WO2004084912A1 - 神経障害処置剤 - Google Patents

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WO2004084912A1
WO2004084912A1 PCT/JP2004/004240 JP2004004240W WO2004084912A1 WO 2004084912 A1 WO2004084912 A1 WO 2004084912A1 JP 2004004240 W JP2004004240 W JP 2004004240W WO 2004084912 A1 WO2004084912 A1 WO 2004084912A1
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low
hyaluronic acid
weight
molecular
saccharide
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PCT/JP2004/004240
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Tadahiko Kato
Akira Asari
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Seikagaku Corporation
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    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates

Definitions

  • the present invention provides, as an active ingredient, a low-molecular-weight sugar (particularly, low-molecular-weight hyaluronic acid) having at least saccharides composed of darconic acid and / or N-acetyldarcosamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a low-molecular-weight sugar particularly, low-molecular-weight hyaluronic acid
  • the present invention relates to an agent for treating neuropathy.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-140103 discloses a spinal cord perfusion solution comprising an aqueous solution containing HA (hyaluronic acid) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be used for spinal cord perfusion therapy in spinal cord injury.
  • the weight average molecular weight of HA is described as 500,000 to 400,000, for example.
  • low-molecular-weight sugars particularly low-molecular-weight HA having at least G1cA (glucuronic acid) and / or GlcNAc (N_acetylglycoscosamine) as constituent sugars has not been disclosed. There is no suggestion, and thus no disclosure or suggestion that such low-molecular-weight saccharides exert even better effects.
  • G1cA glucuronic acid
  • GlcNAc N_acetylglycoscosamine
  • the present invention comprises a low-molecular-weight saccharide (particularly low-molecular-weight HA) having at least G1cA and G1cNAc as a constituent saccharide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and is safe and useful.
  • An object of the present invention is to provide a novel agent for treating neuropathy.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that low-molecular-weight sugars (particularly low-molecular-weight HA) containing at least GlcA and / or GlcNAc as constituent sugars.
  • the present inventors have found that the present invention exerts an extremely excellent effect on transpathic disorders, particularly on spinal cord injury, and thereby provided a therapeutic agent for neuropathy which can solve the above-mentioned problems, leading to the present invention.
  • the present invention provides a therapeutic agent for neuropathy comprising a low molecular weight saccharide comprising G 1 c A and / or G 1 c NAc at least as a constituent sugar or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient (hereinafter referred to as the present invention). (Referred to as an inventive treatment agent).
  • the “low-molecular-weight sugar containing at least G1cA and / or GlcNAc as a constituent sugar” here is preferably a low-molecular-weight HA.
  • the “low molecular weight HA” is preferably a HA 2 bran to a HA 250 sugar, more preferably a HA 2 sugar to a HA 500 sugar, and particularly preferably a HA 4 sugar.
  • the treatment agent of the present invention is preferably a treatment agent for spinal cord injury or nerve trauma.
  • the description also states that an effective amount of a low molecular weight saccharide comprising G1cA and Z or G1cNAc at least as a constituent saccharide or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in an animal suffering from neuropathy ( Especially to mammals including humans).
  • the present invention further provides the use of low-molecular-weight bran or a pharmaceutically acceptable salt thereof containing at least G1cA and / or G1cNAc for producing a therapeutic agent for neuropathy.
  • Figure 1 shows a schematic diagram of the medicinal pharmacology test method.
  • Figure 2 shows the degree of damage in the mild damage model (A) and the high-strength damage models (I) and (B) (photos).
  • FIG. 3 shows the results of SCEP measurement in the mild injury model when HA 4 was administered.
  • FIG. The symbol “*” in the figure indicates that there is a significant difference at p ⁇ 0.05 compared to the saline group (Dunnett's multiple comparison test).
  • FIG. 4 is a diagram showing the results of measuring SCEP in the strength damage model (I) when HA4 was administered.
  • MPSS indicates a group to which methylprednisolone sodium succinate was administered.
  • “*”, “**”, and “***” in the figure indicate p ⁇ 0.05, p ⁇ 0.01, p ⁇ 0.0001, respectively, for the saline group. (Dunnett's multiple comparison test).
  • FIG. 5 is a diagram showing the measurement results of S C E P in the strength damaged model ( ⁇ ). "*" In the figure indicates that there is a significant difference at p ⁇ 0.05 with respect to the saline group (Tukey's multiple comparison test).
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of observation of the injury site region in the PBS-administered group of the mild injury model (photograph). The arrow in b indicates shed myelin.
  • FIG. 7 is a diagram showing the results of observation of the injury site region in the group to which HA 4 was administered as a mild injury model (photograph). The ellipse indicates the injury site.
  • FIG. 8 is a schematic diagram of a method for measuring a damaged area.
  • FIG. 9 is a graph showing the results of measurement of “damage area” when HA 4 was administered to the mild injury model.
  • FIG. 10 is a diagram showing the results of observation of the cross section of white matter to gray matter (photograph).
  • A shows the raw group
  • B shows the HA 4 group.
  • Arrows indicate axons crossing white matter-gray matter.
  • Figure 11 shows the results of measuring the number of axons crossing (crossing) white matter to gray matter in the mild injury model.
  • FIG. 12 shows the results of measuring the number of hind limb slips 7 days after spinal cord injury in the strength injury model (II).
  • A shows the results of beam crossing
  • B shows the results of wire mesh crossing.
  • "***" in the figure indicates that there is a significant difference of p ⁇ 0.0001 with respect to the saline group (Tukey's multiple comparison test).
  • FIG. 13 is a diagram showing the measurement results (BBB scale) of the hind limb motor function test for 7 days after spinal cord injury in the strength injury model (II). “***” in the figure indicates that there is a significant difference between the group of raw food and p. 0.0001 (Tukey's multiple comparison test). BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • a low-molecular-weight saccharide comprising G 1 c A and Z or G 1 cNAc at least as a constituent saccharide or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • low-molecular-weight sugar having G1cA and Z or G1cNAc at least as a constituent sugar includes “low-molecular-weight bran having G1cA at least as a constituent sugar”, “G1c Low-molecular-weight sugars having NAc as at least a constituent sugar ”and“ low-molecular-weight sugars having at least G1cA and G1cNAc as constituent sugars ”are included.
  • the “low-molecular-weight sugar having at least G 1 c A as a constituent sugar” includes “G 1 C A” as a monosaccharide, and the “low-molecular-weight sugar having at least G 1 cNAc as a constituent sugar”. Also includes “GlcNAc" as a monosaccharide.
  • G 1 c A is preferably D-glucanoic acid
  • G 1 cNAc is preferably N-acetyl-D-darcosamine.
  • low-molecular-weight sugar containing at least G1cA and bu or G1cNAc as constituent sugars low-molecular-weight HA is preferable. Further, as such a low-molecular-weight saccharide, those having no sulfate group are preferable.
  • low molecular weight HA is a low molecular weight sugar chain having the same composition as that of the constituent bran bran of HA. Specifically, it means a low molecular weight molecule in which GlcA and GlcNAc are alternately daricoside-bonded.
  • the non-reducing end of the sugar chain is G1cA, and the non-reducing end of the sugar chain is G1cNAc. It is included in "low molecular weight HA". Among them, those in which the monosaccharide located at the non-reducing end is G1cA are preferred. Further, the monosaccharide located at the reducing end is preferably G 1 c NAc. Monosaccharides located at the non-reducing end can be either saturated sugars (those that do not contain a double bond in the carbon-carbon bond in the monosaccharide) or unsaturated sugars (double-bonded in the carbon-carbon bond in the monosaccharide). Which includes a bond). Among them, those in which the monosaccharide located at the non-reducing terminal is a saturated sugar are preferred.
  • low molecular weight means a molecular weight to such an extent that a person skilled in the art (particularly the technical field relating to glycosaminodalican) is recognized as having a low molecular weight. At least for those with a weight average molecular weight above 1000 kD In the field, "It is not recognized as having a low molecular weight j.
  • HA disaccharide to HA 2500 saccharide is preferable, HA 2 saccharide to HA 2,000 saccharide is more preferable, HA 2 saccharide to HA 1500 saccharide is more preferable, HA 2 saccharide to HA 1000 saccharide is still more preferable, and HA disaccharide to HA 500 saccharide Sugars are particularly preferred, HA2 sugars to HA250 sugars are highly preferred, and 112 sugars to: ⁇ 100 sugars are very particularly preferred. Of these, HA oligosaccharides are extremely preferred.
  • oligosaccharide means a sugar chain to such an extent that it is recognized as an oligosaccharide by those skilled in the art.
  • examples of the “HA oligosaccharide” include HA2 to HA50, HA2 to HA30 are preferable, HA2 to HA20 are more preferable, HA2 to HA10 are more preferable, and HA4 to HA10 are more preferable.
  • Sugars are even more preferred.
  • the low molecular weight HA may be a mixture of sugars of various molecular weights.
  • the HA tetrasaccharide includes not only the HA tetrasaccharide alone but also a mixture of HA oligo bran containing the HA tetrasaccharide as a main component.
  • the HA oligosaccharide referred to herein includes a mixture of the HA oligosaccharides exemplified above.
  • the glycosidic bond between G1cA and G1cNAc is preferably a 1 ⁇ 3 bond, and the glycosidic bond between GlcNAc and GlcA is preferably a j31 ⁇ 4 bond.
  • the origin of the "low molecular weight saccharide comprising at least G1cA and Z or G1cNAc or a pharmaceutically acceptable salt thereof" which can be used in the treatment agent of the present invention is not particularly limited.
  • a method of decomposing HA separated and purified from a cockscomb, umbilical cord, or a microorganism that produces HA for example, an enzymatic decomposition method, a chemical decomposition method, or heating) Processing, sonication, etc.) or synthesis (eg, chemical synthesis or enzyme synthesis).
  • Enzymatic degradation methods include hyaluronidase (derived from testes), hyaluronidase (derived from Streptomyces), hyaluronidase SD, chondroitinase AC I, chondroitinase ACI I, chondroitinase ACIII, chondroitinase ABC, etc. enzymes and a method to be applied to the HA (new biochemical experiments course "sugar II one proteoglycans force down and glycosaminoglycans Dali Hanil j P 244- 248, 1991, Tokyo Kagaku Dojin, or Glycobiolo gy, 1 2, p 4 2 1—4 2 6, 200 2).
  • HA hydrolase an enzyme capable of decomposing HA.
  • Examples of the chemical decomposition method include an alkaline decomposition method and a DMSO method.
  • Alkali decomposition method is, for example, adding a base such as sodium hydroxide (about 1 N) to a solution of HA, heating the mixture for several hours to reduce the molecular weight, and then neutralizing by adding an acid such as hydrochloric acid. Can be performed.
  • a base such as sodium hydroxide (about 1 N)
  • HA sodium hydroxide
  • Examples of the production method by synthesis include those described in Glycoconjugate J., p453-439 (1993), International Publication W093 / 20827, and the like.
  • a fraction containing low-molecular-weight HA is obtained by the above-mentioned method, and this fraction can be further purified by a usual sugar chain separation and purification technique.
  • the present invention is not limited to these.
  • the low molecular weight HA obtained in this manner is preferably purified to a high degree of purity and substantially free from substances that cannot be contaminated as pharmaceuticals.
  • Pharmaceutically acceptable salts of low-molecular-weight sugars having at least G1cA and Z or G1cNAc as a constituent sugar include, for example, alkali metal salts (sodium salt, lithium salt, potassium salt, etc.).
  • alkali metal salts sodium salt, lithium salt, potassium salt, etc.
  • Use a pharmaceutically acceptable salt of a salt with an inorganic base such as an alkaline earth metal salt or an ammonium salt, or a salt with an organic base such as a ethanolamine salt, a cyclohexylamine salt or an amino acid salt.
  • sodium salt is preferred.
  • a small molecule having at least G 1 c A and Z or G 1 c NAc as a constituent sugar as described above By using an amount of sugar or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a therapeutic agent for neuropathy having extremely excellent pharmacological action can be obtained.
  • the concentration of endotoxin in the low-molecular-weight sugar having at least G1cA and Z or G1cNAc used in the treatment agent of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be determined according to the present invention.
  • the treatment agent is a liquid agent, it is preferably 0.3 EU / mL or less, and when the agent is other than a liquid agent, it is preferably an amount corresponding to the endotoxin content of the liquid agent.
  • concentration of endotoxin in the treatment agent of the present invention is well known to those skilled in the art.
  • the EU endotoxin unit
  • JISK808 Japanese Industrial Standards for Biochemical Reagents
  • the administration method of the therapeutic agent of the present invention is not particularly limited as long as the action of the therapeutic agent of the present invention against neuropathy is exerted.
  • injection intradural, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, intraperitoneal, etc.
  • the administration method is appropriately selected depending on the disease or site to be applied, such as direct administration to a specific site by injection or administration by infusion.
  • an implantable drug infusion pump may be implanted in the body and may be continuously administered.
  • the above-mentioned low-molecular-weight sugar or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be suitably formulated into the therapeutic agent of the present invention.
  • Dosage forms include injections (solutions, suspensions, emulsions, solids for dissolution before use, etc.), tablets, capsules, solutions, granules, powders, lipolating agents, ointments, plasters, lotions It is preferably in the form of a liquid preparation such as an oral preparation, a paste, a patch, a gel, a suppository, an external powder, a spray, an inhalant powder and the like.
  • a low-molecular-weight sugar having at least G1cA and / or G1cNAc as a constituent sugar or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to a suitable aqueous solvent or a solvent used for pharmaceuticals. It can be produced by dissolving.
  • solvents include distillation Water, buffer, physiological food: ⁇ , water containing a water-miscible organic solvent, and the like.
  • the form may be any of a solution, a frozen product, and a lyophilized product. This can be filled and sealed in a suitable container such as an ampoule, a percentage, or a syringe, and then distributed or stored as it is, and administered as a preparation.
  • a suitable container such as an ampoule, a percentage, or a syringe
  • Known methods can be used for preparing the treatment agent of the present invention.
  • other pharmaceutically active ingredients for example, anti-inflammatory agents, analgesics, etc.
  • vitamins, anti-bacterial agents, growth factors, and adhesion, etc. factors) can be used as long as they do not adversely affect the sugar or the pharmaceutically acceptable salt thereof and do not affect the effects of the present invention.
  • vitamins, anti-bacterial agents, growth factors, and adhesion, etc. factors) can be used.
  • emulsifiers for example, osmotic pressure adjusting agents, P H adjusting agents, buffering agents, tonicity agents, preservatives, soothing agents, coloring
  • Ingredients ordinarily used in medicine such as agents, excipients, binders, lubricants, and disintegrants, can be used.
  • the therapeutic agent of the present invention contains a low molecular weight saccharide having G1cA and / or G1cNAc at least as a constituent sugar or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, at least G1cA And / or a low-molecular-weight saccharide having at least G 1 c NAc as a constituent saccharide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and containing other molecular sizes or other types of saccharides. No problem.
  • the therapeutic agent of the present invention contributes to the treatment of neuropathy, it can be applied to animals in a situation where treatment for neuropathy is desired, that is, animals suffering from neuropathy.
  • “Situation in which treatment for neuropathy is desired” is not particularly limited, but includes, for example, nerve trauma such as spinal cord injury or head trauma, cerebral (pediatric) paralysis, spinal vascular disorder, cervical spondylosis, Senile dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, spinocerebellar degeneration (hereditary spastic paraplegia) and the like are exemplified. Above all, it is preferably applied to spinal cord injury or nerve trauma, and more preferably applied to spinal cord injury.
  • nerve trauma such as spinal cord injury or head trauma, cerebral (pediatric) paralysis, spinal vascular disorder, cervical spondylosis, Senile dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, spinocerebellar degeneration (hereditary spastic paraplegia) and the like are exemplified. Above all, it is preferably applied to spinal cord injury or nerve trauma, and more preferably applied to spinal cord injury.
  • Spinal cord injuries include traumatic spinal cord injury, spinal degenerative diseases (spondylosis, etc.), spinal inflammatory diseases (spondylitis, rheumatoid arthritis, etc.), tumors (spinal cord tumors, spinal tumors, etc.), vascular diseases (spinal cord hemorrhage) , Stroke, extramedullary vascular disorders Spinal cord paralysis), myelitis (arachnoiditis, viral myelitis, bacterial myelitis, etc.), multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, and the like. Especially trauma! "Effective for raw spinal cord injury.
  • the treatment agent of the present invention is preferably a treatment agent for spinal cord injury or nerve trauma, more preferably a treatment agent for spinal cord injury, and particularly preferably a treatment agent for trauma to live spinal cord injury. Preferred,.
  • the animal to which the therapeutic agent is administered is preferably a vertebrate, particularly a mammal including a human.
  • the purpose of “treatment” by the treatment agent of the present invention is not particularly limited, either.
  • the interval is a matter to be determined individually according to the patient's specific symptoms, age, sex, weight, etc., such as the method of administration, administration form, purpose of use, etc. of the therapeutic agent of the present invention, and is not particularly limited.
  • the clinical amount of low molecular weight saccharide or pharmaceutically acceptable salt thereof having at least 1 c A and / or G 1 c NA c as a constituent sugar is 100 g to 100 O mg per adult per dose. Is exemplified.
  • the administration interval of the therapeutic agent of the present invention may be about once a day, or may be divided into two or three times a day.
  • continuous administration can be performed using the implantable drug infusion pump or the like as described above.
  • the present invention provides not only the therapeutic agent of the present invention but also a low-molecular-weight saccharide comprising G1cA and / or G1cNAc at least as a constituent saccharide, or an application target (animal) in which treatment for a neuropathy is desired.
  • the present invention also includes a method for treating a neurological disorder, which comprises administering a pharmaceutically acceptable salt.
  • Low-molecular-weight HA was used as a low-molecular-weight sugar having at least G1cA and Z or G1cNAc as constituent sugars.
  • the low-molecular-weight HA used was provided by Seidangaku Kogyo Co., Ltd.
  • This low-molecular-weight HA had the following structure and the following properties (in Katsuki, abbreviations used in this example are used. In the following formula, "-" represents a glycosidic bond) )
  • HA4 HA-saturated tetrasaccharide
  • HA4 was prepared from hydrochloric acid according to the method of Nagasawa et al. (Carbohyd. Res., 141, p99-110, 1985).
  • Degradation products obtained by treating HA with DMSO containing (HC 1) were obtained by fractionating by size using anion exchange chromatography.
  • HA4 was used by dissolving it in PBS to a predetermined concentration according to the following pharmacological tests.
  • the endotoxin concentrations after dissolution in PBS were all less than 0.3 EU / mL, and the iron content was less than 20 ppm per milliliter.
  • Fig. 1 shows a schematic diagram of this test.
  • Wistar rats (SPF, male) were used as animals, and under anesthesia with pentobarbital (50 mg / kg body weight), the hair was shaved from the neck to the buttocks with an electric hair clipper, and 70% ethanol was added to the solution (Meiji Seika Co., Ltd.) After incising the back skin and exposing the T5 to T10 thoracic vertebrae, hemi- laminectomy of the sixth thoracic vertebra (T6 thoracic vertebra) was performed, and a small incision was made in the dura, followed by xylocaine.
  • the spinal cord was stimulated by injecting a spatula (obtained with a 0.3 mm tip) from the dorsal side to the abdominal vertebral body at T6 and holding it for 10 seconds.
  • the spinal cord was mutated by inserting a pincer (a mildly injured model) and tweezers (a tip of which was machined into a 0.3 band) until the tip reached the abdominal vertebral body and sandwiched it from both sides for 10 seconds.
  • Two types of models were prepared. Ventilator (Respirat or) was used only when measuring the spinal cord evoked potential.
  • 1.0 to 2.0% Halothane was injected into the trachea under anesthesia and then immobilized with a muscle relaxant.
  • Figure 2 shows the degree of damage for each model.
  • HA 4 (6 ⁇ ) was administered into the incisor using a micro syringe (25 ⁇ l; manufactured by Ito Seisakusho). After that, the tip (0D: 0.3 mm) of the tube connected to the osmotic pump filled with # 4 (model 1002, manufactured by Alzet) was placed under the dura on the head side of the injured part, and HA 4 was continuously administered for 7 days .
  • # 4 model 1002, manufactured by Alzet
  • a gelatin sponge (Gelform; manufactured by Pharmacia) was placed to isolate the injured area from surrounding tissue, the wound was sutured, and the wound was returned to the rearing cage.
  • the group composition of this test is as follows.
  • the spinal leakage power level was measured 7 days after spinal cord injury. Endotracheal intubation was performed under halothane anesthesia (4.0% at induction, 1.0 at maintenance), immobilized with a muscle relaxant, and maintained in a prone position with the head fixed by a ventilator. Insert a catheter electrode between the 2nd 3rd cervical vertebra and the 1st 3rd thoracic vertebra / 1st lumbar vertebra and use an electromyograph (PowerPoint; Dantechne ⁇ ⁇ ) to stimulate maximal stimulation (stimulation frequency: 1 Hz, continuous (Period: 0.05 milliseconds), and the spinal ⁇ power level (SCEP) was measured to calculate “average soil SD”.
  • Fig. 3 shows the results of the mild damage model
  • Fig. 4 shows the results of the strong damage model (I). “*” In the figure indicates that there is a significant difference at p ⁇ 0.05 compared to the saline group (Dunnett's multiple comparison test).
  • the spinal cord of about 2 cm length centering on the injury site was fixed in neutral buffered formalin and then embedded in norafin.
  • Serial sections of the coronal surface from the dorsal side were prepared and stained with Talyura barella (myelin stained blue).
  • (A) Injured site Axons crossing the area and (b) white matter-grey matter (axons entering and leaving the 6th thoracic spinal cord) were observed.
  • FIG. 6 shows the results in the PBS administration group
  • FIG. 7 shows the results in the HA 4 administration group.
  • the animals were trained for a cross-sectional examination of the balance beam (3 cm x 100 cm) and wire mesh (20 cm x 100 cm) before the spinal cord injury was created for 5-7 days.
  • a severe spinal cord injury model (II) was prepared for each animal in the same manner as in (1) -13 above, followed by continuous administration of PBS or HA4 intraperitoneally for 7 days. After crossing four times, the number of hind limb slips was recorded and evaluated using the average value (Fig. 12). The number of hind limb slips was also measured in the sham-operated group (Sham) in which a small incision was made in the dura.
  • the therapeutic agent of the present invention is extremely useful because it has an excellent effect on neuropathy, particularly neuropathy due to spinal cord injury or nerve trauma, and has high safety.

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Abstract

グルクロン酸及び／若しくはＮ−アセチルグルコサミンを少なくとも構成糖とする低分子量の糖又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、脊髄損傷又は神経の外傷などによる神経障害の処置剤を提供する。好ましくは低分子量ヒアルロン酸、より好ましくはヒアルロン酸２糖～ヒアルロン酸２５００糖、さらに好ましくはヒアルロン酸２糖～ヒアルロン酸５０糖、特に好ましくはヒアルロン酸４糖、又はこれらの薬学的に許容される塩を有効成分とする神経障害処置剤を提供する。

Description

明細書 神経障害処置剤 技術分野
本発明は、 ダルク口ン酸及び/若しくは N—ァセチルダルコサミンを少なくとも構成 糖とする低分子量の糖 （特に、 低分子量ヒアルロン酸） 又はその薬学的に許容される塩 を有効成分とする、 神経障害処置剤に関する。 背景技術
特開平 1 1— 1 4 0 1 0 3号公報には、 HA (ヒアルロン酸） またはその薬学的に許 容される塩を含有する水性溶液からなる脊髄灌流液が開示されており、 この灌流液は脊 髄損傷における脊髄灌流療法に用いることができる旨が記載されている。 そして、 HA の重量平均分子量の例示として 5 0万〜 4 0 0万のものが記載されている。
しかし、 G 1 c A (グルクロン酸） 及び/若しくは G l c NA c (N_ァセチルグル コサミン） を少なくとも構成糖とする低分子量の糖 （特に低分子量 HA) を用いること につレ、ては開示も示唆もなく、 従って、 このような低分子量の糖がさらに優れた効果を 奏することにつレ、ての開示も示唆もなレヽ。 発明の開示 まず、 本明細書において用いる略号を説明する。
G 1 c NA c ： N—ァセチルダルコサミン
G 1 c A：ダルク口ン酸
HA： ヒアルロン酸
DM S O：ジメチルスルホキシド
P B S ： リン酸緩衝生理食塩液
S C E P：脊麵発電位 本発明は、 G 1 c A及ひン若しくは G 1 c NA cを少なくとも構成糖とする低分子量 の糖 （特に低分子量 HA) 又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、 安全で有用 な神経障害処置剤を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、 G l c A及ぴ 若し くは G l c NA cを少なくとも構成糖とする低分子量の糖 （特に低分子量 HA) 力 神 経障害、 特に脊髄損傷に対して極めて優れた効果を発揮することを見出し、 これにより 上記課題を解決しうる神経障害処置剤を提供して、 本発明に至った。
すなわち本発明は、 G 1 c A及び/若しくは G 1 c NA cを少なくとも構成糖とする 低分子量の糖又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、 神経障害処置剤 （以下 、 本発明処置剤という） を提供する。
ここにいう 「G 1 c A及び/若しくは G l c NA cを少なくとも構成糖とする低分子 量の糖」 は、 低分子量 H Aであるものが好ましい。 また 「低分子量 HA」 は HA 2糠〜 HA 2 5 0 0糖であるものが好ましく、 HA 2糖〜 HA 5 0糖であるものがより好まし く、 H A 4糖であるものが特に好ましい。
また、 本発明処置剤は、 脊髄損傷又は神経の外傷に対する処置剤であることが好まし い。
7宪明はまた、 G 1 c A及び Z若しくは G 1 c NA cを少なくとも構成糖とする低分 子量の糖又はその薬学的に許容される塩の有効量を神経障害に罹患した動物 （特にヒト を含む哺乳動物） に投与することを特徴とする、 神経障害の処置方法を提供する。 本発明はさらに、 神経障害処置剤を製造するための G 1 c A及び/若しくは G 1 c N A cを少なくとも構成糖とする低分子量の糠又はその薬学的に許容される塩の使用を提 供する。 図面の簡単な説明
図 1は薬効薬理試験方法の模式図を示す。
図 2は軽度損傷モデル (A) と強度損傷モデル ( I ) (B ) における損傷の程度を示 す図である （写真） 。
図 3は H A 4を投与した場合の、 軽度損傷モデルにおける S C E Pの測定結果を示す 図である。 図中の 「*」 は、 生食群に対して p〈0. 05で有意差があることを示す （Dunnett' sの多重比較検定） 。
図 4は H A 4を投与した場合の、 強度損傷モデル ( I ) における S C E Pの測定結果 を示す図である。 MP S Sはコハク酸メチルプレドニゾロンナトリゥム投与群を示す。 また、 図中の 「*」 、 「**」 、 「***」 は、 生食群に対して、 それぞれ、 p〈0. 05、 pく 0. 01 、 pく 0. 0001で有意差があることを示す （Dunnett'sの多重比較検定） 。
図 5は強度損傷モデノレ (Π)における S C E Pの測定結果を示す図である。 図中の 「* 」 は、 生食群に対して pく 0. 05で有意差があることを示す （Tukeyの多重比較検定） 。 図 6は軽度損傷モデルの P B S投与群における損傷部位領域の観察結果を示す図であ る (写真) 。 bの矢印は脱落したミエリンを示す。
図 7は軽度損傷モデルの H A 4を投与した群における損傷部位領域の観察結果を示す 図である （写真） 。 楕円は損傷部位を示す。
図 8は損傷領域の測定方法の模式図である。
図 9は軽度損傷モデルに H A 4を投与した場合の、 「損傷ェリァ」 の測定結果を示す 図である。
図 1 0は白質〜灰白質の横断部分の観察結果を示す図である （写真） 。 （A) は生食 群を、 （B ) は HA 4群を示す。 また、 矢印は白質一灰白質を横断する軸索を示す。 図 1 1は軽度損傷モデルにおける白質〜灰白質を横断 （交差） する軸索の本数の測定 結果を示す図である。
図 1 2は強度損傷モデル (II)における脊髄損傷 7日後の後肢スリップ数の測定結果を 示す図である。 （A) が平均台横断、 （B) が金網横断の結果を示す。 図中の 「***」 は 、 生食群に対して pく 0. 0001で有意差があることを示す （Tukeyの多重比較検定） 。
図 1 3は強度損傷モデル (II)における脊髄損傷後、 7日間の後肢運動機能検査の測定 結果 （BBBスケール） を示す図である。 図中の 「***」 は、 生食群に対して pく 0. 0001で有 意差があることを示す （Tukeyの多重比較検定） 。 発明を実施するための最良の形態
本発明を以下で詳細に説明する。 く 1 >本発明処置剤の有効成分
( 1 ) G 1 c A及び Z若しくは G 1 cNAcを少なくとも構成糖とする低分子量の糖又 はその薬学的に許容される塩
本明細書において 「G 1 c A及び Z若しくは G 1 cNAcを少なくとも構成糖とする 低分子量の糖」 には、 「G 1 c Aを少なくとも構成糖とする低分子量の糠」 、 「G 1 c NA cを少なくとも構成糖とする低分子量の糖」 及ぴ 「G 1 c Aと G 1 c N A cとを少 なくとも構成糖とする低分子量の糖」 が含有される。 そして 「G 1 c Aを少なくとも構 成糖とする低分子量の糖」 には単糖としての 「G 1 CA」 も包含され、 「G 1 cNAc を少なくとも構成糖とする低分子量の糖」 には単糖としての 「G l cNAc」 も包含さ れる。
G 1 c Aは D -グルク口ン酸であることが好ましく、 G 1 cNAcは N—ァセチルー D—ダルコサミンであることが好ましレ、。
このような 「G 1 c A及びブ若しくは G 1 cNAcを少なくとも構成糖とする低分子 量の糖」 としては低分子量 HAが好ましい。 また、 このような低分子量の糖としては硫 酸基を有しないものが好ましい。
本明細書において 「低分子量 HA」 とは、 H Aの構成二糠組成と同様の組成からなる 低分子量の糖鎖である。 具体的は、 G l cAと G l cNAcとが交互にダリコシド結合 している低分子量の «を意味する。
そしてこのような低分子量の糖鎖である限りにお!/、て、 当該糖鎖の非還元末端が G 1 c Aであるものの他、 非還元末端が G 1 c NAcであるものも、 ここでいう 「低分子量 HA」 に包含される。 なかでも、 非還元末端に位置する単糖が G 1 c Aであるものが好 ましい。 また、 その還元末端に位置する単糖は G 1 c NAcであるものが好ましい。 非還元末端に位置する単糖は、飽和糖 (単糖中の炭素 ·炭素間の結合に二重結合を含ま ないもの）でも不飽和糖 (単糖中の炭素 ·炭素間の結合に二重結合を含むもの）でもよい。 なかでも非還元末端に位置する単糖が飽和糖であるものが好ましい。
本明細書において 「低分子量」 とは、 当技術分野 （特にグリコサミノダリカンに関す る技術分野） における当業者において、 低分子量であると認識される程度の分子量を意 味する。 少なくとも、 重量平均分子量が 1000 kDを超えるものについては、 当技術 分野において 「低分子量 j であると認識されるものではない。
「低分子量 HA」 としては HA 2糖〜 HA2500糖が好ましく、 HA2糖〜 HA2 000糖がより好ましく、 HA2糖〜 HA1500糖がさらに好ましく、 HA2糖〜 H A1000糖がさらにより好ましく、 HA2糖〜 HA500糖が特に好ましく、 HA2 糖〜 HA250糖が非常に好ましく、 11 2糖〜：^ 100糖が極めて好ましい。 その なかでも HAオリゴ糖が極めて好ましい。
ここで 「オリゴ糖」 とは、 当技術分野における当業者において、 オリゴ糖であると認 識される程度の糖鎖を意味する。 例えば 「HAオリゴ糖」 としては、 HA2糖〜 HA5 0糖が例示されるが、 HA2糖〜 HA30糖が好ましく、 HA 2糖〜 HA 20糖がより 好ましく、 HA2糖〜 HA10糖がさらに好ましく、 HA4糖がさらにより好ましい。 なお、 低分子量 H Aは種々の分子量の糖の混合物であってもよい。 したがって、 前記 H A 4糖とは、 HA 4糖のみからなるものだけでなく、 H A 4糖を主成分として含む H Aオリゴ糠の混合物も包含される。 ここでいう H Aオリゴ糖には前記例示の H Aオリゴ 糖の混合物が包含される。
G 1 c Aと G 1 cNAcとの間におけるグリコシド結合は 1→3結合であることが 好ましく、 G l cNAcと Gl c Aとの間におけるグリコシド結合は j31→4結合であ ることが好ましい。
本発明処置剤において用いることができる 「G 1 c A及び Z若しくは G 1 cNAcを 少なくとも構成糖とする低分子量の糖又はその薬学的に許容される塩」 の由来は特に限 定されない。 例えば、 このような糖鎖として低分子量 H Aを用いる場合には、 鶏冠、 臍 帯、 HAを産生する微生物等から分離、 精製された HAを分解する方法 (例えば酵素分 解法、 化学分解法、 加熱処理法、 超音波処理法等） や、 合成 （例えば化学合成法や酵素 合成法） によって製造できる。
酵素分解法としては、 ヒアルロニダーゼ（睾丸由来）、 ヒアルロニダーゼ（Streptomyce s由来）、 ヒアルロニダーゼ SD、 コンドロイチナーゼ AC I、 コンドロイチナーゼ ACI I、 コンドロイチナーゼ ACIII、 コンドロイチナーゼ ABCなどの、 H Aを分解できる 酵素を HAに作用させる方法が挙げられる（新生化学実験講座「糖質 II一プロテオグリ力 ンとグリコサミノダリカン一 j P244- 248、 1991年発行、 東京化学同人、 又は Glycobiolo gy、 1 2、 p 4 2 1— 4 2 6、 2 0 0 2年、参照)。 低分子量 HAを得るためには、 HA を分解できる酵素として H A加水分解酵素を用いることが好ましい。
化学分解法としては、 アル力リ分解法や DM S O法等が挙げられる。 アル力リ分解法 は、 例えば HAの溶液に 1 N程度の水酸化ナトリウム等の塩基を加え、 数時間加温して 低分子ィ匕させた後、 塩酸等の酸を加えて中和することにより行うことができる。 DMS O法としては Nagasawaらの方法 （Carbohyd. Res. , 141, p99_110， 1985) が挙げられる 。 超音波処理法としては Biochera.， 33, p6503-6507 (1994)等に記載された方法が拳げ られる。
合成による製造方法としては Glycoconjugate J. , p453- 439 (1993)、 国際公開 W093/ 20827等に記載された方法が挙げられる。
以上のような方法によって低分子量 HAを含む画分が得られるが、 この画分は通常の 糖鎖の分離、 精製の手法によってさらに精製することができる。 例えば、 吸着クロマト グラフィー、 陰イオン交換クロマトグラフィー、 疎水性クロマトグラフィー、 ゲル濾過 法、 ゲル浸透ク口マトグラフィー、 濾紙電気泳動法、 濾紙ク口マトグラフィー、 塩祈、 有機溶媒による分画、 あるいはこれらの組み合わせ等の操作によって行うことができる (Glycobiology, 1 2、 p 4 2 1— 4 2 6、 2 0 0 2年） 1 これらに限定されるもの ではない。
このような方法によって画分中の低分子量 H Aの含有率を高めることができ、 また医 薬として混入が許されない物質を排除することもできる。
このようにして得られる低分子量 HAは、 高純度に精製され、 医薬として混入が許さ れない物質を実質的に含まないものが好ましい。
G 1 c A及び Z若しくは G 1 c NA cを少なくとも構成糖とする低分子量の糖の薬学 的に許容される塩としては、 例えば、 アルカリ金属塩 （ナトリウム塩、 リチウム塩、 力 リウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩等の無機塩基との塩、 またはジェ タノールアミン塩、 シクロへキシルアミン塩、 アミノ酸塩等の有機塩基との塩のうち、 薬学的に許容される塩を用いることができる。 なかでもナトリゥム塩であることが好ま しい。
上記のような G 1 c A及ぴ Z若しくは G 1 c NA cを少なくとも構成糖とする低分子 量の糖又はその薬学的に許容される塩を用いることにより、 極めて優れた薬理作用を有 する神経障害処置剤とすることができる。
なお、 本発明処置剤に使用される G 1 c A及び Z若しくは G 1 c NA cを少なくとも 構成糖とする低分子量の糖又はその薬学的に許容される塩中のェンドトキシン濃度は、 本発明処置剤を液剤とした場合にぉレ、て 0 . 3 E U/m L以下、 液剤以外の剤とした場 合においては前記液剤のェンドトキシン含量に相当する量以下であることが好ましい。 本発明処置剤中のェンドトキシン濃度は、 当業者に周知' (賞用のェンドトキシンの測定法 を用いて測定することができるが、 カブトガニ ·ァメボサイト ·ライセート成分を用い るリムルス試験法が好ましい。 なお E U (エンドトキシン単位） は、 日本工業規格生化 学試薬通則 ( J I S K 8 0 0 8 ) に従って測定 '算出できる。 また、鉄含量は 2 0 p p m以下であることが好ましレ、。
( 2 ) 本発明処置剤の剤型等
本発明処置剤の投与方法は、 本発明処置剤による神経障害に対する作用が発揮される 限りにおいて特に限定されないが、 例えば注射 （硬膜内、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 皮内 、 腹腔内等） 、 経鼻、 経口、 経皮、 吸入等の投与経路が挙げられる。 その投与方法は、 注射による特定部位への直接投与や、 点滴による投与など、 適用される疾患や部位等に よって適宜選択される。 硬膜内等に投与する場合には、 植込み型の薬剤注入ポンプを体 内に植え込んで、 持続投与してもよい。
このような投与経路や投与方法に応じて、 前記の低分子量の糖又はその薬学的に許容 される塩を適:!^剤化して、 本発明処置剤とすることができる。 剤型としては、 注射剤 (溶液、 懸濁液、 乳濁液、 用時溶解用固形剤等） 、 錠剤、 カプセル剤、 液剤、 顆粒剤、 散剤、 リポ化剤、 軟膏剤、 硬膏剤、 ローション剤、 パスタ剤、 貼付剤、 ゲル剤、 坐剤、 外用散剤、 スプレー剤、 吸入散剤等が挙げられる力 ait剤等の液剤の形態とすること が好ましい。
液剤は、 例えば適当な水性溶媒あるいは医薬品に憤用される溶媒に、 G 1 c A及び, 若しくは G 1 c NA cを少なくとも構成糖とする低分子量の糖又はその薬学的に許容さ れる塩を溶解させることにより製造することができる。 このような溶媒としては、 蒸留 水、 緩衝液、 生理食：^、 水混和性有機溶媒を含む水等が例示される。
本発明処置剤を 剤として提供する場合、 その形態は、 溶液、 凍結物、 または凍結 乾燥物のいずれであってもよい。 これをアンプル、 パイアル、 用シリンジ等の適当 な容器に充填'密封し、 そのまま流通させあるいは保存して、 ¾ 剤として投与するこ とができる。
本発明処置剤の製剤ィヒには公知の方法を用いることができる。 また製剤化にあたり、 前記の糖又はその薬学的に許容される塩に悪影響を与えず、 力 本発明の効果に影響を 与えない限りにおいて、 他の医薬活性成分 （例えば抗炎症剤、 鎮痛剤、 ビタミン剤、 抗 菌剤、 成長因子、 接着因子など） や、 慣用の安定化剤、 乳化剤、 浸透圧調整剤、 PH調整 剤、 緩衝剤、 等張化剤、 保存剤、 無痛化剤、 着色剤、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤 等、 通常医薬に用いられる成分を使用できる。
本発明処置剤は、 G 1 c A及び/若しくは G 1 c NA cを少なくとも構成糖とする低 分子量の糖又はその薬学的に許容される塩を有効成分とすることから、 少なくとも G 1 c A及び/若しくは G 1 c NA cを少なくとも構成糖とする低分子量の糖又はその薬学 的に許容される塩が含有されていればよく、 他の分子サイズや他の種類の糖を含んでい ても差し支えない。
( 3 ) 本発明処置剤の投与 ¾" ^等
本発明処置剤は、 神経障害の処置に資せんとするものであるから、 神経障害に対する 処置が望まれる状況にある動物、 すなわち神経障害に罹患した動物に対して適用するこ とができる。
「神経障害に対する処置が望まれる状況」 は、 特に限定されるものではないが、 例え ば脊髄損傷や頭部外傷などの神経の外傷、 脳性 （小児） 麻痺、 脊髄血管障害、 頸部脊椎 症、 老人性痴呆、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 脊髄小脳変性症 （遺伝性痙性対 麻痺） 等が例示される。 なかでも脊髄損傷や神経の外傷に対して適用されることが好ま しく、 脊髄損傷に対して適用されることがより好ましい。 脊髄損傷としては、 外傷性脊 髄損傷、 脊椎変性疾患 （脊椎症等） 、 脊椎炎症性疾患 （脊椎炎、 慢性関節リウマチ等） 、 腫瘍 （脊髄腫瘍、 脊椎腫瘍等） 、 血管性疾患 （脊髄出血、 脳卒中、 髄外血管障害によ る脊髄麻痺等） 、 脊髄炎 （クモ膜炎、 ウィルス性脊髄炎、 細菌性脊髄炎等） 、 多発性硬 ィ匕症、 筋萎縮性側索硬化症等が挙げられる。 特に外傷!"生脊髄損傷に有効である。
すなわち、 本発明処置剤は、 脊髄損傷や神経の外傷に対する処置剤であることが好ま しく、 脊髄損傷に対する処置剤であることがより好ましく、 外傷†生脊髄損傷に対する処 置剤であることが特に好まし 、。
本発明処置剤を動物に投与する場合、 これが投与される動物は、 脊椎動物、 特にヒト を含む哺乳動物が好ましい。 本発明処置剤による 「処置」 の目的も特に限定されないが
、 神経障害の進行抑制 （悪化防止） 、 症状の改善、 治療等を目的とすることができる。 本発明処置剤における G 1 c A及び Z若しくは G 1 c NA cを少なくとも構成糖とす る低分子量の糖又はその薬学的に許容される塩の配合量、 1回あたりの投与量、 投与間 隔等は、 本発明処置剤の投与方法、 投与形態、 使用目的等、 患者の具体的症状、 年齢、 性別、 体重等に応じて個別に決定されるべき事項であり、 特に限定されないが、 G 1 c A及び/若しくは G 1 c NA cを少なくとも構成糖とする低分子量の糖又はその薬学的 に許容される塩の臨床量として成人 1人 1回当り 1 0 0 g〜 1 0 0 O m gが例示され る。
また本発明処置剤の投与間隔は、 1日 1回程度でもよく、 1日 2〜 3回に分けて投与 することもできる。 また、 前記のような植込み型の薬剤注入ポンプ等を用いて持続的に 投与することもできる。
なお本発明は、 本発明処置剤だけでなく、 神経障害に対する処置が望まれる適用対象 (動物) に G 1 c A及び/若しくは G 1 c NA cを少なくとも構成糖とする低分子量の 糖又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、 神経障害の処置方法も 包含する。 実施例
以下に、 本発明の実施例を具体的に説明する。 し力 しながら、 これらにより本発明の 技術的範囲が限定されるものではない。
く材料等 >
まず、 本実施例において用いた物質等を説明する。 試薬等
G 1 c A及ぴ Z若しくは G 1 cNAcを少なくとも構成糖とする低分子量の糖として 、 低分子量 H Aを用いた。
低分子量 HAは、 生ィ匕学工業株式会社から提供されたものを用いた。 この低分子量 H Aは、 以下の構造を有し、 以下の性質を有するものであった （カツコ内は、 本実施例に おいて用いる略号を示す。 下記式中、 「-」 はグリコシド結合を表す。 )
• HA飽和 4糖 （以下、 「HA4」 という。 ）
G 1 c A-G 1 cNAc-G 1 c A- G 1 cNAc
HA4は、 Nagasawaらの方法（Carbohyd. Res. , 141, p99- 110， 1985)に準じて、 塩酸
(HC 1) を含有する DM SOで HAを処理して得られた分解産物を、 陰イオン交換ク 口マトグラフィ一でサイズごとに分画することによつて得た。
H A 4は、 以下の薬効薬理試験に応じて所定の濃度となるように PBSに溶解して用 いた。 PBSに溶解した後のエンドトキシン濃度はいずれも 0. 3EU/mL以下であ り、 また鉄含量は!/ヽずれも 20 p p m以下であつた。 く薬効薬理試験 > 脊髄損傷に対する H A 4の作用
(1) 脊髄損傷モデルの作製おょぴ H A 4の投与 (図 1、 2)
本試験の模式図を図 1に示す。
動物として Wi starラット (SPF、 雄） を用い、 ペントバルビタール (50mg/kg体重) の 麻酔下に、頸部から臀部にかけて電気バリカンで剪毛し、 70%エタノールおょぴィソジ ン （明治製菓株式会ネ±$¾ で清拭した。 背部皮膚を切開し、 T 5から T 10胸椎を露出 させた後、 第六胸椎 （T6胸椎） を半椎弓切除し、 硬膜に小切開を加え、 キシロカイン
(ァストラゼネカ製）で局所麻酔した後、 T 6の位置でスパーテル（先端を 0.3mmに加工 したもの） を背側から腹部椎体に届くまで剌入して 10秒間保持することによつて脊髄 を坐滅させたもの （軽度損傷モデル） と、 ピンセット （先端を 0.3匪に加工したもの） を その先端が腹部椎体に届くまで刺入して両側から 10秒間はさむことによって脊髄を坐 滅させたもの （強度損傷モデル） の 2種類のモデルを作製した。 人工呼吸器 (Respirat or) は脊髄誘発電位測定時のみ使用した。 1. 0〜2. 0%ハロタン麻酔下で気管に揷 官後、 筋弛緩剤で非動ィ匕した。 それぞれのモデルの損傷の程度を図 2に示す。
損傷後、 直ちに H A 4 (6 μΙ) をマイクロシリンジ （25μ1；株式会社伊藤製作所製 ) を用いて硬 Β莫内に投与した。 その後、 ΗΑ4を充填した浸透圧ポンプ（モデル 1002, Alzet製） に接続したチューブの先端 (0D： 0.3mm) を損傷部頭部側の硬膜下に留置し、 H A 4を 7日間持続投与した。 また、 陽性対照としてコハク酸メチルプレド-ゾ口ンナ トリウム （MP S S、 フアルマシア社製） 30mg/kgを、 損傷後 5分目、 2時間目、 4 時間目および 6時間目に尾静脈内投与した。 損傷部と周囲組織の隔離のために、 ゼラチ ンスポンジ (Gelform；フアルマシア社製） を置き、創部を縫合し、飼育ケージに戻した 本試験の群構成は以下の通りである。
1. 軽度損傷モデル：
(1)無損傷，無処理群
(2) PB S投与群 （生食群）
(3) HA4 60 ^g/匹/日投与群
2. 強度損傷モデル (I ) ：
(1)無損傷，無処理群
(2) PB S投与群 (生食群)
(3)メチルプレドニゾロン (MP S S) 30mg/kg体重/日 x 4回投与群
(4) HA4 0. 匹/日投与群
(5) HA4 6.0 ^/匹/日投与群
3. 強度損傷モデル (II) ：
(1)硬膜に小切開を行つた偽手術群 (Sham)
(2) PB S投与群 （生食群）
(3) ΗΑ4 6·0μβ/匹/日投与群
(2) —般状態の評価
試験物質を投与した後、 一般状態の観察を行った。 その結果、 PB S投与群では投与 日目においても歩行困難が観察されたが、 H A 4投与群ではほぼ正常と同様の歩行が 観察された。
(3) HA 4の脊薩発電位 (SCEP) に与える影響
脊漏発電位は脊髄損傷後 7日目に測定した。 ハロセン麻酔 （導入時 4.0%、 維持時 1 .0) 下で気管内挿管し、 筋弛緩剤で非動化し、 腹臥位に頭部を固定して人工呼吸器によ り維持した。 第 2ノ 3頸椎間および第 1 3胸椎/第 1腰椎間からカテーテル電極を揷入 し、 筋電計 （PowerPoint；ダンテックネ ±^) を用いて、 最大上刺激 （刺激頻度： 1 H z 、 持続期間： 0. 0 5ミリ秒） し、 脊 β発電位 (SCEP) を測定し、 「平均値土 SD」 を算出した。 得られた電位の評価は、 第 1電位の振幅を指標とした。 軽度損傷モデルに おける結果を図 3に、 強度損傷モデル ( I ) における結果を図 4にそれぞれ示す。 図中 の 「*」 は、 生食群に対して p<0.05で有意差があることを示す (Dunnett'sの多重比較検 定） 。
その結果、 軽度損傷モデルにおいては、 PB S投与群と比較して、 HA4 60/^/匹/ 日投与群において有意な S CEP振幅の低下抑制あるいは回復 （pく 0.05) が認められた 。 このレベルは、 正常レベル （無損傷'無処理群） と同等であった （図 3) 。 強度損傷 モデルでは、 P B S投与群と比較して、 H A 4 0.6μ g/匹/日おょぴ 6 μ g/匹/日投与群で V、ずれも有意な SCEP振幅の低下抑制あるいは回復がみられ (それぞれ、 p<0.05及び pく。. 001；正常レベルと同等) 、 6 IX g/匹/日投与群では MPSSより強レ、効果が認められた （図 4 また、 強度損傷モデル (Π) におレ、ても上記と同様に S CEPの測定を行つた。 結 果を図 5に示す。 その結果、生食投与群と比較して、 HA4 6.0 ^/匹/日投与群で有意 な SCEP振幅の回復 （pく 0.05) が認められた （図 5) 。 なお、 図中の 「*」 は、 生食群に 対して pく 0.05で有意差があることを示す （Tukeyの多重比較検定） 。
(4) 病理組織学的見地からの評価 （軽度損傷モデル）
損傷部位を中心として約 2cm長の脊髄を中性緩衝ホルマリンで固定した後ノ ラフィン に包埋した。背側から冠状面 (coronal) な面の連続切片を作製し、 タリユーラバレラ染 色（ミエリンが青に染まる） を行った。 中心管を含む位置の組織標本にて、 （a)損傷部位 領域および (b)白質-灰白質を横断する軸索 （第 6胸髄で入出する軸索） を観察した。 P B S投与群における結果を図 6に、 HA 4を投与した群における結果を図 7に示す。 その結果、 P B S投与群において、 組織傷害領域は、 損傷を加えた部位 （損傷部位） のみならず、損傷部位から lcm以上も離れた白質においても浮腫、 ミエリンの脱落が認め られた （図 6 ) 。 この白質における 傷害は、 連続的あるいは、 飛び石状を呈してい た （図 6 ) 。 ΗΑ 4を投与した群では、 組織傷害は損傷部位近傍に限定されており、 白 質における浮腫 · ミエリンの脱落はまれにし力認められなかった （図 7 ) 。
図 8に示す通り、 冠状面 (coronal) の中心管を含む面において、 両側及ぴ頭部側 (r ostral) 、 尾側 (caudal) の遠位端の損傷部位 4点を結ぶ四角形 （図 8中の太線内） を 「損傷エリア」 として損傷された広さを測定した。 その結果、 HA 4を投与した群では 、 P B S投与群に比して有意な低値を示した （図 9 ) 。
また、 白質〜灰白質を横断（交差）する軸索の本数（損傷部位の rostralん audal方向 5 讓の範囲） を測定したところ、 その軸索数は、 生食群に比べ H A 4投与群において有意 に多数であった (図 1 0、 図 1 1 )
( 5 ) 行動学的見地からの評価 （強度損傷モデル (II) )
動物は脊髄損傷作製前から平均台（3 c m X 1 0 0 c m)および金網（2 0 c m X 1 0 0 c m)の横断検查のために、 トレーニングを 5〜 7日間実施した。 トレーニング終了後 、 各動物について上記 ( 1 ) 一 3と同様にして強度脊髄損傷モデル (II) を作製し、 そ の後 7日間 P B S又は H A 4を腹腔内持続投与した後に、 両障害を動物当たり 4回それ ぞれ横断させ、 後肢スリップ数を記録し、 その平均値を用いて評価した （図 1 2 ) 。 な お、 硬膜に小切開を行った偽手術群 (Sham) についても後肢スリップ数を測定した。 また、 脊髄損傷後、 P B S又は HA 4投与群及び偽手術群について 7日間毎日、 後胺 運動機能検査を行った。 Bassoらの方法に準じ、 Basso- Beeattie-Bresnahan (BBB) スケ ールを用いて、 2人の試験官がブラインドで独立して評価を行 、、 その平均点を最終評 点とした （図 1 3 ) 。
平均台 ·金網横断において、 両障害からの後肢スリップ数の有意な低値 (Pく 0. 0001)が みられ（図 1 2 ) 、 BBBスケールを用いた後肢運動機能検査においても、生食投与群と比 較して、脊髄損傷後 1から 7日を通して、 H A 4 6 μ g/day投与で有意な後肢運動機能 の回復 (Pく 0. 0001)が認められた （図 1 3 ) 。 なお、 図中の 「***」 は、 生食群に対して p く 0. 0001で有意差があることを示す （Tukeyの多重比較検定） 。 以上の結果から、 H A 4投与による脊 発電位の低下の抑制あるいは回復が示され た。 このことは、 H A 4が脊髄損傷による神経機能の低下抑制あるいは回復をもたらす 作用を有していることを示している。 事実、 HA 4を投与した群では後肢運動機能の有 意な回復が認められている。
病理組織学的評価にお！/、ても、 H A 4投与群では組織傷害が抑制されており、 H A 4 の神経機能への作用が、 この紙織傷害抑制と結びついていることが示唆される。 特に H A 4によるミエリンの脱落 （2次損傷における脱髄） の抑制および軸索数の減少 （損傷 による神経細胞あるいはオリゴデンドロサイトのアポトーシスによって消失したものと 考えられる） の抑制は、 H A 4による神経機能の低下抑制に深く関与していることを示 している。
また、 動物を用いた上記試験の結果によって、 本発明処置剤の安全性が裏付けられた 以上の結果から、 「G 1 c A及び/若しくは G 1 c M A cを少なくとも構成糖とする 低分子量の糖」 である 「低分子量 HA」 （特に HA 4 ) 又はその薬学的に許容される塩 は、 神経障害 （特に神経の外傷によるもの。 特に脊髄損傷。 ) の処置に極めて有用であ り、 しかも安全 I"生が高いことが示された。 産業上の利用の可能性
本発明処置剤は、 神経障害、 特に脊髄損傷や神経の外傷による神経障害に対して優れ た効果を発揮し、 しかも安全性が高いことから極めて有用である。

Claims

請求の範囲
1 . ダルク口ン酸及ぴ Z若しくは N—ァセチルダルコサミンを少なくとも構成糖とす る低分子量の糖又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、 神経障害処置剤。
2 . グルクロン酸及び Z若しくは N—ァセチルダルコサミンを少なくとも構成糖と する低分子量の糖が、 低分子量ヒアルロン酸である、 請求項 1に記載の処置剤。
3 . 低分子量ヒアルロン酸が、 ヒアルロン酸 2糖〜ヒアルロン酸 2 5◦ 0糖である 、 請求項 2に記載の処置剤。
4 . 低分子量ヒアルロン酸が、 ヒアルロン酸 2糖〜ヒアルロン酸 5 0糖である、 請 求項 3に記載の処置剤。
5 . 低分子量ヒアルロン酸が、 ヒアルロン酸 4糖である、 請求項 4に記載の処置剤
6 . 神経障害が、 脊髄損傷又は神経の外傷によるものである、 請求項 1〜 5のいず れか 1項に記載の処置剤。
7 . ダルク口ン酸及び/若しくは N—ァセチルダルコサミンを少なくとも構成糖とす る低分子量の糖又はその薬学的に許容される塩の有効量を神経障害に罹患した動物に投 与することを特徴とする、 神経障害の処置方法。
8 . 神経障害処置剤を製造するためのグルク口ン酸及び/若しくは N—ァセチルグル コサミンを少なくとも構成糖とする低分子量の糖又はその薬学的に許容される塩の使用
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