WO2002051781A1 - Procede permettant de preparer un compose d'halohydrine optiquement actif - Google Patents

Procede permettant de preparer un compose d'halohydrine optiquement actif Download PDF

Info

Publication number
WO2002051781A1
WO2002051781A1 PCT/JP2001/011105 JP0111105W WO02051781A1 WO 2002051781 A1 WO2002051781 A1 WO 2002051781A1 JP 0111105 W JP0111105 W JP 0111105W WO 02051781 A1 WO02051781 A1 WO 02051781A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
optically active
general formula
chloro
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/011105
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takayoshi Torii
Takayuki Hamada
Tomoyuki Onishi
Kunisuke Izawa
Takao Ikariya
Ryoji Noyori
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
Priority to EP01271847A priority Critical patent/EP1346972A4/en
Priority to JP2002552883A priority patent/JPWO2002051781A1/ja
Priority to KR10-2003-7008552A priority patent/KR20030062447A/ko
Priority to US10/450,831 priority patent/US6888012B2/en
Publication of WO2002051781A1 publication Critical patent/WO2002051781A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active octahydrin compound from an ⁇ -octyl ketone compound.
  • the optically active octahydrin compound produced according to the present invention is useful, for example, as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals. Background art
  • halohydrin compounds such as optically active 2-chloro- 1-phenylethanol are useful as intermediates of pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • the method for producing such a halohydrin compound include a method for producing an ⁇ -haloketone compound such as acetofphenone by asymmetric reduction with bacterial cells (International Publication No. 0922/0184), Also known is a method for producing an ⁇ -haloketon compound by asymmetric reduction by hydroboration using oxazaporolidine as a catalyst (US Pat. No. 5,495,054). I have.
  • the method using bacterial cells is not necessarily industrially suitable because a large amount of solvent is required to dissolve the substrate.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing an optically active halohydrin compound from an ⁇ -octyloketone compound in a high yield and a high asymmetric yield. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that hydrogen transfer asymmetric reduction using a transition metal complex of a -haloketone compound is particularly effective.
  • the asymmetric reduction reaction proceeds efficiently, and the optically active ⁇ -octahydrin compound
  • the present inventors have found that the production method is industrially superior, and have completed the present invention.
  • the present invention has been made on the basis of the above-described findings, and is directed to converting an ⁇ -octyl ketone compound represented by the following general formula (1) into a group 9 transition metal compound having a cyclopentene pentajenyl group which may be substituted, Production of an optically active octahydrin compound represented by the following general formula (3), characterized in that hydrogen transfer asymmetric reduction is carried out in the presence of a chemically active diamine compound represented by the general formula (2).
  • the object has been achieved by providing a method.
  • 5Ws represents an Xlin logogen atom, ⁇ is 5 «3 ⁇ 4 ⁇ element s or
  • Hydroxy represents a hydroxy group having ⁇ S. ).
  • R 1 is an alkyl JL3 ⁇ 4Fluoroal I®
  • ⁇ ⁇ may be ⁇ 10 al (R 2 and R 3
  • the present invention also provides a method for producing an epoxide compound represented by the following general formula (4), characterized in that an optically active octahydrin compound is obtained according to the above-mentioned production method, and then a base is allowed to act on the compound. It is.
  • Y is the same as “ ⁇ wipe (1), and it is expressed as follows.
  • Y represents an aromatic hydrocarbon group, an aromatic complex ring group, an unsaturated hydrocarbon group, or a group represented by the following general formula (5) .
  • the aromatic hydrocarbon group include a group represented by the following general formula (6).
  • the aromatic heterocyclic group include a group represented by the following general formulas (7) and (8) Groups.
  • R 4 represents a hydrogen atom or, and n represents 1 to 5 ⁇ . Also two
  • R 5 represents a hydrogen atom or ii ⁇ , m represents 1-3 ( ⁇ t, Z represents 0,
  • a ring may be formed by 2 mJb of R 5 .
  • R 6 P In the formula, R 6 is a parent or child! Represents ⁇ , and p represents 1-3 ⁇ 3 ⁇ 4. Also 2
  • R 6 of h may be used to form a ring.
  • the ⁇ -octyl ketone compound of the formula (1) can be represented by the following general formulas (9) to (14).
  • R 4 when n is 2 or more, R 4 may be the same or different. Also, two or more R 4 may bond to form a ring.
  • R 5 when m is 2 or more, R 5 may be the same or different. Further, two or more R 5 may be bonded to form a ring.
  • R 6 when p is 2 or more, R 6 may be the same or different. Further, two or more R 6 may be bonded to form a ring.
  • the ⁇ -peroketone compound when ⁇ is an unsaturated hydrocarbon group, the ⁇ -octaloketone compound is, for example, represented by the following general formulas (15) and ( 16).
  • R 7 represents a child or ⁇ .
  • the substituent represented by R 4 to R 7 is not particularly limited and may be any one.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an ⁇ -butyl group, an i- Alkyl groups such as butyl group, sec-butyl group, t-butyl group and benzyl group; cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group; methoxy group, ethoxy group, n —Alkoxy groups such as propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, t-butoxy group, benzyloxy group; Acyloxy groups such as benzoyloxy group; alkylthio groups such as methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, n
  • Halogen atoms such as pentane and iodine; carboxylic acid, sodium carboxylate; sulfonic acid, sodium sulfonate; vinyl group, aryl group; aryl group such as phenyl group, naphthyl group, furyl group, chenyl group, indolyl group, and pyridyl group.
  • Groups such as methylaminocarbonyl group, sulfonyl group; alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, sulfonyl group such as sulfonamide group; amino group; N-methylamino group, N-ethylamino group, Nn-propyl Amino group, N-isopropyla N, is N_n—Butylamino, N—Isobutylamino, N—t—Butylamino, N—Benzylamino, N—Methoxycarbonylamino,
  • N isobenzylamino group, N—Ethyl N—Methylamino group, N, N—Di-n—propylamino group, N, N—Diisopropylamino group, N, N-diphenylamino group, N—Methyl N—Phenylamino group, N— Methyl N-benzylamino group, N-mesyl N-methylamino group, piberidyl group, pyrrolidyl group and other secondary amino groups; N, N, N-methylamino group
  • Tertiary amino group such as 25; nitro group; nitroso group; cyano group; haloalkyl such as monofluoromethyl group, monochloromethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, and penfluorofluoro group.
  • Ra and Rb may independently have a hydrogen atom or a substituent
  • a group containing a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus in the carbon skeleton.
  • the substituent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the asymmetric reduction reaction of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (1) is an optically active compound.
  • the compound represented by the general formula (1) it is not necessary that the compound represented by the general formula (1) is optically active.
  • the compound represented by the general formula (1) even if Y is a group represented by the general formula (5) and the compound represented by the general formula (1) is not optically active, It is extremely important that the halohydrin compound obtained by the method has high enantioselectivity.
  • Y 1 is an amino group, an amino group having one or two protecting groups, a hydroxy group, or a hydroxy group having a protecting group. That is, Y 1 is expressed by NP '[rho 2 or OP 3 (the [rho 1 and [rho 2 independently represent a protecting group of which a hydrogen atom or Amino group, or both together a connexion lid port It represents an I le group. [rho 3 represents a protecting group of human Dorokishi group.).
  • P 1 is an alkenyl group such as an acetyl group, a benzoyl group, a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, and a mesyl group, a tosyl group, a 2-nitrobenzenesulfonyl group, Sulfonyl groups such as ditrobenzenesulfonyl and 2,4-dinitrobenzenesulfonyl are preferred.
  • P 2 is preferably a hydrogen atom.
  • the P 3 Purotekuti blanking group scan 'in' Olga Nick Synthesis, Third Edition (John ⁇ Yili scratch.
  • X is a halogen atom as described above. In the production method of the present invention, it is particularly preferable that X is chlorine.
  • Specific examples of the ⁇ -octyl ketone compound represented by the general formula (1) include 2-chloroacetophenone, 2-chloro-3′-methylacetophenone,
  • the asymmetric reduction of the ⁇ -octyl ketone compound in the present invention can be carried out by a substituted or unsubstituted group 9 transition metal compound having a cyclopentajenyl group.
  • the reaction is performed in the presence of an optically active diamine compound represented by the general formula (2).
  • These materials constitute an asymmetric reduction catalyst system.
  • the substituent include a C, C 3 alkyl group and the like.
  • Preferred specific examples of the optionally substituted cyclopentagenenyl group include a cyclopentaenyl group, a pentamethylcyclopentagenenyl group, and the like. In particular, a pentamethylcyclopentenyl group is preferred.
  • Group 9 transition metal examples include rhodium, iridium, and cobalt. Rhodium and iridium are preferable, and rhodium is particularly preferable.
  • Specific examples of the Group 9 transition metal compound having an optionally substituted cyclopentadenyl group include di-t-chlorodichlorobis (pentamethylcyclopentagenenyl) dirhodium (III), and g- ⁇ -chlorodichlorobi (Pentamethylcyclopentagenenyl) diiridium (III), and di-chlorodichlorobis (pentamethylcyclopentenyl) dirhodium (III) is particularly preferred.
  • R 1 is a C 1 to C 5 alkyl group; ,. And a fluoralkyl group or an optionally substituted phenyl group.
  • substituent in the case where phenyl group is substituted ⁇ , alkyl ⁇ 5, C! ⁇ alkoxy group and a halogen atom of Cs and the like.
  • a P-methylphenyl group is particularly preferred.
  • R 2 and R 3 represent a phenyl group, a substituted phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms ( More preferably, alkyl having 3 to 10 carbon atoms Group). R 2 and R 3 may combine to form a ring. Further, R 2 and R 3 are preferably the same, but may be different.
  • the substituent is not particularly limited, and examples thereof include a C i -C 5 alkyl group, a C i C g alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, and a nitro group.
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include isopropyl, isobutyl, t-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and 3,5-dimethylcyclohexyl. And the like.
  • Preferred examples of the case where R 2 and R 3 combine to form a ring include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • R 2 and R 3 are particularly preferably a phenyl group and a substituted phenyl group.
  • Preferred examples of the substituted phenyl group include a p-methylphenyl group, a 3,5-dimethylphenyl group, a p-nitrophenyl group, and a p-methoxyphenyl group.
  • both R 2 and R 3 are phenyl groups.
  • the optically active diamine-based compound it is preferable to use an enantiomerically and diastereomerically pure one from the viewpoint of increasing the yield and the asymmetric yield.
  • optically active diamine-based compound represented by the general formula (2) it is preferable to use an optically active diphenylethylenediamine-based compound represented by the following general formula (20), In particular, (1R, 2R) -N- (p-toluenesulfonyl) -1-1,2-diphenylethylenediamine represented by the following formula (21) or represented by the formula (22) It is preferable to use (1S, 2S) -N- (p-toluenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine. Where R 1 is the same as H, and R 8 and R 9 are
  • the diamine-based compound represented by the general formula (2) is described in, for example, Journal “Ob” Organic ”Chemistry, Vol. 64, pp. 216-187 (J. Org. Chem., 1999, 64, 2186-2187) and tetrahedron: asymmetry, 1999, Vol. 10, pp. 91--100 (page 6 & 11 edr on ' Asymmetry 1999, 10, 99, 1000), tetrahedron: asymmetric, 1995, Vol. 6, pages 3-6 (Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 3-6), etc. It can be produced according to a method known to those skilled in the art.
  • the steric configuration of the octahydrin compound obtained when the (1R, 2R) form is used as the optically active diamine compound represented by the general formula (2) Is based on the (IS, 2 S) field
  • the configuration is opposite to that of the resulting halohydrin compound.
  • This is important in controlling the configuration of the octahydrin compound obtained by asymmetric reduction.
  • 2-chloro-acetophenone when the (1R, 2R) -isomer is used, (S)-(+) — 2-chloro-—11-phenylethanol is a highly engineered product. Obtained with Nancho selectivity.
  • the solvent include methanol, ethanol, n-propyl alcohol, and the like.
  • examples thereof include alcohols such as isopropyl alcohol and butanol.
  • the mixing ratio of the two is such that the amount of the optically active diamine-based compound is 0.5 to 20 equivalents, particularly 1 to 4 equivalents to the transition metal in the transition metal compound. It is preferable in terms of rate and economy.
  • the transition metal compound is represented by the number of moles of the transition metal in the transition metal compound and the general formula (1) as a reaction substrate.
  • A; The ratio of the number of moles of the octaketone compound to the number of moles (the former / the latter) is 1Z100 to 1Z1000000, particularly 1/1000 to: L / 10000. It is preferable in terms of rate and economy.
  • the production method of the present invention is preferably performed in the presence of a base. As a result, the asymmetric reduction reaction proceeds smoothly, and an optically active halohydrin compound represented by the general formula (3) can be obtained in a high asymmetric yield. It is preferable to use a base having a pKb value of 8 or more, particularly 10 or more at 25 ° C, since the asymmetric reduction reaction proceeds smoothly.
  • the base for example, those represented by the general formula MY can be used.
  • M represents an alkali metal or an alkaline earth metal
  • Y represents a hydroxy group, an alkoxy group, a mercapto group, or a naphthyl group.
  • quaternary ammonium salt amines can be used as the base.
  • Particularly preferred bases are, KOH, KO CH (CH 3 ) 2, KO C (CH 3) is 3 and Bok Riechiruamin.
  • the preferred base is amine.
  • trieduramine is preferred.
  • the amount of the base to be used is preferably 0.5 to 50 equivalents, particularly preferably 2 to 5 equivalents, based on the transition metal compound.
  • the formic acid is used in an amount of 0.01 to 5 equivalents, particularly 1 to 2 equivalents, based on the ⁇ -haloketone compound represented by the general formula (1).
  • an asymmetric metal complex can be isolated and used as an asymmetric catalyst.
  • Specific examples include, for example, a Group 9 transfer metal compound having a cyclopentajenyl group which may be substituted, an optically active diamine-based compound represented by an equimolar amount thereof and a general formula (2), A 2-fold molar amount of the base is reacted in a solvent at room temperature to about 80 at a temperature of about 1 to 10 hours, and then the reaction solution is cooled to about 20 to 0 and the obtained solid is filtered. By taking this, the desired asymmetric metal complex can be obtained.
  • the base include the aforementioned bases.
  • the solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the group 9 transfer metal compound and the optically active diamine compound.
  • Preferred examples of the solvent include the alcohols described above.
  • the preparation method of such an asymmetric metal complex is described in Organic Letters, 1999, Vol. 1, pp. 841-843 (Organic Letters, 1999, 1 (6), 841-843). It is also listed in Supporting 'Information (see URL below).
  • the asymmetric metal complex thus obtained can be represented by the following general formula (23).
  • R'v R 2 RZfR 3 sk and X indicate the same as til, and R w is inverted.
  • ftffig is (1 R, 2R) or (1 S, ZS).
  • R 1 is a p-methylphenyl group
  • R 8 and R 9 are a phenyl group
  • R IQ is a pentamethylcyclopentenyl group.
  • M is rhodium and X is a chlorine atom.
  • asymmetric reduction is performed in the presence of a hydrogen-donating organic compound or inorganic compound.
  • Examples of the hydrogen-donating organic or inorganic compound include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, butanol, and benzyl alcohol; Acid, metal formate such as sodium formate, ammonium formate, azeotrope of formic acid and amine, unsaturated hydrocarbon or heterocyclic compound having partially saturated carbon bond such as tetralin-decalin, hydroquinone, Phosphoric acid and the like.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, butanol, and benzyl alcohol
  • Acid metal formate such as sodium formate, ammonium formate, azeotrope of formic acid and amine, unsaturated hydrocarbon or heterocyclic compound having partially saturated carbon bond such as tetralin-decalin, hydroquinone, Phosphoric acid and the like.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, butanol, and benzyl alcohol which are hydrogen donating organic compounds, metal formate such as formic acid and sodium formate, ammonium formate, formic acid and amine
  • metal formate such as formic acid and sodium formate, ammonium formate, formic acid and amine
  • An azeotrope of acetic acid, isopropyl alcohol, formic acid, and an azeotrope of formic acid and amine are particularly preferable, and an azeotropic mixture of formic acid and formic acid and amine is particularly preferable, and formic acid is most preferable.
  • These hydrogen donating compounds may be used as a mixture of two or more kinds.
  • the amount of the hydrogen donating compound to be used is generally 1 equivalent or more, preferably 1 to 2 equivalents, relative to the ⁇ -octyl ketone compound represented by the general formula (1).
  • the aforementioned base is added.
  • the amount of the base to be used is preferably from 0.01 to 5 equivalents, particularly preferably from 1 to 2 equivalents, based on the ⁇ -haloketone compound represented by the general formula (1).
  • the hydrogen-donating organic compound or inorganic compound is a liquid such as, for example, formic acid / alcohols, the compound itself can be used as a reaction solvent.
  • the concentration of the ⁇ -octafluorotone compound represented by the general formula (1), which is a reaction substrate varies depending on the amount of the catalyst present, but is usually from 0.0 :! to 20 mo 1Z. 1 and preferably in the range of 0.05 to 5 mo 1/1.
  • a solvent is preferably present.
  • Solvents include isopropyl alcohol, methanol, butanol, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, Examples include acetone, dimethylformamide, t-butyl methyl ether, dichloromethane, ethyl acetate, ethylene glycol dimethyl ester, and water. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds. Particularly, dichloromethane / ethyl acetate is preferred.
  • the above-mentioned general formula (6) to ( The group represented by 16) or the substituent represented by R 4 to R 7 in the compound is an electron-donating group (that is, Y in the general formulas (1), (3), and (4) is an electron-donating group). Donor group).
  • Examples of the electron donating group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, and a benzyl group.
  • the reaction system may be pressurized with hydrogen.
  • the pressure is preferably 1 to 100 atm, particularly preferably 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature of the asymmetric reduction is usually in the range of ⁇ 20 to 100, and particularly preferably in the range of 25 to 40 ° C., from the viewpoint of yield and economy.
  • the reaction time varies depending on other reaction conditions, but is generally about several minutes to 100 hours, and is preferably 2 to 24 hours in terms of yield and economy.
  • the reaction can be terminated by the addition of water and an acid such as hydrochloric acid and citric acid.
  • optically active halohydrin compound represented by the general formula (3) which is a reaction product
  • Specific examples of the optically active halohydrin compound thus obtained include (S)-(+)-12-chloro-1- (phenyl) ethanol and (R)-(-)-12-chloro- — 1 —Phenylethanol, (+) — 2-Chloro-1- (3,1-tolyl) ethanol, (+) — 2-chloro-1- 1 — (3,1-methoxyphenyl) ethanol, ( +) — 2-chloro-1- (3-', 4'-methylenedioxy) phenylethanol, (+) — 2-chloro-1- (4,1-phenylphenyl) ethanol, (+) — 2-chloro- 1 1 (2, 1 furyl) ethanol, (+) — 2-chloro- 1 — (3
  • the optically active epoxide represented by the general formula (4) can be obtained.
  • a compound is obtained.
  • pharmaceuticals, agricultural chemicals, dyes and the like using the optically active epoxide compound as a raw material can be obtained.
  • the base there can be used those similar to the materials used in the FuHitoshikae source above, especially KOH, N a OH, an inorganic base such as K 2 C 0 3 is preferably used.
  • the optically active epoxy compound can be easily obtained by allowing the above-mentioned base to coexist in an equimolar amount or more with respect to the substrate, preferably by reacting at a temperature of room temperature to about 10 ° C. for usually 1 to 24 hours. Can be.
  • the optical purity was determined by optically active high-performance liquid chromatography.
  • Aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL, 2.0 mmol) was mixed and stirred at room temperature for 4 hours.
  • Dichloromethane (2.0 mL) was added to this solution, and the dichloromethane layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Purification by silica gel column chromatography gave the target substance (+)-styrene oxide (115.2 mg, yield 95.9%, optical purity 97.5% ee).
  • Example 5 Same as Example 3 except that 2-chloro-3, -methylacetophenone (184.6 mg, lmmo 1) was used instead of 2-chloro-3, -methylacetophenone as a reaction substrate Then, the target substance (+) — 2-chloro-1--1 — (3, -methoxyphenyl) ethanol was obtained. yield was 93.7% and the optical purity was 98.4% ee. (Example 5)
  • Example 7 Same as Example 3 except that 2-chloro-4'-phenylacetophenone (20.7 mg, 1 mmo 1) was used instead of 2-chloro-3'-methylacetophenone as the reaction substrate Thus, the target substance (+)-2-chloro-1- (4′-phenylphenyl) ethanol was obtained. The yield was 95.7% and the optical purity was 98.7% ee. (Example 7)
  • the target substance was prepared in the same manner as in Example 3 except that 2- (chloroacetyl) furan (144.6 mg> lmmol) was used instead of 2-chloro-3'-methylacetophenone as a reaction substrate.
  • 2- (chloroacetyl) furan 144.6 mg> lmmol
  • 2-chloro-3'-methylacetophenone was used instead of 2-chloro-3'-methylacetophenone as a reaction substrate.
  • Example 1 was repeated except that 2-chloro-1,3-chloroacetophenone (184.6 mg, 1 mmo 1) was used instead of 2-chloro-4,1-chloroacetophenone as a reaction substrate.
  • the target substance (+)-12-chloro-11- (3'-methoxyphenyl) ethanol was obtained.
  • the yield was 90.3% and the optical purity was 95.8% ee.
  • Example 1 except that 2-chloro-4,1-methoxyacetophenone (184.6 mg, 1 mmo 1) was used instead of 2-chloro-4,1-chloroacetophenone as a reaction substrate.
  • 2-chloro-4,1-methoxyacetophenone 184.6 mg, 1 mmo 1
  • 2-chloro-4,1-chloroacetophenone 184.6 mg, 1 mmo 1
  • the desired substance (+)-12-chloro-1--1 (4'-methoxyphenyl) ethanol was obtained.
  • the yield was 90.3% and the optical purity was 95.8% ee.
  • Example 14 except that 2-chloro-1,3-hydroxyacetophenone (170.6 mg, 1 mmo 1) was used as the reaction substrate instead of 2-chloro-4'-chloroacetophenone.
  • the target substance (+)-12-chloro-1- (3-hydroxyphenyl) ethanol was obtained.
  • the yield was 93.0% and the optical purity was 94.8% ee.
  • Example 14 was repeated except that 2-chloro-1'-methylacetophenone (150.6 mg, 1 mmo1) was used as the reaction substrate instead of 2-chloro-1'-chloroacetophenone.
  • the target substance (+) — 2-chloro-1- (3′-methylphenyl) ethanol was obtained.
  • the yield was 92.2% and the optical purity was 96.4% ee.
  • Example 2 except that 2-chloro-4,1-N-mesylaminoacetophenone (274.7 mg> lmmol) was used as the reaction substrate instead of 2-chloro-1,4 -'- chloroacetophenone
  • the yield was 80.4% and the optical purity was 97.5% ee.
  • Black mouth (pentamethylcyclopentene genil) Rhodium (III) (1R, 2R) -N- (p-toluenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine (1.35 mg, 0.02 mm o 1, s / c 500) in ethyl acetate (2.0 mL) solution and 2-methoxy-2, -methoxy acetophenone (186.6 mg, 1.Ommol) and monoformic acid A triethylamine azeotrope (0.2 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Black mouth (pentamethylcyclopentagenenyl) rhodium (III) (1R, 2R) -N- (p-toluenesulfonyl) 1-1,2-diphenylethylenediamine (0.67 mg, 0.01 mm ol, s / c 100 000) in ethyl acetate (1.0 mL) solution, 2-chloroacetophenone (154.O mg, 1.0 mmo 1) and formic acid-triethylamine azeotrope The mixture (0.2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the product is purified by silica gel column chromatography to obtain the target substance (S)-(+)-2-chloro-1-monophenylethanol (145.1 mg, yield 93.0%).
  • the optical purity was 96.6% ee).
  • the product is purified by silica gel column chromatography to obtain the target substance (2S, 3S) —3-benzyloxycarponylamino-11-chloro-2-4-hydroxy-4 Naphthylbutane (179.1111, yield 93.3%) was obtained.
  • the results of the elemental analysis are as follows.
  • the target substance (2S, 3S) 3-benzyloxycarbonylamino-1-chloro-2-hydroxy-4-butane (p-fluorophenyl) butane (160.lmg, yield)
  • the result of elemental analysis was It is as follows. Theoretical values C: 645%, H: 5.44%, N: 3.98%
  • Black mouth (pentamethylcyclopentene genil) Rhodium (III) (1S, 2S) -N- (p-toluenesulfonyl) 1-1,2-Diphenylethylenediamine (0.67 mg, 0.0000) mm o 1, s / c 100 000) in ethyl acetate (1.0 mL) solution, add (3 S)-3-tert-butoxycarponylamino-1 -chloro-5 -methyl-2 -hexanone (26 3.8 mg (1.0 mmol) and a formate-triethylamine azeotrope (0.2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Black mouth (cymene) j ruthenium (II) (1 R, 2 R)-N-(p-toluenesulfonyl) 1,1,2-diphenylethylenediamine (1.3 mg, 0.02 mmo l, s Zc 500) in ethyl acetate (1.O mL) solution, add 2'-chloro-1'-chloroacetophenone (189.6 mg, 1.0 mmo1) A formic acid-triethylamine azeotrope (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • an optically active halohydrin compound can be produced from an a-haloketone compound in a high yield and a high asymmetric yield.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

明 細 書 光学活性八ロヒ ドリン化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 α —八ロケトン化合物から光学活性八口ヒ ドリ ン化合物を 製造する方法に関する。 本発明に従い製造される光学活性八ロヒ ドリン 化合物は、 例えば医薬品や農薬の中間体として有用である。 背景技術
光学活性な 2—クロ口 _ 1 一フエニルエタノ一ル等のハロヒ ドリ ン化 合物は、 医薬品や農薬の中間体として有用な化合物であることが知られ ている。 このようなハロヒ ドリ ン化合物の製造方法としては、 例えば、 ァセトフエノン等の α—ハロケトン化合物を菌体により不斉還元して製 造する方法 （国際公開 0 9 2ノ 0 1 8 0 4 ) や、 同じく α —ハロケト ン化合物をォキサザポロリジンを触媒とするヒ ドロホウ素化により不斉 還元して製造する方法 （米国特許第 5 , 4 9 5 , 0 5 4号明細書） が知 られている。 しかしながら、 菌体を用いる方法は基質を溶解するために 溶媒が大量に必要になることから工業的に必ずしも適した方法とは言え ない。 また、 ォキサザポロリジンを触媒として用いる方法は、 還元剤と なるジポランが有毒であるため、 安全面から工業的に好ましい方法と言 えなかった。 従って、 光学活性八ロヒ ドリン化合物の効率的で工業的生 産に適した製造方法が求められていた。 一方、 ァセトフエノン類を不斉還元して光学活性なベンジルアルコー ル類を得る方法がいくつか知られている。 例えば、 国際公開 W 0 9 7 / 2 0 7 8 9には、 R u錯体と光学活性ァ ミン誘導体とからなる触媒の存在下に、 ァセトフエノンを不斉還元して 光学活性な 1 一メチルベンジルアルコールを製造する方法が記載されて いる。 また、 R u錯体に代えて R h錯体を用い、 ァセトフエノンを不斉 還元して光学活性な 1 —メチルペンジルアルコールを製造する方法が、 国際公開 W〇 9 8 / 4 2 6 4 3及び特開平 1 1 — 3 3 5 3 8 5公報に記 載されている。 更に、 ジャーナル ' ォブ 'オーガニック ' ケミストリ一、
1 9 9 9年、 第 6 4卷、 2 1 8 6〜 2 1 8 7頁 （J. Org. Chem. , 1999， 64, 2186-2187) には、 R h錯体あるいは I r錯体及び N— (p— トルェ ンスルホニル) —シクロへキサンジアミンからなる触媒を用いてァセ フエノンを不斉還元して光学活性な 1 —メチルベンジルアルコールを製 造する方法が記載されている。 これらは、 遷移金属錯体触媒を用いた水素移動型の不斉還元反応を行 うものであるが、 シンレッ ト、 1 9 9 9年、 1 6 1 5— 1 6 1 7頁 （Sy nlett, 1999, 1615-1617) にも報告されているように、 これらの各方法 において、 反応基質としてァセトフエノン類に代えて前述した 2—クロ ロアセトフエノン等の α—ハロケトン化合物を用いた場合、 何れの方法 を用いても、反応が進行しないか或いは極めて低い収率となってしまう。 一方、 WO 0 1 / 1 7 9 6 2では、 ルテニウム触媒を用いて 2—クロ口 一 3 ' —ニトロァセトフエノンを水素移動型の不斉還元する例が開示さ れている。 しかし不斉収率及び触媒量の観点から工業的な生産を行う上 で必ずしも満足できる方法とは言えない。 従って、 本発明は、 高収率及び高不斉収率で、 α—八ロケトン化合物 から光学活性ハロヒ ドリン化合物を製造する方法を提供することを目的 とする。 発明の開示
このような技術背景の下、 本発明者らは鋭意検討した結果、 ーハロ ケトン化合物の遷移金属錯体を用いた水素移動型不斉還元において、 特 定の 9族遷移金属化合物及び特定のジアミン系化合物の存在下に水素移 動型不斉還元反応を行うことにより、 不斉還元反応が効率的に進行し、 光学活性 α—八ロヒ ドリン化合物の製造方法として工業的に優れた製造 方法となることを見いだし本発明を完成させた。 本発明は前記知見に基づきなされたもので、 下記一般式 （ 1 ) で表さ れる α—八ロケトン化合物を、 置換されていてもよいシク口ペンタジェ 二ル基を有する 9族遷移金属化合物及び下記一般式 （ 2 ) で表される 学活性ジアミン系化合物の存在下に水素移動型不斉還元を行うことを特 徵とする下記一般式 （ 3 ) で表される光学活性八ロヒドリン化合物の製 造方法を提供することにより前記目的を達成したものである。
0
Figure imgf000004_0001
5Ws Xlinロゲン原子を表し、 γは 5«¾ω素 s又は不
R b (紘 R a及び R bli»ilに、
R A Y
ヽニ
?l«f、 されていてもよい職数 1〜1 0のァ Λ¾ ^¾6~1 5
のァリ しくは織数 7 ~ 2 0のァラル 又はこれらの ^^中
にへテロ原？ 表わし、 Y ,は、アミノ¾ i^Sを るァミノ ¾
ヒドロキシ は^ Sを有するヒドロキシ基を表す。）を表す。
Figure imgf000004_0002
式中、 R 1はアルキ JL¾ フルォロアル I®又 Η¾されていてもよいフエ二
を表し、 R 2及び R 3は 又 る！ ¾されていてもよいフエ二
ΒΗ^されていてもよい ~1 0のアル (R 2と R 3力 して環を
形成していてもよい）を表し、 であることを表し、 kは 0~3©m
を表し、立 は（S、 S)又は（R、 R)である。
Figure imgf000005_0001
式中、 X及び Yは、 -SKC (1)と同じ ¾¾Τϋぁリ、 ^であることを
表す。 また本発明は、 前記製造方法に従って光学活性八ロヒ ドリン化合物を 得た後、 これに塩基を作用させることを特徴とする下記一般式 （4 ) で 表されるエポキシド化合物の製造方法を提供するものである。
Figure imgf000005_0002
式中、 Yは、 "^拭（1)と同じ錢であり、 であること ¾¾す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を、 その好ましい実施形態に基づき説明する。
一般式 （ 1 ) 及び一般式 （ 3 ) 中、 Yは芳香族炭化水素基、 芳香族複 素環基、 不飽和の炭化水素基又は以下の一般式 （ 5 ) で表される基を表 す。 芳香族炭化水素基としては、 例えば以下の一般式 （ 6 ) で表される 基を挙げることができ、 芳香族複素環基としては、 例えば以下の一般式 ( 7 ) 及び （ 8 ) で表わされる基を挙げることができる。
レ (5)
Figure imgf000005_0003
式中、 R 4は、水素原子又は を表し、 nは 1~5θΜを表す。また 2個
OJbの R 4力 して環 ¾¾成して t、てちよ t
Figure imgf000006_0001
式中、 R 5は、水素 Jl子又 ii ^を表し、 mは 1~3(^tを表し、 Zは 0、
S又は N Hを表す。 また 2mJbの R 5カ^ ·して環を形成していてもよい。 \
(8)
R6 P 式中、 R6は、水親子又は！^を表し、 pは 1~3<^¾を表す。 また、 2
( hの R6力 して環を开城していてもよい。 一般式 （ 6 ) の芳香族炭化水素基又は一般式 （ 7 ) 若しくは （ 8 ) の 芳香族複素環基を有する場合、 一般式 （ 1 ) の α—八ロケトン化合物は 以下の一般式 （ 9 ) 〜 （ 1 4) で表すことができる。
0
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
一般式 （9 ) 中、 nが 2以上である場合、 R 4は同一でもよく或いは異 なっていてもよい。 また、 2個以上の R4が結合して環を形成していても よい。 また、 一般式 （ 1 0 ) 又は （ 1 1 ) 中、 mが 2以上である場合、 R5は同一でもよく或いは異なっていてもよい。 また、 2個以上の R5が 結合して環を形成していてもよい。 一般式 （ 1 2) 〜 （ 1 4) 中、 pが 2以上である場合、 R 6は同一でもよく或いは異なっていてもよい。また、 2個以上の R 6が結合して環を形成していてもよい。 一般式 （ 1 ) で表される. α—Λロケトン化合物において、 Υが不飽和 の炭化水素基である場合、 該 α—八ロケトン化合物は、 例えば以下の一 般式 （ 1 5 ) 及ぴ （ 1 6) で表すことができる。
Figure imgf000007_0001
式中、 R 7は、 子又は ί表す。
R4〜R 7で表される置換基としては、 特に限定されず任意のものでよ く、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 η—ブチル基、 i—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基、 ベン ジル基などのアルキル基 ； シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基などのシクロアルキル基 ； メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ベンジロキシ基などのアルコキシ基； ァセトキシ基、 ベンゾイロキシ基などのァシルォキシ基；メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n —プロピルチオ基、 i 一プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 t ーブ チルチオ基、 ベンジルチオ基などのアルキルチオ基 ； ァセトチォ基、 ベ ンゾィルチオ基などのァシルチオ基 ； ヒ ドロキシ基 ； フッ素、 塩素、 臭
5 素、 ヨウ素などのハロゲン原子 ； カルボン酸、 カルボン酸ナトリウム ； スルホン酸、 スルホン酸ナトリウム ； ビニル基、 ァリル基； フエニル基、 ナフチル基、 フリル基、 チェニル基、 インドリル基、 ピリジル基などの ァリール基 ； ホルミル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベン ゾィル基、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 t —ブトキ 10 シカルポニル基、 ビニルォキシカルポニル基、 ァリルォキシカルポニル 基、 ベンジルォキシカルポニル基、 メチルァミノカルポニル基などの力 ルポニル基 ； アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 スルホン アミ ド基などのスルホニル基 ； アミノ基 ； N—メチルァミノ基、 N —ェ チルァミノ基、 N— n —プロピルアミノ基、 N—イソプロピルアミノ基、 i s N _ n —ブチルァミノ基、 N —イソブチルァミノ基、 N— t —ブチルァ ミノ基、 N—ベンジルァミノ基、 N —メ トキシカルポニルァミノ基、 N 一 t —プチトキシカルポニルァミノ基、 N —フエニルァミノ基、 N —メ シルァミノ基、 N— 卜シルァミノ基、 ホルミルアミノ基などの一級アミ ノ基 ； N， N —ジメチルァミノ基、 N， N—ジェチルァミノ基、 N， N
20 —ジベンジルァミノ基、 N —ェチル N —メチルァミノ基、 N , N —ジ 一 n —プロピルアミノ基、 N， N —ジイソプロピルアミノ基、 N， N - ジフエニルァミノ基、 N—メチル N —フエニルァミノ基、 N —メチル N —ベンジルァミノ基、 N —メシル N—メチルァミノ基、 ピベリジ ル基、 ピロリジル基などの二級アミノ基 ； N , N , N—メチルァミノ基
25 などの三級アミノ基 ； ニトロ基 ； ニトロソ基； シァノ基 ； モノフルォロ メチル基、 モノクロロメチル基、 ジフルォロメチル基、 ジクロロメチル 基、 トリフルォロメチル基、 トリクロロメチル基、 ペン夕フルォロェチ ル基などのハロアルキル基 ； モノフルオロフェニル基、 トリフルオロフ ェニル基、 ペンタフルオロフェニル基などの八ロアリール基等が挙げら れる。
2個以上の R4〜R 7が環を形成している α—ハロケトン化合物の具体 例としては、 以下の一般式 （ 1 7 ) 、 一般式 （ 1 8 ) 及び一般式 （ 1 9) で表される化合物を挙げることができる。
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
一般式 （ 1 ) 及び一般式 （ 3 ) 中、 Υが一般式 （ 5 ) で表される基で ある場合、 Ra及び Rbは独立に、 水素原子、 置換基を有していてもよい 炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 6〜 1 5のァリール基若しくは置換基を有していてもよい炭素数 7〜 2 0のァ ラルキル基である。 又はこれらの炭素骨格中に、 例えば窒素、 酸素、 硫 黄、 リンなどのへテロ原子を含む基である。 置換基としては、 本発明の 不斉還元反応に特に悪影響を与えない基であれば特に限定されない。 例 えばアルコキシ基 （好ましくは炭素数 1〜 6 ) 、 ニトロ基、 アルキル基 (好ましくは炭素数 1〜 6 ) 、 ハロゲン原子等が挙げられる。 Raと Rb とが異なる場合には、 一般式 （ 1 ) で表される化合物は光学活性化合物 となる。 しかし本発明においては、 一般式 （ 1 ) で表される化合物が光 学活性であることは必要とされない。 本発明において、 一般式 （ 1 ) 中、 Yが一般式 （ 5 ) で表される基であり且つ一般式 （ 1 ) で表される化合 物が光学活性でない場合であっても、 不斉還元によって得られるハロヒ ドリン化合物に高いェナンチォ選択性が発現することは極めて重要であ る。 一般式 （ 5 ) 中、 Y1はァミノ基、 保護基を一つ若しくは二つ有するァ ミノ基、 ヒ ドロキシ基または保護基を有するヒ ドロキシ基である。 つま り、 Y1は N P 'Ρ 2又は O P 3で表される （Ρ 1及び Ρ 2は独立して、 水素原 子若しくはァミノ基の保護基を表すか、 又は両者が一緒になつてフタ口 ィル基を表す。 Ρ 3はヒ ドロキシ基の保護基を表す。 ） 。 Ρ 1及び Ρ 2とし ては、 プロテクティブ · グループス ' イン · オルガニック · シンセシス 第三版 （ジョン ' ウイ リー ' アンド ' サンズ出版） Ρ.494-653 (PROTECT IVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS 3rdEd. (JOHN WILEY & SONS) p.494- 653) に示されるような保護基が挙げられる。 特に、 P 1としてはァセチ ル基、 ベンゾィル基、 ベンジルォキシカルポ二ル基ゃ tert—ブトキシカ ルポニル基のようなアルコキシカルポニル基、 及びメシル基、 トシル基、 2 —二トロベンゼンスルホニル基、 4一二トロベンゼンスルホニル基、 2， 4ージニトロベンゼンスルホニル基のようなスルホニル基が好まし い。 一方 P 2としては水素原子が好ましい。 P 3としては、 プロテクティ ブ · グループス ' イン ' オルガニック · シンセシス第三版 （ジョン · ゥ イ リ一 . アンド ' サンズ出版） p.17-245 (PROTECTIVE GROUPS in ORGAN IC SYNTHESIS 3rdEd. (JOHN WILEY & SONS) p.17-245)に示されるような 水酸基の保護基が挙げられる。 一般式 （ 1 ) 及び一般式 （ 3 ) 中、 Xは前述の通りハロゲン原子であ る。 本発明の製造方法においては、 特に Xが塩素であることが好適であ る 一般式 （ 1 ) で表される α—八ロケトン化合物の具体例としては、 2 —クロロアセトフエノン、 2—クロロー 3 ' —メチルァセトフエノン、
2—クロロー 3 ' —メ トキシァセトフエノン、 2 —クロロー 3， ， 4 ' ーメチレンジォキシァセトフエノン、 2—クロ口一 4 ' 一フエ二ルァセ トフェノン、 2— (クロロアセチル） フラン、 2—クロロー 3 ' ， 4 ' —メチレンジォキシァセトフエノン、 2—クロロー 3 ' —ヒ ドロキシァ セトフエノン、 2—クロロー 2 ' —メ トキシァセトフエノン、 2—クロ ロー 4 ' ーメ 卜キシァセトフエノン、 t r a n s — 4—べンゾ [ 1， 3 ] ジォキソー 5—ィルー 1 —クロロー 3—ブテン一 2—オン、 2—クロ口 - 3 ' 一 （ジメチルァミノ） ァセトフエノン、 2—クロ口一 3 ' —クロ ロアセトフエノン、 2—クロ口一 4 ' 一クロロアセトフエノン、 2—ク ロロ一 3， 一 トリフルォロメチルァセトフエノン、 2—クロ口一 4 ' - N—メシルアミノアセトフエノン、 （ 3 S ) 一 3 一 tert—ブトキシカル ポニルアミノー 1 _クロ口一 4一フエニル一 2—プ夕ノン、 （ 3 S ) —
3—ベンジルォキシカルポニルアミノー 1 一クロロー 4一フエ二ルー 2 ーブタノン、 （ 3 S ) — 3— ( p— トルエンスルホニル） アミノー 1 一 クロ口一 4一フエニル一 2—ブ夕ノン、 （ 3 S) — 3—ベンジルォキシ カルポニルアミノー 1—クロロー 5—メチルー 2—へキサノン、 （ 3 S ) — 3—ベンゾィルアミノー 1 —クロロー 4一フエ二ルー 2—ブ夕ノン、 ( 3 S ) 一 3—ベンジルォキシカルポニルアミノー 1 一クロロー 4—ナ フチルー 2—プ夕ノン、 （ 3 S) — 3—べンジルォキシカルポニルアミ ノー 1 一クロロー 4一 （P—フルオロフェニル） 一 2—ブタノン、 （ 3 S ) 一 3— tert—ブトキシカルポニルアミノー 1 —クロロー 5—メチル — 2—へキサノン、 等が挙げられる。 本発明における α—八ロケトン化合物の不斉還元は、 置換されていて もよぃシクロペンタジェ二ル基を有する 9族遷移金属化合物及び前記し た一般式 （ 2 ) で表される光学活性ジァミン系化合物の存在下に行われ る。 これらの物質は不斉還元触媒系を構成する。 前記置換されていてもよいシクロペンタジェニル基において、 置換基 としては C,〜 C 3のアルキル基等が挙げられる。 置換されていてもよい シクロペンタジェニル基の好ましい具体例としては、 シクロペンタジェ ニル基、 ペンタメチルシクロペンタジェニル基などが挙げられる。 とり わけペンタメチルシクロペン夕ジェニル基が好ましい。
9族遷移金属としてはロジウム、 イリジウム、 コバルトが挙げられ、 ロジウム、 イリジウムが好ましく、 特にロジウムが好ましい。 置換されていてもよいシクロペンタジェ二ル基を有する 9族遷移金属 化合物の具体例としては、 ジー t—クロロジクロ口ビス （ペンタメチル シクロペンタジェニル） 二ロジウム （III) 、 ジー μ—クロロジクロロビ ス （ペンタメチルシクロペンタジェニル） 二イ リジウム （III) が挙げら れ、 特にジー ^—クロロジクロ口ビス （ペンタメチルシクロペン夕ジェ ニル） 二ロジウム （III) が好ましい。 一般式 （ 2 ) で表される光学活性ジァミン系化合物において、 R1とし ては、 C1〜C5のアルキル基、 。, 。5のフルォロアルキル基又は置換さ れていてもよいフエ二ル基等を挙げることができる。 フエニル基が置換 されている場合の置換基としては、 〇,〜〇5のアルキル基、 C! Csのァ ルコキシ基及びハロゲン原子等が挙げられる。 置換されていてもよいフ ェニル基としては、 特に P—メチルフエニル基が好ましい。 一般式 （ 2 ) において、 R 2及び R 3としては、 フエニル基、 置換され ているフエニル基、 炭素数 1〜 1 0のアルキル基及ぴ置換されている炭 素数 1〜 1 0のアルキル基 （より好ましくは炭素数 3〜 1 0のアルキル 基） が挙げられる。 R 2と R 3は結合して環を形成していてもよい。 また R 2と R 3とは同一であることが好ましいが、 異なっていてもよい。 置換 基としては特に限定されず、 例えば C i〜 C 5のアルキル基、 C i C g のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基等が挙げられる。 炭素数 1〜 1 0のアルキル基の好ましい例としては、 イソプロピル基、 イソプチル基、 t一ブチル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基、 3， 5—ジメチルシクロへキシル 基等が挙げられる。 R 2と R 3が結合して環を形成する場合の好ましい例 としては、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等 が挙げられる。 R 2及び R 3としては、 特に、 フエニル基及び置換されて いるフエニル基が好ましい。 置換されているフエニル基の好ましい例と しては、 p—メチルフエニル基、 3 , 5—ジメチルフエニル基、 p—二 トロフエニル基、 p—メ トキシフエ二ル基等を挙げることができる。 特 に、 R 2及び R 3としては何れもがフエニル基であることが好ましい。 前記光学活性ジァミン系化合物は、 鏡像体的に及びノ又はジァステレ ォマー的に純粋なものが用いられることが、 収率及び不斉収率を高める 点から好ましい。 一般式 （ 2 ) で表される光学活性ジァミン系化合物として、 k = 0の 場合には、 以下の一般式 （ 2 0 ) で表される光学活性ジフエ二ルェチレ ンジァミン系化合物を用いることが好ましく、 特に以下の式 （ 2 1 ) で 表される （ 1 R, 2 R) 一 N— (p— トルエンスルホニル） 一 1， 2— ジフエ二ルエチレンジァミン、 又は式 （ 2 2 ) で表される （ 1 S , 2 S ) - N - (p— トルエンスルホニル） ー 1， 2—ジフエ二ルエチレンジァ ミンを用いることが好ましい。
Figure imgf000014_0001
式中、 R 1は H己と同じ を示し、 R 8及び R 9は 又 る S¾され
ていてもよいフエ二 Jl^を表し、 であることを表し、立湘暖は (1
S、 2S)又は（1 R、 2R)である。
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
尚、 一般式 （ 2 ) で表されるジァミン系化合物は、 例えばジャーナル ' ォブ ' オーガニック ' ケミストリ一、 1 9 9 9年、 第 6 4卷、 2 1 8 6 〜 2 1 8 7頁 （J. Org. Chem. , 1999, 64, 2186-2187) や、 テトラへドロン ： アシンメ トリー、 1 9 9 9年、 第 1 0巻、 9 9 1〜 1 0 0 0頁 （了6 &11 edr on '.Asymmetry 1999, 10, 99卜 1000)、テトラへドロン：ァシンメ トリー、 1 9 9 5年、 第 6卷、 3〜 6頁 （Tetrahedron:Asymmetry 1995, 6, 3-6) 等に記載されている当業者に公知の方法に従って製造することができ る。 後述する実施例からも明らかなように、 一般式 （ 2 ) で表される光学 活性ジァミン系化合物として、 （ 1 R , 2 R) 体を用いた場合に得られ る八ロヒ ドリン化合物の立体配置は、 （ I S , 2 S ) 体を用いた場合に 得られるハロヒ ドリン化合物の立体配置と逆になる。 このことは、 不斉 還元によって得られる八ロヒ ドリン化合物の立体配置をコントロールす る上で重要である。 例えば 2—クロ口—ァセトフエノンの不斉還元にお いて、 （ 1 R, 2 R) 体を用いた場合には （ S) - ( + ) — 2—クロ口 — 1一フエニルエタノールが高工ナンチォ選択性で得られる。一方、 （ 1 S , 2 S ) 体を用いた場合には （R) — （一） — 2—クロ口— 1 —フエ ニルエタノールが高工ナンチォ選択性で得られる。 また （ 3 S) — 3— t er t—ブトキシ力ルポニルァミノ— 1 —クロロー 4—フエニル— 2—ブ タノンの不斉還元において、 （ 1 R, 2 R) 体を用いた場合には （ 2 R, 3 S ) ― 3— tert—ブトキシカルポニルアミノー 1 一クロロー 2—ヒ ド 口キシー 4一フエニルブタンが主生成物として得られる。一方、 （ 1 S， 2 S ) 体を用いた場合には （ 2 S , 3 S ) — 3— tert—ブトキシカルポ ニルァミノ一 1 —クロ口— 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタンが主生 成物として得られる。 本発明の製造方法においては、 置換されていてもよいシクロペンタジ ェニル基を有する 9族遷移金属化合物と、 一般式 （ 2 ) で表される光学 活性ジァミン系化合物とを、 溶媒中で反応させ、 得られた反応液に塩基 を加えそのまま不斉還元に供することができる。 尚、 塩基は反応中に存 在していてもよい。 溶媒としては、 前記 9族還移金属化合物及び前記光 学活性ジアミン系化合物を溶解することができる溶媒であれば特に限定 されないが、 好ましい溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 ブタノール等のァ ルコール類を挙げることができる。 この場合、 両者の配合割合は、 前記 遷移金属化合物における遷移金属に対して、 前記光学活性ジァミン系化 合物の量が 0. 5〜 2 0当量、 特に 1〜 4当量であることが、 収率及び 経済性の点から好ましい。 また前記遷移金属化合物は、 該遷移金属化合 物における遷移金属のモル数と、 反応基質である一般式 （ 1 ) で表され る a; —八ロケトン化合物のモル数との比 （前者/後者） が、 1Z 1 00 〜 1Z 1 00 00 0、 特に 1/ 1000〜： L/ 1 0000となるように 用いられることが、 収率及び経済性の点から好ましい。 本発明の製造方法は、 塩基の存在下で行われることが好適である。 こ れにより、 不斉還元反応が円滑に進行し、 高不斉収率で一般式 （ 3 ) で 表される光学活性ハロヒ ドリン化合物を得ることができる。 前記塩基としては、 2 5 °Cにおける p K b値が 8以上、 特に 1 0以上で あるものを用いることが、 不斉還元反応が円滑に進行する点から好まし い。 前記塩基としては、 例えば一般式 MYで表されるものを用いること ができる。 この式中、 Mはアルカリ金属又はアルカリ土類金属を表し、 Yはヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 メルカプト基、 ナフチル基を表す。 また前記塩基として四級アンモニゥム塩ゃアミン類を用いることもでき る。 前記塩基の具体例としては、 KOH、 KO CH 3、 KO CH2CH3、 K O CH (CH3) 2、 KO C (C H3) 3、 KCI0H8、 L i OH、 L i O CH 3、 L i O C H (CH3) 2、 L i O C (CH3) 3、 N a OH、 N a〇 CH3、 N a O CH2CH3、 N a O CH ( C H3) 2、 N a Ci0H8、 N a〇 C ( C H 3) 3、 K2C〇3、 KH C〇3、 N a2C〇3、 N a H C〇3、 C S2C 03、 テト ラメチルアンモニゥムヒ ドロキシド、，テトラプチルアンモニゥムヒ ドロ キシド、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリイソプロピルアミ ン、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 メチル ァミン、 ェチルァミン、 イソプロピルァミン、 ベンジルァミン等が挙げ られる。 特に好ましい塩基は、 KOH、 KO CH (CH3) 2、 KO C ( C H3) 3及び卜リエチルァミンである。 また、 後述する水素供与性の有機 化合物として、 ギ酸並びにその金属塩及びアンモニゥム塩や、 ギ酸とァ ミンとの共沸混合物を用いる場合には、 好ましい塩基はァミンであり、 特にトリエヂルァミンが好ましい。 前記塩基の使用量は、 前記遷移金属化合物に対して 0. 5〜 5 0当量、 特に 2〜 5当量であることが好ましい。 また、 後述する水素供与性の有 機化合物として、 ギ酸を用いる場合には、 一般式 （ 1 ) で表わされる α —ハロケトン化合物に対して、 0. 0 1〜 5当量、 特に 1〜 2当量の塩 基を用いることが好ましい。 また、 本発明の製造方法においては、 不斉金属錯体を単離して不斉触 媒として用いることもできる。 具体例には、 例えば、 置換されていても よいシクロペンタジェ二ル基を有する 9族還移金属化合物と、 これと等 モルの一般式 （ 2 ) で表される光学活性ジァミン系化合物と、 2倍モル の塩基とを、 溶媒中、 室温から 8 0で程度の温度で通常 1 ~ 1 0時間反 応させ、 次いで反応液を 2 0〜 0で程度まで冷却し、 得られた固体を濾 取することにより目的の不斉金属錯体を得ることができる。 塩基として は前述の塩基を挙げることができる。 溶媒としては、 前記 9族還移金属 化合物及び前記光学活性ジアミン系化合物を溶解することができる溶媒 であれば特に限定されないが、. 好ましい溶媒としては、 例えば前述のァ ルコール類を挙げることができる。 このような不斉金属錯体の調製方法 は、 オーガニック ' レターズ、 1 9 9 9年、 第 1卷、 8 4 1 ~ 8 4 3頁 (Organic Letters, 1999， 1(6)， 841-843) のサポ一ティング ' インフ オメーシヨン （以下の UR L参照） にも記載されている。 このようにし て得られた不斉金属錯体は下記の一般式 （ 2 3 ) で表すことができる。 http://www.pubs.acs.org/cgi-bin/suppinfo.pl?ol990098q
Figure imgf000018_0001
式中、 R'v R 2 RZfR 3 s k並びに Xは til己と同じ を示し、 Rwは翻さ
れていてもよいシクロペンタジェ二 J«を表し、 Mは 9繊移^)!化 を表し、
*は不斉炭素であることを表す。 光学活性アミン系化合物部分の立体配置は
(R、 R)又は（S、 S)である。 また、 k = 0の場合で、より好ましい不斉金属錯体は下記の一般式（ 2 4 ) で表すことができる。
Figure imgf000018_0002
式中、 R\ R8、 R3及び R10、 M並びに Xは l己と同じ B*を示し、 *は不
¾ ^であることを表す。 ジフエ二ルエチレンジアミン系化合 立
ftffigは（1 R、 2R)又は (1 S、 ZS)である。 本発明の製造方法に特に好適な不斉金属錯体としては、 一般式 （ 24) において例えば R1が p—メチルフエニル基、 R 8及び R 9がフエニル基、 RIQがペンタメチルシクロペン夕ジェニル基、 Mがロジウム、 Xが塩素 原子であるものが挙げられる。 本発明の製造方法においては、 水素供与性の有機化合物又は無機化合 物の存在下に不斉還元を行う。 水素供与性の有機化合物又は無機化合物 としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロピル アルコール、 ブタノール、 ベンジルアルコールなどのアルコール類、 ギ 酸、 ギ酸ナトリウム等のギ酸金属塩、 ギ酸アンモニゥム塩、 ギ酸とアミ ンとの共沸混合物、 テトラリンゃデカリン等の部分的に飽和炭素結合を 持つ不飽和炭化水素や複素環化合物、 ヒ ドロキノン、 亜リン酸等が挙げ られる。 中でも、 水素供与性の有機化合物であるメタノール、 エタノー ル、 n —プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 ブタノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 ギ酸、 ギ酸ナトリウム等のギ酸 金属塩、 ギ酸アンモニゥム塩、 ギ酸とァミンとの共沸混合物が好ましく、 特にイソプロピルアルコール、 ギ酸、 ギ酸とァミンとの共沸混合物が好 適であり、 とりわけギ酸、 ギ酸とァミンとの共沸混合物が好適であり、 ギ酸が最も好適である。 これらの水素供与性の化合物は、 2種以上を混 合して用いてもよい。 また、 これらの水素供与性の化合物の使用量は、 一般式 （ 1 ) で表わされる α—八ロケトン化合物に対して、 通常 1 当量 以上、好ましくは 1 〜 2当量の範囲である。本発明の製造方法において、 水素供与性の有機化合物としてギ酸を用いる場合は、 前述した塩基を添 加する。 使用する塩基の量は、 前述の通り、 一般式 （ 1 ) で表される α ーハロケトン化合物に対して、 0 . 0 1 〜 5当量、 特に 1 〜 2当量であ るのが好ましい。 水素供与性の有機化合物又は無機化合物が、 例えばギ酸ゃアルコール 類のような液体である場合、 それ自身を反応溶媒として用いることがで きる。 この場合、 反応基質である一般式 （ 1 ) で表される α—八ロケ卜 ン化合物の濃度は、 存在する触媒の量によっても異なるが、 通常は 0 . 0 ：! 〜 2 0 m o 1 Z 1 の範囲であり、 好ましくは 0 . 0 5 ~ 5 m o 1 / 1 の範囲である。 水素供与性の有機化合物として、 ギ酸並びにその金属塩及びアンモニ ゥム塩や、 ギ酸とァミンとの共沸混合物を用いる場合には、 溶媒が存在 することが好ましい。 溶媒としては、 イソプロピルアルコール、 メタノ —ル、 ブタノ一ル、 ァセトニトリル、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 アセトン、 ジメチルホルムアミ ド、 t —ブチルメチルエーテル、 ジクロ ロメタン、 酢酸ェチル、 エチレングリコールジメチルエステル、 水等が 挙げられる。 これらの溶媒は 2種以上を混合して用いてもよい。 特に、 ジクロロメタンゃ酢酸ェチルが好適である。 水素供与性の有機化合物であるメタノール、 エタノール、 n —プロピ ルアルコール、 イソプロピルアルコール、 ブタノール、 ベンジルアルコ ール等のアルコール類の存在下に不斉還元を行う場合、 前記一般式（ 6 ) 〜 （ 1 6 ) で表される基又は化合物中の R 4〜 R 7で表される置換基は電 子供与性基 （すなわち前記一般式 （ 1 ) 、 （ 3 ) 、 ( 4 ) 中の Yは電子 供与性芳香族基） であることが必要となる。 電子供与性基としては、 例 えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブ チル基、 i 一ブチル基、 s e c —ブチル基、 t 一ブチル基、 ベンジル基 などのアルキル基 ； シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基などのシクロアルキル基 ； メ トキシ基、 ェトキ シ基、 n —プロポキシ基、 i 一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t ーブ トキシ基、 ベンジロキシ基などのアルコキシ基 ； ァセトキシ基、 ベンゾ イロキシ基などのァシルォキシ基 ； メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n— プロピルチオ基、 i 一プロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 t 一ブチル チォ基、 ベンジルチオ基などのアルキルチオ基 ； ァセトチォ基、 ベンゾ ィルチオ基などのァシルチオ基；ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジ一 n —プロピルアミノ基、 ジベンジルァミノ基などのジアルキルアミ ノ基 ； ビニル基 ； フヱニル基 ； ナフチル基 ； フリル基 ； チェニル基 ； ィ ンドリル基等が挙げられる。 本発明の製造方法においては、 反応系を水素加圧してもよい。 この場 合の圧力は 1 ~ 1 0 0気圧、 特に 1 〜 1 0気圧であることが好ましい。 勿論、 反応系によっては水素加圧してなくてもよい。 不斉還元の反応温度は、 通常— 2 0〜1 0 0での範囲であり、 特に 2 5〜 4 0 °Cの範囲であることが、 収率及び経済性の点から好ましい。 反 応時間は、 その他の諸反応条件によっても異なるが一般に数分から 1 0 0時間程度であり、 2〜 2 4時間であることが収率及び経済性の点から 好ましい。 反応は、 水並びに塩酸及びクェン酸等の酸の添加によって終 了させることができる。 反応生成物である一般式 （ 3 ) で表される光学活性ハロヒ ドリン化合 物は、 通常の精製操作、 例えば抽出、 蒸留、 再結晶、 クロマトグラフィ による分離によって単離精製することができる。 このようにして得られ る前記光学活性ハロヒ ドリン化合物の具体例としては、 （S ) ― ( + ) 一 2—クロ口一 1 —フエニルエタノール、 （R) — （一） 一 2 _クロ口 — 1 —フエニルエタノール、 （+ ) — 2—クロロー 1 一 （ 3， 一 トリル） エタノール、 （+ ) — 2—クロ口一 1 — ( 3， 一メ トキシフエ二ル） ェ タノ一ル、 （+ ) — 2—クロ口一 1 一 ( 3 ' , 4 ' —メチレンジォキシ） フエニルエタノール、 （+ ) — 2—クロ口一 1 — (4， 一フエニルフエ ニル） エタノール、 （+ ) — 2—クロロー 1 一 （ 2， 一フリル） ェタノ —ル、 （+ ) — 2—クロ口— 1 — ( 3， ， 4， 一メチレンジフエニル） エタノール、 （+ ) — 2—クロ口一 1 — ( 3， ーヒ ドロキシフエニル） エタノール、 （+ ) — 2—クロ口一 1 — ( 2， 一メ トキシフエ二ル） ェ 夕ノール、 （+ ) — 2—クロロー 1 一 （4， ーメ トキシフエ二ル） エタ ノール、 1; & 1 3 — 4ーべンゾ [ 1 , 3 ] ジォキソ一 5—ィル— 1 — クロロー 3—ブテン一 2—オール、 （+ ) — 2 _クロロー 1 一 （ 3， 一 ジメチルァミノフエニル） エタノール、 （+ ) — 2—クロロー 1 — ( 3， —クロ口フエニル） エタノール、 （+ ) — 2—クロロー 1 — ( 4， 一ク ロロフエニル） エタノール、 （+ ) — 2—クロロー 1 — ( 3， 一 トリフ ルォロメチルフエニル） エタノール、 （+ ) — 2—クロ口一 1 一 （4 ' — N—メシルァミノフエニル） エタノール、 （ 2 R， 3 S ) - 3 - iert ブトキシカルポニルアミノー 1 —クロロー 2—ヒ ドロキシ— 4—フエ二 ルブタン、 （ 2 S , 3 S ) 一 3— tert—ブトキシカルポニルアミノー 1 一クロ口一 2—ヒドロキシ一 4—フエニルブタン、 （ 2 R， 3 S ) — 3 —ベンジルォキシカルポニルァミノ一 1 一クロロー 2—ヒドロキシ一 4 —フエニルブタン、 （ 2 S， 3 S ) — 3—ベンジルォキシカルポニルァ ミノー 1 一クロ口一 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニルブタン、 （ 2 R， 3 S ) 一 3— （p— トルエンスルホニル） アミノー 1 —クロロー 2—ヒ ド 口キシ一 4—フエニルブタン、 （ 2 S， 3 S ) - 3 - ( p— トルエンス ルホニル）ァミノ一 1 一クロ口一 2—ヒ ドロキシー 4—フエニルブタン、 ( 2 R, 3 S ) — 3—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 1 一クロ口—
2—ヒ ドロキシー 5 —メチルへキサン、 （ 2 S , 3 S ) —ベンジルォキ シカルポニルアミノ一 1一クロロー 2—ヒ ドロキシ一 5 —メチルへキサ ン、 （ 2 R, 3 S ) 一 3—ベンゾィルアミノー 1 一クロ口一 2—ヒ ドロ キシー 4—フエニルブタン、 （ 2 S， 3 S ) 一 3—ベンゾィルアミノー 1 —クロ口一 2—ヒ ドロキシー 4—フエニルブタン、 （ 2 R， 3 S ) 一
3—ベンジルォキシカルポニルアミノー 1 —クロロー 2—ヒ ドロキシー 4一ナフチルブタン、 （ 2 S , 3 S ) 一 3—べンジルォキシカルポニル アミノー 1 一クロロー 2—ヒ ドロキシー 4—ナフチルブタン、 （ 2 R, 3 S ) 一 3—べンジルォキシカルポニルアミノー 1 一クロロー 2—ヒ ド 口キシ— 4— ( p—フルオロフェニル） ブタン、 （ 2 S , 3 S ) 一 3— ベンジルォキシカルポニルァミノ— 1 —クロロー 2—ヒ ドロキシー 4一 (P—フルオロフェニル） ブタン、 （ 2 R， 3 S ) — 3 — tert—プトキ シカルポニルアミノ一 1 一クロロー 2—ヒ ドロキシー 5—メチルへキサ ン、 （ 2 S， 3 S ) 一 3— tert—ブトキシカルポニルァミノ一 1 —クロ 口— 2—ヒ ドロキシ— 5—メチルへキサン等が挙げられる。 このようにして得られた前記光学活性ハロヒ ドリン化合物に塩基を作 用させることで、 前記した一般式 （4) で表される光学活性エポキシド 化合物が得られる。 そして該光学活性エポキシド化合物を原料とする医 薬品、 農薬、 染料等を得ることができる。 塩基としては、 前述の不斉還 元の際に用いられる物質と同様のものを用いることができ、特に KOH、 N a OH、 K2C 03等の無機塩基が好適に用いられる。 例えば、 前述の 塩基を基質に対して等モル以上共存させ、 好ましくは室温から 1 0 o°c 程度の温度で通常 1〜 2 4時間反応させることにより容易に前記光学活 性エポキシ化合物を得ることができる。 実施例
以下に本発明の内容を実施例により具体的に説明するが、 本実施例は 本発明を何ら限定するものではない。 尚、 実施例中、 光学純度は光学活 性高速液体ク口マトグラフィ一により決定した。
〔実施例 1〕
ジ一 —クロロジクロ口ビス （ペンタメチルシクロペンタジェニル） 二ロジウム （III) ( 1 5. 5mg、 0. 0 2 5 mm o 1 ) と （ 1 R, 2 R ) 一 N— （p— トルエンスルホニル） — 1， 2—ジフエニルエチレン ジァミン （ 3 6. 6 mg、 0. l mmo l ) のイソプロピルアルコール ( 2 5. 0 mL) 溶液を 8 0 °Cで 2 0分間加熱撹絆した。 この溶液を室 温まで冷却した後、 0. 1 Mのカリウム t 一ブトキシドイソプロピルァ ルコール溶液 （ 2. 5 mL、 0. 2 5 mmo l ) 及ぴ反応基質としての 2 —クロロアセトフエノン （ 7 7 3. 0 m g , 5. 0 mm o 1 ) のイソ プロピルアルコール溶液 （ 2 2. 5 mL ) を加え、 室温で 1 4時間撹絆 した。 反応終了後に溶媒の留去を行い、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィにて精製することで、 目的物質である （+ ) — 2—クロ口— 1 —フ ェニルエタノール （ 7 3 2. 9 mg、 収率 9 3. 6 %、 光学純度 9 7. 5 % e e ) を得た。
〔実施例 2〕 ( + ) — 2 —クロ口一 1 一フエニルエタノール （ 1 5 6. 6 mg、 1. 0 mm o l 、 9 7. 5 % e e ) のジクロロメタン （ 2. O mL) 溶液と 2. 0 Mの水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. O mL、 2. O mm o l ) を 混合し、 室温で 4時間撹拌した。 この溶液にジクロロメタン （ 2. 0 m L) を加え、 ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィに て精製することで、 目的物質である （+ ) —スチレンォキシド （ 1 1 5. 2 m g , 収率 9 5. 9 %、 光学純度 9 7. 5 % e e ) を得た。
〔実施例 3〕
ジ一 /—クロロジクロ口ビス （ペンタメチルシクロペンタジェニル） 二ロジウム （III) ( 3. l m g、 0. 0 0 5 mmo l ) と （ 1 R, 2 R ) — N— （p— トルエンスルホニル） 一 1 , 2—ジフエニルエチレンジァ ミン （ 7. 3 m g、 0. 0 2 mm o l ) のイソプロピルアルコール （ 5. O mL) 溶液を 8 0でで 2 0分間加熱撹拌した。 この溶液を室温まで冷 却した後、 0. 1 Mのカリウム t —ブトキシドイソプロピルアルコール 溶液 （ 0. 5 mL、 0. 0 5 mm o 1 ) 及び反応基質としての 2—クロ 口一 3， 一メチルァセトフエノン （ 1 6 8. 6 m g、 1. O mm o l ) のイソプロピルアルコール溶液 （4. 5 mL) を加え、 室温で 1 4時間 撹拌した。 反応終了後に溶媒の留去を行い、 シリカゲルカラムクロマト グラフィにて精製することで、 目的物質である （+ ) — 2—クロロー 1 一 （ 3， —メチルフエニル） エタノール （ 1 5 8. 6 m g、 収率 9 3. 0 %、 光学純度 9 5. 6 % e e ) を得た。
〔実施例 4〕
反応基質として、 2—クロロー 3， —メチルァセトフエノンに代えて 2—クロロー 3， ーメ トキシァセトフエノン （ 1 8 4. 6 m g、 l mm o 1 ) を用いる以外は実施例 3 と同様にして、 目的物質である （+ ) — 2—クロ口一 1 — ( 3， ーメ トキシフエ二ル） エタノールを得た。 収率 は 9 3. 7 %で、 光学純度は 9 8. 4 % e eであった。 〔実施例 5〕
反応基質として、 2—クロ口— 3 ' —メチルァセトフエノンに代えて 2—クロ口一 3 ' ， 4 ' —メチレンジォキシァセトフエノン （ 1 9 8. 6 mg、 l mm o l ) を用いる以外は実施例 3 と同様にして、 目的物質 である （+ ) — 2—クロ口一 1 — ( 3， ， 4， 一メチレンジフエニル） エタノールを得た。 収率は 9 6. 3 %で、 光学純度は 9 7. 8 % e eで あった。
〔実施例 6〕
反応基質として、 2—クロロー 3 ' —メチルァセトフエノンに代えて 2—クロロー 4 ' —フエニルァセトフエノン （ 2 3 0. 7 m g、 1 mm o 1 ) を用いる以外は実施例 3 と同様にして、 目的物質である （+ ) ― 2—クロロー 1 一 （4 ' —フエニルフエニル） エタノールを得た。 収率 は 9 5. 7 %で、 光学純度は 9 8. 7 % e eであった。 〔実施例 7〕
反応基質として、 2—クロロー 3 ' —メチルァセトフエノンに代えて 2— (クロロアセチル) フラン （ 1 44. 6 m g > l mmo l ) を用い る以外は実施例 3と同様にして、 目的物質である （+ ) — 2 —クロロー
1 - ( 2 ， 一フリル） エタノールを得た。 収率は 9 4. 4 %で、 光学純 度は 9 8. 7 % e eであった。
〔実施例 8〕
反応基質として、 2—クロ口— 3， 一メチルァセトフエノンに代えて
2—クロ口一 3 ' —ヒ ドロキシァセトフエノン （ 1 7 0. 6 mg、 1 m m o 1 ) を用いる以外は実施例 3と同様にして、 目的物質である （+ ) — 2—クロ口一 1 一 （ 3， ーヒドロキシフエニル） エタノールを得た。 収率は 9 4. 8 %で、 光学純度は 9 8. 8 % e eであった。 〔実施例 9〕
反応基質として、 2—クロロー 3 ' —メチルァセトフエノンに代えて 2—クロロー 2 ' —メ トキシァセトフエノン （ 1 8 4. 6 m g > 1 mm o 1 ) を用いる以外は実施例 3 と I l様にして、 目的物質である （+ ) — 2—クロ口一 1 一 （ 2， 一メ トキシフエ二ル） エタノールを得た。 収率 は 9 5. 9 %で、 光学純度は 9 3. 8 % e eであった。
〔実施例 1 0〕
反応基質として、 2—クロ口一 3 ' —メチルァセトフエノンに代えて 2—クロ口一 4 ' ーメ トキシァセトフエノン （ 1 8 4. 6 m g、 l mm o 1 ) を用いる以外は実施例 3 と同様にして、 目的物質である （+ ) —
2—クロロー 1 一 （4 ' ーメ トキシフエニル） エタノールを得た。 収率 は 9 5. 9 %で、 光学純度は 9 7. 6 % e eであった。
〔実施例 1 1〕
反応基質として、 2—クロ口— 3 ' —メチルァセトフエノンに代えて t r a n s — 4—ベンゾ [ 1， 3 ] ジォキソ一 5—ィルー 1 一クロロー
3—ブテン一 2—オン （ 2 2 4. 6 m g、 l mmo l ) を用いる以外は 実施例 3 と同様にして、 目的物質である t r a n s 一 4—ベンゾ [ 1 , 3 ]ジォキソ— 5—ィルー 1 一クロロー 3—ブテン一 2—オールを得た。 収率は 9 6. 8 %で、 光学純度は 9 5. 3 % e eであった。
〔実施例 1 2 ]
ジー —クロロジクロ口ビス （ペンタメチルシクロペンタジェニル） 二ロジウム （III) ( 1. 5 m g、 0. 0 0 2 5 mm o l ) と （ 1 R， 2 R) - N - ( p— トルエンスルホニル） — 1 , 2—ジフエニルエチレン ジァミン （ 3. 7 mg、 0. 0 l mmo l ) のイソプロピルアルコール ( 4. 7 5 mL) 溶液を 8 0 °Cで 2 0分間加熱撹絆した。 この溶液を室 温まで冷却した後、 0. 1 Mのカリウム t 一ブトキシドイソプロピルァ ルコール溶液 （ 0. 2 5 mL、 0. 0 2 5 mm o l ) 及び反応基質とし ての 2—クロ口一 3 ' - (ジメチルァミノ） ァセトフエノン （ 9 8. 8 m g、 0. 5 mmo 1 ) を加え、 室温で 1 4時間撹絆した。 反応終了後 に溶媒の留去を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製する ことで、 目的物質である （+ ) — 2—クロロー 1 一 （ 3 ' —ジメチルァ ミノフエニル） エタノール （ 9 5. 3 mg、 収率 9 5. 3 % 光学純度 9 8. 8 % e e ) を得た。 〔実施例 1 3〕
オーガニック * レターズ、 1 9 9 9年、 第 1巻、 8 4 1 ~ 8 4 3頁 （0 rganic Letters, 1999, 1 (6), 841- 843) のサポーティ ング 'インフォメ ーシヨン （前述の UR L参照） に記載の方法と同様の方法にて調製した クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 R , 2 ) - N - ( p— トルエンスルホニル） — 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 1. 3 5 mg、 0. 0 0 2 mm o 1 , s / c = 5 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 5. O mL) 溶液に、 2—クロ口一 3， 一クロロアセト フエノン （ 9 4 5. O mg、 5. O mm o l ) と トリエチルァミン （ 0. 7 3mL、 5. 2 5 mm o 1 ) とギ酸 （ 0. 2 3 mL、 5. 2 5 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間撹絆した。 反応終了後に 1 M塩酸 （ 5. 3 m L) を加え、 酢酸ェチル （ 5 mL) で抽出した後、 硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒の留去を行うことで、 目的物質である （+ ) — 2—クロ口 — 1 一 （ 3， 一クロ口フエニル） エタノール （ 8 9 1. 5 m g、 収率 9 3. 4 %、 光学純度 9 3. 8 % e e ) を得た。 〔実施例 1 4〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 R, 2 R) 一 N— （p— トルエンスルホニル） 一 1， 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 mg、 0. 0 0 1 mm o 1 , s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 2. O mL) 溶液に、 2—クロ口一 4， 一クロロアセト フエノン （ 1 8 9. 6 mg、 1. O mmo l ) とギ酸一 トリェチルアミ ン共沸混合物 （ 0. 2 mL) を加え、 室温で 2時間撹銖した。 反応終了 後に 1 M塩酸 （ 1. 2 mL) を加え、 酢酸ェチル （ 2 mL) で抽出した 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒の留去を行う ことで、 目的物質で ある （+ ) — 2 —クロ口一 1 一 （4， 一クロ口フエニル） エタノール （ 1 7 2. 8 m g、 収率 9 0. 2 %、 光学純度 9 1. 6 % e e ) を得た。
〔実施例 1 5〕
反応基質として、 2—クロロー 4， 一クロロアセトフエノンに代えて 2—クロ口一 3， ーメ トキシァセトフエノン （ 1 8 4. 6 mg、 1 mm o 1 ) を用いる以外は実施例 1 4と同様にして、 目的物質である （+ ) 一 2—クロロー 1 一 （ 3 ' —メ トキシフエニル） エタノールを得た。 収 率は 9 0. 3 %で、 光学純度は 9 5. 8 % e eであった。
〔実施例 1 6〕
反応基質として、 2—クロロー 4， 一クロロアセトフエノンに代えて 2—クロ口一 4， 一メ トキシァセトフエノン （ 1 8 4. 6 mg、 1 mm o 1 ) を用いる以外は実施例 1 4と同様にして、 目的物質である （+ ) 一 2—クロ口一 1— (4 ' —メ トキシフエ二ル） エタノールを得た。 収 率は 9 0. 3 %で、 光学純度は 9 5. 8 % e eであった。
〔実施例 1 7〕
反応基質として、 2—クロロー 4 ' 一クロロアセトフエノンに代えて 2—クロ口一 3， 一ヒ ドロキシァセトフエノン （ 1 7 0. 6 m g、 1 m m o 1 ) を用いる以外は実施例 1 4と同様にして、 目的物質である （+ ) 一 2—クロ口一 1— ( 3， ーヒ ドロキシフエニル） エタノールを得た。 収率は 9 3. 0 %で、 光学純度は 9 4. 8 % e eであった。 〔実施例 1 8〕
反応基質として、 2—クロロー 4 ' 一クロロアセトフエノンに代えて 2—クロ口一 3 ' — トリフルォロメチルァセトフエノン （ 2 2 2. 6 m g、 l mm o l ) を用いる以外は実施例 1 4と同様にして、 目的物質で ある （+ ) — 2—クロ口一 1 一 （ 3 ' — トリ フルォロメチルフエニル） エタノ一ルを得た。 収率は 8 0. 8 %で、 光学純度は 9 5. 5 % e eで あった。
〔実施例 1 9〕
反応基質として、 2—クロ口一 4 ' 一クロロアセ トフエノンに代えて 2—クロ口一 3 ' —メチルァセトフエノン （ 1 5 0. 6 m g、 1 mm o 1 ) を用いる以外は実施例 1 4と同様にして、 目的物質である （+ ) — 2—クロ口一 1 一 （ 3 ' —メチルフエニル） エタノールを得た。 収率は 9 2. 2 %で、 光学純度は 9 6. 4 % e eであった。
〔実施例 2 0〕
反応基質として、 2—クロ口一 4 ' —クロロアセトフエノンに代えて 2—クロロー 4， 一 N—メシルアミノアセトフエノン （ 2 7 4. 7 m g > l mm o l ) を用いる以外は実施例 1 4と同様にして、 目的物質である (+ ) — 2—クロ口一 1 一 （4， 一 N—メシルァミノフエニル） ェタノ —ルを得た。 収率は 8 0. 4 %で、 光学純度は 9 7. 5 % e eであった。
〔実施例 2 1〕
反応基質として、 2—クロ口— 4， 一クロロアセトフエノンに代えて 2—クロ口 _ 3， ， 4 ' —メチレンジォキシァセトフエノン （ 1 9 8. 6 m , l mm o l ) を用いる以外は実施例 1 4と同様にして、 目的物 質である （+ ) — 2—クロ口一 1 — ( 3， ， 4， ーメチレンジォキシフ ェニル） エタノールを得た。 収率は 9 3. 1 %で、 光学純度は 9 5. 2 % e eであった。 〔実施例 2 2〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペン夕ジェニル） ロジウム （III) ( 1 R, 2 R) - N - (p— トルエンスルホニル） ー 1， 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 1. 3 5 mg、 0. 0 0 2 mm o 1 , s / c = 5 0 0 ) の 酢酸ェチル （ 2. 0 mL) 溶液に、 2—クロ口— 2， ーメ トキシァセト フエノン （ 1 8 6. 6mg、 1. O mm o l ) とギ酸一 トリェチルアミ ン共沸混合物 （ 0. 2 mL) を加え、 室温で 2時間撹絆した。 反応終了 後に 1 M塩酸 （ 1. 2 mL) を加え、 酢酸ェチル （ 2 mL) で抽出した 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒の留去を行う ことで、 目的物質で ある （+ ) — 2—クロロー 1 一 （ 2 ' —メ トキシフエニル） エタノール ( 1 7 0. 6 mg、 収率 9 0. 4 %、 光学純度 9 5. 2 % e e ) を得た。
〔実施例 2 3〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 R, 2 R) - N - ( p— トルエンスルホニル） 一 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 mg、 0. 0 0 1 mm o l 、 s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1. 0 mL) 溶液に、 2—クロロアセトフエノン （ 1 5 4. O m g、 1. 0 mm o 1 ) とギ酸— トリェチルアミン共沸混合物（ 0. 2 mL ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製を行うことで目的物質である（S)—（ + ) — 2—クロロー 1 一フエニルエタノール （ 1 4 5. l m g、 収率 9 3. 0 %、 光学純度 9 6. 6 % e e ) を得た。
〔実施例 2 4 ]
クロ口 （ペンタメチルシクロペン夕ジェニル） ロジウム （III) ( 1 S , 2 S ) - N - (p— トルエンスルホニル） — 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 mg、 0. 0 0 1 mmo l 、 s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1. O mL) 溶液を用いる以外は実施例 2 3 と同様にし て目的物質である （R) - (一） 一 2—クロ口一 1 一フエニルエタノー ル （ 1 4 3. 2 m g、 収率 9 1. 7 %、 光学純度 9 6. 4 % e e ) を得 た。
〔実施例 2 5〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 R , 2 R) - N - (p— トルエンスルホニル） — 1 , 2 —ジフエニルェチレ ンジァミン （ 3. 4mg、 0. 0 0 5 mm o 1 , s / c = 1 0 0 0 ) の 酢酸ェチル （ 7. O mL) 溶液に、 （ 3 S) — 3— tert—ブトキシカル ポニルァミノ一 1 —クロロー 4—フエ二ルー 2—ブ夕ノン （ 1. 4 9 g、 5. O mm o l ) と 9 0 %ギ酸 （ 0. 2 2 4mL、 5. 2 5 mm o 1 ) と トリエチルァミン （ 0. 7 3 0 mL、 5. 2 5 m o 1 ) を加え、 室温 で 2時間撹拌した。 反応終了後、 H P L Cにより定量分析した結果、 目 的物質である （ 2 R, 3 S ) — 3— tert—ブトキシカルボニルアミノー 1 一クロロー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタン （ 1. 5 0 g、 収率 9 9. 9 % ) が生成していることが判った。 目的物質である （ 2 R, 3 S ) 体とその異性体である （ 2 S， 3 S) 体との生成比は、 （ 2 R, 3 S ) ： ( 2 S , 3 S ) = 9. 0 : 1であった。
〔実施例 2 6〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 S， 2 S ) - N - (p— トルエンスルホニル） 一 1， 2ージフエニルェチレ ンジァミン （ 3. 4mg、 0. 0 0 5 mm o 1 , s / c = 1 0 0 0 ) の ジクロロメタン （ 1 0. O mL) 溶液に、 （ 3 S ) — 3 — tert—ブトキ シカルポニルアミノー 1 —クロロー 4—フエニル一 2—ブ夕ノン （ 1. 4 9 g、 5. O mmo l ) と 9 0 %ギ酸 （ 0. 2 2 4mL、 5. 2 5 m m o 1 ) と トリエチルァミン （ 0. 7 3 0 mL、 5. 2 5 mm o 1 ) を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 さらにジクロロメタン （ 2 0. O mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 H P L Cにより定量分析 した結果、 目的物質である （ 2 S , 3 S ) — 3— tert—ブトキシカルポ ニルァミノ一 1 —クロロー 2—ヒドロキシー 4—フエニルブタン （ 1. 5 0 8、 収率9 9. 9 %) が生成していることが判った。 目的物質であ る （ 2 S， 3 S ) 体とその異性体である （ 2 R， 3 S ) 体との生成比は、 ( 2 S , 3 S ) ： ( 2 R , 3 S ) = 1 2. 5 : 1であった。 得られたジ クロロメタン溶液を留去し、 水、 トルエン及びエタノールの混合溶媒
( 1 : 1 : 3 ) で晶析して目的物を （ 2 S， 3 S ) ： ( 2 R , 3 S ) = 9 9. 6 : 0. 4の比で収率 8 0 %で得た。
〔実施例 2 7〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 R , 2 R ) - N - ( p— トルエンスルホニル） — 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 mg、 0. 0 0 1 mm o 1 s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1. O mL) 溶液に、 （ 3 S ) — 3 —ベンジルォキシカ ルポニルァミノ一 1 一クロ口一 4—フエ二ルー 2—ブタノン （ 3 3 1. 8 mg、 1. 0 mm o 1 ) とギ酸— トリェチルアミン共沸混合物 （ 0. 2 mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一にて精製を行うことで目的物質である （ 2 R, 3 S ) 一 3—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 1 一クロロー 2—ヒ ドロ キシ— 4一フエニルブタン （ 3 2 0. 1：11 、 収率 9 5. 8 %) を得た。 H P L C分析の結果、 目的物質である （ 2 R， 3 S ) 体とその異性体で ある （ 2 S， 3 S) 体との生成比は、 （ 2 R, 3 S ) ： ( 2 S , 3 S ) = 8. 5 ： 1であった。 元素分析の結果は以下の通りである。
理論値 C : 6 4. 7 7 %、 H : 6. 0 4 %、 N : 4. 2 0 %
実測値 C : 6 4. 9 3 %、 H : 5. 9 7 %, N ： 4. 0 8 %
〔実施例 2 8〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペン夕ジェニル） ロジウム （III) ( i s , 2 S ) 一 N— ( p— トルエンスルホニル） 一 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 mg、 0. 0 0 1 mm o 1 , s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1. O mL) 溶液を用いる以外は実施例 2 7 と同様にし て目的物質である （ 2 S， 3 S ) — 3—べンジルォキシカルポニルアミ ノー 1 —クロ口一 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタン （ 3 2 2. 4 m g、 収率 9 6. 5 % ) を得た。 HP L C分析の結果、 目的物質である （ 2 S , 3 S ) 体とその異性体である （ 2 R， 3 S ) 体との生成比は、 （ 2 S , 3 S ) ： ( 2 R, 3 S ) = 1 0. 2 : 1であった。 元素分析の結果 は以下の通りである。
理論値 C : 6 4. 7 7 %、 H : 6. 0 4 %, N ： 4. 2 0 %
実測値 C : 6 4. 8 5 %、 H : 5. 8 6 %、 N : 4. 0 2 % 〔実施例 2 9〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペン夕ジェニル） ロジウム （III) ( 1 R, 2 R) - N - (p—卜ルエンスルホニル） ー 1， 2 —ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 mg、 0. 0 0 1 mm o 1 , s / c = 5 0 0 ) の 酢酸ェチル （ 0. 5 mL) 溶液に、 （ 3 S) — 3— （p— トルエンスル ホニル） アミノー 1 —クロロー 4—フエニル一 2—ブタノン （ 1 7 5. 9 mg、 0. 5 mm o 1 ) とギ酸ー トリェチルアミン共沸混合物 （ 0. l mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製を行うことで目的物質である （ 2 R， 3 S ) - 3 - (p— トルエンスルホニル） アミノー 1 —クロロー 2—ヒ ド 口キシー 4—フエニルブタン （ 1 7 3. 5 mg、 収率 9 8. 3 %) を得 た。 H P L C分析の結果、 目的物質である （ 2 R, 3 S ) 体とその異性 体である （ 2 S , 3 S) 体との生成比は、 （ 2 R, 3 S ) ： ( 2 S , 3 S ) = 1 0. 9 ： 1であった。 元素分析の結果は以下の通りである。 理論値 C : 5 7. 7 0 %, H ： 5. 7 0 %, N ： 3. 9 6 %
実測値 C : 5 7. 5 7 %, H ： 5. 5 1 %, N ： 3. 6 4 %
〔実施例 3 0〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム（III) ( 1 S , 2 S ) - N - ( p— トルエンスルホニル） — 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 3 4 m g、 0. 0 0 5 mm o 1 , s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 0. 5 mL ) 溶液を用いる以外は実施例 2 9と同様にし て目的物質である （ 2 S , 3 S ) 一 3 — （p — トルエンスルホニル） ァ ミノ一 1 一クロロー 2 —ヒ ドロキシ一 4 —フエニルブタン （ 1 7 0 . 3 m g、 収率 9 6 . 3 % ) を得た。 H P L C分析の結果、 目的物質である ( 2 S , 3 S ) 体とその異性体である （ 2 R， 3 S ) 体との生成比は、 ( 2 S , 3 S ) ： ( 2 R , 3 S ) = 4 . 8 : 1であった。 元素分析の 結果は以下の通りである。
理論値 C : 5 7. 7 0 %、 H : 5. 7 0 % , N ： 3. 9 6
実測値 C : 5 7. 7 0 % , H ： 5. 5 0 % , N ： 3. 7 9 %
〔実施例 3 1〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 R, 2 R) - N - ( p— トルエンスルホニル） 一 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 m g、 0. 0 0 1 mm o l 、 s Z c - 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1 . O mL ) 溶液に、 （ 3 S ) — 3 —ベンジルォキシカ ルポニルアミノー 1 一クロロー 5 —メチルー 2 —へキサノン （ 2 9 8. 7 m g、 1 . O mm o l ) とギ酸ー トリェチルアミン共沸混合物 （ 0. 2 mL ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製を行うことで目的物質である （ 2 R , 3 S ) — 3 —べンジルォキシカルポニルアミノー 1 一クロロー 2—ヒ ドロ キシ一 5—メチルへキサン （ 2 9 5. 61118、 収率 9 8 . 5 %) を得た。 H P L C分析の結果、 目的物質である （ 2 R, 3 S ) 体とその異性体で ある （ 2 S， 3 S ) 体との生成比は、 （ 2 R, 3 S ) ： ( 2 S , 3 S ) = 4. 9 : 1であった。 元素分析の結果は以下の通りである。
理論値 C : 6 0. 1 0 % . H ： 7. 4 0 %, N ： 4. 6 7 %
実測値 C : 5 9. 8 7 % , H ： 7. 3 9 % N ： 4. 4 7 % 〔実施例 3 2〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 S , 2 S ) - N - (p— トルエンスルホニル） — 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 mg、 0. 0 0 1 mm o 1 , s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1. 0 mL ) 溶液を用いる以外は実施例 3 1 と同様にし て目的物質である （ 2 S , 3 S ) 一 3—べンジルォキシカルポニルアミ ノー 1 _クロロー 2—ヒドロキシ一 5—メチルへキサン （ 2 6 0. 6 m 、 収率 8 6. 7 %) を得た。 HP L C分析の結果、 目的物質である （ 2 S , 3 S ) 体とその異性体である （ 2 R， 3 S ) 体との生成比は、 （ 2 S , 3 S ) ： ( 2 R, 3 S ) = 7. 7 ： 1であった。 元素分析の結果は 以下の通りである。
理論値 C : 6 0. 1 0 %、 H : 7. 4 0 %, N ： 4. 6 7 %
実測値 C : 6 0. 2 3 %, H ： 7. 4 1 %, N ： 4. 5 8 %
〔実施例 3 3〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル〉 ロジウム （III) ( 1 R, 2 R) 一 N— （p— トルエンスルホニル） — 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 mg , 0. 0 0 1 mm o 1 , s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 0. 5 mL) 溶液に、 （ 3 S) — 3—ベンゾィルァミノ 一 1一クロロー 4一フエ二ルー 2—ブ夕ノン （ 3 0 1. 8 m g , 1. 0 mm o 1 ) とギ酸ー トリェチルアミン共沸混合物 （ 0. 2 mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製を行うことで目的物質である （ 2 R, 3 S ) — 3—ベンゾ ィルアミノー 1 一クロ口一 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタン （ 3 0 0. 1 m g , 収率 9 8. 8 %) を得た。 目的質物である （ 2 R, 3 S ) 体とその異性体である （ 2 S , 3 S ) 体との生成比は、 （ 2 R， 3 S ) : ( 2 S， 3 S ) = 2 7. 3 : 1であった。 元素分析の結果は以下の通り である。 理論値 C : 6 7. 2 1 %、 H : 5. 9 7 %、 N : 4. 6 1 %
実測値 C : 6 6. 9 6 %, H ： 5. 8 9 %, N ： 4. 6 1 %
〔実施例 3 4〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 S , 2 S ) - N - ( p— トルエンスルホニル） 一 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 mg、 0. 0 0 1 mm o 1 , s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 0. 5 mL) 溶液に、 （ 3 S) — 3—ベンゾィルァミノ 一 1 一クロロー 4一フエ二ルー 2—ブタノン （ 3 0 1. 8 m g、 1. 0 mm o 1 ) とギ酸ー トリェチルアミン共沸混合物 （ 0. 2 mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 H P L Cにより定量分析した結果、 目的物質で ある （ 2 S , 3 S ) — 3—ベンゾィルアミノー 1 —クロロー 2—ヒ ドロ キシ— 4一フエニルブタン （ 2 9 5. 6 mg , 収率 9 7. 3 % ) が生成 していることが判った。 目的物質である （ 2 S， 3 S ) 体とその異性体 である （ 2 R， 3 S) 体との生成比は、 （ 2 S, 3 S ) ： ( 2 R, 3 S )
= 2 2. 6 1であった。 元素分析の結果は以下の通りである。
理論値 C 6 7. 2 1 %, H ： 5. 9 7 , N ： 4. 6 1 %
実測値 C 6 7. 2 2 %, H ： 5. 8 4 %, N ： 4. 5 0 %。
〔実施例 3 5〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 R, 2 R) 一 N— （ p— トルエンスルホニル） 一 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 3 4mg , 0. 0 0 0 5 mm o 1 . s Z c - 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1. O mL) 溶液に、 （ 3 S) — 3—ベンジルォキシカ ルポニルアミノー 1 —クロロー 4一ナフチルー 2—ブタノン （ 1 9 0. 9 mg、 0. 5 mm o 1 ) とギ酸— トリェチルアミン共沸混合物 （ 0. l mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製を行うことで目的物質である （ 2 R, 3 S ) - 3—べンジルォキシカルポニルアミノー 1 一クロロー 2—ヒ ドロ キシー 4一ナフチルブタン （ 1 9 0. I m g、 収率 9 9. 1 %) を得た。 H P L C分析の結果、 目的物質である （ 2 R, 3 S ) 体とその異性体で ある （ 2 S， 3 S ) 体との生成比は、 （ 2 R, 3 S ) ： ( 2 S , 3 S ) = 9. 5 ： 1であった。 元素分析の結果は以下の通りである。
理論値 C : 6 8 . 8 4 %、 H : ¾ . 7 8 %、 N : 3. 6 5 %
実測値 C : 6 8. 6 8 %, H ： 5. 6 5 %, N ： 3. 5 5 %
〔実施例 3 6〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 S , 2 S ) - N - ( p— トルエンスルホニル） ー 1 ， 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 3 4 m g、 0. 0 0 0 5 mm o 1 , sノ c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 0. 5 mL) 溶液に、 （ 3 S ) — 3—ベンジルォキシカ ルポニルァミノ一 1一クロロー 4一ナフチルー 2—ブタノン （ 1 9 0. l m g、 0. 5 mm o 1 ) とギ酸ー トリェチルアミン共沸混合物 （ 0. l mL ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製を行うことで目的物質である （ 2 S , 3 S ) — 3—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 1一クロ口一 2—ヒ ドロ キシ— 4—ナフチルブタン （ 1 7 9. 0111 、 収率 9 3 . 3 %) を得た。 H P L C分析の結果、 目的物質である （ 2 S， 3 S ) 体とその異性体で ある （ 2 R , 3 S ) 体との生成比は、 （ 2 S , 3 S ) ： ( 2 R , 3 S ) = 1 0. 9 1であった。 元素分析の結果は以下の通りである。
理論値 C 6 8 . 8 4 %, H ： 5. 7 8 % , N ： 3. 6 5 %
実測値 C 6 8 . 9 9 % , H ： 5. 6 8 %, N ： 3. 5 7 %
〔実施例 3 7 ]
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 R, 2 R) - N - ( p—トルエンスルホニル） — 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 3 4 m g、 0. 0 0 0 5 mm o 1 , s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1 . O mL) 溶液に、 （ 3 S ) — 3 —ベンジルォキシカ ルポニルァミノ一 1—クロロー 4一 （p—フルオロフェニル） 一 2—ブ タノン （ 1 7 4. 9 m g、 0. 5mm o l ) とギ酸ー ト リエチルァミン 共沸混合物 （ 0. l mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うことで目的物質で ある （ 2 R, 3 S ) — 3—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 1一クロ ロー 2—ヒ ドロキシ一 4一 （p—フルオロフェニル） ブタン （ 1 6 6. 2 mg、 収率 9 4. 4 %) を得た。 H P L C分析の結果、 目的物質であ る （ 2 R， 3 S) 体とその異性体である （ 2 S , 3 S ) 体との生成比は、 ( 2 R , 3 S ) ： ( 2 S , 3 S ) = 6. 7 : 1であった。 元素分析の結 果は以下の通りである。
理論値 C : 6 1. 4 5 %、 H ： 5. 44 %、 N ： 3. 9 8 %
実測値 C : 6 1. 5 2 %, H ： 5. 2 2 %, N ： 3. 9 0 %
〔実施例 3 8〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （III) ( 1 S , 2 S ) 一 N— ( p— トルエンスルホニル） — 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 3 4mg、 0. 0 0 0 5 mm o 1 , s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1. O mL) 溶液に、 （ 3 S) — 3—ベンジルォキシカ ルポニルァミノ一 1一クロロー 4— (p—フルオロフェニル） 一 2 —ブ 夕ノン （ 1 74. 9 m g , 0. 5 mm o 1〉 とギ酸一 トリェチルアミン 共沸混合物 （ 0. 1 mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うことで目的物質で ある （ 2 S， 3 S ) — 3—ベンジルォキシカルポニルアミノー 1 一クロ ロー 2—ヒ ドロキシー 4一 （p—フルオロフェニル） ブタン （ 1 6 0. l mg、 収率 9 1. 0 %) を得た。 HP L C分析の結果、 目的物質であ る （ 2 S， 3 S ) 体とその異性体である （ 2 R, 3 S ) 体との生成比は、 ( 2 S , 3 S ) ： ( 2 R, 3 S ) = 1 8. 3 : 1であった。 元素分析の 結果は以下の通りである。 理論値 C ： 6 4 5 %、 H ： 5. 44 %、 N ： 3. 9 8 %
実測値 C ： 6 6 5 %, H ： 5. 2 9 %, N ： 3. 8 8
〔実施例 3 9〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） ロジウム （ΠΙ) ( 1 R , 2 R) 一 N— ( p— トルエンスルホニル） ー 1， 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 mg、 0. 0 0 0 1 mm o 1 , s / c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1. O mL) 溶液に、 （ 3 S) — 3 — tert—ブトキシカ ルポニルアミノー 1 —クロ口一 5—メチルー 2—へキサノン （ 2 6 3. 8 mg、 1. O mmo l ) とギ酸— トリェチルアミン共沸混合物 （ 0. 2 mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製を行うことで目的物質である （ 2 R， 3 S ) 一 3— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 1一クロロー 2—ヒドロ キシ— 5—メチルへキサン （ 2 5 0. O mg、 収率 9 4. 1 %) を得た。 H P L C分析の結果、 目的物質である （ 2 R, 3 S ) 体とその異性体で ある （ 2 S , 3 S) 体との生成比は、 （ 2 R， 3 S ) ： ( 2 S , 3 S ) = 4. 9 ： 1であった。 元素分析の結果は以下の通りである。
理論値 C : 5 4. 2 3 %、 Η : 9. 1 0 %、 Ν ·· 5. 2 7 %
実測値 C : 5 4. 4 7 %, H ： 9. 1 4 , N ： 5. 1 7 %
〔実施例 4 0〕
クロ口 （ペンタメチルシクロペン夕ジェニル） ロジウム （III) ( 1 S , 2 S ) 一 N— ( p—トルエンスルホニル） 一 1 , 2—ジフエニルェチレ ンジァミン （ 0. 6 7 mg, 0. 0 0 0 1 mm o 1 , s /c = 1 0 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1. O mL) 溶液に、 （ 3 S) — 3— tert—ブトキシカ ルポニルアミノー 1一クロロー 5—メチル一 2—へキサノン （ 2 6 3. 8 m g , 1. O mm o l ) とギ酸— トリェチルアミン共沸混合物 （ 0. 2 mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製を行うことで目的物質である （ 2 S， 3 S ) — 3— tert—ブトキシカルポニルアミノー 1 一クロロー 2 —ヒ ドロ キシ一 5—メチルへキサン （ 2 5 5. 81118、 収率 9 6. 4 %) を得た。 H P L C分析の結果、 目的物質である （ 2 S , 3 S ) 体とその異性体で ある （ 2 R, 3 S ) 体との生成比は、 （ 2 S， 3 S ) ： ( 2 R , 3 S ) = 7. 7 ： 1であった。 元素分析の結果は以下の通りである。
理論値 C : 5 4. 2 3 %, H ： 9. 1 0 %, N ： 5. 2 7 %
実測値 C : 5 4. 3 5 %, H ： 9. 2 1 %, N ： 5. 1 5
〔実施例 4 1 ]
クロ口 （ペンタメチルシクロペンタジェニル） イ リジウム （III) ( 1 R, 2 R) - N - (p— トルエンスルホニル） 一 1 , 2 —ジアミノシク 口へキサン （ 3. 5 mg、 0. 0 0 0 5 mm o 1 s / c = 1 0 0 ) の 酢酸ェチル （ 0. 5 mL) 溶液に 2—クロロー 3 ' —クロロアセトフエ ノン （ 9 4. 5 m g、 0. 5 mmo l ) とギ酸— トリェチルアミン共沸 混合物 （ 0. 1 mL) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応終了後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うことで目的物質で ある （+ ) — 2—クロロー 1 一 （ 3 ' —クロ口フエニル） エタノ一ル （ 8 8. 5 m g , 収率 9 2. 7 %、 光学純度 9 1. 0 % ) を得た。
〔参考例 1〕
テトラクロ口ビス （p—シメン） 二ルテニウム （II) ( 3. l mg、 0. 0 0 5 mm o 1 ) と （ 1 R, 2 R ) — N— （p— トルエンスルホニ ル） 一 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミン （ 7. 3 m g、 0. 0 2 m m o l ) のイソプロピルアルコール （ 5. 0 m L ) 溶液を 8 0でで 2 0 分間加熱撹絆した。 この溶液を室温まで冷却した後、 0. 1 Mの力リウ ム t —ブトキシドイソプロピルアルコール溶液 （ 0 · 5 mL、 0. 0 5 mmo l ) 及び 2—クロロアセトフエノン （ 1 5 4. 6 mg、 1. 0 m m o 1 ) のイソプロピルアルコール溶液 （4. 5 mL) を加え、 室温で 1 4時間撹絆した。 反応終了後に溶媒の留去を行い、 シリカゲルカラム クロマトグラフィにて精製したところ、 原料の 2—クロロアセトフエノ ン （ 1 4 8. O m g、 回収率 9 6. 0 %) が回収された。
〔参考例 2〕
光学活性二座配位子として （ 1 R, 2 R) — N— （p— トルエンスル ホニル） ー 1， 2—ジフエニルエチレンジァミンに代えて （ 1 S , 2 R) 一 c i s — 1 —アミノー 2—インダノール （ 3. O mg、 0. 0 2 mm o 1 ) を用いる以外は参考例 1 と同様にして反応を行ったところ、 原料 の 2—クロロアセトフエノン （ 1 4 7. 0 m g、 回収率 9 5. 0 % ) が 回収された。 〔参考例 3〕
金属錯体として、 テトラクロ口ビス （p—シメン） 二ルテニウム （II) に代えてジー ^—クロロジクロ口ビス （ペンタメチルシクロペンタジェ ニル） 二ロジウム （III) ( 3. l mg、 0. 0 0 5 mm o 1 ) を用い、 光学活性二座配位子として （ 1 R, 2 R) — N— （p— トルエンスルホ ニル） — 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミンに代えて （ 1 S , 2 R) 一 c i s — 1 —アミノー 2—インダノール （ 3. 0 mg、 0. 0 2 mm o 1 ) を用いる以外は参考例 1 と同様にして反応を行ったところ、 原料 の 2—クロロアセトフエノン （ 1 4 1. 0 m g , 回収率 9 1. 0 % ) が 回収された。 〔参考例 4〕
金属錯体として、 テトラクロ口ビス （p—シメン） 二ルテニウム （II) に代えてジ一 一クロロジクロ口ビス （ペンタメチルシクロペンタジェ ニル） 二ロジウム （III) ( 3. l mg、 0. 0 0 5 mm o 1 ) を用い、 光学活性二座配位子として （ 1 R, 2 R) 一 N— （p— トルエンスルホ ニル） 一 1， 2—ジフエニルエチレンジァミンに代えて （ 1 R, 2 R) - N - ( p— トルエンスルホニル） 一 1 , 2—シクロへキサンジァミン ( 5. 4mg、 0. 0 2 mm o 1 ) を用いる以外は参考例 1 と同様にし て反応を行ったところ、 目的の （+ ) — 2—クロロー 1 —フエニルエタ ノール （4 6. 8 mg、 収率 2 9. 9 %、 光学純度 9 6. 1 % e e ) を 得た。 〔参考例 5〕
クロ口 （シメン） jルテニウム （II) ( 1 R , 2 R) - N - ( p— トル エンスルホニル） 一 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミン （ 1. 3 m g、 0. 0 0 2 mmo l 、 s Zc = 5 0 0 ) の酢酸ェチル （ 1. O mL) 溶 液に、 2—クロ口一 3 ' —クロロアセトフエノン （ 1 8 9. 6 mg、 1. 0 mm o 1 ) とギ酸ー トリェチルアミン共沸混合物 （ 0. l mL) を加 え、 室温で 2時間撹絆した。 NMRにより目的の （+ ) — 2—クロ口— 1 一 ( 3 ' —クロ口フエニル） エタノールへの変換率が 1 4. 1 %で、 副生成物の 2—ホルミルォキシ一 3 ' —クロロアセトフエノンへの変換 率が 9. 5 %であり、 原料の 2—クロロー 3， 一クロロアセトフエノン が 7 6. 7 %確認された。 撹拌 9 6時間後では目的の （+ ) — 2—クロ ロー 1 一 （ 3 ， 一クロ口フエニル） エタノールへの変換率が 4 5. 3 % で、 副生成物の 2 —ホルミルォキシ一 3， 一クロロアセトフエノンへの 変換率が 2 5. 9 %であり、 原料の 2—クロ口— 3， —クロロアセトフ ェノンが 2 8. 7 %確認された。 （+ ) — 2—クロロー 1一 （ 3 ' —ク ロロフエニル） エタノールの光学過剰率は 8 8. 2 %であった。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 高収率及び高不斉収率で、 a—ハロケトン化合物か ら光学活性ハロヒ ドリン化合物を製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ 1 ) で表される a—ハロケトン化合物を、 置換され ていてもよいシク口ペンタジェ二ル基を有する 9族遷移金属化合物及び 下記一般式 （2) で表される光学活性ジァミン系化合物の存在下に水素 移動型不斉還元を行うことを特徴とする下記一般式 （ 3 ) で表される光 学活性八口ヒドリ ン化合物の製造方法。
0
Figure imgf000043_0001
sw、 Xは八ロゲン原？ ¾¾し、 wt s t/mm. s又 1
読の炭ィ?j<«は 试中、 Ra及び R bl灘に、
\
7j<親子、鼸されていてもよい^ 0のアルキリ g¾^¾6~15
のァリー ^しくは^ S7~20のァラ Jb Ml^又はこれらの ι^ ½Φ
にへテロ原子を ¾ti基 ¾¾わし、 Y ,li アミノ& <^を射るアミノ&
ヒドロキシ は を有するヒドロキシ基を表す。）を表す。
Figure imgf000043_0002
式中、 R 1は： PJU^I^フルォロア JMMIS又 Ιϋ^されていてもよいフエ二
JI«¾¾ R z及び R 3 li HO又 る SSされていてもよいフエ ZJISX
li ^されていてもよし、 ~10のアルキ JlS (R 2と R 3カ^^して環を
形成していてもよい） し、 ^であること ¾¾し、 kは 0~3θΜ
を表し、立 ttiesは（S、 S)又は（F！、 R)である。
Figure imgf000043_0003
式中、 X及び Yは、 (1)と同じ定憲であリ、 *は^ ¾ ^であることを
表す。
2. 塩基の存在下に水素移動型不斉還元を行う請求の範囲第 1項記載 の光学活性八ロヒ ドリン化合物の製造方法。
3. 前記一般式 （ 2 ) で表される光学活性ジアミン系化合物において、 R 1が P—メチルフエニル基であり、 Rz及び R 3がフエニル基である請求 の範囲第 1項又は第 2項記載の光学活性八ロヒ ドリン化合物の製造方 法。
4. 前記置換されていてもよいシクロペン夕ジェニル基を有する 9族 遷移金属化合物がジ— —クロロジクロ口ビス （ペンタメチルシクロべ ンタジェニル） 二ロジウム （III) である請求の範囲第 1項〜第 3項の何 れかに記載の光学活性八口ヒドリン化合物の製造方法。
5. 前記置換されていてもよいシクロペンタジェ二ル基を有する 9族 遷移金属化合物と、 前記一般式 （ 2 ) で表される光学活性ジァミン系化 合物とを溶媒中で反応させ、 得られた反応液に、 前記一般式 （ 1 ) で表 されるひ —ハロケトン化合物を加える請求の範囲第 1項記載の光学活性 八ロヒ ドリ ン化合物の製造方法。
6. 前記置換されていてもよいシクロペンタジェ二ル基を有する 9族 遷移金属化合物と、 前記一般式 （ 2 ) で表される光学活性ジァミン系化 合物とを溶媒中で反応させ、 得られた反応液から下記一般式 （ 2 3 ) で 表される不斉金属錯体を濾取し、 濾取された該不斉金属錯体を不斉触媒 として、 前記一般式 （ 1 ) で表される《—八ロケトン化合物を不斉還元 する請求の範囲第 1項記載の光学活性ハロヒ ドリン化合物の製造方法。
Figure imgf000045_0001
式中、 R '、 R 2及び R 3、 k並びに Xは Sと同じ ¾i未を示し、 R'« it Pit れていてもよいシクロペンタジェ二 核し、 Mは 95¾1移細匕^!) し、
*は不斉炭素であることを表す。光学活性ァミン系化^)部分の立体配置は
(R、 R)又は（S、 S)である。
7. 水素供与性の有機化合物又は無機化合物の存在下に不斉還元する 請求の範囲第 1項記載の光学活性八ロヒ ドリン化合物の製造方法。
8. 請求の範囲第 1項記載の製造方法に従って光学活性八ロヒドリン 化合物を得た後、 これに塩基を作用させることを特徵とする下記一般式 ( 4 ) で表されるエポキシド化合物の製造方法。
Figure imgf000045_0002
ΪΟ γは、 (1)と同じ錢であり、 *は^^であること す。
9 . 前記一般式 （ 2 ) で表される光学活性ジァミン化合物が、 下記一 般式 （ 2 0 ) で表される光学活性ジフエ二ルエチレンジァミン化合物で ある請求の範囲第 1項記載の光学活性八ロヒ ドリン化合物の製造方法。
NH- •SO, R1
\*
(20)
NH, 式中、 R 1は編己と同じ 未を示し、 R 8及び R 9は 又 li¾¾る議され
ていてもよいフエ二 Jl«¾¾し、 *は^^であること核し、立 ESは (1
S、 2S)又は（1 R、 2R)である。
1 0. 塩基の存在下に水素移動型不斉還元を行う請求の範囲第 9項記 載の光学活性八ロヒドリン化合物の製造方法。
1 1. 前記一般式 （ 2 0 ) で表される光学活性ジフエ二ルェチレンジ アミン系化合物において、 R 1が p—メチルフエニル基であり、 R 8及び R 9がフエニル基である請求の範囲第 9項又は第 1 0項記載の光学活性 八ロヒ ドリ ン化合物の製造方法。
1 2. 前記置換されていてもよいシクロペン夕ジェニル基を有する 9 族遷移金属化合物がジー —クロロジクロ口ビス （ペンタメチルシク口 ペンタジェニル） 二ロジウム （III) である請求の範囲第 9項〜第 1 1項 の何れかに記載の光学活性八ロヒ ドリン化合物の製造方法。
1 3. 前記置換されていてもよいシクロペンタジェ二ル基を有する 9 族遷移金属化合物と、 前記一般式 （ 2 0 ) で表される光学活性ジフエ二 ルエチレンジアミン系化合物とを溶媒中で反応させ、得られた反応液に、 前記一般式 （ 1 ) で表される α—八ロケトン化合物を加える請求の範囲 第 9項記載の光学活性 Λ口ヒドリン化合物の製造方法。
1 4. 前記置換されていてもよいシクロペンタジェ二ル基を有する 9 族遷移金属化合物と、 前記一般式 （ 2 0 ) で表される光学活性ジフエ二 ルエチレンジァミン系化合物とを溶媒中で反応させ、 得られた反応液か ら下記一般式 （ 2 4) で表される不斉金属錯体を濾取し、 濾取された該 不斉金属錯体を不斉触媒として、 前記一般式 （ 1 ) で表される Q!—八口 ケトン化合物を不斉還元する請求の範囲第 9項記載の光学活性ハロヒ ド リ ン化合物の製造方法。
Figure imgf000047_0001
St*、 R'、 R8、 R3及び R10、 M並びに Xは謂 3と同じ Si*を示し、 *は不
¾¾¾であることを表す。 Sttジフエニルエチレンジァミン ¾{匕^ |½½)立
miA (1 R、 2 R)又は（1 S、 2 S)である。
1 5. 水素供与性の有機化合物又は無機化合物の存在下に不斉還元す る請求の範囲第 9項記載の光学活性ハロヒ ドリン化合物の.製造方法。
1 6. 請求の範囲第 9項記載の製造方法に従って光学活性八ロヒ ドリ ン化合物を得た後、 これに塩基を作用させることを特徵とする前記一般 式 （4) で表されるエポキシド化合物の製造方法。
PCT/JP2001/011105 2000-12-25 2001-12-18 Procede permettant de preparer un compose d'halohydrine optiquement actif WO2002051781A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01271847A EP1346972A4 (en) 2000-12-25 2001-12-18 PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE HALOHYDRIN COMPOUND
JP2002552883A JPWO2002051781A1 (ja) 2000-12-25 2001-12-18 光学活性ハロヒドリン化合物の製造方法
KR10-2003-7008552A KR20030062447A (ko) 2000-12-25 2001-12-18 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법
US10/450,831 US6888012B2 (en) 2000-12-25 2001-12-18 Process for producing optically active halohydrin compound

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000391776 2000-12-25
JP2000-391776 2000-12-25
JP2001-237041 2001-08-03
JP2001237041 2001-08-03
JP2001314619 2001-10-12
JP2001-314619 2001-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002051781A1 true WO2002051781A1 (fr) 2002-07-04

Family

ID=27345525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/011105 WO2002051781A1 (fr) 2000-12-25 2001-12-18 Procede permettant de preparer un compose d'halohydrine optiquement actif

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6888012B2 (ja)
EP (1) EP1346972A4 (ja)
JP (1) JPWO2002051781A1 (ja)
KR (1) KR20030062447A (ja)
WO (1) WO2002051781A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7601667B2 (en) 2005-06-20 2009-10-13 Kanto Kagaku Kabushiki Kaisha Sulfonate catalyst and method of producing alcohol compound using the same
US8232420B2 (en) 2009-04-10 2012-07-31 Kanto Kagaku Kabushiki Kaisha Asymmetric catalyst and process for preparing optically active alcohols using the same
US8993577B2 (en) 2009-02-20 2015-03-31 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives
US9012452B2 (en) 2010-02-18 2015-04-21 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
US9029381B2 (en) 2007-08-22 2015-05-12 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0417824D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Phoenix Chemicals Ltd Process for asymmetric catalytic hydrogenation
JP2009023941A (ja) * 2007-07-19 2009-02-05 Kanto Chem Co Inc 有機金属化合物及びそれを用いた光学活性アルコール類の製造方法
WO2009132443A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Kanata Chemical Technologies Inc. Cationic transition-metal arene catalysts
GB0823554D0 (en) 2008-12-24 2009-01-28 Novartis Ag Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation
CN101747211A (zh) * 2009-07-03 2010-06-23 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法及其部分最终产物
JP5680878B2 (ja) * 2010-05-13 2015-03-04 関東化学株式会社 光学活性アルコールの製造方法
ES2425379T3 (es) * 2010-08-30 2013-10-15 Saltigo Gmbh Procedimiento para la preparación de (S)-3-N-metilamino-1-(2-tienil)-1-propanol
CN112441864B (zh) * 2019-08-30 2023-03-28 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种hiv蛋白酶抑制剂中间体化合物的合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0713848A1 (en) * 1994-10-28 1996-05-29 SUMIKA FINE CHEMICALS Company, Limited Process for producing optically active carbinols
EP0736509A2 (en) * 1995-04-07 1996-10-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Processes for preparing optically active alcohols and optically active amines
EP0754669A1 (en) * 1995-02-03 1997-01-22 Kaneka Corporation Processes for producing alpha-halo ketones, alpha-halohydrins and epoxides
JP2000169406A (ja) * 1998-12-07 2000-06-20 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性アルコールの製造法
JP2000212110A (ja) * 1999-01-27 2000-08-02 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性α―アルキルベンジルアルコ―ル類の製造方法
JP2000256235A (ja) * 1999-03-09 2000-09-19 Nippon Nohyaku Co Ltd 光学活性１−フェニルエタノール類の製造方法
JP2000327659A (ja) * 1999-03-15 2000-11-28 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性ピリジルアルコール類の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69131685T2 (de) 1990-07-24 2000-04-27 Kanegafuchi Kagaku Kogyo K.K., Osaka Verfahren zur herstellung optisch aktiven (-)-2-halo-1-(substituiertes phenyl)ethanols
US5495054A (en) * 1994-05-31 1996-02-27 Sepracor, Inc. Tetrahydroindeno[1,2-D][1,3,2]oxazaboroles and their use as enantioselective catalysts
DE69635874T2 (de) 1995-12-06 2006-12-14 Japan Science And Technology Agency, Kawaguchi Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkoholen
GB9706321D0 (en) 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Catalytic hydrogenation
JPH11335385A (ja) 1998-05-20 1999-12-07 Takasago Internatl Corp 遷移金属錯体および該錯体を用いた光学活性アルコールの製造方法
CN1377342A (zh) 1999-09-03 2002-10-30 旭化成株式会社 三环氨基醇衍生物的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0713848A1 (en) * 1994-10-28 1996-05-29 SUMIKA FINE CHEMICALS Company, Limited Process for producing optically active carbinols
EP0754669A1 (en) * 1995-02-03 1997-01-22 Kaneka Corporation Processes for producing alpha-halo ketones, alpha-halohydrins and epoxides
EP0736509A2 (en) * 1995-04-07 1996-10-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Processes for preparing optically active alcohols and optically active amines
JP2000169406A (ja) * 1998-12-07 2000-06-20 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性アルコールの製造法
JP2000212110A (ja) * 1999-01-27 2000-08-02 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性α―アルキルベンジルアルコ―ル類の製造方法
JP2000256235A (ja) * 1999-03-09 2000-09-19 Nippon Nohyaku Co Ltd 光学活性１−フェニルエタノール類の製造方法
JP2000327659A (ja) * 1999-03-15 2000-11-28 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性ピリジルアルコール類の製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1346972A4 *
THORPE T. ET AL.: "Efficient rhodium and iridium-catalysed asymmetric transfer hydrogenation using water-soluble aminosulfonamide ligands", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 42, 2001, pages 4041 - 4043, XP004240848 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7601667B2 (en) 2005-06-20 2009-10-13 Kanto Kagaku Kabushiki Kaisha Sulfonate catalyst and method of producing alcohol compound using the same
US9029381B2 (en) 2007-08-22 2015-05-12 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives
US8993577B2 (en) 2009-02-20 2015-03-31 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives
US8232420B2 (en) 2009-04-10 2012-07-31 Kanto Kagaku Kabushiki Kaisha Asymmetric catalyst and process for preparing optically active alcohols using the same
US9012452B2 (en) 2010-02-18 2015-04-21 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith

Also Published As

Publication number Publication date
EP1346972A1 (en) 2003-09-24
EP1346972A4 (en) 2005-06-01
JPWO2002051781A1 (ja) 2004-04-22
KR20030062447A (ko) 2003-07-25
US20040082820A1 (en) 2004-04-29
US6888012B2 (en) 2005-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002051781A1 (fr) Procede permettant de preparer un compose d&#39;halohydrine optiquement actif
US20090131707A1 (en) Chemical process for the preparation of intermediates to obtain n-formyl hydroxylamine compounds
JP2009512724A (ja) Ｆａｖｏｒｓｋｉｉ転位による環状ケタール化ケトンの製造およびグルコキナーゼ活性化剤：７０を製造するためのその使用
KR101308258B1 (ko) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
JPH0662519B2 (ja) 環状中間体を用いたフエノ−ルエ−テルの製法
JP2008514670A (ja) シタロプラムおよびエスシタロプラムの調製方法
US7601869B2 (en) Process for the preparation of Florfenicol
JPH0978277A (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシ−１，１，１−トリフルオロメチル化合物の製造法
JP3046401B2 (ja) ６−〔１−（ｎ−アルコキシイミノ）エチル〕サリチル酸誘導体及びその製造法
JP4509327B2 (ja) Ｎ，ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法
JP4487674B2 (ja) テトラヒドロピラニル−４−カルボキシレート化合物の製法
JP3272340B2 (ja) １−［（シクロペント−３−エン−１−イル）メチル］−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの製造方法
JP3959178B2 (ja) ヒドラジン誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法
JP2003113153A (ja) β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法
JP2009215196A (ja) 光学活性ペルフルオロアルキル第２級アルコール誘導体の製造法
JPH0977709A (ja) ２−置換−１，３−プロパンジオールの製造方法
JP4831897B2 (ja) （２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法
JPH11171876A (ja) ２，４−オキサゾリジンジオン類の製造方法
JPH01216965A (ja) ２−アルコキシブロピオン酸アミド誘導体の製造方法
JPS6343376B2 (ja)
JPS6350340B2 (ja)
JP2001213853A (ja) （±）−ｎ−ホルミルロイシンの光学分割法
WO2002024618A1 (fr) Procede de preparation de 3,5-bisalkylphenols
JPH0551341A (ja) 新規なアルコキシトリフルオロプロパノ−ル及びその製造方法
JP2001172216A (ja) ４−トリフルオロメトキシベンジルクロライドの製法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2002 552883

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001271847

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020037008552

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10450831

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020037008552

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001271847

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642