ES2693948T3 - Fenetilamina sustituida con actividad serotoninérgica y/o norepinefrinérgica - Google Patents

Fenetilamina sustituida con actividad serotoninérgica y/o norepinefrinérgica Download PDF

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ES2693948T3 ES16179352.6T ES16179352T ES2693948T3 ES 2693948 T3 ES2693948 T3 ES 2693948T3 ES 16179352 T ES16179352 T ES 16179352T ES 2693948 T3 ES2693948 T3 ES 2693948T3
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Abstract

Una sal de clorhidrato de hidrocloruro de d9-1-[2-dimetilamino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol que tiene la fórmula:**Fórmula** para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con monoaminas.

Description

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FENETILAMINA SUSTITUIDA CON ACTIVIDAD SEROTONINERGICA Y/O NOREPINEFRINERGICA
CAMPO
La presente descripcion se refiere a inhibidores de la recaptacion de neurotransmisores monoammicos, as^ como a sales y profarmacos de los mismos aceptables desde el punto de vista farmaceutico, la smtesis qmmica de los mismos, y el uso medico de dichos compuestos para el tratamiento y/o la gestion de trastornos psicotropicos, el trastorno de ansiedad, el trastorno de ansiedad generalizada, la depresion, el trastorno por estres postraumatico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de panico, sofocos, la demencia senil, la migrana, el smdrome hepatopulmonar, el dolor cronico, el dolor nocisensible, el dolor neuropatico, la retinopatfa diabetica dolorosa, la depresion bipolar, la apnea obstructiva del sueno, trastornos psiquiatricos, el trastorno disforico premenstrual, la fobia social, el trastorno de ansiedad social, la incontinencia urinaria, la anorexia, la bulimia nerviosa, la obesidad, la isquemia, el traumatismo craneoencefalico, la sobrecarga de calcio en las celulas del cerebro, la drogodependencia, el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, la fibromialgia, el smdrome del intestino irritable y/o la eyaculacion precoz.
ANTECEDENTES
La venlafaxina (Efexor), (1-[2-dimetilamino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol), es un agente terapeutico cuya eficacia se cree que se debe a la inhibicion de la recaptacion de serotonina y, potencialmente, la recaptacion de norepinefrina en las celulas neuronales. La actividad de la norepinefrina supuestamente se modula a dosis mas elevadas de venlafaxina que las necesarias para modular la actividad de la serotonina. La venlafaxina tambien posee el potencial de modular la actividad de la dopamina, aunque la interaccion in vitro es debil y la relevancia clinica de esta interaccion se desconoce. El principio activo se comercializa como mezcla racemica 50/50 de enantiomeros R y S.
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La venlafaxina se transforma in vivo mediante degradacion oxidativa y por conjugacion en varios metabolites, de los cuales hay constancia de al menos 48. Entre las principales rutas metabolicas se incluyen el metabolismo de fase I, que ocasiona la desmetilacion del oxfgeno y/o nitrogeno, asf como la hidroxilacion del anillo de ciclohexilo, y el metabolismo de fase II, incluida la glucuronidacion de metabolitos hidroxilados. Debido a que venlafaxina se metaboliza por isoenzimas del citocromo P450 expresados polimorficamente, incluidos los CYP 2C19 y 2D6, y debido a que puede actuar como un inhibidor del CYP2D6, su aplicacion en polimedicacion es inevitablemente compleja y tiene el potencial de producir acontecimientos adversos. Estos CYP participan en el metabolismo de medicamentos que normalmente se recetan junto con la venlafaxina, lo que aumenta la variabilidad entre pacientes en terminos de la respuesta a la polimedicacion. Un ejemplo de la necesidad crucial de mejorar la venlafaxina lo constituye la variabilidad observada entre pacientes para los «metabolizadores lentos», quienes, o bien tienen alelos de CYP2D6 defectuosos, o bien presentan una ausencia absoluta de expresion del CYP2D6. Estos pacientes no convierten la venlafaxina a su metabolite con potencia comparable, la O-desmetilvenlafaxina. La venlafaxina tambien adolece de una semivida (T1/2) corta en comparacion con la mayona de inhibidores de la recaptacion de serotonina. En las personas, la semivida de la venlafaxina es de ~5 horas, mientras que su metabolite activo tiene una T1/2 de ~11 horas. A consecuencia de su semivida farmacologica de 5 - 11 horas, quienes toman venlafaxina presentan un riesgo significativo de smtomas debidos a la interrupcion del tratamiento con inhibidores de la recaptacion de serotonina (IRS) si la administracion del farmaco se interrumpe de manera abrupta. Ademas, a fin de sortear su corta semivida, el farmaco se debe tomar de 2 a 3 veces al dfa. Tambien se dispone de una formulacion de liberacion prolongada de la venlafaxina; sin embargo, esta no aumenta significativamente el efecto residual del farmaco al dfa siguiente. La mayona de los demas inhibidores de la recaptacion de serotonina (IRS) tienen semividas > 24 horas. La semivida del metabolite activo principal, la O-desmetilvenlafaxina («ODV»), es mas elevada que la del compuesto original; sin embargo, aun asf, se desea y sena beneficioso aumentar la semivida de la ODV.
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RESUMEN DE LA INVENCION
La invencion se refiere a una sal de clorhidrato de d9-1-[2-dimetilamino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con las monoaminas.
En la presente memoria se describe una sal de adicion acida aceptable desde el punto de vista farmaceutico de un compuesto que tiene la formula estructural I:
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donde Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26y R27
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y deuterio; y
al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24,
R25, R26 y R27 es deuterio.
En la presente memoria tambien se describe un compuesto que tiene la formula estructural II.
imagen4
(II)
donde R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52,
R53, R54, R55, R56 y R57 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y deuterio; al menos uno de R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50,
R51, R52, R53, R54, R55, R56 y R57 es deuterio; y X es un grupo saliente anionico.
En la presente memoria tambien se describe un compuesto que tiene la formula estructural III:
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donde R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R7I, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81 y R82
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y deuterio; y

al menos uno de R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80,
R81 y R82 es deuterio.
En la presente memoria tambien se describe un compuesto que tiene la formula estructural IV:
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donde R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R9I, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99, R100, R101, R102, R103, R104, R105, R106
y R107 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y deuterio; y

al menos uno de R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99, R100, R101, R102, R103, R104,
R105, R106 y R107 es deuterio.
En la presente memoria tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal, solvato o profarmaco de los mismos aceptables desde el punto de vista farmaceutico; en combinacion con uno o mas excipientes o vehroulos aceptables desde el punto de vista farmaceutico.
En la presente memoria tambien se describe un metodo para tratar, prevenir o aliviar uno o mas smtomas de un trastorno mediado por monoaminas, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz desde el punto de vista terapeutico de al menos un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal, solvato o profarmaco de los mismos aceptables desde el punto de vista farmaceutico.
Ademas, en la presente memoria tambien se describe un metodo para tratar, prevenir o aliviar uno o mas smtomas de los siguientes trastornos, incluidos, entre otros, trastornos psicotropicos, el trastorno de ansiedad, el trastorno de ansiedad generalizada, la depresion, el trastorno por estres postraumatico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de panico, los sofocos, la demencia senil, la migrana, el smdrome hepatopulmonar, el dolor cronico, el dolor nocisensible, el dolor neuropatico, la retinopatfa diabetica dolorosa, la depresion bipolar, la apnea obstructiva del sueno, trastornos psiquiatricos, el trastorno disforico premenstrual, la fobia social, el trastorno de ansiedad social, la incontinencia urinaria, la anorexia, la bulimia nerviosa, la obesidad, la isquemia, el traumatismo craneoencefalico, la sobrecarga de calcio en las celulas del cerebro, la drogodependencia, el smdrome de Gilles de la Tourette, el smdrome de Shy Drager, las crisis vasomotoras, el smdrome de fatiga cronica, la mejora cognitiva, el trastorno por deficit de atencion con
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hiperactividad, la fibromialgia, el smdrome del intestino irritable y/o la eyaculacion precoz, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz desde el punto de vista terapeutico de al menos un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal, solvato o profarmaco de los mismos aceptables desde el punto de vista farmaceutico.
En la presente memoria tambien se describen metodos de modular una diana seleccionada del grupo que consiste en un receptor de la serotonina, un receptor de la norepinefrina, un transportador de la serotonina y un transportador de la norepinefrina.
En otro aspecto se aportan procesos para preparar un compuesto que tiene la formula estructural I como modulador de los receptores y/o transportadores de la serotonina y/o norepinefrina, u otros derivados aceptables desde el punto de vista farmaceutico como profarmacos, isomeros individuales, y mezclas de isomeros o enantiomeros de los mismos.
En otro aspecto se aportan procesos para preparar una sal aceptable desde el punto de vista farmaceutico de un compuesto que tiene la formula estructural I.
En otro aspecto se aportan procesos para preparar un compuesto que tiene la formula estructural II.
En otro aspecto se aportan procesos para preparar un compuesto que tiene la formula estructural III.
En la presente memoria tambien se describe el uso de un compuesto que tiene la formula estructural II para la fabricacion de un compuesto que tiene la formula estructural I.
En la presente memoria tambien se describe el uso de un compuesto que tiene la formula estructural III para la fabricacion de un compuesto que tiene la formula estructural I.
En la presente memoria tambien se describen artmulos de fabricacion y kits que contienen los compuestos descritos en la presente memoria. A tttulo de ejemplo unicamente, un kit o artmulo de fabricacion pueden incluir un recipiente (como una botella) con la cantidad deseada de al menos un compuesto (o composicion farmaceutica de un compuesto) descrito en la presente memoria. Ademas, dicho kit o artmulo de fabricacion tambien pueden incluir instrucciones de uso de dicho compuesto (o composicion farmaceutica de un compuesto) descrito en la presente memoria. Las instrucciones pueden estar unidas al recipiente, o se pueden incluir en un embalaje (como una caja o una bolsa de papel de aluminio o de plastico) que contiene el recipiente.
En otro aspecto se aporta el uso de al menos un compuesto descrito en la presente memoria para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en un animal en el que los receptores de la serotonina y/o la norepinefrina contribuyen a las caractensticas anatomopatologicas y/o la sintomatologfa del trastorno. En otra realizacion, dicho trastorno es, entre otros, un trastorno psicotropico, trastorno de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, depresion, trastorno por estres postraumatico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de panico, sofocos, demencia senil, migrana, smdrome hepatopulmonar, dolor cronico, dolor nocisensible, dolor neuropatico, retinopatfa diabetica dolorosa, depresion bipolar, apnea obstructiva del sueno, trastornos psiquiatricos, trastorno disforico premenstrual, fobia social, trastorno de ansiedad social, incontinencia urinaria, anorexia, bulimia nerviosa, obesidad, isquemia, traumatismo craneoencefalico, sobrecarga de calcio en las celulas del cerebro, drogodependencia, smdrome de Gilles de la Tourette, smdrome de Shy Drager, las crisis vasomotoras, smdrome de fatiga cronica, la mejora cognitiva, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, fibromialgia, smdrome del intestino irritable y/o eyaculacion precoz.
Se ha observado que las formas A-F de la sal de clorhidrato del compuesto con la formula I tienen una elevada cristalinidad, es decir, sustancialmente no tienen material amorfo. Dichas sales presentan la ventaja de que aportan resultados de administracion mas reproducibles. Las formas A-F de la sal de clorhidrato del compuesto con la formula I son sustancialmente estables en lo que respecta a la higroscopicidad, lo que mitiga posibles problemas asociados a los cambios de peso del principio activo durante la fabricacion de capsulas o comprimidos. Las formas A-F del clorhidrato del compuesto con la formula I presentan la ventaja adicional de tener una escasa tendencia a formar mezclas viscosas a partir de soluciones acuosas concentradas al dejarlas en reposo. Las formas A-F de la sal de clorhidrato del compuesto con la formula I tienen una elevada solubilidad cinetica en agua, lo que simplifica la administracion de dosis en agua y hace que sean adecuadas para formas farmaceuticas inyectables. Ademas, las formas A-F de la sal de clorhidrato del compuesto con la formula I caracterizadas por ser mas solubles facilitan la disolucion de formas farmaceuticas solidas de manera oportuna. Todas estas ventajas estan espedficamente descritas en la presente memoria para todas las formas farmaceuticas, pautas de administracion y usos terapeuticos descritos en la presente memoria forman [sic] los compuestos con la formula I.
Las formas A-F de la sal de clorhidrato del compuesto con la formula I tienen una solubilidad cinetica mas elevada que la base libre del compuesto con la formula I. Ademas, las formas A-F de la sal de clorhidrato del compuesto con la formula I son mas estables al aire y se pueden utilizar sin delicuescencia. En un aspecto se aportan compuestos con la formula I que se pueden almacenar al aire y utilizar sin delicuescencia, incluido durante penodos de mas de 1 semana, mas de 2 semanas, mas de 1 mes, mas de 2 meses, mas de 3 meses y mas de 6 meses.
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La Figura 1 es un espectro de difraccion de rayos X de polvo del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1-(4- metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma A), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 34.
La Figura 2 es un espectro de difraccion de rayos X de polvo del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1-(4- metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma B), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 35.
La Figura 3 es un espectro de difraccion de rayos X de polvo del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1-(4- metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma C), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 36.
La Figura 4 es un espectro de difraccion de rayos X de polvo del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1-(4- metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma D), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 37.
La Figura 5 es un espectro de difraccion de rayos X de polvo del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1-(4- metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma E), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 38.
La Figura 6 es un espectro de difraccion de rayos X de polvo del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1-(4- metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma F), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 30.
La Figura 7 es un espectro de absorcion infrarroja en estado solido del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1- (4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma A), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 34.
La Figura 8 es un espectro de absorcion infrarroja en estado solido del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1- (4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma B), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 35.
La Figura Q es un espectro de absorcion infrarroja en estado solido del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1- (4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma C), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 36.
La Figura 10 es un espectro de absorcion infrarroja en estado solido del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1- (4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma D), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 37.
La Figura 11 es un espectro de absorcion infrarroja en estado solido del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1- (4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma E), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 38.
La Figura 12 es un espectro de absorcion infrarroja en estado solido del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1- (4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma F), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 3Q
En la Figura 13 se muestra un analisis termogravimetrico (ATG) del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1-(4- metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma B), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 35, se calento a 10°C/min desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 700 °C y entonces, en modo regular hasta 1000 °C en una atmosfera de nitrogeno (25 cc/min).
En la Figura 14 se muestra un analisis termogravimetrico (ATG) del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1-(4- metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma C), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 36, se calento a 10°C/min desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 700 °C y entonces, en modo regular hasta 1000 °C en una atmosfera de nitrogeno (25 cc/min).
En la Figura 15 se muestra el analisis termogravimetrico (ATG) del clorhidrato de dg-1-[2-dimetilamino-1-(4- metoxifenil)etil]ciclohexanol (clorhidrato de dg-venlafaxina, forma E), que se preparo y se aislo conforme al proceso descrito en el Ejemplo 38, se calento a 10°C/min desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 700 °C y entonces, en modo regular hasta 1000 °C en una atmosfera de nitrogeno (25 cc/min).
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Con el fin de facilitar la comprension de la descripcion expuesta en la presente memoria, mas abajo se definen varios terminos. Por lo general, la nomenclature utilizada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio de qmmica organica, qmmica farmaceutica y farmacologfa descritos en la presente memoria son bien conocidos y utilizados habitualmente en la tecnica. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un termino utilizado en la presente memoria, las definiciones que se aporten en esta seccion prevaleceran a menos que se indique de otro modo.
Como se utiliza en la presente memoria, las formas en singular «un», «uno», «una», «el» y «la» pueden hacer referencia a los artmulos en plural, a menos que se indique de otro modo.
El termino «sujeto» hace referencia a un animal, incluidos, entre otros, un primate (por ejemplo, persona, mono, chimpance, gorila, etc.), roedores (por ejemplo, ratas, ratones, jerbos, hamsters, hurones, etc.), lagomorfos, porcinos (por ejemplo, cerdo, cerdo enano), equinos, caninos, felinos, etc. Los terminos «sujeto» y «paciente» se usan de manera intercambiable en la presente memoria para hacer referencia, por ejemplo, a un sujeto mairnfero, como un paciente que es una persona.
Con los terminos «tratar» y «tratamiento» se pretende incluir el alivio o la eliminacion de un trastorno; o uno o mas de los smtomas asociados al trastorno; o mitigar o erradicar la causa o causas del propio trastorno.
Los terminos «prevenir» y «prevencion» hacen referencia a un metodo para retrasar o prevenir la aparicion de un trastorno; y/o sus smtomas asociados, impidiendo que un sujeto contraiga un trastorno o reduciendo el riesgo del sujeto de contraer un trastorno.
El termino «cantidad eficaz desde el punto de vista terapeutico» hace referencia a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en parte, uno o mas de los smtomas del trastorno que se esta tratando. El termino «cantidad eficaz desde el punto de vista terapeutico» tambien hace referencia a la cantidad de un compuesto que es suficiente para suscitar en una celula, tejido, sistema, animal o persona la respuesta biologica o medica que un investigador, veterinario, medico o facultativo desean obtener.
Los terminos «vetnculo aceptable desde el punto de vista farmaceutico», «excipiente aceptable desde el punto de vista farmaceutico», «vetnculo aceptable desde el punto de vista fisiologico» o «excipiente aceptable desde el punto de vista fisiologico» hacen referencia a un material, composicion o vehmulo aceptables desde el punto de vista farmaceutico, como un material de relleno lfquido o solido, un diluyente, un excipiente, un disolvente o un material de encapsulacion. Cada componente debe ser «aceptable desde el punto de vista farmaceutico» en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de una formulacion farmaceutica. Tambien debe ser adecuado para su uso en contacto con tejidos u organos de personas y animales sin una toxicidad, irritacion, respuesta alergica o inmunogenicidad excesivas, ni otros problemas o complicaciones, acordes con una relacion beneficio/riesgo razonable. Vease Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.aedicion; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, Pensilvania, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5.a edicion; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3.a edicion; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, Florida, 2004).
El termino «enriquecimiento con deuterio» hace referencia al porcentaje de incorporacion de deuterio en una posicion determinada en una molecula en el lugar de un hidrogeno. Por ejemplo, un enriquecimiento con deuterio de un 1% en una posicion determinada significa que un 1% de las moleculas en una muestra determinada contienen deuterio en la posicion especificada. Debido a que la distribucion del deuterio en la naturaleza es de aproximadamente un 0,0156%, el enriquecimiento con deuterio en cualquier posicion de un compuesto sintetizado con productos de partida no enriquecidos es de aproximadamente un 0,0156%. El enriquecimiento con deuterio se puede determinar mediante metodos analfticos convencionales que los expertos en la tecnica conocen, incluidos espectrometna de masas y espectrocopia de resonancia magnetica nuclear.
El termino «es/son deuterio», cuando se utiliza para describir una posicion determinada en una molecula, como R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 y R26, o el sfmbolo
«D», cuando se utiliza para representar una posicion determinada en un dibujo de una estructura molecular, significa que la posicion especificada esta enriquecida con deuterio por encima de la distribucion de deuterio en la naturaleza. En una realizacion, el enriquecimiento con deuterio es de no menos de aproximadamente un 1%, en otra, de no menos de aproximadamente un 5%, en otra, de no menos de aproximadamente un 10%, en otra, de no menos de aproximadamente un 20%, en otra, de no menos de aproximadamente un 50%, en otra, de no menos de aproximadamente un 70%, en otra, de no menos de aproximadamente un 80%, en otra, de no menos de aproximadamente un 90%, y en otra, de no menos de aproximadamente un 98% de deuterio en la posicion especificada.
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El termino «enriquecimiento isotopico» hace referencia al porcentaje de incorporacion del isotopo menos prevalente de un elemento en una posicion determinada de una molecula en el lugar del isotopo mas prevalente del elemento.
El termino «no enriquecido/a isotopicamente» hace referencia a una molecula en la que los porcentajes de diversos isotopos es sustancialmente el mismo que los porcentajes en la molecula de origen natural.
Los terminos «sustancialmente puro» y «sustancialmente homogeneo» significan lo suficientemente homogeneo como para no presentar impurezas facilmente detectables por metodos analtticos convencionales utilizados por los expertos en la tecnica, incluidos, entre otros, cromatograffa en capa fina (CCF), electroforesis en gel, cromatograffa ifquida de alta resolucion (HPLC), espectroscopia infrarroja (IR), cromatograffa de gases (CG), espectroscopia ultravioleta (UV), resonancia magnetica nuclear (RMN), espectroscopia de fuerza atomica y espectrometna de masas (EM); o lo suficientemente puro como para que una purificacion adicional no altere de manera detectable las propiedades ffsicas y qmmicas, ni las propiedades biologicas y farmacologicas, como la actividad enzimatica y biologica de la sustancia. En determinadas realizaciones, «sustancialmente puro» o «sustancialmente homogeneo» hace referencia a una coleccion de moleculas, donde al menos aproximadamente un 50%, al menos aproximadamente un 70%, al menos aproximadamente un 80%, al menos aproximadamente un 90%, al menos aproximadamente un 95%, al menos aproximadamente un 98%, al menos aproximadamente un 99% o al menos aproximadamente un 99,5% de las moleculas son un unico compuesto, incluidos una mezcla racemica o un estereoisomero unico del mismo, segun se determina mediante metodos analtticos convencionales.
Por el termino «aproximadamente» se entiende un error aceptable para un valor determinado, que depende en parte del modo en que el valor se mide o se determina. En determinadas realizaciones, «aproximadamente» puede significar 1 o mas desviaciones estandar.
El termino «principio activo» hace referencia a un compuesto que se administra solo o junto con uno o mas excipientes o vehmulos aceptables desde el punto de vista farmaceutico a un sujeto para tratar, prevenir o paliar uno o mas smtomas de un trastorno.
Los terminos «farmaco», «agente terapeutico» y «agente quimioterapeutico» hacen referencia a un compuesto, o a una composicion farmaceutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o aliviar uno o mas smtomas de un trastorno.
El termino «trastorno» como se utiliza en la presente memoria por lo general se pretende que sea sinonimo de los terminos «enfermedad», «smdrome» y «dolencia» (como en dolencia medica), y se utiliza de manera intercambiable con estos. Todos estos terminos indican un estado anormal del organismo, o de una de sus partes, que afecta al funcionamiento normal y que se suele manifestar por signos y smtomas distintivos.
El termino «excipiente de liberacion controlada» hace referencia a un excipiente cuya funcion principal es modificar la duracion o el lugar de la liberacion del principio activo desde una forma farmaceutica en comparacion con una forma farmaceutica convencional de liberacion inmediata.
El termino «excipiente de liberacion no controlada» hace referencia a un excipiente cuya funcion principal no incluye modificar la duracion o el lugar de la liberacion del principio activo desde una forma farmaceutica en comparacion con una forma farmaceutica convencional de liberacion inmediata.
El termino «sal de adicion acida aceptable desde el punto de vista farmaceutico» hace referencia a una sal preparada mediante la puesta en contacto de un compuesto que tiene un grupo funcional basico con un acido aceptable desde el punto de vista farmaceutico.
Los terminos «modulador de los receptores y/o transportadores de la serotonina y/o la norepinefrina» y «SNRI» (por sus siglas en ingles) son intercambiables y hacen referencia a un compuesto que puede actuar como un inhibidor o un antagonista de un receptor y/o un transportador de la serotonina, y/o un receptor y/o un transportador de la norepinefrina.
El termino «trastorno mediado por monoaminas» hace referencia a un trastorno que se caracteriza por niveles anormales de serotonina y/o norepinefrina, y cuando los niveles de estos neurotransmisores se modifican, se mitigan otros procesos biologicos anormales. Un trastorno mediado por monoaminas puede estar mediado completa o parcialmente por receptores y/o transportadores anomalos de la serotonina y/o la norepinefrina. En concreto, un trastorno mediado por monoaminas es aquel en el que la modulacion de la actividad de recaptacion de serotonina y norepinefrina produce cierto efecto en la dolencia, trastorno o enfermedad subyacentes, por ejemplo, la administracion de un SNRI produce cierta mejora en al menos algunos de los pacientes que reciben el tratamiento.
Los terminos «halogeno» o «haluro» incluyen al fluor, cloro, bromo y yodo.
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El termino «grupo saliente» hace referencia a cualquier atomo (o grupo de atomos) que es estable en su forma anionica o neutra despues de haber sido desplazado por un nucleofilo y como tal, resultana obvio a un experto con conocimientos en la materia. En la definicion de «grupo saliente» se incluyen, entre otros el agua, el metanol, el etanol, el cloruro, el bromuro, el yoduro, alquilsulfonatos, como por ejemplo metanosulfonato, etanosulfonato, etc., arilsulfonatos, como por ejemplo bencenosulfonato, tolilsulfonato, etc., perhaloalcanosulfonatos, como por ejemplo trifluorometanosulfonato, triclorometanosulfonato, etc., alquilcarboxilatos, como por ejemplo acetato, etc., perhaloalquilcarboxilatos, como por ejemplo trifluoroacetato, tricloroacetato, etc., arilcarboxilatos, como por ejemplo benzoato, etc., aniones de W-hidroxiimida, como por ejemplo anion de W-hidroximaleimida, anion de W-hidroxisuccinimida, anion de W-hidroxiftalimida, anion de W-hidroxisulfosuccinimida, etc.
El termino «grupo protector» o «grupo protector eliminable» hace referencia a un grupo que, cuando esta unido a un grupo funcional, como el atomo de oxfgeno de un grupo hidroxilo o carboxilo, o el atomo de nitrogeno de un grupo amino, evita que tengan lugar reacciones en ese grupo funcional, y que se puede eliminar mediante un paso convencional qmmico o enzimatico para restablecer el grupo funcional (Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1999).
Habida cuenta de los fines descritos en la presente descripcion, todas las referencias a grupos «alquilo» y «arilo», o a cualquier grupo que normalmente contenga enlaces C-H, puede incluir parcialmente o en su totalidad versiones deuteradas segun sea necesario para lograr las mejoras expuestas en la presente memoria.
Cuando la notacion R(n) - R(n+x) se utiliza para representar un intervalo de grupos R consecutivos, lo que significa es que todos los grupos R de en medio y dichos R grupos estan comprendidos en dicha notacion. Por ejemplo, R1-R27 equivale a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26
y R27,
Cuando el termino «mas elevado» se utiliza para comparar un determinado efecto o propiedad de un compuesto enriquecido isotopicamente (por ejemplo, deuterado) con los del compuesto correspondiente no enriquecido isotopicamente, lo que se entiende es que dicho efecto o propiedad ha aumentado en mas de aproximadamente un 5%, en mas de aproximadamente un 10%, en mas de aproximadamente un 20%, en mas de aproximadamente un 30%, en mas de aproximadamente un 40% o en mas de aproximadamente un 50% con respecto al compuesto correspondiente no enriquecido isotopicamente. De manera similar, cuando el termino «mas bajo» se utiliza para comparar un determinado efecto o propiedad de un compuesto enriquecido isotopicamente (por ejemplo, deuterado) con los del compuesto correspondiente no enriquecido isotopicamente, lo que se entiende es que dicho efecto o propiedad ha disminuido en mas de aproximadamente un 5%, en mas de aproximadamente un 10%, en mas de aproximadamente un 20%, en mas de aproximadamente un 30%, en mas de aproximadamente un 40% o en mas de aproximadamente un 50% con respecto al compuesto correspondiente no enriquecido isotopicamente.
Efecto isotopico cinetico del deuterio
En un intento de eliminar las sustancias exogenas, como agentes terapeuticos, del sistema circulatorio, el cuerpo del animal expresa diversas enzimas, como las enzimas del citocromo P450 o CYP, esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y monoamina oxidasas, para que reaccionen con estas sustancias exogenas y las transformen en intermedios o metabolites mas polares que se excretan por los rinones. Algunas de las reacciones metabolicas mas habituales de los compuestos farmaceuticos suponen la oxidacion de un enlace carbono-hidrogeno (C- H) a un enlace carbono-oxfgeno (C-O) o a un enlace n carbono-carbono (C-C). Los metabolites resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiologicas, y pueden tener perfiles de toxicidad aguda y a largo plazo, farmacocineticos y farmacodinamicos sustancialmente distintos a los de los compuestos originales. Para la mayona de los farmacos, dichas oxidaciones son por lo general rapidas y, en ultima instancia, ocasionan la administracion de dosis multiples o elevadas a diario.
La relacion entre la energfa de activacion y la velocidad de la reaccion se puede cuantificar mediante la ecuacion de Arrhenius, k = Ae_Eact/TR, donde Eact es la energfa de activacion, T es la temperatura, R es la constante molar de los gases, k es la constante de velocidad de la reaccion y A (factor de frecuencia) es una constante espedfica para cada reaccion que depende de la probabilidad de que las moleculas colisionen en la orientacion correcta. Segun la ecuacion de Arrhenius, la fraccion de moleculas que posee suficiente energfa para superar una barrera de energfa, es decir, aquellas con una energfa al menos igual a la energfa de activacion, depende exponencialmente de la relacion energfa de activacion/energfa termica, la cantidad promedio de energfa termica que las moleculas poseen a una temperatura determinada.
El estado de transicion de una reaccion dura muy poco (del orden de 10'14 s) en la ruta de la reaccion, y durante este los enlaces originales estan alargados al maximo. Por definicion, la energfa de activacion (Eact) de una reaccion es la energfa necesaria para alcanzar el estado de transicion de esa reaccion. Las reacciones que suponen pasos multiples inevitablemente tendran varios estados de transicion y, en estos casos, la energfa de activacion de la reaccion sera igual a la diferencia de energfa entre los reactivos y el estado de transicion mas inestable. Una vez se alcanza el estado de transicion, las moleculas pueden, o bien revertir, formando asf de nuevo los reactivos originales, o bien formar enlaces
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nuevos para dar los productos. Esta dicotoirna es posible porque ambas rutas, tanto la directa como la inversa, producen la liberacion de ene^a. Un catalizador facilita un proceso de reaccion al disminuir la energfa de activacion que conduce al estado de transicion. Las enzimas constituyen ejemplos de catalizadores biologicos que reducen la ene^a necesaria para alcanzar un determinado estado de transicion.
Un enlace carbono-hidrogeno es por naturaleza un enlace qmmico covalente. Dicho enlace se forma cuando dos atomos con una electronegatividad similar comparten algunos de sus electrones de valencia, de manera que se crea una fuerza que mantiene a los atomos unidos. Esta fuerza de enlace se puede cuantificar y se expresa en unidades de energfa, y como tal, los enlaces covalentes entre diversos atomos se pueden clasificar con base en la cantidad de energfa que se debe aplicar al enlace para romperlo o para separar los dos atomos.
La fuerza de enlace es directamente proporcional al valor absoluto de la energfa vibracional del estado fundamental del enlace. Esta energfa vibracional, que tambien se conoce como energfa vibracional del punto cero, depende de la masa de los atomos que forman el enlace. El valor absoluto de la energfa vibracional del punto cero aumenta a medida que la masa de uno de los atomos o de los dos atomos que forman el enlace aumenta. Debido a que la masa del deuterio (D) es el doble de la del hidrogeno (H), cabe esperar que un enlace C-D sea mas fuerte que el enlace C-H correspondiente. Los compuestos con enlaces C-D son con frecuencia indefinidamente estables en H2O, y se han utilizado ampliamente en estudios isotopicos. Si un enlace C-H se rompe durante un paso determinante de la velocidad de una reaccion qmmica (es decir, el paso cuyo estado de transicion tiene la energfa mas elevada), entonces sustituir ese hidrogeno por un deuterio producira una disminucion de la velocidad de la reaccion y el proceso sera mas lento. Este fenomeno se conoce como el efecto isotopico cinetico del deuterio. La magnitud del efecto isotopico cinetico del deuterio se puede expresar como la relacion entre las velocidades de una reaccion determinada en la que un enlace C-H se rompe, y la misma reaccion en la que el hidrogeno se ha sustituido por deuterio. El efecto isotopico cinetico del deuterio puede variar de aproximadamente 1 (sin efecto isotopico) hasta cifras muy elevadas, como 50 o mas, lo que significa que la reaccion puede ser al menos cincuenta veces mas lenta cuando el hidrogeno se ha sustituido por deuterio. Los valores elevados de efecto isotopico cinetico del deuterio se pueden deber en parte a un fenomeno conocido como efecto tunel, el cual es consecuencia del principio de incertidumbre. El efecto tunel se atribuye a la baja masa del atomo de hidrogeno, y tiene lugar porque los estados de transicion en los que interviene un proton a veces se pueden formar sin la energfa de activacion requerida. Debido a que la masa del deuterio es superior a la del hidrogeno, estadfsticamente hablando tiene una probabilidad mucho mas baja de presentar este fenomeno. La sustitucion del hidrogeno con tritio produce un enlace aun mas fuerte que con deuterio y da efectos isotopicos numericamente mas apreciables.
El deuterio (D), descubierto en 1932 por Urey, es un isotopo del hidrogeno estable y no radioactivo. Fue el primer isotopo que se aislo a partir de su elemento en forma pura, su masa es doble de la del hidrogeno, y representa aproximadamente un 0,02% de la masa total de hidrogeno (en el sentido en que se utiliza aqrn significa todos los isotopos del hidrogeno) del planeta. Cuando dos atomos de deuterio forman un enlace con un atomo de oxfgeno, se forma oxido de deuterio (D2O o «agua pesada»). D2O tiene el mismo aspecto y sabor que el H2O, pero sus propiedades ffsicas son distintas. Su punto de ebullicion es 101,41 °C y se congela a 3,79 °C. Su capacidad calonfica, calor de fusion, calor de vaporizacion y entropfa son todos mas elevados que los del H2O. Es mas viscoso y tiene propiedades de solubilizacion distintas a las del H2O.
Cuando se administra D2O puro a roedores, este se absorbe inmediatamente y alcanza un nivel de equilibrio que suele ser aproximadamente un 80% de la concentracion de lo que se consumio. La cantidad de deuterio necesaria para inducir toxicidad es extremadamente elevada. Cuando de un 0% hasta un 15% del agua del organismo se reemplaza con D2O, los animales estan sanos, pero no pueden engordar con la misma rapidez que el grupo de control (no tratado). Cuando de aproximadamente un 15% a aproximadamente un 20% del agua del cuerpo se reemplaza con D2O, los animales se ponen nerviosos. Cuando de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 25% del agua del cuerpo se reemplaza con D2O, los animales estan tan nerviosos que presentan convulsiones frecuentes cuando se les estimula. Aparecen lesiones cutaneas, ulceras en las patas y el hocico, y necrosis en las colas. Los animales tambien se vuelven muy agresivos; y los machos se vuelven muy diffciles de controlar. Cuando aproximadamente un 30% del agua del cuerpo se reemplaza con D2O, los animales no quieren comer y entran en estado comatoso. Cuando la sustitucion con D2O es de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 35%, su peso corporal desciende acusadamente, la tasa metabolica desciende muy por debajo de lo normal y tienen lugar fallecimientos. Los efectos son reversibles a menos que se haya perdido mas de un 30% del peso corporal anterior debido al D2O. Los estudios tambien muestran que el uso de D2O puede retrasar el crecimiento de celulas cancengenas y aumentar la citotoxicidad de determinados agentes antineoplasicos.
El tritio (T) es un isotopo radioactivo del hidrogeno que se utiliza en investigacion, reactores de fusion, generadores de neutrones y radiofarmacos. Mezclar tritio con una sustancia luminiscente aporta una fuente de luz continua, una tecnica que se suele utilizar en relojes de pulsera, brujulas, puntos de mira de rifles y senales de salida. Fue descubierto por Rutherford, Olifant y Harteck en 1934, y se produce de manera natural en la atmosfera superior cuando los rayos cosmicos reaccionan con moleculas de H2. El tritio es un atomo de hidrogeno que tiene 2 neutrones en el nucleo y un peso atomico de casi 3. Esta presente de manera natural en el ambiente en concentraciones muy bajas, normalmente como T2O, un lfquido incoloro e inodoro. El tritio se desintegra lentamente (penodo de semidesintegracion = 12,3 anos) y emite partfculas p de baja energfa que no pueden penetrar la capa mas externa de la piel humana. El principal peligro
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asociado a este isotopo es la exposicion interna, aunque hay que ingerirlo en grandes cantidades para que suponga un riesgo importante para la salud. En comparacion con el deuterio, la cantidad de tritio que se puede consumir antes de alcanzar un nivel peligroso es menor.
La deuteracion de farmacos para mejorar la farmacocinetica (FC), la farmacodinamica (FD) y los perfiles de toxicidad ya se hada demostrado previamente con algunas clases de farmacos. Por ejemplo, el efecto isotopico cinetico del deuterio se utilizo para disminuir la hepatotoxicidad del halotano supuestamente limitando la produccion de especies reactivas, como cloruro de trifluoroacetilo. Sin embargo, es posible que este metodo no sea aplicable a todas las clases de farmacos. Por ejemplo, la incorporacion de deuterio puede producir un cambio metabolico. Segun el concepto de cambio metabolico, las sustancias exogenas, cuando son atrapadas por enzimas de fase I, se pueden unir temporalmente y volverse a unir en diversas conformaciones antes de la reaccion qmmica (por ejemplo, oxidacion). Esta hipotesis esta respaldada por el tamano relativamente grande de las cavidades de union de muchas enzimas de fase I y por la naturaleza promiscua de muchas reacciones metabolicas. El cambio metabolico puede potencialmente producir proporciones distintas de metabolites conocidos, asf como de metabolites completamente nuevos. Este nuevo perfil metabolico puede conferir una mayor o menor toxicidad. Dichos escollos no son obvios ni predecibles a priori para ninguna clase de farmacos.
Derivados deuterados de la fenetilamina
La venlafaxina es un SNRI basado en una fenetilamina sustituida. La distribucion de isotopos del hidrogeno en los enlaces carbono-hidrogeno de la venlafaxina es la que se encuentra de manera natural, a saber, 1H o protio (aproximadamente 99,9844%), 2H o deuterio (aproximadamente 0,0156%), y 3H o tritio (en el intervalo de entre aproximadamente 0,5 y 67 atomos de tritio por cada 1018 atomos de protio). Los niveles mas elevados de incorporacion de deuterio pueden producir un efecto isotopico cinetico detectable que podna afectar a la farmacocinetica, y a los perfiles farmacologicos y/o toxicologicos de dichos SNRI en comparacion con el compuesto que tiene niveles naturales de deuterio.
El enfoque novedoso descrito en la presente memoria para disenar y sintetizar analogos nuevos de la venlafaxina y compuestos relacionados mediante la incorporacion de deuterio puede generar nuevos inhibidores de la recaptacion de monoaminas con mejoras inesperadas y no obvias en las propiedades farmacologicas, farmacocineticas y toxicologicas en comparacion con los inhibidores de la recaptacion de monoaminas no enriquecidos isotopicamente.
En la actualidad se sabe que tanto los grupos W-metilo como el unico O-metilo, asf como varios sitios en el anillo de ciclohexilo de la venlafaxina, son sitios de metabolismo del citocromo P450. No se conocen las toxicidades de todos los metabolites resultantes. Ademas, debido a que los CYP expresados polimorficamente, como 2C19 y 2D6, oxidan la venlafaxina, y debido a que la venlafaxina inhibe el CYP2D6 expresado polimorficamente, la prevencion de dichas interacciones disminuye la variabilidad entre pacientes, disminuye las interacciones farmaco-farmaco, aumenta la T1/2, disminuye la Cmax necesaria y mejora otros parametros de ADMET. Por ejemplo, la semivida de la venlafaxina es de 3 - 7 horas. El metabolite equipotente, la venlafaxina O-desmetilada (ODV), tiene una semivida promedio de 11 horas. Se pueden utilizar diversas distribuciones de deuteracion para: a) alterar la relacion de metabolites activos; b) reducir el nivel de metabolites no deseados o eliminarlos; c) aumentar la semivida del farmaco original; y/o d) aumentar la semivida de los metabolites activos, y crear un farmaco mas eficaz y seguro para la polimedicacion, tanto si la polimedicacion es intencional como si no. A menudo se recetan dosis elevadas de venlafaxina con el fin de alcanzar niveles con los que se pueda inhibir la recaptacion de norepinefrina. Por desgracia, las dosis elevadas tambien se asocian a la hipertension. Debido a que estos fenomenos se asocian al agente farmaceutico y no a la diana farmacologica, en teona se pueden separar aumentando la semivida, permitiendo asf dosis en un intervalo que disminuye la Cmax y de este modo, se puede evitar que se desencadene el mecanismo que produce la hipertension. Para ilustrar mejor este punto, se sabe que la venlafaxina muestra una cinetica lineal en el intervalo de dosis mas bajas, 75 mg/dfa, pero muestra una cinetica no lineal en el intervalo de dosis mas elevadas, ~400 mg/dfa, como resultado de la saturacion de los mecanismos de aclaramiento. Esta ausencia de linealidad produce una curva dosis-respuesta ascendente, en lugar de plana, para la venlafaxina. El enfoque de la deuteracion posee un elevado potencial de ralentizar el metabolismo a traves del mecanismo saturado previamente mencionado, lo que conduce a respuestas de ADMET lineales y mas predecibles en todo el intervalo de dosis (que tambien senan mas bajas mediante esta invencion). Ello se traduce en una menor variabilidad entre pacientes en lo que respecta a los efectos de hipertension.
Los compuestos descritos en la presente memoria tienen el potencial de mantener de manera singular los aspectos beneficiosos de los farmacos no enriquecidos isotopicamente a la vez que sustancialmente aumentan la semivida (T1/2) y, por lo tanto, disminuyen la concentracion plasmatica maxima (Cmax) de la dosis minima eficaz, disminuyen la dosis eficaz y por consiguiente, disminuyen la toxicidad no relacionada con los mecanismos y/o la probabilidad de interacciones farmaco-farmaco. Estos farmacos tambien poseen un elevado potencial de reducir el coste de mercandas debido a la facilidad de encontrar fuentes a precios bajos de reactivos deuterados, en combinacion con el potencial previamente mencionado de disminuir la dosis terapeutica. Se ha descubierto que la deuteracion en los grupos W-metilo y O-metilo por separado, la deuteracion en los grupos W-metilo y O-metilo de manera conjunta, o la deuteracion en sitios adicionales que son labiles debido al cambio metabolico son eficaces para lograr algunos de los objetivos descritos en la presente memoria.
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En las siguientes realizaciones mas abajo, se proporcionan otras realizaciones de cada una, donde cada compuesto puede ser sustancialmente un enantiomero unico, una mezcla de aproximadamente un 90% o mas en peso del enantiomero (-) y aproximadamente un 10% o menos en peso del enantiomero (+), una mezcla de aproximadamente un 90% o mas en peso del enantiomero (+) y aproximadamente un 10% o menos en peso del enantiomero (-), sustancialmente un diastereomero unico, o una mezcla de aproximadamente un 90% o mas en peso de un diastereomero unico y aproximadamente un 10% o menos en peso de cualquier otro diastereomero.
En las siguientes realizaciones mas abajo, tambien se proporcionan otras realizaciones de cada una, donde al menos uno de cada grupo R designado independientemente para ser deuterio esta enriquecido con deuterio en no menos de aproximadamente un 1%, en no menos de aproximadamente un 5%, en no menos de aproximadamente un 10%, en no menos de aproximadamente un 20%, en no menos de aproximadamente un 50%, en no menos de aproximadamente un 70%, en no menos de aproximadamente un 80%, en no menos de aproximadamente un 90%, en no menos de aproximadamente un 95% o en no menos de aproximadamente un 98%.
En una realizacion, en la presente memoria se describe una sal de adicion acida aceptable desde el punto de vista farmaceutico de un compuesto que tiene la formula estructural I:
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donde R1-R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y deuterio; y al menos uno de R1-R27 es deuterio.
En otra realizacion mas, al menos uno de R1, R2 y R3 es deuterio.
En otra realizacion mas, R1, R2 y R3 son deuterio.
En otra realizacion mas, al menos uno de R11, R12 y R13 es deuterio.
En otra realizacion mas, R11, R12 y R13 son deuterio.
En otra realizacion mas, al menos uno de R1, R2, R3, R11, R12 y R13 es deuterio.
En otra realizacion mas, R1, R2, R3, R11, R12 y R13 son deuterio.
En otra realizacion mas, al menos uno de R11, R12, R13, R14, R15 y R16 es deuterio.
En otra realizacion mas, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 son deuterio.
En otra realizacion mas, al menos uno de R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 es deuterio. En otra realizacion mas, R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14, R15y R16 son deuterio.
En otra realizacion mas, al menos uno de R1, R2 y R3 es deuterio; y R4-R27 son hidrogeno.
En otra realizacion mas, R1, R2 y R3 son deuterio; y R4-R27 son hidrogeno.
En otra realizacion mas, al menos uno de R11, R12 y R13 es deuterio; y Ri, R2, R3, R4-R10 y R14-R27 son hidrogeno. En otra realizacion mas, R11, R12 y R13 son deuterio; y R1, R2, R3, R4-R10 y R14-R27 son hidrogeno.
5 En otra realizacion mas, al menos uno de Ri, R2, R3, R11, R12 y R13 es deuterio; y R4-R10 y R14-R27 son hidrogeno.
En otra realizacion mas, Ri, R2, R3, R11, R12 y R13 son deuterio; y R4-R10 y R14-R27 son hidrogeno.
En otra realizacion mas, al menos uno de R11, R12, R13, R14, R15 y Ri6 es deuterio; y R1-R10 y R17-R27 son
10 hidrogeno.
En otra realizacion mas, R11, R12, R13, R14, R15 y Ri6 son deuterio; y R1-R10 y R17-R27 son hidrogeno.
En otra realizacion mas, al menos uno de Ri, R2, R3, R11, R12, R13, R14, R15 y Ri6 es deuterio; y R4-R10 y R17-R27 15 son hidrogeno.
En otra realizacion mas, Ri, R2, R3, R11, R12, R13, R14, R15 y Ri6 son deuterio; y R4-R10 y R17-R27 son hidrogeno.
En otra realizacion mas, una sal de adicion acida aceptable desde el punto de vista farmaceutico de un 20 compuesto tiene una formula estructural seleccionada del grupo que consiste en:

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Una sal de clorhidrato de hidrocloruro de d9-1-[2-dimetilamino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol que tiene la formula:
    imagen1
    para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con monoaminas.
  2. 2. La sal de clorhidrato para su uso segun la reivindicacion 1, donde la sal de clorhidrato es un polimorfo cristalino.
  3. 3. La sal de clorhidrato para su uso segun la reivindicacion 2, donde el polimorfo se caracteriza por picos de difraccion con una elevada intensidad a angulos de difraccion (20 ± 5%) de 6,683, 10,201, 13,441, 15,517, l8,198, 19,719, 20,258, 21,68, 22,668, 25,543, 28,022 y 35,02.
  4. 4. La sal de clorhidrato para su uso segun la reivindicacion 2, donde el polimorfo se caracteriza por un espectro de difraccion de rayos X como el que se muestra en la Figura 2.
  5. 5. La sal de clorhidrato para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el trastorno relacionado con monoaminas se selecciona del grupo que consiste en trastornos psicotropicos, trastorno de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, depresion, trastorno por estres postraumatico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de panico, sofocos, demencia senil, migrana, smdrome hepatopulmonar, dolor cronico, dolor nocisensible, dolor neuropatico, retinopatfa diabetica dolorosa, depresion bipolar, apnea obstructiva del sueno, trastornos psiquiatricos, trastorno disforico premenstrual, fobia social, trastorno de ansiedad social, incontinencia urinaria, anorexia, bulimia nerviosa, obesidad, isquemia, traumatismo craneoencefalico, sobrecarga de calcio en las celulas del cerebro, drogodependencia, smdrome de Gilles de la Tourette, smdrome de Shy Drager, crisis vasomotoras, smdrome de fatiga cronica, mejora cognitiva, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, fibromialgia, smdrome del intestino irritable y eyaculacion precoz.
  6. 6. La sal de clorhidrato para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene al menos una de las siguientes propiedades:
    a. variacion mas baja entre individuos en los niveles plasmaticos de dicha sal de clorhidrato o un metabolito de la misma en comparacion con la sal de clorhidrato no enriquecida isotopicamente;
    b. niveles plasmaticos promedio mas elevados de dicha sal de clorhidrato por unidad de dosis de la misma en comparacion con la sal de clorhidrato no enriquecida isotopicamente;
    c. niveles plasmaticos promedio mas bajos de al menos un metabolito de dicha sal de clorhidrato por unidad de dosis de la misma en comparacion con el polimorfo de la sal de clorhidrato no enriquecida isotopicamente;
    d. niveles plasmaticos promedio mas elevados de al menos un metabolito de dicha sal de clorhidrato por unidad de dosis de la misma en comparacion con la sal de clorhidrato no enriquecida isotopicamente; y
    e. efecto clfnico mejorado durante el tratamiento en un sujeto que presenta un trastorno relacionado con monoaminas [con dicha sal de clorhidrato] por unidad de dosis de la misma en comparacion con la sal de clorhidrato no enriquecida isotopicamente.
  7. 7. La sal de clorhidrato para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuyo metabolismo por al menos una isoforma del citocromo P450 expresada polimorficamente es mas bajo en un sujeto con dicho trastorno relacionado con monoaminas por unidad de dosis de la misma en comparacion con la sal de clorhidrato no enriquecida isotopicamente.
  8. 8. La sal de clorhidrato para su uso segun la reivindicacion 7, donde dicha isoforma del citocromo P450 se selecciona del grupo que consiste en CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.
  9. 9. La sal de clorhidrato para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por una inhibicion mas baja de al menos una isoforma del citocromo P450 o de la monoamina oxidasa en dicho sujeto por unidad de dosis de la misma en comparacion con la sal de clorhidrato no enriquecida isotopicamente.
  10. 10. La sal de clorhidrato para su uso en la reivindicacion 9, donde dicha isoforma del citocromo P450 o de la monoamina oxidasa se selecciona del grupo que consiste en CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1,
    5 CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAOa y MAOb.
  11. 11. La sal de clorhidrato para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el uso afecta al tratamiento del trastorno a la vez que se reduce o se elimina un cambio desfavorable en un criterio de valoracion
    10 diagnostico de la funcion hepatobiliar, en comparacion con la sal de clorhidrato no enriquecida isotopicamente.
  12. 12. La sal de clorhidrato para su uso segun la reivindicacion 11, donde el criterio de valoracion diagnostico de la funcion hepatobiliar se selecciona del grupo que consiste en niveles de alanina aminotransferasa («ALT»), transaminasa glutamico-piruvica serica («SGPT»), aspartato aminotransferasa («AST» o «SGOT»), aldolasa serica, fosfatasa alcalina
    15 («ALP»), niveles de amomaco, bilirrubina, Y-glutamil transpeptidasa («GGTP», «y-GTP» o «GGT»), leucina
    aminopeptidasa («LAP»), 5'-nucleotidasa y protemas en sangre, la relacion ALT/AST, la biopsia hepatica, la ultrasonograffa hepatica y la gammagraffa hepatica.
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