WO2002066457A1

WO2002066457A1 - Derive benzo[b]thiophene et procede de production correspondant

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Publication number: WO2002066457A1
Application number: PCT/JP2002/001611
Authority: WO
Inventors: Hirosi Saitou; Naoki Tsuchiya; Tsuyoshi Mizuno; Tomohide Ida; Yoshiyuki Sawai
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 2001-02-22
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2002-08-29
Also published as: EP1792614A1; CA2406913A1; KR100922485B1; EP1362854A1; KR20030005293A; NO20025053L; NO328158B1; NZ522150A; DE60223227T2; AU2002233698B2; EP1362854B1; CN1461301A; ATE376830T1; JPWO2002066457A1; NO20025053D0; PL358494A1; JP3999128B2; DE60223227D1; HK1057215A1; PT1362854E

Description

明細書ベンゾ [b] チォフェン誘導体、およびその製造方法技術分野

本発明は、医薬品の分野で有用な化合物の製造原料として重要なベンゾ [b] チォフェン誘導体、及びその製造方法に関する。背景技術

置換一べンゾ [b]チォフェン誘導体は現在までに数多くが合成され、化成品、医薬品等の原料として多数用いられている。その中でも、下記式（xm)

[式中、 R₁₇ 〜R₂₍₎は同時またはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4 のアルコキシ基、もしくはシァノ基を表す。 Xはヒドロキシル基またはハロゲン原子を表す。 ]

に示される、 3—置換一ベンゾチォフェン誘導体は、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要である。例えば式（ΧΠ) で示される 3 置換一べンゾ [b] チォフェン誘導体のうち、 R₁₇から R₂₀が水素原子、かつ Xが臭素原子で示される化合物、 ₇がメチル基で R₁₈から R₂。が水素原子、かつ Xが臭素原子で示される化合物、 1^ ₈がメチル基で R₁₇、 R₁₉、 R₂。が水素原子、かつ Xが臭素原子で示される化合物、 R₁₇、 R i ₉がメチル基で R i ₈、 R₂。が水素原子、かつ X が臭素原子で示される化合物は、 WO 0 1/5 32 9 1に示されているベンズイミダゾール誘導体の、合成中間体の原料等になりうるものであり、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要といえる。 W〇 0 1/5 3 29 1に示されているべンズイミダゾール誘導体は、医薬上有用なベンズイミダゾ一ル誘導体であり、気管支喘息等の呼吸器疾患、硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環器障害を始めとする様々な疾患に対する予防剤及び/または治療剤に応用可能な化合物として有望と考えられる。

特に、下記式（I)

[式中、はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、または炭素数 1〜4のアルコキシ基を表す。 Xはヒドロキシル基またはハロゲン原子を表す。 ]

で示される 3, 4—二置換一べンゾ [b] チォフェン誘導体はその構造的特徴により、ベンゾ [b] チォフェン骨格合成の際に 4位、 6位の異性体が発生する。そして、その異性体の分離が非常に困難なため、 3， 4一二置換一べンゾ [b] チォフェン誘導体は合成された報告がない。しかしながら、 3, 4—二置換一べンゾ [b] チォフェン誘導体は、その特徴ある構造ゆえ、医薬品開発における高活性物質の原料として非常に期待される。

本発明の化合物の合成に関連する技術としては、 "J. Chem. Soc.， Chem. Comm. ,848(1974) " に記載の技術が挙げられる。これは、ベンゼンチォ一ルにプロパルギル基を導入し、次いで酸化反応で、下記式（XIV)

[式中、 R₂₁、 R₂₂は全て水素原子、または R₂₁，； ₂₂でベンゼン環を形成しても良い。 ]

で示される化合物を得、それを熱転移反応に供して下記式（XV)

[式中、 R₂₁、 R₂₂は全て水素原子、または R₂₁， R₂₂でベンゼン環を形成しても良い。 ]

で示される化合物を得、さらに p - トルエンスルホン酸存在下、水—ジォキサン中で熱転移反応に供して下記式（XVI)

[式中、 R₂₁、 R₂₂は全て水素原子、または R₂₁, R₂₂でベンゼン環を形成しても良い。 ]

が得られる反応が報告されている。

しかし、該文献には、 4—置換一 3—ヒドロキシメチル一ベンゾ [b] チォフェン誘導体については何ら記載がなく、製法についても p—トルエンスルホン酸-ジォキサン存在下という条件のみが記載されているのみである。また、該文献に記載の条件で合成すると、本発明の製造方法と比較して、異性体である 6—置換一 3—ヒドロキシメチルーベンゾ [b] チオフェン誘導体以外にも副生成物の割合が多く生成し、そのためカラムクロマトグラフィ一による精製が必須となるので、工業的製法には全く適していない。その上、目的物質の画分は、 4一置換一 3—ヒドロキシメチル —ベンゾ [b] チォフェンと 6 _置換一 3—ヒドロキシメチルーベンゾ [b] チォフェンの約 3 ： 2の混合物となり、この混合物から 4一置換 — 3—ヒドロキシメチルーベンゾ [b] チォフェンを分離する方法については、何ら記載されておらず、またカラムクロマトグラフィー精製でも完全に分離することはできない。現在までに報告されている合成方法では、 4—置換一 3—ヒドロキシメチルーベンゾ [b] チォフェンの合成は非常に困難であった。

また、該文献における 3—ヒドロキシメチルベンゾ [b] チォフェンの合成についても、副生成物の合成によって、収率が 64 %と低く、このあとのハロゲン化（ 3—ハロメチルーベンゾ [b]チォフェンの合成）等を考慮すると工程が増えるので、工業的に不利である。

また、 3—八ロメチルーベンゾ [b] チォフェン誘導体の他の合成法としては、 p - トルエンチオールにプロモアセトアルデヒドジェチルァセタールを反応させスルフィドとした後、ポリ燐酸で環化して 5—メチルーベンゾ [b] チォフェンを得た後に、塩化水素ガス一ホルムアルデヒドを作用させて、クロロメチル基を導入する方法（J.Chem.Soc., C, 514 (1968)) や、ベンゾ [b] チォフェンにフリーデル ·クラフツ反応を行い、原料となる 3—クロロアセチルーベンゾ [b] チォフェン誘導体を合成し（J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2, 1250, (1973)) 、これを加水分解した後に、還元、ハロゲン化する方法等がある。しかし、いずれの方法でも、 2位、 3位の両方にハロメチル基が導入され、その選択性は必ずしも高くなく、また何よりも 3—八ロメチルーベンゾチォフェン誘導体の 2—八ロメチルーベンゾチォフェン誘導体からの分離が、非常に困難である。

以上の状況から、式（I)で表される 4一置換— 3—ヒドロキシメチル一べンゾ [b] チォフェン誘導体は要望され、また、その効率的、かつ簡便な合成方法が望まれていた。

また、 3—ハロメチルーベンゾ [b] チォフェン誘導体の効率的、かつ簡便な合成法についても、望まれていた。発明の開示

本発明の目的は、従来の合成法では困難であった 3, 4—二置換—ベンゾ [b] チォフェン誘導体を提供し、その製造方法を提供することである。また、本発明の目的は、短工程でかつ高純度の 3—八ロメチル—ベンゾ [b] 'チオフヱン誘導体の製造方法についても提供することである。本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、医薬品等の原料として有用な 3， 4一二置換一べンゾ [b] チォフェン誘導体を見出し、その選択的合成方法を見出した。また、 3—八ロメチルーベンゾ [b] チォフェン誘導体の効率的な合成方法を見出した。

本発明は、式（I)

(I)

で示される 3， 4一二置換—ベンゾ [b] チォフェン誘導体である。前記式（ I) において、 Xがヒドロキシル基であることが好ましくさらに、尺ェがメチル基であることがより好ましい。

また、前記式（I) において、 Xがハロゲンであることが好ましくさらに、がメチル基、 Xが臭素原子であることがより好ましい。また本発明は、下記式（H)

[式中、はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 4のアルキル基、または炭素数 1 4のアルコキシ基を表す。 ]

と下記式（m) '

[式中、 R₂はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1 4のアルキル基、または炭素数 1 4のアルコキシ基を表す。 ]

で示されるベンゾ [b] チォフェン誘導体を含む混合物を、溶媒中で結晶化させることによって、前記式（Π) で示されるベンゾ [b] チオフェン誘導体を得る方法である。結晶化させる前記溶媒は、炭素数 5 8の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数 2から 6の力ルポン酸ェステルの混合溶媒、または炭素数 5 8の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数 6から 8の芳香族炭化水素の混合溶媒、またはァセト二トリルであることが好ましい。

さらに、本発明は、下記式（IV)

[式中、 R ₃が水素でかつ R ₄はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、もしくは炭素数 1〜 4のアルコキシ基を表すか、または R ₃がハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、もしくは炭素数 1〜4のアルコキシ基でかつ R ₄は水素を表す。 ] で示される化合物に、炭素数 1〜4のカルボン酸、もしくはその力ルポン酸無水物、またはトリフルォロ酢酸、もしくはそのトリフルォロ酢酸無水物のうちの 1種類もしくは 2種類以上と反応させることによって、下記式（V)

(V)

[式中、 R ₃および R ₄は上記式（IV) に同じ。 R ₅は水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、またはトリフルォロメチル基を表す。 ]

で示されるベンゾ [ b ] チォフェン誘導体の製造方法である。

さらに、本発明は、前記式（V) で示される化合物を、水素化金属錯化合物で還元、または塩基性加水分解、もしくは酸性加水分解することによって、前記式（Π ) で示されるベンゾ [ b ] チォフェン誘導体、または前記式（IE) で示されるベンゾ [ b ] チォフェン誘導体の製造方法である。還元は、水素化ホウ素ナトリウムで行われることが好ましい。さらに、本発明は、 m—置換ベンゼンチオールにプロパルギル基を導 '記式（VI)

[式中、 R₆はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、もしくは炭素数 1〜4のアルコキシ基を表す。 ]

で示される化^物を得、

次にこれを酸化して下記式（W)

[式中、 R ₆は上記式（VI) の定義に同じ。 ]

で示される化合物を得、

さらにこれを熱転移反応に供して、前記式（IV) で示される化合物を得、これを、炭素数 1〜4のカルボン酸もしくはそのカルボン酸無水物、またはトリフルォロ酢酸もしくはそのトリフルォロ酢酸無水物のうちの 1 種類もしくは 2種類以上と反応させることによって、前記式（V) で示される化合物を得た後に、

エステル基をヒドロキシル基に変換して得られる前記式（Π) で示されるべンゾ [b] チォフェン誘導体及び前記式（m)で示されるベンゾ [b] チォフェン誘導体の混合物を、溶媒中で晶析することによる、前記式（Π) で示される 4一置換— 3—ヒドロキシメチルーベンゾ [b] チォフェン誘導体の製造方法である。前記式（VI) において、 R₆がメチル基であることが好ましい。

さらに本発明は、前記式（Π) で示される 4—置換一 3—ヒドロキシメチルーベンゾ [b] チォフェン誘導体のヒドロキシル基を、さらにハロゲン原子に変換することを特徴とする、下記式（H)

[式中、ェはハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、もしくは炭素数 1〜4のアルコキシ基を表す。 R ₇はハロゲン原子を表す。 ]

で示される 4 _置換一 3—八ロメチルーベンゾ [ b ] チォフェン誘導体の製造方法である。前記式（H) において、がメチル基であることが好ましい。

さらに、本発明は、下記式（K)

[式中、 R ₈からは同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜 4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。 ]

で示される化合物を等量以上の酸と反応させることによって、下記式 (X)

(X) [式中、 R₈から R_l は一般式（IX) と同じ。 R₁₂はハロゲン原子を表す。]

で示される 3—ハロメチルーベンゾ [b]チォフェン誘導体化合物の製造方法である。

さらに本発明は、置換ベンゼンチォ一ルにプロパルギル基を導入して、下記式（XI)

[式中、 R₁₃及び R₁₅が同時に、かつ R₁₄が独立にハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1 ~4^:のアルキルチオ基、炭素数 1〜4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメトキシ基で、かつ R₁₆が水素原子を表すか、あるいは、 R₁₆がハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜 4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜4のァシルォキシ基、炭素数 1 ~4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメ卜キシ基、かつ R Ri ₅が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリ八ロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1 〜4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。 ]

で示される化合物を得、化合物（XI) を酸化して、下記式（ΧΠ)

[式中、 R₁₃から R₁₆は前記式（XI) に同じ。 ]

で示される化合物を得、

式（ΧΠ) で示される化合物を熱転移反応に供して、前記式（K) で示される化合物を得、これを等量以上の酸と反応させて、式（X) で示される化合物を製造する方法である。

本発明の、前記式（K) 及び前記式（X) の R₈及び。が同時に、かつ R₉が独立に水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基で、かつが水素原子を表すか、あるいは、が炭素数 1〜4のアルキル基、かつ Rs Ri。が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメトキ,シ基であり、及び前記式（X I) 及び前記式（ΧΠ) の R₁₃及び R₁₅が同時に、かつ Rェ ₄が独立に水素原子もしくは炭素数 1〜 4のアルキル基で、かつ R₁₆が水素原子を表すか、あるいは、 R₁₆が炭素数 1〜4のアルキル基、かつ R₁₃〜R₁₅が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜 4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメトキシ基であることが好ましい。

本発明の前記式（X) において、式中、 ₂が塩素原子または臭素原子であることが好ましい。さらに本発明は、前記式（I) または前記式—(X) から、一般式（X X) で表されるベンズイミダゾ一ル誘導体（一般式（XX) ) を製造する方法である。

If Μ·

R₂₄ X人

,G

J (XX)

[式（XX) 中、 R₂₃および R₂₄は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1^4のアルコキシ基、または R₂₃および R₂₄は一緒になつて一〇_ CH₂— O—、 — 0— CH₂CH₂_0—、もしくは一 CH₂CH₂CH₂— (この場合、その炭素原子は 1つもしくは複数の炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。

Aは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜7の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に—〇一、一S 一、 _S0₂—、一 NR₂₅— （ここで'、 R₂₅は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のァルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6 'のアルコキシ基（隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6 のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のァシルァミノ基、トリ八ロメチル基、トリハロメトキシ基、フエニル基、ォキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（XX) 中、 Mが単結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフエニル基が同時に置換する場合は除く。

Eは、 _CO〇R₂₅、一 S0₃R₂₅、一 C〇NHR₂₅ ³、 - S 0₂NH R₂₅、テトラゾ一ル— 5—ィル基、 5—ォキソ一 1， 2， 4—ォキサジァゾール— 3—ィル基、または 5—ォキソ一 1， 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル基（ここで、 R₂₅は上記と同様のものを表す。）を表す。

Mは、単結合または—S (〇） m—を表し、 mは 0〜2の整数である。

Gかつ Jは、前記式（I) 、または前記式（X) を表す。伹し、 Gは前記式（I) 、並びに前記式（X) のベンゾチォフェンの 3位のメチレンを表し、前記式（I) の X、並びに前記式（X) の R₁₂は、ベンズィミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。

Xは、 _CH =または窒素原子を表す。 ] 発明を実施するための形態

以下に、本発明によるベンゾチォフェン誘導体、及びその製造方法の例を以下に挙げるが、本発明はこれらによって限定されるものではない。まず、 3， 4一二置換一べンゾ [b] チォフェン誘導体およびその製造方法の例を以下に挙げる。

本発明は、式（I)

[式中、尺はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、もしくは炭素数 1〜4のアルコキシ基を表す。 Xはヒドロキシル基もしくはハロゲン原子を表す。 ]

で示される 3， 4—二置換一べンゾ [b] チォフェン誘導体である。は、好ましくは、トリハロメチル基、メチル基を挙げることができ、さらに好ましくはメチル基を挙げることができる。また、 Xは、好ましくはヒドロキシル基、臭素原子、塩素原子を挙げることができる。

式（ I ) ·の化合物としては、具体的には表 1に記載したものが好ましい。表中、特に好ましい化合物は、化合物番号 1， 2， 3の化合物である。

化合物 No. X

1 M e OH

2 M e C 1

3 M e B r

4 CF₃ OH

5 CF₃ C 1

6 CF₃ B r

(Meはメチル基を表す。）

式（I ) の製法としては、式（IV.)

[式中、 R ₃が水素でかつ R ₄はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1 ~ 4のアルコキシ基を表すか、または R ₃がハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基でかつ R ₄は水素を表す。 ]

で示される化合物に、炭素数 1〜4のカルボン酸、もしくはトリフルォ口酢酸、またはそのカルボン酸無水物もしくはトリフルォロ酢酸無水物のうちの 1種類もしくは 2種類以上と反応させることによって、式（V)

[式中、 R ₃及び R ₄は、式（IV) の定義に同じ。 R ₅は水素原子か、または炭素数 1〜 3のアルキル基またはトリフルォロメチル基を表す。 ] で示される化合物を製造する。

本明において、式（IV)から式（V)への反応に用いる溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、酢酸 i 一プロピル、酢酸 n 一プロピル等が挙げられる。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、ジォキサンが挙げられる。

また、カルボン酸、または酸無水物としては、酢酸、トリフルォロ酢酸、無水酢酸、トリフルォロ酢酸無水物等が挙げられる。好ましくは、トリフルォロ酢酸、トリフルォロ酢酸無水物、特に好ましくは、トリフルォロ酢酸無水物が挙げられる。

その後、式（V) で表される化合物のエステル基をヒドロキシル基に変換することによって、式（H )及び式（ΠΙ)で示される化合物を含む混合物を得る。式（V)で示される化合物のエステル基を、式（Π ) で示される化合物のヒドロキシル基へと変換するには、酸加水分解、塩基性加水分解、または水素化金属錯化合物による還元等で行う。好ましくは、塩基性加水分解、水素化金属錯化合物による還元である。塩基性加水分解の塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリゥム等が好ましい。また水素化金属錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリゥム等が挙げられるが、水素化ホウ素ナトリゥムが好ましい。

次に、その式（Π )及び式（IE)で示される化合物を含む混合物を、溶媒中で結晶化させることによって、式（Π )で示される 4—置換一 3—ヒドロキシメチルーベンゾチォフェン誘導体を得ることができる。結晶化させる溶媒は、特に限定されないが、炭素数 5〜 8の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数 2〜 6のカルボン酸エステルの混合溶媒中か、または炭素数 5〜8の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素と炭素数 6 から 8の芳香族炭化水素の混合溶媒か、またはァセトニトリル中で晶析する方法を挙げることができる。

炭化水素の好ましい例としては、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ヘプタン、オクタンを挙げることができる。このうち、特に好ましいものとしては、へキサン、シクロへキサンを挙げることができる。なお、これらの炭化水素は、単独溶媒で用いても、混合溶媒で用いても良い。芳香族の炭化水素の好ましい例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンを挙げることができる。このうち、特に好ましいものとしては、トルエンを挙げることができる。カルボン酸エステルのカルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等が好ましい。またエステルとしては、メチルエステル、ェチルエステル、プロピルエステル、ィソプロピルエステル等が好ましい。カルボン酸エステルは好ましくは、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ギ酸ェチル、プロピオン酸ェチルが挙げられ、特に好ましくは、酢酸ェチルを挙げることができる。

好ましい晶析条件の溶媒の組み合わせとしては、へキサン—酢酸ェチル、シクロへキサン一酢酸ェチル、へキサン—シクロへキサン—酢酸ェチル、へキサン - トルエン、シクロへキサン - トルエン、へキサン -シクロへキサン - トルエン、へキサン -キシレン、シクロへキサン -キシレン、へキサン -シクロへキサン -キシレン、またはァセトニトリル中で晶析する方法を挙げることができる。

晶析の条件としては、炭素数 5 〜 8の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素一炭素数 2 〜 6のカルボン酸エステルの混合溶媒中、または炭素数 5 〜 8の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素と炭素数 6から 8の芳香族炭化水素の混合溶媒中、またはァセトニトリル中で還流し、その後冷却して晶析する方法、または炭素数 6 〜 8の芳香族炭化水素か、炭素数 2 〜 6のカルボン酸エステルに溶解させた後に、炭素数 5 〜 8の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素を加えることによって混合溶媒中で晶析する方法が挙げられる。

混合溶媒の比率としては炭素数 5 〜 8の炭化水素：カルボン酸エステル = 1 ： 2 〜 9 ： 1が挙げられるが、好ましくは、炭素数 5 〜 8の炭化水素：カルボン酸エステル = 1 ： 2 〜 5 ： 1を挙げることができる。また炭素数 6 〜 8の芳香族炭化水素を用いる場合の比率とレては、炭素数 5 〜 8の炭化水素：芳香族炭化水素 = 1 ： 2 〜 5 ： 1が挙げられるが、好ましくは、炭素数 5 〜 8の炭化水素：芳香族炭化水素 = 1 ： 2 〜 3 ： 1を挙げることができる。好ましい晶析条件の例としては、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 〜 5 ： 1か、またはシクロへキサンとへキサンの混合溶媒：酢酸ェチル = 1 ： 2 〜 5： 1力またはへキサン：トルエン二 1 ： 2 ~ 3 : 1力、、またはシクロへキサンとへキサンの混合溶媒：トルエン = 1 ： 2 〜 3： 1を挙げることができる。なお、の好ましい比率としては、シクロへキサン：へキサン = 1 ： 3〜 3 ： 1 を挙げることができる。

基質に対する溶媒の量は、特に限定しないが、好ましくは基質重量に対し、 1倍から 1 0倍量、特に好ましくは、基質重量の 2倍から 5倍量を挙げることができる。

必要に応じて、得られた式（Π ) で表される化合物のヒドロキシル基をハロゲン原子に変換することによって、式（）で示される 4 _置換一 3ーハロメチルーベンゾチォフェン誘導体を得ることができる。

本発明の式（Π ) から式（观）へのハロメチル化の試薬としては、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、スルホン酸クロリド、ハロゲン化チォニル等が挙げられるが、好ましくは、ハロゲン化リン、八ロゲン化チォニル、特に好ましくは三臭化リンを挙げることができる。

本発明の式（Π ) で表される化合物を、市販の原料化合物から合成する方法を以下に述べる。この方法は、適宜選択することができるが、以下に示す方法が効率的、かつ高純度に合成することができ、好ましい。以下に具体例を挙げて説明する。

(第 1工程）

本工程は（XYII) で表される m—トルエンチオールのメルカプト基にプロパルギル基を導入して、（VI) で表される化合物を製造する工程である。

プロパルギル基の導入は、ハロゲン化プロパルギル、例えば、臭化プ口パルギル、塩化プロパルギル等を用い、塩基性物質の存在下に行う。塩基性物質としては、例えば無機塩基では炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、有機塩基では、例えばトリェチルァミン、ピリジン、 4 _ジメチルァミノピリジン等を用いる。溶媒としては、トルエン、アセトン、酢酸ェチルエステル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 2—ブタノン等が挙げられ、その中でもトルエン、 2—ブ夕ノンを好ましい溶媒としてあげることができる。反応は室温から還流温度で、数十分〜数時間で得ることができる。

(第 2工程）

本工程は、化合物の酸化により、式（VI) から式（W) で表される化合物を製造する工程である。硫黄原子の酸化反応は、例えば過硫酸カリゥムゃ過酸化水素水、メタ過ヨウ素酸塩類、過塩素酸塩類、 m クロ口安息香酸等の酸化剤と、適当な溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、アルコール類、アセトン、水を単独もしくは組み合わせて用い、反応を行う。本工程では、 1〜 1 . 2等量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール一水の溶媒中、室温で数十分〜数時間攪拌する方法が好ましい例として挙げることができる。

(第 3工程）

本工程は、スルホキシドの転移環化反応によって、式（W)から式（IV) で表される化合物を製造する工程である。

本発明において使用するスルホキシドの場合、好ましい溶媒としては、ジォキサン、酢酸プロピル、トルエン、キシレン等が挙げられ、より好ましくは、ジォキサン、トルエン、特により好ましくはトルエンを挙げることができる。溶媒の量は、好ましくは基質重量の 1 0倍量以上、さらに好ましくは、基質重量 1 5倍量から 3 0倍量である。

反応温度は、 6 0度以上が好ましく、特に好ましくは 8 0度から 1 0 0度である。

本工程において、式（W) で表される化合物は、溶媒に溶かした後に加熱しても反応は進行するが、溶媒をあらかじめ、該反応温度に加熱しておき、加熱された溶媒に式（W) で表される化合物の溶液を滴下する方法が好ましい。

加熱時間については特に制限しないが、好ましくは、該反応温度で滴下してから、数十分〜二時間、特に好ましくは基質滴下終了からの加熱時間を 1時間以内にすることが望ましい。

これらの条件で反応させることで、副生成物の生成を極端に抑え、収率を向上させることができる。

(第 4工程）

本工程は、第 3工程で得られた環化体（式（IV) )を'さらにカルボン酸、またはカルボン酸無水物と反応させ、式（V) で表される化合物を製造する工程である。

本工程では、溶媒は、第 3工程で使用した反応溶媒を濃縮することなく、その反応系にカルボン酸、またはカルボン酸無水物を添加することで、エステル化転移反応が進行する。また、第 3工程での溶媒を濃縮し、別の溶媒下で反応させても、同様の反応が進行する。本工程のカルボン酸としては、トリフルォロ酢酸、カルボン酸無水物としては、トリフルォロ酢酸無水物が好ましい。カルボン酸、またはカルボン酸無水物は、基質の 0 . 5〜 1 . 2等量が好ましく、特に好ましくは 0 . 5〜 0 . 8 等量を、基質溶液に滴下することが好ましい。

本工程の反応におけるカルボン酸、またはカルボン酸無水物の滴下時の反応温度としては、 0 °Cから 5 0 °Cが好ましく、 2 0 から 3 0 °〇で行うことがより好ましい。

本工程の反応は室温で行った場合、数分〜数時間で終了する。

(第 5工程）

本工程は第 4工程で得られた式（V) で表されるエステル体のヒドロキシル化によって、式（Π ) または式（ΠΙ) で表される化合物を製造する工程である。

条件としては、塩基性加水分解、または水素化金属錯化合物による還元が好ましい。塩基性加水分解の塩基としては、特に限定しないが、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムを挙げることができる。加水分解の溶媒については特に限定しないが、，テトラヒドロフラン一水系が好ましい。また、水素化金属錯化合物による還元の場合、水素化金属錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノトリヒドロほう酸ナトリウム等が挙げられるが、好ましくは水素化ホウ素ナトリゥムを挙げることができる。塩基性加水分解の塩基または水素化金属錯化合物の量は、基質の 0 . 5〜 1等量であることが好ましい。

反応系の溶媒は特に限定しないが、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエンを挙げることができる。， (第 6工程）

本工程は、式（Π ) で示される 4一置換一 3—ヒドロキシメチルーべンゾ [ b ] チォフェン誘導体と、式（ΠΙ ) で示される 6置換一 3—ヒドロキシメチルーベンゾ [ b ] チオフヱン誘導体の混合物から、式（Π ) と式（IE ) で表される化合物を分離する工程である。

本工程での晶析化する溶媒としてば、へキサン、シクロへキサン一酢酸ェチル、またはへキサン一トルエン系を好ましい溶媒として挙げることができる。好ましい晶析条件の例としては、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜5 : 1力シクロへキサンとへキサンの混合溶媒：酢酸ェチル二 1 ： 2〜5 : 1、へキサン：トルエン =1.: 2〜3 ： 1、シクロへキサンとへキサンの混合溶媒：：トルエン = 1 ： 2〜3 ： 1等を挙げることができる。なお、シクロへキサンとへキサンの好ましい比率としては、シク口へキサン：へキサン = 1 ： 3〜3 ： 1を挙げることができる。

基質に対する溶媒の量は、特に限定しないが、好ましくは基質重量に対し、 1倍量から 10倍量、特に好ましくは、基質重量の 2倍量から 5 倍量を挙げることができる。

本工程によって、式（H) と式（ΠΙ)で表される化合物の混合物から、式（Π) で表される化合物を晶析によって分離することができる。

(第 7工程）

また、式（Π) で示される化合物から、式（H) で示される化合物の合成法としては、特に限定しないが、以下に示す方法がより好まれる。

II VIII

本工程は 4—置換一 3—ヒドロキシメチルーベンゾ [b] チォフェン誘導体のヒドロキシル基をハロゲン原子に交換する工程である。

ハロゲン交換のハロメチル化の試薬としては、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、スルホン酸クロリド、ハロゲン化チォニル等が挙げられるが、好ましくは、ハロゲン化リン、ハロゲン化チォニル、特に好ましくは三臭化リンを挙げることができる。

溶媒としては、シクロへキサン、へキサン等の炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられるが、好ましくは、シクロへキサン、トルエンを挙げることができる。反応は室温から還流温度で、数十分から数時間で得ることができる。反応後に必要に応じて、式（）で表される化合物を結晶化してもよい。結晶化溶媒としては、ヘプタン、へキサン、シクロへキサン等の炭化水素を挙げることができるが、好ましくはシクロへキサン、ヘプタンを挙げることができる。次に、 3—ハロメチル—ベンゾ [ b ] チォフェン誘導体の合成方法について以下に詳しく説明する。

本発明は式（K)

[式中、 R ₈からは同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜 4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメトキジ基を表す。 ]

で示される化合物を等量以上の酸と反応させることで、式（X)

[式中、 R ₈からは式（K) に同じ。 R _{1 2}はハロゲン原子を表す。 ] で示される 3—八ロメチルーベンゾチォフェン誘導体の製造する方法でめる。

本発明における R ₈からは、好ましくは水素原子、炭素数 1〜4 のアルキル基を挙げることができる。また、水素'原子、アルキル基の位置は、同時またはそれぞれ独立に任意であるが、特に、 '全てが水素原子、または R₈， R₁₀, 及びが水素原子で R₉が炭素数 1〜4のアルキル基、または R₉, 及びが水素原子、 R₈，。が炭素数 1〜4のアルキル基の場合が好ましい。

式（X) の化合物としては、具体的には表 2に記載したものが好ましい。表中、特に好ましい化合物は、化合物番号 7， 8, 9の化合物である。

化合物 No. R₈ R₉ R

7 H H H H B r

8 H M e H H B r

9 Me H Me H B r

10 H H H H G 1

11 H M e H H C 1. ·

12 M e H M e H C 1

(Meはメチル基を表す。）本発明において、.式（K)から式（X)への反応に用いる酸としては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、塩化水素一ジォキサン溶液、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられるが、特に塩化水素一ジォキサン溶液、臭化水素酸が好ましい。また、酸の量は基質の等量以上を加えることが必要であるが、好ましくは 1. 2〜3等量、更に好ましくは 1. 2〜1. 5等量である。

また本発明の溶媒としては、特に限定されないが、好ましくはジォキサン、酢酸プロピル、トルエンが挙げられる。その量としては、基質重量の 5倍量以上、好ましくは 1 0倍量から 2 0倍量を加えた方が良い。本発明における反応温度としては、 0 °Cから 5 0 °Cが好ましく、特に 0 °Cから 3 0 °Cで行うことが好ましい。

式（IX) で表される化合物の合成法については、特に限定しないが、以下に示す方法が好ましい。

X VIII X I X II

(第 1工程）

本工程は、式（X I) で表される置換ベンゼンチオールのメルカプト基にプロパルギル基を導入して、式（X I ) で表される化合物を製造する工程である。

プロパルギル基の導入は、ハロゲン化プロパルギル、例えば、臭化プ口パルギル、塩化プロパルギル等を用い、塩基性物質の存在下に行う。塩基性物質としては、例えば、無機塩基では炭酸カリウム、炭酸ナトリゥム等、有機塩基では、例えばトリェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等を用い、アセトン、酢酸 Xチルエステル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 2—ブ夕ノン、トルエン等の溶媒中で、室温から還流温度で、数時間でプロパルギル基を導入することができる。

(第 2工程)'

本工程は、式（X I ) で表される,化合物を酸化することによって、式 ( X I ) で表される化合物を製造する工程である。本工程では、 1 . 2 等量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール一水の溶媒系で、室温で攪拌する方法が好ましい。本反応は、上記条件で、数時間で反応が完了する。

(第 3工程）

本工程は、式（Χ Π ) で表される化合物のスルホキシドの転移環化反応によって、式（IX) で表される化合物を製造する工程である。本工程の熱転移反応においては、 J. C. S. C em. Comm. , 848-849， 1974に記載の方法が参考になる。

本発明において使用するスルホキシドの反応の場合、ジォキサン、酢酸プロピル、トルエン、キシレン等が好ましい溶媒として挙げられる。溶媒の量は、特に制限しないが、好ましくは基質重量の 1 0倍量以上、さらに好ましくは、基質重量 1 5倍量から 3 0倍量である。この溶媒量で反応させることで、副生成物の生成を極端に抑え、収率を向上させることができる。反応温度は、特に制限しないが、 8 0度以上が好ましく、さらに 1 0 0度から上記溶媒の還流温度で行うことが好ましい。

反応は、還流温度で行った場合、数十分から数時間で達成される。 (第 4工程）

本工程は、第 3工程で得られた式（Κ)で表される化合物の環化体を、さらに酸と反応させて、式（X) で表される化合物を製造する工程である。

本工程における溶媒は、第 3工程で使用した反応溶媒を濃縮することなく、その反応系に酸を添加することで、ハロメチル化転移反応が進行する。また、第 3工程での溶媒を濃縮し、別の溶媒下で反応させても、同様の反応が進行する。本反応における酸としては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化水素一ジォキサン溶液等が好ましい。本反応における反応温度は、 0°Cから 50°C、好ましくは、 0°Cから 30°Cで行うことが好ましい。反応は、数十分から数時間程度で達成される。

以上に述べた方法により製造される式（K) のベンゾチォフェン誘導体を用いることで、例えば WO 01 Z 53291記載の方法に従い、医薬上有用なベンズイミダゾール誘導体の合成をすることができる。

式（ΧΠΙ)や式（I) で表される 3—置換一べンゾ [b] チォフェン誘導体を中間体として、薬理学的に活性で有用な、ベンズイミダゾール誘導体（一般式（XX) ) を製造することが可能である。

[式（XX) 中、 R₂₃および R₂₄は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、または R₂₃および R₂₄は一緒になつて— O— CH₂—〇—、 — O— CH₂ CH₂— 0—、もしくは— CH₂CH₂CH₂— (この場合、その炭素原子は 1つもしくは複数の炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。

Aは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜7の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に一 O—、一S 一、一 S〇₂—、一 NR₂₅— (ここで、 R₂₅は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のァルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6 のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フエニル基、ォキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。だだし、式（XX) 中、 Mが単結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフエニル基が同時に置換する場合は除く。

Eは、一 CO〇R₂₅、一 S〇₃R₂₅、一 CONHR₂₅、一 S 0₂NH R ₂5、テトラゾール— 5—ィル基、 5—ォキソ一 1， 2， 4ーォキサジァゾ一ル— 3—ィル基、または 5—ォキソ一 1 , 2 , 4—チアジアゾールー 3—ィル基（ここで、 R₂₅は上記と同様のものを表す。）を表す。

Mは、単結合または— S (〇） m—を表し、 mは 0〜2の整数である。

G、かつ Jは前記式（ I ) 、または（X) を表す。但し、 Gは前記式 ( I ) 、並びに（X) のベンゾチォフェンの 3位のメチレンを表し、前記式（ I ) の X、並びに前記式（X) の R₁₂はべンズイミダゾール環上の窒素原子を表す。

Xは、一 CH =または窒素原子を表す。 ]

ベンズイミダゾール誘導体（XX) において、 Eが CO OR ₂₅、が Sの場合は、以下に示す合成法（A) または合成法（B) により製造することができる。

合成法（A) R

[式中、 Zはハロゲンまたはアンモニゥム塩を示し、 R₂₃ R₂₄ R₂ ₅ A G J、および Xは前記定義に同じである。 ]

すなわち、 2—二トロア二リン誘導体（a l) のニトロ基を還元しォルトフエ二レンジァミン（a 2) を得る。これに C S ₂を反応させ、化合物（a 3) とした後、これにハライドエステル誘導体（a 4) を反応させて（a 5) を得、さらにこれに前記式（V I I I ) 、もしくは前記式 (X) で表されるハライド誘導体（a 6) を反応させて化合物（a 7) を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することにより、 R ₂₅が水素原子であるべンズイミダゾール誘導体（a 8) を得ることができる。

ニトロ基の還元は、通常の接触還元反応の条件に従い、例えば P d— C等の触媒存在下、酸性、中性、アルカリ性条件下、室温〜 1 00°Cの温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性またはアル力リ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行うこともできる。

オルトフエ二レンジァミン誘導体（a 2)と C S₂の反応は、例えばザ · ジャーナル ·ォブ ·オーガニック ·ケミストリー（J . O r g. C e m. ) 1 9 54年 1 9巻 63 1— 6 3 7頁（ピリジン溶液）またはザ · ジャーナル 'ォブ · メディシナル ·ケミストリー（J . Me d. Ch e m. ) 1 9 9 3年 36巻 1 1 7 5— 1 1 8 7頁（ェタノール溶液）記載の方法により行うことができる。チォベンズイミダゾール類（a 3) とハライドエステル（a 4) との反応は、通常の S アルキル化反応の条件に従い、例えば N aH E t 3 N N a OH, K₂C0₃等の塩基の存在下に 0°C 2 0 0 °Cの温度で攪拌することにより行うことができる。

チォベンズイミダゾール類（a 5) とハライド誘導体またはアンモニゥム塩（a 6) との反応は、通常の N アルキル化もしくは N ァシル化反応の条件に従い、例えば N aH E t ₃N N a OH, K₂C〇₃ C s ₂C〇₃等の塩基の存在下に 0°C 2 0 0 °Cの温度で攪拌することにより行うことができる。

カルボキシ保護基 R₂₅の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアル力リまたは塩酸、トリフルォロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。

合成法（B)

(b4) (b5) ( すなわち、 2—二トロア二リン誘導体（a l) のアミノ基を適当な保護基 Lにより保護して（b 1) を得る。これに前記式（VIII) 、もしくは前記式（X) で表されるハライド誘導体（a 6) を反応させて（b 2) を得、 Lを脱保護することにより（b 3) を得る。（b 3) のニトロ基を還元し、オルトフエ二レンジァミン誘導体（b 4) を得る。これに C S₂もしくは KS C (=S)〇E tを反応させ、化合物（b 5) とした後、これにハライドエステル誘導体（a 4) を反応させて、ベンズイミダゾ —ル誘導体（_a 7) を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解反応することにより、 R₂₅が水素原子であるべンズイミダゾ一ル誘導体を得ることができる。

2—二トロアニリン誘導体（a 1) に対して無保護のまま八ライド誘導体（a 6) を反応させることにより化合物（b 3) を直接得ることも可能である。保護基 Lとしては、トリフルォロアセチル基、ァセチル基、 t一ブトキシカルボ二ル基、ベンジル基等が挙げられる。また、オルトフエ二レンジァミン誘導体（b 4) と C S₂の反応は、合成法（A) と同様に行うことができ、 KS C (=S) 〇E tとの反応は、例えばォ一ガニック ' シンセシス（OS) 1 96 3年 4巻 5 6 9— 5 70頁記載の方法により行うことができる。その他の反応は合成法（A) と同様に行うことができる。

ベンズイミダゾ一ル誘導体（XX) において、 Eがテトラゾールー 5 一ィル、 Mが Sである場合は、以下に示す合成法（E) により製造することができる。

合成法（E)

[式中 R₂₃ R₂₄ A G J、および Xは前記定義に同じである。 ] 二トリル体（e l) を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体

(e 2) に変換する。アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズアジド化合物、アジ化水素酸またはそのアンモニゥム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（e 1) に対して 1 4倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸またはそのアンモニゥム塩を用いるときは、アジ化ナトリゥムと塩化アンモニゥムまたは卜リエチルァミン等の 3級ァミンを化合物（e l) に対して 1 5倍モル量程度用いるのがよい。各反応は 0°C 200 °Cの温度で、トルエン、ベンゼン、 DMF等の溶媒を用いることにより行われる。ベンズイミダゾール誘導体（XX) において、 Mが SOまたは SO ₂ の場合は、以下に示す合成法（F) により製造することができる。

合成法（F) ' '

(a7) (fl) (f2)

[式中、 R 23 R 24■ R₂₅ A G J、および Xは前記定義に同じ。 ] すなわち、ベンズイミダゾール化合物（a 7) を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（f 1) および Z またはスルホン誘導体（f 2) が得られる。用いられる過酸化化合物としては、例えば過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。化合物（_a 7) と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定がなく、広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に 1. 2倍モル〜 5倍モル量程度用いることが好ましい。各反応は通常 0~50°C程度、好ましくは 0°C〜室温で行われ、一般的に 4 20 時間程度で終了する。

ベンズイミダゾール誘導体（XX) において、 Mが単結合の場合は、以下に示す合成法（G) により製造することができる。

合成法（G)

V COOR₂₅

(gi)

(b4) (、gら2) (_g3)

[式中、 X A G J、および R₂₅は前記定義に同じ。 ] すなわち、ジァミン化合物（b 4) に公知の酸クロリド誘導体（g 1) を反応させ、ベンズイミダゾール誘導体（g 2) を得ることができる。また（g 2) の一 C〇OR₂₅を必要に応じて加水分解することで、 R₂₅ が水素原子であるべンズイミダゾール誘導体（g 3) を得ることができる。

なお、環化反応はザ · ジャーナル ·ォブ · メディシナル ·ケミストリ一（J . Me d. Ch em. ) 1 99 3年 3 6巻 1 1 7 5— 1 1 8 7頁に記載されている。実施例

本発明を、下記実施例によりさらに説明する。但し、下記実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例 1 3—メチル— 1一プロピー 2—インィルチオベンゼン（一般式（VI) ) の合成

5 L 3つ口フラスコに冷却管、内温計、メカニカルスターラー、滴下ロートを取り付けた。炭酸カリウム 6 7 3 gとメチルェチルケトン 1 5 0 OmLをフラスコに入れた。滴下ロー卜に m—トルエンチオール 5 0 0 gとメチルェチルケトン 2 0 OmLを入れ、 1 0分で滴下した。そのまま室温で 1時間攪拌した。内温は 2 8度まで上昇した。水浴バスにつけ、プロパルギルブ口マイド 3 33 mLとメチルェチルケトン 300 m Lを滴下ロートに入れて滴下を開始した。滴下をコントロールすることにより、内温が 5 5〜6 5度付近を保持させながら 2 0分間で滴下した。そのまま、水浴下で 5 0分間攪拌した。そのまま、酢酸ェチル 90 0 m Lで洗いこみを行いながら、ヌッチェでろ過して減圧濃縮し、酢酸ェチル 1 5 0 0mLと水 2 L、さらに 1 NHC 1 1 0 OmLを加えて有機層と水層を分離し、 5 0 OmLの酢酸ェチルで 2回抽出した。飽和食塩水 1 0 0 OmLで 2回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して粗体 6 0 1. 1 4 g (収率 9 2 %、純度 8 8 %) を得た。粗体 3 0 0 gのみを蒸留した。 1 0 0〜 1 0 2°CZ7mmHgで 3—メチルー 1一プロピー 2—ィンィルチオベンゼンを 2 3 9. 6 8 g (回収率 8 0 %，純度 >9 8 %) 得た。

Ή-NMR (270MHz, CDC1₃) d (ppm) ： 7.36-7.03 (4H, m, Ar) , 3.56(2H, d， CH₂), 2.34, (3H, s, Me), 2.24(1H, i, CH)

実施例 2 3ーメチルー 1 _プロピー 2—ィンィルスルイルフィニルべンゼン（一般式（VII) ) の合成

1 0 L 3つ口フラスコに内温計、メカ二カルス夕一ラー、 1 L滴下口ートを取り付けた。過ヨウ素酸ナトリウム 42 7. 7 8 gと水 2 0 0 0 mLとメタノール 2 0 0 OmLをフラスコに入れた。そのまま室温で 1 時間攪拌するが完全に溶解しなかったため、さらに 2 0 0 OmLの水を加えた。完全に過ヨウ素酸ナトリウムの溶解を確認後、滴下ロートに 3 —メチル— 1—プロピ— 2—インィルチオベンゼン（ 3 0 0. 0 1 g) とメタノール（1 0 0 OmL) を入れ、 3 0分で滴下して室温で攪拌した。 2時間後、 1時間かけて氷浴冷却後、ヌッチェでろ過 ¾行った。酢酸ェチル 2 Lで濾物をよく洗い、減圧濃縮した。 4 Lの水層より、酢酸ェチル 1 0 0 OmLで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 1 0 0 OmL で 2回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、濃縮することで 3—メチルー 1—プロピー 2—インィルスルイルフィニルベンゼンのオイル 3 1 4. 4 5 gを得た。この粗体を 3 0 0 OmLのメタノール溶液にして、 3 0 0 0 mLのへキサンで 2回抽出することにより純度 9 8 %以上の目的物 3ーメチルー 1—プロピー 2ーィンィルスルイルフィニルベンゼンを得た（収率 7 9 %、収量 248. 42 g) 。

-匪 R (400MHz, CDC1_3; ppm) 2.27(s, 1H, CH), 2.37(s, 3H, Me), 3.56(abq, 2H, -CH ), 7.27 (dt, 1H， Ar) , 7.34(t, 1H, Ar)， 7.41 (dt, 1H, Ar) , 7.47(dt, 1H， Ar)

実施例 3 (4一メチルベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）メチル 2 , 2 , 2—トリフルォロアセテート及び ( 6一メチルベンゾ [b]チォフエンー 3—ィル）メチル 2， 2, 2—トリフルォロアセテート混合物（一般式（V) ) の合成

1 0 L 3'つ口フラスコに内温計、マグネティックスターラー、 1 0 0 OmL滴下口一トを取り付けた。トルエン 3 0 0 OmLをフラスコに入れ、バス温 9 5度のオイルバスにつけた。内温 8 5度を確認の後、 7 0 OmLのトルエンに溶解した 3—メチルー 1—プロピー 2—インィルスルフィニルベンゼン (2 5 1. 2 5 g) を 1 5分かけて滴下した。滴下終了時、内温を 8 5〜 9 5度の間で保持するためトルエン 5 0 OmLを滴下した。原料滴下終了から 40分後から、 1時間かけて 2 0度まで冷却した。反応容器を氷浴にして滴下ロートにトリフルォロ酢酸無水物（ 1 2 OmL) を入れた。氷浴下、 2 0分で滴下した。そのまま、 3 0分室温で攪拌した。この反応溶液を 4 L飽和炭酸水素ナトリゥム水にゆつくり注いだ。有機層と水層を分離、トルエン 5 0 OmLで抽出した。有機層を飽和食塩水 1 5 0 OmLで 2回洗った。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、ろ過、濃縮し、橙色のオイル、 (4—メチルベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）メチル 2 , 2 , 2—トリフルォロアセテート及び（6—メチルベンゾ [b]チォフェン— 3—ィル）メチル 2, 2， 2—トリフルォロアセテートの混合物（3 5 6. 7 2 g) を得た。

-丽 R(400MHz， CDC1₃, Pm) 2.47(s,4.5H), 2.72 (s, 3H) , 5.56(s，2H，）， 5.67(s, 3H), 7.16-7.28( m , 8H), 7.45(s, 1.5H) , 7.49(s, 1H)， 7.58-7.78 (m, 4H)

実施例 4 加水分解反応による（4—メチルベンゾ [b]チォフェン一ィル）メタン一 1一オール及び（6—メチルベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）メタン一 1一オール混合物（一般式（Π) 及び（m) ) の合

300mL 3つ口フラスコに、スターラーバーと 1 0 OmL滴下口一トと内温計をつけた。実施例 3の応で得られた（4—メチルベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）メチル 2， 2 , 2—トリフルォロアセテート及び（6 _メチルベンゾ [b]チォフェン— 3—ィル）メチル 2 , 2， 2—トリフルォロアセテート混合物 3 0. 0 5 gを、テトラヒドロフラン 1 0 OmLに溶かして、フラスコに入れた。そのまま内温 20°Cまで冷却した。滴下ロートに 1規定水酸化ナトリウム水溶液（ 1 0 OmL) を入れた。 1 0分で滴下、そのまま、 6 0分室温で攪拌した。この反応溶液を 5 0 OmL分液ロートに入れ、さらにへキサン 30 OmLを加えた。そのまま有機層と水層を分離、有機層を水 5 0 OmLで 3回、飽和食塩水 5 0 OmLで.2回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、褐色のオイル、（4一メチルベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）メタン一 1—オール及び（ 6—メチルベンゾ [b]チォフエン一 3—ィル）メタン— 1一オール混合物（28. 24 g) を得た。実施例 5 (4一メチルベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）メタン一 1 一オール（一般式（Π) ) の精製一 1

'実施例 4で得られた褐色オイルに酢酸ェチル 2 OmLを加え、 1 0分攪拌した。その後、へキサン 1 0 OmLを 3回に分けて加えた。そのまま、 2時間攪拌した後にろ過、乾燥し、淡橙色結晶であった（4ーメチルペンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）メタン一 1—オールを 8. 3 3 g 得た（収率 2 7. 8 %) 。純度は 98 %であった。

'H-NMR (400MHz, CDC1₃, ppm) 2.82 (s, 3H, 4-Me) ,

5.00(s,2H,-CH₂-0H),7.10(d, 1H, J₅₆=8Hz, H— 5)， 7.24(t, 1H, J₅，₆= J₆,₇=8Hz, H-6), 7.40(s, 1H, H-2) , 7.70(d, 1H, J_6i7=8Hz,, H-7) ¹³C-NMR(100MHz, CDC1₃, ppm) 20.8 (4-Me) , 61. (-CH₂-0H) , 120.8 (C- 7)， 122.6(C-6), 124.5(C-2), 126.2(C-5), 133.7(C-4), 136.2(C-3a), 137.4(C-3), 141.9(C-7a)

実施例 6 還元反応による（4一メチルベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）メタン一 1一オール（一般式（Π) ) 及び（6—メチルベンゾ [b] チォフェン— 3—ィル）メタン一 1—オール（一般式（m) ) 混合物の合成

3000mL 3つ口フラスコに、メカニカルスターラーと 20 OmL 滴下ロートと内温計をつけた。実施例 3の反応で得られた（4—メチルベンゾ [b]チォフェン一 3 _ィル）メチル 2， 2， 2—トリフルォロアセテート及び（ 6 _メチルベンゾ [b]チォフェン— 3—ィル）メチル 2, 2, 2—トリフルォロアセテート混合物（ 300. 00 g) をトルェン 1 50 OmLに溶かしたものを、フラスコに入れてフラスコを水浴につけた。水素化ホウ素ナトリウム 3 0. O O gを、フラスコに投入した。滴下ロートにメタノール（ 1 5 OmL) を入れた。 60分で滴下しそのまま、 60分室温で攪拌した。フラスコに水（ 1 0 0 OmL) を加えて、セライトろ過を行った。有機層と水層を分離、水層をトルエン 5 0 OmLで抽出。有機層を飽和食塩水 1 00 OmLで 2回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、黄色のオイル、（4 ェンー 3—ィル）メタン一 1—オール及び（6

ェン— 3—ィル）メタン— 1一オールの混合物（295 · 1 2 g),を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃, ppm) 2.387 (s, 3H) , 2.67 (s, 5H), 4.77(s,2H,), 4.87(s,3H), 7.02- 7.16 (m， 6H), 7.55-7.63 (m, 5H)

実施例 7 (4—メチルベンゾ [b]チォフェン一 3 _ィル）メタン一 1 一オール（一般式（H) ) の精製一 2

実施例 6で得られた黄色オイルに、酢酸ェチル 1 0 OmLを加え、 1 0分攪拌した。その後、へキサン 4 0 OmLを 4回に分けて加える。そのまま.、 2時間攪拌した後にろ過、乾燥し、白色から淡黄色結晶（4一メチルベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）メタン— 1一オールを 8 0. 0 5 g得た（収率 2 7 %) 。純度は 9 8 %以上であった。

MMR (400MHz, CDC1₃, Pm) 2.77(s, 3H, 4 - Me)， 4.99 (d, 2H, -CH₂-0H) , 7.12 (dt, 1H, J_5;6=8Hz, J₅,_Me=0.8Hz, H - 5)， 7.21 (t, 1H, J₅,₆= J₆,₇=8Hz, H-6), 7.38 (s, 1H, H-2) , 7.68(dd, 1H, J₆,₇=8Hz, H-7)

実施例 8 (4一メチルベンゾ [b]チォフェン一 3 _ィル）メタン一 1 —オール（一般式（Π) ) の精製一 3

(4—メチルベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）メタン一 1—オールと ( 6一メチルベンゾ [b]チォフェン— 3—ィル) メタン一 1—オール (4メチル体 Z6メチル体の比率 =約 6/ 1) の混合物 4. 9 5 gに、ァセトニトリル 2 5m 1を加え、還流し、その後室温で冷却、更にー晚冷蔵庫で冷却した。後にろ過、ァセトニトリルで洗浄、乾燥し、 3. 1 5 gの白色から淡黄色結晶、（4—メチルベンゾ [b]チォフェン一 3 - ィル）メタン— 1—オールを得た（回収率 = 64 %) 。純度 = 9 9 %であった

Ή-NMR (400MHz, CDC , ppm) ：

2.82(s,3H, 4-Me), 5.00 (s, 2H, -CH₂-0H) , 7.10 (d, 1H, ₆=8Hz, H-5) , 7.24(t, 1H, J₅'₆= J₆,₇=8Hz， H-6), 7.40(s, 1H， H-2), 7.70(d, 1H， J_6;7=8Hz, , ¾-7)

1³C-NMR(100MHz, CDC1₃, ppm) ：

20.8 (4-Me), 61.4 (-CH₂-0H) , 120.8 (C- 7), 122.6(C-6), 124.5(C-2), 126.2(C-5), 133.7(C-4), 136.2(C-3a), 137.4(C-3), 141.9(C-7a) 実施例 9 4一メチルベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）メタン一 1一オール（一般式（Π) ) の精製一 4

(4一メチルベンゾ [b]チォフェン— 3—ィル) メタン— 1一オールと（6—メチルベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）メタン一 1 _ォ一ル

(4メチル体 Z 6メチル体の比率 =約 4/ 3)'の混合物 2 6 gにトルェン 26m lを加え、還流し、その後室温で冷却、へキサン 26m lを加えて、更に一晩室温で攪拌した。後にろ過、結晶をトルエン -へキサン

(1/1) 2 0m l、へキサン 1 0m 1で洗浄した後に乾燥し、 7. 3 gの白色から淡黄色結晶、 4_メチルベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）メタン一 1—オールを得た' （回収率 = 28 %) 。純度 = 9 9 %であつた。

Ή-NMR (200MHz, CDC1₃, ρρι) ：

2.79(s,3H, 4- Me), 5.01 (d, 2H, -CH₂-0H) , 7.10-7.2 (i, 2H, H- 5 , H_6)， 7.41(s, 1H, H-2), 7.69 (d, 1H, J₆,₇=8Hz，， H-7)

実施例 1 0 3— （プロモメチル） — 4—メチルベンゾ [b] チォフエン（一般式（ ) ) の合成

1 L 3つ口フラスコに、マグネティックス夕一ラーと 1 0 OmL滴下ロートと内温計をつけた。（4—メチルベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）メタン一 1一オール ( 6 9. 9 5 g) を、シクロへキサン 20 0m Lに溶かしてフラスコに入れた。滴下ロートに 3臭化リン（1 8mL) を入れた。室温で、 20分かけて滴下し（内温は 3 0度まで上昇）、 6 0分室温で、 1 時間 60度で攪拌した。溶液を氷水（1 L) に加えて、有機層と水層を分離、水層をトルエン 1 Lで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水（1 L) で 2回洗い、飽和食塩水（1 L) で 2回洗つた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、淡黄色固体（9 9. 6 9 g) を得た。得られた粗体を熱シクロへキサン 20 0 mLで再結晶を行い、 3— （プロモメチル） —4一メチルベンゾ [b] チォフェンを.白色固体（ 52. 1 9 g、収率 55 %) で得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃, ppm) 2.90 (s, 3H, 4-Me) ,

4.89 (s, 2H,-CH₂-Br), 7.15 (d, 1H, J₅,₆=8Hz， H - 5) , 7.24(t, 1H, J_5>6= J₆,₇=8Hz, H-6), 7.48(s, 1H, H- 2)， 7.68(d, 1H, J₆,₇=8Hz，, H-7) 実施例 1 1 4—メチルー 1一（プロピー 2—ィンィルスルフィエル）ベンゼン（一般式 X I I ) の合成

p—トルエンチォ一ル 40 g ( 32 2 mmo 1 ) に 2—ブ夕ノン 2 0 Om 1、炭酸力リウム 5 3. 4 g .( 3 86 mm o 1 ) を加えて氷冷し、 1一ブロモ—'プロピン 26. 7m l ( 3 54mm o 1 ) を加えて、反応容器を水冷しながら 2時間攪拌した。 2時間後、反応系を濾過し、沈殿物を 2—ブタノン 5 Om lで洗浄、ろ液を減圧濃縮して、黄色透明オイルの 4一メチル— 1一プロピー 2 _インィルチオベンゼン（一般式（X I ) ) 49. 9 gを得た。（粗収率： 96 %)

Ή-NMR (270MHz, CDC1₃) δ ( ρι) ： 7.38 (2H, d， Ar), 7.06(2H, d， Ar)， 3.56C2H, s， CH₂), 2.33, (3H, s， Me), 2.2K1H, t, CH)

続いて、過ヨウ素酸ナトリウム 68. 7 g (32 1 mmo 1 ) を水 2 5 Om l に加え，溶解させ、 4一メチル— 1—プロピー 2—インィルチォベンゼン（一般式（X I ) ) 49， 6 g (3 0 6 mmo 1 ) のメ夕ノール溶液（2 5 Om 1 ) を滴下、室温で 2. 5時間攪拌した。 2. 5時間後、ろ過、固体を酢酸ェチル 1 0 Om 1で洗浄し、ろ液を減圧濃縮、水 200 m 1 を加え、酢酸ェチル（1 5 0m l ) で 3回抽出し、得られた有機層を水 1 50m 1で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、 4ーメチルー 1一 (プロピー 2 _インィルスルフィニル）ベンゼンを 50. 6 g得た。（粗収率 9 3 %)

Ή-NMR (270MHz, CDC1₃) δ (ppm) ： 7.6K2H, d, Ar)， 7.34(2H, d， Ar), 3.62 (2H, dd， CH₂)， 2.33, (3H, s, Me), 2.32(1H, t, CH) 実施例 12 (プロピ一2—インィルスルフィニル) ベンゼン（一般式

X I I ) の合成

チォフエノール（ 55. 34 g, 502. 3 mm o 1 ) をァセトニトリル 150m 1に溶解し、炭酸カリウム（2. 07 g, 15. 0mm o 1 ) を加えて水浴し、プロパルギルブロミド 49. 2ml (652. 9mmo 1 ) を 30分間かけて滴下し、さらにァセトニトリル 100 m 1を加えた。その後、室温で 1時間 20分攪拌、 1時間 35分後にプロパルギルブロミド（3ml) を追加してさらに 15分間攪拌した。その後、ろ過、減圧濃縮し、減圧乾燥して 7 1. 50 gのオイルを得た。このうちの 70. 50 g (0. 476mo 1 ) のオイルを、メタノール 5 00m 1に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（ 108. 3 g, 0. 5 06 mo 1 ) の水溶液 500mlに加えて、室温で攪拌した。 1時間後、ろ過、減圧濃縮し、下層を分離し、水層を酢酸ェチルで抽出（ 250 m 1 X3) して、有機層と前述の下層をボウ硝で乾燥、減圧濃縮、乾燥して、 (プロピ一 2—インィルスルフィニル）ベンゼンを 77. 8 g合成した。粗収率 = 96 %だった。

Ή-NMR (270MHz, CDC1₃) δ (ppm) ： 7.53-7.74(5H, i, Ar), 3.65(2H, ddd, CH₂), 2.35(1H, t, CH)

実施例 13 3, 5一ジメチルー 1一 (プロピー 2—インィルスルフィニル）ベンゼン（一般式（ΧΠ) ) の合成

3， 5—ジメチルベンゼンチォ一ル 5. 56 g (40. 2 mm o 1 ) をァセトニトリル 20m 1に溶解し、プロパルギルブロミド 3. 63m 1 (48. 3 mmo 1 ) 、炭酸カリゥム 6. 91 g (5 Ommo 1 ) を順に加えた。その後還流し、 1時間後にろ過、減圧濃縮し、減圧乾燥して 7. 79 gのオイルを得た。それをメタノール 7 Om 1に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（9. 1 9 g, 43mmひ 1 ) の水溶液 4 Om l を滴下、さらにメタノール 3 Om 1、水 2 Om 1を追加して室温で攪拌した。 1. 5時間後にろ過、沈殿をメタノールで洗浄後、減圧濃縮し、水層を酢酸ェチルで抽出（ 1 0 Om 1 X 2) して、有機層をボウ硝で乾燥、減圧濃縮、乾燥して、 3， 5—ジメチルー 1一 (プロピー 2—インィルスルフィニル）ベンゼンを 7. 6 6 g合成した。粗収率は 9 9 %だつ /こ。

-丽 R (270MHz, CDC1₃) 6 (ppm) ： 7.31 (2H, s, Ar), 7.15(1H, s， Ar), 3.63 (2H, t, CH₂)， 2.39 (6H, 2， Me), 2.35(1H, t, CH)

実施例 1 4 5—メチルー 3—メチレン一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 2—オール（一般式（K) ) の合成

実施例 1 1で得られた化合物 1 0 7. Omg ( 0. 6 mm o 1 ) を酢酸プロピル 1. 6m lに溶解させ、 2 0分間、還流した。続いて、減圧濃縮、乾燥させ、 5—メチルー 3—メチレン一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン— 2—オール 1 0 8. 5mgを得た。粗収率は 1 0 5 %だつた。

^-NMR ( 400MHz , CDC1₃) δ (ppm) ： 7. 4(1H, s， Ar) , 7.05(2H, s, Ar), 6.17(1H, d, CH) 5.78(1H, s， =CH), 5.49(1H, s， =CH), 2.30(3H, s, Me)

実施例 1 5 3—メチレン一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一2— オール（一般式（IX) ) の合成

実施例 1 2 得られた化合物 3 0 1 mgをジォキサン 4. 5m 1に溶解し、 1 0 0度で 2時間加熱した。冷却後、減圧濃縮し、黄色透明オイル状の 3—メチレン一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 2—オールを 2 9 2mg合成した。

-薩 R (270MHz, CDCI3) δ (ppm) ： 7.06-7.48 (4H, i, Ar), 6.15(lH,d, CH),5.84(1H, s, =CH)， 5.55 (1H, s，： CH)， 2.45(3H, s， Me)

実施例 1 6 4， 6—ジメチル一 3—メチレン一 2 '—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 2—ォ一ル（一般式（K) ) の合成

実施例 1 3で得られた化合物 1 1 7. 6mg (0. 6 1 mm o 1 ) を酢酸プロピル 2m 1に溶解し、 20分間還流し、冷却後、減圧濃縮、乾燥して、 2， 3ージハイドロー 4， 6ージメチル— 3—メチレン一ベンゾ [b] チォフェン一 2—オールを合成した。粗収率は 9 5 %だった。 Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ (ppm) ： 6.89 (1H, s, Ar), 6.72(1H, s， Ar),5.94(lH, d, CH) 5.69(1H, s， =CH)， 5.61 (1H, s, =CH)， 2.43(3H, s, Me) ， 2.26 (3H, s， Me) '

実施例 1 7 3— (プロモメチル）一 5—メチルベンゾ [b] チォフエン（一般式（X) ) の合成

実施例 14で得られた化合物 7 1. 9mg (0. 40 mm o 1 ) を酢酸プロピル lm 1に溶解し、 48 %臭化水素酸 0. 0 56 9m l (0. 5mmo 1 ) を加え，室温で 20分間、放置した。その後，酢酸ェチル 3m lを加え，水で洗浄し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥，減圧濾過，乾燥して、 3.— （プロモメチル）一 5—メチルベンゾ [b] チオフェン 88. 2mgを得た。収率は 9 1 %だった。

Ή-NMR (270MHz, CDC1₃) δ (ppm) ： 7.68(1H, d, H-7), 7.65(1H, s, H-4), 7.41 (1H, s， H-2), 7.15(1H, dd, H-6), 4.67(2H, s， CH₂)， 2.45 (3H， s, Me) 実施例 1 8 3— （クロロメチル）一べンゾ [b] チォフェン（一般式 (X) ) の合成

実施例 1 5で得られた化合物 27 0 mg ( 1. 64mmo 1 ) を酢酸プロピル 4 m lに溶解し、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 0. 06 1 5m 1 (2. 46mmo 1 ) を加え，室温で 3 0分間、放置した。その後、濃縮し、水 1 0m lを加え，酢酸ェチルで抽出、有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧濾過、乾燥して、 3— （クロロメチル）一べンゾ [b] チォフェン 27 1 mgを得た。収率は 90 %だった。

'H-NMR (270MHz, CDC1₃) δ ( pm) ： 7.88-7.90 (2H, m, Ar)， 7.30-7.50 (3H, m, Ar)， 4.86 (2H, s, CH₂)

実施例 1 9 3 - (プロ乇メチル）一4， 6一ジメチルペンゾ [b] チォフェン（一般式（X) ) の合成

実施例 1 6で得られた化合物 55. 3mgを酢酸プロピル lm 1 に溶解し、 48 %臭化水素酸 39. 9 1を加え、室温で放置した。 2 0分後に酢酸ェチル 3m 1を加え、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥して 3— (プロモメチル）一 4， 6—ジメチルペンゾ [b] チォフェンを合成した。収率は 90 %だった。

lH-蘭 R (270MHz, CDC1₃) δ (ppm) ： 7.40(1H, d, H-5), 7.33(1H, s, H- 5)， 6.92 (1H, s， H- 2)， 4.81 (2H, s, CH₂) , 2.81 (3H, s, 4-Me) ,

2.3 (3H, s, 6-Me)

実施例 20 3— (クロロメチル) 一 5—メチルベンゾ [b] チォフエン（一般式（X) ) の合成

実施例 1 1で得られた化合物 87 3. 4mg (4. 9 mm o 1 ) をジォキサン 1 5m lに溶解させ、 1 0 0°Cで 7 0分加熱攪拌した。反応系を室温に冷却し、 4 M塩化水素 -ジォキサン 1. 5m l (6mmo 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応系を減圧濃縮し、シクロへキサン 0. 8 Om lを加え、 1 0分間 70°Cで加熱、室温まで冷却し、沈殿物をろ過、 5 90. 6mgの 3— (クロロメチル）一 5—メチルベンゾ [b] チォフェンを得た。収率は 6 1 %だった。

計算値 M= 1 96. 70，分析値 mZz = 1 96 [M + ]

実施例 2 1 3— （プロモメチル）一 5—メチルベンゾ [b] チォフエン（一般式（X) ) の合成実施例 1 1で得られた化合物 7. 1 8 g (40. 3mmo 1 ) をジォキサン 1 10m lに溶解させ、 1 0 0°Cで 1 00分間還流した。その後冷却し、 48 %臭化水素酸 7. 42 g (44mmo 1 ) を加えて 1時間室温で放置した。その後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧濃縮して、 9. 04 gの 3— （プロモメチル）一 5 _メチルベンゾ [b] チォフェンを得た。収率は 93 %だった。

計算値 M= 241. 1 0，分析値 mZ z = 24 1 [M + ]

実施例 2 2 3 - (プロモメチル） — 5—メチルベンゾ [b] チォフエン（一般式（X) ) の合成

実施例 1 1で得た化合物（29. 7 g, 1 6 7mmo 1 ) を酢酸プ口ピル 445 m 1に溶解させ、 1 0 0度で 1時間加熱した。その後、氷冷して内温を 1 0度にした後、 48 %臭化水素酸 22. 8m lを加えて氷冷下、 1時間 3 0分放置した。水層を分離、水 5 0m lで洗浄して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮、乾燥して、茶色透明オイル状の 3 - (プロモメチル）一 5—メチルベンゾ [b] チォフェン 3 5. 3 gを合成した。（収率 = 8 8 %)

Ή-NMR (270MHz, CDC1₃) <5 (ppm) ： 7.74(1H, d, H-7), 7.68(1H, s, H-4) , 7.47(1H, s, H-2), 7.23(1H, dd， H-6), 4.73 (2H, s， CH₂) , 2.51 (3H， s, Me) 実施例 2 3 3— (クロロメチル) —ベンゾ [b] チォフェン（一般式 (X) ) の合成

実施例 1 2で得られた化合物 5. 0 2 g (30. 6mmo 1 ) を 1, 4一ジォキサン 50m 1に溶解し、 1 0 0度に加熱、 5時間 30分後に冷却し、反応系内温を 1 0度とした。続いて、 4M塩化水素—ジォキサン溶液 8. 42m l (3 3. 7 mm o 1 ) を加えて室温に放置した。 1 5分後に反応液を濃縮し、酢酸ェチル 5 0m 1 に溶解させ、水 4 Om l で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、ジォキサン除去のため、再度酢酸ェチル 50m 1に溶解させ、水 4 Om lで 3回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して、 3— (クロロメチル） —ベンゾ [b] チォフェン 5. 1 8 gを得た。収率は 9 3 %だつた。

Ή-NMR (270MHz, CDC1₃) <5 (ppm) ： 7.91-7.85 (2H, m, Ar), 7.36-7.48 (3H, i, Ar )， 4.85(2H, t， CH₂)

実施例 24 3— （プロモメチル）一4， 6—ジメチルベンゾ [b] チォフェン（一般式（X) ) の合成

実施例 1 3で得られた化合物 2. 2 6 g ( 1 1. 7mmo 1 ) を、酢酸プロピル 4 Om 1 に溶解させ、 3 0分間還流した。その後冷却し、 4 8 %臭化水素酸 1. 59m l ( 14mmo 1 ) を加えて 30分間、室温で放置した。その後、酢酸ェチルを加え、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、 2. 49 gの 3— （プロモメチル）一4， 6 一ジメチルペンゾ [b] チォフェンを得た。収率は 84%だった。

Ή-NMR (270MHz, CDC1₃) δ (ppm) ： 7.46(1H, s, H- 5)， 7.38(1H, s, H-7 ), 6.98(1H, s, H-2 ),4.85(2H, s, CH₂) , 2.85 (3H, s, 4— Me ) , 2.40(3H, s, 6-Me )

比較例

J . C h e m. S o c . , Ch em. C omm. ， 848 ( 1 974) に準じ、報告されている条件で下記のとおり行った。

3ーメチルーフエニル—プロパルギル—スルホキシド 2 1 8. mg をジォキサン 3m l (1 5倍量）に溶解し、 2時間 30分還流した。その後、水 lm 1、 p—トルエンスルホン酸一水和物 2 1. 7mgを加え、 70度にて 2時間加熱した。この段階で TLC (へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1) では、 R f = 0. 23に主生成物、 0. 41, 0. 5 5， 0. 70， 0. 8 3に副生成物のスポットが確認された。減圧濃縮後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して 2 80. lmgの残渣を得た。これを薄相クロマトグラフィー（Me r c k製 1. 1 3 794 PL C p l a t e s 20 X 20 c m k i s e i g e l 6 0 0. 5 mmを 2枚使用、展開系：へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製し、主生成物の画分を回収し、 1 3 1. 5 mgの褐色オイルを得た。この画分の¹ H— NMR、及び 2次元 NMRから、 3—ヒドロキシー 4—メチルーベンゾ [b] チォフェンと 3—ヒド口キシ— 6—メチルーベンゾ [b] チォフェンの比率が約 3 : 2であることが判明した。なお、この画分を放置しても、部分的に固化するのみで、 3—ヒドロキシ— 4ーメチルーベンゾ [b] チォフェンは単離できなかった。

Ή - NMR (270MHz, CDC1₃) δ ( ρπι) ： 7.12-7.75(11H, ra, Ar, 4-Me-deriv. , 6-Me-deriv.), 5.00(3H, s, CH₂, 4-deriv.), 4.90 (2H, s， CH₂， 6-deriv.), 2.79(4.5H, s， Me, 4-deriv.), 2.47X3H, s， Me, 6-deriv.), 1.77(2H, brs, OH, 4-Me-deriv. , 6-Me-deriv. ) 産業上の利用可能性

本発明によると、医薬品原料として有用な、 4_置換一 3—ヒドロキシメチルーベンゾチォフェン誘導体を提供することができる。また本発明における、合成方法が選択的、かつ高収率で製造できるので、そのェ業的価値は非常に大きい。さらに置換ベンゼンチオールから短工程、かつ簡便に、 3—ハロメチルーベンゾチォフェン誘導体を合成でき、工業的にも優れている。

Claims

請求の範囲

[式中、尺はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、または炭素数 1〜4のアルコキシ基を表す。 Xはヒドロキシル基またはハロゲン原子を表す。 ]

で示される 3, 4—二置換べンゾ [b] チォフェン誘導体。

2. 前記式（I) において、 Xがヒドロキシル基である、請求の範囲第 1項に記載の 4—置換一 3—ヒドロキシメチルーベンゾ [b] チォフエン誘導体。 .

3. 前記式（I) において、がメチル基である、請求の範囲第 2項に記載の 3—ヒドロキシメチル— 4—メチルーベンゾ [b] チォフェン。

4. 前記式（I) において、 Xがハロゲンである、請求の範囲第 1項に記載の 4—置換— 3—八ロメチル—ベンゾ [b] チォフェン誘導体。

5. 前記式（I) において、がメチル基、 Xが臭素原子である、請求の範囲第 1項に記載の 3—ブロモメチルー 4—メチル—ベンゾ [b] チ才フェン。

6. 下記式（Π)

[式中、はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、または炭素数 1〜4のアルコキシ基を表す。 ] と下記式（ΠΙ)

[式中、 R₂はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、または炭素数 1〜4のアルコキシ基を表す。 ]

で示されるベンゾ [b] チォフェン誘導体を含む混合物を、溶媒中で結晶化させることによって、前記式（H) で示されるベンゾ [b] チオフェン誘導体を得る方法。

7. 請求の範囲第 6項に記載の製造方法であって、結晶化させる前記溶媒が、炭素数 5〜 8の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数 2 から 6のカルボン酸エステルの混合溶媒、または炭素数 5〜 8の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数 6から 8の芳香族炭化水素の混合溶媒、またはァセトニトリルであるべンゾ [b] チォフェン誘導体の製造方法。

8. 下記式（IV)

[式中、 R₃が水素原子でかつ R₄はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキル基、もしくは炭素数 1〜4のアルコキシ基を表すか、または R₃がハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のァルキル基、もしくは炭素数 1〜4のアルコキシ基でかつ R₄は水素を表す。 ]

で示される化合物に、炭素数 1〜4のカルボン酸、もしくはその力ルポン酸無水物、またはトリフルォロ酢酸、もしくはそのトリフルォロ酢酸無水物のうちの 1種類もしくは 2種類以上と反応させることによる、下記式（V)

[式中、 R₃および R₄は上記式（IV) に同じ。 R₅は水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、またはトリフルォロメチル基を表す。 ] で示されるベンゾ [b] チォフェン誘導体の製造方法。

9. 前記式（V)において、 R₅がトリフルォ ϋメチル基である請求の範囲第 8項に記載のベンゾ [b] チォフェン誘導体混合物の製造方法。

10. 前記式（V) で表される化合物を、水素化金属錯化合物で還元、または塩基性加水分解、もしくは酸性加水分解することによる、前記式 (Π)で示されるベンゾ [b] チォフェン誘導体、または前記式（m) で示されるベンゾ [b] チォフェン誘導体の製造方法。

1 1. 請求の範囲第 10項に記載の製造方法であって、前記式（V) で表される化合物を水素化ホウ素ナトリゥムで還元することによる前記式

(Π) 、または前記式（m) 表されるベンゾ [b] チォフェン誘導体の製造方法。 .

1 2. m—置換ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入して下記式 (VI)

(VI)

で示される化合物を得、次にこれを酸化して下記式（W)

[式中、 R₆は上記式（VI) の定義に同じ。 ]

で示される化合物を得、

さらにこれを熱転移反応に供して、前記式（IV) で示される化合物を得、これを、炭素数 1〜4のカルボン酸もしくはそのカルボン酸無水物、またはトリフルォロ酢酸もしくはそのトリフルォロ酢酸無水物のうちの 1 種類もしくは 2種類以上と反応させることにより、前記式（V) で示される化合物を得た後に、

エステル基をヒドロキシル基に変換して得られる、前記式（Π)で示されるべンゾ [b] チォフェン誘導体及び前記式（IE)で示されるベンゾ [b] チォフェン誘導体の混合物を、溶媒中で結晶化させることにより、前記式（Π)で示される 4—置換— 3—ヒドロキシメチルーベンゾ [b] チォフェン誘導体を製造する方法。

13. 前記式（VI) において、 R₆がメチル基である請求の範囲第 12項に記載の 3—ヒドロキシメチルー 4ーメチルーベンゾ [b] チォフェンの製造方法。

14. 前記式（Π) で示される 4_置換一 3—ヒドロキシメチルーベンゾ [b] チォフェン誘導体のヒドロキシル基をハロゲン原子に変換することによって、下記式（）

( ) [式中、はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数 1〜4のアルキ. ル基、もしくは炭素数 1〜4のアルコキシ基を表す。 R₇はハロゲン原子を表す。 ]

で示される 4一置換— 3—ハロメチルーベンゾ [b] チォフェン誘導体の製造方法。

15. 前記式（）において、 1^がメチル基である請求の範囲第 14項に記載の 4ーメチルー 3—ハロメチル—ベンゾ [b] チォフェン誘導体の製造方法。

16. 下記式（K)

[式中、 R₈からは同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜 4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。 ]

で示される化合物を等量以上の酸と反応させることによる、下記式（X)

[式中、 R₈からは一般式（K) に.おける定義と同じ。 R₁₂はハロゲン原子を表す。]

で示される 3—八ロメチルーベンゾ [b]チォフェン誘導体の製造方法。

17. 置換ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入して、下記式（X I)

[式中、 R₁₃及び R₁₅が同時に、かつ R₁₄が独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜 4のァシル才キシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメトキシ基で、かつ R₁₆が水素原子を表すか、あるいは、 R₁₆がハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメトキシ基、かつ Rェ ₃〜 Rェ ₅が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリ八ロメトキシ基を表す。 ]

で示される化合物を得、化合物（XI) を酸化して下記式（ΧΠ)

[式中、 R₁₃から R₁₆は前記式（X I) に同じ。 ]

で示される化合物を得、前記式（Χ Π ) で示される化合物を熱転移反応に供して、前記式（Κ) で示される化合物を得、これを等量以上の酸と反応させて、前記式（X) で示される化合物を製造する方法。

1 8. 前記式（IX) 及び前記式（X) の R ₈及び。が同時に、かつ R ₉ が独立に水素原子もしくは炭素数 1〜 4のアルキル基で、かつ R i iが水素原子を表すか、あるいは、が炭素数 1〜4のアルキル基、かつ R s R i _Qが同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のァルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメトキシ基であり、及び前記式（X I ) 及び前記式（Χ Π ) の R _{1 3}及び R _{1 5}が同時に、かつ Rェ ₄が独立に水素原子もしくは炭素数 1 4のアルキル基で、かつ R _{1 6}が水素原子を表すか、あるいは、 1 _{1 6}が炭素数1〜4のァルキル基、かつ R _{1 3}〜R _{1 5}が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜 4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のァシルァミノ基、もしくはトリハロメトキシ基である、請求の範囲第 1 6項または第 1 7項に記載の製造方法。

1 9. 前記式（X) において、式中、： _{1 2}が塩素原子または臭素原子である請求の範囲第 1 6項から第 1 8項のいずれか 1項に記載の製造方法 _c 2 0. 請求の範囲第 6項から第 1 5項のいずれか 1項に記載の製造方法によって製造された前記式（ I ) 、または請求の範囲第 1 6項から第 1 9項のいずれか 1 項に記載の製造方法によって製造された前記式（X) から、一般式 (XX) で表される

ベンズイミダゾール誘導体を製造する方法。

[式（XX) 中、 R₂₃および R₂₄は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、八ロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル基、もしぐは炭素数 1〜4のアルコキシ基、または R₂ ₃および R₂₄は一緒になつて—〇— CH₂—〇一、— O— CH₂CH₂_〇一、もしくは— CH₂CH₂CH₂— （この場合、その炭素原子は 1つもしくは複数の炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。

Aは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜7の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に一 0—、 — S ―、 — S 0₂—、 — NR₂₅— （ここで、 R₂₅は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセ夕一ル結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6 のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フエニル基、ォキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（XX) 中、 Mが単結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフエニル基が同時に置換する場合は除く。

Eは、一 C〇OR₂₅、一 S〇₃R₂₅、 _C〇NHR₂₅、 - S O ₂NH R₂₅、テトラゾ一ルー 5—ィル基、 5 _ォキソ— 1， 2， 4ーォキサジァゾールー 3—ィル基、または 5—ォキソ一 1 , 2， 4ーチアジアゾ一 ' ルー 3—ィル基（ここで、 R₂₅は上記と同様のものを表す。）を表す。

Mは、単結合または— S (O) m—を表し、 mは 0〜2の整数である。

Gかつ Jは、前記式（ I ) 、または前記式（X) を表す。但し、 Gは前記式（ I ) 、または前記式（X) のベンゾチォフェンの 3位のメチレンを表し、前記式（ I ) の X、または前記式（X) の R₁₂は、ベンズィミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。

Xは、 —CH =または窒素原子を表す。 ]