WO2004046066A1 - 複素環の重水素化方法 - Google Patents

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WO2004046066A1
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deuteration
ring
carbon atoms
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Nobuhiro Ito
Tsuneaki Maesawa
Kazushige Muto
Kosaku Hirota
Hironao Sajiki
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Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a method for deuterating a heterocycle, which is carried out using an activated catalyst.
  • Deuterated (diuterated and tritiated) compounds are said to be useful for various purposes.
  • diuterized compounds are very useful for elucidating the reaction mechanism and metabolism, etc., are widely used as labeling compounds, and the compounds themselves are stable due to their isotope effects. It is said to be useful as pharmaceuticals, agricultural chemicals, organic EL materials, etc. due to changes in properties and properties.
  • tritiated compounds are said to be useful as labeling compounds when investigating the absorption, distribution, blood concentration, excretion, metabolism, etc. of pharmaceuticals and the like in animal experiments and the like. Therefore, in recent years, researches using deuterated (diuterium and tritiated) compounds have been actively conducted in these fields.
  • the palladium catalyst reduced with hydrogen gas is repeatedly frozen before being used in the deuteration reaction.
  • a complicated operation of degassing (fre ez e-pump) was required.
  • the present invention seals a compound having a heterocyclic ring in a deuterated solvent in the presence of an activated catalyst selected from a palladium catalyst, a platinum catalyst, a rhodium catalyst, a ruthenium catalyst, a nickel catalyst and a cobalt catalyst. It is an invention of a method for deuterating a heterocycle, which is characterized by being placed under reflux.
  • deuterium means diuterium (D) or tritium (T), and deuteration means diuterium and tritiated.
  • a compound having a heterocyclic ring has a hydrogen atom
  • the compound having a heterocyclic ring is a compound having one or more hetero atoms, preferably one or more hetero atoms.
  • a heterocyclic ring having at least one hydrogen atom on the heterocyclic ring is a compound having one or more hetero atoms, preferably one or more hetero atoms.
  • hetero atom contained in the heterocyclic ring usually, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and the like can be mentioned, and among them, a nitrogen atom is preferable.
  • heterocyclic ring As the heterocyclic ring as described above, a 3- to 20-membered, preferably 3- to 14-membered, and more preferably a 5- to 10-membered monocyclic heterocyclic or polycyclic ring which may have aromaticity
  • a monocyclic heterocyclic ring a 5- to 6-membered member is preferable, and in the case of a polycyclic heterocyclic ring, a 9- to 10-membered member is particularly preferable.
  • they may be condensed into a chain, a branch or a ring, and may have a planar structure or a three-dimensional structure.
  • the heterocyclic ring may have usually 1 to 5, preferably 1 to 2, and more preferably 1 substituent.
  • Examples of the monocyclic heterocyclic ring include a 3-membered heterocyclic ring having one hetero atom such as an oxylane ring and an aziridine ring, for example, a furan ring, a thiophene ring, a pyrrolyl ring, a 2H-pyrrolyl ring, a pyrroline ring, 5-membered heterocycle having one hetero atom such as 2-pyrroline ring, pyrrolidine ring, etc., for example, 1,3-dioxolane ring, oxazole ring, isoxazole ring, 1,3-oxazole ring, thiazolyl ring, Has two heteroatoms such as isothiazole ring, 1,3-thiazole ring, imidazole ring, imidazoline ring, 2-imidazoline ring, imidazolidin ring, pyrazole ring, pyrazoline ring, 3-pyrazolin ring and pyrazol
  • 5-membered heterocycles having 3 heteroatoms such as pyran ring, 2H-
  • a 6-membered heterocyclic ring having one hetero atom such as a run ring, a pyridine ring, a piperidine ring, etc., for example, a hetero atom such as a thiopyran ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyrazine ring, a morpholine ring, etc.
  • 6 members with 2 Examples include a heterocyclic ring, a 6-membered heterocyclic ring having three hetero atoms such as a 1,2,4-triazine ring, and the like.
  • Polycyclic heterocycles include two or three monocyclic heterocycles fused together or a monocyclic heterocycle fused with one or two aromatic rings such as benzene and naphthalene rings. , Bicyclic heterocycles, and tricyclic heterocycles.
  • bicyclic heterocycle examples include a benzofuran ring, an isobenzofuran ring, a tribenzothiophene ring, a 2-benzothiophene ring, an indole ring, a 3-indole ring, an isoindole ring, an indolizine ring, an indoline ring, and an isoindoline ring.
  • Examples of the substituent which the heterocyclic ring may have include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, an oxo group, a thioxo group, a lipoxyl group, a sulfo group, a sulfino group, a sulfeno group, a phosphino group, A phosphinoyl group, a formyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, etc., for example, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, which may further have a substituent; Arylthio group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, alkylsulfinyl group, arylsulfinyl group Ynyl
  • the alkyl group may be linear, branched or cyclic, and usually has 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, and still more preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n_butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, Isopentyl group, sec-pentyl group, tert-pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1,2-dimethylbutyl group, n -Heptyl group, isoheptyl group, sec-heptyl group, n-octyl group, isoo
  • the alkenyl group may be linear, branched, or cyclic, and one or more carbon-carbon double bonds are contained in the chain of the above-mentioned alkyl groups having two or more carbon atoms. Examples thereof include those having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, and more preferably 2 to 6 carbon atoms.
  • the aralkyl group may be linear, branched, or cyclic, and usually has 7 to 34 carbon atoms, preferably 7 to 20 carbon atoms, more preferably 7 to 20 carbon atoms, in which the above-mentioned alkyl group is substituted by the above-mentioned aralkyl group. And specifically include, for example, benzyl group, phenylethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, and phenyldecyl group.
  • phenyldodecyl group phenylenedidecyl group, phenyltridecyl group, phenyltetradecyl group, phenylpendecyl group, phenylhexadecyl group, phenylhepdecyl group, phenylhexyldecyl group, phenyl Nirnonadecyl group, phenyluicosyl group, naphthylethyl group, naphthylpropyl group, naphthylbutyl group, naphthylpentyl group, naphthylhexyl group, naphthylheptyl group, naphthyloctyl group, naphthylnonyl group, naphthyldecyl group, naphthyldodecyl group , Naphthyl didecyl group, naphthyl tridecyl group,
  • the alkylthio group may be linear, branched, or cyclic, and has 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, in which the oxygen atom of the above alkoxy group has been replaced by a sulfur atom.
  • Preferred are 1 to 10 and more preferred are 1 to 6, specifically, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, etc.
  • Pentylthio Pentylthio, hexylthio, octylthio, nonylthio, decylthio, tridecylthio, tetradecylthio, hexadecylthio, octadecylthio, icosylthio, cyclohexylthio, cyclodecylthio, cyclohepcidecylthio And the like.
  • arylthio group examples include those in which the alkyl group of the alkylthio group is replaced with the aryl group. Specific examples include a phenylthio group, a naphthylthio group, and an anthrylthio group. .
  • the alkylsulfonyl group may be linear, branched or cyclic, and usually has 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, and still more preferably 16 carbon atoms.
  • Specific examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an isopropylpropylsulfonyl group, an n-butylsulfonyl group, an isobutylsulfonyl group, and a tert-butylsulfonyl group , Pentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl, tert-hexylsulfonyl, heptylsulfonyl, octylsulfonyl, nonylsulfonyl, decylsulfonyl , Didecylsulfonyl group, tetradecylsulfonyl group, hexade
  • the arylsulfonyl group generally has 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, and includes a phenylsulfonyl group, a naphthylsulfonyl group, an anthrylsulfonyl group and the like.
  • the alkylsulfier group may be linear, branched or cyclic, and usually has 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, and still more preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • arylsulfinyl group examples include those in which the alkyl group portion of the alkylsulfinyl group is replaced with the aryl group, and specific examples include a phenylsulfinyl group, a naphthylsulfinyl group, and an anthrylsulfinyl group. No.
  • alkylphosphino group examples include those in which one or two of the hydrogen atoms of the phosphino group are independently replaced with an alkyl group as described above.
  • alkylphosphinoyl group examples include those in which one or two of the hydrogen atoms of the phosphinoyl group are independently replaced with the alkyl group as described above.
  • a methylphosphinoyl group Ethyl phosphinoyl group, n-propyl phosphinoyl group, isopropyl phosphinoyl group, n-butyl phosphinoyl group, isobutyl phosphinoyl group, tert-butyl phosphinoyl group , Pentylphosphinoyl, hexylphosphinoyl, heptylphosphinoyl, octylphosphinoyl, nonylphosphinoyl, decylphosphinoyl, dodecylphosphinoyl Group, tetradecylphosphinoyl group, pen-
  • Cyclopentylmethylphosphinoyl Cyclopentylmethylphosphinoyl, cyclohexylmethylphosphinoyl, cyclohexylethylphosphinoyl, cyclohexylpropylphosphinoyl, cyclohexylbutylphosphinoyl, dicyclo Xyl phosphinoyl groups and the like.
  • arylphosphinoyl group examples include those in which one or two of the hydrogen atoms of the phosphinoyl group have been replaced by an aryl group as described above. Specific examples include a phenylphosphinoyl group and a diphenylphosphine group. Examples include an inyl group, a naphthyl phosphinyl group, and an anthrylphosphinyl group.
  • the aryloxycarbonyl group usually has 7 to 15 carbon atoms, preferably 7 to 11 carbon atoms. Specifically, for example, a phenyloxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group, an anthroxyoxy group And a luponyl group.
  • the acyl group derived from an aliphatic carboxylic acid may be linear, branched or cyclic, and may further have a double bond in the chain, and usually has 2 to 20 carbon atoms, and is preferably Is a group having 2 to 15 carbon atoms, more preferably 2 to 10 carbon atoms, still more preferably 2 to 6 carbon atoms.
  • the aromatic group derived from aromatic carboxylic acids include those usually having 7 to 1 carbon atoms. 5, preferably 7 to 11; specific examples include a benzoyl group, a naphthoyl group and an antoyl group.
  • Examples of the acyloxy group include a carboxylic acid-derived acyloxy group having -0- bonded to a carboxylic acid-derived acyl group as described above and a sulfonic acid-derived acyloxy group having -0- bonded to a sulfonic acid-derived acyl group as described above. Is mentioned.
  • Examples of the carboxylic acid-derived carboxylic acid group include aliphatic carboxylic acid-derived and aromatic carboxylic acid-derived carboxylic acid-derived sulfonic acid-derived sulfonic acid-derived aliphatic sulfonic acid-derived and aromatic sulfonic acid-derived sulfonic acid groups. And an acyloxy group.
  • halogen atom examples include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, an iodine atom and the like, and among them, chlorine is preferable.
  • carbonyl group, sulfo group, sulfino group, sulfeno group, phosphino group, and phosphinoyl group examples include those in which a hydrogen atom of those groups is replaced with an alkali metal atom such as sodium, potassium, and lithium. Include.
  • alkyl group alkenyl group, aryl group, aralkyl group, alkoxy group, aryloxy group, alkylthio group, arylthio group, arylthio group, alkylsulfonyl group which is a substituent of a heterocyclic ring which may have a substituent.
  • substituents which the alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, alkoxysulfonyl group, aryloxysulfonyl group, acyl group and acyloxy group may have, for example, an alkyl group, an alkenyl group , Alkynyl group, aryl group, hydroxyl group, alkoxy group, amino group , An alkylamino group, a mercapto group, an alkylthio group, a formyl group, an acyl group, a carbonyl group, an alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, an alkyl rubamoyl group, and
  • the alkynyl group which is a substituent of the substituent of the heterocyclic ring, may be linear, branched, or cyclic. Contains at least one carbon-carbon triple bond, usually having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms. Ethenyl, 2-propynyl, 2-pentynyl, 2-nonyl-3-butynyl, cyclohexyl-3-ynyl, 4-octynyl, trimethyldecyl-5-ynyl, etc. I can do it.
  • the heterocyclic ring itself which may have a substituent, or the heterocyclic ring, for example, a sugar chain
  • examples of the latter include, for example, adenosine, deoxyadenosine, guanosine, thymidine, peridine, inosine, deoxyguanosine, deoxythymidine, deoxythymidine, and the like.
  • examples include nucleosides such as peridin, and amino acids such as tryptophan.
  • the deuteratable hydrogen atom of the compound having a heterocycle as a reaction substrate is considered.
  • the deuterium atom in the solvent is usually equimolar as a lower limit.
  • the molar amount is more preferably 10-fold molar, 20-fold molar, 30-fold molar, 40-fold molar, and usually up to about 250-fold molar, preferably about 150-fold molar. If the compound having a heterocycle that is a substrate of the deuteration method of the present invention is solid and is difficult to dissolve in a deuterated solvent, use a reaction solvent together with the deuterated solvent as necessary. Is also good.
  • reaction solvent used if necessary include, for example, dimethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, ethyl methyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, oxysilane, Organic solvents that are not deuterated by deuterium gas, such as ethers such as 1,4-dioxane, dihydropyran, and tetrahydrofuran; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, nonane, decane, and cyclohexane; For example, water, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol, decanol, pendanol, dodecanol, etc
  • Carboxylic acids such as butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, and pivalic acid; ketones such as acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, getyl ketone, dipropyl ketone, diisopropyl ketone, and dibutyl ketone; Organic solvents and the like which can be used as the deuterium source of the present invention even when deuterated with a deuterium gas such as dimethyl sulfoxide are exemplified.
  • Carboxylic acids such as butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, and pivalic acid
  • ketones such as acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, getyl ketone, dipropyl ketone, diisopropyl ketone, and dibutyl ketone
  • an activated catalyst selected from a palladium catalyst, a platinum catalyst, a rhodium catalyst, a ruthenium catalyst, a nickel catalyst and a cobalt catalyst (hereinafter, may be abbreviated as an activated catalyst).
  • a so-called palladium catalyst, platinum catalyst, rhodium catalyst, ruthenium catalyst, nickel catalyst or cobalt catalyst (sometimes abbreviated as “non-activated catalyst” or simply “catalyst”) is combined with hydrogen gas or deuterium gas. It is activated by contact.
  • a catalyst which has been activated in advance is used.
  • Deuteration may be performed, and an unactivated catalyst may be co-existed with hydrogen gas or deuterium gas in the deuteration reaction system, and the activation of the catalyst and the deuteration of the reaction substrate may be performed simultaneously. Is also good.
  • the catalyst and deuterating the reaction substrate When simultaneously activating the catalyst and deuterating the reaction substrate, replace the gas layer in the reaction vessel with hydrogen gas or deuterium gas, or pass hydrogen gas or deuterium gas directly to the reaction solution.
  • the reaction may be performed after the reaction. That is, the catalyst that has not been activated is activated by the hydrogen gas or deuterium gas present in the deuteration reaction system.
  • the reaction system is set to be in a sealed state or a state close to the sealed state (hereinafter, may be simply abbreviated as “sealed state”). It is preferably in a pressurized state.
  • the state close to sealing includes, for example, a case where a reaction substrate is continuously charged into a reaction vessel and a product is continuously removed as in a so-called continuous reaction.
  • the reaction vessel is in a sealed state, the temperature of the reaction system can be easily raised, and deuteration can be performed efficiently.
  • examples of the activated catalyst include the above-mentioned palladium catalyst, platinum catalyst, rhodium catalyst, ruthenium catalyst, nickel catalyst and cobalt catalyst, and among them, palladium catalyst, platinum catalyst, and rhodium catalyst are preferable. Further, a palladium catalyst and a platinum catalyst are preferable, and a palladium catalyst is particularly preferable. These catalysts can be effectively used in the deuteration method of the present invention either alone or in combination as appropriate.
  • the palladium catalyst includes one having usually 0 to 4, preferably 0 to 2, and more preferably 0 valence of a palladium atom.
  • platinum catalyst examples include those in which the valence of a platinum atom is usually 0 to 4, preferably 0 to 2, and more preferably 0.
  • the rhodium catalyst includes one having usually 0 or 1, preferably 0 valence of a rhodium atom.
  • the ruthenium catalyst includes one having usually 0 to 2, preferably 0 valence of a ruthenium atom.
  • nickel catalyst examples include those having a valence of nickel atom of usually 0 to 2, preferably 0.
  • the catalyst as described above may be a metal itself of palladium, platinum, rhodium, ruthenium, nickel or cobalt, or an oxide, an octogenide, an acetate of those metals, or a ligand coordinated, Further, those metals, metal oxides, halides, acetates, or metal complexes may be supported on various carriers.
  • the catalyst supported on the carrier may be abbreviated as “metal catalyst supported on a carrier”, and the catalyst not supported on the carrier may be abbreviated as “metal catalyst”.
  • a metal to which a ligand may be coordinated The ligands of the catalyst include 1,5-cyclooctadiene (C0D), dibenzylideneacetone (DBA;), biviridine (BPY;), phenanthroline (PHE), benzonitrile (PhCN), Isocyanide (RNC), triethylarsine (As (Et) 3 ), acetylacetonato (acac), such as dimethylphenylphosphine (P (CH 3 ) 2 Ph), diphenylphosphinophenephene (DPPF), trimethylphosphine (P ( CH 3) 3), Toryechi Le phosphine (PEt 3), tri-tert- butylphosphine ⁇ 11 3), carboxymethyl Le phosphine (PCy 3 to tricyclo), trimethoxy phosphine 0P (OCH 3) 3),
  • the palladium metal catalyst for example Pd, for example Pd (0H) 2 and the like of the water oxidation of a palladium catalyst such as palladium oxide catalysts such as PdO, e.g. PdBr 2, PdCl 2, Pdl 2, etc.
  • platinum metal catalyst such as Pt
  • platinum oxide catalysts such as Pt0 2, for example PtCl 4
  • PtCl have K 2 PtCl 4 and halogenated platinum catalysts, for example, PtCl 2 (cod), P tCl 2 (dba ), PtCl 2 (PCy 3) 2, PtCl 2 (P (0Et) 3) 2, PtCl 2 (P (O l Bu) 3) 2, PtCl 2 (bpy), PtCl 2 (phe), Pt (PPh 3 ) 4 , Pt (cod) 2 , Pt (dba) 2 , Pt (bpy) 2 , Pt (phe> 2 ) and other platinum metal complex catalysts.
  • platinum oxide catalysts such as Pt0 2
  • PtCl 4 have K 2 PtCl 4 and halogenated platinum catalysts, for example, PtCl 2 (cod), P tCl 2 (dba ), PtCl
  • rhodium metal catalysts include, for example, Rh, for example, RhCl (PPh 3 ) 3 And a rhodium metal complex catalyst coordinated to a ligand.
  • the ruthenium metal catalyst include a ruthenium metal complex catalyst coordinated with a ligand such as Ru, for example, RuCl 2 (PPh 3 ) 3 .
  • nickel metal catalyst such as Ni, for example, oxidation Ecke Le catalyst such as NiO, for example, NiCl 2 or the like halogenated nickel catalysts, for example, NiCl 2 (dppe;), NiCl 2 (PPh 3) 2, Ni (PPh 3 ) Nickel metal complex catalyst coordinated to a ligand such as Ni (P (0Ph) 3 ) Ni (cod) 2 .
  • cobalt metal catalyst examples include, for example, a cobalt metal complex catalyst coordinated to a ligand such as Co (C 3 H 5 ) ⁇ P (0CH 3 ) 3 ⁇ 3 .
  • the carrier includes, for example, carbon, alumina, silica gel, zeolite, molecular sieves, ion exchange resins, and polymers. Is preferred.
  • the ion exchange resin used as the carrier may be any one which does not adversely affect the deuteration of the present invention, and examples thereof include a cation exchange resin and an anion exchange resin.
  • Examples of the cation exchange resin include a weakly acidic cation exchange resin and a strongly acidic cation exchange resin.
  • Examples of the anion exchange resin include a weakly basic anion exchange resin and a strongly basic anion exchange resin. And the like.
  • Ion exchange resins generally contain a polymer crosslinked with a bifunctional monomer as the backbone polymer, to which acidic or basic groups are bound and exchanged with various cations or anions, respectively. ing.
  • the weakly acidic cation exchange resin include, for example, those obtained by hydrolyzing a polymer of an acrylate ester or a methacrylate ester cross-linked with dibierubenzene.
  • Strongly basic anion exchange resins include, for example, styrene divinylbenzene.
  • a copolymer in which an amino group is bonded to an aromatic ring of a copolymer can be used.
  • the basic anion exchange resin has a stronger basicity as the amino group bonded becomes a primary amino group, a secondary amino group, a tertiary amino group, and a quaternary ammonium salt in that order. Become.
  • a commercially available ion exchange resin can be used as a carrier of the catalyst for deuteration of the present invention, similarly to the ion exchange resin as described above.
  • the polymer used as the carrier is not particularly limited as long as it does not adversely affect the deuteration of the present invention.
  • examples of such a polymer include, for example, a monomer represented by the following general formula [1]: And those obtained by polymerization or copolymerization.
  • Noalkyl, acyloxy, carboxyl, carboxyalkyl, aldehyde, amino Group, an aminoalkyl group, a force Rubamoiru group, N- alkyl Cal Bamoiru group, hydroxyalkyl group also,, R 2 and R 3 and is attached adjacent - C C-and form a connexion aliphatic ring such together It may be.
  • alkyloxycarbonyl group represented by R 1 to R 3 for example, those having 2 to 11 carbon atoms are preferable, and specifically, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group , Pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, 21-ethylhexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, etc. No.
  • halogen atom represented by R 2 and R 3 examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine, and the like.
  • the haloalkyl group represented by R 3 for example, the above lower alkyl group represented by R 1 to R 3 is halogenated (for example, fluorinated, chlorinated, brominated, iodinated, etc.), and has 1 to 1 carbon atoms.
  • Examples of the aryl group which may have a substituent include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the substituent include an amino group and a hydroxyl group. Group, lower alkoxy group, carboxyl group and the like.
  • Specific examples of the substituted aryl group include, for example, an aminophenyl group, a toluidino group, a hydroxyphenyl group, a methoxyphenyl group, a tert-butoxyphenyl group, a carboxyphenyl group and the like.
  • the aromatic heterocyclic group is, for example, a 5-membered ring or a 6-membered ring, and includes 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen, oxygen, sulfur, etc. as isomers.
  • Preferred are, for example, a pyridyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a Fraell group, a vilanyl group and the like.
  • acyloxy group examples include those derived from a carboxylic acid having 2 to 20 carbon atoms. Specific examples include an acetyloxy group, a propionyloxy group, and a butyl group. Examples thereof include a tyryloxy group, a penyloxy group, a nonanoyloxy group, a decanoloxy group, and a benzoyloxy group.
  • aminoalkyl group examples include those in which a part of the hydrogen atoms of the lower alkyl group as described above is substituted with an amino group. Specifically, for example, an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group, an aminobutyl group, Examples include an aminopentyl group and an aminohexyl group.
  • the monomer represented by the general formula [1] include, for example, ethylenically unsaturated aliphatic hydrocarbons having 2 to 20 carbon atoms such as ethylene, propylene, butylene, and isobutylene, for example, styrene and 4-methylstyrene. 8-20 ethylenically unsaturated aromatic hydrocarbons such as 1,4-ethylstyrene and divinylbenzene, for example, 3-20 carbon atoms such as vinyl formate, biel acetate, vinyl propionate, and isopropyl acetate.
  • Ethylenically unsaturated compounds for example, ethylenically unsaturated carboxylic acids having 3 to 20 carbon atoms such as acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic acid, fumaric acid, crotonic acid, vinyl acetic acid, aryl acetic acid, and bier benzoic acid.
  • These acids may be in the form of a salt, for example, an alkali metal salt such as sodium or potassium, or an ammonium salt.
  • a salt for example, an alkali metal salt such as sodium or potassium, or an ammonium salt.
  • the polymer or the like as described above is used as a carrier, it is desirable to use a polymer in which the carrier itself is not easily deuterated by the deuteration of the present invention.
  • a catalyst supported on a carrier capable of being deuterated can also be used in the deuteration of the present invention.
  • the deuteration method of the present invention it is preferable to use palladium carbon, palladium hydroxide carbon or platinum carbon among the above-mentioned carrier-supported metal catalysts, and furthermore, among them, palladium carbon and palladium hydroxide carbon Is easy to handle industrially and has excellent catalytic activity.
  • the deuteration reaction can be performed more efficiently in many cases.
  • the ratio of the catalytic metal palladium, platinum, rhodium, ruthenium, nickel or cobalt is usually 1 to 99% by weight, preferably 1 to 50% by weight, more preferably It is 1 to 30% by weight, more preferably 1 to 20% by weight, particularly preferably 5 to 10% by weight.
  • the used amount of the activated catalyst or the unactivated catalyst is used as a substrate for the reaction regardless of whether it is supported on a carrier or the like.
  • a so-called catalytic amount is generally used, and then preferably 0.01 to 200% by weight, 0.01 to 100% by weight, 0.01 to 50% by weight, 0.01 to 20% by weight. , 0.1 to 20% by weight, 1 to 20% by weight, 10 to 20% by weight, and the upper limit of the amount of the catalyst metal contained in the whole catalyst is preferably 20% by weight, 10% by weight in order. , 5% by weight, and 2% by weight, and the lower limits are preferably 0.0005% by weight, 0.005% by weight, 0.05% by weight, and 0.5% by weight, respectively.
  • the amount of the catalyst used may be set so that the total amount of the catalysts becomes the amount of the catalyst used as described above.
  • an unactivated catalyst is used in the reaction of the present invention and hydrogen gas is present in the reaction system to activate the catalyst
  • a hydrogen source and a deuterium source are used.
  • the deuterated solvent may be hydrogenated and adversely affect the deuteration reaction of the present invention, it may be slightly less than necessary to activate the catalyst. The larger the amount, the more efficiently the catalyst can be activated, and the amount of such hydrogen gas is usually 1 to 20,000 equivalents, preferably 10 to 700 equivalents relative to the catalyst.
  • the amount of deuterium used may be an amount necessary to activate the catalyst, and the amount is usually 1 to 20,000 with respect to the catalyst.
  • the deuteration method of the present invention may be set so as to be in a reflux state at a temperature higher than the boiling point (normal pressure) of the solvent, and the lower limit of such a reaction temperature is preferably in order of the boiling point of the solvent + 3 ° (: + 5 ° C, + 10 ° C, + 20 ° C, the upper limit is preferably in order, the boiling point of the solvent + 100 ° C,: +70, +6 0 ° C.
  • heating and Z or pressurization may be performed, and as a result, the inside of the system may be pressurized.
  • Pressurizing the reaction system may be performed using hydrogen gas for activating the catalyst, but may be performed using an inert gas such as nitrogen gas or argon gas.
  • the reaction time of the deuteration of the present invention is usually 30 minutes to 100 hours, preferably 1 to 50 hours, more preferably 1 to 30 hours, and still more preferably 3 to 30 hours.
  • the deuteration method of the present invention will be described using an example in which heavy water is used as a deuterium source and palladium carbon (PdlO%) is used as an unactivated catalyst. That is, for example, a compound having a heterocyclic ring (substrate) And the palladium catalyst are added to the deuterated solvent, the reaction system is sealed, the system is replaced with hydrogen gas, and then in an oil bath at about 103 to 20 for about 30 minutes to 100 hours. Stir and react.
  • the catalyst of the present invention may be used by using a previously activated catalyst as an activated catalyst and using a deuterated solvent as a deuterium source.
  • the deuteration method even when the compound having a heterocycle has a halogen atom as a substituent, the halogen atom is not replaced with a hydrogen atom or a deuterium atom, and only the heterocycle is substituted.
  • the compound having a heterocyclic ring has a substituent such as a nitro group or a cyano group, the deuteration of the heterocyclic ring alone is performed without reducing the substituent. Is done It is.
  • the deuteration reaction temperature is reduced. Since the temperature can be kept higher than the boiling point of the solvent, the hydrogen atom of the heterocyclic ring of the compound having a heterocyclic ring can be deuterated very efficiently.
  • the carbon atoms present in the substituents possessed by the heterocycle for example, those derived from an alkyl group and those derived from an alkenyl group
  • various compounds including sugar chains bonded to heterocycles, or hydrogen atoms bonded to carbon atoms present in the polymer may be able to be deuterated. .
  • the isolation yield refers to the yield of the compound isolated after the completion of the reaction irrespective of whether it has been deuterated or not.
  • Deuteration rate of hydrogen atoms in compounds isolated after completion In the following examples, the deuteration ratio of hydrogen atoms at each position of the isolated compound is shown.
  • Imidazole 500mg, palladium on carbon (Pdl 0%) 50mg was suspended in heavy water (D 2 0) 17mL, after the sealed reaction system was replaced with hydrogen gas, was about 24 hours at 160 ° C in an oil bath. After completion of the reaction, the reaction solution was extracted with ether, the catalyst was filtered off from the extract, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 500 mg of a deuterated compound (isolation yield: 95%). .
  • the obtained compound was subjected to structural analysis by measuring its 1 H-NMR, 2 H_NMR and Mass spectra, and the deuteration rate of each hydrogen atom of the obtained compound was represented by the following formula (1)
  • the deuteration ratio for the total hydrogen atoms at the position (2) was 99%, and the deuteration ratio for the hydrogen atoms at the position (2) was 99%.
  • Example 1 A deuteration reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the substrates shown in Table 1 below were used. Table 1 summarizes the isolation yield and deuteration ratio of each deuterated compound. Shown. Hereinafter, the deuteration ratio in each example was calculated in the same manner as in Example 1.
  • Example 2 'A deuteration reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that adenine was used as a substrate and reacted under the reaction conditions shown in Table 2 below. Table 2 shows the isolation yield and deuteration ratio of the obtained compound.
  • the deuteration ratio in Table 2 is the deuteration ratio with respect to the total hydrogen atoms of (1) and (2) in the above chemical formula.
  • a deuteration reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that adenosine was used as a substrate and the reaction was carried out under the reaction conditions shown in Table 3 below. Table 3 shows the isolation yield and deuteration ratio of the obtained compound.
  • a deuteration reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that guanosine was used as a substrate and the reaction was carried out under the reaction conditions shown in Table 4 below.
  • Table 4 shows the isolation yield and deuteration ratio of the obtained compound.
  • a deuteration reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that cytosine was used as a substrate and the reaction was performed at 160 ° C. for 48 hours. Isolation yield of the obtained compound is 98%, heavy water The digestion rates were (1) 96% and (2) 96%,
  • the deuteration rates were (1) 48% and (2) 95%
  • a deuteration reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that hypoxanthine was used as a substrate and reacted at 110 ° C. for 48 hours.
  • the isolation yield of the obtained compound was 62%, and the deuteration ratio based on the total hydrogen atoms in (1) and (2) was 95%.
  • Example 7 A deuteration reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 3-methylindole was used as a substrate and reacted under the reaction conditions shown in Table 7 below. Table 7 shows the isolation yield and deuteration ratio of the obtained compound.
  • a deuteration reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 5-methylindole was used as a substrate and the reaction was carried out at 140 at 48 hours.
  • the isolation yield of the obtained compound was 65%, and the deuteration ratio was (2) 100%, (3) 90%, (4) 27%, (5) 95%, (6) 99%, (7 ) 38%.
  • a deuteration reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 7-methylindole was used as a substrate and reacted at 140 ° C. for 48 hours.
  • the isolation yield of the obtained compound was 79%, the deuteration ratio was (2) 96%, (3) 95%, (4) 95%, (5) 1 (6) 59%, (7) 96 %Met
  • a deuteration reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that 3,5-dimethylpyrazole was used as a substrate and reacted at 0 ° C for 48 hours.
  • the isolation yield of the obtained compound was 55%, and the deuteration ratio was (3) + (5) 96% and (4) 95%.
  • a deuteration reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 5-methylbenzimidazole was used as a substrate and reacted at U0 ° C for 48 hours.
  • the isolation yield of the obtained compound was 99%, and the deuteration rates were (2) 98%, (4) 98%, (5) 95%, (6) 19%, and (7) 98%. .
  • a deuteration reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction was carried out at 160 ° C for 48 hours using L-tributophan as a substrate.
  • the isolation yield of the obtained compound was 93%, and the deuteration ratio was (1) 45%, (2) 47%, (3) + (4) 22%, and (5) 0%.
  • the deuteration ratio to the total hydrogen atoms in 5) was 98%.
  • Example 3 A deuteration reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 2-methylimidazole was used as a substrate and reacted at 120 ° C. for 24 hours. The isolation yield of the obtained compound was 99%, and the deuteration ratios were (1) 99% and (2) 20%.
  • Example 3 1.
  • a deuteration reaction was performed in the same manner as in Example 30 except that heavy methanol was used instead of heavy water.
  • the isolation yield of the obtained compound was 88%, and the deuteration ratios were (1) 86% and (2) 9%.
  • deuterated organic solvents can be used in the deuteration method of the present invention, similarly to heavy water.
  • a deuteration reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 2-methylimidazole was used as a substrate, and palladium carbon was used instead of palladium carbon (Pt 5%).
  • the isolation yield of the obtained compound was 95%, and the deuteration ratios were (1) 93% and (2) 67%.
  • the deuteration reaction temperature is set to the boiling point of the solvent. Since the above can be maintained, the hydrogen atom of the heterocyclic ring of the compound having a heterocyclic ring can be deuterated very efficiently.
  • the deuteration method of the present invention can be widely used for deuteration of compounds having various heterocycles that decompose under supercritical or acidic conditions, and can be used for industrially producing compounds having a heterocycle. And it can be deuterated efficiently.

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Abstract

重水素化された溶媒中、活性化された、パラジウム触媒、白金触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、ニッケル触媒及びコバルト触媒より選ばれる触媒の存在下、複素環を有する化合物を密封還流下に置くことを特徴とする、複素環の重水素化方法を開示する。本発明の方法によれば、重水素化反応温度を、溶媒の沸点より高い温度に保つことが出来るため、複素環を有する化合物の複素環の水素原子を、非常に効率よく重水素化することが可能となる。　また、本発明の重水素化方法は、超臨界条件或いは酸性条件で分解するような種々の複素環を有する化合物等の重水素化にも広く利用でき、複素環を有する化合物を工業的且つ効率的に重水素化し得る。

Description

明 細 書 複素環の重水素化方法 技術分野
本発明は、 活性化された触媒を用いて行われる複素環の重水素化方法に関す る。 背景技術
重水素化 （ジユウテリゥム化及び卜リチウム化） された化合物は、 種々の目 的に有用であるとされている。 例えば、 ジユウテリゥム化された化合物は、 反 応機構及び物質代謝などの.解明に非常に有用であり、 標識化合物として広く利 用されており、 更に該化合物は、 その同位体効果によって化合物自体の安定性 や性質が変化することから、 医薬品、 農薬品、 有機 E L材料等としても有用で あるとされている。 また、 トリチウム化された化合物は、 医薬品等の吸収、 分 布、 血中濃度、 排泄、 代謝等を動物実験等で調査する際の標識化合物として有 用であるとされている。 そのため、 近年、 これらの分野に於いても重水素化 （ ジユウテリゥム化及びトリチウム化） された化合物を用いた研究が盛んに行わ れている。
従来、 このような重水素化された化合物を得るために様々な方法が用いられ ているが、 中でも複素環を重水素化する技術は未だ問題が多く、 重水素化され た複素環を有する化合物を効率的且つ工業的に得ることは困難であった。
従来の技術としては、 例えば、 重水、 重塩酸及びメルカプト酢酸を用いて複 素環を有する化合物を重水素化する方法 （Tetrahedron Letters 43 (2002) 23 89-2392) 、 超臨界重水及び重水素化ァニオンを使用し、 超臨界条件下で複素 環を有する化合物を重水素化する方法 （Chemical Society Reviews, 1997, vo lume26 401-406) 、 予め水素ガスで還元したパラジウム触媒を用い、 1 0 0 °C で複素環を有する化合物を重水素化する方法 （Chem. Commun. , 2001 , 367-368 ) 等が挙げられる。
しかしながら、 反応系に酸を添加する方法では、 酸性条件下で分解するよう な複素環を有する化合物の重水素化は不可能であり、 たとえ酸性条件下で分解 しない化合物を基質として使用した場合でも、 反応液の液性が中性ではないた め、 該方法によって重水素化された化合物を単離するためには、 煩雑な精製操 作が必要になるという問題点を有している。
また、 超臨界重水を用いる方法では、 超臨界水の反応性が非常に高いことか ら反応基質となる化合物が分解され易く、 反応自体も超臨界条件という過酷な 条件下で行う必要があるという問題点を有している。
更に、 予め水素ガスにより還元されたパラジウム触媒及び重水を用い、 1 0 o °cで重水素化反応を行う方法では、 水素ガスにより還元したパラジウム触媒 は重水素化反応に使用する前に繰り返し凍結脱気 （f r e ez e- pump) するという 煩雑な操作が必要であった。
上記した如き状況から、 置換基の有無や種類に拘わらず、 効率的且つ工業的 に複素環を有する化合物を重水素化する方法の開発が望まれている。 発明の開示
本発明は、 重水素化された溶媒中、 活性化された、 パラジウム触媒、 白金触 媒、 ロジウム触媒、 ルテニウム触媒、 ニッケル触媒及びコバルト触媒より選ば れる触媒の存在下、 複素環を有する化合物を密封還流下に置くことを特徴とす る、 複素環の重水素化方法の発明である。 発明を実施するための最良の形態
本発明に於いて、 重水素とはジユウテリゥム （D ) 又はトリチウム （T ) の ことを意味し、 重水素化とはジユウテリゥム化及びトリチウム化のことを意味 する。 また、 本明細書に於いては、 複素環を有する化合物が有する水素原子の うちの重水素原子に置換された比率を重水素化率とする 本発明の重水素化方法に於いて重水素化される複素環を有する化合物として は、 ヘテロ原子が 1個以上、 好ましくは 1〜 3個含む複素環を有し、 且つ該複 素環上に水素原子が 1つ以上存在しているものが挙げられる。
複素環が有するヘテロ原子としては、 通常、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子 等が挙げられ、 中でも窒素原子が好ましい。
上記した如き複素環としては、 芳香族性を有していてもよい通常 3〜2 0員 、 好ましくは 3〜 1 4員、 より好ましくは 5〜 1 0員の単環式複素環又は多環 式複素環が挙げられ、 単環式複素環の場合には更に 5〜6員のものが好ましく 、 多環式複素環の場合には、 更に 9〜 1 0員、 特に 9員のものが好ましく、 そ れらは鎖状、 分枝状或いは環状に環が縮合して、 それらが平面構造をとつてい ても或いは立体構造をとつていてもよい。
また、 該複素環は、 通常 1〜 5個、 好ましくは 1〜 2個、 より好ましくは 1 個の置換基を有していてもよい。
単環式複素環としては、 例えばォキシラン環、 アジリジン環等のへテロ原子 1つを有する 3員複素環、 例えばフラン環， チォフェン環， ピロ一ル環， 2H - ピロ一ル環， ピロリン環， 2-ピロリン環， ピロリジン環等のへテロ原子を 1つ 有する 5員複素環、 例えば 1 , 3-ジォキソラン環， ォキサゾール環， イソォキサ ゾ一ル環， 1 , 3-ォキサゾール環， チアゾ一ル環， イソチアゾール環， 1 , 3-チア ゾール環， イミダゾ一ル環， イミダゾリン環， 2-イミダゾリン環， イミダゾリ ジン環， ピラゾール環， ピラゾリン環， 3-ピラゾリン環， ピラゾリジン環等の ヘテロ原子を 2つ有する 5員複素環、 例えばフラザン環， トリァゾール環， チ アジアゾ一ル環， ォキサジァゾール環等のへテロ原子を 3つ有する 5員複素環 、 例えばピラン環， 2H-ピラン環， ピリジン環， ピぺリジン環等のへテロ原子 を 1つ有する 6員複素環、 例えばチォピラン環， ピリダジン環， ピリミジン環 ， ピラジン環， ピぺラジン環， モルホリン環等のへテロ原子を 2つ有する 6員 複素環、 1 , 2， 4-トリアジン環等のへテロ原子を 3つ有する 6員複素環等が挙げ られる。
多環式複素環としては、 2〜 3個の単環式複素環同士が縮合したもの或いは 単環式複素環と例えばベンゼン環， ナフタレン環等の芳香族環 1〜 2個が縮合 して成る、 二環系複素環、 三環系複素環等が挙げられる。
二環系複素環としては、 例えばべンゾフラン環， イソべンゾフラン環， 卜べ ンゾチォフェン環， 2-ベンゾチォフェン環， インドール環， 3 -インドール環， イソインドール環， インドリジン環， インドリン環， イソインドリン環， 2H - クロメン環， クロマン環， イソクロマン環， 1H-2-ベンゾピラン環， キノリン 環， イソキノリン環， 4H-キノリジン環等のへテロ原子を 1つ有する複素環、 例えばべンゾイミダゾ一ル環， ベンゾチアゾ一ル環， 1H-インダゾ一ル環， 1，8 -ナフチリジン環， キノキサリン環， キナゾリン環， キナゾリジン環， シンノ リン環， フタラジン環等のへテロ原子を 2つ有する複素環、 例えばプリン環， プテリジン環等のへテロ原子を 4つ有する複素環等が挙げられる。
三環系複素環としては、 例えば力ルバゾール環， 4aH-カルパゾ一ル環， キサ ンテン環， フエナントリジン環， ァクリジン環等のへテロ原子を 1つ有する複 素環、 例えば -力ルポリン環， ペリミジン環， 1 , 7-フエナント口リン環， 1 , 1 0_フエナント口リン環， チアントレン環， フエノキサチイン環， フエノキサジ ン環， フエノチアジン環， フエナジン環等のへテロ原子を 2つ有する複素環等 が挙げられる。
上記した如き複素環が有していてもよい置換基としては、 例えばハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 メルカプト基、 ォキソ基、 チォキソ基、 力ルポキシル基 、 スルホ基、 スルフィノ基、 スルフエノ基、 ホスフイノ基、 ホスフイノィル基 、 ホルミル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基等、 例えば更に置換基を有して いてもよい、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルコ キシ基、 ァリールォキシ基、 アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルスル ホニル基、 ァリールスルホニル基、 アルキルスルフィニル基、 ァリールスルフ ィニル基、 アルキルホスフイノ基、 ァリ一ルホスフイノ基、 アルキルホスフィ ノィル基、 ァリールホスフィノィル基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基 、 アルコキシカルボ二ル基、 ァリールォキシカルポニル基、 アルコキシスルホ ニル基、 ァリールォキシスルホニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基等が挙げら れる。
上記アルキル基としては、 直鎖状、 分枝状或いは環状でもよく、 通常炭素数 1〜 2 0、 好ましくは 1〜 1 5、 より好ましくは 1〜 1 0、 更に好ましくは 1 〜 6のものが挙げられ、 具体的には、 例えばメチル基、 ェチル基、 n-プロピル 基、 イソプロピル基、 n_ブチル基、 イソブチル基、 s ec-ブチル基、 t er t -プチ ル基、 n-ペンチル基、 イソペンチル基、 s ec-ペンチル基、 t e r t-ペンチル基、 ネオペンチル基、 n-へキシル基、 イソへキシル基、 3-メチルペンチル基、 2-メ チルペンチル基、 1， 2-ジメチルブチル基、 n-ヘプチル基、 ィソへプチル基、 s e c -へプチル基、 n-ォクチル基、 イソォクチル基、 s ec-ォクチル基、 n_ノニル基 、 n—アシ レ 、 n-ゥンデン レ 、 n—ドデシノレ基、 n—トリテシリレ基、 n—テトラテ シル基、 n -ペンタデシル基、 n -へキサデシル基、 n-ヘプ夕デシル基、 n-ォク夕 デシル基、 n-ノナデシル基、 n-ィコシル基、 シクロプロピル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノ二 ル基、 シクロデシル基、 シクロドデシル基、 シクロウンデシル基、 シクロトリ デシル基、 シクロテトラデシル基、 シクロペン夕デシル基、 シクロへキサデシ ル基、 シクロへプタデシル基、 シクロォク夕デシル基、 シクロノナデシル基、 シクロイコシル基等が挙げられる。
アルケニル基としては、 直鎖状、 分枝状、 或いは環状でもよく、 上記アルキ ル基のうち炭素数が 2以上のものの鎖中に炭素一炭素二重結合が 1つ以上含ま れている、 通常炭素数 2〜 2 0、 好ましくは 2〜 1 0、 より好ましくは 2〜 6 のものが挙げられ、 具体的には、 例えばビニル基、 ァリル基、 1 -プロぺニル基 、 イソプロぺニル基、 3-ブテニル基、 2-ブテニル基、 1 -ブテニル基、 1 , 3-ブ夕 ジェニル基、 4-ペンテニル基、 3-ペンテニル基、 2_ペンテニル基、 卜ペンテ二 ル基、 1， 3-ペンタジェニル基、 2， 4_ペン夕ジェニル基、 1 , 1 -ジメチル -2-プロ ぺニル基、 1 -ェチル -2-プロぺニル基、 1， 2 -ジメチル- 1 -プロぺニル基、 1 -メチ ル- 1 -ブテニル基、 5-へキセニル基、 4-へキセニル基、 2-へキセニル基、 1 -へ キセニル基、 1 -メチル - 1 -へキセニル基、 2 -メチル -2-へキセニル基、 3 -メチル -1 , 3 -へキサジェニル基、 1 -ヘプテニル基、 2-ォクテニル基、 3-ノネニル基、. 4 -デセニル基、 1 -ドデセニル基、 卜テトラデセニル基、 1 -へキサデセニル基、 1 -ォクタデセニル基、 1 -ィコセニル基、 卜シクロプロぺニル基、 2 -シクロペン テニル基、 2 , 4-シクロペンタジェニル基、 卜シクロへキセニル基、 2-シクロへ キセニル基、 3-シク口へキセニル基、 2-シク口ヘプテニル基、 2-シク口ノネ二 ル基、 3-シクロデセニル基、 2 -シクロトリデセニル基、 1 -シクロへキサデセニ ル基、 1 -シクロォクタデセニル基、 1 -シクロイコセニル基等が挙げられる。 ァリール基としては、 通常炭素数 6〜 1 4、 好ましくは 6〜 1 0のものが挙 げられ、 具体的には、 例えばフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基等が挙げ られる。
ァラルキル基としては、 直鎖状、 分枝状、 或いは環状でもよく、 上記アルキ ル基に上記ァリール基が置換した通常炭素数 7〜 3 4、 好ましくは 7〜2 0、 より好ましくは？〜 1 5のものが挙げられ、 具体的には、 例えばべンジル基、 フエニルェチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 フエニルペンチ ル基、 フエニルへキシル基、 フエニルヘプチル基、 フエニルォクチル基、 フエ ニルノニル基、 フエニルデシル基、 フエニルドデシル基、 フエ二ルゥンデシル 基、 フエニルトリデシル基、 フエニルテトラデシル基、 フエ二ルペン夕デシル 基、 フエニルへキサデシル基、 フエニルヘプ夕デシル基、 フエ二ルォク夕デシ ル基、 フエ二ルノナデシル基、 フエ二ルイコシル基、 ナフチルェチル基、 ナフ チルプロピル基、 ナフチルブチル基、 ナフチルペンチル基、 ナフチルへキシル 基、 ナフチルヘプチル基、 ナフチルォクチル基、 ナフチルノニル基、 ナフチル デシル基、 ナフチルドデシル基、 ナフチルゥンデシル基、 ナフチルトリデシル 基、 ナフチルテトラデシル基、 ナフチルペン夕デシル基、 ナフチルへキサデシ ル基、 ナフチルヘプ夕デシル基、 ナフチルォクタデシル基、 ナフチルノナデシ ル基、 ナフチルイコシル基、 アントリルェチル基、 アントリルプロピル基、 ァ ントリルブチル基、 アントリルペンチル基、 アントリルへキシル基、 アントリ ルへプチル基、 アントリルォクチル基、 アン卜リルノニル基、 アントリルデシ ル基、 アントリルドデシル基、 アントリルゥンデシル基、 アントリルトリデシ ル基、 アン卜リルテトラデシル基、 アントリルペンタデシル基、 アントリルへ キサデシル基、 アントリルヘプ夕デシル基、 アン卜リルォクタデシル基、 アン トリルノナデシル基、 アントリルイコシル基、 フエナントリルェチル基、 フエ ナントリルプロピル基、 フエナントリルブチル基、 フエナントリルペンチル基 、 フエナントリルへキシル基、 フエナントリルへプチル基、 フエナントリルォ クチル基、 フエナントリルノニル基、 フエナントリルデシル基、 フエナントリ ルドデシル基、 フエナントリルゥンデシル基、 フエナントリルトリデシル基、 フエナントリルテトラデシル基、 フエナントリルペン夕デシル基、 フエナント リルへキサデシル基、 フエナントリルヘプ夕デシル基、 フエナントリルォク夕 デシル基、 フエナントリルノナデシル基、 フエナントリルイコシル基等が挙げ られる。
アルコキシ基としては、 直鎖状、 分枝状或いは環状でもよく、 通常炭素数 1 〜2 0、 好ましくは 1〜 1 5、 より好ましくは 1〜 1 0、 更に好ましくは 1〜 6のものが挙げられ、 具体的には、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロピル ォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブトキシ基、 イソブチルォキシ基、 s e c-ブ チルォキシ基、 t e r t -ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキ シ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基、 t e r t -へキシルォキシ基、 ヘプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基、 ノニルォキシ基、 デシルォキシ基、 ゥ ンデシルォキシ基、 テトラデシルォキシ基、 へキサデシルォキシ基、 ヘプタデ シルォキシ基、 ノナデシルォキシ基、 ィコシルォキシ基、 シクロへキシルォキ シ基、 シクロォクチルォキシ基、 シクロデシルォキシ基、 シクロノナデシルォ キシ基等が挙げられる。 ァリールォキシ基としては、 通常炭素数 6〜1 4、 好ましくは 6〜 1 0のも のが挙げられ、 具体的には、 例えばフエノキシ基、 ナフチルォキシ基、 アント リルォキシ基等が挙げられる。
アルキルチオ基としては、 直鎖状、 分枝状、 或いは環状でもよく、 上記アル コキシ基の酸素原子が硫黄原子に置き換わった、 通常炭素数 1〜2 0、 好まし くは 1〜1 5、 より好ましくは 1〜 1 0、 更に好ましくは 1〜 6のものが挙げ られ、 具体的には、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 ィ ソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 t er t-プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 ォクチルチオ基、 ノニルチオ基、 デシルチ ォ基、 トリデシルチオ基、 テトラデシルチオ基、 へキサデシルチオ基、 ォクタ デシルチオ基、 ィコシルチオ基、 シクロへキシルチオ基、 シクロデシルチオ基 、 シクロヘプ夕デシルチオ基等が挙げられる。
ァリ一ルチオ基としては、 上記アルキルチオ基のアルキル基部分が上記ァリ ール基に置き換わったものが挙げられ、 具体的には、 例えばフエ二ルチオ基、 ナフチルチオ基、 アントリルチオ基等が挙げられる。
アルキルスルホニル基としては、 直鎖状、 分枝状或いは環状でもよく、 通常 炭素数 1〜2 0、 好ましくは 1〜1 5、 より好ましくは 1〜1 0、 更に好まし くは 1 6のものが挙げられ、 具体的には、 例えばメチルスルホニル基、 ェチ ルスルホニル基、 n -プロピルスルホニル基、 ィソプロピルスルホニル基、 n -ブ チルスルホニル基、 イソブチルスルホニル基、 t er t-プチルスルホニル基、 ぺ ンチルスルホニル基、 ネオペンチルスルホニル基、 へキシルスルホニル基、 ィ ソへキシルスルホニル基、 t er t-へキシルスルホニル基、 へプチルスルホニル 基、 ォクチルスルホニル基、 ノニルスルホニル基、 デシルスルホニル基、 ゥン デシルスルホニル基、 テトラデシルスルホニル基、 へキサデシルスルホニル基 、 ヘプ夕デシルスルホニル基、 ノナデシルスルホニル基、 ィコシルスルホニル 基、 シクロへキシルスルホニル基、 シクロォクチルスルホニル基、 シクロデシ ルスルホニル基、 シクロノナデシルスルホニル基等が挙げられる。 ァリールスルホニル基としては、 通常炭素数 6〜1 4、 好ましくは 6〜1 0 のものが挙げられ、 フエニルスルホニル基、 ナフチルスルホニル基、 アントリ ルスルホニル基等が挙げられる。
アルキルスルフィエル基としては、 直鎖状、 分枝状或いは環状でもよく、 通 常炭素数 1〜2 0、 好ましくは 1〜1 5、 より好ましくは 1〜1 0、 更に好ま しくは 1〜 6のものが挙げられ、 具体的には、 例えばメチルスルフィエル基、 ェチルスルフィエル基、 n-プロピルスルフィニル基、 イソプロピルスルフィニ ル基、 n -ブチルスルフィニル基、 ィソブチルスルフィニル基、 t er t-ブチルス ルフィニル基、 ペンチルスルフィニル基、 ネオペンチルスルフィエル基、 へキ シルスルフィニル基、 ィソへキシルスルフィニル基、 t er t-へキシルスルフィ ニル基、 へプチルスルフィニル基、 ォクチルスルフィニル基、 ノニルスルフィ ニル基、 デシルスルフィニル基、 ゥンデシルスルフィニル基、 テトラデシルス ルフィニル基、 へキサデシルスルフィニル基、 ヘプ夕デシルスルフィニル基、 ノナデシルスルフィニル基、 ィコシルスルフィエル基、 シクロへキシルスルフ ィニル基、 シクロォクチルスルフィニル基、 シク口デシルスルフィニル基、 シ クロノナデシルスルフィニル基等が挙げられる。
ァリ一ルスルフィニル基としては、 上記アルキルスルフィニル基のアルキル 基部分が上記ァリール基に置き換わったものが挙げられ、 具体的には、 例えば フエニルスルフィニル基、 ナフチルスルフィニル基、 アントリルスルフィニル 基等が挙げられる。
アルキルホスフィノ基としては、 ホスフィノ基の水素原子の 1つ又は 2つが 独立して上記した如きアルキル基に置き換わったものが挙げられ、 具体的には 、 例えばメチルホスフィノ基、 ェチルホスフィノ基、 n-プロピルホスフィノ基 、 イソプロピルホスフイノ基、 n -プチルホスフイノ基、 イソプチルホスフイノ 基、 t er t -プチルホスフイノ基、 ペンチルホスフイノ基、 へキシルホスフイノ 基、 ヘプチルホスフイノ基、 ォクチルホスフイノ基、 ノニルホスフイノ基、 デ シルホスフィノ基、 ドデシルホスフィノ基、 テトラデシルホスフィノ基、 ペン 夕デシルホスフィノ基、 へキサデシルホスフィノ基、 ヘプタデシルホスフィノ 基、 ノナデシルホスフィノ基、 ィコシルホスフィノ基、 シクロペンチルホスフ イノ基、 シクロへキシルホスフイノ基、 シクロへプチルホスフイノ基、 ジメチ ルホスフィノ基、 ェチルメチルホスフィノ基、 ジェチルホスフィノ基、 メチル プロピルホスフイノ基、 ジプロピルホスフイノ基、 ェチルへキシルホスフイノ 基、 ジブチルホスフィノ基、 ヘプチルメチルホスフィノ基、 メチルォクチルホ スフイノ基、 デシルメチルホスフィノ基、 ドデシルェチルホスフィノ基、 メチ ルペン夕デシルホスフィノ基、 ェチルォクタデシルホスフィノ基、 シクロペン チルメチルホスフィノ基、 シクロへキシルメチルホスフィノ基、 シクロへキシ ルェチルホスフィノ基、 シク口へキシルプロピルホスフィノ基、 シクロへキシ ルブチルホスフィノ基、 ジシクロへキシルホスフィノ基等が挙げられる。 ァリールホスフィノ基としては、 ホスフィノ基の水素原子の 1つ又は 2つが 上記した如きァリール基に置き換わったものが挙げられ、 具体的には、 例えば フエニルホスフイノ基、 ジフエニルホスフイノ基、 ナフチルホスフィノ基、 ァ ントリルホスフイノ基等が挙げられる。
アルキルホスフィノィル基としては、 ホスフィノィル基の水素原子の 1つ又 は 2つが独立して上記した如きアルキル基に置き換わったものが挙げられ、 具 体的には、 例えばメチルホスフィノィル基、 ェチルホスフィノィル基、 n -プロ ピルホスフィノィル基、 ィソプロピルホスフィノィル基、 n-ブチルホスフイノ ィル基、 ィソブチルホスフィノィル基、 t e r t -ブチルホスフィノィル基、 ペン チルホスフィノィル基、 へキシルホスフィノィル基、 ヘプチルホスフィノィル 基、 ォクチルホスフィノィル基、 ノニルホスフィノィル基、 デシルホスフィノ ィル基、 ドデシルホスフィノィル基、 テトラデシルホスフィノィル基、 ペン夕 デシルホスフィノィル基、 へキサデシルホスフィノィル基、 ヘプ夕デシルホス フイノィル基、 ノナデシルホスフィノィル基、 ィコシルホスフィノィル基、 シ クロペンチルホスフィノィル基、 シクロへキシルホスフィノィル基、 シクロへ プチルホスフィノィル基、 ジメチルホスフイノィル基、 ェチルメチルホスフィ ノィル基、 ジェチルホスフイノィル基、 メチルプロピルホスフイノィル基、 ジ プロピルホスフイノィル基、 ェチルへキシルホスフイノィル基、 ジブチルホス フイノィル基、 ヘプチルメチルホスフィノィル基、 メチルォクチルホスフィノ ィル基、 デシルメチルホスフィノィル基、 ドデシルェチルホスフィノィル基、
、 シクロペンチルメチルホスフイノィル基、 シクロへキシルメチルホスフイノ ィル基、 シクロへキシルェチルホスフィノィル基、 シクロへキシルプロピルホ スフィノィル基、 シクロへキシルブチルホスフィノィル基、 ジシクロへキシル ホスフィノィル基等が挙げられる。
ァリ一ルホスフイノィル基としては、 ホスフイノィル基の水素原子の 1つ又 は 2つが上記した如きァリール基に置き換わったものが挙げられ、 具体的には 、 例えばフエニルホスフイノィル基、 ジフエニルホスフイノィル基、 ナフチル ホスフィノィル基、 アントリルホスフィノィル基等が挙げられる。
アルキルアミノ基としては、 ァミノ基の水素原子の 1つ又は 2つが夫々独立 して上記した如きアルキル基に置き換わったものが挙げられ、 具体的には、 例 えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n -プロピルアミノ基、 イソプロピルァ ミノ基、 n-プチルァミノ基、 イソプチルァミノ基、 t er t -プチルァミノ基、 ぺ ンチルァミノ基、 へキシルァミノ基、 ヘプチルァミノ基、 ォクチルァミノ基、 ノニルァミノ基、 デシルァミノ基、 ドデシルァミノ基、 テトラデシルァミノ基 、 ペン夕デシルァミノ基、 へキサデシルァミノ基、 ヘプ夕デシルァミノ基、 ノ ナデシルァミノ基、 ィコシルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基、 シクロへキ シルァミノ基、 シクロへプチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルメチルァ ミノ基、 ジェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ェチルへキシルァミノ基、 ジブチルァミノ基、 ヘプチルメチルァミノ基、 メチ ルォクチルァミノ基、 デシルメチルァミノ基、 ドデシルェチルァミノ基、 メチ ルペン夕デシルァミノ基、 ェチルォク夕デシルァミノ基、 シクロペンチルメチ ルァミノ基、 シクロへキシルメチルァミノ基、 シクロへキシルェチルァミノ基 、 シクロへキシルプロピルアミノ基、.シクロへキシルプチルァミノ基、 ジシク 口へキシルァミノ基等が挙げられる。
ァリールアミノ基としては、 ァミノ基の水素原子の 1つ又は 2つが上記した 如きァリール基に置き換わったものが挙げられ、 具体的には、 例えばフエニル アミノ基、 ジフエニルァミノ基、 ナフチルァミノ基、 アントリルアミノ基等が 挙げられる。
アルコキシカルポニル基としては、 直鎖状、 分枝状或いは環状でもよく、 上 記アルコキシ基の酸素原子に更にカルボニル基が結合した、 通常炭素数 2〜 2 1、 好ましくは 2〜 1 5、 より好ましくは 2〜 1 0、 更に好ましくは 2〜6の ものが挙げられ、 具体的には、 例えばメトキシカルポニル基、 エトキシカルポ ニル基、 n-プロピルォキシカルポニル基、 n-ブトキシカルポニル基、 t er t -ブ トキシカルポニル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 sec-ペンチルォキシカル ポニル基、 ネオペンチルォキシカルポニル基、 へキシルォキシカルポニル基、 シクロへキシルォキシカルポニル基、 ヘプチルォキシカルボニル基、 シクロへ プチルォキシカルポニル基、 ォクチルォキシカルポニル基、 ノニルォキシカル ポニル基、 デシルォキシカルボニル基、 シクロデシルォキシカルポニル基、 ゥ ルォキシカルボ二ル基、 シクロヘプ夕デシルォキシカルポニル基、 ノナデシル ォキシカルポニル基、 ィコシルォキシカルポニル基、 シクロペンチルォキシカ ルポニル基、 シクロへキシルォキシカルポニル基、 シクロォクチルォキシカル ボニル基、 シクロへプタデシルォキシカルポニル基等が挙げられる。
ァリールォキシカルポニル基としては、 通常炭素数 7〜 1 5、 好ましくは 7 〜 1 1のものが挙げられ、 具体的には、 例えばフエニルォキシカルポニル基、 ナフチルォキシカルポニル基、 アントリルォキシ力ルポニル基等が挙げられる 。
アルコキシスルホニル基としては、 直鎖状、 分枝状或いは環状でもよく、 上 記アルコキシ基の酸素原子に更にスルホニル基が結合した、 通常炭素数 2〜 2 1、 好ましくは 2〜 1 5、 より好ましくは 2〜 1 0、 更に好ましくは 2〜 6の ものが挙げられ、 具体的には、 例えばメトキシスルホニル基、 ェトキシスルホ ニル基、 n-プロピルォキシスルホニル基、 n-ブトキシスルホニル基、 t er t -ブ トキシスルホニル基、 ペンチルォキシスルホニル基、 sec-ペンチルォキシスル シクロへキシルォキシスルホニル基、 へプチルォキシスルホニル基、 シクロへ プチルォキシスルホニル基、 ォクチルォキシスルホニル基、 ノニルォキシスル ホニル基、 デシルォキシスルホニル基、 シクロデシルォキシスルホニル基、 ゥ ルォキシスルホニル基、 シクロヘプ夕デシルォキシスルホニル基、 ノナデシル ォキシスルホニル基、 ィコシルォキシスルホニル基、 シクロペンチルォキシス ルホニル基、 シクロへキシルォキシスルホニル基、 シクロォクチルォキシスル ホニル基、 シクロヘプ夕デシルォキシスルホニル基等が挙げられる。
ァリールォキシスルホニル基としては、 通常炭素数 7〜 1 5、 好ましくは 7 〜 1 1のものが挙げられ、 具体的には、 例えばフエ二ルォキシスルホニル基、 ナフチルォキシスルホニル基、 アントリルォキシスルホニル基等が挙げられる ァシル基としては、 カルボン酸由来或いはスルホン酸由来のものが挙げられ 、 カルボン酸由来のァシル基としては、 脂肪族カルボン酸由来及び芳香族カル ボン酸由来のものが挙げられ、 スルホン酸由来のァシル基としては、 脂肪族ス ルホン酸由来及び芳香族力ルボン酸由来のものが挙げられる。
脂肪族カルボン酸由来のァシル基としては、 直鎖状、 分枝状或いは環状でも よく、 また更に鎖中に二重結合を有していてもよく、 通常炭素数 2〜 2 0、 好 ましくは炭素数 2〜 1 5、 より好ましくは 2〜 1 0、 更に好ましくは 2〜 6の ものが挙げられ、 具体的には、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル 基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ピバロイル基、 へキサノ ィル基、 ヘプ夕ノィル基、 ォクタノィル基、 デカノィル基、 ラウロイル基、 ミ リストィル基、 パルミトイル基、 ステアロイル基、 ィコサノィル基、 ァクリロ ィル基、 メ夕クリロイル基、 クロトノィル基、 ォレオイル基等が挙げられ、 芳 香族カルボン酸由来のァシル基としては、 通常炭素数 7〜 1 5、 好ましくは 7 〜 1 1のものが挙げられ、 具体的には、 例えばベンゾィル基、 ナフトイル基、 アントイル基等が挙げられる。
また、 脂肪族スルホン酸由来のァシル基としては、 直鎖状、 分枝状或いは環 状でもよく、 通常炭素数 1〜2 0、 好ましくは 1〜 1 5、 より好ましくは 1〜 1 0、 更に好ましくは 1〜 6のものが挙げられ、 具体的には、 例えばメチルス ルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n-プロピルスルホニル基、 ィソプロピルス ルホニル基、 n -ブチルスルホニル基、 ィソブチルスルホニル基、 t er t-ブチル スルホニル基、 n -ペンチルスルホニル基、 n -へキシルスルホニル基、 ヘプチル スルホニル基、 ォクチルスルホニル基、 デシルスルホニル基、 トリデシルスル ホニル基、 へキサデシルスルホニル基、 ィコシルスルホニル基、 シクロへキシ ルスルホニル基、 シクロデシルスルホニル基等が挙げられ、 芳香族スルホン酸 由来のァシル基としては、 通常炭素数 6〜 1 4、 好ましくは 6〜 1 0のものが 挙げられ、 具体的には、 例えばフエニルスルホニル基、 ナフチルスルホニル基 、 アン卜リルスルホニル基等が挙げられる。
ァシルォキシ基としては、 上記した如きカルボン酸由来のァシル基に- 0 -が 結合したカルボン酸由来のァシルォキシ基及び上記した如きスルホン酸由来の ァシル基に -0-が結合したスルホン酸由来のァシルォキシ基が挙げられる。 力 ルボン酸由来のァシルォキシ基としては、 脂肪族カルボン酸由来及び芳香族力 ルボン酸由来のァシルォキシ基が挙げられ、 スルホン酸由来のァシルォキシ基 としては、 脂肪族スルホン酸由来及び芳香族スルホン酸由来のァシルォキシ基 が挙げられる。
脂肪族カルボン酸由来のァシルォキシ基としては、 直鎖状、 分枝状或いは環 状でもよく、 また更に鎖中に二重結合を有していてもよく、 通常炭素数 2〜 2 0、 好ましくは 2〜 1 5、 より好ましくは 2〜 1 0、 更に好ましくは 2〜6の ものが挙げられ、 具体的には、 例えばァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ 基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 バレリルォキシ基、 イソバレ リルォキシ基、 ピバロィルォキシ基、 へキサノィルォキシ基、 ヘプタノィルォ キシ基、 ォクタノィルォキシ基、 デカノィルォキシ基、 ラウロイルォキシ基、 ミリストイルォキシ基、 パルミトイルォキシ基、 ステアロイルォキシ基、 ィコ サノィルォキシ基、 ァクリロイルォキシ基、 メタクリロイルォキシ基、 クロト ノィルォキシ基、 ォレオイルォキシ基、 シクロへキサノィルォキシ基、 シクロ デカノィルォキシ基等が挙げられ、 芳香族カルボン酸由来のァシルォキシ基と しては、 通常炭素数 7〜 1 5、 好ましくは 7〜 1 1のものが挙げられ、 具体的 には、 例えばベンゾィルォキシ基、 ナフトイルォキシ基、 アン卜ィルォキシ基 等が挙げられる。
また、 脂肪族スルホン酸由来のァシルォキシ基としては、 直鎖状、 分枝状或 いは環状でもよく、 通常炭素数 1〜2 0、 好ましくは 1〜 1 5、 より好ましく は 1〜 1 0、 更に好ましくは 1〜 6のものが挙げられ、 具体的には、 例えばメ チルスルホニルォキシ基、 ェチルスルホニルォキシ基、 n-プロピルスルホニル ォキシ基、 イソプロピルスルホニルォキシ基、 n -プチルスルホニルォキシ基、 ィソブチルスルホニルォキシ基、 t er t -ブチルスルホニルォキシ基、 n -ペンチ ルスルホニルォキシ基、 n -へキシルスルホニルォキシ基、 へプチルスルホニル ォキシ基、 ォクチルスルホニルォキシ基、 デシルスルホニルォキシ基、 トリデ シルスルホニルォキシ基、 へキサデシルスルホニルォキシ基、 ィコシルスルホ ニルォキシ基、 シクロペンチルスルホニルォキシ基、 シクロへキシルスルホニ ルォキシ基等が挙げられ、 芳香族スルホン酸由来のァシルォキシ基としては、 通常炭素数 6〜 1 4、 好ましくは 6〜 1 0のものが挙げられ、 具体的には、 例 えばフエニルスルホニルォキシ基、 ナフチルスルホニルォキシ基、 アントリル スルホニルォキシ基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 例えば塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヨウ素原 子等が挙げられ、 中でも塩素が好ましい。 また、 力ルポキシル基、 スルホ基、 スルフィノ基、 スルフエノ基、 ホスフィ ノ基及びホスフイノィル基としては、 それらの基が有する水素原子が、 例えば ナトリウム、 カリウム、 リチウム等のアルカリ金属原子に置換されたものも含 む。
上記した如き、 複素環が有する置換基の中でも、 例えばアルコキシ力ルポ二 ル基、 ァリールォキシカルポニル基、 シァノ基等の酸性条件で分解され易い置 換基を有する化合物を本発明の方法によって重水素化すれば、 これら置換基が 分解されることはない。
置換基を有していてもよい複素環の置換基である、 上記アルキル基、 ァルケ ニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルコキシ基、 ァリールォキ 基、 アル キルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァリールズルホニル基 、 アルキルスルフィニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 アルキルホスフィノ基 、 ァリールホスフイノ基、 アルキルホスフィノィル基、 ァリ一ルホスフィノィ ル基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 アルコキシカルポニル基、 ァリ —ルォキシカルポニル基、 アルコキシスルホニル基、 ァリールォキシスルホニ ル基、 ァシル基及びァシルォキシ基が有していてもよい置換基としては、 例え ばアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基、 水酸基、 アルコキ シ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 ホルミ ル基、 ァシル基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基 、 アルキル力ルバモイル基等が挙げられ、 それらは芳香環の置換基に通常 1〜 6個、 好ましくは 1〜4個、 より好ましくは 1〜 2個存在していてもよい。 複素環が有していてもよい置換基の置換基であるアルキル基、 アルケニル基 、 ァリール基、 アルコキシ基、 アルキルアミノ基、 アルキルチオ基、 ァシル基 、 力ルポキシル基及びアルコキシ力ルポニル基は、 前記複素環が有する置換基 と同様のものが挙げられる。
複素環が有する置換基の置換基であるアルキニル基としては、 直鎖状、 分枝 状、 或いは環状でもよく、 上記アルキル基のうち炭素数が 2以上のものの鎖中 に炭素一炭素三重結合が 1つ以上含まれている、 通常炭素数 2〜 2 0、 好まし くは 2〜 1 0、 より好ましくは 2〜6のものが挙げられ、 具体的には、 例えば ェテニル基、 2-プロピニル基、 2-ペンチニル基、 2-ノニル -3-プチ二ル基、 シ クロへキシル -3-ィニル、 4-ォクチ二ル基、 卜メチルデシル- 5-ィニル基等が挙 げられる。
複素環が有する置換基の置換基であるアルキル力ルバモイル基としては、 力 ルバモイル基の水素原子の 1つ又は 2つが独立して上記した如きアルキル基に 置き換わったものが挙げられ、 具体的には、 例えばメチルカルバモイル基、 ェ チルカルバモイル基、 n -プロピル力ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル 基、 n-プチルカルバモイル基、 イソプチルカルバモイル基、 t er t-ブチルカル バモイル基、 ペンチルカルバモイル基、 へキシルカルバモイル基、 へプチルカ ルバモイル基、 ォクチルカルバモイル基、 ノニルカルバモイル基、 デシルカル バモイル基、 ドデシルカルバモイル基、 テトラデシルカルバモイル基、 ペン夕 ィル基、 ノナデシルカルバモイル基、 ィコシルカルバモイル基、 シクロペンチ ルカルバモイル基、 シクロへキシルカルバモイル基、 シクロへプチルカルバモ ィル基、 ジメチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジェチルカ ルバモイル基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジプロピル力ルバモイル基、 ェチルへキシルカルバモイル基、 ジブチルカルバモイル基、 へプチルメチルカ ルバモイル基、 メチルォクチルカルバモイル基、 デシルメチルカルバモイル基 、 ドデシルェチルカルバモイル基、 メチルペン夕デシルカルバモイル基、 ェチ ルォクタデシルカルバモイル基、 シクロペンチルメチルカルバモイル基、 シク 口へキシルメチルカルバモイル基、 シクロへキシルェチル基、 シクロへキシル モイル基等が挙げられる。
本発明の重水素化方法に係る複素環を有する化合物としては、 上記した如き 、 置換基を有していてもよい複素環そのもの、 或いは該複素環に、 例えば糖鎖 をはじめ種々の化合物或いはポリマー等が結合してなるものも含まれ、 後者の 具体例としては、 例えばアデノシン、 デォキシアデノシン、 グアノシン、 チミ ジン、 ゥリジン、 イノシン、 デォキシグアノシン、 デォキシチミジン、 デォキ シゥリジン等のヌクレオシド、 例えばトリプトファン等のアミノ酸等が挙げら れる。
本発明の重水素化方法に於いて、 複素環を重水素化する重水素源として使用 される重水素化された溶媒としては、 重水素がジユウテリゥムである場合には 、 例えば、 重水 （D 2 〇） 、 例えば重メタノール、 重工夕ノール、 重イソプロ パノール、 重ブタノール、 重 t er t -ブ夕ノール、 重ペン夕ノール、 重へキサノ —ル、 重ヘプタノ一ル、 重ォクタノール、 重ノナノ一ル、 重デカノール、 重ゥ ンデカノール、 重ドデカノール等の重アルコール類、 例えば重ギ酸、 重酢酸、 重プロピオン酸、 重酪酸、 重イソ酪酸、 重吉草酸、 重イソ吉草酸、 重ピバル酸 等の重力ルボン酸類、 例えば重アセトン、 重メチルェチルケトン、 重メチルイ ソブチルケトン、 重ジェチルケトン、 重ジプロピルケトン、 重ジイソプロピル ケトン、 重ジブチルケトン等の重ケトン類、 重ジメチルスルホキシド等の有機 溶媒等が挙げられ、 中でも重水、 重アルコール類が好ましく、 重水、 重メタノ ールがより好ましいものとして挙げられ、 また、 環境面や作業性を考慮すれば 重水が特に好ましいものとして挙げられ、 重水素がトリチウムの場合には、 例 えば重水 （T 2 〇） 等が挙げられる。
重水素化された溶媒は、 分子中の一つ以上の水素原子が重水素化されている ものであればよく、 例えば重アルコール類ではヒドロキシル基の水素原子、 重 カルボン酸類では力ルポキシル基の水素原子が重水素化されていれば本発明の 重水素化方法に使用し得るが、 分子中の水素原子全てが重水素化されたものが 特に好ましい。
重水素化された溶媒の使用量は、 多い程本発明の重水素化が進みやすくなる が、 経済的な面を考慮すると、 反応基質である複素環を有する化合物の重水素 化可能な水素原子に対して、 該溶媒中の重水素原子が、 下限として通常等モル 以上、 順により好ましく 1 0倍モル、 2 0倍モル、 3 0倍モル、 4 0倍モル、 上限として通常 2 5 0倍モル、 好ましくは 1 5 0倍モル程度含まれる量である また、 本発明の重水素化方法の基質である複素環を有する化合物が、 固体で あって重水素化された溶媒に溶解し難い場合は、 必要に応じて反応溶媒を重水 素化された溶媒と共に用いてもよい。
必要に応じて用いられる反応溶媒の具体例としては、 例えばジメチルエーテ ル、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 ェチルメチルエーテル、 t e r t -ブチルメチルエーテル、 1 , 2-ジメトキシェタン、 ォキシラン、 1，4-ジォキ サン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 例えばへキサン 、 ヘプタン、 オクタン、 ノナン、 デカン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素 類等の重水素ガスにより重水素化されない有機溶媒、 例えば水、 例えばメタノ ール、 エタノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 t e r t -ブ夕ノール、 ペン 夕ノール、 へキサノール、 ヘプタノ一ル、 ォクタノール、 ノナノ一ル、 デカノ ール、 ゥンデ力ノール、 ドデカノール等のアルコール類、 例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル酸等のカルボン 酸類、 例えばアセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 ジェ チルケトン、 ジプロピルケトン、 ジイソプロピルケトン、 ジブチルケトン等の ケトン類、 例えばジメチルスルホキシド等の重水素ガスにより重水素化されて も本発明の重水素源として使用し得る有機溶媒等が挙げられる。
本発明に於ける、 活性化された、 パラジウム触媒、 白金触媒、 ロジウム触媒 、 ルテニウム触媒、 ニッケル触媒及びコバルト触媒より選ばれる触媒 （以下、 活性化された触媒と略記することがある。 ） とは、 所謂パラジウム触媒、 白金 触媒、 ロジウム触媒、 ルテニウム触媒、 ニッケル触媒或いはコバルト触媒 （ 「 活性化されていない触媒」 或いは単に 「触媒」 と略記することがある。 ） が水 素ガス或いは重水素ガスと接触することにより活性化されたものをいう。
本発明の重水素化方法においては、 予め活性化させておいた触媒を使用して 重水素化を行ってもよく、 また、 活性化されていない触媒を重水素化の反応系 で水素ガス或いは重水素ガスと共存させ、 触媒の活性化と反応基質の重水素化 を同時に行ってもよい。
予め水素ガス或いは重水素ガスによって活性化された触媒を用いて重水素化 を行う場合、 重水素化の反応容器の気層部分は例えば窒素アルゴン等の不活性 ガスにより置換されていてもよい。 尚、 重水素化反応の基質が水素ガス等で還 元され難いものであれば、 反応容器の気層部分は上記の不活性ガスの他水素ガ ス或いは重水素ガス等で置換されていてもよい。
触媒の活性化と反応基質の重水素化を同時に行う場合には、 反応容器の気層 部分を水素ガス或いは重水素ガスで置換するか或いは反応液に直接水素ガス或 いは重水素ガスを通過させてから反応を行えばよい。 即ち、 活性化されていな い触媒は、 重水素化の反応系内に存在させた水素ガス又は重水素ガスによって 活性化される。
尚、 本発明の重水素化方法に於いては、 反応容器を密封状態或いはそれに近 い状態 （以下、 単に 「密封状態」 と略記することがある。 ） となるようにして 、 反応系が結果的に加圧状態となっていることが好ましい。 密封に近い状態と は、 例えば所謂連続反応の様に、 反応基質が連続的に反応容器に投入され、 連 続的に生成物が取り出されるような場合を含む。
上記の如く、 本発明の重水素化方法では、 反応容器が密封状態となっている ため、 反応系の温度を容易に上昇させることができ、 重水素化を効率よく行う ことが可能となる。
また、 触媒の活性化と反応基質の重水素化同時に行う場合では、 予め触媒を 活性化するという煩雑な工程を要さず、 また、 Chem. Comm m.， 2001 , 367-368 に記載されているような凍結脱気 （f reeze- pump) を繰り返すといった煩雑な 操作も必要としない。
更にまた、 予め水素ガス或いは重水素ガスで活性化した触媒を密封状態で重 水素化に用いれば、 重水素化の反応系に水素ガス又は重水素ガスが存在しない ので、 一般的に水素ガス等で還元されやすい基質であっても、 全く還元される ことなく、 基質の重水素化のみが進行する。
本発明に於ける、 活性化された触媒としては、 上記した如きパラジウム触媒 、 白金触媒、 ロジウム触媒、 ルテニウム触媒、 ニッケル触媒及びコバルト触媒 が挙げられ、 中でもパラジウム触媒、 白金触媒、 ロジウム触媒が好ましく、 更 にはパラジウム触媒及び白金触媒が好ましく、 特にパラジウム触媒が好ましい 。 これら触媒は、.単独でも或いは適宜組み合わせて用いても本発明の重水素化 方法に有効に使用し得る。
パラジウム触媒としては、 パラジウム原子の原子価が通常 0〜4価、 好まし くは 0〜2価、 より好ましくは 0価のものが挙げられる。
白金触媒としては、 白金原子の原子価が通常 0〜 4価、 好ましくは 0〜 2価 、 より好ましくは 0価のものが挙げられる。
ロジウム触媒としては、 ロジウム原子の原子価が通常 0又は 1価、 好ましく は 0価のものが挙げられる。
ルテニウム触媒としては、 ルテニウム原子の原子価が通常 0〜2価、 好まし くは 0価のものが挙げられる。
ニッケル触媒としては、 ニッケル原子の原子価が通常 0〜 2価、 好ましくは 0価のものが挙げられる。
コバルト触媒としては、 コバルト原子の原子価が通常 0又は 1価、 好ましく は 1価のものが挙げられる。
上記した如き触媒は、 パラジウム、 白金、 ロジウム、 ルテニウム、 ニッケル 又はコバルトの金属そのものでも、 それら金属の酸化物、 八ロゲン化物、 酢酸 塩でも、 或いは配位子が配位しているものでもよく、 また、 それら金属、 金属 酸化物、 ハロゲン化物、 酢酸塩或いは金属錯体が種々の担体に担持されて成る ものでもよい。 以下、 担体に担持されている触媒を 「担体担持金属触媒」 、 担 体に担持されていない触媒を 「金属触媒」 と略記することがある。
本発明の重水素化方法に係る触媒のうち、 配位子が配位していてもよい金属 触媒の配位子としては、 1， 5-シクロォクタジェン（C0D)、 ジベンジリデンァセ トン（DBA；)、 ビビリジン（BPY；)、 フエナント口リン（PHE)、 ベンゾニトリル （PhC N) 、 イソシアニド (RNC) 、 トリェチルアルシン（As(Et)3)、 ァセチルァセト ナト（acac)、 例えばジメチルフエニルホスフィン （P(CH3)2Ph) , ジフエニル ホスフイノフエ口セン （DPPF) ， トリメチルホスフィン（P(CH3)3)， トリェチ ルホスフィン（PEt3)， トリ tert-ブチルホスフィン ^113)， トリシクロへキシ ルホスフィン（PCy3)， トリメトキシホスフィン 0P(OCH3)3)， トリエトキシホス フィン（P(0Et)3)， トリ tert-ブトキシホスフィン（Ρ(0ιΒιι)3)， トリフエニルホ スフイン（PPh3), 1， 2-ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン（DPPE)， トリフエノ キシホスフィン（P(0Ph)3)、 0-トリルホスフィン（P(o_to 1)3)等の有機ホ.スフ ィン配位子等が挙げられる。
パラジウム金属触媒の具体例としては、 例えば Pd、 例えば Pd(0H)2等の水酸 化パラジウム触媒、 例えば PdO等の酸化パラジウム触媒、 例えば PdBr2、 PdCl2 、 Pdl2等のハロゲン化パラジウム触媒、 例えばパラジウムアセテート（Pd(OAc) 2), パラジウムトリフルォロアセテート（Pd(0C0CF3)2)等のパラジウム酢酸塩 触媒、 例えば Pd(RNC)2Cl2， Pd(acac)い ジアセテートビス（トリフエニルホス フィン）パラジウム [Pd(0Ac)2 (PPh3)2]， Pd(PPh3)4, Pd2 (dba)3, Pd(NH3)2Cl2 ， Pd(CH3 CN)2C12, ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム [Pd PhCN C^] , Pd(dppe)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd [PCy3 ] 2 Cl2 , Pd (PPh3 ) 2 Cl2 , Pd [P (o-tolyl) 3 ]2C12, Pd(cod)2Cl2, Pd (PPh3 ) (CH3 CN) 2 Cl2等の配位子に配位されたパラジゥ ム金属錯体触媒等が挙げられる。
白金金属触媒の具体例としては、 例えば Pt、 例えば Pt02等の酸化白金触媒、 例えば PtCl4、 PtClい K2PtCl4等のハロゲン化白金触媒、 例えば PtCl2 (cod)、 P tCl2 (dba)、 PtCl2 (PCy3)2、 PtCl2 (P(0Et)3)2, PtCl2 (P(OlBu)3)2, PtCl2 (bpy) 、 PtCl2 (phe), Pt(PPh3)4, Pt(cod)2、 Pt(dba)2、 Pt(bpy)2, Pt(phe〉2等の配 位子に配位された白金金属錯体触媒等が挙げられる。
ロジウム金属触媒の具体例としては、 例えば Rh、 例えば RhCl(PPh3)3等の配 位子に配位されたロジウム金属錯体触媒等が挙げられる。
ルテニウム金属触媒の具体例としては、 例えば Ru、 例えば RuCl2 (PPh3)3 等 の配位子に配位されたルテニウム金属錯体触媒等が挙げられる。
ニッケル金属触媒の具体例としては、 例えば Ni、 例えば NiO等の酸化エッケ ル触媒、 例えば NiCl2等のハロゲン化ニッケル触媒、 例えば NiCl2 (dppe；)、 NiCl 2 (PPh3)2、 Ni(PPh3)い Ni(P(0Ph)3)い Ni (cod)2等の配位子に配位されたニッ ケル金属錯体触媒等が挙げられる。
コバルト金属触媒の具体例としては、 例えば Co(C3H5) {P(0CH3)3}3等の配位 子に配位されたコバルト金属錯体触媒等が挙げられる。
上記した如き金属触媒が、 担体に担持されたものである場合の担体としては 、 例えば力一ボン、 アルミナ、 シリカゲル、 ゼォライト、 モレキュラーシ一ブ ス、 イオン交換樹脂、 ポリマー等が挙げられ、 中でもカーボンが好ましい。 担体として用いられるイオン交換樹脂としては、 本発明の重水素化に悪影響 を及ぼさないものであればよく、 例えば陽イオン交換樹脂、 陰イオン交換樹脂 が挙げられる。
陽イオン交換樹脂としては、 例えば弱酸性陽イオン交換樹脂、 強酸性陽ィォ ン交換樹脂が挙げられ、 陰イオン交換樹脂としては、 例えば弱塩基性陰イオン 交換樹脂、 強塩基性陰ィォン交換樹脂等が挙げられる。
イオン交換樹脂は一般に骨格ポリマーとして二官能性モノマーで架橋したポ リマーを含んでおり、 これに酸性基又は塩基性基が結合され、 夫々種々の陽ィ オン又は陰イオン （対イオン） で交換されている。
弱酸性陽イオン交換樹脂の具体例としては、 例えばジビエルベンゼンで架橋 したアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルのポリマーを加水分解して 得られるもの等が挙げられる。
強酸性陽イオン交換樹脂の具体例としては、 例えばスチレン一ジビニルペン ゼンのコポリマーをスルホン化したものが挙げられる。
強塩基性陰イオン交換樹脂としては、 例えばスチレンージビニルベンゼンの コポリマーの芳香環にアミノ基が結合したものが挙げられる。
塩基性陰イオン交換樹脂の塩基性の強さは、 結合しているアミノ基が、 第 1 級ァミノ基、 第 2級ァミノ基、 第 3級ァミノ基、 第 4級アンモニゥム塩になる に従って順に強くなる。
尚、 市販のイオン交換樹脂も上記した如きイオン交換樹脂と同様に本発明の 重水素化に係る触媒の担体として使用可能である。
また、 担体として用いられるポリマ一としては、 本発明の重水素化に悪影響 を及ぼさないものであれば特に限定されないが、 その様なポリマーの例として 、 例えば下記一般式 [ 1 ] で示されるモノマーが重合或いは共重合して得られ るもの等が挙げられる。
一般式 [ 1 ]
^ ^C^ 1
ΉΤ i 3
(式中、 R 1 は水素原子、 低級アルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアル キル基、 アルキルォキシカルボ二ル基、 ヒドロキシアルキルォキシカルポニル 基、 シァノ基又はホルミル基を表し、 R 2 は水素原子、 低級アルキル基、 カル ポキシル基、 アルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシアルキルォキシカルボ ニル基、 シァノ基又はハロゲン原子をし、 R 3 は水素原子、 低級アルキル基、 ハロアルキル基、 ヒドロキシル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 脂 肪族ヘテロ環基、 芳香族へテロ環基、 ハロゲン原子、 アルキルォキシ力ルポ二 ル基、 ヒドロキシアルキルォキシカルボ二ル基、 スルホ基、 シァノ基、 含シァ ノアルキル基、 ァシルォキシ基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァ ルデヒド基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 力ルバモイル基、 N-アルキルカル バモイル基、 ヒドロキシアルキル基、 また、 R 2 と R 3 とが結合し、 隣接する - C=C-と一緒になつて脂肪族環を形成していてもよい。 ）
一般式 [ 1 ] に於いて、 R 1 〜R 3 で示される低級アルキル基としては、 直 鎖状、 分枝状、 環状の何れにてもよく、 例えば炭素数 1〜 6のアルキル某が挙 げられ、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 n- ブチル基、 イソブチル基、 t e r t—ブヂル基、 s ec—ブチル基、 n-ペンチル基、 イソペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 卜メチルペンチル基、 n-へキシル基、 ィ ソへキシル基、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が 挙げられる。
R 1 及び R 2 で示されるカルボキシアルキル基としては、 例えば上記した如 き低級アルキル基の水素原子の一部が力ルポキシル基に置換されたもの等が挙 げられ、 具体的には例えばカルポキシメチル基、 カルポキシェチル基、 力ルポ キシプロピル基、 カルボキシブチル基、 カルボキシペンチル基、 力ルポキシへ キシル基等が挙げられる。
R 1 〜R 3 で示されるアルキルォキシカルポニル基としては、 例えば炭素数 2〜 1 1のものが好ましく、 具体的には例えばメトキシカルポニル基、 ェトキ シカルポニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルポニル基、 ペンチル ォキシカルポニル基、 へキシルォキシカルポニル基、 ヘプチルォキシカルポ二 ル基、 2 一ェチルへキシルォキシカルボニル基、 ォクチルォキシカルボニル基 、 ノニルォキシカルポニル基、 デシルォキシカルポニル基等が挙げられる。
R 1 〜R 3 で示されるヒドロキシアルキルォキシカルポニル基としては、 上 記した如き炭素数 2〜 1 1のアルキルォキシカルボニル基の水素原子の一部が ヒドロキシル基に置換されたものが挙げられ、 具体的には、 例えばヒドロキシ メチルォキシカルポニル基、 ヒドロキシェチルォキシカルボ二ル基、 ヒドロキ シプロピルォキシカルポニル基、 ヒドロキシブチルォキシカルポニル基、 ヒド ロキシペンチルォキシカルボ二ル基、 ヒドロキシへキシルォキシ力ルポニル基 、 ヒドロキシヘプチルォキシカルポニル基、 ヒドロキシォクチルォキシカルポ ニル基、 ヒドロキシのニルォキシカルポニル基、 ヒドロキシデシルォキシカル ポニル基等が挙げられる。
R 2 及び R 3 で表されるハロゲン原子としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素 、 ヨウ素等が挙げられる。 R 3 で表されるハロアルキル基としては、 例えば R 1 〜R 3 で表される上記 低級アルキル基がハロゲン化 （例えばフッ素化、 塩素化、 臭素化、 ヨウ素化等 ) された、 炭素数 1〜 6のものが挙げられ、 具体的には、 例えばクロロメチル 基、 ブロモメチル基、 トリフルォロメチル基、 2-クロ口ェチル基、 3-クロロブ 口ピル基、 3_ブロモプロピル基、 3, 3, 3-トリフルォロプロピル基、 4-クロロブ チル基、 5-クロ口ペンチル基、 6-クロ口へキシル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいァリール基のァリール基としては、 例えばフエ二 ル基、 トリル基、 キシリル基、 ナフチル基等が挙げられ、 また、 該置換基とし ては、 例えばアミノ基、 ヒドロキシル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基 等が挙げられる。 置換ァリール基の具体例としては、 例えばァミノフエニル基 、 トルイジノ基、 ヒドロキシフエニル基、 メトキシフエニル基、 t e r t—ブ トキシフエ二ル基、 カルボキシフエニル基等が挙げられる。
脂肪族へテロ環基としては、 例えば 5員環又は 6員環であり、 異性原子とし て 1〜 3個の例えば窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等のへテロ原子を含んでい るもの等が好ましく、 具体的には、 例えばピロリジル -2-オン基、 ピペリジル 基、 ピペリジノ基、 ピペラジニル基、 モルホリノ基等が挙げられる。
芳香族へテロ環基としては、 例えば 5員環又は 6員環であり、 異性原子とし て 1〜 3個の例えば窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等のへテロ原子を含んでい るもの等が好ましく、 具体的には、 例えばピリジル基、 イミダゾリル基、 チア ゾリル基、 フラエル基、 ビラニル基等が挙げられる。
含シァノアルキル基としては、 例えば上記した如き低級アルキル基の水素原 子の一部がシァノ基に置換されたものが挙げられ、 具体的には、 例えばシァノ メチル基、 2 -シァノエチル基、 2-シァノプロピル基、 3-シァノプロピル基、 2 - シァノブチル基、 4 -シァノブチル基、 5 -シァノペンチル基、 6-シァノへキシル 基等が挙げられる。
ァシルォキシ基としては、 例えば炭素数 2〜 2 0のカルボン酸由来のものが 挙げられ、 具体的には、 例えばァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ブ チリルォキシ基、 ペン夕ノィルォキシ基、 ノナノィルォキシ基、 デカノィルォ キシ基、 ベンゾィルォキシ基等が挙げられる。
ァミノアルキル基としては、 上記した如き低級アルキル基の水素原子の一部 がァミノ基に置換されたものが挙げられ、 具体的には、 例えばアミノメチル基 、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基、 アミノブチル基、 ァミノペンチル基、 ァミノへキシル基等が挙げられる。
N-アルキル力ルバモイル基としては、 力ルバモイル基の水素原子の一部がァ ルキル基で置換されたものが挙げられ、 具体的には、 例えば N-メチルカルバモ ィル基、 N-ェチルカルバモイル基、 N-n-プロピル力ルバモイル基、 N -イソプロ ピル力ルバモイル基、 N-n-プチルカルバモイル基、 N- t -プチルカルバモイル基 等が挙げられる。
ヒドロキシアルキル基としては、 上記した如き低級アルキル基の水素原子の 一部がヒドロキシル基に置換されたものが挙げられ、 具体的には、 例えばヒド ロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシプロピル基、 ヒドロキシブ チル基、 ヒドロキシペンチル基、 ヒドロキシへキシル基等が挙げられる。
また、 R 2 と R 4 とが結合し、 隣接する- C=C-と一緒になつて脂肪族環を形 成している場合の脂肪族環としては、 例えば炭素数 5〜 1 0の不飽和脂肪族環 が挙げられ、 環は単環でも多環でもよい。 これら環の具体例としては、 例えば ノルポルネン環、 シクロペンテン環、 シクロへキセン環、 シクロォクテン環、 シクロデセン環等が挙げられる。
一般式 [ 1 ] で示されるモノマーの具体例としては、 例えばエチレン， プロ ピレン， ブチレン， イソブチレン等の炭素数 2〜 2 0のエチレン性不飽和脂肪 族炭化水素類、 例えばスチレン， 4 -メチルスチレン， 4-ェチルスチレン， ジビ ニルベンゼン等の炭素数 8〜2 0のエチレン性不飽和芳香族炭化水素類、 例え ばギ酸ビニル， 酢酸ビエル， プロピオン酸ビニル， 酢酸イソプロぺニル等の炭 素数 3〜2 0のアルケニルエステル類、 例えば塩化ビエル， 塩化ビニリデン， フッ化ビニリデン， テトラフルォロエチレン等の炭素数 2〜 2 0の含ハロゲン エチレン性不飽和化合物類、 例えばアクリル酸， メタクリル酸， ィタコン酸， マレイン酸， フマル酸， クロトン酸， ビニル酢酸， ァリル酢酸， ビエル安息香 酸等の炭素数 3〜 2 0のエチレン性不飽和カルボン酸類 （これら酸類は、 例え ばナトリウム， カリウム等のアルカリ金属塩やアンモニゥム塩等、 塩の形にな つているものでもよい。 ） 、 例えばメ夕クリル酸メチル， メタクリル酸ェチル ， メ夕クリル酸プロピル， メタクリル酸プチル， メタクリル酸 2—ェチルへキ シル， アクリル酸メチル， アクリル酸ェチル， アクリル酸プロピル， アクリル 酸プチル， アクリル酸 2—ェチルへキシル， メタクリル酸ラウリル， アクリル 酸ステアリル， ィタコン酸メチル， ィタコン酸ェチル， マレイン酸メチル， マ レイン酸ェチル， フマル酸メチル， フマル酸ェチル、 クロトン酸メチル， クロ トン酸ェチル、 3—ブテン酸メチル等のエチレン性不飽和カルボン酸エステル 類、 例えばアクリロニトリル， メタクリロニトリル， シアン化ァリル等の炭素 数 3〜 2 0の含シァノエチレン性不飽和化合物類、 例えばアクリルアミド， メ タクリルアミド等の炭素数 3〜 2 0のエチレン性不飽和アミド化合物類、 例え ばァクロレイン， クロトンアルデヒド等の炭素数 3〜 2 0のエチレン性不飽和 アルデヒド類、 例えばピリルスルホン酸， 4-ビニルベンゼンスルホン酸等の炭 素数 2〜2 0のエチレン性不飽和スルホン酸類 （これら酸類は、 例えばナトリ ゥム， カリウム等のアルカリ金属塩等、 塩の形になっていているものでもよい 。 ) 、 例えばビニルァミン， ァリルアミン等の炭素数 2〜2 0のエチレン性不 飽和脂肪族ァミン類、 例えばビニルァニリン等の炭素数 8〜 2 0のエチレン性 不飽和芳香族ァミン類、 例えば N-ビニルピロリ ドン， ビニルピペリジン等の炭 素数 5〜 2 0のエチレン性不飽和脂肪族へテロ環状アミン類、 例えばァリルァ ルコール， クロチルアルコール等の 3〜 2 0のエチレン性不飽和アルコール類 、 例えば 4 -ビニルフエノール等の炭素数 8〜 2 0のエチレン性不飽和フエノ一 ル類等が挙げられる。
上記した如きポリマー等を担体として使用する場合には、 本発明の重水素化 により担体自体が重水素化され難いものを使用することが望ましいが、 それ自 体重水素化され得る担体に担持された触媒も本発明の重水素化に用いることが 出来る。
本発明の重水素化方法に於いては、 上記した如き担体担持金属触媒の中でも 、 パラジウムカーボン、 水酸化パラジウムカーボン又は白金カーボンを使用す ることが好ましく、 更にその中でもパラジウムカーボン及び水酸化パラジウム カーボンは工業的にも取り扱い易く且つ優れた触媒活性を有しており、 特にパ ラジウムカーボンを用いれば更に効率よく重水素化反応を行える場合が多い。 担体に担持された触媒に於いて、 触媒金属であるパラジウム、 白金、 ロジゥ ム、 ルテニウム、 ニッケル又はコバルトの割合は、 通常全体の 1〜99重量％、 好ましくは 1〜50重量％、 より好ましくは 1〜30重量％、 更に好ましくは 1〜20 重量％、 特に好ましくは 5〜10重量％である。
本発明の重水素化方法に於いて、 活性化された触媒或いは活性化されていな い触媒の使用量は、 それが担体等に担持されているか否かに拘わらず、 反応の 基質として用いられる複素環を有する化合物に対して、 通常所謂触媒量、 次い で順に好ましく 0. 01〜200重量％、 0. 01〜100重量％、 0. 01〜50重量％、 0. 01〜 20重量％、 0. 1〜20重量％、 1〜20重量％、 10〜20重量％となる量であり、 また 、 該触媒全体に含まれる触媒金属量の上限が、 順に好ましく 20重量％、 10重量 %、 5重量％、 2重量％であり、 下限が、 順に好ましく 0. 0005重量％、 0. 005重 量％、 0. 05重量％、 0. 5重量％となる量である。
尚、 複素環を有する化合物を重水素化する際、 上記した如き種々の触媒を 2 種以上適宜組み合わせて使用することも可能である。
触媒を 2種以上組み合わせて使用する場合の触媒使用量は、 触媒の合計が上 記した如き触媒の使用量となるように設定すればよい。
活性化されていない触媒を本発明の反応に用いる場合であって、 触媒を活性 化させる為に反応系に水素ガスを存在させる場合の該水素ガスの使用量は、 多 すぎると重水素源となる重水素化された溶媒が水素化され本発明の重水素化反 応に悪影響を及ぼす可能性もあるが、 触媒の活性化に必要な程度の量より多少 多い方が、 触媒の活性化を効率的に行うことが出来、 そのような水素ガスの量 は、 通常触媒に対して 1〜20000当量、 好ましくは 10〜700当量となる量である また、 触媒を活性化させる為に反応系に重水素を存在させる場合の重水素の 使用量は、 触媒の活性化に必要な程度の量であればよく、 その量は、 通常触媒 に対して 1〜20000当量、 好ましくは 10〜700当量となる量であるが、 反応系中 で該重水素は重水素化された溶媒に接触しているため、 該溶媒を更に重水素化 させる効果もあり、 使用量が多くても問題なく本発明の重水素化を行うことが 出来る。
本発明の重水素化方法は、 通常、 溶媒の沸点 （常圧） より高い温度で還流状 態になるように設定すればよく、 そのような反応温度の下限は、 順に好ましく 、 溶媒の沸点 + 3° (：、 + 5°C、 + 1 0°C、 + 2 0°Cであり、 上限は、 順に好ま しく、 溶媒の沸点 + 1 0 0°C、 ：、 + 7 0で、 + 6 0°Cである。
密封状態の反応容器内が上記した如き反応温度になるよう設定するには、 加 温及び Z又は加圧すればよく、 それによつて結果的に系内が加圧状態になって いればよい。
反応系を加圧するには、 触媒を活性化するための水素ガスを用いて行えばよ いが、 例えば窒素ガス、 アルゴンガス等の不活性ガスを更に用いて行ってもよ い。
本発明の重水素化の反応時間は、 通常 3 0分〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 5 0時間、 より好ましくは 1〜 3 0時間、 更に好ましくは 3〜 3 0である。 本発明の重水素化方法を、 重水素源として重水を用い、 活性化されていない 触媒としてパラジウムカーボン （PdlO%) を用いた場合を例にとって説明する 即ち、 例えば複素環を有する化合物 （基質） 及びパラジウム触媒を、 重水素 化された溶媒に加え、 反応系を密封し、 系内を水素ガスで置換した後、 油浴中 約 1 0 3〜 2 0 で約 3 0分〜 1 0 0時間撹拌反応させる。 反応終了後、 生 成物が重水素化された溶媒に可溶な場合は、 反応液を濾過して触媒を除き、 濾 液をそのまま1 H- NMR、 2 H-NMR及び Mas sスペクトル測定して構造解析を行う。 生 成物が重水素化された溶媒に難溶な場合は、 反応液からこれを単離してから1 H -贿11、 2 H-NMR及び Mas sスぺクトルを測定して構造解析を行う。
生成物が重水素化された溶媒に難溶な場合に、 反応液から生成物を単離する には、 例えば生成物が溶解する有機溶媒等により反応液から生成物を抽出し、 更に濾過により触媒を除くといった公知の精製方法に従ってこれを行えばよい また、 活性化された触媒として予め活性化させておいた触媒を用い、 且つ重 水素源として重水素化された溶媒を用いて本発明の重水素化方法を行うことに より、 複素環を有する化合物がハロゲン原子を置換基として有している場合で も、 該ハロゲン原子は水素原子或いは重水素原子に置換されることなく、 複素 環のみの重水素化が行われ、 また、 複素環を有する化合物が例えばニトロ基、 シァノ基等の置換基を有している場合でも、 それら置換基が還元されることな く複素環のみの重水素化が行われる。
上記した如く、 重水素化された溶媒中、 活性化された触媒の存在下、 複素環 を有する化合物を密封還流下に置くという本発明の重水素化方法によれば、 重 水素化反応温度を、 溶媒の沸点より高い温度に保つことが出来るため、 複素環 を有する化合物の複素環の水素原子を、 非常に効率よく重水素化することが可 能である。
更にまた、 本発明の重水素化によれば、 複素環上に存在する水素原子以外に も、 複素環が有する置換基中に存在する炭素原子 （例えばアルキル基由来のも の、 アルケニル基由来のもの、 ァラルキル基由来のもの、 アルコキシ基由来の もの、 アルキルチオ基由来のもの、 アルキルスルホニル基由来のもの、 アルキ ルスルフィニル基由来のもの、 アルキルホスフイノ基由来のもの、 アルキルホ スフイノィル基由来のもの、 アルキルアミノ基由来のも.の、 アルコキシ力ルポ ニル基由来のもの、 アルコキシスルホニル基由来のもの、 ァシル基由来のもの 等） や、 複素環と結合している糖鎖をはじめとする種々の化合物或いはポリマ 一中に存在する炭素原子に結合している水素原子をも重水素化することが可能 となる場合がある。
以下、 実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらに より何等限定されるものではない。
尚、 以下の実施例に於いて、 単離収率とは、 重水素化されたか否かに拘わら ず、 反応終了後に単離された化合物の収率であり、 重水素化率とは、 反応終了 後に単離された化合物に於ける水素原子の重水素化率である。 以下の実施例で は、 単離された化合物の、 各位置の水素原子の重水素化率を示した。 実施例
実施例 1 .
イミダゾール 500mg、 パラジウムカーボン（Pdl 0 % ) 50mgを重水 （D2 0) 17mLに 懸濁させ、 密封した反応系を水素ガスで置換した後、 油浴中 160°Cで約 24時間 反応させた。 反応終了後、 反応液をエーテルで抽出して得られた抽出液から触 媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮して、 重水素化された化合物 500mgを得た （単離 収率 95 % ) 。 得られた化合物の1 H-NMR、 2 H_NMR及び Mas sスペクトルを測定して 構造解析を行ったところ、 得られた化合物の各水素原子の重水素化率は、 下記 式で示される（1)の位置の総水素原子に対する重水素化率が 99 %、 （2)の位置の 水素原子に対する重水素化率は 99 %であった。
Figure imgf000033_0001
実施例 2〜 5 .
下記表 1に示した基質を使用した以外は実施例 1と同様にして重水素化反応 を行った。 重水素化された各化合物の単離収率及び重水素化率を表 1にまとめ て示す。 尚、 以下、 各実施例に於ける重水素化率は、 実施例 1と同様にして算 出されたものである。
<表 1 >
Figure imgf000034_0002
実施例 6〜 7 .
' 基質としてアデニンを用い、 下記表 2に示した反応条件で反応させた以外は 実施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率及び 重水素化率を表 2に併せて示す。
Figure imgf000034_0001
<表 2 >
Figure imgf000035_0002
但し、 表 2に於ける重水素化率は、 上記化学式に於ける（1)及び（2)の総水素 原子に対する重水素化率である。
実施例 8〜 9 .
基質としてアデノシンを用い、 下記表 3に示した反応条件で反応させた以外 は実施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率及 び重水素化率を表 3に併せて示す。
Figure imgf000035_0001
ぐ表 3 >
Figure imgf000035_0003
実施例 1 0〜 1 2 .
基質としてグアノシンを用い、 下記表 4に示した反応条件で反応させた以外 は実施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率及 び重水素化率を表 4に併せて示す。
Figure imgf000036_0001
<表 4>
Figure imgf000036_0003
実施例 1 3〜 14.
基質としてチミンを用い、 下記表 5に示した反応条件で反応させた以外は実 施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率及び重
Figure imgf000036_0002
ぐ表 5>
Figure imgf000036_0004
実施例 1 5.
基質としてシトシンを用い、 1 6 0°Cで 48時間反応させた以外は実施例 1 と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 98%、 重水 素化率は（1)96%、 （2)96%であった,
Figure imgf000037_0001
実施例 1 6.
基質としてゥラシルを用い、 160 で 48時間反応させた以外は実施例 1と同 様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 94%、 重水素化 率は（1)98%、 （2)93%であった。
Figure imgf000037_0002
実施例 1 7.
基質としてゥリジンを用い、 160 の密封状態で 24時間反応させた以外は実 施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 85%
、 重水素化率は（1)48%、 （2)95%であった,
Figure imgf000037_0003
実施例 1 8〜 1 9.
基質としてィノシンを用い、 下記表 6に示した反応条件で反応させた以外は 実施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率及び 重水素化率を表 6に併せて示す,
Figure imgf000038_0001
<表 6 >
Figure imgf000038_0003
実施例 2 0 .
基質としてヒポキサンチンを用い、 1 1 0°Cで 48時間反応させた以外は実施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 62 %、 ( 1 )と（2)の総水素原子に対する重水素化率は 95 %であった。
Figure imgf000038_0002
実施例 2 1〜 2 2 .
基質として 3-メチルインドールを用い、 下記表 7に示した反応条件で反応さ せた以外は実施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単 離収率及び重水素化率を表 7に併せて示す。
Figure imgf000039_0001
<表 7>
Figure imgf000039_0003
但し、 表 7中、 （2) + (5)は、 （2)と（5)の総水素原子に対する重水素化率を表 す。
実施例 23.
基質として 5-メチルインドールを用い、 140でで 48時間反応させた以外は実 施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 65% 、 重水素化率は（2)100%、 (3)90%、 (4)27%、 (5)95%, (6)99%、 （7)38%で あった。
Figure imgf000039_0002
実施例 24.
基質として 7-メチルインドールを用い、 140°Cで 48時間反応させた以外は実 施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 79% 、 重水素化率は（2)96%、 （3)95%、 （4)95%、 (5)1(6)59%, (7)96%であった
Figure imgf000040_0001
実施例 2 5.
基質として 3， 5-ジメチルピラゾールを用い、 0°Cで 48時間反応させた以外 は実施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 55%, 重水素化率は（3) + (5)96%、 （4)95%であった。
Figure imgf000040_0002
実施例 2 6.
基質として 5-メチルベンズイミダゾールを用い、 U0°Cで 48時間反応させた 以外は実施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収 率は 99%、 重水素化率は（2)98%、 （4)98%、 (5)95%、 (6)19%、 (7)98%であ つた。
Figure imgf000040_0003
実施例 2 7.
基質として 7-ァザィンドールを用い、 140°Cで 48時間反応させた以外は実施 例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 92%、 重水素化率は（2)95%、 (3)94%、 (4)94%、 (5)69%、 (6)96%であった。
Figure imgf000041_0001
実施例 2 8.
基質として L-トリブトファンを用い、 160°Cで 48時間反応させた以外は実施 例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 93%、 重水素化率は（1)45%、 (2)47%、 (3) + (4)22%、 (5)0%であった。
Figure imgf000041_0002
実施例 2 9.
基質として 2，3-ルチジンを用い、 160 で 6時間反応させた以外は実施例 1と 同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 74%、 （1)〜（
5)の総水素原子に対する重水素化率は 98%であった。
Figure imgf000041_0003
実施例 3 0.
基質として 2-メチルイミダゾールを用い、 120°Cで 24時間反応させた以外は 実施例 1と同様にして重水素化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 99 %であり、 重水素化率は（1)99%、 （2)20%であった。
Figure imgf000042_0001
実施例 3 1.
重水の代わりに重メタノールを用いた以外は実施例 3 0と同様にして重水素 化反応を行った。 得られた化合物の単離収率は 88%であり、 重水素化率は（1)8 6%、 （2)9%であった。
実施例 3 0及び 3 1から明らかなように、 重水素化された有機溶媒も重水と 同様に本発明の重水素化方法に使用できることが分かる。
実施例 3 2.
基質として 2-メチルイミダゾ一ルを用い、 パラジウムカーボンの代わりに白 金カーボン（Pt5%)を用いた以外は実施例 1と同様にして重水素化反応を行った 。 得られた化合物の単離収率は 95%であり、 重水素化率は（1)93%、 （2)67%で あった。
Figure imgf000042_0002
産業上の利用の可能性
重水素化された溶媒中、 活性化された触媒の存在下、 複素環を有する化合物 を密封還流下に置くという本発明の重水素化方法によれば、 重水素化反応温度 を、 溶媒の沸点以上に保つことが出来るため、 複素環を有する化合物の複素環 の水素原子を、 非常に効率よく重水素化することが可能となる。
また、 本発明の重水素化方法は、 超臨界条件或いは酸性条件で分解するよう な種々の複素環を有する化合物等の重水素化にも広く利用でき、 複素環を有す る化合物を工業的且つ効率的に重水素化し得る。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 重水素化された溶媒中、 活性化された、 パラジウム触媒、 白金触媒、 ロジ ゥム触媒、 ルテニウム触媒、 ニッケル触媒及びコバルト触媒より選ばれる触媒 の存在下、 複素環を有する化合物を密封還流下に置くことを特徴とする、 複素 環の重水素化方法。
2 . 活性化された、 パラジウム触媒、 白金触媒、 ロジウム触媒、 ルテニウム触 媒、 ニッケル触媒及びコバルト触媒より選ばれる触媒が、 活性化されたパラジ ゥム触媒を含むものである請求項 1に記載の重水素化方法。
3 . 活性化されたパラジウム触媒が、 活性化されたパラジウム力一ボンである 請求項 2に記載の重水素化方法。
4 . 活性化された、 パラジウム触媒、 白金触媒、 ロジウム触媒、 ルテニウム触 媒、 ニッケル触媒及びコバルト触媒より選ばれる触媒が、 重水素化の反応系内 に存在させた水素ガス又は重水素ガスで活性化されたものである請求項 1〜 3 の何れかに記載の重水素化方法。
5 . 重水素化された溶媒が、 重水 （D 2 0 ) である請求項 1〜4の何れかに記 載の重水素化方法。
6 . 複素環を有する化合物の複素環が、 3〜2 0員の環である請求項 1〜 5の 何れかに記載の重水素化方法。
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