WO2002088110A1 - Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline - Google Patents

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WO2002088110A1
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Kazuo Kubo
Teruyuki Sakai
Rika Nagao
Yasunari Fujiwara
Toshiyuki Isoe
Kazumasa Hasegawa
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Kirin Beer Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a quinoline derivative and a quinazoline derivative having an antitumor effect, and more particularly, to treatment of diseases such as tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, and lipodystrophy.
  • a quinoline derivative and a quinazoline derivative which are effective for water.
  • WO97X173229, JP-A-9-328872 and WO00 / 433666 disclose quinoline derivatives and quinazoline derivatives having an antitumor effect. Has been described. However, they do not disclose the compounds of the present invention.
  • the present inventors have found that a group of quinoline derivatives having an azolyl group and quinazoline derivatives have a strong antitumor effect.
  • An object of the present invention is to provide a compound having potent antitumor activity.
  • the compound according to the invention is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • X and Z represent CH or N, respectively;
  • Y represents 0 or S
  • RR and R 3 may be the same or different, a hydrogen atom, 6 Al kill group, C - represents 6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, a nitro group, or an amino group - 6 alkoxy group, C 2 the d-6 alkyl group, alkoxy group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, CI- 4 Al kill group, C -!
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 , RR 7 , and R 8 may be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom, a d-4 alkyl group, a d- 4 alkoxy group, a d- 4 alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, Or represents an amino group,
  • R 9 and R 1Q may be the same or different, and represent a hydrogen atom, a ( 6- alkyl group or an alkylcarbonyl group, and the alkyl part of the d-6 alkyl group or the d-4 alkylcarbonyl group is a halogen atom.
  • An atom, an alkoxy group, an amino group an amino group may be substituted with a 4-alkoxy group (may be substituted with a 4-alkyl group), or a saturated or unsaturated 3-7-membered carbocyclic group Or may be substituted by a heterocyclic group,
  • R 11 represents an azolyl group, and one or more hydrogen atoms on the azolyl group are a halogen atom, d-4 alkyl group, Ci-4 alkoxy group, d-4 alkylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, amino group Group (one or two hydrogen atoms on this amino group May be substituted by one or different ⁇ may have I 4 alkyl group), C l-4 alkoxycarbonyl alkylsulfonyl ⁇ alkyl, C i-4 alkyl carbonyl or C 3, - substituted by 5 cyclic alkyl group May be)
  • the compounds according to the present invention are useful for the treatment of diseases such as tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, arteriosclerosis atherosclerosis and positiosarcoma.
  • diseases such as tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, arteriosclerosis atherosclerosis and positiosarcoma.
  • 6- alkoxy means alkyl and alkoxy groups wherein the group is straight or branched and has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • C 2 - 6 alkenyl - the term "C 2 6 alkynyl”, number of carbon atoms contained in the group a straight-chain or branched-chain 2-6, preferably carbon number 1 to 4, alkenyl group and alkynyl group.
  • C ⁇ 6 alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
  • Examples of d- 6 alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, and t-butoxy.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a saturated or unsaturated 3- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring is preferably a 5- to 7-membered, More preferably, it may be a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring.
  • Examples of the saturated or unsaturated 3- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring include a phenyl group, a cycloheptyl group, a cyclohexyl group and a cyclopentyl group.
  • the saturated or unsaturated 3- to 7-membered heterocyclic ring contains at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • the hetero atom means an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • saturated or unsaturated 3- to 7-membered heterocyclic groups include pyridyl, piperidino, biperazino, morpholino, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, and Examples include a ridinyl group and a pyrazolyl group.
  • azolyl group refers to a 5-membered saturated or unsaturated heterocyclic group having two or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom as ring members. And at least one of the hetero atoms is a nitrogen atom.
  • R 1 preferably represents a hydrogen atom.
  • the CH alkyl, alkoxy, CH alkenyl and C 2-6 alkynyl groups which R ′s and R 3 can represent may be substituted by the group R ′′ — (S) m—.
  • the heterocyclic group is more preferably selected from a saturated or unsaturated 5-membered heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, or a nitrogen atom and an oxygen atom.
  • the hetero atom constituting the 6-membered heterocyclic group is more specifically one nitrogen atom and It can be one oxygen atom or one or two nitrogen atoms.
  • the substituted CH alkoxy group which R's R 2 and R 3 can represent is preferably a group 1 — (CH 2 ) ⁇ - ⁇ -(R 31 is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group.
  • C alkoxycarbonyl, amino (One or two hydrogen atoms of this amino group are substituted by an alkyl group (the Cw alkyl group may be substituted by a hydroxyl group or a Cw alkoxy group))
  • a group R 12 R 13 NC ( 0) —0— (R 12 and R 13 have the same meanings as defined in the formula (I)), or a group — (S) m- ( R "has the same meaning as defined in formula (I))
  • p represents an integer of 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2.
  • R 2 and R 3 are preferably C -! 4 alkoxy, more preferably to display the menu butoxy.
  • X preferably represents N or CH, and Z preferably represents CH.
  • At least one of R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represents a halogen atom.
  • RRR and R 8 preferably represents at least one chlorine atom or a fluorine atom.
  • R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 preferably represent at least one d- 4 alkyl group.
  • R 5 , R 6 R and R 8 preferably represent at least one of 4 alkoxy groups
  • R 5 , R 6 R 7 and R 8 preferably represent at least one of a 4 alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group and an amino group.
  • R 5 and R 6 are a halogen atom (more preferably a chlorine atom or a fluorine atom), a d- 4 alkyl group, a d- 4 alkoxy group, a d- 4 alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro Represents a group or an amino group, and: 7 and R 8 represent a hydrogen atom.
  • R g and R 1Q preferably represent a hydrogen atom.
  • R preferably represents the group (i).
  • Q represents 0 S or NH
  • R 22 and R 23 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a Ci 4 alkyl group, a d-4 alkoxy group, and a 4 alkylthio group.
  • Ci 4 alkoxy carboxymethyl sulfonyl ⁇ - represents a 5 cyclic alkyl group) - 4 alkyl, d-4 alkylcarbonyl or C 3
  • R 11 preferably represents the group (ii).
  • Q represents 0 S or NH;
  • R 22 and R 23 may be the same or different; a hydrogen atom, a halogen atom, a d-4 alkyl group, a d-4 alkoxy group, a C! - 4 alkylthio groups, trifluoperazine Ruo Russia methyl group, a nitro group, an amino group (one or two hydrogen atoms on this amino group may be substituted by the same or different and have good d-4 Al kill group) , Ci-4 alkoxycarbonyl ⁇ -4 alkyl, C ⁇ 4 alkylcarbonyl, or C3-5 cyclic alkyl group)
  • R 11 preferably represents a group (iii).
  • Q represents 0 S or NH
  • R 22 and R 23 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a d- 4 alkyl group, Ci- 4 alkoxy Group, d-4 alkylthio group, triflate Ruo Russia methyl group, nitro group, one or two hydrogen atoms on the amino group (the amino group substituted by the same or different and have good C! _ 4 Al Kill group may be),
  • C - represents a 5 cyclic alkyl group) - 4 alkoxycarbonyl
  • C Bok 4 alkyl C i - 4 alkyl carbonyl or C 3
  • R preferably represents the group (iV).
  • Q represents 0, S, or NH
  • R 22 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a Ci- 4 alkyl group, a ⁇ ⁇ 4 alkoxy group, a d- 4 alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group.
  • Group, amino group (the hydrogen atom of HN 1 or 2 on this amino group may be the same or different, and may be substituted with a C! -4 alkyl group), d-4 alkoxycarbonyl Ci -Represents 4 alkyl, Ci-4 alkyl carbonyl, or C 3-5 cyclic alkyl group)
  • R 23 preferably represents a hydrogen atom.
  • R 11 is preferably imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,4- And represents an optionally substituted azolyl group selected from the group consisting of an oxadiazolyl group and a 1,3,4-oxadazolyl group.
  • a preferred group of compounds of formula (I) include compounds of formula (la).
  • X represents CH or N
  • R 15 and R 16 may be the same or different and represent an alkoxy group
  • R 17 , R 18 , R 19 , and R 2Q may be the same or different
  • a hydrogen atom, a halogen atom, d- 4 alkyl represents 4 alkylthio group, triflate Ruo Russia methyl group, a nitro group, or an amino group, - group, C -! 4 alkoxy, C!
  • R 21 represents an azolyl group, and one or more hydrogen atoms on the azolyl group are a halogen atom, a Ci-4 alkyl group, a d-4 alkoxy group, a C! -4 alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, An amino group (one or two hydrogen atoms on the amino group may be the same or different and may be substituted with a d-4 alkyl group), d-4 alkoxycarbonyl ⁇ -4 alkyl, d -4 alkylcarbonyl or C 3, - may be substituted by 5 cyclic alkyl group)
  • R 15 and preferably represent methoxy.
  • R 17 , R 18 , R 1S , and R 2D preferably at least one of them represents a halogen atom.
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 2Q preferably represent at least one of a chlorine atom or a fluorine atom.
  • At least one of R 1 , R 18 , R 19 and R 2 ° represents a d- 4 alkyl group.
  • At least one of R 17 , R 18 R 19 and R 2 ° represents a d- 4 alkoxy group.
  • At least one of R 17 , R 18 R 19 and R 2Q represents a Ci-4 alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, or an amino group.
  • R 17 and R 18 are a halogen atom (more preferably a chlorine atom or a fluorine atom), a d- 4 alkyl group, a d-4 alkoxy group, a Ci-4 alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group , Or an amino group, and R 19 and R 2 ° represent a hydrogen atom. .
  • R 21 preferably represents the groups (i), (ii), (iii) or (iv).
  • R 21 is preferably an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a virazolyl group, an isoxazolyl group, an isothiazolyl group, a 1,3,4-thiadiazolyl group, a 1,2,4-thiadiazolyl group, a 1,2,4-oxdiazolyl group, Alternatively, it represents an optionally substituted azolyl group selected from the group consisting of 1,3,4-oxaziazolyl groups.
  • a more preferred group of compounds of formula (I) include compounds of formula (lb).
  • MeO represents a methoxy group
  • X represents CH or N
  • R 17 , R 18 , and R 19 may be the same or different
  • R 21 represents the group (i), (ii), (iii), or (iv))
  • R 21 preferably represents a group (i) (wherein Q represents 0), more preferably both R 22 and R 23 represent a hydrogen atom, or One of them represents a hydrogen atom and the other represents d- 4 alkyl.
  • R 21 preferably represents a group (iii) (wherein Q represents S), and more preferably, both R 22 and R 23 represent a hydrogen atom, or Represents a hydrogen atom, and the other represents d-4 alkyl.
  • Specific examples of the compound according to the present invention include the compounds described in Examples 1 to 75. More preferred specific examples of the compound according to the present invention include the following compounds.
  • the numbers in the brackets indicate the example numbers.
  • the compound according to the present invention can be a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Preferred examples are alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium or calcium salts; halogens such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide Inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, and phosphates; Lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethersulfonate; Arylsulfonates such as benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; fumaric acid, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, acetate, malate, lactate Organic acid salts such as ascorbate; and amino acid salts such as glycinate, phenylalaninate, glutamate, aspartate
  • the 4-quinoline quinazoline derivative is first prepared by (1) reacting a benzoate with formamide to obtain a quinazolone derivative, and (2) using toluene or sulfolane as a solvent in the presence of phosphorus oxychloride.
  • Quinazolone derivatives are generally synthesized in the presence of solvents such as benzoate, sodium methoxide, formamide, and N, N-dimethylformamide.
  • nitrophenol is reacted with a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative to synthesize a 41- (nitrophenoxy) quinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative.
  • a solvent eg, N, N-dimethylformamide
  • a catalyst eg, palladium hydroxide-carbon, palladium-carbon
  • an aminophenol can be converted to a 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative by reacting the 4-quinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative in the presence of a base (eg, sodium hydride) with a base (eg, sodium hydride). can get.
  • a base eg, sodium hydride
  • a base eg, sodium hydride
  • a 4- (aminophenoxy) quinazoline derivative is obtained by dissolving aminophenol in an aqueous sodium hydroxide solution, and dissolving the quinazoline derivative in an organic solvent with a quinazoline derivative having a four-port structure and a phase transfer catalyst (for example, tetra-n-butylammoniumpromi).
  • a phase transfer catalyst for example, tetra-n-butylammoniumpromi
  • the obtained 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative is reacted with an aldehyde or ketone, and after imine formation, a substituent can be inserted into R 9 by sodium cyanoborohydride or the like.
  • the derivative having a substituent introduced into R 9 is allowed to react with an isocyanate derivative according to a known method (Step 2), and a suitable alkylating agent (R 1 ( ) is added in the presence of a base (eg, sodium hydride). )
  • a suitable alkylating agent R 1 ( ) is added in the presence of a base (eg, sodium hydride).
  • a base eg, sodium hydride
  • R 9 and: R 1D also act on an urea derivative where R 9 and / or R 1D is a hydrogen atom in the presence of a base (eg, sodium hydride) with a suitable alkylating agent (R 1Q Ha 1) (Steps 5 and 7).
  • a base eg, sodium hydride
  • R 1Q Ha 1 suitable alkylating agent
  • the urea derivative in which R 9 and / or R 1G is a hydrogen atom is prepared by reacting the 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative obtained in Scheme 1 with an isocyanate derivative according to a known method. Alternatively, it can be produced by adding a triphosgene and then reacting with an appropriate amine derivative (R "NH 2 , R ⁇ R ⁇ NH) in the presence of a base (eg, triethylamine) (Steps 4 and 6).
  • a base eg, triethylamine
  • the compound of formula (I) in which Y is S is prepared by reacting the aminothiophenol derivative with the 4-quinoline quinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative in a suitable solvent (eg, benzene) in Scheme 1.
  • a suitable solvent eg, benzene
  • a 41- (quinolylsulfanyl) aniline derivative or a 41- (quinazolinylsulfanyl) aniline derivative can be obtained, and then it can be obtained by forming a peria moiety according to Scheme 2.
  • the compound of the present invention has a tumor growth inhibitory effect in vivo (Pharmacological Test Examples 2, 3, and 4).
  • the compound according to the present invention also inhibits the autophosphorylation activity of a human KDR intracellular domain that occurs when NIH3T3 cells stably expressing human KDR in vitro are stimulated with VEGF (vascular endothelial growth factor).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • Test example 1 When VEGF binds to KDR present on the cell membrane as a receptor for VEGF, it activates MAPK (mitogen-activated protein in kinase) through autophosphorylation of tyrosine kinase in the KDR intracellular domain (Shibuya, Ito N, Claesson-Welsh L., in Curr. Topics Microbiol Immunol., 237, 59-83 (1999); Abedi, H.
  • MAPK mitogen-activated protein in kinase
  • Angiogenesis at the site of disease is primarily associated with diseases such as tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, cystic sarcoma, and metastasis of solid cancers Known (Folkman, J. Nature Med.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the treatment of diseases such as tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, positiosarcoma, and metastasis of solid cancer.
  • the compounds according to the present invention can be administered to humans and non-human animals by any of the oral and parenteral (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) administration routes. it can. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is formulated into an appropriate dosage form according to the administration route.
  • oral and parenteral eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal
  • the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is formulated into an appropriate dosage form according to the administration route.
  • tablets, capsules, powders, granules, syrups for oral preparations Parenteral preparations include injections, suppositories, tapes, ointments and the like.
  • compositions can be produced by a conventional method using pharmaceutically acceptable carriers such as commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents, and diluents.
  • pharmaceutically acceptable carriers such as commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents, and diluents.
  • Excipients include, for example, lactose, glucose, corn starch, sorbitol, crystalline cell mouth, etc.
  • Disintegrators include, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, etc.
  • binder include dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • the lubricant include talc and stearin Magnesium acid, polyethylene glycol, hardened vegetable oils and the like can be mentioned.
  • the injection can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative, and the like, if necessary.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the dosage form, but is usually 0.5 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight in the total composition. is there.
  • the dose is determined as appropriate depending on the individual case in consideration of the patient's age, weight, gender, difference in disease, degree of symptoms, etc., for example, 0.01 to 100 mg / kg.
  • the recommended dose is 0.1 to 50 mg / kg, which is administered once or several times a day.
  • the compounds according to the invention can be administered in combination with other drugs. Administration can be simultaneous or sequential.
  • the compound according to the present invention acts on the vascular endothelial cells of the target blood vessel to regress the tumor, and then effectively eliminates the tumor by administering an anticancer agent.
  • the type of the anticancer drug, the administration interval, and the like can be determined depending on the type of the cancer and the condition of the patient. Diseases other than malignancy can be treated similarly.
  • tumors tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis
  • a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament for use in the treatment of a disease selected from the group consisting of atherosclerosis and mesothelial sarcoma.
  • a step of administering to a mammal eg, a human
  • a mammal eg, a human
  • a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention and, if necessary, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method for treating a disease selected from the group consisting of retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, and positron sarcoma.
  • a method of inhibiting angiogenesis of a target blood vessel comprising contacting a compound according to the present invention with a vascular endothelial cell of the target blood vessel.
  • Blood vessels involved in feeding nutrients to other tissues eg, tumor tissue, retinopathy tissue, rheumatoid arthritis tissue.
  • the contact between the compound according to the present invention and vascular endothelial cells can be performed, for example, by systemic administration (intravenous administration, oral administration, etc.), topical administration (transdermal administration, intraarticular administration, etc.), drug delivery using a carrier ( Ribosome, lipid microsphere, polymerized drug, etc.).
  • Example 7 N— ⁇ 4 -— [(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluorophenyl ⁇ 1-N,-(3-methyl-5-isoxazolyl) perrea
  • Example 8 N- ⁇ 4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinolyl) oxy ⁇ -— 3-fluorophenyl ⁇ —N, 1- (5-methyl-3-isoxazolyl) perhydric acid
  • Example 12 N— ⁇ 2-—clo—4 — [(6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ —N, 1- (5-methyl-3-isoxazolyl) derea
  • Example 1 N- ⁇ 2-—Mouth—4 — ⁇ (6,7-Dimethoxy-14-quinazolinyl) oxyphenyl ⁇ —N ′-(3-Methyl-5-isothiazolyl) perrea
  • Example 20 N— ⁇ 4 — “(6,7-dimethoxy-l-quinolyl) oxyl-l-l-fluorophenyl ⁇ —N, — (1H—5-virazolyl) perrea
  • Example 21 1 N— ⁇ 4 — [(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] —2—fluorophenyl ⁇ —N ′ — (5_methyl-1-1,3-thiazol-2-yl) Hydrochloride
  • Example 22 N- ⁇ 2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy, phenyl) _ ⁇ '— (4-methyl-1,3-thiazolu-2-yl) ⁇ ⁇ rare
  • Example 24 N- ⁇ 2-chloro-41C (6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl ⁇ _ ⁇ ′-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl) ⁇ ⁇ rare
  • Example 25 N- ⁇ 3-chloro-41C (6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy, phenyl ⁇ —N, mono (4,5-dimethyl-1,3-thiazolu-2-yl) ⁇ ⁇ rare
  • Example 28 N— ⁇ 4-[(6,7-dimethoxy—4-quinolyl) oxy] -12-fluorophenyl ⁇ —N,-(4-methyl-1,3-thiazolyl-2-yl) ⁇ rare hydrochloride
  • Example 29 Ethyl 2- ⁇ 2 _ [( ⁇ 4 — “(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy]] — 2-fluoroalirino ⁇ carbonyl) amino] -1,3-thiazol-1-yl 4-yl ⁇ acetate
  • Example 31 1 Ethyl 2- ⁇ 2-(( ⁇ 2-chloro-4 _ ((6,7-dimethoxy-14-quinolyl) oxy] anilino ⁇ carbonyl) amino) -11,3-thiazolu-4-yl ⁇ acete-1 G
  • Example 32 N— (5-Bromo-1,3-thiazo-1-yl-2-yl) -1-N,- ⁇ 2-chloro-1--4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phene Two ⁇ ⁇ ⁇ rare
  • Example 34 N— ⁇ 2-chloro-1-([6,7-dimethoxy-1-quinolyl) oxy] phenyl] —N, — (5-chloro-1,3-thiazo-1-yl-2-yl) ⁇ Rare
  • Example 35 N— (5-promo 1,3-thiazo-1-yl-2-yl) -N,- ⁇ 4-([6,7-dimethoxy-14-quinolyl) oxy-12-fluorophenyl ⁇ ⁇ rea
  • Example 38 N— ⁇ 2-chloro—4 — [(6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ -1-N ′ — (1,3-thiazol-12-yl) ⁇ ⁇ rare
  • Example 40 N— ⁇ 2-chloro-4-“(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ —N ′-(4,5-dimethyl-1,3-thiazole-2-yl) ⁇ ⁇ rare
  • Example 47 - ⁇ 3-Chloro-4-[[(6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl) oxy] phenyl] — ⁇ , 1- (5-methyl-1,3-thiazol-2-yl) perrea
  • Example 48 N— ⁇ 3-chloro-forty-one ((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ one N ′ — (4-methyl-1-, 3-thiazolyl-2-— Ill) Perea
  • Example 51 1 N- ⁇ 4-"(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy ⁇ -2 monofluorophenyl ⁇ -1-N,-" 5- (trifluoromethyl) 1-1,3,4-thio Asia Zone 2
  • Example 52 N- ⁇ 4-[(6,7-dimethoxy-14-quinolyl) oxy] -3 monofluorophenyl ⁇ -1-N,-[5- (trifluoromethyl) -1, 3,4-thio Asiazo's One-Ru 2-Ill]
  • Example 54 N— ⁇ 4 -— ((6,7-dimethoxy-41-quinolyl) -hydroxyl-phenyl) —N, 1- (5-methyl-1,3,4-thiadiazoyl-2-yl) ⁇ ⁇ rare
  • Example 56 N— ⁇ 4-((6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -13-methylphenyl ⁇ 1-N, 1- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) ⁇ rare
  • Example 58 N- ⁇ 4-[(6,7-dimethoxy-4-4-quinolyl) oxy] —2—fluorophenyl f-N ′ — (5-methyl-1,3,4-thiadiazoyl-2-yl) ⁇ ⁇ rare
  • Example 6 1 N— ⁇ 4 -— ((6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -1-3-methylphenyl ⁇ —N, 1- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazo-2-yl) ⁇ rare
  • Example 62 N— ⁇ 4 — [(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1-2,3-dimethylphenyl ⁇ —N ′-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazole-1-yl) ⁇ ⁇ rare
  • Example 63 N— ⁇ 4 — [(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] —2 monofluorophenyl ⁇ 1 N, 1 (5-ethyl-1,3,4-thiadiazole-21-yl) ⁇ rare
  • Example 64 N— ⁇ 4 -— ((6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy13-fluorophenyl ⁇ 100 ′ ′ — (5-ethyl-1,3,4-thiadiazole-21yl) perylene
  • Example 65 N— ⁇ 2-chloro-1,4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl ⁇ —N ′-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazole-2-y Le) Perea
  • Example 6 6 N— ⁇ 3-chloro-41-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] phenyl] 1-N, 1- (5-ethyl-1, 3,4-thiadiazo-2) ⁇ )) rare +
  • Example 69 N— (5-cyclopropyl-1-1,3,4-thiadiazo-2-yl) -1-N ′ — ⁇ 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] 1-2,5 -Dimethylphenyl ⁇ rare
  • 1,3,4-Thiadiazole (55 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation and extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HP LC developed with chloroform / acetone to give 55 mg of the title compound.
  • Example 70 N— ⁇ 4-C (6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1—2—fluorophenyl ⁇ —N, 1 “5— (Etylsulfanyl) —1,3,4-thiadiazo 1 roo 2-yl]
  • Example 71 1 N— ⁇ 4 -— ((6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] —2,3-dimethylphenyl) 1-N ′ — “5- (ethylsulfanyl) —1,3,3 4—China Asia 1—2—yl]
  • Example 72 N- ⁇ 2-chloro-1-41 [(6,7-dimethoxy-14-quinolyl) oxy] phenyl ⁇ —N ′ — [5- (trifluoromethyl) 1-1,3 4—Thia diazol _ 2—Yill]
  • Example 73 N— ⁇ 3-chloro-1-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl ⁇ 1-N,-“5- (trifluoromethyl) —1,3,4 —Thia diazole 1—Ill ⁇ ⁇ rea
  • Pharmacological test example 1 Measurement of KDR phosphorylation inhibitory activity using ELISA method NIH3T3 cells transfected with human KDR (Sawano A et al., Cell Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996), "Flt-1 but not KDR / F lk-1 tyrosine Kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular encothelial growth factor ”) in DMEM medium containing 10% fetal serum in 5% CO2 gas per day.
  • VEGF Human recombinant vascular endothelial growth factor
  • ELI SA microplate (Max is 0 rp; purchased from NUNC) and phosphate buffered saline (PY 20; purchased from Transduction Laboratories) at 5 g / ml 50 H1 of pH 7.4 was added, and the mixture was allowed to stand at 4 ° C for 1 ⁇ to solidify. After washing the plate, 300 ⁇ l of a blocking solution was added, and the plate was allowed to stand at room temperature for 2 hours to perform blocking. After washing, the entire amount of the above cell extract was transferred and allowed to stand at 4 ° C for 1 hour. After washing, a pile DR antibody (purchased from Sanyu Cruise) was reacted for 1 hour at room temperature.
  • PY 20 phosphate buffered saline
  • Example 36 0.0012
  • Example 37 37.0019
  • Example 38 ⁇ 0.001
  • Example 39 ⁇ 0.001
  • Example 40 ⁇ 0.001
  • Example 42 0.0047
  • Example 43 ⁇ 0.001
  • Example 44 0 0011
  • Example 45 ⁇ 0.001
  • Example 6 0.0074
  • Example 47 0.0028
  • Example 49 0.0031
  • Implementation jm Example i 'j 50 0.0063
  • Example 51 0.0037
  • Example 52 0.01 3 u
  • Example 53 0. 0012
  • Example 58 0. 036
  • Example m j, 59 0. 0013
  • Example 60 ⁇ 0. 001
  • Example 62 0. 0015
  • Example 64 0.0015
  • Example 65 ⁇ 0.001
  • Example 66 0.0037
  • Example 68 0.018
  • Example 70 0.0022
  • Example 71 0. 0031
  • Example ⁇ 2 0.0029
  • LC-6 Human lung carcinoma cells (LC- 6) (obtained from Central Institute for Experimental Animals) was transplanted into nude mice, as the average when the tumor volume became about 10 Omm 3 of tumor volume of each group is one uniform
  • the test compound was orally administered once a day for 9 days, and the vehicle was orally administered to the control group at a concentration of 2 Omg / kg.
  • the tumor volume on the day of administration was set to 1
  • the tumor volume on day X in the control group was CX
  • TX tumor growth inhibition rate
  • TGIR tumor growth inhibition rate
  • Table 3 shows the tumor growth inhibition rates for representative examples of the compounds of the present invention.
  • Pharmacological test example 3 Measurement of antitumor activity against human lung cancer cells (LC-16) using nutrat
  • Table 4 shows the tumor growth inhibitory rates for representative examples of the compounds of the present invention.
  • Pharmacological test example 4 Measurement of antitumor activity of compound 4 against human lung cancer cells (A549) or human colon cancer cells (LS174T) using nude mice

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Description

明 細 ァゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 発明の背景
発明の分野
本発明は、 抗腫瘍効果を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関し、 さらに詳細には、 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテロ一ム 性動脈硬化症、 力ポジ肉腫等の疾患の治療に有効なキノリン誘導体およびキナゾ リン誘導体に関する。
背景技術
WO 9 7X 1 7 3 2 9号公報、 特開平 9— 3 2 8 7 8 2号公報および WO 0 0 /4 3 3 6 6号公報には.、 抗腫瘍効果を有するキノリン誘導体およびキナゾリン 誘導体が記載されている。 しかし、 これらには本発明の化合物は開示されていな い。
発明の概要
本発明者らは、 ァゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体の 一群が強力な抗腫瘍効果を有することを見出した。
本発明は、 強力な抗腫瘍活性を有する化合物の提供をその目的と-する。
本発明による化合物は、 式 （I ) の化合物、 またはそれらの薬学土許容される 塩もしくは溶媒和物である。
Figure imgf000003_0001
(上記式中、
Xおよび Zは、 それぞれ、 CHまたは Nを表し、
Yは、 0または Sを表し、
R R および R3は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 6アル キル基、 C - 6アルコキシ基、 C 2- 6アルケニル基、 C 2-6アルキニル基、 ニトロ 基、 または、 アミノ基を表し、 この d- 6アルキル基、 アルコキシ基、 C 2 - 6アルケニル基、 C2- 6アルキニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 Ci— 4アル キル基、 C!-4アルコキシカルボニル基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2 の水素原子は、 それぞれ、 d -4アルキル基 （この Ci- 4アルキル基は水酸基また は アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてよい）、 基 R12R13N— C ( = 0) — 0— （R12および R13は、 同一または異なっていて もよく、 水素原子または C 4アルキル基 （このアルキル基は水酸基または d - 4 アルコキシ基により置換されていてもよい） を表す） 、 または基 R14— (S) m 一 （R"は、 Cい 4アルキル基により置換されていてもよい飽和または不飽和の 3— 7員炭素環式基または複素環式基を表し、 mは 0または 1を表す） により置 換されていてもよく、
R4は、 水素原子を表し、
R5、 R R7、 および R8は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 d- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 d-4アルキルチオ基、 トリ フルォロメチル基、 ニトロ基、 または、 アミノ基を表し、
R9および R1Qは同一または異なっていてもよく、 水素原子、 （ 卜 6アルキル基 または アルキルカルボ二ル基を表し、 d- 6アルキル基または d- 4アルキ ルカルボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 ァミノ 基 （アミノ基は〇ト4アルコキシ基により置換されていてもよい（ 4アルキル基 に置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽和の 3 _ 7員炭素環式基また は複素環式基により置換されていてもよく、
R11は、 ァゾリル基を表し、 ァゾリル基上の 1以上の水素原子は、 ハロゲン原 子、 d- 4アルキル基、 Ci— 4アルコキシ基、 d- 4アルキルチオ基、 トリフルォ ロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は同 一または異なっていてもよく〇ぃ4アルキル基で置換されていてもよい） 、 C l- 4 アルコキシカルボ二ル^ アルキル、 C i- 4アルキルカルボニル、 または C 3 - 5 環状アルキル基により置換されていてもよい）
本発明による化合物は、 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァ テ口ーム性動脈硬化症、 力ポジ肉腫等の疾患の治療に有用である。 発明の具体的説明
化合物
本明細書において、 基または基の一部としての 「(^-6アルキル」 および
6アルコキシ」 という語は、 基が直鎖または分岐鎖の炭素数 1〜 6、 好ま しくは炭素数 1〜 4、 のアルキル基およびアルコキシ基を意味する。
本明細書において、 基または基の一部としての 「C 2 - 6アルケニル」 、 「C 2 - 6 アルキニル」 という語は、 基が直鎖または分岐鎖の炭素数 2〜 6、 好ましくは炭 素数 1〜 4、 のアルケニル基およびアルキニル基を意味する。
Cぃ6アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 i一プチル、 s一プチル、 t一ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシ ルが挙げられる。
d— 6アルコキシの例としては、 メ トキシ、 ェトキシ、 n—プロボキシ、 i - プロポキシ、 n—ブトキシ、 i一ブトキシ、 s—ブトキシ、 t—ブトキシが挙げ られ 。
C 2 - 6アルケニルの例としては、 ァリル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキ セニル基が挙げられる。
C 2— 6アルキニルの例としては、 2—プロぺニル基、 プチニル基、 ペンチニル 基、 へキシニル基が挙げられる。
C 3- 5環状アルキルの例としては、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基が挙 げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子を意 味する。
飽和または不飽和の 3— 7員炭素環または複素環は、 好ましくは 5— 7員、 更 に好ましくは、 5または 6員、 の飽和または不飽和の炭素環または複素環である ことができる。
飽和または不飽和の 3— 7員炭素環または複素環の例としては、 フヱニル基、 シクロへプチル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチル基が挙げられる。
飽和または不飽和の 3— 7員複素環は、 酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子 から選択される異種原子を一個以上含む。 ここで、 異種原子とは、 酸素原子、 窒 素原子、 および硫黄原子を意味する。 飽和または不飽和の 3— 7員複素環式基の 例としては、 ピリジル基、 ピペリジノ基、 ビペラジノ基、 モルホリノ基、 イミダ ゾリル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサゾリル基、 チァゾ'リル基、 ビ口リジニル基、 ピラゾリル基が挙げられる。
本明細書において 「ァゾリル基」 は、 環員原子として、 窒素原子、 硫黄原子、 および酸素原子からなる群から選択される異種原子を二以上有する 5員の飽和ま たは不飽和複素環式基であって、 異種原子のうち少なくとも一つが窒素原子であ るものをいう。
R 1は好ましくは水素原子を表す。
R 's および R 3が表すことができる C Hアルキル基、 アルコキシ基、 C H アルケニル基および C2-6アルキニル基は、 基 R "— ( S ) m—により置換されて いてもよい。
R "が表すことができる炭素環式基および複素環式基は、 好ましくは、 飽和ま たは不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を表す。 炭素環式基は、 より好ましくは、 フエ二ル基を表す。 複素環式基は、 より好ましくは、 1〜4個 の窒素原子を含む飽和または不飽和の 5員複素環式基、 あるいは窒素原子および 酸素原子から選択される 1 ~ 2個の異種原子を含む飽和または不飽和の 6員複素 環式基を表す。 6員複素璟式基を構成する異種原子は、 より具体的には、 1個の 窒素原子および 1個の酸素原子であるか、 あるいは 1または 2個の窒素原子であ ることができる。
mが 0のとき一 （S ) m—は結合を表す。
R 's R 2および R 3が表すことができる置換された C Hアルコキシ基は、 好まし くは、 基 1— ( C H2) Ό - Ο - ( R31は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキ シ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2の水 素原子は、 それそれ、 アルキル基 （この Cwアルキル基は水酸基または Cw アルコキシ基により置換されていてもよい） により置換されていてもよい） 、 基 R12R13N-C ( = 0) 一 0— （R12および R13は式 （I) で定義された内容と同義 である） 、 または基 — (S) m- (R"は式 （I) で定義された内容と同義で ある） を表し、 pは 1~6、 好ましくは 1〜4、 より好ましくは 1または 2、 の 整数を表す） を表す。
R2および R3は、 好ましくは C!- 4アルコキシ、 より好ましくはメ トキシを表 す。
Xは好ましくは Nまたは C Hを表し、 Zは好ましくは C Hを表す。
R5、 R6、 R7、 および R8は、 好ましくは、 少なくとも 1つがハロゲン原子を 表す。
R R R および R8は、 好ましくは、 少なくとも 1つが塩素原子または フッ素原子を表す。
R5、 R6、 R7、 および R 8は、 好ましくは、 少なくとも 1つが d- 4アルキル 基を表す。
R5、 R6 R および R8は、 好ましくは、 少なくとも 1つが 4アルコキ シ基を表す
R5、 R6 R7、 および R8は、 好ましくは、 少なくとも 1つが 4アルキル チォ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表す。
好ましくは、 R5および R6が、 ハロゲン原子 （より好ましくは塩素原子または フヅ素原子） 、 d— 4アルキル基、 d— 4アルコキシ基、 d— 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表し、 ： 7および R8が水素 原子を表す。
Rgおよび R 1Qは好ましくは水素原子を表す。
R"は好ましくは基 （i) を表す。
Figure imgf000008_0001
(上記式中、 Qは 0 S、 または NHを表し、 R22および R23は同一または異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 Ci 4アルキル基、 d- 4アルコキシ 基、 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基 （この アミノ基上の 1または 2の水素原子は同一または異なっていてもよく C卜 4アル キル基で置換されていてもよい） 、 Ci 4アルコキシカルボ二ル^- 4アルキル、 d-4アルキルカルボニル、 または C3— 5環状アルキル基を表す）
R11は好ましくは基 （i i) を表す。
Figure imgf000008_0002
(上記式中、 Qは 0 S、 または NHを表し、 R22および R23は同一または異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 d-4アルキル基、 d- 4アルコキシ 基、 C!- 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基 （この アミノ基上の 1または 2の水素原子は同一または異なっていてもよく d- 4アル キル基で置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルコキシカルボ二ル^- 4アルキル、 Cぃ4アルキルカルボニル、 または C 3- 5環状アルキル基を表す）
R 11は好ましくは基 （i i i) を表す。
Figure imgf000008_0003
(上記式中、 Qは 0 S、 または NHを表し、 R22および R23は同一または異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 Ci— 4アルコキシ 基、 d- 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基 （この アミノ基上の 1または 2の水素原子は同一または異なっていてもよく C！ _ 4アル キル基で置換されていてもよい） 、 C!- 4アルコキシカルボニル C卜 4アルキル、 C i - 4アルキルカルボニル、 または C 3 - 5環状アルキル基を表す）
R"は好ましくは基 （i V) を表す。
Figure imgf000009_0001
(上記式中、 Qは 0、 S、 または NHを表 HNし、 R22は水素原子、 ハロゲン原子、 Ci- 4アルキル基、 〇ぃ4アルコキシ基、 d- 4アルキルチオ基、 トリフルォロメ チル基、 ニトロ基、 アミノ基 （このアミノ基上の HN 1または 2の水素原子は同一ま たは異なっていてもよく C!- 4アルキル基で置換されていてもよい） 、 d-4アル コキシカルボ二ル Ci- 4アルキル、 Ci-4アルキルカルボニル、 または C 3— 5環状 アルキル基を表す）
基 （i) および （i i) において、 R23は好ましくは水素原子を表す。
R 11は好ましくはイミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリ-ル基、 ピラゾリ ル基、 イソキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 1, 3， 4—チアジアゾリル基、 1， 2, 4—チアジアゾリル基、 1， 2, 4—ォキサジァゾリル基、 または 1, 3， 4一ォキサジァゾリル基からなる群から選択される置換されていてもよいァ ゾリル基を表す。
式 （I) の化合物の好ましい群としては、 式 （l a) の化合物が挙げられる。
、R21 (上記式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
R15および R16は同一または異なっていてもよく、 アルコキシ基を表し、 R17、 R18、 R19、 および R2Qは同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 C!— 4アルコキシ基、 C!- 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 または、 アミノ基を表し、
R21は、 ァゾリル基を表し、 ァゾリル基上の 1以上の水素原子は、 ハロゲン原 子、 Ci- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 C!- 4アルキルチオ基、 トリフルォ ロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は同 一または異なっていてもよく d- 4アルキル基で置換されていてもよい） 、 d-4 アルコキシカルボ二ル^- 4アルキル、 d-4アルキルカルボニル、 または C3 - 5 環状アルキル基により置換されていてもよい）
R15および は好ましくはメ トキシを表す。
R17、 ； R18、 R1S、 および R2Dは好ましくは少なくとも 1つがハロゲン原子を 表す。
R17、 R18、 R19、 および R2Qは好ましくは少なくとも 1つが塩素原子または フッ素原子を表す。
R1マ、 R18、 R19、 および R2°は好ましくは少なくとも 1つが d- 4アルキル 基を表す。
R17、 R18 R19、 および R 2 °は好ましくは少なくとも 1つが d— 4アルコキ シ基を表す。
R17、 R18 R 19 および R 2Qは好ましくは少なくとも 1つが Ci— 4アルキル チォ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表す。
好ましくは、 R17および R18が、 ハロゲン原子 （より好ましくは塩素原子また はフッ素原子） 、 d— 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 Ci-4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表し、 R19および R2°が水 素原子を表す。 .
R21は好ましくは前記基 （i) 、 （i i) 、 （i i i) 、 または （i v) を表 す。 R21は好ましくはイミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ビラゾリ ル基、 イソキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 1, 3， 4ーチアジアゾリル基、 1, 2, 4—チアジアゾリル基、 1， 2, 4—ォキサジァゾリル基、 または 1， 3 , 4—ォキサジァゾ 'リル基からなる群から選択される置換されていてもよいァ ゾリル基を表す。
式 （I)の化合物のより好ましい群としては、 式 （lb)の化合物が挙げられ る。
Figure imgf000011_0001
(上記式中、 MeOはメトキシ基を表し、 Xは CHまたは Nを表し、 R17、 R18、 および R19は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 d - 4 アルキル基、 アルコキシ基、 C - 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表し、 R21は、 前記基 （i) 、 （i i) 、 （i i i)、 または （i v) を表す）
式 （lb) において、 R21は好ましくは基 （i) (基中、 Qは 0を表す） を表 し、 より好ましくは、 R22および R23の両方が水素原子を表すか、 あるいはいず れか一方が水素原子を表し、 もう一方が d— 4アルキルを表す。
式 （lb) において、 R21は好ましくは基 （i i i) (基中、 Qは Sを表す） を表し、 より好ましくは、 R22および R23の両方が水素原子を表すか、 あるいは いずれか一方が水素原子を表し、 もう一方が d-4アルキルを表す。
本発明による化合物の具体例としては、 実施例 1〜 75に記載の化合物が挙げ られる。 本発明による化合物のより好ましい具体例としては、 下記の化合物が挙げられ る。 カツコ内の数字は実施例番号を示す。
(4) N— { 2 _クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキ シ] フエ二ル} — N， 一 （5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア、
(27) N- {4- [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 2—フ ルオロフェニル } 一 N， 一 （1, 3—チアゾ一ル一 2—ィル） ウレァヽ
(28) N— {4- [ (6， 7 -ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] —2—フ ルオロフェニル } 一 N， - (4—メチルー 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ウレ ァ、 および
(38) N- {2_クロロー 4— [ (6, 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} 一 N， 一 （ 1， 3 _チアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア。
本発明による化合物はその薬学上許容される塩とすることができる。 好ましい 例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金 属またはアルカリ土類金属塩；フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化 水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩 のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 ェ 夕ンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩； フマル酸、 コハク酸 塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酢酸塩、 リンゴ酸塩、 乳酸塩、 ァスコルビン酸塩のような有機酸塩；およびグリシン酸塩、 フエニルァ ラニン酸塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられ 本発明の化合物は、 例えば、 スキーム 1およびスキーム 2にしたがって製造で きる
スキー
Figure imgf000013_0001
(R， は C卜 6アルキル基等を表し、 I 1、 R2、 R R R5、 R 6、 R 7、 R 8 および Xは式 （I) で定義した内容と同義である） 本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、 または常法 によって容易に製造できる。 例えば、 4-クロ口キノリン誘導体は Org. Synth. Col. Vol .35272( 1955) 5Acta C im. Hung. , 112, 41( 1983)^ または、 W098/47873などに 記載されるような慣用的手段によつて合成することができる。
あるいは、 4 _クロ口キナゾリン誘導体は、 まず、 （1 ) 安息香酸エステルを ホルムアミドと反応させてキナゾロン誘導体を得、 ついで （2 ) トルエンまたは スルホランを溶媒として使用してォキシ塩化リンの存在下、 4—キナゾロン誘導 体を加熱することにより製造できる。 キナゾロン誘導体は安息香酸エステル、 ナ トリウムメトキシド、 ホルムアミ ド、 および N， N—ジメチルホルムアミ ドゃメ 夕ノールのような溶媒の存在下で合成するのが一般的である。
つぎに、 適当な溶媒中あるいは無溶媒中において、 ニトロフヱノールに対し 4 一クロ口キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させ、 4一 (ニトロフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を合成 した後、 適当な溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド） 中、 触媒 （例え ば、 水酸化パラジウム—炭素、 パラジウム一炭素） の存在下、 水素雰囲気下に おいて攪拌すると 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキ ナゾリン誘導体が得られる。 あるいはまた、 アミノフヱノールに対し、 塩基 （例 えば、 水素化ナトリウム） の存在下、 4一クロ口キノリン誘導体あるいは相当す るキナゾリン誘導体をさせると 4一 （アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるい は相当するキナゾリン誘導体が得られる。
あるいは、 4— (アミノフエノキシ） キナゾリン誘導体は、 ァミノフエノール を水酸化ナトリゥム水溶液に溶解し、 有機溶媒に溶解した 4一クロ口キナゾリン 誘導体と相関移動触媒 （例えば、 テトラ— n—プチルアンモニゥムプロミ ド） の 存在下、 または触媒なしで、 2相系反応させることによって製造できる。 スキーム 2
Figure imgf000015_0001
(Ha 1はハロゲン原子を表し、 R1 \ R3、 R4、 R5、 R6、 R\ R8、 R R' R"、 および Xは式 （I) で定義した内容と同義である）
得られた 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリ ン誘導体を塩基の存在下、 酸クロリ ドあるいは酸無水物と反応させ、 ついで、 水 素化リチウムアルミニウム等により還元することにより、 R9に置換基を挿入す ることができる （工程 1 A) 。
あるいは、 得られた 4一 （アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当す るキナゾリン誘導体をアルデヒドあるいはケトンと反応させ、 イミン形成後にシ ァノ水素化ホウ素ナトリウム等により、 R 9に置換基を挿入することができる
(工程 1B) 。
R 9に置換基が導入された誘導体を公知の方法にしたがってイソシアナ一ト誘 導体と作用させ （工程 2) 、 塩基 （例えば、 水素化ナトリウム） の存在下、 適当 なアルキル化剤 （R1()Ha l) を作用させる （工程 3) ことにより式 （I) の化 合物を製造できる。
R9および: R1Dは、 また、 R9および/または R1Dが水素原子であるウレァ誘導 体に塩基 （例えば、 水素化ナトリウム） 存在下、 適当なアルキル化剤 （R1QHa 1) を作用させる （工程 3) ことによつても導入できる （工程 5および 7) 。
R9および/または R1Gが水素原子であるウレァ誘導体は、 スキーム 1におい て得られた 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリ ン誘導体に、 公知の方法に従ってイソシアナ一ト誘導体を作用させるか、 あるい は、 塩基 （例えば、 トリェチルァミン） の存在下、 トリホスゲン添加後に適当な ァミン誘導体 （R"NH2, R^R^NH) を作用させることにより製造できる (工程 4および 6) 。
Yが Sである式 （I) の化合物は、 スキーム 1において、 適当な溶媒 （例えば、 クロ口ベンゼン） 中、 アミノチォフエノール誘導体に対し 4一クロ口キノリン誘 導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させることにより 4一 （キノリル スルファニル） ァニリン誘導体あるいは 4一 (キナゾリニルスルファニル) ァニ リン誘導体を得、 次いでスキーム 2に従ってゥレア部分を形成することにより得 ることができる。 化合物の用途/医薬組成物
本発明における化合物は、 インビボにおいて腫瘍増殖抑制作用を有する （薬理 試験例 2、 3、 および 4 ) 。
本発明による化合物は、 また、 インビトロにおいてヒト KDRを安定に発現する N IH3T3細胞を VEGF (vascular endothelial growth factor) で刺激したときに起 こるヒト KDR細胞内領域の自己リン酸化活性を阻害する （薬理試験例 1 ) 。 VEGF が VEGFのレセプ夕一として細胞膜上に存在する KDRに結合すると、 KDR細胞内領域 のチロシンキナーゼによる自己リン酸化を介し、 MAPK(mitogen- activated prote in kinase)の活性化などを引き起こす (Shibuya , Ito N, Claesson-Welsh L.， in Curr. Topics Microbiol Immunol . , 237, 59-83 (1999) ; Abedi, H. and Za chary, I響， J. Biol. Chem.， 2723 15442-15451 (1997)) 。 MA の活性化は血管 新生における血管内皮細胞の増殖に重要な役割を担うことが知られている （Mere nmies, J. et al" Cell Growth & Differリ 83-10 (1997) ; Ferrara, N. and D avis-Smyth, T.， Endocr. Rev. , 18， 4-25 (1997)) 。 従って本発明による化合 物は血管新生抑制作用を有する。
病態部位における血管新生は、 主として、 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リ ゥマチ、 乾癬、 ァテローム性動脈硬化症、 力ポジ肉腫のような疾患、 ならびに固 形癌の転移と深く結びついていることが知られており （Folkman， J. Nature Med.
1 : 27-31 ( 1995) ; Bicknell, R. , Harris, A. L. Curr. Op in. Oncol. 8: 60- 65 ( 1996)) 、 本発明による化合物は、 これらの治療に用いることができる。
本発明によれば、 本発明による化合物を含む医薬組成物が提供される。 本発明 による医薬組成物は腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテロ一 ム性動脈硬化症、 力ポジ肉腫のような疾患、 ならびに固形癌の転移の治療に用い ることができる。
本発明による化合物は、 経口および非経口 （例えば、 静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外 の動物に投与することができる。 したがって、 本発明による化合物を有効成分と する医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤型に処方される。
具体的には、 経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤 などが挙げられ、 非経口剤としては、 注射剤、 座剤、 テープ剤、 軟膏剤などが挙 げられる。
これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 希釈剤などの薬学上許容される担体を用いて常法により製造することが できる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結 晶セル口一スなどが、 崩壊剤としては、 例えば、 デンプン、 アルギン酸ナトリウ ム、 ゼラチン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンなどが、 結合剤としては例えばジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニル エーテル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが、 滑沢剤としては、 例えば、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植 物油などがそれそれ挙げられる。
また、 上記注射剤は、 必要により緩衝剤、 p H調整剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加して製造することができる。
本発明による医薬組成物中、 本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じ て異なるが、 通常全組成物中 0 . 5 _ 5 0重量％、 好ましくは、 1一 2 0重量％ である。
投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定されるが、 例えば 0 . 0 1— 1 0 0 mg/k g、 好ま しくは、 0 . 1— 5 0 mg/kgの範囲であり、 これを 1日 1回または数回に分けて 投与する。
本発明による化合物は他の医桀と組み合わせて投与することができる。 投与は、 同時にあるいは経時的にすることができる。 例えば、 対象疾患が悪性腫瘍の場合、 本発明による化合物を標的となる血管の血管内皮細胞に作用させることにより腫 瘍を退縮させ、 ついで、 抗癌剤を投与することにより腫瘍を効果的に消滅させる ことができる。 抗癌剤の種類や投与間隔等は癌の種類や患者の状態に依存して決 定できる。 悪性腫瘍以外の疾患も同様に治療できる。
本発明によれば、 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテロ一 ム性動脈硬化症、 および力ポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療に用い られる医薬の製造のための、 本発明による化合物の使用が提供される。
本発明によればまた、 治療上の有効量の本発明による化合物と、 必要であれば 薬学上許容される担体とを哺乳類 （例えば、 ヒト） に投与する工程を含んでなる、 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテローム性動脈硬化症、 お よび力ポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療方法が提供される。
本発明によれば、 更にまた、 本発明による化合物を標的血管の血管内皮細胞と 接触させることを含んでなる、 標的血管の血管新生を阻害する方法が提供される 標的血管としては、 疾患の原因となる組織 （例えば、 腫瘍組織、 網膜症組織、 関 節リウマチ組織） への栄養補給に関与する血管が挙げられる。 本発明による化合 物と血管内皮細胞との接触は、 例えば、全身投与 （静脈内投与、 経口投与等） 、 局所投与 （経皮投与、関節内投与等） 、 キャリア一を用いる薬物夕一ゲティング (リボソーム、 リピヅドマイクロスフェアー、 高分子化医薬等） により実施でき る。 実 施 例
以下実施例により本発明を詳細に説明するが、 本発明は下記実施例に限定され るものではない。
実施例 1 ： N— {3—クロロー 4— [ (6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル) ォ キシ] フエニル } — N' — （3—イソキサゾリル） ゥレア
3—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] ァニリン ( 2 Omg) をクロ口ベンゼン (2ml) ヽ N, N—ジィソプロピルェチルアミ ン （0. 2ml) に溶解した後、 クロ口ベンゼン （0. 5ml) に溶解したトリ ホスゲン （18mg) を加えて室温で 30分間攪拌した。 次に 3—イソキサゾ一 ルァミン （10mg) を加えて、 さらに 110°Cで一晩攪拌した。 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロ口ホルムで抽出し、 抽出液の溶媒を留去した。 残さをクロ口ホルム/メ夕ノ一ル展開する H P L Cに より精製し、 表題の化合物を 2mg、 収率 8%で得た。
^-NMR (CD C 13, 400MHz) : 4. 06 (s, 3H) ， 4. 07 ( s， 3 H) , 6. 35 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 37 (b r 5 1
H) , 7. 23 (d, J = 8. 8H z， 1 H) ， 7. 45 (s， 1 H) ， 7. 5 1 (dd, J = 2. 4, 8. 8Hz, 1 H) , 7. 60 (s， 1 H) , 7. 90 (d, J = 2. 4Hz, 1H) , 8. 2 9 (d, 3 = 2. 0Hz, 1 H) , 8.
49 (d， J = 5. 4H z, 1 H)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 441 (M++ l)
実施例 2 ： N— {3-クロロー 4— C (6， 7—ジメ トキシー 4-キノリル） ォ キシ] フエ二ル} — N' — (3—メチル一5—イソキサゾリル) ゥレア
3—クロ口— 4— [ (6， 7—ジメトキシ— 4一キノリル） ォキシ] ァニリン
( 2 Omg) をクロ口ベンゼン (2ml) 、 N， N—ジィソプロピルェチルアミ ン （0. 2ml) に溶解した後、 クロ口ベンゼン （0. 5 ml) に溶解したトリ ホスゲン （ 18mg) を加えて室温で 30分間攪拌した。 次に 3_メチル— 5— イソキサゾ一ルァミン （ 12mg) を加えて、 さらに 1 10°Cで一晩攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロ口ホル ムで抽出し、 抽出液の溶媒を留去した。 残さをクロ口ホルム/メタノール展開す る HPLCにより精製し、 表題の化合物を 5mg、 収率 18%で得た。
'H-NMR (CDC ls, 400 MHz) : 62. 28 ( s， 3 H) ， 4. 03
(s， 3H) , 4. 06 (s, 3Η) ， 6. 09 (s, 1 Η) , 6. 33 (d, J = 5. 4Hz, 1 Η) ， 7. 1 7 (d, J = 8. 8 H z, 1 H) , 7. 38
(d d, J = 2. 7， 8. 8 H z, 1 H) , 7. 43 (s, 1 H) , 7. 6 1
(s, 1 H) , 7. 73 (d， J = 2. 7H z, 1H) , 8. 47 (d, J = 5. 4Hz, 1H) , 8. 48 (b r5 1 H)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 455 (M++ 1)
実施例 3 ： N- {4- [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル) ォキシ Ί —3— フルオロフヱ二ル} — N， 一 （3—イソキサゾリル） ゥレア
4― [ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル） 才キシ] 一 3—フルォロアニリ ン （80 0mg) をクロ口ホルム （2 0ml) 、 トリエチルァミン （ 1. Om
I) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （378mg) を加え て室温で 10分間攪拌した。 次に 3—ァミノイソキサゾ一ル （252mg) を加 えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に氷水を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後 濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。 得られた結晶をクロマ トグラフィ一精製 （クロ口ホルム ：アセトン =2 ： 1) し、 得られた精製物に 1 0%塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、 ここで得られた結晶をエーテル洗浄 し表題の化合物を 5 54mg得た。
JH-NMR (DMS 0-d6j 400MHz) ： δ 4. 05 (3 H, s) , 4. 06 (3Η， s) ， 6. 86 (1Η， d, J= 1. 7Hz) , 6. 99 ( 1 Η, d， J = 6. 3Hz) ， 7. 36 ( 1 Η, dd, J= 1. 5 Hz, J = 9. OH z) , 7. 5 5 ( 1 H3 t, J = 9. 0Hz) , 7. 62 ( 1H, s) ， 7. 7 8 ( 1 H, s) ， 7. 83 (1H, dd, J = 2. 4Hz, J = 12. 9 H z) ， 8. 77 ( 1 H, d, J= l. 5 Hz) , 8. 85 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z) ， 9. 77 ( 1 H， s) ， 9. 96 ( 1 H， s)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 498 (M++ 1)
実施例 4 ： N- {2—クロ口— 4一 C ( 6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォ キシ] フエ二ル} 一 N' - (5—メチル一3—イソキサゾリル） ゥレア
2—クロロー 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ] ァニリン ( 10 Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 トリエチルァミン （0. 5ml) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を加えて室温 で 1 5分間攪拌した。 次に 3—アミノー 5—メチルイソキサゾ一ル （38mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで 分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた c 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/アセトンで展開する HP L Cにより精製し、 表題の化合物を 78 mg得た。
JH-NMR (CDC 13, 400 MHz) : 62. 42 (3H, s) ， 4. 02 (3H, s) ， 4. 03 (3H, s) , 6. 00 ( 1 H, b r) , 6. 49 ( 1
H, d, J= 5. 4Hz) , 7. 1 1 ( 1H, dd, J = 2. 7Hz, J = 9.
0Hz) , 7. 23 - 7. 27 ( l H， m) , 7. 4 1 (1 H, s) ， 7. 49 ( 1 H, s) ， 8. 36 (1H， d， J = 9. 0Hz) , 8. 44 (1 H, b r s) , 8. 50 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 9. 5 1 ( 1 H, br s) 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 453, 455 (M+- 1)
実施例 5 ： N— {2—クロ口一 4一 C (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォ キシ] フエ二ル} 一 N' — （3—メチルー 5—イソキサゾリル） ゥレア
2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] ァニリン ( 10 Omg) をクロ口ホルム （5 ml) 、 トリエチルアミン （0. 5ml) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を加えて室温 で 1 5分間攪拌した。 次に 5—アミノー 3—メチルイソキサゾ一ル （32mg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで 分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルム Zアセトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 53 m g得た。
'H-NMR (CD C 13, 400MHz) : 68. 46 ( 1 H， d, J = 5. 1 Hz) , 8. 23 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 70 (1 H， s) ， 7. 43 ( 1 H, s) ， 7. 37 ( 1 H, s) , 7. 15 ( 1 H, d, J = 2. 7H z) , 7. 07 - 7. 1 1 ( 1 H, m) , 6. 43 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z) , 5. 99 ( 1 H， s) , 3. 97 (6 H, s) , 2. 22 (3H, s) 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 453 (M+- 1)
実施例 6 ： N— {4— [ (6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ Ί -2 - フルオロフェニル } — N， 一 （ 3—メチル— 5—イソキサゾリル） ゥレア
2—フルオロー 4一 [ (6 , 7 -ジメトキシー 4—キノリル） 才キシ] ァニリ ン （ 10 Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 トリエチルァミン （0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 1 0 Omg) を加えて室 温で 1 5分間攪拌した。 次に 5—ァミノ— 3—メチルイソキサゾ一ル （37 m g) を加えて、 さらに室温で一晚攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホル ムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥さ せた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルムノアセトンで展 開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 53mg得た。
!H-NMR (CDC 13, 400MHz) : δ 8. 50 ( 1 Η, d， J = 5. 4 Hz) , 8. 20 (1H, d、 d, J = 9. 0Hz， J = 9. 0Hz) , 7. 7
3 ( 1 H, s) , 7. 49 (1H, s) , 7. 42 (1H, s) , 6. 99-7.
04 (1H, m) ， 6. 93 (1H, dd， J = 2. 7Hz, J= 11. 2 H z) , 6. 50 (1H5 d, J = 5. 4Hz) , 6. 05 ( 1 H, s) ， 4. 0 2 (6H, s) , 2. 27 (3H, s)
質量分析値 （ESI—MS, m/z) : 437 (M+- 1)
実施例 7 ： N— {4— [ (6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] ー3— フルオロフェニル } 一 N， - (3—メチルー 5—イソキサゾリル） ゥレア
4— [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ] —3—フルォロアニリ ン （ 80 Omg) をクロ口ホルム （ 2 Oml) 、 トリエチルアミン （ 1. Om 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （378mg) を加え て室温で 10分間攪拌した。 次に 5—アミノー 3—メチルイソキサゾ一ル （29 4mg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に氷水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。 ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。 得られた 結晶をクロマトグラフィー精製 （クロ口ホルム：アセトン = 2 ： 1) し、 得られ た精製物に 10%塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、 ここで得られた結晶を エーテル洗浄し表題の化合物を 669 mg得た。
^- MR (DMSO- de, 400MHz) ： δ 2. 18 (3H， s) ， 4.
04 (3H, s) , 4. 05 (3H, s) , 5. 99 ( 1 H, s) , 6. 93 ( 1H, d， J = 6. 6Hz) ， 7. 36 - 7. 39 ( 1 H, m) , 7. 53 (1H， t, J = 8. 8Hz) , 7. 57 (1H, s) , 7. 75 (1H, s) ,
7. 81 (1H, dd， J = 2. 7Hz, J = 13. 2Hz) ， 8. 81 ( 1 H5 d, J = 6. 6Hz) , 9. 61 ( 1 H, s) , 10. 44 (1H, s) 質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 439 (M++l)
実施例 8 ： N- {4- [ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ Ί — 3— フルオロフェニル } — N， 一 （5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア 塩酸
4— [ (6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] 一 3—フルォロア二リ ン （8 0 0mg) をクロ口ホルム （2 0ml) 、 トリエチルアミン （ 1. 0 m 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （378mg) を加え て室温で 10分間攪拌した。 次に 3—アミノー 5—メチルイソキサゾール （2 9 4mg) を加えて、 さらに室温で一晚攪拌した。 反応液に氷水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。 ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。 得られた 固体をクロマトグラフィー精製 （クロ口ホルム ：アセトン =2 ： 1) し、 得られ た精製物に 10%塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、 ここで得られた結晶を エーテル洗浄し表題の化合物を 598mg得た。
^-NMR (DMS O-de, 400MHz) ： δ 2. 38 (3Η, s) , 4. 0 5 (3 H, s) , 4. 0 6 (3H， s) ， 6. 56 ( 1 H, s) ， 7. 0 1 ( 1 H， d， J = 6. 6 H z) , 7. 34 - 7. 37 ( l H， m) ， 7. 5 5 ( 1 H, t, J = 9. 0Hz) , 7. 63 ( 1 H, s) , 7. 78 (1H， s) , 7. 83 (1 H， d d, J = 2. 4Hz, J= 13. 1Hz) , 8. 85 ( 1 H， d， J = 6. 6 Hz) , 9. 75 ( 1 H, s) ， 9. 80 ( 1H， s)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 439 (M++ 1)
実施例 9 ： N— {4— [ (6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキシ] —2— フルオロフェニル } — N， 一 （ 5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア
4- [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] —2—フルォロアニリ ン （80 Omg) をクロ口ホルム （2 Oml) 、 トリエチルアミン （ 1. Om 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （378mg) を加え て室温で 10分間攪拌した。 次に 3—アミノー 5—メチルイソキサゾール （27 Omg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に氷水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。 ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。 得られた 結晶をクロマトグラフィー精製 （クロ口ホルム ：アセトン =2 ： 1) し、 表題の 化合物を 636mg得た。
JH-NMR (CDC l3j 400MHz) : 62. 43 (3H, d, J = 0. 7 H z) , 4. 05 ( 3 H, s) ， 4. 05 (3 H, s) , 5. 9 6 ( 1 H, b r) , 6. 53 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z) , 7. 00 - 7. 02 (2 H, m) ， 7. 43 ( 1 E, s) ， 7. 5 1 (1 H, s) , 8. 05 ( 1 H， br) , 8. 29 ( 1 H, t , J = 8. 5 Hz) , 8. 5 2 ( 1 H, d , J = 5. 4H z) , 9. 44 (1 H5 br)
質量分析値 （E S I—MS， m/z) : 439 (M++ 1)
実施例 10 : N— {4ー 「 （6 , 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} — N' 一 ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル） ゥレア
4— [ (6， 7 -ジメ トキシー 4ーキナゾリニル) ォキシ] ァニリン （40m g) をクロ口ホルム （ 1. 2ml) 、 トリェチルァミン （0. 1ml) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （20mg) を加えて室温で 5分間 攪拌した。 次に 3—アミノー 5—メチルイソキサゾール （ 15mg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを用いて分液抽出 し、 得られた有機相を濃縮した。 続いて残渣をクロマトグラフィー精製 （クロ口 ホルム：アセトン = 2 ： 1 ) し、 表題の化合物を 2 0. O m 収率 3 5. 2 % で得た。
JH - NMR (DMS O-de, 400MHz) : 62. 37 (s， 3 H) ， 3. 98 (d, J = 5. 4H z， 6 H) ， 6. 5 5 (s， 1 H) ， 7. 24 (d， J =8. 8Hz, 2H) , 7. 38 (s, 1H) , 7. 54 (d, J = 9. 0Hz， 2 H) , 7. 5 6 (s , 1 H) , 8. 54 (s , 1 H) , 9. 0 1 (b r, 1 H) , 9. 5 6 (br, 1H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 420 (M+— 1 )
実施例 11 : N— {4_ 「 （6， 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ Ί フエ二ル} 一 N' — ( 3—メチルー 5—ィソキサゾリル) ゥレア
4- [ (6， 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル) ォキシ] ァニリン （40 m g) をクロ口ホルム （ 1. 2ml) 、 トリエチルァミン （0. 1ml) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （20mg) を加えて室温で 5分間 攪拌した。 次に 5—アミノー 3—メチルイソキサゾ一ル ( 15mg) を加えて、 さらに室温で一晚攪袢した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを用いて分液抽出 し、 得られた有機相を濃縮した。 続いて残渣をクロマトグラフィー精製 （クロ口 ホルム ：アセトン =2 ： 1) し、 表題の化合物を 9. 8mg、 収率 1 7. 3 %で 得た。
JH-NMR (CD C l s- di, 40 0MHz) \ 62. 27 (s， 3H) ， 4. 07 (d， J = 2. 9Hz3 6H) ， 6. 04 (s， 1H) ， 7. 24 (d， J = 8. 8Hz， 2H) ， 7. 33 (s， 1H) ， 7. 49 (dd， J = 2. 2 H z， 9. 0Hz， 2H) ， 7. 55 (s， 1 H) ， 8. 6 1 (s， 1 H) 質量分析値 （E S I _MS, m/z) : 420 (M+- 1)
実施例 12 ： N— {2—クロ口— 4— [ (6 , 7—ジメトキシ一 4—キナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル} — N， 一 ( 5ーメチルー 3—イソキサゾリル) ゥレア
2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニ リン （43mg) をクロ口ホルム （ 1. 2ml) 、 トリェチルァミン （0. lm 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （20mg) を加えて 室温で 5分間攪袢した。 次に 3—アミノー 5—メチルイソキサゾ一ル （ 1 5m g) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを 用いて分液抽出し、 得られた有機相を濃縮した。 続いて残渣をクロマトグラフィ 一精製 （クロ口ホルム：ァセトン =2 ： 1) し、 表題の化合物を 1 9. Omg、 収率 32%で得た。
^-NMR (DMSO-de, 400MHz) δ 2. 37 (s, 3 H) , 3. 98 (d， J = 6. 8H , 6 H) ， 6. 5 1 (s, 1 H) , 7. 32 (dd, J = 2. 7Hz, 9. 0Hz， 1 H) ， 7. 39 (s， 1 H) , 7. 55 (s, 1 H) , 7. 57 (d, J = 2. 7Hz, 1 H) ， 8. 20 (dd, J = 2. 6 9， 9. 0Hz, 1H) ， 8. 56 (s， 1H) , 8. 75 (br， 1H) ， 1 0. 14 (b r , 1 H)
質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 454 (M+- 1)
実施例 13 : N— ·ί2—クロロー 4— 「 （6 , 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル} -N3 一 (3—メチルー 5—イソキサゾリル) ゥレア
2—クロロー 4一 [ (6, 7 -ジメ トキシー 4—キナゾリニル) 才キシ] ァニ リン （43mg) をクロ口ホルム （ 1. 2ml) 、 トリェチルァミン （0. lm 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （20mg) を加えて Z5 室温で 5分間攪拌した。 次に 5—ァミノ一 3—メチルイソキサゾ一ル （ 1 5m g) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを 用いて分液抽出し、 得られた有機相を濃縮した。 続いて残渣をクロマトグラフィ —精製 （クロ口ホルム ：アセトン =2 ： 1) し、 表題の化合物を 18. lmg、 収率 3 1%で得た。
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 62. 18 (s, 3H) , 3.
98 (d, J= 6. 8Hz, 6H) ， 5. 98 (s, 1H) , 7. 33 (dd， J = 2. 4， 9. 0Hz， 1 H) ， 7. 40 ( s , 1 H) , 7. 5 5 (s， 1 H) , 7. 58 (d， J = 2. 7Hz， 1H) , 8. 17 (dd， J = 3. 9, 9. 0Hz, 1 H) , 8. 57 (s， l H)
質攀分析値 （E S I— MS, m/z) : 454 (M+- 1)
実施例 14 : N_ {3—クロ口— 4— [ (6 , 7—ジメトキシー 4一キナゾリ二 ル） ォキシ Ί フエニル } — N， 一 ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア
3—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キナゾリニル) 才キシ] ァニ リン （42mg) をクロ口ホルム (2. 0 ml)、 トリエチルァミン (0. 13 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 19mg) を加え て室温で 5分間攪拌した。 次に 3—アミノー 5—メチルイソキサゾ一ル （ 14m g) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを 用いて分液抽出し、 得られた有機相を濃縮し、 乾固した。 固形物にジェチルェ一 テルを加え、 濾過した。 濾液を濃縮し、 メチルアルコールを加えて、 出てきた結 晶を濾過し、 表題の化合物を 8. 8mg、 収率 1 5%で得た。
^-NMR (DMSO-de, 400MHz) : 62. 38 (s, 3H) , 3.
9 9 (d， J = 5. 9 Hz， 6H) ， 6. 55 (s， 1H) , 7. 40-7. 4 2 (m， 3H) , 7. 57 (s, 1H) ， 7. 84-7. 86 (m， 1H) , 8. 5 5 (s， 1 H) ， 9. 08 (b r, 1 H) , 9. 60 (br, 1 H)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 454 (M+- 1) 実施例 15 ： N- {3—クロロー 4一 [ (6 , 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ] フヱニル} 一 N， 一 （3—メチルー 5—イソキサゾリル） ゥレア
3—クロ口一 4一 [ (6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニ リン （84mg) をクロ口ホルム （2. 5ml) 、 トリエチルァミン （0. 25 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （38mg) を加え て室温で 5分間攪拌した。 次に 5—ァミノ— 3—メチルイソキサゾ一ル （27m g) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを 用いて分液抽出し、 得られた有機相を濃縮し、 乾固した。 得られた固体にジェチ ルエーテルを加え、 固形物を濾過した。 さらにメチルアルコールで洗い、 表題の 化合物を 34. 2mg 収率 30%で得た。
^-NM (DMS O-de, 400MHz) : 62. 18 (s, 3 H) , 3. 99 (d, J = 5. 9Hz， 6H) , 5. 99 (s， 1 H) , 7. 41 (s, 1 H) ， 7. 42 - 7. 45 (m， 2 H) ， 7. 57 (s, 1 H) ， 7. 84-7. 86 (m， 1 H) , 8. 54 (s, 1 H) , 9. 17 (b r , 1H) , 10. 3 1 (b r, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 454 (M+- 1)
実施例 16 : N— {4— [ (6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} —N， 一 （3—メチルー 5—イソチアゾリル） ゥレア
4一 [ (6， 7 -ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル) ォキシ] ァニリン (40m S) をクロ口ホルム （ 1. 2ml) 、 トリエチルァミン （0. 2ml) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （20mg) を加えて室温で 5分間 攪拌した。 次に 5—アミノー 3—メチルイソチアゾ一ル塩酸塩 （22mg) を加 えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを用いて分 液抽出し、 得られた有機相を濃縮した。 続いて残渣をクロマトグラフィー精製 (クロ口ホルム ：アセトン =2 ： 1) し、 表題の化合物を 17. 5mg、 収率 2 9. 7%で得た。
iH— NMR (CDC 13, 400MHz) : 62. 38 (s， 3H) , 4. 07 (d, J = 4. 4Hz, 6 H) ， 6. 40 (s, 1 H) , 7. 2 1 -7. 2 5 (m, 2H) ， 7. 33 (s, 1 H) , 7. 47 (d, J = 8. 8Hz, 2 H) ： 7. 55 (s, 1H) , 8. 60 (s, 1H)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 436 (M+- 1)
実施例 1 Ί ： N- {2—クロ口— 4— Γ (6, 7—ジメトキシ一 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ フエ二ル} —N' - (3—メチルー 5—イソチアゾリル） ゥレア
2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニ リン （43mg) をクロ口ホルム （ 1. 2ml) 、 トリエチルァミン （0. 2 m 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （20mg) を加えて 室温で 5分間攪拌した。 次に 5—アミノー 3—メチルイソチアゾ一ル塩酸塩 （2 2mg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホル ムを用いて分液抽出し、 得られた有機相を濃縮した。 続いて残渣をクロマトグラ フィ一精製 （クロ口ホルム ：アセ トン =2 ： 1) し、 表題の化合物を 13. 7m g、 収率 22%で得た。
'H-NMR (DMSO-de, 400MHz) : 62. 30 (s， 3 H) ， 3. 99 (d, J = 6. 6 Hz, 6 H) ， 6. 68 (s, 1 H) , 7. 34 (dd, J = 2. 7， 9. 0Hz, 1 H) , 7. 40 (s, 1 H) , 7. 56 (s， 1 H) ， 7. 59 (d, J= 2. 7 H z , 1 H) , 8. 13- 8. 17 (m， 1 H) , 8. 57 (s5 1H) , 8. 77 (b r , 1H) ， 10. 94 (b r, 1 H)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 470 (M+- 1)
実施例 18 : N— { 3—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' — （3—メチルー 5—イソチアゾリル） ゥレア
3—クロロー 4— [ (6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニ リン ( 84mg) をクロ口ホルム ( 2. 5 ml) ヽ トリエチルァミン (0. 50 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （38mg) を加え て室温で 5分間攪袢した。 次に 5—ァミノ— 3—メチルイソチアゾ一ル （38m g) を加えて、 さらに室温で一晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを 用いて分液抽出し、 得られた有機相を濃縮し、 乾固した。 ジェチルエーテルを加 え、 固形物を濾過した。 さらにメチルアルコールで洗い、 表題の化合物を 32. 2mg、 収率 27%で得た。 XH-NMR (DMS O-de, 40 OMH z) : 62. 30 (s， 3 H) ， 3. 9 9 (d, J = 5. 6 1 Hz, 6 H) ， 6. 68 (s, 1 H) ， 7. 41 (s， 1 H) , 7. 44 (s, 1 H) , 7. 48 (dd, J = 2. 4Hz, 8. 8 Hz, 1 H) , 7. 58 (s， 1H) , 7. 85 (d， J = 2. 4, 1 H) , 8. 5 5 (s, 1 H) , 9. 46 (b r, 1 H) , 1 0. 59 (br, 1 H)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 470 (M+- 1)
実施例 1 9 ： N— {3—クロ口一 4一 [ (6 , 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} — N' — （ 1 H— 5—ビラゾリル） ゥレア
3—クロロー 4— [ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] ァニリン ( 2 Omg) をクロ口ベンゼン (2ml)、 N, N—ジイソプロピルェチルアミ ン （0. 2ml) に溶解した後、 クロ口ベンゼン （0. 5 ml) に溶解したトリ ホスゲン （18mg) を加えて室温で 30分間攪拌した。 次に 1 H— 5—ビラゾ ールァミン （ 1 Omg) を加えて、 さらに 1 10°Cで一晩攪拌した。 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロ口ホルムで抽出し、 抽出液の溶媒を留去した。 残さをクロ口ホルム/メタノール展開する HP L Cに より精製し、 表題の化合物を lmg、 収率 4%で得た。
JH-NMR (.CD C 133 400 MHz) : 64. 05 (s、 3H) 、 . 07 (s、 3H) 、 5. 93 (d、 J = 2. 4Hz、 1H) 、 6. 34 (d、 J = 5. l Hz、 1 H) 、 7 · 20 (d、 J = 8. 8 H zヽ 1 H) ヽ 7. 43 (s、 1 H) 、 7. 52 (d、 J = 2. 4H zヽ 1 H) ヽ 7. 55 (dd、 J = 2. 7 H z, 8. 8Hz、 1 H) 、 7. 6 1 (s、 1 H) 、 7. 86 (d、 J = 2. 4H z、 1H) 8. 48 (d J = 5. 4Hz、 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 440 (M++ l)
実施例 20 : N— {4— 「 （6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ 1 一 2 一フルオロフェニル } — N， ― ( 1 H— 5—ビラゾリル） ゥレア
4— [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] —2—フルォロアニリ ン (2 Omg) をクロ口ベンゼン ( 1. 5ml)、 N, N—ジィソプロピルェチ ルァミン （0. 1 5ml) に溶解した後、 クロ口ベンゼン （0. 5ml) に溶解 したトリホスゲン （ 1 9mg) を加えて室温で 30分間攪拌した。 次に 1 H— 5 Z9 ーピラゾールァミン （ 10mg) を加えて、 さらに 100°Cで一晩攪拌した。 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロ口ホルム で抽出し、 抽出液の溶媒を留去した。 残さをクロ口ホルム/メタノール展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 3mg、 収率 1 1%で得た。
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 424 (M++ 1)
実施例 2 1 ： N— {4— [ (6 , 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ] —2 —フルオロフェニル } — N' ― (5_メチル一 1 , 3—チアゾール— 2—ィル） ゥレア塩酸塩
4一 [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] —2—フルォロアニリ ン （30 Omg) をクロ口ホルム （6ml) 、 トリエチルァミン （0. 3ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 142mg) を加えて室 温で 10分間攪拌した。 次に 2—ァミノ— 5—メチルチアゾ一ル （ 1 19mg) を加えて、 さらに室温で一晚攪拌した。 反応液に氷水を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ 過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。 得られた結晶をク 口マトグラフィ一精製 （クロ口ホルム：アセトン =2 ： 1) し、 10%塩化水素 メタノール溶液を加え濃縮し、 得られた結晶をエーテルで洗浄し、 表題の化合物 を 38 Omg得た。
'H-NMR (CDC 135 400 MHz) : δ 2. 47 (3Η, d, J= l . 5 Hz) , 4. 1 1 (3 H， s) ， 4. 19 (3 H, s) , 6. 82 (1H, d, J = 6. 6H z) ， 7. 08-7. 15 (2H, m) ， 7. 16 ( 1H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 63 ( 1 H, s) ， 8. 03 ( 1H, s) , 8. 27 ( 1 H， t , J = 8. 5H z) , 8. 63 ( 1H, d, J = 6. 6 H z)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 453 (M+- 1)
実施例 22 ： N- {2 _クロロー 4— 「 （6 , 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ， フエ二ル} _Ν' — （4ーメチル— 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ゥ レア
2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] ァニリン ( 10 Omg) をクロ口ホルム （ 1 Oml) 、 ピリジン （0. 1ml) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （45mg) を加えて室温で 1 0分 間攪拌した。 次に 2—アミノー 4—メチルチアゾ一ル （38mg) を加えて、 さ らに室温で一晩攪拌した。 反応液に氷水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を水洗、 飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後濃縮し得 られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。 得られた結晶をクロマトグラフ ィー精製 （クロ口ホルム ：アセトン =2 ： 1) し、 表題の化合物を 9 Omg得た。 ^-NMR (CDC 13, 400MHz) : 62. 40 (3H， d, J = 0. 7 Hz) , 4. 05 (3H， s) ， 4. 05 (3H， s) , 6. 44 ( 1H， d， J = 1. 0Hz) , 6. 5 1 ( 1H, d, J = 5. 1Hz) , 7. 1 5 ( 1 H, dd， J = 2. 7Hz, J = 9. 0Hz) , 7. 28 (1 H， d, J = 2. 7H z) , 7. 43 ( 1 H， s) , 7. 52 ( 1 H, s) , 8. 50 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz) , 8. 52 ( 1H, d, J = 5. 1 Hz)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 469 (M+- 1)
実施例 23 ： N- {4- C (6， 7—ジメトキシ— 4一キノリル） ォキシ] —2 一フルオロフェニル }一 N， 一 (4 , 5—ジメチル— 1， 3—チアゾ一ル一 2— ィル） ゥレア
4 - [ (6, 7 -ジメ トキシー 4—キノリル) 才キシ] - 2—フルォロアニリ ン （95mg) をクロ口ホルム （3ml) 、 ピリジン （0. 2 ml) に溶解した 後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （45mg) を加えて室温で 10分間 攪拌した。 次に 2—アミノー 4, 5—ジメチルチアゾ一ル塩酸塩 （54mg) を 加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に氷水を加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過 後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。 得られた結晶をクロ マトグラフィ一精製 （クロ口ホルム ：アセトン =2 ： 1) し、 表題の化合物を 2 9 mg得た。
!H— NMR (CDC la, 400MHz) : 62. 27 (3 H, s) , 2. 28 (3 H， s) , 4. 04 (3H, s) , 4. 05 (3H, s) , 6. 5 1 ( 1 H3 d， J = 5. 4Hz) ， 6. 9 7 - 7. 02 (2 H, m) , 7. 43 ( 1 H， s) , 7. 5 1 ( 1 H， s) ， 8. 39 (1 H, t, J = 8. 8Hz) ， 8. 5 1 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz)
質量分析値 （E S I—MS， m/z) : 469 (M++ 1)
実施例 24 ： N- { 2—クロ口— 4一 C (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} _Ν' - (4, 5—ジメチルー 1 , 3—チアゾール一2—ィ ル） ゥレア
2—クロロー 4— [ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] ァニリン (10 Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 トリエチルァミン （0. 5 ml) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （10 Omg) を加えて室温 で 15分間攪拌した。 次に 2_アミノー 4， 5—ジメチルチアゾール塩酸塩 （5 5mg) を加えて、 さらに室温で一晚攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口 ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/アセトン で展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 62mg得た。
JH-NMR (CDC la, 400MH z) : 68. 49 ( 1 H, d, J = 5. 2 Hz) ， 8. 46 ( 1 H, d， J = 9. OH z) , 7. 50 ( 1 H, s) ， 7. 41 ( 1 H, s) , 7. 24- 7. 26 (1 H, m) ， 7. 1 1 (1H, dd, J = 2. 7Hz， J二 9. 0Hz) ， 6. 4 8 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z) ， 4. 03 (3H, s) , 4. 03 (3H, s) ， 2. 26 (3H, s) , 2. 2 4 (3H， s)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 483， 485 (M+ - 1)
実施例 25 ： N- {3—クロロー 4一 C (6 , 7—ジメトキシ— 4一キノリル） ォキシ， フエニル } — N， 一 （4, 5—ジメチル— 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィ ル） ゥレア
3—クロロー 4— [ (6, 7—ジメ トキシー 4 _キノリル） ォキシ] ァニリン ( 1 0 Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 トリエチルァミン （0. 5 ml) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を加えて室温 で 1 5分間攪拌した。 次に 2—ァミノ— 4， 5—ジメチルチアゾ一ル塩酸塩 （5 5mg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口 ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥させた。得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/アセトン で展開する HP L Cにより精製し、 表題の化合物を 29 mg得た。
!H-NM (CDC 13, 400MHz) 6 S . 46 ( 1 H， d, J= 5. 4 Hz) , 7. 88 ( 1H, d, J = 2. 4H z) , 7. 59 ( 1 H, s) ， 7. 48 ( 1H， dd, J = 2. 4Hz5 J = 8. 8H z) , 7. 43 ( 1H, s) , 7. 23-7. 26 ( 1 H, m) , 7. 17 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 3 1 ( 1H， d， J = 5. 4Hz) ， 4. 05 (3H, s) ， 4. 03 (3H, s) ， 2. 25 (3H, s) ， 2. 19 (3H， s)
質量分析値 (E S I一 MS, m/z) : 483， 485 (M+— 1)
実施例 26 : N- [4- [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ] — 2 一 （トリフルォロメチル） フエニル] _N， - (4, 5—ジメチルー 1， 3—チ ァゾールー 2—ィル） ゥレア
4 - [ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 2— （トリフルォロ メチル) ァニリン ( 10 Omg) をクロ口ホルム ( 5ml) 、 トリエチルァミン (0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （100m g) を加えて室温で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 4, 5—ジメチルチア ゾ一ル塩酸塩 (55mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留 水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口 ホルム/ァセトンで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 43mg得
/ヒ o
JH-NMR (CDC 13, 400MHz) : 68. 50 ( 1 H, d, J = 5. 4 H z) , 8. 26 ( 1 H， d, J = 8. 6 Hz) ， 7. 50 ( 1 H， s) ， 7. 42 - 7. 46 (2H， m) ， 7. 35 (1 H， dd, J = 3. 0Hz、 J = 9. 0 Hz) , 6. 48 (1 H3 d, J = 5. 4Hz) , 4. 04 (3H, s) , 4. 03 (3H, s) , 2. 25 (3H, s) , 2. 2 1 (3H, s)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 5 17 (M+- 1) 実施例 27： N— {4- 「 （6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] 一 2 一フルオロフェニル }— N， 一 (1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア塩酸塩 4 - [ (6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] —2—フルォロアニリ ン （ 12 g) をクロ口ホルム （35 Oml)、 トリエチルァミン （50ml) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （12g) を加えて室温で 3 0分間攪桦した。 次に 2—ァミノチアゾ一ル （4. 77g) を加えて、 さらに室 温でー晚攪拌した。 反応液に氷水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水 洗、 飽和食塩水洗の後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 ろ過後濃縮し得られ た残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。 得られた結晶をさらにメ夕ノ一ルで 洗浄しろ別した。 このものに 10%塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、 得ら れた結晶をェ一テル ·エタノールの混液で洗浄し表題の化合物を 11. 5 g得た。 'H-NM (DMSO-de, 400MHz) ： δ 4. 04 (s, 3 H) ， 4. 05 (s, 3H) ， 7. 00 (d， J = 6. 8Hz， 1H) ， 7. 17 (d， J = 3. 7Hz， 1H) , 7. 27 - 7. 32 (m， 1H) , 7. 41 (d, J = 3. 7 Hz, 1 H) ， 7. 55 - 7. 60 (m， 1 H) , 7. 67 (s， 1 H) , 7. 77 (s， 1H) ， 8. 30— 8. 37 (m, 1 H) , 8. 85 (d, J = 6. 6 Hz, 1H) , 9. 35 (brs, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 441 (M++l)
実施例 28 ： N— {4- [ (6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ] 一 2 一フルオロフェニル }— N， - (4—メチルー 1, 3—チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレア塩酸塩
4 - [ (6 , 7—ジメ トキシ— 4—キノリル） ォキシ] —2—フルォロアニリ ン （ 10 g) をクロ口ホルム （300ml)、 トリエチルァミン （40ml) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （10g) を加えて室温で 3 0分間攪袢した。 次に 2—アミノー 4ーメチルチアゾール （4. 36 g) を加え て、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に氷水を加え、 クロ口ホルムで抽出した c 有機層を水洗、 飽和食塩水洗の後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 ろ過後濃 縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。 得られた結晶をクロマト グラフィー精製 （クロ口ホルム：アセトン = 2 ： 1) した。 得られた精製物に 1 0 %塩化水素メ夕ノール溶液を加え濃縮し、 得られた結晶をエーテル洗浄し表題 の化合物を 6. 0 g得た。
XH-NM (DMSO-ds, 400 MHz) ： δ 2. 24 (s, 3H) , 4. 04 (s , 3 H) , 4. 0 5 (s, 3 H) , 6. 7 1 (s， 1 H) , 7. 00 (d, J = 6. 8 Hz, 1H) , 7. 2 6-7. 3 1 (m, 1 H) ， 7. 55 - 7. 60 (m, 1 H) , 7. 68 (s, 1H) , 7. 76 (s, 1 H) , 8. 2 9-8. 36 (m, 1H) , 8. 84 (d, J = 6. 8Hz, 1H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 455 (M++ 1)
実施例 29 ：ェチル 2— {2_ [ ( {4— 「 （6 , 7—ジメトキシ— 4—キノ リル） ォキシ] — 2—フルォロア二リノ } カルボニル） ァミノ] ー 1， 3—チア ゾ一ル一4—ィル } アセテート
4一 [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 2—フルォロアニリ ン （30mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解した後、 トリェチルァミン （0. 3 ml) を加え、 クロ口ホルム （0. 2 ml) に溶解したトリホスゲン （27m g) を加えて室温で 30分間攪拌した。 つぎに、 クロ口ホルム （0. 6ml) に 溶解させた （2—アミノー 4—チアゾリル） 酢酸ェチルエステル （76mg) を 加えて、 室温で更に一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出 を行い、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた有機相 を減圧下濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマト グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 22 mg得た。
— NMR (CDC 13, 400 MH z) : 61. 29 (t, 3H, J = 7. 1 Hz) , 3. 76 (s, 2H) , 4. 04 (s， 3H) , 4. 05 (s, 3H) : 4. 23 (q, 2 H, J = 7. 1 Hz) , 6. 73 (s， 1H) ， 6. 52 (d: 1H, J = 5. 4Hz) , 6. 97- 7. 02 (m， 2H) , 7. 44 (s， 1 H) , 7. 5 1 (s, 1 H) , 8. 35 (t , 1 H, J = 9. 0Hz) , 8. 5 2 (d, 1H， J = 5. 4Hz)
質量分析値 （E S I - MS， m/z) : 525 (M+- 1) 実施例 30 ： N— [4— ( t e r t一プチル） 一 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィ ル] -Ν， - {4- 「 （6， 7—ジメトキシ一 4 キノリル） ォキシ] 一 2—フ ルオロフェニル } ゥレア
4- [ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 2—フルォロア二リ ン （30mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解した後、 トリェチルァミン （0. 3ml) を加え、 クロ口ホルム （0. 2ml) に溶解したトリホスゲン （27m g) を加えて室温で 30分間攪拌した。 つぎに、 クロ口ホルム （0. 6ml) に 溶解させた 2—ァミノ— 4一 t—ブチルチアゾ一ル （64mg) を加えて、 室温 で更に一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行い、 飽和 食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた有機相を減圧下濃縮 し、 残渣をクロ口ホルムノアセトンで展閧するシリカゲルクロマトグラフィ一に より精製し、 表題の化合物を 26 m g得た。
^-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： δ 1. 36 (s, 9H) , 4. 06 (s， 3H) , 4. 06 (s， 3H) , 6. 41 (s、 1 H) , 6. 54 (d， 1H， J = 5. 4H z) ， 7 , 00 -7. 04 (m， 2 H) ， 7. 45 (s， 1 H) , 7. 53 (s, 1 H) ， 8. 48 (t, 1 H, J = 8. 5Hz) ， 8. 5 3 (d， 1 H, J = 5. 1 Hz)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 495 (M+- 1)
実施例 3 1 ：ェチル 2— {2— [ ( {2—クロロー 4_ 「 （6 , 7—ジメトキシ 一 4—キノリル） ォキシ] ァニリノ } カルボニル） ァミノ] 一 1， 3—チアゾー ルー 4ーィル } ァセテ一ト
2—クロロー 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] ァニリン (3 Omg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解した後、 トリェチルアミ-ン （0. 3 ml) を加え、 クロ口ホルム （0. 2 ml) に溶解したトリホスゲン （27m g) を加えて室温で 30分間攪拌した。 つぎに、 クロ口ホルム （0. 6ml) に 溶解させた （2—アミノー 4一チアゾ'リル） 酢酸ェチルエステル （76mg) を 加えて、 室温で更に一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出 を行い、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた有機相 を減圧下濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/ァセトンで展開するシリカゲルクロマト グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 23 mg得た。
XH-NM (CDC 13, 400 MHz) : δ 1. 23 (t , 3Η, J = 7. 1 Hz) , 3. 76 (s, 2H) , 4. 05 (s， 3H) , 4. 05 (s, 3H) , 4. 2 1 (q, 2 H, J = 7. 1 Hz) , 6. 5 1 (d3 1 H， J = 5. 4H z) , 6. 75 (s， 1 H) , 7. 14 (dd, 1 H, J = 2. 7Hz, J = 9. 0H z) ， 7. 27 (d， 1 H, J = 2. 7Hz) ， 7. 44 (s， 1H) ， 7. 5 1 (s， 1 H) , 8. 46 (d, 1H, J = 9. 0Hz) , 8. 52 (d, 1 H， J = 5. 4Hz)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 541 (M+— 1)
実施例 32 : N— (5—ブロモ— 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） 一 N， - { 2 一クロ口一 4— [ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] フエ二ル} ゥ レア
2—クロ口一 4一 [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ] ァニリン (3 Omg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解した後、 トリェチルァミン （0. 3 ml) を加え、 クロ口ホルム (0. 2 ml) に溶解したトリホスゲン (27 m g) を加えて室温で 30分間攪拌した。 つぎに、 クロ口ホルム （0. 6ml) に 溶解させた 2—アミノー 5—ブロモチアゾ一ル臭素酸塩 （ 106mg) を加えて、 室温で更にー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行い、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた有機相を減圧下 濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/ァセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィ —により精製し、 表題の化合物を 6 mg得た。
^-NMR (CDC l3j 400 MHz) ： 4. 04 (s , 3 H) , 4. 04 (s, 3H) ， 6. 48 (d, 1 H， J = 5. 4Hz) ， 7. 1 6 (dd, 1 H: J = 2. 7Hz, J = 9. 0Hz) , 7. 26 (d, 1 H, J = 2. 7Hz) , 7. 35 (s， 1 H) , 7. 43 (s, 1H) ， 7. 50 (s， 1 H) , 8. 4 1 (d, 1H, J = 9. 0Hz) , 8. 51 (d, 1 H, J = 5. 4Hz) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 534 (M+- 1) 実施例 33 : N— 「4一 （ t e r t—プチル） — 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィ ル] — { 2—クロ口一 4一 C (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキ シ] フエ二ル} ゥレア
2 _クロロー 4— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] ァニリン (3 Omg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解した後、 トリェチルァミン （0. 3 ml) を加え、 クロ口ホルム （0. 2 ml) に溶解したトリホスゲン （27m S) を加えて室温で 30分間攪袢した。 つぎに、 クロ口ホルム （0. 6ml) に 溶解させた 2—アミノー 4一 t—プチルチアゾ一ル （64mg) を加えて、 室温 で更に一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行い、 飽和 食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた有機相を減圧下濃縮 し、 残渣をクロ口ホルム/ァセトンで展閧するシリカゲルクロマトグラフィーに より精製し、 表題の化合物を 14 mg得た。
XH-NM (CD C la, 400 MH z) δ 1. 36 (s， 9 Η) , 4. 05 (s， 3 H) ， 4. 06 (s， 3 H) ， 6. 42 (s、 1 H) ， 6. 54 (d， 1 H， J = 5. 1Hz) , 7. 1 5 (dd, 1 H5 J = 2. 7Hz, J = 9. 0 Hz) , 7. 28 (d, 1H， J = 2. 7H z) , 7. 45 (s， 1 H) , 7. 52 (s， 1 H) , 8. 40 (d， 1 H， J = 9. 0Hz) ， 8. 53 (d, 1 H， J = 5. 1 Hz)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 5 1 1 (M+- 1)
実施例 34： N— {2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル） ォキシ] フエニル } — N， ― ( 5—クロロー 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ゥ レア
2—クロロー 4— [ (6, 7ージメ トキシー 4—キノリル) 才キシ] ァニリン (3 Omg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解した後、 トリェチルァミン （0. 3 ml) を加え、 クロ口ホルム （0. 2 ml) に溶解したトリホスゲン （27m g) を加えて室温で 30分間攪拌した。 つぎに、 クロ口ホルム （0. 6ml) に 溶解させた 2—アミノー 5—クロ口チアゾール （7 Omg) を加えて、 室温で更 にー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行い、 飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた有機相を減圧下濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/ァセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィ一により 精製し、 表題の化合物を 6 m g得た。
^-NM (CD C 13, 400MHz) : 4. 04 (s， 3H) , 4. 05 (s, 3H) , 6. 50 (d, 1H, J = 5. 4H z) , 7. 15 (dd, 1H， J = 2. 7Hz, J = 9. 0Hz) ， 7. 26 - 7. 27 (m， 2 H)， 7. 4 4 ( s , 1 H) ， 7. 50 (s， 1 H) ， 8. 3 8 (t， 1 H, J = 9. OH z) , 8. 52 (d, 1 H, J = 5. 4Hz)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 489， 49 1 (M+— 1)
実施例 35： N— （ 5—プロモー 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィル） -N， - {4 一 [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4一キノリル） ォキシ 1 一 2—フルオロフェニル } ゥレア
4― [ (6 , 7—ジメ トキシ— 4—キノリル） 才キシ] - 2—フル才ロアニリ ン （30mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解した後、 トリェチルァミン （0. 3 ml) を加え、 クロ口ホルム (0. 2 ml) に溶解したトリホスゲン (27 m g) を加えて室温で 30分間攪拌した。 つぎに、 クロ口ホルム （0. 6ml) に 溶解させた 2—ァミノ— 5—プロモチアゾ一ル臭素酸塩 （ 106mg) を加えて、 室温で更にー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行い、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた有機相を減圧下 濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィ —により精製し、 表題の化合物を 5 m g得た。
'H-NMR (CDC 13， 400MHz) : 3. 93 (s , 3 H) , 3. 9 5 (s, 3H) , 6. 56 (d, 1 H， J = 5. l Hz) ， 7. 13 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 37-7. 49 (m, 4H) , 8. 16 (t, 1 H, J = 9. 3Hz) , 8. 50 (d, 1 H. J = 4. 9 Hz) , 8. 99 (b r， 1 H) , 1 1. 02 (b r, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 518， 520 (M+— 1) 実施例 3 6 : N- ( 5—ァセチルー 4—メチルー 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィ ル） 一N' — {4一 「 （6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] —2—フ ルオロフェニル } ゥレア
4 - [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 2—フルォロアニリ ン （30mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解した後、 トリェチルァミン （0. 3ml) を加え、 クロ口ホルム （0. 2ml) に溶解したトリホスゲン （27m g) を加えて室温で 30分間攪拌した。 つぎに、 クロ口ホルム （0. 6ml) に 溶解させた 5—ァセチル一 2—アミノー 4ーメチルチアゾ一ル （64mg) を加 えて、 室温で更に一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を 行い、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた有機相を 減圧下濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題の化合物を 6 mg得た。
XH-NMR (CDC 13, 400 MHz) : 62. 47 (s, 3H) , 2. 5 6 (s， 3H) ， 3. 93 (s, 3 H) ， 3. 9 5 (s， 3 H) ， 6. 57 (d， 1 H， J = 4. 9 H z) ， 7. 1 4 (d, 1 H， J = 8. 3Hz) ， 7. 38— 7. 41 (m， 1 H) , 7. 49 (s， 1H) , 7. 80 (s， 1 H) , 8. 1 7 (t, 1H, J = 9. 0Hz) , 8. 5 1 (d， 1 H, J = 5. 4Hz) , 9. 17 (s, 1H) , 1 1. 23 (br, 1H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 495 (M+- 1 )
実施例 37： N- (5—クロロー 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル） - {4 - [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ Ί —2—フルオロフェニル } ゥレア
4— [ (6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキシ] —2—フルォロアニリ ン （30mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解した後、 トリェチルァミン （0. 3ml) を加え、 クロ口ホルム （0. 2ml) に溶解したトリホスゲン （27m g) を加えて室温で 30分間攪拌した。 つぎに、 クロ口ホルム （0. 6ml) に 溶解させた 2—ァミノ一 5—クロ口チアゾール （70mg) を加えて、 室温で更 に一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行い、 飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた有機相を減圧下濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製し、 表題の化合物を 12mg得た。
^-NMR (CDC133 400MH z) : 63. 94 (s, 3H) , 3. 95 ( s， 3 Η) ， 6. 57 (d， 1 Η， J = 5. 4Ηζ) ， 7. 1 3 -7. 1 5 (m， 1 Η) , 7. 37 -7. 40 (m， 1Η) , 7. 41 (s, 1 Η) ， 7.
44 (s, 1 H) , 7. 49 (s, 1 H) , 8. 16 (t , 1 H, J = 9. OH z) ， 8. 5 1 (d, 1 H, J = 5. 1Hz) , 9. 00 (s, 1 H) , 1 1.
0 1 (br、 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 473 (M+- 1)
実施例 38 : N— {2—クロ口— 4— [ (6， 7—ジメトキシ一 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル}一 N' — （ 1， 3—チアゾ一ル一 2—ィル） ゥレア
2一クロロー 4一 [ (6, 7 -ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 才キシ] ァニ リン ( 1 0 O mg) をクロ口ホルム （ 5ml) 、 トリエチルァミン （0. 5 m 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を加え て室温で 15分間攪拌した。 次に 2—ァミノチアゾール （49mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を 行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/アセトンで展開する HPLCに より精製し、 表題の化合物を 3 lmg得た。
— NMR (CDC 13, 400 MHz) ： 68. 6 1 ( 1 H, s) ， 8. 47 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 5 1 ( 1H, s) , 7. 44 ( 1H, d, J = 3. 6Hz) ， 7. 36 ( 1H, d， J = 2. 7Hz) ， 7. 31 ( 1 H, s) , 7. 1 8- 7. 24 ( 1 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H, d, J = 3. 7H z) , 4. 05 (3H, s) , 4. 05 (3H， s)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 45 6 (M+- 1) 実施例 39 ： N— {2—クロ口— 4一 「 （6 , 7—ジメトキシー 4—キナゾリ二 ォキシ] フエニル } 一 N， 一 （5—メチル一 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィ ゥレア
2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニ リン （ 1 0 Omg) をクロ口ホルム （ 5ml) 、 トリェチルァミン （0. 5 m 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （l O Omg) を加え て室温で 1 5分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—メチルチアゾ一ル （5 8m g) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホル ムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥さ せた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/アセトンで展 開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 1 8mg得た。
'H-NMR (CD C 13, 400 MHz) : (58. 56 ( 1 H, s) , 8. 41
( 1 H, d， J = 9. O Hz) ， 7. 45 (1 H, s) ， 7. 29 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z) ， 7. 26 ( 1 H, s) , 7. 13 ( 1 H, d d, J = 2. 7 H z, J = 9. 0 H z) , 7. 00 ( 1 H, d , J = 1. 4Hz) , 4. 00
(3 H, s) ， 3. 99 (3H, s) ， 2. 34 (3H, d, J= l. OHz) 質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 470 (M+- 1)
実施例 40 ： N— {2—クロロー 4— 「 （6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル} — N' - (4, 5—ジメチルー 1， 3—チアゾール—2 一ィル） ゥレア
2—クロロー 4一 [ (6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニ リン ( 1 0 Omg) をクロ口ホルム (5ml) ヽ トリエチルアミン （0. 5 m 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を加え て室温で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 4, 5—ジメチルチアゾール塩酸 塩 （5 Omg) を加えて、 さらに室温で一晚攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/ァ セトンで展開する HPL Cにより精製し、 表題の化合物を 33 mg得た。
'H-NMR (CDC 13, 400 MH z) : 68. 6 1 ( 1H， s) , 8. 48 ( 1 H, d, J = 9. 0 Hz) , 7. 5 1 (1H, s) , 7. 34 ( 1H, d, J = 2. 7Hz) , 7. 31 ( 1 H, s) , 7. 17 ( 1 H, dd3 J = 2. 7 Hz, J = 9. 0Hz) , 4. 05 (3H, s) , 4. 05 (3H, s) , 2.
26 (3H, s) , 2. 24 (3 H5 s)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 484 (M+- 1)
実施例 41 ： N- {2-クロ口一 4— [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' — （4ーメチルー 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィ ル） ゥレア
2—クロロー 4一 [ (6, 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル) 才キシ] ァニ リン （ 10 Omg) をクロ口ホルム （ 5ml) 、 トリエチルアミン （◦ . 5 m 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を加え て室温で 1 5分間攪拌した。 次に 2—ァミノ— 4—メチルチアゾ一ル （6 0m g) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホル ムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥さ せた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/アセトンで展 開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 15mg得た。
'H-NMR (CDC 13, 400MHz) ： δ 8. 57 ( 1 H, d, J = 3. 0 H z) , 8. 43 ( 1H, d， J = 9. OHz) , 7. 46 ( 1 H, s) , 7.
30 - 7. 35 ( l H， m) ， 7. 24-7. 28 ( 1H, m) , 7. 10-7. 20 ( 1 H, m) , 6. 3 5 ( 1 H5 s) ， 4. 00 (6 H， s) , 2. 3 1 (3H， d, J= l . OHz)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 470 (M+- 1)
実施例 42 ： N- {4— [ (6 , 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリエル） ォキシ Ί フエ二ル} 一 N， 一 （ 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア
4 - [ (6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリン （40 m g) をクロ口ホルム （ 1. 2ml) 、 トリェチルァミン （0. 1ml) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （2 Omg) を加えて室温で 5分間 攪拌した。 次に 2—ァミノチアゾ一ル （ 15mg) を加えて、 さらに室温で一晩 攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを用いて分液抽出し、 得られた有機 相を濃縮した。 続いて残渣をクロマトグラフィー精製 （クロ口ホルム：ァセトン = 2 ： 1) し、 表題の化合物を 19. Omg、 収率 33. 4%で得た。
^-NMR (DMSO-de, 400MHz) : 63. 99 (d, J = 4. 88 Hz, 6 H) , 7. 12 (br, 1 H) , 7. 2 6 (d, J = 8. 78H z, 2 H) ， 7. 37- 7. 39 (m， 2H) , 7. 55 - 7. 59 (m, 3H) , 8. 54 (s , 1 H)
質量分析値 （ES I - MS, m/z) : 422 (M+- 1)
実施例 43 : N— {4— [ (6 , 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} — N' — （5—メチル一 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア
4- [ (6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル) 才キシ] ァニリン (40m g) をクロ口ホルム （1. 2 ml) 、 トリェチルァミン （0. 1ml) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （20mg) を加えて室温で 5分間 攪拌した。 次に 2—アミノー 5—メチルチアゾール （ 17mg) を加えて、 さら に室温でー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを用いて分液抽出し、 得られた有機相を濃縮した。 続いて残渣をクロマトグラフィー精製 （クロ口ホル ム ：アセトン =2 ： 1) し、 表題の化合物を 22. 5mgs 収率 38. 2 %で得 た。
^-NMR (CD C l3j 400MHz) : 62. 38 (d， J = l. 2 H z , 3 H) , 4, 07 (s, 6H) , 6. 96 (d, J= 1. 5 H , 1 H) ， 7. 2 1 (dd， J = 2. 2 Hz, 9. 0Hz, 2 H) ， 7. 32 (s, 1 H) ， 7.
5 6 (s， 1 H) , 7. 61 (dd, J = 2. 20, 9. 03Hz, 2H) ， 8.
60 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I - MS， mZz) : 436 (M+- 1)
実施例 44 : N- {4- [ (6, 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ Ί フエニル } — N' — （4—メチルー 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア
4一 [ (6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリン （40m g) をクロ口ホルム （1. 2ml) 、 トリェチルァミン （0. 1ml) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （20mg) を加えて室温で 5分間 攪拌した。 次に 2—アミノー 4ーメチルチアゾ一ル （ 17mg) を加えて、 さら に室温で一晚攪抻した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを用いて分液抽出し、 得られた有機相を濃縮した。 続いて残渣をクロマトグラフィー精製 （クロ口ホル ム：アセトン =2： 1) し、 表題の化合物を 11. 8mg、 収率 20. 0%で得 た。
XH-NM (CDC 133 400 MHz) ： δ 2. 38 (d, J = 0. 97Hz, 3H) , 4. 07 (d, J= 1. 2Hz, 6H) , 6. 41 (d, J= 1. OH z , 1 H) , 7. 23 -7. 27 (m3 2H) , 7. 32 ( s， 1 H) , 7. 5
6 (s, 1H) , 7. 64 (d， J = 8. 8Hz, 2 H) , 8. 62 (s, 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 436 (M+— 1)
実施例 45： N— {4— [ (6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} 一 N3 - (4， 5—ジメチル一 1， 3—チアゾ一ル一 2—ィル） ウレ
4— [ (6， 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） 才キシ] ァニリン (40m g) をクロ口ホルム （1. 2ml)、 トリエチルアミン (0. 2ml) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （20mg) を加えて室温で 5分間 攪拌した。 次に 2—アミノー 4, 5—ジメチルチアゾール塩酸塩 （24mg) を 加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを用いて 分液抽出し、 得られた有機相を濃縮した。 続いて残渣をクロマトグラフィー精製 (クロ口ホルム ：アセトン =2： 1) し、 表題の化合物を 25. 8mg、 収率 4 2%で得た。
^一 NMR (DMSO-de, 400MHz) : 62. 12 (s， 3H) ， 2. 21 (s， 3H) , 3. 98 (d, J = 5. 1Hz, 6H) , 7. 24 (d, J =8. 8Hz, 2H) ， 7. 38 (s， 1H) , 7. 56 (s, 1 H)， 7. 5
7 (d， J = 7. 3Hz, 2H)， 8. 54 (s， 1 H)
質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 450 (M+— 1) 実施例 46： N— {3—クロロー 4一 「 （6， 7—ジメトキシ一 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル} — N' - ( 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア
3—クロ口— 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニ リン （84mg) をクロ口ホルム （2. 5 ml) 、 トリエチルァミン （0. 25 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （38mg) を加え て室温で 5分間攪拌した。 次に 2—ァミノチアゾール （28mg) を加えて、 さ らに室温で一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを用いて分液抽出し、 得られた有機相を濃縮し、 乾固した。 次に固体にジェチルエーテルを加え、 固形 物を濾過した。 さらにメチルアルコールで洗い、 表題の化合物を 77. 5m ：、 収率 66%で得た。
一 NMR (DMS O-de, 400MHz) : 63. 9 9 (d, J = 5. 4H z, 6H) , 7. 13 (br, 1 H) , 7. 38 (d， J = 3. 7Hz, 1 H) ,
7. 41 (s, 1H) ， 7. 43 (s， 1H) , 7. 46 (dd, J = 2. 2 H z, 8. 8Hz， 1H) ， 7. 58 (s， 1H) ， 7. 89 (d， J = 1. 7 H z， 1 H) , 8. 54 (s, 1 H)
質量分析値 （E S I—MS， mZz) : 456 (M+- 1)
実施例 47： - { 3—クロロー 4— [ (6 , 7—ジメ トキシ一 4一キナゾリ二 ル） ォキシ] フエニル } — Ν， 一 （5—メチル— 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル） ゥレア
3—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニ リン （84mg) をクロ口ホルム （2. 5ml) 、 トリエチルァミン （0. 25 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （38mg) を加え て室温で 5分間攪拌した。 次に 2—ァミノ _ 5—メチルチアゾ一ル （32mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを用い て分液抽出し、 得られた有機相を濃縮し、 乾固した。 次に固体にジェチルェ一テ ルを加え、 固形物を濾過した。 さらにメチルアルコールで洗い、 表題の化合物を 8 1. 5mg、 収率 70%で得た。
一 NMR (DMSO - d6, 400MHz) : 62. 32 (s， 3H) , 3. 99 (d， J = 5. 6 Hz, 6H) , 7. 04 (b r, 1 H) , 7. 40-7. 47 (m, 3H) , 7. 58 (s, 1 H) , 7. 88 (b r, 1H) , 8. 55 (s， 1H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 470 (M+- 1)
実施例 48 : N— {3—クロ口— 4一 「 （6 , 7—ジメトキシー 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' — （4ーメチル一 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィ ル） ゥレア
3—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニ リン ( 84mg) をクロ口ホルム （ 2. 5 ml) 、 トリエチルァミン (0. 25 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （38mg) を加え て室温で 5分間攪拌した。 次に 2—ァミノ— 4ーメチルチアゾ一ル （32mg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムを用い て分液抽出し、 得られた有機相を濃縮し、 乾固した。 次に固体にジェチルェ一テ ルを加え、 固形物を濾過した。 さらにメチルアルコールで洗い、 表題の化合物を 78. 3mg、 収率 68 %で得た。
】H - NMR (DMSO-de, 400MHz) : 62. 23 (s， 3 H) ， 3 · 99 (d， J = 5. 6 1 Hz, 6 H) , 6. 64 (B r, 1 H) ， 7. 39 -7. 48 (m, 3H) , 7. 58 (s, 1 H) , 7. 89 (br, 1 H) ， 8. 54 (s, 1 H)
質量分析値 （E S I—MS， m/z) : 470 (M+- 1)
実施例 49 ： N— {3—クロ口一 4— C (6， 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' - (4, 5—ジメチル一 1 , 3—チアゾ一ル一 2 一ィル） ゥレア
3—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニ リン (84mg) をクロ口ホルム (2. 5ml)、 トリエチルァミン (0. 50 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （38mg) を加え て室温で 5分間攪拌した。 次に 2—ァミノ— 4, 5—ジメチルチアゾ一ル塩酸塩 (42mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口 ホルムを用いて分液抽出し、 得られた有機相を濃縮し、 乾固した。 次に固体にジ ェチルエーテルを加え、 固形物を濾過した。 さらにメチルアルコールで洗い、 表 題の化合物を 86. 4mg、 収率 68%で得た。
— NMR (DMSO— d6, 400MHz) : 62. 13 (s, 3H) , 2. 20 (s， 3Η) , 3. 99 (d, J = 5. 9 Hz, 6 H) , 7. 38-7. 4 9 (m, 3 H) ， 7. 57 (s , 1 H) ， 7. 88 (b r 5 1 H) ， 8. 54 (s, 1H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 484 (M+— 1)
実施例 50 : N- {4- C (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ 二ル}一 N， 一 [5— (トリフルォロメチル) 一 1， 3 , 4—チアジアゾール一 2—ィル] ゥレア
4- [ ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキシ] ァニリン （ 10 0m g) をクロ口ホルム （5ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 5ml) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を加えて室温 で 1 5分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—トリフルォロメチルー 1, 3, 4— チアジアゾール （7 Omg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸 留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ 口ホルム/ァセトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 43 mg 得た。
'H-NM (CDC 13, 400MHz) : 68. 45 -8. 50 ( 1 H, m) ：
7. 53 -7. 5 6 ( 1 H, m) , 7. 48 - 7. 52 ( 1H, m) , 7. 39
-7. 43 ( l H， m) , 7. 00-7. 24 (2 H, m) , 6. 42-6. 4
8 ( 1 H, m) ， 4. 03 (6H， s)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 490 (M+— 1)
実施例 5 1 ： N- {4- 「 （6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ Ί -2 一フルオロフェニル }一 N， - 「5— (トリフルォロメチル) 一 1， 3, 4—チ アジアゾ一ルー 2—ィル Ί ゥレア
4- [ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] —2—フルォロアニリ ン （ 10 Omg) をクロ口ホルム （5 ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を 加えて室温で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—トリフルォロメチルー 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ル （7 Omg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反 応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残 渣をクロ口ホルム/ァセトンで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を
6 2 mg得た。
'H-NMR (CDC 13， 400MHz) δ 8. 52 ( 1 Η, d， J= 5. 4 H z) , 8. 20 (1 H, dd3 J = 8. 9 Hz, J = 8. 9Hz) , 7. 48 ( 1 H， s) , 7. 44 ( 1 H, s) , 7. 00-7. 08 (2H, m) ， 6. 5 3 ( 1H, d, J = 5. 1 H z) , 4. 04 (3H， s) , 4. 03 (3H, s)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 508 (M+- 1)
実施例 52 : N- {4- [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ] —3 一フルオロフェニル }一 N， - [5— (トリフルォロメチル) — 1 , 3, 4—チ アジアゾ'一ルー 2—ィル] ゥレア
4 - [ (6 , 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] 一 3—フルォロア二リ ン （ 10 Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 1 0 Omg) を 加えて室温で 15分間攪拌した。 次に 2—ァミノ— 5—トリフルォロメチル— 1， 3, 4—チアジアゾ一ル （7 Omg) を加えて、 さらに室温で一晚攪拌した。 反 応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残 渣をクロ口ホルム/ァセトンで展開する HP L Cにより精製し、 表題の化合物を
72mg得た。
^- MR (CDC Is, 400MHz) : 58. 30— 8. 60 ( 1H, m) ; 7. 00 -7. 70 (5 H, m) , 6. 30 - 6. 50 ( 1 H, m) , 4. 05 (3 H， s) ， 4. 03 (3H, s)
質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 508 (M+— 1) 実施例 5 3 : N— {4— 「 （6， 7—ジメ トキシ— 4一キノリル） ォキシ] —2 , 3—ジメチルフエ二ル} -N3 — [5— (トリフルォロメチル） 一1 , 3， 4- チアジアゾールー 2—ィル] ゥレア
4- [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 2， 3—ジメチルァ 二リン （ l O Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン (0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （1 00m g) を加えて室温で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5_トリフルォロメチ ル— 1, 3, 4—チアジアゾ一ル （68mg) を加えて、 さらに室温で一晚攪拌 した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃 縮し、 残渣をクロ口ホルムノアセトンで展開する HPLCにより精製し、 表題の 化合物を 7 Omg得た。
'H— NMR (CD C la, 400MHz) : 68. 40 (1H, d， J= 6. 6 H z) ， 7. 60 - 7. 65 ( 1 H， m) ， 7. 55 ( 1 H, s) ， 7. 39
( 1H, s) ， 6. 99 ( 1 H3 d， J = 8. 8 Hz) , 6. 24 ( 1H, d, J = 5. 4H z) , 4. 0 1 (3H， s) ， 3. 99 (3H, s) ， 2. 30
(3H5 s) , 2. 12 (3H, s)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 5 18 (M+- 1)
実施例 54 : N— {4— 「 （6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） 才キシ 1 フエ 二ル} — N， 一 （5—メチル— 1 , 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア
4- [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ] ァニリン （ 1 0 0m g) をクロ口ホルム (5ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン (0. 5 ml) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ l O Omg) を加えて室温 で 15分間攪拌した。 次に 2—ァミノ— 5—メチル— 1, 3, 4—チアジアゾ一 ル （47mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルムノア セトンで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 49mg得た。
'H-NMR (CDC l3j 400MHz) : 8. 41 ( 1 H, d, J = 5. 4 Hz) , 7. 56 (2H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 50 (1H, s) , 7. 35 ( 1 H3 s) , 7. 20 -7. 25 (2 H, m) , 7. 07 (2H, d， J = 9. 0H z) , 6. 38 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z) , 3. 98 (6 H5 s) , 2. 46 (3H, s)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 43 6 (M+- 1)
実施例 55 : N— {4— 「 （6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ ] -2 —メチルフエ二ル} 一 N， 一 （5—メチルー 1， 3, 4—チアジアゾ一ル一2— ィル） ゥレア
4一 [ ( 6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] - 2ーメチルァニリン ( 1 0 Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （l O Omg) を 加えて室温で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—メチルー 1 , 3， 4ーチ アジアゾ一ル （49mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留 水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口 ホルム/アセトンで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 4 Omg得 た。
— NMR (CDC 13, 40.0MHz) : 68. 46 (1H, d 3 J = 5. 4 H z) , 8. 03 - 8. 1 5 ( l H， m) , 7. 54 ( 1 H, s) ， 7. 40 ( 1 H, s) ， 6. 95 -7. 07 (3H, m) , 6. 46 ( 1 H, d, J = 5. 2 H z) , 4. 03 (6 H， s) , 2. 5 1 (3 H， s) , 2. 28 (3 H, s)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 450 (M+- 1)
実施例 56 : N— {4一 「 （6， 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ] 一 3 一メチルフエニル } 一 N， 一 （5—メチル一1， 3, 4—チアジアゾールー 2— ィル） ゥレア
4― [ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] 一 3—メチルァニリン ( 1 0 Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 1 0 Omg) を 加えて室温で 1 5分間攪袢した。 次に 2—アミノー 5—メチルー 1 , 3, 4—チ アジアゾ一ル （49mg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に蒸留 水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口 ホルム/アセトンで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 58mg得 た。
'H-NMR (CDC 13, 400MHz) : 68. 38 ( 1H, d, J= 5 - 4 Hz) , 7. 53 ( 1 H, s) , 7. 48 ( 1 H， s) , 7. 36 ( 1H, s) , 7. 15-7. 2 1 (2 H, m) , 6. 25 ( 1 H， d, J = 5. 4Hz) , 4. 00 (3 H， s) , 3. 9 9 (3H, s) ， 2. 43 (3H, s) , 2. 06 (3H， s)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 450 (M+- 1 )
実施例 57 : N- {4- [ ( 6 , 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ - 2，
3—ジメチルフエ二ル} 一 N， - (5—メチル一 1 , 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア
4- [ (6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル) ォキシ ] 一 2， 3—ジメチルァ 二リン ( 10 Omg) をクロ口ホルム (5ml) 、 ジィソプロビルェチルァミン (0. 5ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （100m g) を加えて室温で 1 5分間攪拌した。 次に 2—ァミノ一 5—メチルー 1, 3，
4—チアジアゾ一ル （43mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液 に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣を クロ口ホルム/アセトンで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 52 mg得た。
XH-NMR (CDC 13, 400MHz) : 68. 3 6 ( 1 H, d， J = 8. 5 Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d) , 7. 55 ( 1 H, s) ， 7. 36 (1H, s) : 7. 90-7. 00 (2 H, m) , 6. 21 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz) , 4. 00 (3 H， s) , 3. 9 8 (3H, s) , 2. 45 (3H, s) ， 2. 1 8 (3H, s) , 2. 05 (3H, s) 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 464 (M+- l)
実施例 58 : N- {4- [ (6, 7—ジメ トキシ— 4—キノリル） ォキシ] —2 —フルオロフェニル f 一 N' — （5—メチルー 1 , 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2 —ィル） ゥレア
4- [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ] 一 2—フルォロアニリ ン （ 10 Omg) をクロ口ホルム （5 ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 1 0 Omg) を 加えて室温で 15分間攪拌した。 次に 2—ァミノ— 5—メチル— 1， 3， 4ーチ アジアゾ一ル （52mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留 水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口 ホルム/アセトンで展開する HP L Cにより精製し、 表題の化合物を 52mg得 た。
XH-NMR (CD C 13, 400MHz) ： δ 8. 46 (1 H， d, J = 5. 4 H z) , 8. 20 -8. 30 ( 1 H, m) , 7. 44-7. 46 ( l H， m) ， 7. 37 ( 1H， s) ， 6. 90 - 7. 00 (2H, m) ， 6. 47 (1 H， d, J = 5. 4Hz) , 3. 9 9 (3 H， s) , 3. 98 (3 H, s) , 2. 64 (3H， s)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 454 (M+- 1)
実施例 59 : N— {4— [ (6, 7—ジメトキシ— 4一キノリル） ォキシ] フエ 二ル}一 N' 一 (5—ェチルー 1， 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア
4― [ ( 6， 7 -ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] ァニリン ( 1 00m g) をクロ口ホルム （5ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 5ml) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を加えて室温 で 1 5分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一 ル （45mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/ァ セトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 72mg得た。 JH-NMR (CDC 13, 400MHz) : 68. 43 ( 1 H, d, J= 5. 4 Hz) , 7. 63 (2 H， d, J = 8. 8H z) , 7. 5 1 ( 1 H， s) ， 7. 37 ( 1 H, s) , 7. 1 1 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 6. 41 ( 1 H, d, J = 5. 1 Hz) , 3. 99 (3H, s) , 3. 99 (3H, s) , 3. 0 3 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 1. 41 (3H， t, J = 7. 6Hz) 質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 450 (M+- 1)
実施例 60 ： N- {4- C (6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] —2 一メチルフエ二ル} 一 N， 一 （5—ェチル— 1， 3, 4—チアジアゾ一ルー 2 _ ィル） ゥレア
4一 1(6, 7—ジメ トキシ— 4一キノリル) ォキシ] 一 2—メチルァニリン ( 10 Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン (0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （10 Omg) を 加えて室温で 1 5分間攪拌した。 次に 2—ァミノ— 5—ェチル— 1 , 3， 4ーチ アジアゾール （42mg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に蒸留 水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口 ホルム Zァセトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 68mg得 た。
— NMR (CDC 13, 400MH z) ： ^ 8. 43 ( 1 H, d, J = 5. 4 Hz) , 7. 90 ( 1 H， d， J = 8. OH z) , 7. 49 ( 1 H, s) ， 7. 37 ( 1H， s) , 6. 98 - 7. 05 (2 H, m) ， 6. 44 ( 1H, d, J = 5. 4H z) ， 3. 9 9 (6 H, s) ， 2. 9 8 ( 2 H, q, J = 7. 6 H z) ， 2. 39 (3H， s) ， 1. 36 (3 H， t, J = 7. 6 H z) 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 464 (M+- 1)
実施例 6 1 : N— {4— 「 （6， 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ] 一 3 一メチルフエニル } — N， 一 （5—ェチルー 1 , 3, 4ーチアジアゾ一ルー 2— ィル） ゥレア
4- [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] _ 3—メチルァニリン ( 1 0 Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （l O Omg) を 加えて室温で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—ェチルー 1, 3， 4ーチ アジアゾール （43mg) を加えて、 さらに室温で一晚攪拌した。 反応液に蒸留 水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口 ホルム/アセトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 7 lmg得 た。
^Η—匪 R (CDC Is, 400MHz) : 68. 39 ( 1 H, d , J = 5. 4 Hz) , 8. 17 ( 1 H, s) ， 7. 53 (1H, s) ， 7. 48 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 7. 36 ( 1 H， s) ， 7. 18-7. 30 (2H, m) , 6. 28 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz) , 4. 00 (3H, s) , 3. 99 (3 H, s) ， 2. 90 (2H， q， J = 7. 6 H z) , 2. 09 (3H， s) ， 1.
27 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z)
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 464 (M+- 1)
実施例 62 : N— {4— [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ 1 - 2 , 3ージメチルフェニル } — N' - (5—ェチルー 1， 3， 4—チアジアゾール一 2—ィル） ゥレア
4- [ (6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル) ォキシ] 一 2, 3—ジメチルァ 二リン （l O Omg) をクロ口ホルム (5ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン (0. 5ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （10 Om g) を加えて室温で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—ェチルー 1， 3， 4ーチアジアゾ一ル （44mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液 に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣を クロ口ホルム/ァセトンで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 53 mg得た。
iH— NMR (CDC 13, 400MHz) : 68. 38 ( 1H， d, J = 5. 1 Hz) , 7. 64 (1 H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 56 (1 H, s) , 7.
37 ( 1H, s) ， 6. 97 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 24 (1 H， d, J = 5. l Hz) ， 4. 0 1 (3H, s, ) ， 3. 99 (3H, s) ， 2.
9 9 (2H, q, J = 7. 6 H z) , 2. 32 (3H, s) , 2. 10 (3H, s) ， 1. 36 (3H, t， J = 7. 6 Hz)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 478， 479 (M+— 1)
実施例 63 : N— {4— [ (6， 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ] —2 一フルオロフェニル } 一 N， 一 （5—ェチルー 1 , 3 , 4—チアジアゾール—2 一ィル） ゥレア
4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ] — 2—フルォロアニリ ン （ 10 Omg) をクロ口ホルム （5 ml) 、 ジィソプロピルェチルァミン （0 · 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を 加えて室温で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—ェチルー 1 , 3, 4—チ アジアゾ一ル （43mg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に蒸留 水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口 ホルム/ァセトンで展開する HP L Cにより精製し、 表題の化合物を 49m g得 た。
JH-NMR (CDC 13, 400MHz) : 68. 46 ( 1 H, d, J = 5. 4 H z) , 8. 22 ( 1 H， q， J = 9. 1Hz) ， 7. 45 ( 1 H， s) ， 7. 37 ( 1 H， s) ， 6. 92 - 7. 00 (2H, m) ， 6. 47 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) ， 3. 99 (3H, s) ， 3 · 98 (3H， s) , 3. 0 1 (2 H, q， J = 7. 6 H z) , 1. 38 (3H， t， J = 7. 6 H z)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 468， 46 9 (M+— 1)
実施例 64 ： N— {4— [ (6， 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ 1 一 3 —フルオロフェニル } 一 Ν' — （5—ェチルー 1 , 3， 4—チアジアゾール—2 一ィル） ゥレア
4一 [ (6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 3—フルォロアニリ ン ( 10 Omg) をクロ口ホルム (5ml) 、 ジィソプロピルェチルアミン （0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ l O Omg) を 加えて室温で 1 5分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—ェチルー 1, 3， 4—チ アジアゾ一ル （41mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留 水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口 ホルム Zァセトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 53mg得 た。
JH-NMR (CDC ls, 400MHz) : 68. 44 (1H, d, J = 5. 1 H z) , 8. 26 ( 1 H5 b s) ， 7. 68 ( 1 H， dd, J = 2. 4Hz, J = 1 2. OH z) , 7. 53 ( 1 H, s) , 7. 37 (1H, s) ， 7. 28- 7 · 33 ( 1 H， m) , 7. 1 5- 7. 22 (2 H, m) ， 6. 37 ( 1 H, d d, J = 1. 0Hz, J = 5. 4Hz) , 4. 00 (3H, s) , 3. 99 (3 H， s) ， 3. 04 (2H， q, J = 7. 5Hz) , 1. 41 (3H, t , J = 7. 6 H z)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 468 (M+- 1)
実施例 65 ： N— { 2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル) ォキシ] フエ二ル} — N' - (5—ェチルー 1， 3， 4—チアジアゾールー 2— ィル） ゥレア
2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] ァニリン ( 10 Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を 加えて室温で 1 5分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—ェチルー 1, 3, 4—チ アジアゾール （41mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留 水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口 ホルムノアセトンで展開する HP L Cにより精製し、 表題の化合物を 2 lmg得 た。
JH-NMR (CDC 13， 400MH z) ： δ S . 46 ( 1 H， d, J = 5. 2 H z) ， 8. 25 ( 1H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 45 ( 1 H, s) ， 7. 37 ( 1 H, s) , 7. 22 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz) , 7. 09 ( 1 H, dd, J = 2. 7Hz, J = 9. 0H z) , 6. 46 (1H, d, J = 5. 2 H z) , 3. 99 (3H, s) , 3. 98 (3H, s) , 2. 99 (2H, q, J
=7. 6 Hz) , 1. 37 (3H, t , J = 7. 6 H z)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 484 (M+- 1)
実施例 6 6 : N— {3—クロロー 4一 [ (6 , 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} 一 N， 一 （5—ェチル— 1 , 3, 4—チアジアゾ一ルー 2— ィル） ゥレア +
3—クロ口一 4— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] ァニリン ( 10 Omg) をクロ口ホルム （5 ml) 、 ジィソプロピルェチルァミン （0.
5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を 加えて室温で 1 5分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—ェチルー 1 , 3, 4—チ アジアゾ一ル （4 lmg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液に蒸留 水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口 ホルム Zァセトンで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 48mg得 た。
^-NMR (CDC l3j 400MHz) : (58. 48 ( 1 H, d， J = 5. 4 Hz) , 7. 92 ( 1 H， d， J = 2. 7Hz) ， 7. 59 ( 1 H, s) ， 7. 45 -7. 52 (2 H, m) ， 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 6. 3 3 ( 1 H, d， J = 5. 4Hz) , 4. 05 (3 H， s) ， 4. 04 (3H, s) , 3. 0 1 (2H, q, J = 7. 6 Hz) , 1. 40 (3H, t, J = 7.
6 H z)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 484, 486 (M+ - 1)
実施例 67 ： N— {2—クロ口— 4一 C (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} -N3 - (5—シクロプロピル一 1 , 3， 4ーチアジアゾ一 ルー 2—ィル） ゥレア
2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） 才キシ] ァニリン ( 10 Omg) をクロ口ホルム （5 ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 5ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解した.トリホスゲン （ 10 Omg) を 加えて室温で 1 5分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—シクロプロピル一 1 , 3: 4—チアジアゾ一ル （5 5mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液 に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣を クロ口ホルム/アセトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 32 mg得た。
^-NM (CDC 13, 400MHz) : 68. 5 1 ( 1 H3 d, J = 5. 4 Hz) , 8. 29 ( 1H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 50 ( 1 H, s) , 7. 42 ( 1 H, s) ， 7. 27 ( 1 H， d3 J = 2. 7Hz) , 7. 14 ( 1H, d, d, J = 2. 7Hz5 J = 9. 0Hz) , 6. 5 1 ( 1H, d， J = 5. 1 H z) , 4. 04 (3H, s) ， 4. 03 (3H, s) ， 2. 2 3 - 2. 3 1
( 1 H， m) , 1. 07 - 1. 23 (4H， m)
質量分析値 （ES I—MS， m/z) : 496 , 498 (M+— 1)
実施例 68 ： N— {3—クロ口一 4— [ (6 , 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' - ( 5—シクロプロビル一 1， 3， 4ーチアジアゾ一 ル一 2—ィル） ゥレア
3—クロ口一 4— [ ( 6， 7—ジメトキシ一 4一キノリル） ォキシ] ァニリン
( 10 Omg) をクロ口ホルム (5ml) 、 ジイソプロビルェチルァミン （0. 5ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ l O Omg) を 加えて室温で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—シクロプロピル— 1 , 3， 4ーチアジアゾ一ル （55mg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液 に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣を クロ口ホルム/アセトンで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 42 mg得た。
^-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 68. 43 ( 1 Η, d, J = 5. 4 Hz) , 8. 37 (1 H, br s) ， 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 54 (1 H, s) , 7. 50 (1 H, d d , J = 8. 8Hz, J = 2. 7H z) , 7. 37 ( 1 H， s) , 7. 1 6 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 2 8 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) , 4. 0 1 (3 H, s) , 3. 99 (3 H， s) , 2. 22-2. 31 (lH， m) ， 1. 15-1. 22 (2H, m) , 1. 12-1. 08 (2H3 m)
質量分析値 （ESI—MS， m/z) : 496 (M+- 1)
実施例 69 ： N— （5—シクロプロピル一 1 , 3， 4—チアジアゾ一ルー 2—ィ ル） 一 N' — {4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ]一 2， 5 ージメチルフエ二ル} ゥレア
4— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ ] — 2, 5—ジメチルァ 二リン （l OOmg) をクロ口ホルム （5ml)、 ジイソプロピルェチルァミン
(0. 5 ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Om g) を加えて室温で 15分間攪拌した。 次に 2 _アミノー 5—シクロプロピル一
1， 3， 4ーチアジアゾール （55mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/ァセトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物 を 55mg得た。
JH-NMR (CD C 13, 400 MHz) ： 8. 40 (1H, d， J = 5. 4 H z) ， 7. 80 (1H, s) ， 7. 54 (1H, s) , 7. 37 (1H, s) ， 6. 91 (1H， s) , 6. 27 (1H， d, J = 5. 4Hz) , 5. 27 (1 H， brs) , 4. 00 (3 H3 s) , 3. 99 (3 H, s) , 2. 34 (3 H, s) ， 2. 13-2. 27 (lH， m) , 2. 11 (3H， s) ， 1. 10-1. 20 (2H, m) ， 0. 98— 1. 08 (2H， m)
質量分析値 （ES I— MS, mZz) : 490 (M+- 1)
実施例 70： N— {4— C (6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ 1 —2 —フルオロフェニル } — N， 一 「5— (ェチルスルファニル) —1, 3, 4—チ アジアゾ一ルー 2—ィル] ゥレア
4- [ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] 一 2—フルォロアニリ ン ( 10 Omg) をクロ口ホルム （5 ml) 、 トリエチルァミン (0. 5ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （10 Omg) を加えて室 温で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—ェチルチオ— 1， 3， 4ーチアジ ァゾ一ル （5 5mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留水を 加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホル ム Zアセトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 3 lmg得た。
— NMR (CDC 13, 400MHz) : 68. 45 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z) , 8. 18 ( 1H, dd, J = 9. 1 Hz, J = 9. 1Hz) , 8. 09 ( 1 H, b r s) , 7. 44 ( 1H, s) , 7. 37 (1H， s) , 6. 90 - 7. 00 (2H， m) ， 6. 47 ( 1 H， d， J = 5. 2Hz) ， 3. 99 (3 H， s) ， 3. 98 (3H， s) ， 3 · 16 (2 H, q， J = 7. 3 H z) ， 1. 37 (3H, t, J = 7. 3Hz)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 500 (M+- 1)
実施例 7 1 : N— {4— 「 （6 , 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ] ― 2， 3—ジメチルフエニル） 一 N' — 「5— (ェチルスルファニル) — 1 , 3, 4— チアジアゾ一ル一 2—ィル] ゥレア
4 - [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル) ォキシ] —2， 3—ジメチルァ 二リン （ l O Omg) をクロ口ホルム （5ml)、 トリェチルァミン （0. 5 m 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ l O Omg) を加え て室温で 1 5分間攪抨した。 次に 2—アミノー 5—ェチルチオ— 1 , 3, 4—チ アジアゾ一ル （60mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸留 水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口 ホルム Zアセトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 53mg得
7し ο
'H-NMR (CDC 13, 400 MHz) : 68. 38 (1H, d, J = 5. 4 Hz) , 7. 56 ( 1 H， s) ， 7. 52 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 37 ( 1 H, s) ， 6. 95 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 6. 23 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 4. 0 1 (3H, s) ， 3. 99 (3 H, s) , 3. 1 3 (2 H, q, J = 7. 3Hz) , 2. 2 8 (3 H, s) , 2. 08 (3 H， s) , 1. 37 (3H， t, J = 7. 3Hz) 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 5 10 (M+— 1)
実施例 72 ： N- {2—クロ口一 4一 [ (6 , 7—ジメトキシ一 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} — N' — [5— (トリフルォロメチル) 一 1， 3, 4—チア ジァゾ一ル _ 2—ィル] ゥレア
2—クロロー 4— [ (6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] ァニリン (10 Omg) をクロ口ホルム （5 ml) 、 トリエチルァミン （0. 5ml) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ l O Omg) を加えて室温 で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—トリフルォロメチルー 1, 3， 4— チアジアゾ一ル （6 5mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸 留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ 口ホルム/ァセトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 48mg 得た。
^-NMR (CDC 13, 400MHz) : 68. 52 ( 1 H, d, J= 5. 2 Hz) , 8. 28 ( 1 H， d, J = 9. OHz) , 7. 93 ( 1H, s) , 7. 48-7. 54 ( 1 H, m) , 7. 38-7. 44 ( 1H, m) , 7. 2 9 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz) , 7. 10-7. 20 ( 1 H5 m) , 6. 52 ( 1 H， d， J = 5. 2 Hz) , 4. 04 (3H, s) , 4. 03 (3H， s)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 524 (M+— 1)
実施例 73 ： N— {3—クロ口一 4— [ (6， 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ] フエ二ル} 一 N， - 「5— (トリフルォロメチル) — 1 , 3, 4—チア ジァゾール一 2—ィル Ί ゥレア
3—クロロー 4— [ (6， 7—ジメトキシ一 4一キノリル） ォキシ] ァニリン ( 10 Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 トリエチルァミン （0. 5ml) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ 10 Omg) を加えて室温 で 15分間攪拌した。 次に 2—ァミノ一 5—トリフルォロメチル— 1, 3, 4— チアジアゾ一ル （65mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に蒸 留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ 口ホルム/ァセトンで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物 30を 63 m g得た。
'H-NMR (CDC l3j 400MHz) : 58. 42 ( 1 H, d, J = 5. 4 Hz) , 7. 84 ( 1H, br s) ， 7. 67 ( 1 H3 d, J = 2. 7H z) , 7. 55 ( 1 H, s) , 7. 36 ( 1H, s) , 7. 30 ( 1 H， dd3 J = 2. 7Hz5 J = 8. 8Hz) , 7. 12 ( 1H， d， J = 8. 8Hz) , 6. 28 (1H, d, J = 5. 4Hz) ， 4. 00 (3H, s) ， 3. 97 (3H, s) 質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 524 (M+— 1)
実施例 74 : N— 「5— (t e r t—プチル） — 1 , 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィノレ] 一 N， 一 {4— C (6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] 一 2—フノレオロフェニル } ゥレア
4- [ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] 一 2—フルォロアニリ ン ( 10 Omg) をクロ口ホルム (5ml) 、 トリエチルァミン (0. 5ml) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ l O Omg) を加えて室 温で 1 5分間攪拌した。 次に 2—ァミノ— 5 _ t e r t—プチルー 1， 3， 4- チアジアゾ一ル （6 5mg) を加えて、 さらに室温で一晚攪袢した。 反応液に蒸 留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣をクロ 口ホルム/アセトンで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 49mg 得た。
^-NMR (CDC 133 400MHz) ： δ 8. 5 1 ( 1 H， d， J = 5. 4 Hz) , 8. 30 ( 1 H, dd， J = 8. 9 Hz, J = 8. 9 Hz) , 7. 50 (1H, s) ， 7. 42 (1 H, s) ， 6. 97 - 7. 04 (2 H， m) ， 6. 53 ( 1 H, d, J = 5. 1 Hz) , 4. 04 (3H3 s) , 4. 03 (3H， s) ， 1. 39 (9 H5 s)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 49 6 (M+— 1) 実施例 75 ： N— [5— ( t e r t一プチル） — 1 , 3， 4—チアジアゾ一ル- 2—ィル； I -Ν5 - {4- [ (6 , 7—ジメ トキシ一 4一キノリル)—ォキシ ]_
2 ^3ージメチルフエ. ゥレア
4— [ (6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキシ ] —2, 3—ジメチルァ 二リン （l O Omg) をクロ口ホルム （5ml) 、 トリエチルァミン （0. 5 m 1) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （ l O Omg) を加え て室温で 15分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5— t e r t—プチルー 1, 3, 4ーチアジアゾ一ル （65mg) を加えて、 さらに室温でー晚攪拌した。 反応液 に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで分液抽出を行ない、 有機相を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた、 有機相を減圧下で濃縮し、 残渣を クロ口ホルム Zアセトンで展開する HP LCにより精製し、 表題の化合物を 28 mg得た。
^-NMR (CDC 13， 400MHz) ： <58. 43 ( 1 H, d, J= 5. 2 Hz) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 8 · 5 H z) ， 7. 6 1 ( 1 H， s) ， 7. 42 ( 1 H5 s) ， 7. 01 (1 H， d, J = 8. 8 Hz) , 6. 29 ( 1 H， d， J = 5. 1Hz) , 4. 05 (3H, s) , 4. 04 (3H, s) ， 2. 3 7 (3H， s) ， 2. 14 (3H, s ) , 1. 38 (9H， s)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 506 (M+- 1)
実施例 1 ~ 75に記載の化合物の構造を示すと下記の通りである。
Figure imgf000065_0001
X 17 R18 R19 R21 Q R22 23
CH CI H H (i) 0 H H
CH CI H H (ii) 0 CH3 H
CH F H H (i) 0 H H
CH H CI H (i) 0 CH3 H
CH H CI H (ii) 0 CH3 H
CH H F H (ii) 〇 CH3 H
CH F H H (ii) 0 CHs H
CH F H H (i) 0 C J 3 H
CH H F H (i) 0 CHs H
N H H H (i) 0 し χί 3 H
N H H H (ii) 0 CHs H
N H CI H (i) 0 C 113 H
N H C 1 H (ii) 0 CHs H
N CI H H (i) 〇 C XI 3 H
N CI H H (ii) 0 CHa H
N H H H (ii) S CHs H
N H CI H (ii) S CH3 H
N CI H H . (ii) S CH3 H
CH CI H H (ii) NH H H
CH H F H (ii) NH H H
CH H F H (iii) S CH3 H
CH H CI H (iii) S H ris
CH H F H (iii) S CH3 CHa
CH H CI H (iii) S CHs CH3
CH CI H H (iii) S CH3 CHs
CH H CF3 H (iii) S CH3 CHs H ε .Ο S (AT) Η εΗ0 εΗ0 HO ε 9
H E D S (ΛΤ) Η Η A HO Z 9
H ε 〇 S (Λτ) Η . Η HO T 9
H EdD S (ΛΤ) Η Η Η HO 0 S
EH0 EH0 S (ΎΤΤ ) Η Η TO N 6
EH0 H S (τττ) Η Η TO N 8
H εΗ0 S (τττ) Η Η TO N L
H H S (τττ) Η Η TO N 9 εΗ0 εΗ0 s (τττ) Η Η H N 9
EH0 H s (τττ) Η Η H N
H εΗ0 s (τττ) Η Η H N ε
H H s (τττ) Η Η H N Z εΗ0 H s (τττ) Η το H N I εΗ0 εΗ0 s (τττ) Η Τ 0 H N 0
H εΗ0 s (τττ) Η το H N 6 ε
H H s (ΤΤΤ) Η το H N 8 ε
H TO s (τττ) Η Λ H HO L ε εΗ0 OV s (τττ ) Η A H HO 9 ε
H a a s ( ΤΤ) Η H HO 9 ε
H TO s (τττ ) Η TO H HO
H s (τττ ) Η το H HO ε ε
H j a s (τττ ) Η TO H HO ζ ε
V H s (τττ) Η το H HO τ ε
H s (τττ ) Η d H HO ο ε
V H s (τττ ) Η . H HO 6 ζ εΗ0 H s (τττ) Η . H HO 8 ζ
H H s (τττ) Η Λ H HO L ζ
99 LZP0/Z0d£IL3d 011880/ίΟ OAV 54 CH H H H (iv) S CH3 H
55 CH H CH3 H (iv) S CHa H
56 CH CH3 H H (iv) S CHa H
57 CH CH3 C H 3 H (iv) S CHa H
58 CH H F H (iv) S CHa H
59 CH H H H (iv) S E t H
60 CH H CHs H (iv) s E t H
61 CH CH3 H H (iv) s E t H
62 CH CHa CHs H (iv) s E t H
63 CH H F H (iv) s E t H
64 CH F H H (iv) s E t H
65 CH H CI H (iv) s E t H
66 CH CI H H (iv) s E t H
67 CH H CI H (iv) s c P r H
68 CH CI H H (iv) s c P r H
69 CH H CHa CHa (iv) s c P r H
70 CH H F H (iv) s E t S H
71 CH CH3 CHa H (iv) s E t S H
72 CH H Cl H (iv) s CFa H
73 CH CI H H (iv) s CF3 H
74 CH H F H (iv) s t Bu H
75 CH CH3 CH3 H (iv) s t Bu H
A：ェトキシカルボニルメチル、 t Bu： t—プチル、 A c：ァセチル、 E t ェチル、 c P r：シクロプロビル、 E t S：ェチルチオ。 薬理試験例 1 ： E L I S A法を用いる K D Rリン酸化阻害活性の測定 ヒト KDRをトランスフエクシヨンした NIH3T3細胞 （Sawano A et al.， Cell Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996), "Flt-1 but not KDR/F lk-1 tyrosine Kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular encothelial growth factor" ) を 5%炭酸ガスィンキュ ベ一夕一内において 10%ゥシ胎仔血清を含む DMEM培地 （GIB CO BR L社より購入） で 50〜70%コンフルェントとなるまで培養した。 ハーべスト した細胞を同培地でコラーゲンタイプ 1コート 96ゥエル平底プレートに 1. 5 X 104個/ゥエルとなるように播種し 37°Cで 1晚培養した。 0. 1%ゥシ胎 仔血清を含む D MEM培地に交換し、 ジメチルスルホキシドに溶解させた被験物 質を各ゥエルに添加して 37°Cで更に 1時間培養した。 ヒト組換え型血管内皮増 殖因子 （以下、 VEGFと略す） を最終濃度が 100ng/mlとなるように添 加し、 37°Cで 2分間細胞を刺激した。 培地を除去し細胞をリン酸緩衝生理食塩 水 （pH7. 4) で洗浄後、 可溶化緩衝液 （2 OmM HEPES (pH7. 4) 、 15 OmM NaCl、 0. 2 %Tr i t onX- 100 10%G 1 y cero id 5mMオルトパナジル酸ナトリウム、 5 mMエチレンジァミン 4酢 酸 2ナトリウム、 2mM Na4P 207) を 50^1添加し、 4°Cで 2時間振蕩 して細胞抽出液を調製した。
E L I SA用マイクロプレート （Max i s 0 r p； NUNC社より購入） に 5 g/mlの抗ホスホ一チ口シン抗体 (P Y 20； Transduct ion Laborat ories社より購入） を含むリン酸緩衝生理食塩水 （ p H 7. 4) を 50〃 1加えて、 4°Cで 1晚静置し固相化を行った。 プレートを洗浄した 後、 プロッキング液を 300〃 1添加し室温で 2時間静置してプロッキングを行 つた。 洗浄後、 上記の細胞抽出液を全量移し 4°Cで 1晚静置した。 洗浄後、 杭 DR抗体 （サン夕クルーズ社より購入） を室温 1時間反応させ、 さらに洗浄後、 ペルォキシダーゼ標識した抗ゥサギ I g抗体 （アマシャム社より購入） を室温 1 時間反応させた。 洗浄後、 ペルォキシダーゼ用発色基質 （住友べ一クライ ト社よ り購入） を添加して反応を開始した。 適当な発色が得られた後、 反応停止液を添 加し反応を止めマイクロプレートリーダーにより 450 nmの吸光度を測定した c 薬物を添加せず V E G Fを添加した場合の吸光度を 100 %の K D Rリン酸化活 性、 薬物及び VEGFを添加していない場合の吸光度を 0%の KDRリン酸化活 性として各ゥエルの KDRリン酸化活性を求めた。被験物質の濃度を数段階に変 えて、 それぞれの場合における KDRのリン酸化に対する阻害率を求め、 被験物 質の KDRリン酸化 50%阻害濃度 （I C5。） を算出した。
本発明の化合物群の代表例に関して、 KDRリン酸化阻害活性を表 2に示す c 表 2
Figure imgf000071_0001
実施例 36 0. 0012 実施例 37 0. 0019 実施例 38 <0. 001 実施例 39 < 0. 001 実施例 40 < 0. 001 実施例 42 0. 0047 実施例 43 < 0. 001 実施例 44 0. 0011 実施例 45 < 0. 001 実施例 6 0. 0074 実施例 47 0. 0028 実施例 48 0. 0044 実施例 49 0. 0031 実施 jm例i 'j 50 0. 0063 実施例 51 0. 0037 実施例 52 0. 01 3 u 実施例 53 0. 0012 実施例 58 0. 036 実施 m例j, 59 0. 0013 実施例 60 < 0. 001 実施例 62 0. 0015 実施例 63 < 0. 001 実施例 64 0. 0015 実施例 65 < 0. 001 実施例 66 0. 0037 実施例 67 0. 0024 実施例 68 0. 018 実施例 69 0. 0041 実施例 70 0. 0022 実施例 71 0. 0031 実施例 Ί 2 0. 0029 実施例 Ί 3 0. 021 実施例 Ί 4 0. 003 実施例 Ί 5 0. 0045 薬理試験例 2 ： ヒト肺癌細胞 （LC一 6) に対する抗腫瘍活性の測定
ヒト肺癌細胞 （LC— 6) (実験動物中央研究所から入手） をヌードマウスに 移植し、 腫瘍体積が 10 Omm3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均 一になるように 1群 4匹ずつに群分けをし、 2 Omg/kgとなるように被験化 合物を、 対照群には媒体を 9日間毎日、 1日 1回経口投与した。 投与開始日の腫 瘍体積を 1としたときの対照群の X日目の腫瘍体積を CX、 被験化合物投与群の 腫瘍体積を TXとし、 腫瘍増殖抑制率 （TGIR) = (1-TX/CX) X 10 0を求めた。
本発明の化合物群の代表例に関して、 腫瘍増殖抑制率を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000073_0001
薬理試験例 3 ： ヌ一ドラッ トを用いたヒト肺癌細胞 （LC一 6) に対する抗腫瘍 活性の測定
ヒト肺癌細胞 （LC一 6) (実験動物中央研究所から入手） をヌードラットに 移植し、 腫瘍体積が 700mm3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均 一になるように 1群 4匹ずつに群分けをし、 0. 2、 0. 5、 1. 0および 5. Omg/kgとなるように被験化合物を、 対照群には媒体を 14日間毎日、 1日 1回経口投与した。 投与開始日の腫瘍体積を 1としたときの対照群の X日目の腫 瘍体積を CX、 被験化合物投与群の腫瘍体積を TXとし、 腫瘍増殖抑制率 （TG I R) = ( 1 -TX/CX) X 100を求めた。
本発明の化合物群の代表例に関して、 腫瘍増殖抑制率を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000074_0001
薬理試験例 4：化合物 4のヌードマウスを用いたヒト肺癌細胞 （A 549) ある いはヒ ト大腸癌細胞 （LS174T) に対する抗腫瘍活性の測定
ヒ ト大腸癌細胞 （LS174T) (アメリカンタイプカルチヤ一コレクションから 入手） あるいはヒト肺癌細胞 （A 549) (理化学研究所細胞開発銀行から入 手） をヌードマウスに移植し、 腫瘍体積が 150mm3程度になった時点で各群 の腫瘍体積の平均が均一になるように 1群 4匹ずつに群分けをし、 5および 20 mg/kgとなるように被験化合物を、 対照群には媒体を 9日間毎日、 1日 1回 経口投与した。 投与開始日の腫瘍体積を 1としたときの対照群の X日目の腫瘍体 積を CX、 被験化合物投与群の腫瘍体積を TXとし、 腫瘍増殖抑制率 （TGI = (1-TX/CX) X100を求めた。 本発明の化合物群の代表例に関して、 腫瘍増殖抑制率を表 5に示す c 表 5
癌細胞 投与用量 (mg/kg) TGIR(7„)
LS 17 5 65
A549 20 65

Claims

請求 の 範 囲 式 （I) の化合物、 またはそれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和 物。
Figure imgf000076_0001
(上記式中、
Xおよび Zは、 それぞれ、 CHまたは Nを表し、
Yは、 0または Sを表し、
R R2、 および R3は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 d- 6アル キル基、 d- 6アルコキシ基、 C2- 6アルケニル基、 C2- 6アルキニル基、 ニトロ 基、 または、 アミノ基を表し、 この C - 6アルキル基、 Ci- 6アルコキシ基、 C2- 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 d-4アルキル 基、 d- 4アルコキシカルボニル基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2の水 素原子は、 それそれ、 d— 4アルキル基 （この d-4アルキル基は水酸基または C アルコキシ基により置換されていてもよい） により置換されていてよい） 、 基 R12R13N— C ( = 0) -0- (R12および R13は、 同一または異なっていて もよく、 水素原子または d- 4アルキル基 （このアルキル基は水酸基または d一 4 アルコキシ基により置換されていてもよい） を表す） 、 または基 R14— (S) m 一 は、 d- 4アルキル基により置換されていてもよい飽和または不飽和の 3— 7員炭素環式基または複素環式基を表し、 mは 0または 1を表す） により置 換されていてもよく、
R4は、 水素原子を表し、 R5、 R6、 R7、 および: R8は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 d- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 Ci- 4アルキルチオ基、 トリ フルォロメチル基、 ニトロ基、 または、 アミノ基を表し、
Rsおよび R115は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 アルキル基 または アルキルカルボ二ル基を表し、 C 6アルキル基または C!- 4アルキ ルカルボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 Ci- 4アルコキシ基、 ァミノ 基 （アミノ基は d-4アルコキシ基により置換されていてもよい Ci- 4アルキル基 に置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽和の 3— 7員炭素環式基また は複素璟式基により置換されていてもよく、
R11は、 ァゾリル基を表し、 ァゾリル基上の 1以上の水素原子は、 ハロゲン原 子、 d-4アルキル基、 d-4アルコキシ基、 Ci- 4アルキルチオ基、 トリフルォ ロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は同 一または異なっていてもよく 4アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルコキシカルボ二ル^- 4アルキル、 Ci- 4アルキルカルボニル、 または C3 - 5 環状アルキル基により置換されていてもよい）
2. R\ R9および R1Qが水素原子を表す、 請求項 1記載の化合物。
3 Xが Nまたは CHを表し、 Zが CHを表す、 請求項 1に記載の化合物。 4 式 （I a) で表される、 請求項 1に記載の化合物。
Figure imgf000077_0001
(上記式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
R 15および R 16は同一または異なっていてもよく、 d- eアルコキシ基を表し、 R17、 R18、 R19, および R2Qは同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 Ci- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 Ci- 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 または、 アミノ基を表し、
R21は、 ァゾリル基を表し、 ァゾリル基上の 1以上の水素原子は、 ハロゲン原 子、 d- 4アルキル基、 C 4アルコキシ基、 C!- 4アルキルチオ基、 トリフルォ ロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は同 一または異なっていてもよく d-4アルキル基で置換されていてもよい） 、 d- 4 アルコキシカルボ二ル^^アルキル、 Ci— 4アルキルカルボニル、 または C3- 5 環状アルキル基により置換されていてもよい）
5. R15および R16がメトキシを表す、 請求項 4に記載の化合物。
6. R17、 R18、 R19、 および R2°の少なくとも 1つがハロゲン原子を表す、 請求項 4に記載の化合物。
7. R17、 R18、 R19、 および R2°の少なくとも 1つが塩素原子またはフヅ 素原子を表す、 請求項 4に記載の化合物。
8. R17、 R18 R19、 および R2Qの少なくとも 1つが d- 4アルキル基を 表す、 請求項 4に記載の化合物。
9. R17、 R18、 R19、 および R2°の少なくとも 1つが d- 4アルコキシ基 を表す、 請求項 4に記載の化合物。
10. R17、 R18、 R19、 および R2Qの少なくとも 1つが d- 4アルキルチ ォ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表す、 請求項 4に記 載の化合物。
1 1. 1121が基 （1) を表す、 請求項 4に記載の化合物。
Figure imgf000078_0001
(上記式中、 Qは 0、 S、 または NHを表し、 R22および R23は同一または異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ 基、 d- 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基 （この アミノ基上の 1または 2の水素原子は同一または異なっていてもよく d- 4アル キル基で置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシカルボ二ル^- 4アルキル、 d-4アルキルカルボニル、 または C 3- 5環状アルキル基を表す）
12. 121が基 （^) を表す、 請求項 4に記載の化合物。
Figure imgf000079_0001
(上記式中、 Qは 0、 S、 または NHを表し、 R22および R23は同一または異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 C!- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ 基、 d-4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基 （この ァミノ基上の 1または 2の水素原子は同一または異なっていてもよく C -4アル キル基で置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシカルボ二ル（^- 4アルキル、 d—4アルキルカルボニル、 または C3-5環状アルキル基を表す）
13. R 21が基 （ i i i ) を表す、 請求項 4に記載の化合物。
Figure imgf000079_0002
(上記式中、 Qは〇、 S、 または NHを表し、 R22および R23は同一または異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 d— 4アルキル基、 d-4アルコキシ 基、 d- 4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基 （この アミノ基上の 1または 2の水素原子は同一または異なっていてもよく d- 4アル キル基で置換されていてもよい） 、 （^ ァルコキシカルボニル^^ァルキル、 d- 4アルキルカルボニル、 または C 3-5環状アルキル基を表す）
14. R21が基 （i V) を表す、 請求項 4に記載の化合物。
(iv)
Figure imgf000079_0003
(上記式中、 Qは 0、 S、 または NHを表し、 R22は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 Ci- 4アルキルチオ基、 トリフルォロメ チル基、 ニトロ基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は同一ま たは異なっていてもよく Ci- 4アルキル基で置換されていてもよい） 、 アル コキシカルボ二ル（^- 4アルキル、 d- 4アルキルカルボニル、 または C3- 5環状 アルキル基を表す）
15. R21が置換されていてもよいチアゾリル基を表す、 請求項 4に記載の 化合物。 .
16. R21が置換されていてもよいォキサゾリル基を表す、 請求項 4に記載 の化合物。
17. R21が置換されていてもよいイソチアゾリル基を表す、 請求項 4に記 載の化合物。
18. R21が置換されていてもよいイソキサゾリル基を表す、 請求項 4に記 載の化合物。
19. R21が置換されていてもよいピラゾリル基を表す、 請求項 4に記載の 化合物。
20. H 21が置換されていてもよい 1， 2, 4—チアジアゾリル基を表す、 請求項 4に記載の化合物。
21. R21が置換されていてもよい 1, 2, 4—ォキサジァゾリル基を表す、 請求項 4に記載の化合物。
22. R21が置換されていてもよい 1， 3， 4ーチアジアゾリル基を表す、 請求項 4に記載の化合物。
23. R 21が置換されていてもよい 1， 3， 4一ォキサジァゾリル基を表す、 請求項 4に記載の化合物。
24. 式 （l b) で表わされる、 請求項 4に記載の化合物。
Figure imgf000081_0001
(上記式中、
Me 0はメトキシ基を表し、
Xは、 CHまたは Nを表し、
17s R18、 および R19は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 d— 4アルキル基、 （：卜4アルコキシ基、 d-4アルキルチオ基、 トリフ ルォロメチル基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表し、
R21は、 基 （i) 、 （i i) 、 （i i i) 、 または （i v) ：
Figure imgf000081_0002
(上記式中、 Qは 0、 S、 または NHを表し、 R22および R23は同一または異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 Ci- 4アルキル基、 d— 4アルコキシ 基、 d-4アルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 アミノ基 （この アミノ基上の 1または 2の水素原子は同一または異なっていてもよく d-4アル キル基で置換されていてもよい） 、 C!- 4アルコキシカルボ二ル（^- 4アルキル、 d— 4アルキルカルボニル、 または C 3-5環状アルキル基を表す）
を表す）
25. R21が基 （i) (基中、 Qは 0を表す） を表す、 請求項 24に記載の 化合物。
26. R22および R23の両方が水素原子を表すか、 あるいはいずれか一方が 水素原子を表し、 もう一方が d- 4アルキルを表す、 請求項 25に記載の化合物。
27. R21が基 （i i i) (基中、 Qは Sを表す） を表す、 請求項 24に記 載の化合物。
28. R22および R23の両方が水素原子を表すか、 あるいはいずれか一方が 水素原子を表し、 もう一方が d- 4アルキルを表す、 請求項 27に記載の化合物。
29. 下記なる群から選択される化合物またはそれらの薬学的に許容できる 塩もしくは溶媒和物である、 請求項 1に記載の化合物：
(4) N— { 2—クロロー 4— [ ( 6 , 7ージメ トキシー 4一キノリル) ォキ シ] フエ二ル} -N5 一 （5—メチル一3—イソキサゾリル） ゥレア、
(27) N— {4- [ (6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキシ] 一 2—フ ルオロフェニル } 一 N， 一 （1, 3—チアゾールー 2—ィル） ウレァヽ
(28) N- {4一 [ (6， 7—ジメトキシ一 4一キノリル） ォキシ] —2—フ ルオロフェニル } 一 N， 一 （4—メチルー 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ウレ ァ、 および
(38) N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} — N， 一 （1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ゥレア。
30. 請求項 1〜29のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的 に許容できる塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む、 医薬組成物。
31. 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテローム性動脈 硬化症、 および力ポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療に使用される、 請求項 30に記載の医薬組成物。
32. 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテローム性動脈 硬化症、 および力ポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療に用いられる医 薬の製造のための、 請求項 1〜29のいずれか一項に記載の化合物またはそれら の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
33. 治療上の有効量の請求項 1〜 29のいずれか一項に記載の化合物また はそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与する工程を含 んでなる、 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテロ一ム性動脈 硬化症、 およびカポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療方法。
3 4 . 請求項 1〜2 9のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的 に許容できる塩もしくは溶媒和物を標的血管の血管内皮細胞と接触させる工程を 含んでなる、 標的血管の血管新生を阻害する方法。
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Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003033472A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
WO2004035572A1 (ja) * 2002-10-21 2004-04-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形
WO2004039782A1 (ja) * 2002-10-29 2004-05-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
WO2004060373A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 滲出型加齢黄斑変性治療剤
US6821987B2 (en) 2001-04-27 2004-11-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives having azolyl group
JP2007518823A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
EP2281901A2 (en) 2005-08-02 2011-02-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
US7973160B2 (en) 2000-10-20 2011-07-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic derivatives
US8058474B2 (en) 2003-11-11 2011-11-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
JP2011529021A (ja) * 2008-03-17 2011-12-01 アンビット バイオサイエンシーズ コーポレーション Ｒａｆキナーゼ調節因子としてのキナゾリン誘導体およびその使用法
WO2012008563A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
WO2012055884A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Novartis Ag Dosing regimes for the treatment of ocular vascular disease
US8389541B2 (en) 2007-08-29 2013-03-05 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8609656B2 (en) 2004-02-23 2013-12-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heteroarylphenylurea derivative
US8877776B2 (en) 2009-01-16 2014-11-04 Exelixis, Inc. (L)-malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
US9796704B2 (en) 2002-07-15 2017-10-24 Symphony Evolution, Inc. Substituted quinazolines as receptor-type kinase inhibitors
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN109553612A (zh) * 2017-09-26 2019-04-02 广西梧州制药（集团）股份有限公司 一种吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途
US10259791B2 (en) 2014-08-28 2019-04-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
US10736886B2 (en) 2009-08-07 2020-08-11 Exelixis, Inc. Methods of using c-Met modulators
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
EP3789027A1 (en) 2015-01-13 2021-03-10 Kyoto University Bosutinib, sunitinib, tivozanib, imatinib, nilotinib, rebastinib or bafetinib for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
US11124482B2 (en) 2003-09-26 2021-09-21 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2024110606A1 (en) 2022-11-25 2024-05-30 Synthon B.V. A process for preparation of cabozantinib or tivozanib

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2208261T3 (es) * 1999-01-22 2004-06-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivados de quinolina y derivados de quinazolina.
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
CN100415720C (zh) * 2001-06-22 2008-09-03 麒麟医药株式会社 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
AU2003235838A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2004220548A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 The Trustees Of Columbia University, In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
EP1604665B1 (en) * 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
CA2545711A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
AU2006231646A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-Met modulators and methods of use
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
CN102716490A (zh) * 2005-09-01 2012-10-10 卫材R&D管理有限公司 药物组合物的崩解性的改善方法
JPWO2007052849A1 (ja) 2005-11-07 2009-04-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CA2713930A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
US7998973B2 (en) * 2009-11-13 2011-08-16 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Tivozanib and temsirolimus in combination
CN102532116B (zh) * 2011-08-09 2015-01-21 武汉迈德森医药科技有限公司 抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
CN102408418A (zh) * 2011-10-21 2012-04-11 武汉迈德森医药科技有限公司 Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型
EP2626073A1 (en) 2012-02-13 2013-08-14 Harmonic Pharma Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4)
EP3019243A4 (en) 2013-07-12 2017-03-15 Ophthotech Corporation Methods for treating or preventing ophthalmological conditions
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
CN107698562A (zh) * 2016-08-09 2018-02-16 殷建明 一种喹啉衍生物及其用途
CN106478621B (zh) * 2016-09-30 2018-12-25 遵义医学院 喹啉或喹唑啉类衍生物、制备方法及其应用
CN108341813B (zh) * 2017-01-24 2020-11-17 四川大学 取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途
CN108530455B (zh) 2017-03-01 2021-01-12 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或药用盐或水合物及作为酪氨酸激酶抑制剂的应用
CA3059660A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Astrazeneca Ab Phenoxyquinazoline compounds and their use in treating cancer
JP7128204B2 (ja) 2017-04-27 2022-08-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｃ５－アニリノキナゾリン化合物及び癌の処置におけるそれらの使用
EP3750894B1 (en) 2018-02-11 2024-04-03 Beijing Scitech-MQ Pharmaceuticals Limited Urea-substituted aromatic ring-linked dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof
EA202191273A1 (ru) 2018-11-05 2021-09-15 Авео Фармасьютикалз, Инк. Применение тивозаниба для лечения субъектов с рефрактерным раком
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023096651A1 (en) 2021-11-26 2023-06-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for treating bile duct cancers with tivozanib
WO2024095127A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of tivozanib and process for preparation thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1999032106A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
WO1999032111A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
WO2000043366A1 (fr) * 1999-01-22 2000-07-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline
WO2001047890A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances
WO2002032872A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2728878B2 (ja) 1987-12-15 1998-03-18 大倉工業株式会社 中空押出成形板
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
JP2002030083A (ja) 2000-07-18 2002-01-29 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニル）−ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩
PL209822B1 (pl) * 2001-04-27 2011-10-31 Kirin Pharma Kk Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1999032106A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
WO1999032111A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
WO2000043366A1 (fr) * 1999-01-22 2000-07-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline
WO2001047890A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances
WO2002032872A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds

Cited By (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7973160B2 (en) 2000-10-20 2011-07-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic derivatives
US8372981B2 (en) 2000-10-20 2013-02-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic derivatives
US7211587B2 (en) 2001-04-27 2007-05-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives having azolyl group
US6821987B2 (en) 2001-04-27 2004-11-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives having azolyl group
WO2003033472A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
US7495104B2 (en) 2001-10-17 2009-02-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
US10266518B2 (en) 2002-07-15 2019-04-23 Symphony Evolution, Inc. Solid dosage formulations of substituted quinazoline receptor-type kinase modulators and methods of use thereof
US9796704B2 (en) 2002-07-15 2017-10-24 Symphony Evolution, Inc. Substituted quinazolines as receptor-type kinase inhibitors
US7166722B2 (en) 2002-10-21 2007-01-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n′-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
WO2004035572A1 (ja) * 2002-10-21 2004-04-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形
WO2004039782A1 (ja) * 2002-10-29 2004-05-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
WO2004060373A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 滲出型加齢黄斑変性治療剤
US11124482B2 (en) 2003-09-26 2021-09-21 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US8058474B2 (en) 2003-11-11 2011-11-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
JP2007518823A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
US8609656B2 (en) 2004-02-23 2013-12-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heteroarylphenylurea derivative
US9504746B2 (en) 2004-09-17 2016-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
EP2281901A2 (en) 2005-08-02 2011-02-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
US8969344B2 (en) 2005-08-02 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
US9006256B2 (en) 2006-05-18 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
CN101511793B (zh) * 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
US8404846B2 (en) 2007-08-29 2013-03-26 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8846927B2 (en) 2007-08-29 2014-09-30 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8389541B2 (en) 2007-08-29 2013-03-05 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
JP2011529021A (ja) * 2008-03-17 2011-12-01 アンビット バイオサイエンシーズ コーポレーション Ｒａｆキナーゼ調節因子としてのキナゾリン誘導体およびその使用法
US9320739B2 (en) 2008-03-17 2016-04-26 Ambit Biosciences Corporation RAF kinase modulator compounds and methods of use thereof
US9730937B2 (en) 2008-03-17 2017-08-15 Ambit Biosciences Corporation RAF kinase modulator compounds and methods of use thereof
US10053430B2 (en) 2008-03-17 2018-08-21 Ambit Biosciences Corp. RAF kinase modulator compounds and methods of use thereof
US8877776B2 (en) 2009-01-16 2014-11-04 Exelixis, Inc. (L)-malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
US9809549B2 (en) 2009-01-16 2017-11-07 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
US11098015B2 (en) 2009-01-16 2021-08-24 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
US11091440B2 (en) 2009-01-16 2021-08-17 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)- N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1 -dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
US11091439B2 (en) 2009-01-16 2021-08-17 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
US10736886B2 (en) 2009-08-07 2020-08-11 Exelixis, Inc. Methods of using c-Met modulators
US11433064B2 (en) 2009-08-07 2022-09-06 Exelixis, Inc. Methods of using c-Met modulators
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012008563A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
WO2012055884A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Novartis Ag Dosing regimes for the treatment of ocular vascular disease
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US11598776B2 (en) 2011-06-03 2023-03-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US11186547B2 (en) 2014-08-28 2021-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10407393B2 (en) 2014-08-28 2019-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10259791B2 (en) 2014-08-28 2019-04-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10822307B2 (en) 2014-08-28 2020-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
EP3789027A1 (en) 2015-01-13 2021-03-10 Kyoto University Bosutinib, sunitinib, tivozanib, imatinib, nilotinib, rebastinib or bafetinib for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
US12083112B2 (en) 2015-03-04 2024-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
CN109553612B (zh) * 2017-09-26 2021-09-03 广西梧州制药（集团）股份有限公司 一种吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途
CN109553612A (zh) * 2017-09-26 2019-04-02 广西梧州制药（集团）股份有限公司 一种吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2024110606A1 (en) 2022-11-25 2024-05-30 Synthon B.V. A process for preparation of cabozantinib or tivozanib

Also Published As

Publication number Publication date
US7211587B2 (en) 2007-05-01
HK1070649A1 (en) 2005-06-24
NL300927I1 (nl) 2018-12-04
IL158459A0 (en) 2004-05-12
EP1382604A4 (en) 2004-09-08
PL209822B1 (pl) 2011-10-31
BE2018C008I2 (ja) 2021-02-04
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CN1543459A (zh) 2004-11-03
NZ529046A (en) 2005-10-28
US20030087907A1 (en) 2003-05-08
KR20040015143A (ko) 2004-02-18
JP2010077131A (ja) 2010-04-08
NO20034595D0 (no) 2003-10-14
NL300927I9 (nl) 2019-02-05
AU2002255284B2 (en) 2007-10-04
ATE396988T1 (de) 2008-06-15
KR100879669B1 (ko) 2009-01-21
EP1382604A1 (en) 2004-01-21
EP1652847A1 (en) 2006-05-03
DE60208364T2 (de) 2006-09-28
BRPI0209216B1 (pt) 2017-05-30
PL367105A1 (en) 2005-02-21
CN1273466C (zh) 2006-09-06
CA2445333A1 (en) 2002-11-07
EP1652847B1 (en) 2008-05-28
CA2445333C (en) 2011-03-22
RU2003134376A (ru) 2005-04-20
ES2256466T3 (es) 2006-07-16
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EP1652847A3 (en) 2006-08-02
MXPA03009662A (es) 2004-12-06
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DE60226912D1 (de) 2008-07-10
NO326325B1 (no) 2008-11-10
US20040229876A1 (en) 2004-11-18
RU2283841C2 (ru) 2006-09-20
BRPI0209216B8 (pt) 2021-05-25
FR18C1006I2 (fr) 2019-03-01
EP1382604B1 (en) 2005-12-28
DE60208364D1 (de) 2006-02-02
BR0209216A (pt) 2004-07-06
ZA200307861B (en) 2004-10-08
US6821987B2 (en) 2004-11-23
DK1382604T3 (da) 2006-04-18

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