 3.10 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.44 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 4.86 (d, br, 1H); 6.96 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.24 (d, 1H); 11.74 (s, br, 1H). 426 Ejemplo 109

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

277: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-3- cloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.86 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 3.48 (m 1H); 3.53 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 4.96 (d, br, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 12.24 (s, 1H); 12.69 (br, 1H). 466 Ejemplo 104

278: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-3-cloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxílico 1.85 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 3.31 (m 2H); 3.95 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 4.90 (d, br, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.63 (s, 1H); 12.39 (s, br, 1 H). 466 Ejemplo 105

279: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-3-cloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3tiazol-5-carboxílico 1.86 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 3.29 (s, 2H); 3.60 (m 2H); 4.04 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 4.57 (s, 3H); 4.90 (d, br, 1H); 7.32 (d, 1H); 12.25 (s, 1H); 12.78 (br, 1H) 510 Ejemplo 107

280: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-bromo-3-cloro-5metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)isonicotínico 1.86 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 3.07 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 4.69 (m, 1H); 4.90 (d, br, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.27 (s, 1H); 7.82 (m, 1H); 8.02 (m, 1H); 13.38 (s, br, 1H) 460 Ejemplo 106

281: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2metoxietoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.74-1.76 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.25-3.42 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.75-4.00 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 12.14 (brs, 1H) 477 Ejemplo 110

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

282: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2metoxietoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-4carboxílico 1.74-1.80 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.25-3.42 (picos sobrepuestos con la señal de H2O, 3.50-3.60 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.12-4.35 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 12.13 (brs, 1H), 12.55 (brs, 1H) 477 Ejemplo 111

283: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil 1.70-1.75 (m, 2H), 471 Ejemplo 113

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2: 2.17 (s, 3H), 3.05

metoxietoxi)piperidin-1-il]isonicotínico: 3.20 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.45--3.73 (picos que se sobreponen con la señal de H2O), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 12.13 (s, 1H)

284: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2metoxietoxi)piperidin-1-il]-1, 3-benzotiazol-7carboxílico 1.79-1.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.27-3.45 (picos que se sobreponen con la señal de H2O), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.24-4.42 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.65 (t, 2H), 12.16 (s, 1H), 13.48 (brs, 1H) 527 Ejemplo 114

285: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil 1.70-1.75 (m, 2H), 490 Ejemplo 112

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2: 2.17 (s, 3H),

metoxietoxi)piperidin-1-il]-4-metil-1, 3-tiazol: 2.39(s, 3H), 3.15

5-carboxílico: (s, 3H), 3.32-3.40 (m, buried bajo el pico de agua), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2 H), 7.14 (d, 1H), 12.14 (s, 1H), 12.38 (brs, 1H)

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

286: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-1H-pirrol-2-il) 1.62-1.76 (m, 1H), 373 Ejemplo 115

carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3: 1.85-2.03 (m, 1H),

tiazol-5-carboxílico: 3.22 (s, 3H), 3.36

3.45 (m, 1H), 3.50

(dd, 1H), 3.75 (s,

1H), 4.02-4.10 (m,

1H), 4.15-4.36 (m,

2H), 4.90 (d, 1H),

6.94-6.97 (m, 2H),

7.85 (s, 1H), 8.10

(d, 1H), 11.82 (s,

1H)

287: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-5-metil 1.62-1.74 (m, 1H), 401 Ejemplo 116

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 1.84-2.05 (m, 1H),

fluoropiperidin-1-il)-4-metil-1, 3-tiazol-5: 2.13 (s, 3H), 2.41

carboxílico: (s, 3H), 3.19-3.30

(m, 1H), 3.50 (dd,

1H), 3.96-4.02 (m,

1H), 4.20-4.31 (m,

2H), 4.87(d, 1H),

6.89 (d, 1H), 7.97

(d, 1H), 11.65 (s,

1H)

288: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-1H-pirrol-2-il) 1.68-1.74 (m, 1H), 387 Ejemplo 117

carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4: 1.85-2.00 (m, 1H),

metil-1, 3-tiazol-5-carboxílico: 2.39 (s, 3H), 3.303.54 (picos enterrados bajo el pico de agua), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.10-4.32 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 6.946.97 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 11.84 (s, 1H)

289: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4, 5-dicloro-1H-pirrol 1.69-1.74 (m, 1H), 419 Ejemplo 118

2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4: 1.86-2.00 (m, 1 H),

metil-1, 3-tiazol-5-carboxílico: 2.40 (s, 3H), 3.253.35 (m, 1H, buried bajo el pico de agua), 3.51 (dd, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.16-4.31 (m, 2H), 4.87 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 12.48 (brs, 1H), 12.78 (s, 1H)

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

290: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4, 5-Dicloro-1 H-pirrol 1.64-1.74 (m, 1H), 405 Ejemplo 119

2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1,: 1.85-2.00 (m, 1H),

3-tiazol-5-carboxílico: 3.30-3.40 (m, 1H, enterrado bajo el pico de agua), 3.53 (dd, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.12-4.40 (m, 2H), 4.89 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 12.78 (s, 1H)

291: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2hidroxipropoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxílico 0.95 (d, 3H), 1.731.85 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.19-3.36 (m, 6 H, picos amplios), 3.61-3.67 (m, 3 H), 3.94-4.30 (m, difícil de integrar como los picos se entierran bajo el pico de agua), 7.16 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 12.11 (s, 1H) 477 Ejemplo 120

292: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-dicloro-5- metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2metoxipropoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxílico 0.96 (d, 3H), 1.731.76 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 3.28-3.67 (difícil de integrar como los picos se entierran bajo el pico de agua), 3.89-3.92 (m, 1H), 4.20-4.45 (m, 2 H), 7.12(d, 1H), 7.72(s, 1H), 12.15 (s, 1H) 491 Ejemplo 121

293: ácido 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 1.85 (m, 2H), 2.25 483 Ejemplo 123

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: (s, 3H), 3.41-3.48

metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7: (m, 6H), 4.16 (m,

carboxílico: 1H), 5.35 (m, 1H),

4.41 (m, 1H), 7.26

(d, 1H), 7.49 (t,

1H), 7.72 (t, 2H0,

12.23 (s, 1H)

294: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 1.85 (m, 2H), 2.25 483 Ejemplo 122

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3: (s, 3H), 3.41-3.48

metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7: (m, 6H), 4.16 (m,

carboxílico: 1H), 5.35 (m, 1H),

4.41 (m, 1H), 7.26

(d, 1H), 7.49 (t,

1H), 7.72 (t, 2H),

12.23 (s, 1H)

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

295: Ácido Cis(±)2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxílico 1.74 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.85 (d, 1H0, 4.14 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 12.03 (s, 1H) 421 Ejemplo 124

296: 2-((3 S, 4R)-4-{[(4-cloro-5- ácido metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxílico 1.85 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.62-3.81 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.51 (m, 1H). 7.09 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.827.90 (m, 2H), 11.84 (s, 1H) 449 Ejemplo 125

297: ácido cis(±) 2-(4-{[(4-cloro-3, 5-dimetil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.47 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.95 (s, 3H0, 1.98 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 11.22 (s, 1H) 413 Ejemplo 126

299: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro- 5-metil-1 Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxílico 1.74 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.85 (d, 1H0, 4.14 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 12.03 (s, 1H) 421 Ejemplo 128

300: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3, 5-dimetil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxílico 1.69 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.19-3.30 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 11.29 (s, 1H) 401 Ejemplo 129

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

301: ácido 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4-carboxílico 1.74 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.85 (d, 1H0, 4.14 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 12.03 (s, 1H) 421 Ejemplo 130

302: ácido cis(±)2-(3-cloro-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.87 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 12.15 (s, 1H) 437 Ejemplo 131

303: ácido 2-{(3S, 4R)-4-[({4-cloro-3-[(E)(metoxiimino)metil]-5-metil-1H-pirrol-2il}carbonil)amino]-3-fluoropiperidin-1-il}-1, 3tiazol-5-carboxílico 1.86 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.93 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 12.66 (s, 1H) 444 Ejemplo 132

304: ácido cis(±)-2-(3-cloro-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin1-il)[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridina-7-carboxílico .82(m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.72 (t, 2H), 12.23 (s, 1H) 489 Ejemplo 133

305: ácido cis(±)-2-(3-cloro-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino} piperidin1-il)-4-(hidroximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.84 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 12.17 (s, 1H) 468 Ejemplo 134

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

306: ácido cis(±)-2-(3-cloro-4-{[(4-cloro- 5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.72 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.34 (t, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 11.70 (s, 1H) 403 Ejemplo 135

307: ácido cis(±)-2-(3-cloro-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin1-il)-4-(metoximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.83 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.28 (s, 3H0, 3.35 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 12.15 (s, 1H) 481 Ejemplo 136

308: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3hidroxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxílico 1.78 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.55 (d, 1H), 3.90 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 5.53 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.64 (t, 2H), 12.15 (s, 1H), 13.47 (s, 1H) 470 Intermedio 131 y 2bromo-1, 3benztiazol-7carboxilato

309: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-5-nitroisonicotínico 1.65 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (m), 3.55 (s, 1H), 4.3 (m, 1H), 7.1 (m 2H), 8.9 (s, 1H), 12.2 (s, 1H), 13.9 (s, 1H) 500 Ejemplo 137

310: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-5[(metoxicarbonil)amino]isonicotínico 1.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.4-2.5 (m), 3.0-3.2 (m 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m 1H), 3.6 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.5 (m, 1 H), 7.1 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 13.7 (s, 1H) 500 Ejemplo 195

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

311: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-5-[(metilsulfonil) amino]isonicotínico 1.7 (m, 2H) 2.2 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.3 -3.5 (m), 3.5 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.6 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 12.1 (s, 1H). 506 Ejemplo 196

312: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metilpiperidin1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 0.9 (d, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 3.3-3.8 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 12.6 (s, 1H) 431 Ejemplo 138

313: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-2-metilpiperidin1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.3 (d, 1H), 1.8-2.1 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m 1H), 4.1 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 12.1 (s, 1H) 417 Ejemplo 139

314: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-6-metilisonicotínico 0.9 (m, 1H), 1.3 (d, 6H), 1.7, (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.7 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 12.1 (s, 1H). 441 Ejemplo 140

315: ácido cis(±)-5-cloro-4-(4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)piridina-2-carboxílico RMN: 1.8, (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 12.4 (s, amplio, 1H). 461 Ejemplo 141

316: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-4-(hidroximetil)-1, 3tiazol-5-carboxílico RMN: 1.85 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3-3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.95 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 12.1 (s, 1H), 12.7 (s, 1H). 451 Ejemplo 142 e Intermedio 215

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

317: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(hidroximetil)-1, 3tiazol-5-carboxílico RMN: 1.2 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 4H), 4.6 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 12.1 (s, 1H). 463 Ejemplo 143

318: Ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico RMN: 1.6-1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 12.6 (2s, 2H). 424 Ejemplo 144

319: ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxílico RMN: 1.6-2.0 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 12.6 (s, 1H), 13.5 (s, 1H). 479 Ejemplo 145

320: ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico RMN: 1.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.0-3.7 (m), 4.2 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 12.6 (s, 1H), 13.5 (s, 1H). 418 Ejemplo 146

322: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxílico RMN: 1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.4 (q, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (t, 1H), 12.7 (s, 1H), 13.5 (s, 1H). 462 Ejemplo 148

323: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5- metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)isonicotínico RMN: 1.8 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (m), 4.04.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 12.6 (s, 1H), 13.4 (s, 1H). 406 Ejemplo 149

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

324: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- 1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)1, 3-tiazol-4-carboxílico RMN: 1.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (m), 3.4 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 4H), 7.3 (s, 1H), 12.3 (s, 1H), 12.9 (s, 1H). 546 Ejemplo 150

325: ácido cis(±)-6-ciano-4-(4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)piridina-2-carboxílico RMN: 1.7 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.4 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 13.3 (s, 1H). 452 Ejemplo 151

326: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 5-dicloro-4-metil1Hpirrol-2-il)carbonil] amino }-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico RMN: 1.8 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.5 (dd, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 5.0 (d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.8 (s, 1H), 12.6 (s, 1H) 12.7 (s, 1H). 421 Ejemplo 155

327: ácido 4-acetil-2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico RMN: 1.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 12.2 (s, 1H), 13.2 (s, 1H). 475 Ejemplo 157

328: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(1-hidroxi-1-metiletil)1, 3-tiazol-5-carboxílico RMN: 1.5 (s, 6H), 1.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 12.2 (s, 1H). 491 Ejemplo 158

329: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)tieno[2, 3-d][1, 3] tiazol6-carboxílico RMN: 1.8 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 12.2 (s, 1H), 13.1 (s, 1H). 489 Ejemplo 159

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

330: ácido cis(±)-2-(3-(ciclopropilometoxi)-4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}piperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico 0.10 (m, 2H), 0.38 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.153.43 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 12.60 (bs, 1H). 473 Ejemplo 160

331: ácido 2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3-(1, 3-tiazol-2ilmetoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.80 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.40 (d, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.33 (td, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.81-4.99 (dd, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 12.12 (s, 1H), 12.60 (bs, 1H). 515 Ejemplo 161

332: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1 Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.05 (t, 3H); 1.74 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.35-3.45 (m, 3H); 3.63-3.73 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.72 (s, 1H); 12.16 (s, 1H); 12.55 (br s, 1H). 447, 449 Ejemplo 162

333: Ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1 Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3 -etoxipiperidin1-il)-4-(metoximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.06 (t, 3H); 1.74 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.27 (m, 4H); 3.42 (m, 1H); 3.623.71 (m, 2H); 3.82 (m, 1H); 4.08-4.21 (m sobrepuesto, 3H); 4.55 (s, 2H); 6.64 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 12.16 (s, 1H). 435, 437 Ejemplo 163

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

334: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil 1.83 (m, 2H); 2.18 435, Ejemplo 165

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3: (s, 3H); 2.40 (s, 437

fluoropiperidin-1-il)-4-metil-1, 3-tiazol-5: 3H); 3.32 (m, agua

carboxílico: sobrepuesta); 3.50

(dd, 1H); 3.97 (m,

1H); 4.21-4.31 (m,

2H); 4.93 (d, 1H);

7.26 (d, 1H); 12.11

(s, 1H); 12.44 br s,

1H).

335: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-metil-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.72 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 3.26-3.35 (m sobrepuesto con agua, 5H); 3.52 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 7.14 (d, 1H); 12.15 (s, 1H); 12.40 (s, 1H). 447, 449 Ejemplo 166

337: ácido trans(±)2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(morfolin-4ilcarbonil)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol- 5carboxílico 1.89 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.24-3.70 (m, 11H [bajo el pico H2O]), 3.74 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 12.64 (s, 1H) 516 Ejemplo 167

338: ácido cis(±)2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 1.79 (dq, 1H), 1.89 516 Ejemplo 168

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(morfolin-4: (m, 1H), 2.15 (s,

ilcarbonil)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5: 3H), 3.21-3.42 (m,

carboxílico: 6H), 3.49-3.72 (m,

5H), 3.95 (m, 1H),

4.02 (m, 1H), 4.40

(m, 1H), 7.17 (d,

1H), 7.78 (s, 1H),

12.02 (s, 1H),

12.69 (s, 1H)

339: ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(2-morfolin-4il-2-oxoetoxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.51 (dq, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.23-3.56 (m, 10H [bajo el pico H2O]), 3.77 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.26 (amplio s, 2H) 546 Ejemplo 169

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

340: ácido 2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3-{[(etilamino) carbonil]oxi)piperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 490, 492 para C18H21Cl2N5O5S ; RMN: 0.96 (t, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.19-3.40 (m, 2H [bajo el pico H2O]), 3.47 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.83(m, 1H), 6.84 (amplio s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.46 (s, 1H) 490 Ejemplo 172

341: ácido 2-(3-{[(alilamino)carbonil]oxi}-4-{[(3, 4- RMN: 1.22 (s, 1H), 502 Ejemplo 173

dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il): 1.84 (m, 2H), 2.17

carbonil]amino}piperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5: (s, 3H), 3.52 (m,

carboxílico: 1H), 3.57, (m, 1H),

4.03 (m, 1H), 4.14

(m, 1H), 4.36 (m,

1H), 4.78-4.91 (m,

2H), 4.99 (dd, 1H),

5.07 (dd, 1H), 5.52

(amplio s, 1H), 5.73

(m 1H), 7.00 (d,

1H), 7.10 (amplio s,

1H), 7.44 (t, 1H),

7.62 (s, 1H)

342: ácido cis(±)-4-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2 1.56 -1.72 (m, 2 H) 393 Ejemplo 177

il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1: 2.08 -2.20 (m, 3 H)

il)piridina-2-carboxílico: 3.24 (s, 3 H) 3.55

(s, 2 H) 3.71 -3.86

(m, 2 H) 4.16 (s, 2

H) 6.88 (d, 1 H)

7.44 (s, 1 H) 7.68

(s, 1 H) 7.97 (d, 1

H) 11.69 (s, 1 H)

343: ácido cis(±)-4-(aminocarbonil)-2-(4-{[(3, 4 1.74 (s, 2H) 2.19 476 Ejemplo 242

dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}: (s, 3H) 3.38 (s, 3 H)

3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5: 3.55 (s, 2 H) 4.01

carboxílico: (s, 1 H) 4.25 (s, 3

H) 4.49 (s, 1 H)

7.16 (d, 1 H) 8.93

(s, 2 H) 12.16 (s,

1H)

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

344: ácido 4-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)piridina-2-carboxílico 1.81 -1.95 (m, 2 H) 2.14 -2.21 (m, 3 H) 3.73 (s, 2 H) 4.26 (t, 2 H) 4.62 (s, 1 H) 4.93 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 8.04 (d, 1 H) 12.30 (s, 1 H) 415 Ejemplo 174

345: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)isonicotínico 1.80 (m, 2 H) 2.13 2.26 (s, 3 H) 4.14 (dd, 1 H) 4.27 (s, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 4.72 (s, 1 H) 4.845.00 (d, 1 H) 7.02 (d, 1H) 7.17 -7.32 (m, 1 H) 7.66 -7.78 (m, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 12.11 (s, 1 H) 415 Ejemplo 179

346: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3tiazol-5- carboxílico 1.85 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.50-3.64 (dd, 1 H) 3.98 (s, 1 H) 4.32 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 4.88-5.04 (d, 1 H) 7.29 (d, 1 H) 12.12 (s, 1 H) 12.79 (s, 1 H) 465 Ejemplo 180

347: ácido 4-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)quinolina-2-carboxílico 2.00 (s, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 3.33 (s, 1 H) 3.78 (d, 1 H) 4.08 (s, 2 H) 4.324.42 (m, 1 H) 4.955.11 (d, 1 H) 7.34 (d, 1 H) 7.60 (s, 2 H) 7.69 (t, 1 H) 7.84 (t, 1 H) 8.08 8.22 (m, 2 H) 12.15 (s, 1 H) 465 Ejemplo 181

348: ácido cis(±)-2-(4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1il)isonicotínico 1.57 (d, 1 H) 1.86 (d, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 3.04 -3.18 (m, 2 H) 3.19 -3.25 (s, 3 H) 3.49 (s, 1 H) 4.19 (s, 1 H) 4.21 (d, 1 H) 4.55 (d, 1 H) 6.89 (d, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 8.22 (d, I H) 11.62 (s, 1 H) 13.39 (s, 1 H) 393 Ejemplo 182

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

349: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3tiazol-5-carboxílico 1.68 (s, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.33 (m, 5 H) 3.48 (s, 1 H) 3.85 (s, 1 H) 4.19 (s, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 12.09 (s, 1 H) 477 Ejemplo 183

350: ácido 2-((3R, 4S)-4-{[(3, 4-dicloro-5- metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3tiazol-5-carboxílico 1.68 (s, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.25 (m, 2H) 3.30 (s, 3 H) 3.48 (s, 1 H) 3.84 (s, 1 H) 4.19 (s, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 7.09 (d, 1 H) 12.09 (s, 1 H) 477 Ejemplo 184

351: ácido cis(±)-4-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)piridina-2, 6-dicarboxílico 1.68 (s, 1 H) 1.77 (s, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 3.21 (s, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 4.02 (s, 1 H) 4.28 (s, 1 H) 4.41 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.61 (s, 2 H) 12.13 (s, 1 H) 471 Ejemplo 185

352: ácido 4-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-6-[(dimetilamino) carbonil]piridina-2-carboxílico 1.71 -1.86 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.93 3.04 (m, 3 H) 3.04 3.15 (m, 3 H) 3.80 3.96 (m, 1 H) 4.08 (s, 1 H) 4.28 -4.43 (m, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 4.94 (s, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.10 (d, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 9.33 (s, 2 H) 486 Ejemplo 187

353: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4, 5dicarboxílico 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.33 (s, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 3.92 (s, 1 H) 4.26 (s, 2 H) 7.15 (d, 1 H) 12.14 (s, 1 H) 477 Ejemplo 175

354: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4, 5dicarboxílico 1.85 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.33 (s, 1 H) 3.60 (s, 1 H) 3.99 (s, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 4.88 -5.04 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 12.09 (s, 1 H) 465 Ejemplo 176

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

355: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-formil-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.17 (s, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.56 (s, 1 H) 4.01 (s, 2 H) 4.25 (s, 2 H) 7.15 (d, 1 H) 10.35 (s, 1 H) 12.15 (s, 1 H) 461 Ejemplo 252

356: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4[(dimetilamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.69 (s, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 2.82 -2.88 (m, 3 H) 3.22 (s, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.32 (s, 1 H) 3.48 (d, 1 H) 3.81 (s, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 7.09 (d, 1 H) 12.03 12.13 (m, 1 H) 12.68 (s, 1 H) 504 Ejemplo 203

357: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(morfolin-4-ilcarbonil)1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.12 -3.22 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.53 (d, 6 H) 3.60 (d, 2 H) 3.85 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 12.13 (s, 1 H) 12.81 (s, 1 H) 546 Ejemplo 204

358: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-4-(morfolin-4-ilcarbonil)1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.84 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.16 (s, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.52 -3.64 (m, 5 H) 3.96 (s, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 4.37 (s, 1 H) 4.87-5.04 (d, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 12.07 (s, 2 H) 534 Ejemplo 205

359: Trifluoroacetato de ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}3-metoxipiperidin-1-il)-4[(metoxiamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.79 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.56 (s, 2 H) 3.64 (s, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.03 (s, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 506 Ejemplo 206

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

360: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-4-[(metoxiamino) carbonil]-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.83 -1.92 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.50 3.63 (dd, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.11 (s, 1 H) 4.30 (s, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 4.905.07 (s, 1 H) 7.29 (d, 1 H) 12.11 (s, 1 H) 12.39 (s, 1 H) 494 Ejemplo 207

361: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(piperidin-1-ilcarbonil)1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.51 (s, 3 H) 1.57 (s, 1 H) 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.07 -3.17 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.54 (d, 2 H) 3.87 (s, 1 H) 4.27 (s, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 12.76 (s, 1 H) 544 Ejemplo 208

362: ácido 4-(aminocarbonil)-2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.74 (d, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.32 (s, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 3.55 (s, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 4.49 (s, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) 476 Ejemplo 243

363: ácido 4-(aminocarbonil)-2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.84(s, 2H) 2.19(s, 3H) 3.19(s, 1 H) 3.95 (s, 2 H) 4.24 (s, 2 H) 4.86-5.02 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 12.12 (s, 1 H) 464 Ejemplo 244

364: Trifluoroacetato de ácido Cis(±)-2-(4-{[(3, 4dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}3-metoxipiperidin-1-il)-5-{[(2hidroxietil)amino]carbonil} -1, 3-tiazol-4carboxílico (sal) 1.60 -1.73 (m, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 3.14 3.25 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.41 (t, 2 H) 3.86 (s, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 7.09 (d, 1 H) 9.66 (t, 1 H) 12.09 (s, 1 H) 520 Ejemplo 212

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

365: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2hidroxietil)amino]carbonil} -1, 3-tiazol-5carboxílico 1.69 (s, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 3.25 (s, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.43 -3.53 (m, 2 H) 4.03 (s, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 4.80 (s, 1 H) 7.07 -7.22 (m, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 12.09 (s, 1 H) 520 Ejemplo 212

366: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-5-[(metil amino) carbonil]1, 3-tiazol-4-carboxílico 1.84 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.31 (s, 1 H) 3.40 (s, 1 H) 3.61 (s, 1 H) 3.98 (s, 1 H) 4.29 (s, 1 H) 4.87-5.03 (s, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H) 12.11 (s, 1 H) 478 Ejemplo 211

367: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-4-[(metilamino) carbonil]1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.87 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 3.53 (s, 1 H) 4.13 (s, 1 H) 4.30 (s, 1 H) 4.43 (s, 2 H) 4.91-5.07 (d, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 9.40 (s, 1 H) 12.11 (s, 1 H) 478 Ejemplo 211

368: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-[(hidroxiimino) metil]1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.76 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.91 (q, 1 H) 3.03 (d, 1 H) 3.35 -3.38 (m, 3 H) 3.53 (s, 1 H) 3.93 (s, 1 H) 4.03 (d, 1 H) 4.23 (s, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 476 Ejemplo 355

369: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-[(metilamino) carbonil]-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.70 -1.82 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.32 (s, 3H) 3.38 (s, 3 H) 3.41 (s, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 4.09 (s, 1 H) 4.29 (d, 2 H) 4.46 (s, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) 490 Ejemplo 214

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

370: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-[(E)(metoxiimino)metil]-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.69 (s, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.49 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 7.10 (d, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 12.10 (s, 1 H) 490 Ejemplo 251

371: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(morfolin-4-ilmetil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.61 -1.71 (m, 2 H) 2.10 -2.14 (m, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.47 (d, 1 H) 3.58 (s, 4 H) 3.67 -3.80 (m, 2 H) 3.84 (d, 2 H) 4.19 (t, 2 H) 7.10 (d, 1 H) 12.12 (s, 1 H) 532 Ejemplo 246

372: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(difluorometil)-1, 3tiazol-5-carboxílico 1.60 -1.74 (m, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 3.27 (s, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 3.34 (s, 1 H) 3.49 (s, 1 H) 3.87 (s, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 7.10 (d, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 12.10 (s, 1 H) 483 Ejemplo 253

373: ácido cis(±)-4-[(tert-butilamino)metil]-2-(4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3tiazol-5-carboxílico 1.26 (s, 9 H) 1.72 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.32 (m, 3H) 3.36 (s, 3 H) 3.52 (s, 1 H) 3.95 (s, 2 H) 4.18 (s, 2 H) 7.15 (d, 1 H) 12.18 (s, 1 H) 518 Ejemplo 247

374: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-hidroxi-1metiletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.11 -1.20 (m, 3 H) 1.76 (s, 2 H) 2.19(s, 3H)3.38(s, 3H)3.48(d, 3 H) 3.57 (s, 1 H) 4.04 (s, 1 H) 4.27 (s, 2 H) 4.91 (s, 2 H) 7.17 (d, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 534 Ejemplo 216

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

375: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2metoxietil)amino]carbonil} -1, 3-tiazol-5carboxílico 1.79 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.23 -3.28 (m, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.42 (s, 2 H) 3.46 -3.52 (m, 2 H) 3.57 (s, 1 H) 4.30 (d, 2 H) 7.17 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 534 Ejemplo 215

376: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-5-{[(2hidroxipropil)amino]carbonilo }-1, 3-tiazol-4carboxílico 1.06 (d, 3 H) 1.69 1.79 (m, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.54 (s, 2 H) 3.71 (s, 1 H) 3.94 (s, 1 H) 4.25 (s, 3 H) 4.79 (s, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 9.78 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 534 Ejemplo 217

377: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2hidroxipropil)amino]carbonilo }-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.06 (dd, 3 H) 1.75 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.24 (s, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 3.43 (s, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 3.83 (s, 1 H) 4.05 (s, 1 H) 4.26 (s, 2 H) 4.90 (s, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 534 Ejemplo 217

378: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-(piperidin-1-ilmetil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.69 (s, 6 H) 2.18 (s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 3.40 (m, 3H) 3.54 (s, 5 H) 4.24 (s, 4 H) 7.14 (d, 1H) 12.16 (s, 1H) 530 Ejemplo 248

379: ácido 2 -((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4- carboxílico 1.75 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.17 (d, 1 H) 3.27 (s, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.54 (s, 1 H) 3.85 (s, 1 H) 4.21 (d, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 12.57 (s, 1 H) 433 Ejemplo 192

Ejemplo: Compuesto RMN m/z SM

380: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-[(3-hidroxipirrolidin-1il)metil]-1, 3-tiazol-5-carboxílico 1.73 (d, 3 H) 2.07 (s, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.95 (s, 2 H) 3.26 (s, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.53 (s, 1 H) 3.85 (s, 1 H) 4.15 (s, 4 H) 4.35 (s, 1 H) 5.20 (s, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 532 Ejemplo 249

381: ácido 4-{[(1carboxiciclopropilo)amino]carbonil}- 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3tiazol-5-carboxílico 1.25 (s, 2 H) 1.48 (s, 2 H) 1.75 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.39 (s, 4 H) 3.56 (s, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 4.42 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H) 12.15 (s, 1 H) 12.78 (s, 1 H) 16.05 (s, 1 H) 560 Ejemplo 402

Ejemplo 382

Ácido cis(±)-5-(aminocarbonil)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 35 tiazol-4-carboxílico

Una solución de 55 mg (23 mmol) de Cis(±)-3, 4-dicloro-N-[3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 50), 55 mg (0.23 mmol) de etil 5-(aminocarbonil)-2-cloro-1, 3-tiazol-4-carboxilato (Intermedio 220) y 33 mg (0.23 mmol) de K2CO3 en 3 ml de NMP se calienta a 150 ° C durante 1 h en un reactor de microondas. Se agrega agua (0.1 ml) y la mezcla se calienta a 150 ° C durante otra hora. La solución se diluye con agua y se

10 acidifica con 1N HCl antes de extraído 2 veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavan con solución salina, se secan (MgSO4) y se concentran para dar un sólido que se tritura con MeOH para dar 41 mg de un sólido blanco.

MS (ES) MH+: 479 para C17H19Cl2N5O5S; RMN: 1.75 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s), 3.5 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 7.15 (d 1H), 7.8 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).

Ejemplo 383

15 Ácido cis(±)-5-(aminocarbonil)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1il)isonicotínico

Una mezcla de 85 mg (0.17 mmol) de Cis(±)-etil 5-(aminocarbonil)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)isonicotinato (Ejemplo 198) y 86 mg (0.50 mmol) Ba(OH)2 en 3 ml de MeOH y 2 ml de agua se calienta a 120 ° C durante 1 h. La mezcla se acidifica a aproximadamente pH = 4 con 1N HCl y se 20 extrae 4 veces con EtOAc. El EtOAc se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa (20-40% de gradiente CH3CN en agua con 0.1 % de TFA) para proporcionar 8 mg del producto como un sólido blanco. MS (ES) MH+: 470 para C19H21Cl2N5O5; RMN: 1.5-1.8, (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.2

4.5 (m, 2H), 4.9 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).

Ejemplos 384-385

25 Los siguientes Ejemplos se sintetizan mediante un método análogo al Ejemplo 383 de los materiales de partida (SM) dados en la tabla adelante.

Ej: Compuesto RMN m/z SM

384: ácido 2 -((3S, 4R)-4-{[(3, 5-dicloro-4metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-4-{[(2-morfolin-4iletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxílico RMN: 1.8 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 3.5-4.0 (m, 8H), 4.0-4.4 (m, 3H), 5.0 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 9.5 (s, 1H), 12.6 (s, 1H). MS (ES) MH+: 577 para C22H27Cl2FN6O5S Intermedio 138

385: ácido 4-(aminocarbonil)-2-((3S, 4R)-4{[(3, 5-dicloro-4-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico RMN: 1.8 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 3.5-4.0 (m, 8H), 4.0-4.4 (m, 3H), 5.0 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 9.5 (s, 1H), 12.6 (s, 1H). MS (ES) MH+: 464 para C16H16Cl2FN5O4S Ejemplo 202

Ejemplo 386

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4[(metilamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5-carboxílico

5 A una suspensión/solución de etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin1-il)-4-[(metilamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5-carboxilato (0.078g, 0.15 mmol), Ejemplo 218) en metanol (2 ml) se agrega hidróxido de bario (0.052g, 0.30 mmol) y agua (0.5 ml). Después de agitación durante varias horas la reacción se completa. La reacción se acidifica con 1N HCl y luego se concentra para retirar metanol. El residuo se extrae con EtOAc (x3), se seca con MgSO4 y se concentra en un sólido blanco (0.059g).

10 MS (ES) M+H+: 490 para C18H21Cl2N5O5S; RMN: 1.76 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.56 (s, 2 H)

4.02 (s, 1 H) 4.27 (s, 2 H) 4.40 (s, 1 H) 7.15 (s, 1H) 9.38 (s, 1 H) 12.15 (s, 1 H)

Ejemplos 387-412

Los siguientes Ejemplos se preparan mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 386 de los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

387: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-metoxietil) amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) MH+: 534 para C20H25Cl2N5O6S; RMN: 1.72 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.51 (s, 2 H) 3.84 (s, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 13.18 (s, 1 H) Ejemplo 219

Ej: Compuesto Datos SM

388: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1S)-2-hidroxi-1metiletil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 534 para C20H25Cl2N5O6S; RMN: 1.19 (s, 3 H) 1.77 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.47 (s, 3 H) 3.58 (s, 1 H) 4.04 (s, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 4.91 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 8.79 8.94 (m, 1 H) 12.16 (s, 1 H) Ejemplo 220

389: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R)-2-hidroxi-1metiletil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 534 para C20H25Cl2N5O6S Ejemplo 221

390: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2, 2difluoroetil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 540 para C19H21Cl2F2N5O5S; RMN: 1.76 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.44 (s, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.10 (s, 1 H) 4.27 (d, 2 H) 4.43 (s, I H) 7.17 (d, 1 H) 9.60 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 15.77 (s, 1 H) Ejemplo 222

391: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 543 para Ejemplo 223

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C20H20Cl2N6O6S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-[(isoxazol-3: 1.74 (s, 2 H) 2.19 (s, 3

ilamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5-carboxílico: H) 3.22 (s, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 3.52 (s, 1 H) 3.88 (s, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 6.99 (d, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H)

392: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 546 para Ejemplo 224

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C21H25Cl2N5O6S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-{[ (3R)-tetrahidrofuran: 1.76 (s, 3 H) 1.94 -2.08

3-ilamino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxílico: (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.44 (s, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 3.63 3.76 (m, 2 H) 3.81 -3.92 (m, 2 H) 4.12 (s, 1 H) 4.26 (s, 1 H) 4.51 (s, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 9.17 (d, 1 H) 12.15 (s, 1 H) 15.97 (s, 1 H)

Ej: Compuesto Datos SM

393: ácido cis(±)-2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 534 para Ejemplo 225

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C20H22Cl2FN5O5S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R, 2S)-2: 1.23 (dd, 2 H) 1.75 (s, 2

fluorociclopropilo]amino} carbonil)-1, 3-tiazol-: H) 2.19 (s, 3 H) 2.87 (s,

5-carboxílico: 1 H) 3.37 (d, 3 H) 3.42 (s, 1 H) 3.56 (s, 2 H) 4.10 (s, 1 H) 4.26 (s, 3 H) 4.45 (s, 1 H) 4.73 (d, 1 H) 4.96 (s, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 9.29 (dd, 1 H) 12.15 (s, 2 H) 16.02 (d, 1 H)

394: ácido 4-(azidometil)-2-((3S, 4R)-4 -{[(3, 4dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5- carboxílico MS (ES) MH+: 488 para C17H19Cl2N7O4S; RMN: 1.76 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.37 (s, 5 H) 3.56 (s, 1 H) 3.92 (s, 1 H) 4.28 (s, 2 H) 4.54 (d, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 12.97 (s, 1 H) Ejemplo 254

395: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1S)-2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 548 para C21H27Cl2N5O6S; RMN: 1.18 (d, 3 H) 1.76 (s, 2 H) 2.18(s, 3H)3.24(s, 3H)3.38(s, 3 H) 3.49 (s, 2 H) 3.57 (s, 1 H) 4.06 (s, 1 H) 4.26 (s, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 16.33 (s, 1 H) Ejemplo 226

396: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 514 para Ejemplo 227

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C20H21Cl2N5O5S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-[(prop-2-in-1: 1.76 (s, 2 H) 2.19 (s, 3

ilamino)carbonil]-1, 3-tiazol-5-carboxílico: H) 3.26 (s, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 3.57 (s, 2 H) 4.10 (d, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.17 (d, 1 H) 9.78 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 15.96 (s, 1 H)

397: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-hidroxi-1, 1dimetiletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 548 para C21H27Cl2N5O6S; RMN: 1.29 (s, 6 H) 1.73 (s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.37 (m, 6 H) 3.46 (s, 2 H) 3.54 (s, 1 H) 3.91 (s, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 12.19 (s, 1 H) Ejemplo 228

Ej: Compuesto Datos SM

398: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 546 para Ejemplo 224

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C21H25Cl2N5O6S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-{[ (3R)-tetrahidrofuran: 1.23 (s, 1 H) 1.76 (s, 2

3-ilamino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxílico: H) 2.00 (d, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 3.38 (s, 6 H) 3.43 (s, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 3.64 -3.77 (m, 2 H) 3.79 3.94 (m, 2 H) 4.26 (s, 1 H) 4.51 (s, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 15.98 (s, 1 H)

399: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 534 para Ejemplo 229

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C20H22Cl2FN5O5S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R, 2S)-2: 1.21 (d, 1 H) 1.40 (s, 1

fluorociclopropilo]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-: H) 1.76 (s, 2 H) 2.19 (s,

5-carboxílico: 3 H) 2.85 (s, 1 H) 3.38 (s, 3 H) 3.43 (s, 3 H) 3.56 (s, 1 H) 4.26 (s, 1 H) 4.74-4.97 (d, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 9.27 (d, 1 H) 12.16 (s, 2 H) 16.01 (s, 2 H)

400: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 427 para Ejemplo 193

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C18H20Cl2N4O4 RMN:

metoxipiperidin-1-il)isonicotínico: 1.72 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.13 (d, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.49 (s, 1 H) 4.17 4.31 (m, 2 H) 4.68 (d, 1 H) 6.97 (d, 1 H) 7.15 (d, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 13.39 (s, 1 H)

401: ácido 4-[(ciclopropiloamino)carbonil]-2-((3S, MS (ES) MH+: 516 para Ejemplo 231

4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il): C20H23Cl2N5O5S; RMN:

carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3: 0.77 (d, 2 H) 0.80 (s, 2

tiazol-5-carboxílico: H) 1.76 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.86 -2.99 (m, 1 H) 3.30 (s, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 3.56 (s, 1 H) 4.16 (s, 1 H) 4.26 (d, 2 H) 4.41 (s, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 9.22 (d, 1 H) 12.15 (s, 1 H)

402: ácido 1-({[2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-5-(metoxicarbonil)-1, 3tiazol-4-il] carbonil}amino)ciclopropano carboxílico MS (ES) MH+: 574 para C22H25Cl2N5O7S; Ejemplo 230

Ej: Compuesto Datos SM

403: ácido 4-{[(1-carboxi-2-hidroxietil)amino] MS (ES) MH+: 564 para Ejemplo 233

carbonil}-2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-: C20H23Cl2N5O8S; RMN:

1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 1.78 (s, 2 H) 2.19 (s, 3

metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico: H) 3.39 (s, 3 H) 3.47 (s, 2 H) 3.59 (s, 1 H) 3.87 (s, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 4.53 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 15.97 (s, 1 H)

404: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 589 para Ejemplo 234

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C23H30Cl2N6O6S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-morfolin-4: 1.76 (s, 2 H) 2.19 (s, 3

iletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxílico: H) 3.14 (d, 2 H) 3.39 (s, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.78 (s, 1 H) 3.96 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.18 (d, 1 H) 9.59 (s, 1 H) 12.21 (s, 1 H)

405: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5- metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(1, 3-dioxolan-2ilmetil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 562 para C21H25Cl2N5O7S; RMN: 1.77 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.39 (s, 9 H) 3.44 3.52 (m, 2 H) 3.58 (s, 1 H) 3.79 -3.87 (m, 2 H) 3.89 -3.97 (m, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 5.05 (t, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 9.39 (t, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 16.20 (s, 1 H) Ejemplo 235

406: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(piridin-2ilmetil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 567 para C23H24Cl2N6O5S; RMN: 1.77 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.40 (s, 3 H) 3.58 (s, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.31 -7.45 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.97 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) 16.14 (s, 1 H) Ejemplo 237

407: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[3-(2-oxopirrolidin-1il)propil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 601 para C24H30Cl2N6O6S; RMN: 1.71 (s, 1 H) 1.74 (d, 3 H) 1.85 -2.00 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.20 -2.27 (m, 2 H) 3.19 -3.35 (m, 11 H) 3.39 (s, 4 H) 3.56 (s, 1 H) 4.20 -4.34 (m, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 9.45 (t, 1 H) 12.16 (s, 1 H) Ejemplo 236

Ej: Compuesto Datos SM

408: ácido cis(±)-4-[ciano(morfolin-4-il)metil]-2-(4- MS (ES) MH+: 557 para Ejemplo 255

{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il): C22H26Cl2N6O5S; RMN:

carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3: 1.75 (s, 2 H) 2.18 (s, 3

tiazol-5-carboxílico: H) 2.71 (s, 3 H) 3.39 (s, 2 H) 3.43 (s, 5 H) 3.59 (s, 4 H) 3.80 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 4.44 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 12.15 (s, 1 H)

409: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 582 para Ejemplo 256

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C20H25Cl2N5O7S2 RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-({ [2: 1.76 (s, 2 H) 2.19 (s, 3

(metilsulfonil)etil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-: H) 3.06 (s, 3 H) 3.38 (s,

5-carboxílico: 5 H) 3.44 (t, 3 H) 3.57 (s, 1 H) 3.68 -3.81 (m, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 9.45 -9.56 (m, 1 H) 12.15 (s, 1 H)

410: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(1, 3-oxazol-2ilmetil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 557 para C21H22Cl2N6O6S; RMN: 1.76 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.45 (s, 1 H) 3.57 (s, 1 H) 4.26 (d, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 7.11 -7.24 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 15.92 (s, 1 H) Ejemplo 239

411: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 522 para Ejemplo 240

1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C19H22Cl2FN5O5S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-fluoroetil): 1.76 (s, 2 H) 2.19 (s, 3

amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxílico: H) 3.38 (s, 4 H) 3.45 (s, 1 H) 3.58 (s, 2 H) 3.68 (s, 1 H) 4.14 (s, 1H) 4.27 (s, 2 H) 4.47 -4.54 (m, 1 H) 4.67 (t, 1 H) 7.26 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 12.29 (s, I H) 16.19 (s, 1 H)

412: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-hidroxi-2metilpropil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 548 para C21H27Cl2N5O6S; RMN: 1.11 (d, 6 H) 1.77 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.57 (s, 1 H) 4.29 (s, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) Ejemplo 241

Ejemplo 413

A una solución de etil 4-{[(1-cianociclopropilo)amino]carbonil}-2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato (0.09g, 0.16 mmol), Ejemplo 230) en metanol (2 ml)

5 se agrega carbonato de potasio (0.022g, 0.16 mmol) y agua (0.5 ml). Después de calentar en el microondas durante 30min a 80°, la reacción se completa mediante análisis LCMS. La mezcla de reacción se diluye con agua y se acidifica con 1N HCl. Después de concentrar para retirar metanol, el precipitado blanco resultante se filtra, se lava con agua y se seca (0.071g).

MS (ES) M+H+: 541 para C21H22Cl2N6O5S; RMN: 1.33 -1.41 (m, 2 H) 1.64 (s, 2 H) 1.75 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.37 (s, 10 3H) 3.43 (s, 1 H) 3.57 (s, 1 H) 4.08 (s, 1 H) 4.27 (d, 2 H) 4.40 (s, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 9.87 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H)

Ejemplo 414

El siguiente Ejemplo se prepara mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 413 de los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

414: ácido 4-{[(1-ciano-1-metiletil)amino] carbonil}- 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico MS (ES) MH+: 543 para C21H24Cl2N6O5S; RMN: 1.68 (s, 6 H) 1.76 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.38 (s, 4 H) 3.44 (s, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 4.11 (s, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) Ejemplo 232

15 Ejemplo 415

2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-N-metoxi-N-metil-1, 3-tiazol-5carboxamida

Se disuelve ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5

20 carboxílico (10 mg, 0.024 mmol) en DMF seco (10 ml), se agregan HATU (9.1 mg, 0.024 mmol), trietilamina (7.27 mg, 0.072 mmol) y N, O-dimetilhidroxiamina (4.65 mg, 0.048 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se vierte en agua fría (30 ml), el precipitado se filtra, se lava con agua y se recolecta como el producto deseado (sólido blancuzco, 10 mg).

MS (ESP): 465 (MH+) para C17H20Cl2FN5O3S RMN (CDCl3) 5: 1.87 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 3.21 (s, 3H);

25 3.72 (s, 3H); 4.01 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 4.96 (d, br, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 12.09 (s, 1H).

El siguiente compuesto se produce siguiendo el procedimiento descrito por ejemplo 415 del Ejemplo 334 y clorhidrato N-metoxi amina.

Ejemplo 416

2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-N-metoxi-4-metil-1, 3-tiazol30 5-carboxamida

Ejemplo 417

5 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-metoxietil) amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxilato de sodio

Se agrega hidróxido de sodio (0.056 ml, 0.056 mmol, Acros 1N) a una suspensión de ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxílico (0.03g, 0.056 mmol, Ejemplo 387) en metanol (5 ml). Después de agitación cinco minutos la reacción es

10 homogénea. La mezcla de reacción se concentra y el sólido blanco resultante se seca durante la noche (0.030g).

MS (ES) MH+: 534 para C20H24Cl2N5O6SNa; RMN: 1.73 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.32 (s, 2 H) 3.36 (s, 3 H)

3.51 (s, 1 H) 3.84 (s, 1 H) 4.22 (d, 2 H) 7.17 (d, 1 H) 12.17 (s, 1 H) 13.26 (s, 1 H)

Ejemplos 419-423

Los siguientes Ejemplos se preparan mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 417 de los materiales de 15 partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

419: 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1S)-2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5carboxilato de sodio MS (ES) MH+: 548 para C21H26Cl2N5O-SNa RMN: 1.04 -1.15 (m, 3 H) 1.71 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.08 -3.21 (m, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.36 (s, 4 H) 3.50 (s, 1 H) 3.87 (d, 1 H) 3.99 (dt, 1 H) 4.11 (s, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 13.17 (d, 1 H) Ejemplo 395

420: 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1S)-2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5carboxilato de sodio MS (ES) MH+: 582 para C20H24Cl2N5O7S2Na RMN: 1.67 -1.78 (m, 2 H) 2.18 (s, 3H)3.00 (s, 3H)3.10-3.21 (m, 2 H) 3.24 -3.31 (m, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.47 -3.60 (m, 3 H) 3.85 (s, 1 H) 4.10 (s, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 7.17 (d, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 13.71 (s, 1 H) Ejemplo 409

421: 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-{[(1, 3-oxazol-2ilmetil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5carboxilato de sodio MS (ES) MH+: 556 para C21H21Cl2N6O6SNa RMN: 1.71 (d, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 3.09 -3.24 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.49 (s, 1 H) 3.84 (s, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 4.48 (d, 2 H) 7.12 (s, 12 H) 7.18 (d, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H) 13.95 -14.07 (m, 1 H) Ejemplo 410

Ej: Compuesto Datos SM

422: 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R, 2S)-2fluorociclopropilo]amino} carbonil)-1, 3tiazol-5-carboxilato de sodio MS (ES) MH+: 534 para C20H21Cl2FN5O5SNa Ejemplo 399

423: 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato de sodio MS (ES) MH+: 435, 437 para C16H17Cl2FN4O3S; RMN: 1.77-1.79 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.13 (br d, 1 H) Ejemplo 42

Ejemplo 424

2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-{[(25 metoxietil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxilato de N-etiletanaminio

Se agrega dietilamina (0.0058 ml, 0.056 mmol, Aldrich) a una suspensión de ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxílico (0.03g, 0.056 mmol, Ejemplo 387) en metanol (5 ml). Después de agitación cinco minutos, cloruro de metileno se agrega hasta que la solución es homogénea. La reacción se concentra y el sólido resultante se seca durante la

10 noche (0.024g).

MS (ES) MH+: 534 para C24H37Cl2N6O6S; RMN: 1.16 (t, 3 H) 1.74 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.91 (q, 3 H) 3.25 (s, 3 H)

3.32 (s, 4 H) 3.37 (s, 3 H) 3.42 (d, 2 H) 3.53 (s, 1 H) 3.94 (s, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 7.17 (d, 1 H)

Ejemplo 425

El siguiente compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 424.

Ej: Compuesto Datos SM

425: -2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil] amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato de N-etiletanaminio MS (ES) MH+: 435, 437 para C16H17Cl2FN4O3S; RMN: 1.14 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.61 (d, 1 H) Ejemplo 42

15: Ejemplo 426 2-((3S, 4R)-4-{[(3,potasio 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato de

132

Una solución acuosa de hidróxido de potasio (0.1 M, 4.75 ml, 0.475 mmol) se agrega a una solución de ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 42, 200 mg, 0.475 mmol) en metanol (35 ml). La mezcla se agita durante 1 h y luego se concentra bajo presión reducida para proporcionar la sal cruda (230 mg). La sal se disuelve en acetona/agua (50 ml; 48: 2) y se agrega lentamente

5 acetona a la mezcla agitada hasta que se vuelve nubosa. La agitación se continúa y se agrega más acetona muy lentamente durante 20 min. La mezcla se almacena a 4 ° C durante la noche. El sólido se recolecta mediante filtración y se seca al aire durante 24 h para proporcionar la sal (160 mg).

MS (ESP): 421 (M+H) para C15H15Cl2FN4O3S

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1.75 (d, 1H); 2.04 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 3.34 (m, 2H); 3.75 (d, 1H); 4.20 (m, 1H);

10 4.39 (t, 1H); 4.83 (d, 1H); 7.17 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 14.12 (s, 1H).

Ejemplo 427

1, 3-Dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminium2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Se combinan trometamina (43 mg, 0.36 mmol), ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2

15 il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 42, 150 mg, 0.36 mmol), metanol (50 ml) y agua (5 ml) y se agita a 60 ° C hasta la mezcla es una solución homogénea (30 min). La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. La sal cruda (80 mg) se disuelve en acetato de etilo/ metanol (8 ml; 50: 50) y se agrega lentamente acetato de etilo a la solución agitada hasta que llega a ser nubosa. Se continúa la agitación y se agrega lentamente acetato de etilo adicional (~15 ml) a la mezcla. La mezcla se almacena

20 a 4 ° C durante la noche. El sólido se recolecta mediante filtración y se seca al aire durante 24 h para proporcionar la sal (64 mg).

MS (ESP): 421 (M+H) para C15H15Cl2FN4O3S

1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5: 2.00 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 3.33 (m, 2H); 3.30-3.55 (m, 2H); 3.67 (s, 6H); 4.10 (d, 1H); 4.35 (m, 2H); 4.90 (d, 1H); 7.57 (s, 1H).

25 Ejemplo 428

El siguiente Ejemplo se prepara mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 de los materiales de partida (SM) indicados en la tabla adelante.

Ej: Compuesto Datos SM

428: metil 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3-fluoro5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ESP): 419 (MH+) para C16H17ClF2N4O3S 1H-RMN (CDCl3) 5: 1.96 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 3.37 (m 2H); 3.84 (s, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.38 (m, 1H); 4.56 (m, 1H); 4.87 (d, br, 1H); 6.21 (m, 1H); 7.87 (s, 1H); 9.35 (s, br, 1H); 19F-RMN (CDCl3) 5: -158(s) Intermedio 261

Ejemplo 429

30 El siguiente Ejemplo se sintetiza mediante un método análogo al Ejemplo 35 de los materiales de partida (SM) dados en la tabla adelante.

429: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3fluoro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil] amino}-3fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxílico 1.85 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 3.31 (m 2H); 4.0 (m, 1H); 4.31 (m, 2H); 4.90 (d, br, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 11.95 (s, br, 1H); 19F-RMN (CDCl3) 5: -158 (s)ppm 405 Ejemplo 428

Ejemplos 430-433

Los siguientes Ejemplos se preparan mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 de los materiales de partida (SM) indicados en la tabla adelante.

Ej: Compuesto Datos SM

430: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH: 575 para Ejemplo 191 e

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C23H31Cl2N5O6S; RMN: Intermedio 1725-162

metoxipiperidin-1-il)-4-({[(2R)-2: 1.08 (d, 3H), 1.20 (t, 3H),

metoxipropil]amino}carbonilo )-1, 3-tiazol: 1.68-1.76 (m, 2H), 2.17

5-carboxilato: (s, 3H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.54 (brs, 1H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 12.16 (s, 1 H)

431: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH: 575 para Ejemplo 191 y

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C23H31Cl2N5O6S; RMN: clorhidrato de (2S)-2

metoxipiperidin-1-il)-4-({[(2S)-2: 1.09 (d, 3H), 1.21 (t, 3H), metoxipropan-1-amina

metoxipropil]amino}carbonilo )-1, 3-tiazol: 1.68-1.76 (m, 2H), 2.18 (1725-163)

5-carboxilato: (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (brs, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 12.16 (s, 1 H)

432: Etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 576 para Ejemplo 191 y

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C23H31Cl2N5O6S; RMN: clorhidrato (2R)-1

metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R)-2-metoxi-1: 1.08 (d, 3H), 1.21 (t, 3H), metoxipropan-2-amina

metiletil]amino} carbonil)-1, 3-tiazol-5carboxilato: 1.68-1.76 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.54 (brs, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 12.15 (s, 1 H) (1725-177)

433: Cis(±)-metil 2-(3-azido-4-{[(3, 4-dicloro-5 1.8 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), Intermedio 272 y metil 2

metil-1H pirrol-2-il): 3.35 (m, 1H), 3.6 (d, 1H), bromo-1, 3-tiazol-5

carbonil]amino}piperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5: 3.75 (s, 3H), 3.95 (d, carboxilato

carboxilato: 1H), 4.24 (m, 3H), 7.23

(d, 1H), 7.86 (s, 1H),

12.1 (s, 1H).

5

Ejemplos 434-437

134

Ej: Compuesto RMN m/z SM

434: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil 1.07 (d, 3H), 1.70 546 Ejemplo 430

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 1.76 (m, 2H), 2.17

metoxipiperidin-1-il)-4-({[(2R)-2: (s, 3H), 3.25 (s,

metoxipropil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5: 3H), 3.36 (s, 3H),

carboxílico: 3.37-3.50 (m, 2H),

3.55 (brs, 1 H),

4.20-4.30 (m, 2H),

4.45 (brs, 1H), 7.16

(d, 1H), 8.98 (d,

1H), 12.13 (s, 1H),

16.30 (s, 1H)

435: ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil 1.16 (d, 3H), 1.70 546 Ejemplo 431

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 1.76 (m, 2H), 2.18

metoxipiperidin-1-il)-4-({[(2S)-2: (s, 3H), 3.23 (s,

metoxipropil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5: 3H), 3.37 (s, 3H),

carboxílico: 3.44-3.50 (m, 2H),

3.55 (brs, 1H),

4.20-4.30 (m, 2H),

4.45 (brs, 1H), 7.16

(d, 1H), 8.98 (d,

1H), 12.14 (s, 1H),

16.31 (s, 1H)

436: ácido 2-((3 S, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil 1.16 (d, 3H), 1.70 547 Ejemplo 432

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3: 1.76 (m, 2H), 2.17

metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R)-2-metoxi-1: (s, 3H), 3.26 (s,

metiletil]amino} carbonil)-1, 3-tiazol-5: 3H), 3.38 (s, 3H),

carboxílico: 3.46-3.52 (m, 2H),

3.55 (brs, 1H),

4.20-4.30 (m, 2H),

4.45 (brs, 1H), 7.16

(d, 1H), 8.96 (d,

1H), 12.14 (s, 1H),

16.31 (s, 1H)

437: ácido cis(±)-2-(3-azido-4-{[(3, 4-dicloro-5 8 (m, 2H), 2.2 (s, 444 Ejemplo 433

metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin: 3H), 3.3 (m, 1H),

1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico: 3.6 (d, 1H), 3.9 (d,

1H), 4.24 (m, 3H),

7.23 (d, 1H), 7.7 (s,

1H), 12.1 (s, 1H),

12.7 (S, 1H)

Ejemplos 438-440

Los siguientes Ejemplos se preparan mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 417 de los materiales de partida (SM) indicados

Ej: Compuesto Datos SM

438: 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 547 para Ejemplo 434

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C21H26Cl2N5O6S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-({[(2R)-2: 1.07 (d, 3H), 1.60-1.75

metoxipropil]amino}carbonilo )-1, 3-tiazol: (m, 2H), 2.14 (s, 3H),

5-carboxilato de sodio: 3.10-3.19 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.47 (brs, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 12.16 (brs, 1H), 13.22 (d, 1H)

439: 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 547 para Ejemplo 435

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-: C21H26Cl2N5O6S; RMN:

metoxipiperidin-1-il)-4-({[(2S)-2: 1.07 (d, 3H), 1.60-1.75

metoxipropil]amino}carbonilo )-1, 3-tiazol: (m, 2H), 2.17 (s, 3H),

5-carboxilato de sodio: 3.10-3.22(m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.49 (brs, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 12.15 (brs, 1H), 13.22 (d, 1H)

440: 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R)-2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5carboxilato de sodio MS (ES) MH+: 547 para C21H26Cl2N5O6S; RMN: 1.07 (d, 3H), 1.65-1.73 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.10-3.22(m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.49 (brs, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 12.18 (brs, 1H), 13.19 (d, 1H) Ejemplo 436

Preparación de los materiales de partida: Intermedio 83-278

Intermedio 83

Cis(±)-etil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metilpiperidina-1-carboxilato

5 Una solución de 167 mg (0.9 mmol) de Cis(±)-etil(4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato (Intermedio 152), 235 ml

(1.25 mmol) de diisopropiletilamina y 280 mg (1.35) de cloruro 3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carbonilo (Intermedio 202) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con Na2CO3 acuoso y solución salina. El secado MgSO4 y el retiro de solvente da un aceite que se purifica mediante cromatografía (100% de CH2Cl2 seguido por elución de gradiente a 100% de EtOAc) para proporcionar 145 mg del producto.

10 MS (ES) (MH+): 362 para C15H21Cl2N3O3; RMN (d6-DMSO): 0.8 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 12.0 (s, 1H).

Intermedios 84-114

Los siguientes Intermedios se sintetizan mediante un método análogo al Intermedio 37 o Intermedio 83 de los materiales de partida (SM) dados en la tabla adelante.

Int: Compuesto Datos SM

84: Cis(±)-tert-butil 4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol2-il)carbonil]amino}-3-[(metiltio)metil]piperidina1-carboxilato N/A Intermedio 72

85: Cis(±)-tert-butil-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ESP): 420.1 (M- Intermedio 184 e

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(metiltio)piperidina-: H) para Intermedio 1

1-carboxilato: C17H25Cl2N3O3S; RMN: 1.40 (s, 9H); 1.45-1.70 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 2.80-3.20 (m, 2H); 3.31 (m, 1H); 3.90 (m, 2H); 4.30 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 12.13 (s, 1H)

86: Cis(±)-etil 3-(benciloxi)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}piperidina-1carboxilato MS (ESP): 454 (M+H) para C21H25Cl2N3O4; RMN: 1.20 (q, 3H); 1.70 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 3.05 (m, 2H); 3.68 (s, 1H); 4.00 (m, 3H); 4.15 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 4.70 (d, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.30 (m, 5H); 12.06 (s, 1H). Intermedio 158 e Intermedio 1

87: Cis(±)-etil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2- MS (ESP): 424 Intermedio 256 e

il)carbonil]amino}-3-(prop-2-in-1-iloxi)piperidina: (M+Na) para Intermedio 1

1-carboxilato: C17H21Cl2N3O4; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5: 1.27 (t, 3H); 1.79 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.40 (t, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 4.10-4.55 (m, 7H); 7.25 (m, 1H); 9.53 (s, 1H).

88: Trans-(±)tert-butil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2il)carbonil]amino}3-hidroxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 392 para C16H23Cl2N3O4; RMN: 1.45 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.67 (dd, 1H), 2.84 (brt, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 6.75 (brd, 1H), 10.06 (br s, 1H) Intermedio 185 e Intermedio 1

89: tert-butil (3S, 4R)-4-{[(3-cloro-5-metil-1H-pirrol2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 360 para C16H23ClFN3O3 Intermedio 196 e Intermedio 64

Int: Compuesto Datos SM

90: tert-butil (3S, 4R)-4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol2-il) carbonil]amino}-3-fluoropiperidina-1carboxilato MS (ESN): 404 (M-1) para C16H23BrN3O3 RMN (CDCl3) 5: 1.47 (t, 9H); 1.80 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.65 (d, br, 1H); 6.11 (d, 1H); 6.59 (s, 1H); 9.97 (s, br, 1 H) Intermedio 197 e Intermedio 64

91: tert-butil (3S, 4R)-4-{[(4-bromo-3-cloro-5-metil1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-fluoropiperidina1-carboxilato MS (ES) MH+: 440 para C16H22BrClFN3O3 RMN (CDCl3) 5: 1.47 (s, 9H); 1.85 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.85 (m, 2H); 4.24 (m, 2H); 4.50 (m, 1H); 4.72 (d, br, 1H); 6.96 (d, 1H); 9.3 0 (s, br, 1H) Intermedio 198 e Intermedio 64

92: Cis(±)-Etil (4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3-(2-metoxietoxi)piperidina-1carboxilato MS (ES) MH-: 420 para C17H25Cl2N4O5 Intermedio 159 e Intermedio 1

93: Cis(±)-Etil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2il)carbonil]amino}-3-(2-metoxipropoxi)piperidina1-carboxilato MS (ES) MH+: 436 para C18H27Cl2N3O5 Intermedio 160 e Intermedio 1

94: Cis(±)-Etil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2il)carbonil] amino }-3-(2hidroxipropoxi)piperidina-1-carboxilato MS (ES) MH+: 422 para C17H25Cl2N3O5 Intermedio 161 e Intermedio 1

95: tert-Butil (3S, 4R)-4-{[(4-cloro-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidina-1carboxilato C15H21ClFN3O3 RMN: 1.39 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 1H), 2.73-3.11 (m, 2H), 3.95-4.23 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 6.946.96(m, 2H), 8.03 (d, 1H), 11.78 (s, 1H) 2, 2, 2-tricloro-1(4-cloro-1H-pirrol2-il)etanona (Tett lett. 27, 25052508, 1979) e Intermedio 64

96: tert-Butil (3S, 4R)-4-{[(4, 5-dicloro-1Hpirrol-2il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidina-1carboxilato C15H21ClFN3O3 RMN: 1.39 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 1H), 2.73-3.11 (m, 2H), 3.95-4.23 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 6.946.96(m, 2H), 8.03 (d, 1H), 11.78 (s, 1H) Intermedio 203 e Intermedio 64

Int: Compuesto Datos SM

97: Etil (3S, 4R)-4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: para C15H22ClN3O4; RMN: 1.18 (t, J=7.06 Hz, 3H), 1.48 (d, J=3.58 Hz, 1H), 1.75 (td, J=12.29, 7.82 Hz, 1H), 2.10-2.18 (m, 3H), 2.95 (d, J=13.38 Hz, 2H), 3.20 -3.27 (m, 3H), 3.27 -3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.97 -4.09 (m, J=10.53, 7.08, 7.08, 3.39 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 6.88 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.91 Hz, 1H), 11.60 (s, 1H) Intermedio 6 e Intermedio 25

98: Cis(±)-etil-4-{[(4-cloro-3, 5-dimetil-1Hpirrol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 358 para C16H24ClN3O4 Intermedio 195 e Intermedio 26

99: tert-butil (Cis(±)-3-cloro-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil 1.40 (s, 9H), 1.67 (m, Intermedio 1 e

1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}piperidina-1: 2H), 2.19 (s, 3H), 2.68 Intermedio 162

carboxilato: (m, 1H), 3.43 (m, 1H),

4.02 (m, 1H), 4.17 (m,

1H), 4.36 (m, 1H), 4.58

(s, 1H), 7.05 (d, 1H),

12.12 (s, 1H)

100: tert-butil (3S, 4R)-4-[({4-cloro-3-[(E)(metoxiimino)metil]-5-metil-1H-pirrol-2il}carbonil)amino]-3-fluoropiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 415 para C18H26ClFN4O4; RMN: 1.40 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.78 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 12.11 (s, 1H) Intermedio199 e Intermedio 64

101: tert-butil Cis(±)-3-cloro-4-{[(4-cloro-5-metil-1H 1.40 (s, 9H), 1.54 (m, 162 e Intermedio 6

pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidina-1: 1H), 1.83 (m, 1H), 2.14

carboxilato: (s, 3H), 3.28 (m, 1H),

3.41 (m, 1H), 4.02

4.22 (m, 3H), 4.56 (s,

1H), 6.89 (s, 1H), 7.80

(d, 1H), 11.63 (s, 1H)

102a: Cis(±)-etil (4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-2-metilpiperidina-1-carboxilato MS (ES) (MH+): 362 para C15H21Cl2N3O3; RMN (d6-DMSO): 0.8 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 12.0 (s, 1H) Intermedio 202 e Intermedio 164

Int: Compuesto Datos SM

102b: Cis(±)-etil (4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) (MH+): 369 para C16H21ClN4O4; RMN (d6-DMSO): 1.2 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.83.1 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.84.3 (m, 5H), 7.7 (d, 1H), 12.7 (s, 1H) Intermedio 200 e Intermedio 21

103: tert-butil (3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil- MS (ES) (MH+): 383 Intermedio 200 e

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidina: para C17H22ClFN4O3; Intermedio 59

1-carboxilato: RMN (d6-DMSO): 1.4 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 4H), 4.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 12.5 (s, 1H)

104: tert-butil (3S, 4R)-4-{[(3, 5-dicloro-4-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil] amino}-3-fluoropiperidina-1carboxilato MS (ES) (MH+): 394 para C16H22Cl2FN3O3; RMN (d6-DMSO): 1.4 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 4.0-4.3 (m, 3H), 4.8 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 12.5 (s, 1H) Intermedio 201 e Intermedio 59

105: Cis(±)-Etil3-(ciclopropilometoxi)-4-{[ (3, 4- MS (ESI) M: 418 para Intermedio 165 e

dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il): C18H25Cl2N3O4; RMN: Intermedio 1

carbonil]amino}piperidina-1-carboxilato: 0.22 (m, 2H), 0.50 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.87-3.09 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.59 (bs, 1H), 3.924.36 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 12.21 (bs, 1H)

106: Cis(±)-etil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2- MS (ESI) M: 461 para Intermedio 166 e

il)carbonil]amino}-3-(1, 3-tiazol-2-: C18H22Cl2N4O4S; RMN Intermedio 1

ilmetoxi)piperidina-1-carboxilato: (DMSO): 1.10 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.82-3.10 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.21 (dt, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.72 (dd, 2H), 12.12 (bs, 1H)

Int: Compuesto Datos SM

107: Cis(±)-Etil (rel 3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil- MS (ES) MH+: 392, Intermedio 257 e

1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidina: 394 para Intermedio 1

1-carboxilato: C16H23Cl2N3O4; RMN: 1.04-1.21 (m, 6H); 1.60 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.95 (m, 2H); 3.48 (br s, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.92 (br s, 1H); 3.98-4.05 (m, 2H); 4.09-4.25 (m, 2H); 7.09 (d, 1 H) 12.14 (s, 1H)

108: 1-tert-butil 3-metil4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino} piperidina-1, 3dicarboxilato MS (ES) MH+: 434, 436 para C18H25Cl2N3O5; RMN (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.45 (dt, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 9.66 (s, 1H) Intermedio 167 e Intermedio 1

109: ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidina-3carboxílico MS (ES) MH+: 420, 422 para C17H23Cl2N3O5. Intermedio 108 e Intermedio 1

110: Cis(±)tert-butil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol- MS (ES) MH+: 489, Intermedio 109 e

2-il)carbonil]amino}-3-(morfolin-4: 491 para Intermedio 1

ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato: C21H30Cl2N4O5; RMN: 1.40 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.81 (amplio s, 2H), 3.14 (dt, 1H), 3.24-3.40 (m, 2H [bajo el pico H2O]), 3.413.68 (m, 6H), 3.93 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 11.98 (s, 1H)

111: Trans(±)tert-butil 4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H- MS (ES) MH+: 489, Intermedio 109 e

pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(morfolin-4: 491 para Intermedio 1

ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato: C21H30Cl2N4O5; RMN: 1.37 (s, 9H), 1.64 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.18-3.68 (m, 11H [bajo el pico H2O]), 3.73 (dd, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 12.08 (s, 1H)

Int: Compuesto Datos SM

112: Cis(±)etil 3-(2-tert-butoxi-2-oxoetoxi)-4-{[(3, 4- MS (ES) MH+: 478, Intermedio 240 e

dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il): 480 para Intermedio 1

carbonil]amino}piperidina-1-carboxilato: C20H29Cl2N3O6; RMN: 1.17 (t, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.90 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.78-3.06 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.12 (m , 1H), 7.39 (d, 1H), 11.97 (s, 1H)

113: Trans(±)etil 3-(2-tert-butoxi-2-oxoetoxi)-4-{[(3, 4- RMN: 1.17 (t, 3H), Intermedio 240 e

dicloro-5-metil-1Hpirrol-2: 1.38 (s, 9H), 1.58 (m, Intermedio 1

il)carbonil]amino}piperidina-1-carboxilato: 1H), 1.68 (m, 1H), 2.17

(s, 3H), 2.81-3.02 (m,

2H), 3.66 (m, 1H),

3.86-4.27 (m , 7H),

7.40 (d, 1H), 12.07 (s,

1H)

114: Etil 3-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-4-{[(3, 4-dicloro- MS (ES)MH+: 478, 480 Intermedio 112 e

5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}piperidina: para C20H33Cl2N3O4Si; Intermedio 1

1-carboxilato: RMN: -0.07 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.16 (t, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.85-4.11 (m, 6H), 6.66 (m, 1H), 12.12 (s, 1 H)

Intermedios 115-144

Los siguientes Intermedios se sintetizan mediante un método análogo al Intermedio 50 o Intermedio 74 de los materiales de partida (SM) dados en la tabla adelante.

Int: Compuesto Datos SM

115: Clorhidrato de cis(±)-3, 4-dicloro-N-[3(hidroximetil)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol2-carboxamida MS (ES) MH+: 306, 308 para C12H17Cl2N3O2. Intermedio 71

116: Clorhidrato de cis(±)-3, 4-dicloro-5-metil-N{3-[(metiltio)metil]piperidin -4-il}-1H-pirrol-2carboxamida MS (ES) MH+: 336, 338 para C13H19Cl2N3OS. Intermedio 84

Int: Compuesto Datos SM

117: Cis(±)-3, 4-dicloro-5-metil-N-[3(metioltio)piperidin-4-il]-1Hpirrol-2carboxamida MS (ESP): 463.1 (M+ H) para C17H20Cl2N4O3S2; RMN: 1.90 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 3.28-3.45 (m, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.77 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.44 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 12.14 (s, 1H) Intermedio 85

118: Cis(±)-N-[3-(benciloxi)piperidin-4-il]-3, 4dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida MS (ESP): 382 (M+H) para C18H21Cl2N3O2 Intermedio 86

119: Cis(±)-3, 4-dicloro-5-metil-N-[3-(prop-2-in-1iloxi)piperidin-4-il]-1 H-pirrol-2-carboxamida MS (ESP): 330 (M+H) para C14H17Cl2N3O2 Intermedio 87

120: Trifluoroacetato de trans-(±)3, 4-dicloro-N-[3hidroxipiperidin-4-il]-5-metil-1Hpirrol-2carboxamida MS (ES) MH+: 292 para C11H15Cl2N3O2 Intermedio 88

121: 3-cloro-N-[(3S, 4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5metil-1H-pirrol-2-carboxamida MS (ES) MH+: 260 para C11H15ClFN3O; 1.91 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.13 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.57 (s, 1H); 4.35 (m, 1H); 5.05 (d, br, 1H); 5.96 (s, 1H); 7.26 (d, 1H); 8.67 (br, 1H); 9.16 (br, 1H); 11.70 (s, br, 1H) Intermedio 89

122: 4-bromo-N-[(3S, 4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5metil-1H-pirrol-2-carboxamida MS (ES) MH+: 306 para C11H15BrN3O Intermedio 90

123: 4-bromo-3-cloro-N-[(3S, 4R)-3fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2carboxamida MS (ES) MH+: 340 para C11H14BrN3O RMN 5: 1.91 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 3.13 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.62 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 5.05 (d, br, 1H); 7.39 (d, 1H); 8.60 (s, br, 1H); 8.99 (s, br, 1H); 12.17 (s, br, 1H) Intermedio 91

124: Cis(±)-3, 4-dicloro-N-[(3-(2metoxietoxi)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2carboxamida MS (ES) MH+: 350 para C14H21Cl2N3O3 Intermedio 92

Int: Compuesto Datos SM

125: Cis(±)-3, 4-Dicloro-N-[3-(2metoxipropoxi)piperidin-4-il]-5-metil-1Hpirrol-2-carboxamida MS (ES) MH+: 364 para C15H23Cl2N3O3 Intermedio 93

126: Cis(±)-3, 4-Dicloro-N-3-(2hidroxipropoxi)piperidin-4-il]-5-metil-1Hpirrol-2-carboxamida MS (ES) MH+: 350 para C14H21Cl2N3O3; Intermedio 94

127: Clorhidrato de 4-Cloro-N-[(3S, 4R)-3fluoropiperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida MS (ES) MH+: 246 para C10H13ClFN3O Intermedio 95

128: Clorhidrato de 4, 5-dicloro-N-[(3S, 4R)-3fluoropiperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida MS (ES) MH+: 280 para C10H12Cl2FN3O Intermedio 96

129: 4-cloro-N--[(3S, 4R)-(3-metoxipiperidin-4-il)] 1-5-metil-1Hpirrol-2-carboxamida 1.41 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 3.08 (d, J=13.19 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 6.89 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 11.59 (s, 1H) Intermedio 97

130: Cis(±)-4-cloro-N-[(3S, 4R)-3-metoxipiperidin4-il]-3, 5-dimetil-1Hpirrol-2-carboxamida MS (ES) MH+: 287 para C13H20ClN3O2 Intermedio 98

131: Clorhidrato de 3, 4-dicloro-N-[Cis(±)-3- cloropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2carboxamida MS (ES) MH+: 310 para C11H14Cl3N3O Intermedio 99

132: Clorhidrato de 4-cloro-N-[(3S, 4R)-3fluoropiperidin-4-il]-3-[(E)(metoxiimino)metil]-5-metil-1H-pirrol-2carboxamida MS (ES) MH+: 317 para C17Hl8ClFN4O2 Intermedio 100

133: Clorhidrato de cis(±)-3-cloro-N-[3cloropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2carboxamida MS (ES) MH+: 276 para C11H15Cl2N3O Intermedio 101

134: Cis(±)-3, 4-dicloro-5-metil-N-[(3metilpiperidin-4-il]-1 H-pirrol-2-carboxamida MS (ES) (MH+): 290 para C12H17Cl2N3O. Intermedio 83

Int: Compuesto Datos SM

135: Cis(±)-3, 4-dicloro-5-metil-N-[2-metilpiperidin4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida MS (ES) (MH+): 290 para C12H17Cl2N3O. RMN: 1.0 (d, 3H), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 7.1 (d, 1H) Intermedio 101

136: Cis(±)-4-cloro-3-ciano-N-[(3-metoxipiperidin4-il]-5-metil-1Hpirrol-2-carboxamida MS (ES) (MH+): 297 para C12H17Cl2N3O2. RMN: 1.6-1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.7 (s, amplio, 1H) Intermedio 102

137: 4-cloro-3-ciano-N-[(3S, 4R)-3-fluoropiperidin4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida MS (ES) (MH+): 285 para C11H14Cl2FN3O. RMN: 1.6 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.5-3.0 (m, 2H), 3.13.3 (m, 1H), 3.5 (s, 1H), 4.0-4.2 (dd, 1H), 4.7 (d, 1H), 7.9 (d, 2H) Intermedio 103

138: Cloruro de (3S, 4R)-4-{[(3, 5-dicloro-4-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}-3fluoropiperidinio MS (ES) (MH+): 294 para C11H14Cl2FN3O. RMN: 1.9 (s, 3H), 3.0-3.7 (m, 4H), 4.3 (m, 1H), 5.0 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.7 (s, amplio, 1H), 9.4 (s, amplio, 1H), 12.7 (s, 1H) Intermedio 104

139: Cis(±)-3, 4-dicloro-N-[3(ciclopropilometoxi)piperidi n-4-il]-5-metil-1Hpirrol-2-carboxamida MS (ES) MH+: 347 para C15H21Cl2N3O2; RMN: 0.17 (m, 2H), 0.44 (m, 2H), 1.01 (m, 1H), 1.34 (s, 1H), 1.62 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.10-3.23 (m, 2H), 3.383.49 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 12.10 (bs, 1H). Intermedio 105

Int: Compuesto Datos SM

140: Cis(±)-3, 4-dicloro-5-metil-N-[3-(1, 3-tiazol-2ilmetoxi)piperidin-4-il]-1 Hpirrol-2carboxamida MS (ESI) M: 389 para C15H18Cl2N4O2S Intermedio 106

141: Cis(±)-3, 4-Dicloro-N-[(rel 3S, 4R)-3etoxipiperidin-4-il]-5-metil-1Hpirrol-2carboxamida MS (ES) MH+: 320 para C13H19Cl2N3O2; RMN: 1.14 (t, 3H); 1.60 (br s, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.62 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 3.64 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 7.10 (d, 1H) Intermedio 107

142: Clorhidrato de trans(±)3, 4-dicloro-5-metil-N[3-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-1 Hpirrol-2-carboxamida MS (ES) MH+: 389, 391 para C16H22Cl2N4O3 Intermedio 111

143: Clorhidrato de Cis(±)3, 4-dicloro-5-metil-N-[3(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirrol2-carboxamida MS (ES) MH+: 389, 391 para C16H22Cl2N4O3 Intermedio 110

144: Ácido Cis(±)[(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-3-il) oxi]acético MS (ES)[(M+H)+]: 350, 352 para C13H17Cl2N3O4 Intermedio 112

Intermedios 145-157

Los siguientes Intermedios se sintetizan mediante un método análogo al Intermedio 59 de los materiales de partida (SM) dados en la tabla adelante.

Int: Compuesto Datos SM

145: Cis(±)-etil 3-(benciloxi)-4-[(tertbutoxicarbonil) amino]piperidina-1-carboxilato MS (ESP): 401 (M+Na) para C20H30N2O5; RMN (CDCl3) 5: 1.25 (m, 3H); 1.43 (s, 9H); 1.65-1.85 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 3.58 (s, 1H); 3.71 (m, 1H); 4.05-4.30 (m, 3H); 4.30 (m, 2H); 4.76 (t, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.267.38 (m, 5H) Cis(±)etil 4[(tertbutoxicarbonil) a mino]-3-hidroxipiperidina1-carboxilato (WO9412494) y bromuro de bencilo

Int: Compuesto Datos SM

146: Cis(±)-etil 4-[(tertbutoxicarbonil) amino]-3(prop-2-in-1-iloxi)piperidina-1-carboxilato RMN: (CDCl3) 1.26 (t, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.67 (m, 2H); 2.43 (t, 1H); 2.79 (m, 2H); 3.74 (m, 2H); 4.00-4.45 (m, 6H); 5.00 (s, 1H) Cis(±)etil 4[(tertbutoxicarbonil) amino]-3hidroxipiperidina-1carboxilato (WO9412494) y bromuro de propargilo

147: Cis(±)-Etil (4-bencilamino)-3-(2metoxietoxi)piperidina-1-carboxilato MS (ES) MH+: 337 para C18H28N2O4 Intermedio 169

148: Cis(±)-Etil 4-[(tertbutoxicarbonil) amino]-3-(2metoxipropoxi)piperidina-1-carboxilato MS (ES) M+Na: 383 para C17H32N2O6 Intermedio 149 y yoduro de metilo

149: Cis(±)-Etil 4-[(tertbutoxicarbonil) amino]-3-(2hidroxipropoxi)piperidina-1-carboxilato MS (ES) M + Na: 369 para C16H30N2O6 Intermedio 150 (J. Org. Chem, 60, 4922-4924, 1995)

150: Cis(±)-Etil 4-[(tertbutoxicarbonil) amino]-3(oxiran-2-ilmetoxi)piperidina-1-carboxilato MS (ES) M + Na: 367 para C16H28N2O6 Intermedio 27 y m-CPBA

151: tert-butil (Cis(±)-4-(bencilamino)-3cloropiperidina-1-carboxilato 1.39 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.75 (q, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 7.227.36 (m, 5H). Intermedio 170

152: Cis(±)-etil 4-(bencilamino)-3-metilpiperidina-1carboxilato RMN (CDCl3): 0.9 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.9-3.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H). etil 3-metil-4oxopiperidina-1carboxilato (Ebnoeter, A.; Niklaus, P.; Suess, R. Helvetica Chimica Acta (1969), 52(3), 629-38)

153: Cis(±)-etil (4-(bencilamino)-2-metilpiperidina-1carboxilato MS (ES) (MH+): 277 para C16H24N2O2: RMN (d6-DMSO): 1.25 (t, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.65 (s, amplio, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.1 (3, 3H) Intermedio 164

Int: Compuesto Datos SM

154: Cis(±)-Etil 4-(bencilamino)-3(ciclopropilometoxi)piperidina-1-carboxilato MS (ES) MH+: 333 para C19H28N2O3; RMN: 0.14 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 0.97 (m, 1H), 1.15 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.79-3.01 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.88-4.02 (m, 3H), 7.187.35 (m, 5H) Intermedio 171

155: Cis(±)-etil 4-[(tertbutoxicarbonil) amino]-3-(1, 3-tiazol-2-ilmetoxi)piperidina-1-carboxilato MS (ES) MH+: 386 para C17H27N3O5S; RMN (CDCl3): 1.24 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.63 (s, 1H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 4.404.60 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.94-5.25 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.74 (d, 1H) Intermedio 235

156: Cis(±)-Etil (4-(bencilamino)-3-etoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 307 para C17H26N2O3; RMN: 1.08 (t, 3H); 1.15 (t, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.75 (br s, 1H); 2.65 (br s, 1H); 2.92 (m, 2H); 3.47 (br s, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.71 (m, 3H); 3.88 (br s, 1H); 3.98-4.05 (m, 2H); 7.18-7.34 (m 5H) Intermedio 172

157: Cis(±)-etil 4-(bencilamino)-3-metoxipiperidina1-carboxilato MS (ES) MH+: 293 para C16H24N2O3. RMN: 1.16 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.89 (dd, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.67-3.83 (m, 3H), 3.99 (m, 3H), 7.187.37 (m, 5H) Intermedio 168

Intermedios 158-167

Los siguientes Intermedios se sintetizan mediante un método análogo al Intermedio 28 o Intermedio 59 de los materiales de partida (SM) dados en la tabla adelante.

Int: Compuesto Datos SM

158: Cis(±)-etil 4-amino-3-(benciloxi) piperidina-1-carboxilato MS (ESP): 279 (M+H) para C15H22N2O3 Intermedio 145

160: Clorhidrato de cis(±)-Etil 4-amino-3-(2metoxipropoxi)piperidina-1-carboxilato MS (ES) MH+: 261 para C12H24N2O4 Intermedio 148

161: Clorhidrato de cis(±)-Etil 4-amino-3-(2hidroxipropoxi)piperidina-1-carboxilato MS (ES) MH+: 247 para C11H22N2O4 Intermedio 149

162: tert-butil Cis(±)-4-amino-3cloropiperidina-1-carboxilato 1.39 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.26 (m, 1H) Intermedio 151

163: etil Cis(±)-4-amino-3-metilpiperidina-1carboxilato RMN (CDCl3): 0.9 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 2.2 (s, amplio, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H) Intermedio 152

164: Cis(±)-etil (4-amino-2-metilpiperidina-1carboxilato RMN: 1.25 (t, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.65 (s, amplio, 2H), 1.82.0 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.1 (3, 3H) etil 2-metil-4oxopiperidina-1carboxilato (EP 121972 A2)

165: Cis(±)-Etil 4-amino-3(ciclopropilometoxi)piperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 243 para C12H22N2O3; RMN (CDCl3): 0.19 (m, 2H), 0.49 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.651.84 (m, 2H), 2.93 (d, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.253.44 (m, 2H), 3.52 (bs, 1H), 3.85-4.21 (m, 6H) Intermedio 154

166: Cis(±)-etil 4-amino-3-(1, 3-tiazol-2ilmetoxi)piperidina-1-carboxilato MS (ES) MH+: 286 para C12H19N3O3S; RMN (DMSO): 1.00 (t, 1.8H), 1.15 (t, 1.2H), 1.70 (m, 2H), 2.79-3.03 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.74-4.02 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 4.91 (t, 2H), 7.25 (bs, 1H), 7.77 (dd, 2H), 8.34 (s, 1H) Intermedio 155

Int: Compuesto Datos SM

167: 1-tert-butil 3-metil 4-aminopiperidina-1, 3-dicarboxilato MS (GC-EI)[(M)+]: 258 para C12H22N2O4 Intermedio 237

Intermedio 168

etil 3-metoxi-4-oxopiperidina-1-carboxilato

5 A una solución agitada de metoxicetal (Intermedio 173, 55.15 g, 223 mmol, crudo) en THF seco (30 ml), a temperatura ambiente y bajo atmósfera ambiente, se agrega una solución acuosa de H2SO4 (5%, v/v, 190 ml). La temperatura se aumenta a 60 ° C; la reacción se agita a esta temperatura. La conversión completa se sugiere después de 2 horas mediante TLC (50% de acetato de etilo en hexanos; tinción de Hanessian; Rf 0.43). La mezcla de reacción se deja llegar a temperatura ambiente. Se retira bajo vacío THF. A la solución acuosa se agrega

10 bicarbonato de sodio sólido hasta que es básico, y cloruro de sodio sólido hasta que es saturado, con la adición de más agua necesaria. El producto crudo se extrae con cloruro de metileno (3 X 300 ml); las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran. El material crudo se utiliza sin purificación adicional; el rendimiento se asume que es cuantitativo.

MS (ESI) M: 201 para C9H15NO4. 1H RMN (CDCl3): 1.28 (t, 3H), 2.38-2.60 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.45 (s, 3H),

15 3.69 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.17 (q, 2H).

Intermedios 169-172

Los siguientes Intermedios se sintetizan mediante un método análogo al Intermedio 168 de los materiales de partida (SM) dados en la tabla adelante.

Int: Compuesto Datos SM

169: Etil 3-(2-metoxietoxi)-4-oxopiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 246 para C11H19NO5 Intermedio 174

170: tert-butil 3-cloro-4-oxopiperidina-1carboxilato 1.30 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 2.45 (t, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.66 (m, 1H) J. Org. Chem., 1994, 59, 6955-6964.

171: Etil 3-(ciclopropilometoxi)-4-oxopiperidina1-carboxilato MS (ES) MH+: 242 para C12H19NO4; RMN (CDCl3): 0.21 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 2.372.58 (m, 2H), 3.32-3.51 (m, 4H), 3.85 (bs, 1 H), 4.04-4.41 (m, 4H) Intermedio 255 y bromuro de ciclopropilometil

Int: Compuesto Datos SM

172: Etil 3-etoxi-4-oxopiperidina-1-carboxilato MS (ES) MNa+: 238 para C10H17NO4-aducto Na; RMN: 1.09 (t, 3H); 1.20 (t, 3H); 2.31 (m, 1H); 3.12 (br s, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.94 (m, 2H); 4.03-4.11 (m, 4H). Intermedio 175

Intermedio 173

etil 3, 4, 4-trimetoxipiperidina-1-carboxilato

5 A una solución agitada de hidruro de sodio (6.96 g, 290 mmol) en THF seco (100 ml), a 0 ° C y bajo una atmósfera de N2, se agrega una solución del hidroxicetal (Intermedio 255, 223 mmol) en THF (125 ml) durante aproximadamente 30 minutos, por medio de embudo de adición. La solución resultante se agita a 0 ° C bajo una atmósfera de N2 durante aproximadamente 15 minutos; luego se agrega yoduro de metilo (18.0 ml, 41.0 g, 290 mmol) en forma de porciones, por medio de jeringa, durante aproximadamente 5 minutos. La reacción se agita

10 durante la noche bajo una atmósfera de N2, que alcanza gradualmente temperatura ambiente. Se sugiere conversión completa mediante TLC (50 % de acetato de etilo en hexanos; tinción de Hanessian; Rf 0.57) en la mañana. La reacción se detiene con un volumen pequeño de agua, luego se concentra bajo vacío. Al residuo se agrega aproximadamente 50 ml de agua; de esta mezcla se extrae el producto crudo con acetato de etilo (3 X 150 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran. El material crudo se utiliza sin

15 purificación adicional; el rendimiento se asume que es cuantitativo.

MS (ESI) M: 247 para C11H21NO5. 1H RMN (CDCl3): 1.24 (t, 3H), 1.72-1.83 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.20-4.37 (m, 2H).

Intermedios 174-175

Los siguientes Intermedios se sintetizan mediante un método análogo al Intermedio 173 de los materiales de partida 20 (SM) dados en la tabla adelante.

Int: Compuesto Datos SM

174: Etil 4, 4-dimetoxi-3-(2-metoxietoxi)piperidina1-carboxilato RMN (CDCl3): 1.23 (t, 3H), 1.73-1.85 (m, 2H), 2.75-2.88 (m, 1H), 2.933.10 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.98-4.30 (m, 1 H) Intermedio 255 y 1bromo-2-metoxietano

175: Etil 3-etoxi-4, 4-dimetoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MNa+: 284 para C12H23NO5-aducto Na; RMN: 1.07 (t, 3H); 1.15 (t, 3H); 1.52 (m, 1H); 1.66 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 3.10 (s, 3H); 3.59 (m, 1H); 3.81 (m, 2H); 3.96-4.07 (m, 4H); 4.12 (m, 1H) Intermedio 255 y yoduro de etilo

Etil 2-oxobutanoato

Se disuelve oxalato de dietilo (10 g; 68 mmol) en Et2O (100 ml) y se enfría a -78 C. Se agrega lentamente bromuro de etil magnesio (1.0 M en THF; 72 ml; 71.8 mmol; 1.05 equiv.) por medio de jeringa. El baño de hielo seco / acetona

5 se deja fusionar y se calienta 10 C. Se supervisa la reacción mediante 1H RMN. La reacción se enfría a 0° C y se detiene con NH4Cl saturado. Se diluye con H2O y las fases se separan. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El aislamiento da 7.6 g de un aceite amarillo crudo en 86% de rendimiento. No hay purificación adicional.

Intermedio 177

10 Etil 3-bromo-2-oxobutanoato

Se suspende CuBR2 (39.3 g; 176 mmol; 3 equiv.) en EtOAc (160 ml). Se agrega en forma de gotas una solución de CHCl3 que contiene etil 2-oxobutanoato (Intermedio 176, 7.6 g; 58.7 mmol). La suspensión luego se calienta hasta reflujo durante 6 horas y se supervisa por 1H RMN. Los sólidos se filtran a través de una almohadilla de Celita y el licor madre se concentra. El aceite crudo se pasa a través de una almohadilla corta de gel de sílice y se eluye con

15 una mezcla 1: 1 de EtOAc / hexanos. La banda amarilla se recolecta y se concentra para dar 12.2 g del producto. No hay purificación adicional.

Intermedio 178

Etil 2-amino-5-metil-1, 3-tiazol-4-carboxilato

Se combinan y se calientan hasta reflujo etil 3-bromo-2-oxobutanoato (Intermedio 177, 12.2 g; 58.7 mmol) y tiourea

20 (4.46 g; 76.1; 58.7 mmol). La solución se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. La reacción se supervisa mediante LC/MS. La base se precipita con 20% de NH4OH (10 ml) y luego se vuelve a disolver con 1N HCl (100 ml) y luego finalmente se vuelve a precipitar con 20% de NH4OH. El precipitado se recolecta y se lava con H2O. El producto crudo luego se vuelve a cristalizar a partir de 9: 1 etanol/agua para dar 5.95 g del producto en 55% de rendimiento.

25 MS (ES) MH+: 187 para C7H10N2O2S.

Intermedio 179

Etil 2-cloro-5-metil-1, 3-tiazol-4-carboxilato

Se combinan etil 2-amino-5-metil-1, 3-tiazol-4-carboxilato (Intermedio 178, 3 g; 16.1 mmol) y CuCl2 anhidro (3.25 g;

24.2 mmol; 1.5 equiv.) en acetonitrilo seco (28 ml). Se agrega en forma de gotas t-butil nitrito (90% tech; 2.77 g; 24.2

30 mmol; 1.5 equiv.). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y se supervisa por LC/MS. El acetonitrilo se retira in vacuo y el sólido se vuelve a disolver en CHCl3 y H2O. La capa acuosa se acidifica con 2N HCl y las fases se separan. Se extrae de nuevo la capa acuosa con CHCl3. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre Na2SO4 y se decolora el carbono durante 1 hora. Se filtra a través de una almohadilla de Celita y se concentra hasta un aceite. El aislamiento da 2.62 g del compuesto del título en 80% de rendimiento. El compuesto

35 se puede purificar adicionalmente por medio de cromatografía de columna flash y cristalización. MS (ES) MH+: 206, 208 para C7H8ClNO2S.

Intermedio 180

Etil 5-(bromometil)-2-cloro-1, 3-tiazol-4-carboxilato

40 Se disuelve etil 2-cloro-5-metil-1, 3-tiazol-4-carboxilato (Intermedio 179, 2.8 g; 13.6 mmol) en CCl4 (25 ml). Se agregan en una porción única NBS (2.3 g; 13 mmol) y AIBN (2.12 g; 13 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calienta hasta reflujo durante 24 horas. Se agrega NBS adicional (690 mg; 0.3 equiv.) y AIBN (636 mg; 0.3 mmol) para llevar la reacción a terminación. Se continúa el calentamiento durante otras 4 horas. Se enfría a temperatura MS (ES) MH+: 284, 286, 288 para C7H7BrClNO2S.

Intermedio 181

Etil 2-cloro-5-formil-1, 3-tiazol-4-carboxilato

Se disuelve Etil 5-(bromometil)-2-cloro-1, 3-tiazol-4-carboxilato (Intermedio 180, 920 mg; 3.2 mmol) en acetonitrilo se seca sobre tamices moleculares. La solución se enfría a 0 C y se agrega en una porción única NMO (570 mg; 1.5 equiv.). La reacción se supervisa mediante LC/MS. Se agrega 1.5 equivalentes adicionales de NMO en dos porciones durante dos horas. La reacción se concentra hasta un residuo sólido, se redisuelve en EtOAc y se lava con H2O. Se seca la capa orgánica Na2SO4, se filtra y se concentra. No hay purificación adicional. MS (ES) MH+: 220, 222 para C7H6ClNO3S.

Intermedio 182

tert-Butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato

Se agrega lentamente clorotrimetilsilano (5.6 ml, 44 mmol) a una solución de tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (comercial, 8 g, 40 mmol), trietilamina (12.3 ml, 88 mmol) y DMF (40 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se calienta a 75 ° C y se agita durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego en un baño de hielo. El hexano frío (250 ml) se agrega lentamente a la mezcla de reacción seguido por bicarbonato de sodio acuoso (saturado) frío (50 ml). La fase orgánica se separa y se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El silil enoléter crudo se disuelve en THF (15 ml) y se enfría a 0 ° C. N-Bromosuccinimida (7.1 g, 40 mmol) se disuelve en THF (120 ml) y se agrega lentamente (45 min.) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía flash (hexanos/acetato de etilo, 5: 1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (11 g).

MS (ESP): 222.1 (M-tBu) para C10H16BrNO3 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1.25 (s, 9H); 2.30 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 3.42-3.80 (m, 3H); 3.93 (m, 1H); 4.60 (m, 1H).

Intermedio 183

tert-Butil 3-(metiltio)-4-oxopiperidina-1-carboxilato

Se agrega tiometóxido de sodio (805 mg, 11.5 mmol) a una solución de tert-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1carboxilato (Intermedio 182, 3.20 g, 11.5 mmol) y THF (15 ml) a 0 ° C. La mezcla resultante se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se detiene con agua (15 ml) y se diluye con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separa y se lava con solución salina. La fase acuosa combinada se extrae con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía flash (hexanos/acetato de etilo,

7: 1) para proporcionar el compuesto del título (2.4 g).

MS (ESP): 190.2 (M-tBu) para C11H19NO3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5: 1.43 (s, 9H); 2.02 (s, 3H); 2.23 (dt, 1H);

2.95 (m, 1H); 3.20-3.40 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.90-4.20 (m, 2H).

Intermedio 184

Cis(±)-tert-butil-4-amino-3-(metiltio)piperidina-1-carboxilato

Se agrega cianoborohidruro de sodio (344 mg, 5.48 mmol) a una solución de tert-butil 3-(metiltio)-4-oxopiperidina-1carboxilato (Intermedio 183, 1.07 g, 4.40 mmol), acetato de amonio (3.24 g, 42 mmol) y metanol (15 ml). La mezcla resultante se agita durante 4 h. La reacción se detiene mediante la adición de 1N HCl (3 ml). Se agrega lentamente bicarbonato de sodio acuoso (saturado, 50 ml) a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo (3 x 75 ml). La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para producir la amina cruda. MS (ESP): 247.3 (M+H) para C11H22N2O2S.·

Intermedio 185 El compuesto del título se prepara como se describe en Marquis R.W. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 3563-3567 y / o documento WO 9805336.

5 MS (ES) MH+: 217 para C10H20N2O3; RMN: 1.45 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 8.20 (m, 1H) Intermedio 186 Etil 3-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato El compuesto se prepara mediante el procedimiento descrito para el Intermedio 2.

10 MS (ESP): 188 (MH+) para C8H10ClNO2 1H-RMN (CDCl3) 5: 1.37 (t, 3H); 2.26 (s, 3H); 4.32 (q, 2H); 5.96 (s, 1H); 8.81 (br, 1H). Intermedio 187 Etil 4-bromo-5-metil-H-pirrol-2-carboxilato El compuesto se prepara mediante el procedimiento descrito para el Intermedio 2.

15 MS (ESP): 234 (MH+) para C8H10BrNO2 1H-RMN 5: 1.27 (t, 3H); 2.17 (s, 3H); 4.22 (q, 2H); 6.74 (s, 1H); 12.10 (s, br, 1H). Intermedio 188 4 Etil 4-bromo-3-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato

MS (ESP): 268 (MH+) para C8H9BrClNO2 1H-RMN (CDCl3) 5: 1.38 (t, 3H); 2.30 (s, 3H); 4.34 (q, 2H); 9.0 (br, 1H).

20 Intermedio 189 etil 4-cloro-3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato

Se agrega N-Clorosuccinimida (1.77 g, 13.25 mmol) a una solución de etil 3, 5-dimetil-2-pirrol carboxilato (2.11 g,

12.62 mmol) en cloroformo (45 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h y luego se vierte en 2 N NaOH. La capa orgánica se lava con agua y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y

25 se concentra bajo presión reducida para dar un sólido crudo. El sólido crudo se disuelve en MeOH caliente, se enfría a temperatura ambiente, y el precipitado se recolecta mediante filtración (493 mg, 19%).

MS (ES) MH+: 174 para C9H12ClNO2.

Intermedio 190 etil 4-cloro-3-[(E)-(metoxiimino)metil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato

Una solución de Intermedio 191 (300 mg, 1.39 mmol) en MeOH (5 ml) y piridina (1.5 ml) con clorhidrato de metilamina (255 mg, 3.06 mmol) se calienta a 60 ° C durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se somete a partición entre cloruro de metileno y 10% de HCl. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido blancuzco.

Intermedio 191

etil 4-cloro-3-formil-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato

5 Se agrega lentamente POCl3 en 1, 2-dicloroetano (14 ml) a una solución de DMF (4.37 ml, 59.79 mmol) en 1, 2dicloroetano (10 ml). La mezcla de reacción se agita durante 15 min y luego se agrega el Intermedio 7 (2.04 g, 10.87 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta reflujo durante 3 h y luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trata con acetato de sodio (10 g) en agua (25 ml) y se agita durante 1 h. La mezcla se extrae con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo presión

10 reducida. La purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice, 2: 1 hexanos/acetato de etilo) da el compuesto deseado (720 mg).

MS (ES) MH+: 216 para C9H10ClNO3.

Intermedio 192

etil 3-bromo-4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato

15 Se agrega bromo (0.56 ml, 11 mmol) a una solución de 1 g (5.3 mmol) de etil 4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermedio 7) y 0.8 ml (5.7 mmol) de Et3N en CH2Cl2. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 h, se agrega NaHSO3 acuoso y se retira CH2Cl2 y el residuo acuoso se somete a partición entre agua y EtOAc. El EtOAc se separa y se lava con solución salina. El secado (MgSO4) y retiro del solvente da 1.5 g del producto como un sólido.

20 MS (ES) (MH+): 240 para C8H9BrClNO2; RMN (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 12.3 (s, 1H).

Intermedio 193

etil 4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato

Se burbujea gas de nitrógeno a través de una mezcla de 1.4 g (5.25 mmol) de etil 3-bromo-4-cloro-5-metil-1H-pirrol2-carboxilato (Intermedio 192), 470 g (4 mol) Zn(CN)2, 250 mg (0.26 mmol) Pd2(dba)3 y 302 mg (0.26 mmol) dppf en 25 15 ml de DMF durante 15 min. La mezcla se calienta a 130 ° C durante 1 h. Se agregan Zn(CN)2 (1 g), Pd2(dba)3 (500 mg) y dppf (604 mg) adicional. Después de burbujear a través de N2 durante 15 min y se calienta a 130 ° C durante 2 h, se agregan Zn(CN)2 (0.5 g), Pd2(dba)3 (250 mg) y dppf (302 mg) adicional. El calentamiento se continúa a 130 ° C durante 2h. El solvente se retira y el residuo se somete a partición entre EtOAc y agua. El EtOAc se separa y se lava con solución salina. Las capas acuosas combinadas se extraen de nuevo con EtOAc, que se lava

30 con solución salina. Los extractos EtOAc combinados se secan (MgSO4) y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (100% de CH2Cl2 seguido por elución de gradiente a 5% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar 750 mg del producto como un sólido.

MS (ES) (MH+): 213 para C9H9ClN2O2; RMN (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.3 (q, 2H), 13.1 (s, 1H).

Intermedio 194

35 etil 3, 5-dicloro-4-metil-1H-pirrol-2-carboxilato

Se agrega lentamente Et3N (5.5 ml, 39 mmol) a una solución de 2.0 g (13 mmol) de etil 4-metil-1H-pirrol-2carboxilato y 3.1 ml de SO2Cl2 en 30 ml de CH2Cl2 se enfría en un baño de agua helada. La mezcla se calienta a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Después de tratamiento con NaHSO3 acuoso, el CH2Cl2 se retira y el residuo acuoso se diluye con agua y se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavan con

40 solución salina, se secan (MgSO4) y se concentran. El residuo sólido se recristaliza dos veces a partir de 50% de EtOH acuoso para proporcionar 1.38 g del producto como un sólido blanco.

MS (ES) (M-H-): 222 para C8H9Cl2NO2; RMN (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 1.9 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 12.8 (s, 1H).

Intermedio 195

Ácido 4-cloro-3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico Se prepara utilizando el procedimiento descrito para el Intermedio 1 utilizando el Intermedio 189 como el material de partida.

MS (ES) MH+: 174 para C7H8ClNO2.

Intermedio 196

Ácido 3-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Se prepara utilizando el procedimiento descrito para el Intermedio 1 utilizando Intermedio 186 como el material de

partida.

MS (ESP): 160 (MH+) para C6H6ClNO2

1H-RMN (CDCl3) 5: 2.29 (s, 3H); 6.02 (s, 1H); 8.83 (br, 1H).

Intermedio 197

Ácido 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Se prepara mediante el procedimiento descrito para el Intermedio 1 utilizando el Intermedio 187 como el material de

partida.

MS (ESP): 206 (MH+) para C6H6BrNO2 RMN (CDCl3) 5: 2.31 (s, 3H); 6.97 (s, 1H); 9.08 (s, br, 1H).

Intermedio 198

Ácido 4-bromo-3-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Se prepara utilizando el procedimiento descrito para el Intermedio 1 e Intermedio 188.

MS (ESP): 240 (MH+) para C6H5BrClNO2

Intermedio 199

Ácido 4-cloro-3-[(E)-(metoxiimino)metil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Se sintetiza como se describe para el Intermedio 1 del Intermedio 190.

MS (ES) MH+: 217 para C9H9ClN2O3.

Intermedio 200

Ácido 4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Una solución de 670 mg (3.2 mmol) de etil 4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermedio 193) y 3.2 ml (3.2 mmol) 1N NaOH en 20 ml de MeOH se calienta a 100 ° C en un reactor de microondas durante 2 h. La mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. El EtOAc se lava con 1N NaOH. Las capas acuosas combinadas se MS (ES) (M-H-): 183 para C7H5ClN2O2; RMN (d6-DMSO): 2.2 (s, 3H), 12.9 (s, 1H), 13.3 (s, 1H).

Intermedio 201

Ácido 3, 5-dicloro-4-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Una solución de 1.1 gm (4.95 mmol) de etil 3, 5-dicloro-4-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermedio 194) y 1.7 g (9.9 mmol) de Ba(OH)2 en 50 ml 1: 1 EtOH-H2O se calienta a 85 ° C durante 9 h. La mezcla se diluye con agua, se acidifica con 20 ml de 1N HCl y se extrae 3 veces con éter. El éter se lava con agua, se seca (MgSO4) y se concentra para dar 1.0 g del producto como un sólido.

MS (ES) (M-H-): 194 para C6H5Cl2NO2; RMN (d6-DMSO): 1.9 (s, 3H), 12.7 (s, 1H), 12.8 (s, 1H).

Intermedio 202

Cloruro de 3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carbonilo

Una solución de 10.4 g (54 mmol) de ácido 3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 1) en 100 ml de SOCl2 se calienta hasta reflujo durante 30 min. El solvente se retira para proporcionar el producto.

RMN (CDCl3): 2.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H).

Intermedio 203

2, 2, 2-tricloro-1-(4, 5-dicloro-1H-pirrol-2-il)etanona

A una solución de 2, 2, 2-tricloro-1-(1H-pirrol-2-il)etanona (1.00g, 47.06 mmol) en diclorometano (8 ml), cloruro de sulfurilo (1.60 ml, 0.188 mol) se agrega lentamente a temperatura ambiente. La reacción se agita durante la noche y se detiene con agua y se extrae con diclorometano. El extracto se lava con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina. Luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.90 g).

MS (ES) M-: 279 para C6H2NCl5O.

Intermedio 204

etil 2-bromo[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridina-7-carboxilato

A una mezcla 0 ° C de CuBR2 (229 mg, 1.02 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agrega lentamente t-Butil nitrito (0.15 ml,

1.28 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 15 min y luego se agrega el Intermedio 205 (250 mg, 0.85 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2 h, se somete a partición entre éter de dietilo y agua, y se filtra a través de tierra diatomácea. La capa orgánica se lava con agua y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice, 1: 1 hexanos/acetato de etilo) da el producto deseado (38 mg, 16%).

MS (ES) MH+: 174 para C9H7BrN2O2S.

Intermedio 205

etil 2-amino[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridina-7-carboxilato

A una solución del Intermedio 206 (944 mg, 4.20 mmol) en ácido acético (12 ml) se agrega tribromuro de benciltrimetil amonio (1.67 g, 4.28 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h y el sólido que se forma se recolecta mediante filtración para proporcionar el compuesto deseado como la sal de ácido acético (1.20 g).

MS (ES) MH+: 224 para C9H9N3O2S.

Intermedio 206 Una solución del Intermedio 207 (2.10 g, 6.38 mmol) en etanol (20 ml) y carbonato de potasio (882 mg, 6.38 mmol) se calienta a 80 ° C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el sólido que se forma se recolecta mediante filtración para dar el compuesto deseado.

5 MS (ES) MH+: 226 para C9H11N3O2S; RMN (DMSO-d6): 1.17 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).

Intermedio 207

etil 2-{[(benzoilamino)carbonotioil]amino}isonicotinato

A una solución 0 ° C de bencil isotiocianato (1.25 ml, 9.27 mmol) en acetona (15 ml) se agrega lentamente etil 210 aminoisonicotinato (1.4 g, 8.43 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 h y luego se vierte en hielo. El sólido que se forma se recolecta mediante filtración y se lava con agua para dar el producto deseado (2.10 g).

MS (ES) MH+: 330 para C16H15N3O3S.

Intermedio 208 Ácido 2-cloro-5-nitroisonicotínico

15 Una solución de 13.7 g (46 mmol) de Na2CR2O3 en 100 ml de H2SO4 concentrado se agrega lentamente a una solución de 3.0 g (17.4 mmol) de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina disuelta en 100 ml de H2SO4 concentrado mientras se enfría en agua helada. Se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La solución se vierte en 600 ml de hielo y se extrae dos veces con EtOAc, cada extracto se lava con solución salina. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran para proporcionar el producto como un aceite pegajoso.

20 MS (ES) MH+: 203 para C6H3ClN2O4.

Intermedio 209 etil 2-amino-4-(hidroximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato Una solución de 5.0 g (37 mmol) de 3-clorofuran-2, 4(3H, 5H)-diona y 3.3 g (43 mmol) de tiourea en 50 ml de EtOH

se calienta hasta reflujo durante 4 h. El solvente se retira y el residuo se disuelve en agua con 1N HCl agregado. La 25 solución acuosa se basifica con Na2CO3 acuoso. Los sólidos gruesos que se forman se filtran, se enjuagan con agua y se secan in vacuo. RMN: 1.2 (t, 3H), 4.2 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.9 (s, amplio, 1H), 7.8 (s, 2H). Intermedio 210 etil 2-amino-4-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato

A una solución de 2.0 g (9.8 mmol) de etil 2-amino-4-(hidroximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato (Intermedio 209) y 1.3 g

(19.4 mmol) de imidazol en 20 ml de DMF se agrega 1.6 g (10.6 mmol) de cloruro t-butildimetilsililo. Después de agitación durante 2 h, el solvente se retira y el residuo se retiró del agua. Los sólidos insolubles se recolectan, se muelen, se lavan con agua y se secan in vacuo para proporcionar 2.95 g del producto.

35 MS (ES) (MH+): 317 para C13H24N2O3SSi; RMN (d6-DMSO): 0.03 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.2 (t, 3H), 4.1 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.8 (s, 2H).

etil 4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Se agrega lentamente t-Butilnitrito (1.8 ml (14 mmol) a una mezcla de 2.9 g (9.2 mmol) de etil 2-amino-4-({[tert-butil (dimetil)silil]oxi}metil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato (Intermedio 210) y 1.95 g (14 mmol) de CuCl2 en CH3CN. Después de

5 agitar a temperatura ambiente durante 2 h, el solvente se retira y el residuo se retiró en EtOAc, que se lava 2 veces con 1N HCl y una vez con solución salina El secado (MgSO4) y retiro del solvente da 2.95 g del producto como un aceite.

RMN (CDCl3): 0.1 (s, 6H), 0.9 (s, 9H), 1.35 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 5.0 (s, 2H).

Intermedio 212

10 Los siguientes Intermedios se sintetizan mediante un método análogo al Intermedio 211 de los materiales de partida (SM) dados en la tabla adelante

Int: Compuesto Datos SM

212: metil 4-acetil-2-cloro-1, 3-tiazol-5carboxilato RMN (CDCl3): 2.6 (s, 3H), 3.9 (s, 3H) Intermedio 222

Intermedio 214

metil 2-cloro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato

15 Una solución de 5.6 ml (11.2 mmol) 2N AlMe3 en tolueno se agrega a un baño de acetona helado seco 1.14 g (5.2 mol) de metil 4-acetil-2-cloro-1, 3-tiazol-5-carboxilato (Intermedio 212) en 20 ml de CH2Cl2 seco. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente lentamente antes de ser apagada con MeOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluye con 1N HCl y se agita 15 min antes de ser diluida con agua y se extrae dos veces con EtOAc. El EtOAc se lava con solución salina, se seca (MgSO4) y se concentra para dar un

20 aceite que se purifica mediante cromatografía (50% de hexanos en CH2Cl2 con elución de gradiente a 100% de CH2Cl2) que proporciona 720 mg del producto como un aceite.

RMN (CDCl3): 1.5 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 5.7 (s, amplio, 1H).

Intermedio 215

etil 2-cloro-4-(hidroximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Una solución de 17.7 g (53 mmol) de etil 4-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-1, 3-tiazol-5-carboxilato (Intermedio 211) y 53 ml (53 mmol) de 1N HCl en dioxano se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se extrae 3 veces con EtOAc, que se seca (MgSO4) y se concentra para dar 11.3 g de un aceite naranja. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice proporciona un sólido.

30 RMN (CDCl3): 1.2 (t, 3H), 3.1 (s, amplio, 1H), 4.2 (q, 2H), 4.8 (s, 2H).

Intermedio 216

4-{[4-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-1, 3-tiazol-5-il]carbonil}morfolino

Una solución de 2N Me3Al en hexanos (0.91 ml, 1.82 mmol) se agrega lentamente a una solución de 0.16 ml (1.8 mmol) de morfolino en 4 ml de CH2Cl2. Después de agitación durante 15 min, se agrega una solución de 0.5 g (1.5 35 mmol) de etil 4-({[tert-butil(dimetil)silil] oxi}metil)-2-cloro-1, 3-tiazol-5-carboxilato (Intermedio 218) en 4 ml de CH2Cl2.

La solución se calienta a 80 ° C en un reactor de microondas durante 1 hora antes de verter en HCl acuoso diluido. La mezcla se extrae 3 veces con CH2Cl2, que se lava con solución salina, se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (100% de CH2Cl2 seguido por elución de gradiente a 30% de EtOAc en CH2Cl2 para dar 315 mg del producto.

MS (ES) (MH+): 377 para C15H25ClN2O3SSi; RMN (d6-DMSO): 0.1 (s, 6H), 0.9 (s, 9H), 3.6 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 4.1 (q, 2H), 4.75 (s, 2H).

Intermedio 217

El siguiente Intermedio se sintetiza mediante un método análogo al Intermedio 216 de los materiales de partida (SM) dados en la tabla adelante.

Int: Compuesto Datos SM

217: 4-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi} metil)-2-cloro-N(1-metil-1-feniletil)-1, 3-tiazol-5-carboxamida RMN (d6-DMSO): 0.04 (s, 6H), 0.8 (s, 9H), 1.6 (s, 6H), 4.9 (s, 2H), 7.2 (7, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.4 (d, 2H), 8.6 (s, 1H). Intermedio 211 y cumilamina

Intermedio 218

Ácido 2-cloro-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1, 3-tiazol-4-carboxílico

Una solución de 173 mg (1.7 mmol) CrO3 en 1 ml de 4: 1 agua/H2SO4 se agrega a la solución de 310 mg (0.82 mmol) de 4-{[4-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-1, 3-tiazol-5-il]carbonil}morfolino (Intermedio 216) en 3 ml de

15 acetona que se enfría en un baño de agua helada. La mezcla se agita con calentamiento a temperatura ambiente durante 90 min. Se agregan unas pocas gotas de isopropanol, y la mezcla se diluye con agua y se extrae 2 veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavan con solución salina, se secan (MgSO4) y se concentran para dar 190 mg de un sólido blanco.

MS (ES) (MH+): 277 para C9H9ClN2O4S; RMN (d6-DMSO): 3.3 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 13.7 (s, 1H).

20 Intermedio 219

El siguiente Intermedio se sintetiza mediante un método análogo al Intermedio 218 de los materiales de partida (SM) dados en la tabla adelante.

Int: Compuesto Datos SM

219: ácido 2-cloro-5-{[(1-metil-1-feniletil) amino]carbonil}-1, 3-tiazol-4-carboxílico MS (ES) (M-H-): 323 para C14H13ClN2O2S Intermedio 217

Intermedio 220 25 etil 5-(aminocarbonil)-2-cloro-1, 3-tiazol-4-carboxilato RMN (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H).

Intermedio 221

metil 2-cloro-4, 4-dimetoxi-3-oxopentanoato

Se agrega lentamente SO2Cl2 (2.2 ml, 27 mmol) a una solución de 5.0 g (26 mmol) de metil 4, 4-dimetoxi-3oxopentanoato en 30 ml de CH2Cl2 se enfría en un baño de agua helada. La solución se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. el solvente se retira y el residuo se retiró en EtOAc, que se lava con agua y solución salina. El secado (MgSO4) y retiro del solvente da 6.1 g de un aceite.

RMN: (CDCl3): 1.5 (s, 3H), 3.25 (2s, 6H), 4.8 (s, 3H), 5.3 (s, 1H).

Intermedio 222

metil 4-acetil-2-amino-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Una solución de 4.37 g (19 mmol) de metil 2-cloro-4, 4-dimetoxi-3-oxopentanoato (Intermedio 221) y 1.8 g (24 mmol) de tiourea en 50 ml de EtOH se calienta hasta reflujo durante 3 h. El solvente se retira y el residuo se disuelve en 1: 1 acetona-5N HCl y la solución se calienta hasta reflujo durante 4 h. La acetona se retira y el residuo acuoso se neutraliza con 50% de NaOH y luego se basifica con Na2CO3 acuoso. Los sólidos precipitados se filtran, se lavan con agua y se secan in vacuo.

RMN (d6-DMSO): 2.4 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 8.0 (s, 2H).

Intermedio 223

isopropil 4-cloropiridina-2-carboxilato 1-óxido

Una solución de 2.55 g (14 mmol) de isopropil 4-cloropiridina-2-carboxilato (Intermedio 232) y 1.4 g (26 mmol) de m-CPBA en 30 ml de CH2Cl2 se agita a temperatura ambiente durante 2 d. La mezcla se detiene con NaHSO3 acuoso y se retira CH2Cl2. El residuo acuoso se basifica con Na2CO3 acuoso, se satura con NaCl y se extrae repetidamente con EtOAc. El EtOAc se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se retiró en éter y el material insoluble se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (100% de CH2Cl2 con elución de gradiente a 100% de EtOAc) para proporcionar 2.1 g del producto como un aceite.

RMN (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 5.3 (septeto, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H).

Intermedio 224

isopropil 4-cloro-6-cianopiridina-2-carboxilato

Una solución de 200 mg (0.86 mmol) de isopropil 4-cloropiridina-2-carboxilato 1-óxido (Intermedio 223), 0.14 ml (1 mmol) de Et3N y 0.36 ml (2.7 mmol) de trimetilsililcianuro en 3 ml de CH3CN se calienta a 90 ° C durante la noche. La solución se diluye con EtOAc y se lava con agua y solución salina. El secado (MgSO4) y retiro del solvente da un aceite que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (100% de CH2Cl2 seguido por elución de gradiente a 10% de EtOAc en CH2Cl2) para proporcionar 130 mg del producto como un sólido blanco.

MS (ES) (MH+): 224 para C19H9ClN2O2; RMN (d6-DMSO): 1.35 (d, 6H), 5.2 (septet, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).

Intermedio 225

etil 2-cloro-5-formilisonicotinato

Una solución de 51 ml (128 mmol) de 2.5 N n-butillitio en hexanos se agrega lentamente a una solución de THF de 16 ml (95 mmol) de tetrametilpiperidina que se enfría en un baño de acetona helado seco. La solución se calienta a 30 ° C y se enfría a -60 ° C antes que 5.0 g (32 mmol) de ácido 6-cloronicotínico se agregue en forma de porciones. 5 La mezcla se calienta a -25 ° C y se agita durante 30 min. Luego se enfría -70 ° C y se agrega rápidamente 10 ml (129 mmol) de DMF. Después de apagar con 1N HCl, la solución se calienta a temperatura ambiente. El pH se pone a aproximadamente 4 con 1N HCl adicionales y la solución se extrae continuamente con EtOAc durante la noche. El EtOAc se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se disuelve en 100 ml de EtOH y se agrega 2 ml de H2SO4 concentrado. La solución se calienta hasta reflujo durante 24 h. La mezcla se lleva a aproximadamente pH = 4 con

10 50% de NaOH y se extrae dos veces con éter. El éter se seca (MgSO4) y se concentra para dar un aceite que se cromatografía sobre gel de sílice (50% de hexanos en CH2Cl2 con elución de gradiente a 100% de CH2Cl2) para proporcionar 1 g del producto como un aceite que se solidifica lentamente.

RMN (CDCl3): 1.4 (t, 3H), 4.5 (q, 2H), 7.7 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).

Intermedio 226

15 etil 2-cloro-5-nitroisonicotinato

Una mezcla de ácido 2-cloro-5-nitroisonicotínico (Intermedio 208) y 16 ml de trietilortoacetato en 100 ml de tolueno se calienta hasta reflujo durante 2 h. La mezcla se agita con 1N HCl durante 30 min antes de ser sometida a partición entre EtOAc y agua. El EtOAc se separa, se lava con agua y solución salina, se seca (MgSO4) y se concentra. Se cromatografía sobre gel de sílice (100% de hexanos con elución de gradiente a 100% de CH2Cl2 para

20 dar el producto como un aceite.

MS (ES) (MH+): 231 para C8H7ClN2O4; RMN (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 4.4 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 9.2 (s, 1H).

Intermedios 227-233

Los siguientes compuestos se preparan en una forma análoga al Intermedio 226 del material de partida (SM) indicado.

Int: Compuesto Datos SM

227: isopropil 2-cloro-6-metilisonicotinato MS (ES) (MH+): 214 para C10H12ClNO2; RMN (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 5.2 (septeto, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.7 (s, 1H) 2-cloro-6metilisonicotinato y trisopropilortoformiato

228: isopropil 4-cloropiridina-2-carboxilato RMN (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 5.3 (septeto, 1H), 7.4 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.6 (d, 1H) 4-cloropiridina-2carboxilato y trisopropilortoformiato

229: isopropil 4, 5-dicloropiridina-2carboxilato RMN (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 5.3 (septeto, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.7 (s, 1H) 4, 5-dicloropiridina-2carboxilato (Graf, R. J. fuer Prakt. Chem. (Leipzig) (1932), 133 3650) y trisopropilortoformiato

Int: Compuesto Datos SM

230: isopropil 2-fluoroisonicotinato RMN (CDCl3): 1.4 (d, 6H), 5.3 (septeto, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.35 (d, 1H) ácido 2fluoroisonicotínico y trisopropilortoformiato

231: etil 2-cloro-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1, 3tiazol-4-carboxilato RMN: 1.3 (t, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.65 (m 2H), 4.3 (q, 2H) Intermedio 218 y trietilortoacetato

232: isopropil 4-cloropiridina-2-carboxilato RMN (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 5.3 (septeto, 1H), 7.4 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.6 (d, 1H) ácido 4-cloropiridina-2carboxílico y trisopropilortoformiato

233: etil 2-cloro-5-{[(1-metil-1feniletil)amino]carbonil}-1, 3-tiazol-4carboxilato MS (ES) (MH+-): 353 para C16H17ClN2O2S Intermedio 219 y trietilortoacetato

Intermedio 234

1, 3-tiazol-2-ilmetanol

5 A una solución agitada de 1, 3-tiazol-2-carbaldehído comercialmente disponible (5.36 g, 47 mmol) en metanol seco (100 ml), a 0 ° C y bajo una atmósfera de N2, se agrega borohidruro de sodio (2.15 g, 57 mmol) como un sólido durante aproximadamente 20 minutos. La reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N2. Se sugiere conversión completa mediante TLC (50% de acetato de etilo en hexanos; Rf ~ 0.23). La reacción se concentra bajo vacío. Al residuo se agrega 15 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio, y 15 ml

10 de una solución acuosa de cloruro de sodio; de esta mezcla se extrae el producto crudo con acetato de etilo (4 X 50 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran. El material crudo se utiliza sin purificación adicional.

MS (ES) MH+: 116 para C4H5NOS. 1H RMN (DMSO): 4.72 (d, 2H), 6.03 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.71 (d, 1H).

Intermedio 235

15 2-(bromometil)-1, 3-tiazol

Este compuesto se sintetiza del Intermedio 234 anterior, utilizando el procedimiento descrito en Tetrahedron 61 (2005), p. 137. El material crudo se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 15% acetato de etilo en hexanos). Se obtienen un líquido naranja pálido (57% de rendimiento); este material se descompone

20 rápidamente, y se utiliza inmediatamente en la siguiente etapa.

MS (ES) MH+: 179 para C4H4BrNS. 1H RMN (CDCl3): 4.75 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (d, 1H).

Etil 2-cloro-4-metil-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 17. MS (ES) MH+: 206, 208 para C7H8ClNO2S; 1H-RMN (300 MHz; DMSO-d6) 5: 1.28 (t, 3H); 2.60 (s, 3H); 4.28 (q, 2 H).

Intermedio 237

1-tert-butil 3-metil 4-hidroxi-5, 6-dihidropiridina-1, 3(2H)-dicarboxilato

Se suspende clorhidrato de metil 4-oxopiperidina-3-carboxilato (13.0 g) en DCM anhidro (100 ml) bajo una atmósfera de argón. DIEA (29.2 ml) se agrega lentamente por medio de jeringa, produciendo una solución ligeramente nubosa. La reacción se enfría a 0° C, y se agrega di-tert-butil dicarboxilato (16.1 g), lo que resulta en una reacción exotérmica. La mezcla de reacción se deja agitar durante la noche, lentamente se calienta a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentra in vacuo y se somete a partición entre EtOAc (500 ml) y NH4Cl acuoso saturado (350 ml). La capa de EtOAc se lava con solución salina (125 ml), se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra in vacuo, produciendo un aceite amarillo. El producto se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (1-25% de EtOAc en hexanos), produciendo el compuesto del título como un aceite incoloro, claro (14.7 g, 85.1%).

MS (ES)[(M-H)-]: 256 para C12H19NO5; RMN (CDCl3): 1.46 (s, 9H), 2.36 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.76 (s, 3H) 4.04 (s, 2H),

11.97 (s, 1H).

Intermedio 238

Etil 4-azido-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato

Se disuelve etil 4-bromo-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (Preparation: Izamanishi, T. et al; 1982, Chem. Pharm. Bull., 30: 3617-3623) (5.1 g) en DMF anhidro (20 ml) bajo una atmósfera de argón, seguido por la adición de 18corona-6 (0.27 g) y azida de sodio (2.89 g). La reacción se calienta a 90° C durante veintitrés horas, luego se agita durante la noche, lentamente se enfría a temperatura ambiente. A la reacción luego se le agrega agua desionizada (150 ml) para detenerla, se satura con cloruro de sodio sólido, y se extrae con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas de EtOAc combinadas se lavan con solución salina (100 ml), se secan sobre MgSO4 anhidro y se concentran in vacuo, para producir el compuesto del título (4.3 g, 100%).

MS (GC-EI) [(M-N2)+]: 186 para C8H14BrN4O3.

Intermedio 239

Etil 4-azido-3-(2-tert-butoxi-2-oxoetoxi)piperidina-1-carboxilato

Se disuelve etil 4-azido-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (Intermedio 238, 1.71 g) en THF anhidro (15 ml) y se enfría a 0° C. Se agrega hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.42 g) como una inyección, se agita durante veinte minutos a 0° C, seguido por la adición lenta de tert-butil bromo acetato (0.86 ml) por medio de jeringa, y se agita durante dos horas adicionales a 0° C. La reacción se somete a partición entre EtOAc (250 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (200 ml), y la capa acuosa se lava con EtOAc (200 ml). Las capas de EtOAc combinadas se lavan con solución salina (50 ml), se secan sobre MgSO4 anhidro y se concentran in vacuo, para producir el compuesto del título como un producto crudo (1.78 g, 103%).

MS (GC-EI)[(M-N2)+]: 300 para C14H24N4O5.

Intermedio 240

Etil 4-amino-3-(2-tert-butoxi-2-oxoetoxi)piperidina-1-carboxilato Se disuelve etil 4-azido-3-(2-tert-butoxi-2-oxoetoxi)piperidina-1-carboxilato (Intermedio 239, 1.75 g) en THF (60 ml), seguido por la adición de agua desionizada (5 ml) y resina PS-trifenilfosfino (10.6 g), y se agita a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se filtra, y la resina se enjuaga repetidamente con MeOH y una mezcla 1: 5 MeOH: DCM, y el filtrado se concentra in vacuo, para producir el compuesto del título (1.20 g,

5 75%).

MS (GC-EI)[(M)+]: 302 para C14H26N2O5.

Intermedio 241

Etil 4-bromo-3-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}piperidina-1-carboxilato

Se disuelve etil 4-bromo-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (Preparation: Izamanishi, T. et al; 1982, Chem. Pharm.

10 Bull., 30: 3617-3623) (10.17 g) en DCM anhidro (100 ml) bajo una atmósfera de argón y se enfría a 0° C. Se agrega en forma de gotas tert-Butildimetilsilil trifluorometilsulfonato (10.2 ml) por medio de jeringa, seguido por 2, 6-lutidina

(4.7 ml), también se agrega en forma de gotas por medio de jeringa. La reacción se agita durante la noche, lentamente se calienta a temperatura ambiente, luego se diluye con DCM (200 ml) y se lava con NaHCO3 acuoso saturado (150 ml), NH4Cl acuoso saturado ((150 ml), solución salina (100 ml), se seca sobre MgSO4 anhidro y se

15 concentra in vacuo, para producir el compuesto del título como un producto crudo (15.1 g, 102%).

MS (GC-EI)[(M-C4H7)+]: 310, 312 para C14H28BrNO3Si; RMN (CDCl3): 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.84-3.40 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.13 (q, 2H).

Intermedio 242

Etil 4-azido-3-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}piperidina-1-carboxilato

20 El compuesto del título se prepara en una forma análoga (Intermedio 238) partiendo con etil 4-bromo-3-{[tertbutil(dimetil)silil]oxi}piperidina-1-carboxilato (Intermedio 241).

MS (GC-EI)[(M-N2)+]: 300 para C14H28N4O3Si.

Intermedio 243

Etil 4-amino-3-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}piperidina-1-carboxilato

25 El compuesto del título se prepara en una forma análoga (Intermedio 240) partiendo con etil 4-azido-3-{ [tertbutil(dimetil)silil]oxi}piperidina-1-carboxilato (Intermedio 242).

MS (GC-EI)[(M)+]: 302 para C14H30N2O3Si.

Intermedio 244

3, 4-dicloro-N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

30 Se disuelve etil 3-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidina-1carboxilato (Intermedio 114, 0.805 g) en una mezcla de MeOH (10 ml) y 1, 4-dioxano (15 ml), a la que se agrega 1N NaOH (10 ml) y se calienta hasta reflujo durante veinticuatro horas. Se agrega 5 ml adicionales de 1N NaOH, con 5 ml de 1, 4-dioxano, y la reacción se calienta durante veinticuatro horas adicionales, luego se enfría a 0° C y se acidifica a ~ pH 9 con 2N HCl (6 ml). La mezcla fría se filtra y se lava con agua desionizada, que produce el

35 compuesto del título como un producto crudo.

MS (ES) MH+: 292, 294 para C11H15Cl2N3O2.

Intermedio 245

El siguiente Intermedio se prepara mediante el procedimiento descrito en el Intermedio 16 de los materiales de partida (SM) indicados.

Int: Compuesto Datos SM

245: etil 4-{[(1-metil-1-feniletil)amino] carbonil}-2-(metilsulfonil)-1, 3-tiazol-5carboxilato MS (ES) MH+: 397 para C17H20N2O5S2 RMN: 1.24 -1.32 (m, 3 H) 1.66 (s, 6 H) 3.57 (s, 3 H) 4.36 (q, 2 H) 7.22 (t, 1 H) 7.34 (t, 2 H) 7.41 7.50 (m, 2 H) 8.91 (s, 1 H) Intermedio 246

Intermedio 246

etil 4{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-2-(metiltio)-1, 3-tiazol-5-carboxilato

Se disuelve diisopropilamina (5.3 ml) en THF anhidro (100 ml) se enfría a -78° C y a esto se agrega n-butil litio (15

5 ml) lentamente. La solución se calienta lentamente a 0 ° C y luego se enfría a -78° C. Una solución de N-(1-metil-1feniletil)-2-(metiltio)-1, 3-tiazol-4-carboxamida (Intermedio 13; 3.7 g) en THF anhidro se agrega lentamente manteniendo la temperatura por debajo de -70° C. Después de agitación durante 30 min, una solución de etil ciano formiato (2.5 ml) en THF anhidro se agrega en una porción y la reacción se agita a -78° C durante 30 min seguido por calentamiento lento a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato

10 de etilo (X3), se seca con MgSO4 y se concentra hasta un aceite negro (0.84g).

RMN: 1.22 -1.29 (m, 3 H) 1.63 (s, 6 H) 2.76 (s, 3 H) 4.28 (q, 2 H) 7.20 (t, 1 H) 7.32 (t, 2 H) 7.46 (d, 2 H) 8.75 (s, 1 H)

Intermedio 247

dietil 2-cloro-1, 3-tiazol-4, 5-dicarboxilato

A una solución de tert-butil nitrito (3.4 ml, 28 mmol) y cloruro de cobre (II) (3.7g, 28 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se

15 agrega dietil 2-amino-1, 3-tiazol-4, 5-dicarboxilato (4.6g, 19 mmol), Intermedio 248) todo en una porción. Se observa evolución de gas. Después de 45 min de agitación a temperatura ambiente LCMS que indica formación completa del producto. Después de concentración para retiro el residuo de acetonitrilo se somete a partición con cloroformo y 1N HCl (Fisher), se lava con cloroformo, se seca con MgSO4 y se concentra hasta un aceite naranja. La purificación mediante columna flash que produce un aceite amarillo pálido (4.2g, 85 %).

20 MS (ES): 264; RMN: 1.25 -1.29 (t, 3 H) 1.29 -1.33 (t, 3 H) 4.28 -4.33 (q, 2 H) 4.33 -4.39 (q, 2 H)

Intermedio 248

dietil 2-amino-1, 3-tiazol-4, 5-dicarboxilato

Una solución de tiourea (1.7g, 22 mmol) y dietil 2-cloro-3-oxosuccinato (5.0g, 22 mmol) en etanol absoluto (50 ml) se calienta hasta reflujo durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente el solvente se retira dejando un

25 sólido blanco. El sólido se disuelve en agua (100 ml) y el precipitado resultante se filtra y se seca (4.6g, 87%).

MS (ES): 245; RMN: 1.21 (t, 3 H) 1.26 (t, 3 H) 4.16 (q, 2 H) 4.26 (q, 2 H) 8.04 (s, 2 H)

Intermedio 249

isopropil 4-cloro-6-(morfolin-4-ilcarbonil)piridina-2-carboxilato

Se agrega en forma de gotas n-butillitio (1.92 ml, 2.5M en hexanos) a una solución de morfolino -78° C (0.42 ml, 4.8

30 mmol) en THF anhidro seguido por calentamiento lento a temperatura ambiente. La solución se transfiere a un embudo de adición por medio de canulación y luego se agrega en forma de gotas a una solución de dimetil 4cloropiridina-2, 6-dicarboxilato (1.0g, 4.4 mmol, Intermedio 251) en THF anhidro. Se observa un precipitado ligero durante la adición. Después de agitación dos hrs a temperatura ambiente se agrega una equivalencia adicional de

0.5 del reactivo morfolino-litio a la reacción y después de dos hrs adicionales de agitación. Se agrega otra

35 equivalencia de 0.5 seguido por agitación una hora para alcanzar terminación. El solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se suspende en cloruro de metileno y el producto se extrae con una solución de bicarbonato de MS (ES) MH+: 271 para C11H11ClN2O4. El sólido se suspende en tolueno anhidro (75 ml) y a esto se agrega triisopropilortoformiato (1.97 ml, 8.9 mmol) lentamente seguido por calentamiento hasta reflujo durante 12 horas.

5 Después de enfriar a temperatura ambiente el solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se suspende en 1N HCl. La basificación a pH8 con bicarbonato de sodio saturado seguido por extracción con EtOAc (x3), el secado con MgSO4 y el retiro del solvente produce un sólido tostado. La purificación mediante columna flash de gel de sílice (elución de gradiente a 3: 1 EtOAc: CH2Cl2) que produce un sólido blanco (0.23g).

MS (ES) MH+: 313 para C14H17ClN2O4; RMN: 1.33 (s, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 3.41 (s, 2 H) 3.44 (d, 2 H) 3.58 (d, 2 H) 3.68 10 (s, 4 H) 5.17 (dt, 1 H) 8.01 (d, 1H) 8.13 (d, 1 H).

Intermedio 250

El siguiente Intermedio se prepara mediante el procedimiento descrito en el Intermedio 249 de los materiales de partida (SM) indicados.

Int: Compuesto Datos SM

250: isopropil 4-cloro-6[(dimetilamino)carbonil]piridina-2carboxilato MS (ES) MH+: 271 para C12H15ClN2O3 RMN: 1.35 (d, 6 H) 2.93 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 5.18 (dt, 1 H) 7.96 (d, 1 H) 8.11 (d, 1 H) Intermedio 251 y dimetilamina

15 Intermedio 251

dimetil 4-cloropiridina-2, 6-dicarboxilato

Se pesa pentacloruro de fósforo (45.5g, 218 mmol) en un matraz cerrado y se suspende en cloroformo. Se agrega ácido 4-hidroxipiridina-2, 6-dicarboxílico (10.0g, 55 mmol) y después se calienta hasta un reflujo gentil durante 3 días la reacción se completa (60% de conversión). Después de enfriar a 0° C se agrega en forma de gotas metanol

20 anhidro (150 ml). Una vez la reacción exotérmica se calma el solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se somete a partición con EtOAc y agua y el material insoluble se filtra, se lava con EtOAc y se seca (6.7g). La capa de EtOAc se lava con agua, se seca con MgSO4 y se concentra. La recristalización con metanol produce el producto puro adicional (0.64g).

MS (ES) MH+: 230 para C9H8ClNO4; RMN: 3.94 (s, 3 H) 8.32 (s, 1 H).

25 Intermedio 252

ácido 2-cloro-5-(etoxicarbonil)-1, 3-tiazol-4-carboxílico

A una solución de etil 2-cloro-4-(hidroximetil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato (2.5g, 11 mmol, Intermedio 215) en acetona a 0° C se agrega lentamente una solución de trióxido de cromo (2.26g, 22 mmol) en 20% de ácido sulfúrico conc. en agua (20 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 hrs, se agrega isopropanol (1 ml) para

30 detener el trióxido de cromo que no reacciona. La reacción se diluye con agua y la acetona se retira. La partición con cloruro de metileno (x3), el secado con MgSO4 y concentración produce un sólido blanco (2.3g, 90%).

MS (ES) MH+: 236 para C7H6ClNO4S; RMN: 1.26 (t, 3 H) 4.31 (q, 2 H) 13.99 -14.15 (m, 1 H).

Intermedio 253

Etil éster de ácido 3, 4-Dicloro-5-clorometil-1H-pirrol-2-carboxílico A un matraz de fondo redondo de 22L de 4 cuellos equipado con un agitador superior, se carga embudo de adición de líquidos, entrada de nitrógeno y una sonda de temperatura interna (Intermedio 254, 2000 g, 13.6 mol) y tetracloruro de carbono (12 L). La mezcla de reacción se enfría a -5 ° C y se agrega cloruro de sulfurilo a un índice que la temperatura no excede 0 ° C (1 h). La mezcla de reacción resultante se vuelve muy espesa (cuando el

5 precipitado se vuelve pesado, se observa evolución significativa del gas) y se deja agitar a 0 ° C para un total de 4 h después de la adición. El precipitado se filtra y el sólido se azeotropiza con tolueno para retirar el exceso de cloruro de sulfurilo. El sólido está y se seca en horno de convección a 50 ° C que produce 3 (2077 g, 62 %) como un sólido púrpura oscuro.

Intermedio 254

10 Etil éster de ácido 5-Metil-1H-pirrol-2-carboxílico

A un matraz de fondo redondo de 22L de 4 cuellos equipado con un agitador superior, se carga embudo de adición de líquidos, entrada de nitrógeno y una sonda de temperatura interna etil 3-oxobutanoato (1952 g, 15.0 mol) y ácido acético glacial (5 L). La solución resultante se enfría a 0 ° C con un baño de agua helada y se agrega lentamente una solución acuosa de nitrito de sodio (1242 g, 18.0 mol, 1.2 eq, en 1875 ml de agua) (4.5 h) no se permite la 15 temperatura por encima de 10 ° C. La solución roja homogénea se deja calentar al ambiente y se agita durante 48 h. El color de la solución cambia de rojo ligero a amarillo. El recipiente de reacción luego se ponen en una manta de calor, se fija con un condensador de reflujo y dimetil acetal acetilacetaldehído (1982 g, 15.0 mol, 1 eq) se agrega en una porción (la parte superior del condensador de reflujo se deja abierto al aire para permitir la evolución rápida delgas durante la adición del zinc). Se agrega en porciones zinc (polvo, 2156 g, 33 mol, 2.2 eq) (a un índice de tal

20 manera que se controla la evolución del gas) durante 4 h. La adición de zinc lleva la reacción hasta reflujo y después de la adición la solución roja oscura se calienta hasta reflujo durante 1.5 h adicionales. Los contenidos de la reacción se vierten calientes en un contenedor de 50 L con 20 kg de hielo y se deja agitar durante 16 h. La suspensión resultante se filtra, se seca en horno de convección y se recristaliza con heptano caliente que produce un sólido amarillo claro (312 g, 13.6% de rendimiento).

25 Intermedio 255

etil 3-hidroxi-4, 4-dimetoxipiperidina-1-carboxilato

A una solución agitada de hidróxido de potasio (42 g, 752 mmol) en metanol seco (100 ml), a 0 ° C y bajo una atmósfera de N2, se agrega una solución de etil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (26.4 ml, 29.96 g, 175 mmol) en 30 metanol seco (75 ml) por medio de jeringa. La solución resultante se agita durante 30 minutos adicionales bajo una atmósfera de N2 a 0 ° C. Para hacerlo, en porciones pequeñas durante aproximadamente 90 minutos, se agrega diacetato yodobenceno (84.6 g, 262 mmol). La temperatura se mantiene casi a 0 ° C a lo largo de este tiempo. La reacción se agita durante la noche bajo una atmósfera de N2, que alcanza gradualmente temperatura ambiente. Se sugiere conversión completa mediante TLC (50% de acetato de etilo en hexanos; tinción de Hanessian; Rf ~ 0.25)

35 en la mañana. La reacción se concentra bajo vacío. Al residuo se agrega aproximadamente 50 ml de agua; de esta mezcla se extrae el producto crudo con acetato de etilo (3 X 200 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran. El producto crudo se purifica utilizando cromatografía de columna (gel de sílice; 10-65% de acetato de etilo en hexanos), que produce 26.74 g (66%) de un aceite amarillo pálido.

MS (ESI) M: 233 para C10H19NO5. 1H RMN (CDCl3): 1.22 (t, 3H), 1.69-1.86 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.86 (t, 1H), 3.22 40 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.11 (q, 2H).

Intermedios 256-257

Int: Compuesto Datos SM

256: Cis(±)-etil 4-amino-3-(prop-2-in-1-iloxi) piperidina-1-carboxilato MS (ESP): 227 (M+H) para C11H18N2O3 Intermedio 146

257: Cis(±)-Etil (4-amino-3-etoxipiperidina-1carboxilato MS (ES) MH+: 217 para C10H20N2O3 Intermedio 156

Intermedios 258-259

Int: Compuesto Datos SM

258: tert-Butil (3S, 4R)-4-{[(4-cloro-5-metil-1Hpirrol-2-il) carbonil]amino}-3fluoropiperidina-1-carboxilato MS (ES) MH+: 360 para C16H23ClFN3O3; Intermedio 64 e Intermedio 6

259: tert-butil (3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3-fluoro-5metil-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-1Hpirrol-2-il)carbonil] amino}-3fluoropiperidina-1-carboxilato MS (ESP): 530 (MNa+) para C22H36ClF2N3O4Si Intermedio 263 e Intermedio 64

Intermedios 260-261

Int: Compuesto Datos SM

260: 4-Cloro-N-[(3S, 4R)-3-fluoroxipiperidin-4-il]5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida MS (ES) MH+: 260 para C11H15ClFN3O Intermedio 258

261: 4-cloro-3-fluoro-N-[(3S, 4R)-3fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2carboxamida MS (ESP): 278 (MH+) para C11H14ClF2N3O Intermedio 262

10 Intermedio 262

tert-butil (3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3-fluoro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidina-1-carboxilato

Se disuelve tert-butil (3S, 4R)-4-{[(4-cloro-3-fluoro-5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-2-il)carbonil] amino}3-fluoropiperidina-1-carboxilato (Intermedio 259, 80 mg, 0.16 mmol) en THF anhidro (6 ml), seguido por la adición de fluoruro de tetra-butil amonio (1 ml, 1M en THF) y etileno diamina (1 mmol), la mezcla luego se agita a 50° C durante

15 la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (20 ml) y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y solución salina (10 ml), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna (100%~70% de hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado (55 mg).

1H-RMN (CDCl3) 5: 1.46 (s, 9H); 1.84 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.89 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.50 (m, 1H); 4.70 (m, br, 1H); 6.32 (m, 1H); 9.36 (br, 1H).

Intermedio 263

5 Ácido 4-cloro-3-fluoro-5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-2-carboxílico

Se disuelve tert-butil 4-cloro-3-fluoro-5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermedio 264, 100 mg) en N-metil pirolidinona (10 ml), se calienta a 200° C durante 30 minutos. La solución resultante se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESP): 307 (M-) para C12H19ClFNO3Si

Intermedio 264

10 tert-butil 4-cloro-3-fluoro-5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-2-carboxilato

Se disuelve tert-butil 3-bromo-4-cloro-5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermedio 265, 480 mg, 1.13 mmol) en THF seco (8 ml), se enfría a -78° C, se agrega en forma de gotas n-BuLi (2.5M en Hexano,

3.39 mmol) en la mezcla por medio de jeringa y la mezcla se agita a -78° C durante 30 min seguido por una adición rápida de N-Fluorobencenosulfonimida (1.25g, 3.96 mmol en 5 ml de THF/Tolueno 1: 1), la mezcla resultante luego

15 se agita a -78° C durante 30 min y lentamente se calienta hasta temperatura ambiente durante un periodo de 12hrs. La reacción se detiene a 0° C con gotas de solución saturada de NH4Cl y se diluye adicionalmente con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lava con solución salina y se seca sobre MgSO4 anhidro, se concentra hasta un aceite y se purifica mediante cromatografía de columna flash que se eluye con 10% de EtOAc en Hexanos. El producto deseado se obtiene como un aceite (125 mg).

20 MS (ESP): 364 (MH+) para C16H27ClFNO3Si 1H-RMN (CDCl3) 5: 0.00 (s, 9H); 0.90 (t, 2H); 1.58 (s, 9H); 2.31 (s, 3H);

3.52 (t, 2H); 5.70 (s, 2H).

19F-RMN (CDCl3) 5: -148.85

Intermedio 265

tert-butil 3-bromo-4-cloro-5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-2-carboxilato

Se mezclan etil 3-bromo-4-cloro-5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermedio 266, 564 mg,

1.42 mmol), t-Butilacetato (330 mg, 2.84 mmol) y t-butóxido de potasio (0.14 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, se concentra hasta un aceite bajo vacío. Se agregan t-Butilacetato (330 mg, 2.84 mmol) y t-butóxido de potasio (0.14 mmol) de nuevo en la mezcla de reacción, se repite el mismo procedimiento de

30 nuevo. La reacción cruda resultante se filtra a través de un paso corto de gel de sílice, se lava con acetato de etilo, el filtrado combinado se concentra hasta un aceite y se purifica mediante cromatografía de columna (2% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado como un aceite (485 mg).

1H-RMN (CDCl3) 5: 0.00 (s, 9H); 0.90 (t, 2H); 1.58 (s, 9H); 2.33 (s, 3H); 3.52 (t, 2H); 5.75 (s, 2H)

Intermedio 266

35 Etil 3-bromo-4-cloro-5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-2-carboxilato

A una suspensión de hidruro de sodio (76 mg, 3.16 mmol) en DMF seco (5 ml), se agrega solución de etil 3-bromo-4cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermedio 267, 420 mg, 1.58 mg), la mezcla resultante se agita a 0° C durante 30 minutos hasta que se dimensiona la evolución del gas. Se agrega en forma de gotas cloruro de trimetilsililetilmetilo (315 mg, 1.89 mmol) y se agita durante la noche mientras se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente lentamente. La reacción se detiene con agua fría, se diluye con éter (20 ml), se lava con agua y solución salina, la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra y se purifica mediante

5 cromatografía de columna (95% de hexanos en acetato de etilo) para dar el producto deseado como un aceite (624 mg).

MS (ESP): 397 (MH+) para C14H23BrClNO3Si 1H-RMN (CDCl3) 5: 0.00 (s, 9H); 0.90 (t, 2H); 1.43 (t, 3H); 2.38 (s, 3H);

3.55 (t, 2H); 4.34 (q, 2H); 5.75 (s, 2H).

Intermedio 267

10 Etil 3-bromo-4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato

Se disuelve etil 4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermedio 7, 300 mg, 1.6 mmol) en diclorometano seco (10 ml), se agrega N-bromosuccinimida (285 mg, 1.6 mmol) a 0° C y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vierte en solución acuosa de hidróxido de sodio fría (2M) (20 ml), se extrae con éter de dietilo (2x20 ml). La fase orgánica luego se lava con agua (20 ml) y solución salina (20 ml), se seca

15 sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna (hexanos/acetato de etilo, gradiente) para dar el producto deseado como un sólido amarillento. (424 mg).

MS (ESP): 266 (MH+) para C8H9BrClNO2 1H-RMN (CDCl3) 5: 1.39 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 4.34 (q, 2H); 9.04 (s, br, 1H).

Intermedio 268

Trans(±)-tert-butil-4-[(difenilmetileno)amino]-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato

20 Se disuelven tert-butil-4-amino-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (11.9 g; 55 mmol) y benzofenona imina (10g; 59 mmol; 1.05 eq.) en tolueno anhidro y se calientan hasta reflujo durante 18 hrs. Se supervisa la reacción mediante TLC (30% de EtOAc / hexanos con 0.1 % de trietilamina). La reacción cruda se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna flash. El aislamiento da 18.4 g del compuesto del título en 86% de rendimiento.

LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 381 para C23H28N2O3.

25 Intermedio 269

Cis(±)-tert-butil-3-azido-4-[(difenilmetileno)amino]piperidina-1-carboxilato

En un matraz seco en llama se disuelve trifenilfosfino (3.86 g; 14.7 mmol; 2 eq.) en THF anhidro (15 ml) y se enfría a 0 C. Se agrega lentamente DIAD (2.97 g; 14.7 mmol; 2 eq.) en forma de gotas. Luego de la adición se forma un precipitado blanco. Se agrega una solución de THF que contiene tert-butil-4-[(difenilmetileno)amino]-330 hidroxipiperidina-1-carboxilato (Intermedio 268, 2.8 g; 7.36 mmol) (la cantidad de THF agregada es tal que la concentración final de alcohol es ca. 0.5 -1M). La suspensión de reacción resultante se agita a 0 C durante 30 minutos. Luego se agrega (PhO)2PON3 (4.05 g; 14.7 mmol; 2eq.) y la reacción se deja calentar a TA y se agita durante 12 hrs. se supervisa por LC/MS. La reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna flash (0 -30% de EtOAc / hexanos con 0.1% de trietilamina). El aislamiento da 2.13 g del compuesto del título en

35 71% de rendimiento.

LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 406 para C23H27N5O2.

Intermedio 270

Cis(±)tert-butil-4-amino-3-azidopiperidina-1-carboxilato Se disuelve tert-butil-3-azido-4-[(difenilmetileno)amino]piperidina-1-carboxilato (Intermedio 269, 1.36 g; 3.3 mmol) en 10 ml de THF acuoso (5% de H2O). Se agrega en una porción única PPTS (850 mg; 3.4 mmol; 1.03 eq.). La solución nubosa inicial se vuelve clara dentro de minutos. Luego de terminación (como se determina mediante análisis LC/MS) la reacción se concentra y se seca azeotrópicamente con acetonitrilo. No hay purificación adicional. (LC/MS:

5 véase desaparición del material de partida y formación de Ph2C=O. El producto no es observable debido a la falta de cromóforo).

Intermedio 271

Cis(±)tert-butil-3-azido-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidina-1-carboxilato

Se disuelve tert-butil-4-amino-3-azidopiperidina-1-carboxilato crudo (Intermedio 270, 3.3 mmol) en CH2Cl2 anhidro

10 (10 ml) y DIEA (1.27 g; 1.6 ml; 9.9 mmol; 3 eq.). La solución se enfría a 0 C y se agrega cloruro de 3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-carbonilo (736 mg; 3.5 mmol; 1.05 eq.). La reacción se completa dentrode 30 minutos. Se diluye con CH2Cl2 y se lava con H2O (x2), solución salina y se seca sobre Na2SO4. Se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de columna flash (0 -60% de EtOAc / hexanos). El aislamiento da 967 mg en 69% de rendimiento sobre la secuencia de dos etapas. LC/MS (ES-)[(M-H)-]: 415, 417 para C16H22Cl2N6O3.

15 Intermedio 272

Clorhidrato de Cis(±)N-(-3-azidopiperidin-4-il)-3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida.

Se disuelve tert-butil-3-azido-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidina-1-carboxilato (Intermedio 271, 967 mg; 2.3 mmol) en 4N HCl en dioxanos (20 ml) y metanol (10 ml). La solución se agita durante 2 horas y se supervisa por LC/MS. Luego de terminación del solvente se retira y la mezcla de reacción cruda se hace azeotrópica

20 con metanol para retirar el exceso de HCl. No hay purificación adicional.

LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 317, 319 para C11H14Cl2N6O.

Intermedio 273

Clorhidrato de (2R)-2-Metoxipropan-1-amina (1725-162)

Se combinan tert-Butil [(2R)-2-metoxipropil]carbamato (Intermedio 277, 0.33 g, 1.74 mmol) y ácido clorhídrico (4 M,

25 1.5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Luego se concentra y se tritura con éter de dietilo para dar el sólido blanco cristalino (0.20 g) como el producto.

RMN: 1.14 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 7.99 (brs, 3H)

Intermedios 274-275

Los siguientes compuestos se producen de acuerdo con el procedimiento para el Intermedio 273 o mediante 30 hidrogenación utilizando los materiales de partida enumerados.

Int: Compuesto Datos SM

274: Clorhidrato de (2S)-2-metoxipropan1-amina RMN: 1.14 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 7.99 (brs, 3H) Intermedio 278

275: Clorhidrato de (2R)-1-Metoxipropan2-amina RMN: 1.14 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 8.07 (brs, 3H), el resto de los picos se entierran bajo un pico de agua inmenso Intermedio 276

Intermedio 276 Bencil [(1R)-2-metoxi-1-metiletil]carbamato

A una solución de bencil [(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]carbamato (0.5 g, 2.38 mmol) en acetonitrilo (20 ml), se agrega óxido de plata (3.8 g, 13.09 mmol) seguido por la adición de yoduro de metilo (1.94 ml, 23.8 mmol). La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La sal insoluble se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se centellea utilizando sílice y el sistema de acetato de etilo/hexanos como eluyente para dar el producto

5 deseado como aceite claro (0.38 g).

MS (ES) MH+Na: 246 para C12H17NO3; RMN: 1.01 (d, 3H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.25-3.26 (m, 1H), 3.60

3.75 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H)

Intermedio 277

tert-Butil [(2R)-2-metoxipropil]carbamato

10 A una solución de tert-butil [(2R)-2-hidroxipropil]carbamato (0.4 g, 2.28 mmol) en THF (5 ml), hidruro de sodio (0.06 g, 2.51 mmol) se agrega a 0° C. La solución resultante se agita durante 30 minutos a esa temperatura y luego se agrega yoduro de metilo (0.14 ml, 2.28 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente lentamente y se deja agitar durante dos horas adicionales. La reacción se detiene al agregar agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con solución de bicarbonato de sodio, agua y solución salina. Se seca sobre sulfato de magnesio y

15 se concentra. El producto deseado se obtiene como aceite claro (0.31 g) y no necesita ninguna purificación adicional.

RMN (CDCl3): 1.15 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H).

Intermedio 278

tert-Butil [(2S)-2-metoxipropil]carbamato

20 El compuesto del título se sintetiza al utilizar el método análogo a la síntesis del Intermedio 277 partiendo con tertbutil [(2S)-2-hidroxipropil]carbamato y lo alquila con yoduro de metilo.

RMN (CDCl3): 1.15 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H)

Ejemplo 441

El siguiente Ejemplo se prepara mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 203 de los materiales de partida 25 (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

441: etil 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[2-metoxi-1(metoximetil) etil]amino}carbonil) -1, 3-tiazol-5-carboxilato MS (ES) MH+: 605 para C24H33Cl2N5O7S; Ejemplo 188 y [2metoxi-1(metoximetil)etil]amina (ChemPacific)

Ejemplo 442

El siguiente Ejemplo se prepara mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 383 de los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

442: Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3metoxipiperidin-1-il)-4-({[2-metoxi-1(metoximetil)etil] amino}carbonil)-1, 3tiazol-5-carboxílico MS (ES) MH+: 578 para C22H29Cl2N5O7S RMN: 1.77 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.38 (s, 5 H) 3.49 (s, 6 H) 4.32 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H) 16.17 (s, 1 H) Ejemplo 441

Ejemplo 443

El siguiente Ejemplo se prepara mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 417 de los materiales de partida (SM) indicados.

Ej: Compuesto Datos SM

443: 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[2metoxi-1-(metoximetil)etil]amino}carbonil)-1, 3tiazol-5-carboxilato de sodio MS (ES) MH+: 578 para C22H28Cl2N5O7SNa RMN: 1.70 (s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.21 -3.26 (m, 6 H) 3.34 (s, 4 H) 3.35 3.38 (m, 6 H) 3.49 (s, 1 H) 3.86 (d, 1 H) 4.04 4.16 (m, 3 H) 4.22 (s, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 12.17 (s, 1 H) 13.33 (d, 1 H) Ejemplo 442

Claims

1. Un compuesto de la fórmula (I):

en donde:

5 R1 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R1 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o ciclopropilo;

R2 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R2 se puede sustituir opcionalmente

10 en el carbono por uno o más halo o cicloalquilo C3-6;

R3 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, -C=N-OR’ en donde R’ es H o alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R3 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o cicloalquilo C3-6;

W es -O-, -N(R6)-o -C(R7)(R8)-;

15 X es un enlace directo, -CH2-, -C(O)-o S(O)q-(en donde q es 1 o 2);

El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R9;

R4 y R5 son sustituyentes en carbono y se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, 20 alcoxiiminometilo C1-4, N-hidroxiformamido, Hidrazina C1-4, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo, amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N(alquilo C1-4)amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C14)2carbamoilo, N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, N’-(alquilo C1-4)ureido, N’, N’-(alquilo C1-4)2ureido, N-(alquilo C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquilo C1

25 4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N’-(alquilo C14)hidrazinocarbonilo, N’, N’-(alquilo C1-4)2hidrazinocarbonilo, carbociclilo-R10-o heterociclilo-R11-; en donde R4 y R5 independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R13;

30 R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

n es 1-4; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes;

m es 0-4; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;

R12

se selecciona de azido, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, 35 N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, alquilo C14S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo,

R12

alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, carbociclilo-R14-o heterociclilo-R15-; en donde independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R16; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH-que el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un

40 grupo seleccionado de R17;

R10, R11, R14 y R15 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -C 5 (O)N(R20)-, -S(O)p-, -SO2N(R21)-o -N(R22)SO2-; en donde R18, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4 y p es 0-2;

R16 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo,

10 N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-Netilsulfamoilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto 15 de la fórmula (IA).
3. El compuesto de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto de la fórmula (IB).

20 4. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto de la fórmula (IC).
5.

El compuesto de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto de la fórmula (IC):

en donde el anillo A es heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH-el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, alcanoilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo.
6.

El compuesto de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto de la fórmula (IE):

en donde:

Y es NH, N(alquilo C1-4) o S;

10 en donde R5a y R5b son sustituyentes como se define para R5 o tomados juntos con los carbonos a los que se unen forman un anillo carbociclilo de 6 miembros sustituido por uno o dos grupos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan de R5.
7.

El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto de la fórmula (IF).
8.

El compuesto de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R1 es metilo.
9.

El compuesto de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R2 es cloro.

20 10. El compuesto de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R3 es cloro.
11. El compuesto de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R4 es un sustituyente en carbono y se selecciona de metoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, fluoro, aliloxi, propoxi, N, Ndimetilcarbamoilo, morfolinocarbonilo, N-etilcarbamoilo, N-(2-hidroxietil)carbamoilo, dimetilaminometilo, N-metil-N

25 metoxicarbamoilo, metoximetilo, metilaminometilo y carboxi.
12. El compuesto de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R5 es un sustituyente en carbono y se selecciona de halo, carboxi, carbamoilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N-(alquilo C14)carbamoilo, N-(alcoxi C1-4)carbamoilo o alcoxicarbonilo C1-4; en donde R5 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; en donde R12 se selecciona de alcoxi C1-4 o carbociclilo-R14-; y R14 es un enlace directo.

30 13. El compuesto de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R6 es hidrógeno.
14. Un compuesto que es

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-{[(2-metoxietil) amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxílico; ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1S)-2-metoxi-1

metiletil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[(metilamino) carbonil]-1, 3-tiazol-5-carboxílico; ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-metil-1, 3-tiazol-5

carboxílico; ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5-carboxílico; ácido 4-acetil-2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5

carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R)-2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico; ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[(2S)-2

metoxipropil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[(2R)-2metoxipropil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico; ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1R, 2S)-2

fluorociclopropilo]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico;

Ácido Cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7carboxílico; Ácido Cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3-tiazol

5-carboxílico; Ácido Cis(±)2-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)isonicotínico; ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-benzotiazol-7

carboxílico;

Ácido Cis(±)-2-(3-cloro-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1, 3-tiazol5-carboxílico; ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-metil-1, 3-tiazol-5

carboxílico;

Ácido cis(±)-2-[4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(prop-2-in-1-iloxi)piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxílico; Ácido cis(±)2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-4

carboxílico; o

ácido 2-((3S, 4R)-4-[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[2-metoxi-1(metoximetil)etil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Un compuesto que es:

2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-carboxi-1, 3-tiazol-5carboxilato de etilo;

5 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-({[(1S)-2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil)-1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo; o

4-acetil-2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1, 3-tiazol-5carboxilato de metilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
17.

Un compuesto de las reivindicaciones 1-15 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso como un medicamento.
18.

El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-15 fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del

15 mismo en la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto anti-bacteriano en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.
19. El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.

20 20. El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para la inhibición de girasa de ADN bacteriano y/o topoisomerasa IV en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.
21. Un compuesto de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en la producción de un efecto anti-bacteriano en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.

25 22. Un compuesto de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en la inhibición de girasa de ADN bacteriano y/o topoisomerasa IV en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.
23. Un compuesto de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como lo es un humano.

30 24. Un proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se reivindica en la reivindicación 1, que comprende:

Proceso a) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -C(R7)(R8)-; que convierte un compuesto de la fórmula (II):

35 en donde Ra es ciano y Rb es dimetiamino o dietilamino; o Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquiltio C1-4; o Ra y Rb juntos forman 1, 3-ditianilo o 1, 3-ditiolanilo; en un compuesto de la fórmula (I);

Proceso b) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -O-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula (III):

con un compuesto de la fórmula (IV):

Proceso c) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -N(R6)-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula (V):

con un compuesto de la fórmula (IV) o un derivado de ácido activo del mismo;

Proceso d) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -C(R7)(R8)-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VI):

en donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de la fórmula (VII):

Proceso e) para los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -C(R7)(R8)-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII):

en donde M es un grupo organometálico; con un compuesto de la fórmula (IX):

en donde L es un grupo desplazable; Proceso f) hace reaccionar un compuesto de la fórmula (X):

con un compuesto de la fórmula (XI):

en donde D es un grupo desplazable; 10 Proceso g) para los compuestos de la fórmula (I) en donde X es -C(O)-; hace reaccionar un compuesto de la fórmula

(X) con un compuesto de la fórmula (XII):

y después de eso si es necesario:

i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); 15 ii) retirar cualesquier grupos protectores;

iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.