WO2002038554A1 - Derives amides - Google Patents

Derives amides Download PDF

Info

Publication number
WO2002038554A1
WO2002038554A1 PCT/JP2001/009790 JP0109790W WO0238554A1 WO 2002038554 A1 WO2002038554 A1 WO 2002038554A1 JP 0109790 W JP0109790 W JP 0109790W WO 0238554 A1 WO0238554 A1 WO 0238554A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phenyl
methyl
lower alkyl
optionally
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/009790
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toru Kontani
Junji Miyata
Wataru Hamaguchi
Yoji Miyazaki
Hiroshi Suzuki
Eiichi Nakai
Shunji Kageyama
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Rational Drug Design Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Rational Drug Design Laboratories filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AT01981033T priority Critical patent/ATE302197T1/de
Priority to DE60112790T priority patent/DE60112790T2/de
Priority to JP2002541089A priority patent/JP3913172B2/ja
Priority to CA2428184A priority patent/CA2428184C/en
Priority to KR10-2003-7006347A priority patent/KR20030045180A/ko
Priority to AU2002212734A priority patent/AU2002212734A1/en
Priority to US10/416,371 priority patent/US6949543B2/en
Priority to EP01981033A priority patent/EP1340750B8/en
Publication of WO2002038554A1 publication Critical patent/WO2002038554A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel amide derivative or a salt thereof which is useful for the prevention and treatment of diseases involving a virus such as a medicament, an antiviral agent, particularly varicella-zoster virus.
  • a virus such as a medicament, an antiviral agent, particularly varicella-zoster virus.
  • VZV varicella zoster virus
  • HSV-1 and HSV-1 herpes simplex virus types 1 and 2
  • -2 herpes simplex virus types 1 and 2
  • CMV cytomegalovirus
  • EBV Epstein-Barr iris
  • humans have been known as human virus virus 6, 7, 8 (human herpesvirus 6, 7,
  • nucleic acid-based drugs such as acyclovir (ACV) and its prodrugs valacyclovir (VCV) and fancyclovir (FCV) are used as anti-herpesvirus drugs for VZV and HSV.
  • ACCV acyclovir
  • VCV valacyclovir
  • FCV fancyclovir
  • nucleic acid-based drugs are monophosphorylated to nucleoside monophosphate by viral thymidine kinase encoded by VZV or HSV, and then converted to triphosphates by cellular enzymes.
  • the triphosphorylated nucleoside analog is incorporated during the replication of the viral genome by Herpesvirus DNA polymerase, inhibiting the elongation of the viral DNA strand.
  • nucleic acid-based antiherpes drugs are currently in the range of hundreds of mg to several g per day.
  • nucleic acid-based drugs can be incorporated into host genomic DNA by host DNA polymerase, their mutagenicity is a concern.
  • nucleic acid-based drugs can be incorporated into host genomic DNA by host DNA polymerase, their mutagenicity is a concern.
  • W097 / 24343 discloses that an N atom represented by the following formula (G) having an anti-HSV-1 activity and an anti-CMV activity by suppressing an HSV helicase-primase enzyme complex, An amide or sulfonamide derivative substituted with a zolylphenylcarboxyl group or the like is disclosed. However, there is no specific disclosure about the anti-VZV activity of these compounds.
  • R is hydrogen, lower alkyl, amino, lower alkylamino, etc.
  • R 2 is hydrogen or lower alkyl
  • Q is absent or methylene
  • R 3 is hydrogen, lower alkyl, etc.
  • R 4 is unsubstituted or substituted.
  • R 5 is phenylalanine sulfonyl, 1- or 2- naphthyl sulfonyl, (Het) - sulfonyl, (unsubstituted or substituted phenyl) -Y- (CH 2) nC ( 0), (Het) - (CH 2) nC (0) or the like, Y is 0 or S, n is 0, 1, 2. See the gazette for details.)
  • WO00 / 29399 also discloses an amide or sulfonamide derivative having an anti-HSV-1 activity and an anti-CMV activity, in which the N atom represented by the following formula (H) is substituted by a thiazolylphenylcar / moylmethyl group.
  • the anti-VZV activity of these compounds is not specifically disclosed.
  • R 1 is NH 2 , R 2 is H, R 3 is! "!, R 4 is CH 2 Ph, CH 2- (4-pyridyl), CH 2 -cyclohexyl, etc., R 5 is CO- (substituted phenyl), CO- (unsubstituted or substituted heterocycle), etc.
  • R 1 is NH 2 , R 2 is H, R 3 is! "!, R 4 is CH 2 Ph, CH 2- (4-pyridyl), CH 2 -cyclohexyl, etc., R 5 is CO- (substituted phenyl), CO- (unsubstituted or substituted heterocycle), etc.
  • R 5 is CO- (substituted phenyl), CO- (unsubstituted or substituted heterocycle), etc.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a compound having an anti-varicella-zoster virus (anti-VZV) activity, and as a result, as shown in the following general formula (1), the N atom is substituted with a thiazolylph: i: dicarbamoylmethyl group.
  • New amide derivatives (including sulfonamide derivatives) characterized in that an aryl group or a heteroaryl group which is an aromatic ring group as group A is directly substituted without an alkylene chain.
  • the present invention relates to a novel amide derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • Ra, Rb and Rc same or different, —H, one lower alkyl, one lower alkenyl, —lower alkynyl, —cycloalkyl, one cycloalkenyl, one aryl, one to five to six membered monocyclic heteroaryl, or —lower alkylene
  • —H one lower alkyl, one lower alkenyl, —lower alkynyl, —cycloalkyl, one cycloalkenyl, one aryl, one to five to six membered monocyclic heteroaryl, or —lower alkylene
  • a saturated carbocyclic fused aryl and a saturated carbocyclic fused aryl and a saturated heterocyclic fused aryl are bonded to an adjacent N atom via a C atom of an aromatic ring
  • R 3 —alkyl which may have a substituent, alkenyl which may have a monosubstituent, alkynyl which may have a monosubstituent, cycloalkyl which may have a monosubstituent Alkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle, NRa Rb, or adjacent May form together with N (A) —X— a group represented by the following formula:
  • R 3a — H, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted monoalkyl A good cycloalkenyl, an aryl optionally having one substituent or a heterocyclic ring optionally having one substituent, and
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the amide derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, and an anti-herpesvirus agent, particularly an anti-vzv agent.
  • an anti-herpesvirus agent particularly an anti-vzv agent.
  • lower refers to a straight or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkyl” is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl and tert-butyl group.
  • the lower alkenyl j is preferably an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, particularly preferably vinyl, aryl, 1-propenyl, isopropyl, 1-butenyl, 2-butenyl and 3
  • the “lower alkynyl” is preferably an alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms, particularly preferably ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3 —Butynyl and 1-methyl-2-propynyl group.
  • the “lower alkylene j” is preferably an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, particularly preferably a methylene, ethylene, trimethylene and dimethylmethylene group.
  • alkyl is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. —Butyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 2,2-ethylpropyl, n-octyl and n-decyl groups.
  • alkenyl and alkynyl are preferably straight-chain or branched groups having 2 to 10 carbon atoms.
  • aryl means an aromatic hydrocarbon ring group, preferably a C6-C14 aryl group, and more preferably a phenyl and naphthyl group.
  • Cycloalkyl J is a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have a bridge, and is preferably Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl groups.
  • the “cycloalkenyl” is preferably a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, particularly preferably a cyclopentenyl and cyclohexenyl group.
  • the "saturated carbon Motowachijimigo Ariru", a benzene ring or a naphthalene ring and C 5 _ 6 saturated carbon ring is a fused ring groups fused, preferably indanyl, tetrahydronaphthyl.
  • heterocycle is a saturated or unsaturated monocyclic or 2- to 3-cyclic 5- to 8-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O. Preferred are the following “heteroaryl”, “5- to 8-membered saturated heterocyclic ring” and “saturated heterocyclic fused aryl J”.
  • the “5- to 6-membered monocyclic heteroaryl” is a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O, such as frill, chenyl, pyrrolyl, Preferred are imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, oxaziazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, virazinyl and triazinyl.
  • heteroaryl includes the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl and the 2- or 3-cyclic heteroaryl in which a benzene ring and a heteroaryl ring are fused to each other.
  • monocyclic heteroaryl those described above are preferable, and the bicyclic or tricyclic heteroaryl is preferably benzofuranyl, benzothenyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, or benzoxazodyl.
  • “ ⁇ 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocycle” is a 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O and optionally having a bridge And preferably tetrahydro-2H-viranyl, tetrahydro-2H-tiobilanyl, chepanil, tiocanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, birazolidinyl, piperazinyl, azepanil, dia Zepanyl, piperidinyl and morpholinyl groups. More preferably, it is a 5- to 7-membered ring group.
  • nitrogen-containing saturated heterocycle is a group having at least one ring nitrogen atom in the “5- to 8-membered monocyclic saturated heterocycle”, preferably, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl and Monopyrrolidinyl.
  • 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclic ring preferably 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl, 1,3-benzo Dioxolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, chromanyl, isochromanyl, 3,4-dihydro-2H-1-benzothiopyranyl, 3,4-dihydro-1H-2-benzothiol Pyranyl, indolinyl, isoindolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl groups.
  • the ring A is a "saturated carbocyclic fused aryl" or “saturated heterocyclic fused aryl"
  • the ring A is bonded to the N atom of the adjacent amide group via the C atom of the aromatic ring.
  • R 3 is a ⁇ saturated carbocyclic fused aryl '' or ⁇ saturated heterocyclic fused aryl
  • '' R 3 is bonded to the adjacent group X via a C atom of an aromatic ring or a C atom or N atom of a saturated ring. Join.
  • Halogen J includes F, Cl, Br and I atoms.
  • Halogeno lower alkyl refers to the lower alkyl substituted with one or more halogens, preferably one CF 3 .
  • alkyl which may have a substituent alkenyl which may have a substituent and alkynyl which may have a substituent are preferably selected from the following group C: There are four substituents.
  • Group C a substituent selected from one cycloalkyl, one cycloalkenyl, one aryl, one NRa Rb, one NRc, one NRa Rb, one (one lower alkyl, one lower alkylene one COOR a and one NR a R b
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may have a substituent selected from -NRc- (a lower alkyl, a lower alkylene-COORa and a NRaRb) Ring), — O—lower alkylene one NRa Rb, one O—lower alkylene one (one lower alkyl, one lower alkylene one COOR a and one NRa Rb Selected nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may have a substituent), one o-lower alkylene one o
  • Cycloalkyl which may have a substituent, cycloalkenyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent and saturated fused carbocyclic aryl which may have a substituent And a substituted or unsubstituted saturated heterocyclic aryl, a 5- to 8-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a benzene ring which may have a substituent.
  • Group D — (— ORa, one SRa, one CN, —COORa, one CONRa, — NRa R b and one (one lower alkyl, one lower alkylene one COORa and —NRa Rb having a substituent selected from Or a lower alkyl optionally having a substituent selected from nitrogen-containing saturated heterocycles), —lower alkenyl, mono-lower alkynyl, mono-halogeno lower alkyl, 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl and the aforementioned Substituents described in Group C.
  • Group D 1 lower alkyl, 1 phenyl, 1-halogeno lower alkyl, 1 COOH, 1 CO O-lower alkyl, 1 halogen, 1 NO 2 , 1 CN, 1 OH, 1 O-lower alkyl, 1 O-halogeno lower alkyl , 1 O-lower alkylene-1 O-lower alkyl, 1 O-lower alkylene-1 COOH, 1 O-lower alkylene-1 COO-lower alkyl, 1 O-lower alkylene-1 NH 2 , 1 O-lower alkylene-1 NH- Lower alkyl, 1 O—lower alkylene 1 N (lower alkyl) 2 , 1 O—lower alkylene 1 (nitrogen-containing saturated heterocyclic ring optionally substituted by lower alkyl), 1 NH 2 , —NH—lower alkyl, — N (lower alkyl) 2 , — (having a substituent selected from one lower alkyl and one lower alky
  • the group formed by R 3 together with the adjacent group N (A) —X— preferably includes the following groups.
  • R 3a may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of 1 H and D, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, saturated carbocyclic fused aryl, saturated complex A ring-fused aryl, heteroaryl or 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocycle, wherein R d and R e are the same or different and represent 1 H, 1 lower alkyl, 1 halogen, —OH or 1 O 1 lower alkyl .
  • R 3 may have 1 to 5 substituents selected from Group D; cycloalkyl, cyclo may have 1 to 5 substituents selected from Group D Alkenyl, aryl which may have 1 to 5 substituents selected from Group D, saturated carbocyclic fused aryl which may have 1 to 5 substituents selected from Group D, A saturated heterocyclic fused aryl optionally having 1 to 5 substituents selected from Group D, a heteroaryl optionally having 1 to 5 substituents selected from Group D or D A compound which is a 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocycle optionally having 1 to 5 substituents selected from the group.
  • R 3 is also a good cycloalkyl Le have 1-4 substituents selected from the group D1, good cycloalkenyl optionally having 1-4 substituents selected from the group D1, An aryl which may have 1 to 4 substituents selected from the group D1, a saturated carbocyclic fused aryl which may have 1 to 4 substituents selected from the group D1, D1 A saturated heterocyclic fused aryl optionally having 1 to 4 substituents selected from the group: D, a heteroaryl optionally having 1 to 4 substituents selected from the group A compound which is a 5- to 8-membered monocyclic saturated bicyclic ring optionally having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of:
  • A is aryl having 1 to 4 substituents selected from the group D1, heteroaryl optionally having 1 to 4 substituents selected from the group D1, or group D1
  • R 3 is 1-4 may have a substituent group cycloalkyl Le, 1-4 may have a substituent group cycloalkenyl selected from Group D1 selected from Group D1, Aryl which may have 1 to 4 substituents selected from group D1, saturated heterocyclic fused phenyl optionally having 1 to 4 substituents selected from group D1, group D1 A heteroaryl optionally having 1 to 4 substituents selected from the group or a 5 to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic group optionally having 1 to 4 substituents selected from the group D1 A compound that is a ring.
  • R ⁇ ⁇ one NH 2 , and R 2 is -H.
  • A has one or two substituents selected from the group consisting of —lower alkyl, one CF 3 , one halogen, one OH, one SH, —S—lower alkyl and one O—lower alkyl.
  • a group selected from phenyl, benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, indolyl, quinolyl and 5-indanyl; or optionally substituted with 1 to 2 0 (oxo).
  • the salt of the compound (I) of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt.
  • acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid and the like.
  • Acid addition salts with organic acids such as acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, and glutamic acid.
  • a salt may be formed with a base.
  • an inorganic base containing a metal such as sodium, potassium, magnesium, potassium, aluminum or the like, or methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine And salts with organic bases such as ordinine and ammonium salts. It is.
  • the compound (I) of the present invention may have, depending on the kind of the substituent, a geometric isomer such as cis-trans or the like, or a tautomer such as keto-enol. However, in the present invention, these isomers are separated. Or mixtures thereof. Further, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may have an isomer based on the asymmetric carbon atom. The present invention includes a mixture of these optical isomers and an isolated one. Further, the compound of the present invention may form an N-year-old oxide depending on the type of the substituent, and these N-year-old oxides are also included in the present invention.
  • the present invention further includes various hydrates, solvates and polymorphs of the compound (I) of the present invention.
  • the compounds of the present invention also include all compounds that are metabolized in vivo and converted into the compound having the general formula (I) or a salt thereof, so-called prodrugs.
  • the group that forms the prodrug of the present invention is described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985). Groups that have been used.
  • the compound (I) of the present invention can be easily produced by subjecting a carboxylic acid compound (III) and a thiazolylph; phenyl derivative (II) to an amidation reaction.
  • the amidation reaction can be carried out by a conventional method.
  • the reaction is carried out by converting a carboxylic acid compound (river) into a reactive derivative, for example, an acid halide (acid chloride or the like) or an acid anhydride, and then reacting it with a thiazolylphenyl derivative (II). it can.
  • a base an inorganic base such as sodium hydroxide or an organic base such as triethylamine (TEA), diisopropylethylamine, pyridine or the like.
  • TAA triethylamine
  • amidation converts carboxylic acid into a condensing agent (such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), 1,1'-potassyl bis- 1H-imidazole (CDI), etc.) It can also be carried out in the presence of a carboxylic acid activator. At this time, an additive such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be added.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), 1,1'-potassyl bis- 1H-imidazole (CDI), etc.
  • WSC 1-ethyl-3- (3-d
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the starting compound.
  • Solvents include solvents inert to the reaction, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane, and halogenated solvents such as dichloromethane and chloroform. Examples include hydrocarbon solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF) and N, N-dimethylacetamide, and basic solvents such as pyridine. The solvent is appropriately selected according to the kind of the starting compound and the like, and used alone or as a mixture of two or more. Second manufacturing method
  • This production method is a method for obtaining a compound (I) of the present invention by subjecting an ⁇ -halogenated ketone represented by the general formula (IV) to a cyclization reaction with a compound (V).
  • This cyclization reaction can be carried out by a conventional method. For example, Tetrahedron Lett., 9, 24, 1959, and The Chemistry of Heterocyclic Compounds "Thiazole and its Derivatives 1, 2" ( ⁇ V. Metzger : John Eiley & Sons).
  • the reaction can be carried out by reacting the starting compound -halogenated ketone (IV) with the compound (V) in a solvent or without using a solvent under cooling or heating.
  • a solvent preferably, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or isopropanol, a propionyl solvent such as acetone or methyl ethyl ketone, an ether solvent described above, a halogenated hydrocarbon solvent and an amide solvent are used. Can be used. These solvents are used alone or in combination of two or more. The solvent should be appropriately selected according to the type of the starting compound and the like.
  • the reaction may proceed smoothly by adding a base (potassium carbonate, sodium carbonate, TEA, etc.).
  • the compound (I) of the present invention is obtained by subjecting an amine compound represented by the general formula (VI) and a carboxylic acid or a sulfone oxide compound (VII) to an amidation or sulfonamidation reaction. Is the way. Amidation can be carried out in the same manner as in the first production method.
  • the sulfonamidation reaction can be carried out by reacting the liamine compound (VI) with a sulfonic acid-reactive derivative of the compound (VII) by a conventional method.
  • the reactive derivative of sulfonic acid include acid halide (acid chloride, acid bromide, etc.), acid anhydride (sulfonic anhydride prepared from two molecules of sulfonic acid), acid azide and the like.
  • Such reactive derivatives of sulphonic acids can be easily obtained from the corresponding sulphonic acids according to commonly used general methods.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base (an inorganic base such as sodium hydroxide and sodium hydride, or an organic base such as pyridine, TEA, and diisopropylethylamine).
  • a base an inorganic base such as sodium hydroxide and sodium hydride, or an organic base such as pyridine, TEA, and diisopropylethylamine.
  • the reaction can be carried out in the absence of a base.
  • the reaction may be carried out in the presence of an inorganic base such as sodium hydride or an organic base such as TEA, pyridine, 2,6-lutidine and the like.
  • the reaction temperature is appropriately selected according to the type of the sulfonic acid reactive derivative and the like.
  • a solvent inert to the reaction for example, a solvent exemplified in the amidation of the first production method can be used.
  • a desired compound of the present invention can be produced by subjecting it to a substituent modification reaction well known to those skilled in the art.
  • a substituent modification reaction well known to those skilled in the art.
  • known reactions such as N-alkylation described in “Amidation and sulfonamide formation ⁇ Experimental Chemistry Lecture j (Maruzen)” edited by The Chemical Society of Japan can be applied as appropriate. It may be appropriately changed depending on the type of reaction to be employed.
  • R represents a group capable of forming an ester residue such as lower alkyl and aralkyl
  • P represents an amino-protecting group such as fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc).
  • the N-alkylation of the compound (X) can be carried out in a conventional manner using the alkyl halide compound (XI), for example, by the method described in the above-mentioned “Laboratory Course of Experimental Chemistry”, 4th edition (Maruzen), Vol. 20, p. It can be done by The reaction can be carried out under cooling or heating, and the solvent includes a solvent inert to the reaction, for example, a solvent exemplified in the amidation in the first production method.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as carbonated sodium, sodium hydroxide and sodium hydride.
  • Deprotection for obtaining the carboxylic acid compound (III) can be carried out by appropriately applying a conventional method according to the kind of the ester.
  • an alkyl ester such as ethyl ester
  • a base such as aqueous sodium hydroxide solution
  • aralkyl esters such as benzyl ester
  • Pd-C palladium-carbon
  • the halogenated ketone compound (IV) can be synthesized by halogenating the acyl compound (XV) by a conventional method.
  • the halogenating reagent include chlorine, bromine, iodine, copper bromide (
  • Examples thereof include tetrabutylammonium bromide, sulfuryl chloride, trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl bromide, 5,5-dibromobarbituric acid, and the like.
  • the solvent is a solvent inert to the reaction, such as acetic acid or bromide. Examples thereof include acidic solvents such as hydrogen acid / acetic acid, the above-mentioned alcohol solvents, and ether solvents. The reaction can be carried out under cooling or heating.
  • Deprotection to obtain the amine compound (VI) is carried out by a conventional method as appropriate depending on the type of the protecting group. For example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, pp. 503-572 can be applied.
  • a desired starting compound can be produced by further subjecting to a substituent modification reaction well known to those skilled in the art.
  • the compound of the present invention thus produced can be isolated or purified as it is or subjected to a salt-forming treatment according to a conventional method. Isolation / purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method using the difference in physicochemical properties between the isomers.
  • racemic compounds can be converted to stereoisomerically pure isomers by a general optical resolution method [for example, a diastereomer monosalt with a general optically active acid (tartaric acid, etc.) and an optical resolution method, etc.] be able to.
  • the mixture of diastereomers can be separated by, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the optically active compound can also be produced by using a suitable optically active raw material.
  • the compound (I) of the present invention has a good anti-VZV action, and is used as a drug, especially as a virus agent such as an anti-herpes virus agent, for recurrent infection of varicella (varicella) and latent VZV associated with VZV infection. It is useful for prevention or treatment of accompanying shingles.
  • the compound of the present invention also has an activity of suppressing the replication of other herpesviruses (HSV-1, HSV-2, etc.), it is possible to prevent lip virus and herpes virus associated with HSV-1 infection. It can be applied to the prevention or treatment of various herpesvirus infections such as genital herpes associated with encephalitis and HSV-2 infection, and is useful as a versatile anti-herpesvirus agent.
  • the pharmacological action of the compound of the present invention was confirmed by the following pharmacological test.
  • Test example 1 VZV replication suppression test
  • the experiment was performed according to the method described in Shigeta S. The Journal of Infectious Diseases, 147, 3, 576-584, (1983). Specifically, plated in 96 Ueru 'microtiter one' plates using growth medium 10,000 HEF cells, 37 ° C, 5% C0 2 under at 4 days, and cultured until the monolayer. After washing the cells with the maintenance medium, VJV (CaQu strain) diluted with the maintenance medium to 20 to 30 pfuZ100 jw L was inoculated in 100 juL wells. After centrifugation the plates at room temperature for 20 minutes at 2000 rpm, and incubated 37 ° C, 5% C0 2 3 hours under, were infected with VZV.
  • VJV CaQu strain
  • the EC 50 value (M) of the compound of the present invention is shown in the table below.
  • the compound of the present invention may be acyclovir or a known compound. Compared with the thiazolylphenyl derivative (Comparative Compounds a and b), it had a better VZV replication inhibitory effect.
  • ACV acyclovir
  • Comparative compounds a and b compounds of entry 1 Nos. 29 and 34 in Table 1 of W097 / 24343
  • the in vivo effects of the compounds of the present invention were tested using an HSV-1 skin infection mouse model according to the method of H. Machida et al. (Antiviral Res. 992 17 133-143).
  • a virus solution (HSV-1 WT-51 strain 1.5 x 10 4 PFU) was dropped and penetrated into the site where the skin of HR-1 hairless mouse was rubbed several times vertically and horizontally with a syringe needle to infect HSV-1. .
  • the compound of the present invention (the compound of Example 49 or the compound of Example 87) was orally administered as a methylcellulose suspension at 25 mg / kg twice a day for 5 days. Symptoms of skin lesions due to HSV-1 infection were scored on a 7-point scale and evaluated for 21 days, and the survival days of the mice were also examined.
  • the score due to the worsening of An increase was observed, and after 7 days the average lesion score was above 6 and the number of surviving days was less than 10 days.
  • the compound-administered group almost completely suppressed the appearance of lesions, and the lesion score was 1 or less during the evaluation period. The number of surviving days was prolonged, and no deaths occurred during the evaluation period.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing one or more of the compounds represented by the general formula (I) as an active ingredient can be prepared using pharmaceutical carriers, excipients and the like which are generally used in the art. It can be prepared by a commonly used method. For oral administration, tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenteral injections such as intravenous or intramuscular injections, suppositories, eye drops, eye ointments, inhalants, etc. Either form may be used.
  • the one or more active substances comprise at least one inert excipient, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. , Magnesium metasilicate and magnesium aluminate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, inert additives such as a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert solvents such as purified water, ethanol and the like. including.
  • the composition may contain, in addition to the inert solvent, auxiliaries such as solubilizing agents, wetting agents, and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injectable preparations for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and saline.
  • Non-water examples of the solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may also contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. In addition, these can be used by preparing a sterile solid composition, dissolving and suspending in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • the daily dose should be about 0.001 to 50 mg Z kg per body weight, preferably 0.01 to 3 O mg / kg.
  • An appropriate daily dose is about 0.001 to 1 Omg Z kg per body weight, which should be administered once or more than once a day. The dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, sex, and the like.
  • Reference Example 1 Potassium carbonate and ethyl bromoacetate were added to a DMF solution of aniline, and the mixture was heated and stirred. After water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the organic layer was separated, washed and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was dissolved in chloroform, TEA, 4-fluorobenzoyl chloride and dimethylaminopyridine (DMAP) were added, and the mixture was stirred. 1 M hydrochloric acid was added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hereinafter abbreviated as SCG) to give ethyl [(4-fluorobenzoyl) phenylamino] acetate (colorless oil).
  • SCG silica gel column chromatography
  • Reference Example 2 Potassium carbonate was added to a DMF solution of ethyl (4-aminophenoxy) acetate. Room temperature and benzyl bromoacetate were added and the mixture was heated and stirred. After water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the organic layer was separated, washed and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. TEA was added to a dichloromethane solution of the obtained crude product, and 4-fluorobenzoyl chloride was dropped under ice cooling, and the reaction solution was stirred. 1 M hydrochloric acid was added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 3 A mixture of 6-aminoquinoline, di-tert-butyl dicarbonate and DMAP was heated and stirred. To the reaction mixture were added 1'4-dioxane and a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide, and the mixture was stirred. Ethyl acetate was added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by SCG to obtain 6- (tert-butyloxyl-propionyl) aminoquinoline. This was dissolved in ethanol, 20% palladium hydroxide carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere.
  • the obtained crude product was purified by SCG to obtain 9-fluorenyl-19-methylmethyl 6-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-11-carboxylate. This was dissolved in acetonitrile, potassium carbonate and benzoyl bromoacetate were added, and the mixture was stirred with heating. The reaction mixture was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by SCG. This was dissolved in pyridine, dichloromethane and 4-fluorobenzoyl chloride were added, and the mixture was stirred. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by SCG, and ethyl ⁇ [1- (9-1-fluorenyl-9-ylmethyloxycarbonyl) -1, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-) [4-fluorobenzoyl] amino ⁇ acetate (light yellow foam).
  • Reference Example 5 A mixture of 2-chloro-mouth pyridine and ethylethylaminoacetate hydrochloride was heated and stirred. Ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture, followed by separation. The organic layer was washed and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by SCG. This was dissolved in dichloromethane, pyridine, 4-fluorobenzoyl chloride and DMAP were added, and the mixture was stirred. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by SCG to obtain ethyl [(4-fluorobenzoyl) (2-pyridyl) amino] acetate (colorless oil).
  • Reference Example 9 NaH was added to a DMF solution of ethyl 4-hydroxycyclohexanecarboxylate and 4-cyclobenzylbenzylamide, and the mixture was stirred. 10% ammonium chloride and ethyl acetate were added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by SCG, and ethyl 4-c / s- (4-chlorobenzyloxy) cyclohexanecarboxylate was added. Ndiloxy) Cyclohexanecarboxylate was obtained. A 1 M aqueous solution of sodium hydroxide was added to the latter ethanol solution and stirred.
  • Reference Examples 14 to 99 The compounds of Reference Examples 14 to 38, 40, and 42 to 97 shown in Tables 2 to 6 described below in the same manner as in Reference Example 1 were prepared in the same manner as in Reference Example 2. In the same manner as in Reference Example 4, the compounds of Reference Examples 39 and 41 shown in Table 2 below were used, and in the same manner as in Reference Example 12 the compounds of Reference Example 98 shown in Table 6 below. The compounds of Reference Examples 99 to 100 shown in 7 were obtained.
  • Example 1 A 1 M aqueous solution of sodium hydroxide (2.3 mL) was added to a solution of ethyl [(4-fluorobenzoyl) phenylamino] acetate (599 mg) in ethanol (10 mL), and the mixture was added at room temperature for 5 hours.
  • Example 2 N-( ⁇ [4- (2-aminothiazo-l-l-4l-phenyl) phenyl] carbamoyl ⁇ methyl) -1-fluoro-N- (4-methanesulfanylphenyl) benzamide (445mg) After adding MCPBA (0.35 g) to a solution of ethanol in chloroform (20 mL-10 mL), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution were added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (40 m) and chloroform (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Example 3 Ethyl 4- [ethoxycarbonylmethyl (4-fluorobenzoyl) amino] benzoate (700 mg) in ethyl ether (50 mL) was added with potassium trimethylsilanolate (0.29 g, 90%). Then, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The precipitate was collected by filtration, dissolved in water, made acidic by adding 1 M hydrochloric acid, and then added with chloroform to separate the organic layer. Further, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 4 10% Pd-C (500 mg) was added to an ethanol (100 mL) solution of ethyl ⁇ 4 -— [benzyloxycarbonylmethyl- (4-fluorobenzyl) amino] phenoxy ⁇ acetate (6.4 g). The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere. After Pd-C was filtered through celite, the filtrate was concentrated.
  • Example 5 Ethyl ⁇ [4- (4-tert-butoxycarborylbiperazine-11-yl) phenyl] -1- (4-fluorobenzoyl) amino ⁇ Acetate (2.4 g) in ethanol-THF (50 mL-10 mL) )) 1 M aqueous sodium hydroxide solution (9.9 mL) was added to the solution, and the mixture was heated with stirring at 60 ° C for 1 hour. After the reaction solution was concentrated, 1 M hydrochloric acid and chloroform were added to the residue, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the organic layer was washed twice with a 5% saline solution, washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crude product was dissolved in chloroform (30 mL), trifluoroacetic acid (15 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was concentrated, a 10% aqueous potassium carbonate solution and chloroform were added to the residue, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 6 Ethyl ⁇ 4-—N — ( ⁇ [4- (2-Aminothiazol-41-yl) phenyl] caprolumoyl ⁇ methyl) -1-N— (4-fluorenebenzoyl) amino] phenoxy ⁇
  • a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (2.4 mL) was added to a solution of the acetate (1.3 g) in ethanol (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentrating the reaction solution, the obtained crude product is recrystallized from ethanol to give sodium 4- ⁇ N-( ⁇ [4- (2-aminothiazol-4-yl) phenyl].
  • Nonoxy ⁇ acetate (white crystal) 680 mg was obtained.
  • Example 7 Ethyl ⁇ [1- (tert-butyloxycarbonyl) -12,3-dihydro-11H-indole-16-yl] (4-fluorobenzoyl) amino ⁇ acetate (2.57 g ) was added to a 50 mU solution of 1 M aqueous sodium hydroxide solution (12 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. 1 M hydrochloric acid (12 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 8 Ethyl ⁇ [1- (9-1-fluorenyl-9-methylmethyloxycarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-6-yl] (4-fluorobenzoyl) ) To a solution of amino 1 acetate (2.21 g) in ethyl acetate (70 mL) was added 5% Pd-C (0.22 g), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained carboxylic acid derivative was dissolved in DMF (50 mL), and 4- (4-aminophenyl) thiazol-12-ylamine dihydroiodide (34 g), pyridine (0.27 m), HOBt (0.47 g), WSC- HCI (0.67 g) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 9 CDI (0.16 g) was added to a solution of isoniconic acid (0.12 g) in DMF (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • a solution of benzamide dihydrochloride (390 mg) in DMF (50 mL) was added at 0 ° C, and the temperature was gradually raised to room temperature in 1 hour with stirring, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours.
  • Example 10 Phenyltrimethylammonium tribromide (1.1 g) was added to a solution of N — [(4-acetylphenylcarbamoyl) methyl] -1-N— (4-fluorophenyl) terephthalamide (1.1 g) in THF (40 mL). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The deposited precipitate was filtered, and the residue obtained by concentrating the filtrate was dissolved in ethanol-THF (20 mL to 10 mL), thioprea (200 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours.
  • Example 11 1 Methyl N — ( ⁇ [4- (2-aminothiazol-41-yl) phenyl] caproluvyl ⁇ methyl) -1-N— (4-methoxyphenyl) ⁇ phthalametholate (800 mg) in methanol To the (20 mL) solution was added a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. Ethanol (20m) and diisopropyl ether (10mL) were added to the residue obtained by concentrating the reaction solution to precipitate crystals. The crystals are filtered and washed with diisopropyl ether to give sodium sodium N-( ⁇ [4- (2-aminothiazol-4-yl) phen).
  • To a solution of the crystals in chloroform-ethanol (20 mL-5 mL) was added 4 M hydrogen chloride monoethyl acetate (0.5 mL), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crude crystals were recrystallized from ethanol to give N-( ⁇ [4- (2-aminothiazolyl-41-yl) phenyl] -capsulebamoyl ⁇ methyl) -14-hydroxy-1-N- (4-meth 470 mg of (xyphenyl) benzamide monohydrochloride (white crystals) was obtained.
  • Example 13 A solution of ⁇ [(1-tert-butyloxycarbonyl 4-pyridine) -l-ponyl] (4-methoxyphenyl) amino ⁇ acetic acid (1.20 g) in DMF (50 mL) was added to a solution of 4- ( 4-Aminophenyl) thiazole-2-ylamine dihydroiodide (1.03 g), pyridine (0.20 m), HOBt (0.39 g), and WSC-HCI (0.58 g) were sequentially added, followed by stirring at room temperature for 3 days. After adding ethyl acetate and a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide to the reaction solution, the organic layer was separated.
  • Example 14 N-[(4-Acetylphenylcarbamoyl) methyl] -14-fluoro-1-N- (4-fluorophenyl) benzamide (2.0 g) in THF (40 mL) solution was phenyltrimethylammonium tribromide. And then stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered, the residue obtained by concentrating the filtrate was dissolved in ethanol (40 mL), thioacetamide (480 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After concentrating the reaction solution, a 1 M sodium hydroxide solution and chloroform were added to the residue, and the organic layer was separated.
  • Example 15 N — ( ⁇ [4- (2-Aminothiazol-4-yl) phenyl] potassium ⁇ methyl) -1-N— (1,3-benzodioxol-15-yl) Pyridine (0.32 m) and acetic anhydride (0.28 mL) were added to a solution of 14-fluoropenbenzamide (480 mg) in formaldehyde (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Further, pyridine (0.32 mL), acetic anhydride (0.28 m), and DMAP (5 mg) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 16 N— ( ⁇ [4— (2-aminothiazo-l-41-yl)) DMF (10 mL) of (moyl) methyl) -N- (1,3-benzodioxo-l-5-yl) -14-fluorobenzamide (750 mg) and N- (tert-butoxycarbonyl) glycine (0.35 g) HOBt (0.27 g) and WSC'HCI (0.38 g) were sequentially added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 55 hours. After ethyl acetate and water were added to the reaction solution, the organic layer was separated.
  • Example 17 N — ⁇ [4- (2-aminothiazol-4-yl) phenylcarbamoyl] methyl ⁇ -1-fluoro-N— (4-fluorophenyl) benzamido monohydrochloride (200 mg) was dissolved in a mixed solvent of acetic acid (10 m) and water (5 mL), and bromine (20 L) was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 5 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (30 mL) -saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 mL).
  • Example 18 N-( ⁇ [4- (2-aminothiazol-41-yl) fu; Enyl] -caprolvamoyl ⁇ methyl) 1-N-benzothiazo-1-yl 6-yl-1-4-oxocyclohexanecale
  • Sodium borohydride (0.19 g) was added to a solution of poxamide (430 mg) in methanol-chloroform (40 mL and 20 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding water to the reaction solution, the mixture was extracted with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Examples 19 to 121 In the same manner as in Example 1, the compounds of Examples 19 to 46, 49 to 62, 64 to 103, and 105 to 121 shown in Tables 8 to 18 below were obtained. Further, the compounds of Examples 47 to 48 were obtained in the same manner as in Example 4, the compound of Example 63 in the same manner as in Example 7, and the compound of Example 104 in the same manner as in Example 16. Was.
  • Example 121 ⁇ Synthesis by Combinatorial Chemistry: General Synthetic Method> tert-Butyl (4-1 ⁇ 4-1 [2- (4-methoxyethoxyaminoaminoacetylamino) phenyl] thiazo-1-yl-2-yl ⁇ To a solution of carbamate (13.8 mg, 30 mol) in pyridine (lOmL) was added 40 to 90 jumol of each acid chloride or sulfonyl chloride, and the mixture was stirred at room temperature to 70 ° C for 1 to 12 hours.
  • the purity was confirmed by liquid chromatography, and the low-purity product was subjected to liquid chromatography (5 mM methanolic aqueous solution of trifluoroacetic acid). At the time of elution from the column, mass spectrometry was performed at the same time, and only the eluate containing the compound having the desired molecular weight was collected. The target compound having improved purity was obtained by removing the solvent.
  • Tables 2 to 7 show the physicochemical properties of the reference example compounds
  • Tables 8 to 21 show the structures and physicochemical properties of the example compounds.
  • Tables 22 to 25 specifically show other compounds included in the present invention. These compounds can be easily prepared in a manner similar to that described in the above-mentioned Examples or Preparation Methods, or by applying some modifications obvious to those skilled in the art.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

明 細 書
ア ミ ド 誘 導 体
技術分野
本発明は、医薬、抗ウィルス剤、殊に水痘帯状疱疹ウィルス等のへルぺスウィルスが 関与する疾患の予防並びに治療に有用な新規ァミド誘導体又はその塩に関する。 背景技術
ヘルぺスウィルス科のウィルスはヒ卜及び動物に対し様々な感染症を引き起こす。例 えば、 水痘帯状疱疹ウィルス (varicella zoster virus； VZV) は、 水痘、 帯状疱疹を引き 起こし、単純へルぺスウィルス- 1型及び _2型（herpes simplex virus typel及び- 2; HSV-1 及び HSV-2) はそれぞれ口唇ヘルぺス、 性器へルぺス等の感染症を引き起こすことが 知られている。 また近年、 サイ卜メガロウィルス （cytomegalovirus;CMV)、 EBウィル ス (Epstein-Barr irus; EBV)、 ヒ 卜へ レぺスウイゾレス 6、 7、 8 (human herpesvirus 6、 7、
8) などのへルぺスウィルスが原因となる感染症も明らかにされてきている。
現在、 VZVや HSVの抗ヘルぺスウィルス薬として、 ァシクロビル （ACV)、 そのプ ロドラッグであるバラシクロビル （VCV) 及びファンシクロビル （FCV) などの核酸 系の薬剤が使用されている。'これら核酸系の薬剤は、 VZVや HSVがコードするウィル スチミジンキナーゼによリヌクレオシドモノホスフエ一トにモノリン酸化された後に、 細胞の酵素により トリホスフェート体に変換される。最終的に、 トリリン酸化ヌクレオ シド類縁体がヘルぺスゥィルス DNAポリメラーゼによるウィルスゲノムの複製中に取 リ込まれ、 ウィルス DNA鎖の伸長反応を抑制する。 この様に、 既存の抗ヘルぺスウイ ルス剤の作用メカニズムは、デォキシヌクレオシドトリホスフ I一卜に対する "競合的 阻害"効果に基づいているため、抗ウィルス効果を発揮させるには高濃度の薬剤が必要 になる。実際、これらの核酸系抗ヘルぺス剤の臨床投与量は 1 日数百 mgから数 gもの 高用量が投与されているのが現状である。 さらに核酸系の薬剤は宿主の DNA ポリメ ラーゼによリ、宿主のゲノム DNAに取リ込まれ得るため、その変異原性が懸念される。 —方、最近になって、非核酸系の薬剤で抗ヘルぺスウィルス活性を示す薬剤がいくつ か報告されてきた。 例えば、 W097/24343号公報には、 HSVヘリカーゼープライマー ゼ酵素複合体を抑制することによリ抗 HSV-1活性及び抗 CMV活性を有する、 下式 (G) で示される N原子がチアゾリルフエニルカル/くモィルメチル基等で置換されたアミド 若しくはスルホンアミ ド誘導体が開示されている。 しかしながら、 これらの化合物の抗 VZV活性については具体的に開示がない。
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rは水素、 低級アルキル、 ァミノ、 低級アルキルアミノ等、 R2は水素又は低 級アルキル、 Qは不在又はメチレン、 R3は水素、 低級アルキル等、 R4は未置換若しく は置換フエニル (低級)アルキル、 1-インダニル、 2-インダニル、 (低級シクロアルキル) - (低 級アルキル)、 (Het)-(低級アルキル)等、 R5は、 フエニルスルホニル、 1-又は 2-ナフチル スルホニル、 （Het)-スルホニル、 （未置換若しくは置換フエニル) -Y-(CH2)nC(0)、 (Het)-(CH2)nC(0)等、 Yは 0又は S、 nは 0,1 ,2。 詳細は当該公報参照。）
WO00/29399号公報にも抗 HSV-1活性及び抗 CMV活性を有する下式 (H)で示される N原子がチアゾリルフエニルカル/ モイルメチル基で置換されたアミド若しくはスル ホンアミド誘導体が開示されているが、 これらの化合物の抗 VZV活性については具体 的に開示が無い。
Figure imgf000004_0002
(式中、 R1は NH2、 R2は H、 R3は !"!、 R4は CH2Ph、 CH2-(4-ピリジル)、 CH2-シクロ へキシル等、 R5は、 CO- (置換フエ二ル)、 CO- (未置換若しくは置換へテロ環） 等。 詳 細は当該公報参照。）
また最近、各種のへルぺスゥィルスプロテアーゼの阻害剤（Waxman Lloyd et al， 2000，
Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 11 , 1-22) や、 HSVのプライマーゼ阻害剤であ る N- (カルボニルフエニル)ベンズアミド誘導体（WO00/58270号公報）の報告がある。 しかしながら、 これらの文献及び特許公報にも良好な抗 VZV活性を有する化合物の開 示は無い。
十分な抗 VZV活性を有し、 かつ安全性の高い、 非核酸系の抗ヘルぺスウィルス剤の 創製が切望されている。 発明の開示
本発明者等は、 抗水痘帯状疱疹ウィルス （抗 VZV) 作用を有する化合物につき鋭意 検討した結果、下記一般式 （ 1 ) に示すように、 N原子がチアゾリルフ: i:二ルカルバモ ィルメチル基で置換されたァミド基に、基 Aとして芳香環基であるァリール又はへテ口 ァリール基がアルキレン鎖を介さずに直接置換している点に特徴を有する、新規なアミ ド誘導体 （スルホンアミド誘導体を含む） が良好な抗 VZV活性を有することを見出し 本発明を完成したものである。
即ち、本発明は、 下記一般式 （ I ) で示される新規なアミド誘導体又はその塩に関す る。
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1、 R2 ： 同一又は異なって、 一 H、 一低級アルキル、 一低級アルケニル、 一低級ァ ルキニル、 ーシクロアルキル、 ーシクロアルケニル、 一 NRa Rb、 一 N R G— N Ra Rb、 一 NRc— （低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、 -NRc-C (=NH) 一 NRa Rb、 一 （低級アルキルで置換されていてもよい 含窒素飽和複素環）、 —低級アルキレン一 NRa Rb、一低級アルキレン一 （低級ァ ルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、一 NRa CORb、一 NRa C O— ORb、 -N R a CO-N b R c, — N R a C O-低級アルキレン一 N R b Rc、 一 NR a CO—低級アルキレン一 （低級アルキルで置換されていてもよい含 窒素飽和複素環）、 -N R a S02R b, —NRa S02— NRb Rc、 —NRa S 02—低級アルキレン一 NRb Rc、一 NRa S02—低級アルキレン一 （低級アル キルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、 一 CONRa Rb、一 S02NR a Rb、 一 COORa、 一 S02Ra、 一 CONRa— ORb、 一 OCORa、 一 ORa、 一ハロゲン、 一 CORa、 一 N02、 一 C N又は一ハロゲノ低級アルキル、
Ra, Rb及び Rc ： 同一又は異なって、 — H、 一低級アルキル、 一低級アルケニル、 —低級アルキニル、 ーシクロアルキル、 一シクロアルケニル、 一ァリール、 一5乃 至 6員単環へテロアリール、 又は—低級アルキレン一ァリール、
A：一置換基を有していてもよいァリール、一置換基を有していてもよいへテロアリー ル、 一置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合ァリール、 又は一置換基を有して いてもよい飽和複素環縮合ァリール、 但し、 飽和炭素環縮合ァリール及び飽和複素 環縮合ァリールは、 芳香環の C原子を介して隣接する N原子に結合する、
X ： CO又は so2、
R3:—置換基を有していてもよいアルキル、一置換基を有していてもよいアルケニル、 一置換基を有していてもよいアルキニル、 一置換基を有していてもよいシクロアル キル、 一置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 一置換基を有していてもよ ぃァリール、 一置換基を有していてもよいへテロ環、 一 NRa Rb、 又は、 隣接す る基一 N (A) —X—と一体となって下式で示される基を形成してもよい、
Figure imgf000006_0001
Υ ： 0、 S、 結合又は CH2、
R3a : — H、 一置換基を有していてもよいシクロアルキル、 一置換基を有していても よいシクロアルケニル、一置換基を有していてもよいァリール又は一置換基を有してい てもよいへテロ環、 及び
A B ：同一又は異なって、 置換基を有していてもよいベンゼン環。 以下同様。） 更に、 本発明は、上記一般式 （ I ) で示されるアミド誘導体又はその塩と製薬学上許 容される担体を含む医薬組成物及び抗ヘルぺスウィルス剤、 殊に抗 vzv剤に関す1る。 一般式 （ I ) の化合物をさらに説明する。
本明細書中， 「低級」 なる語は， 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を 意味する。「低級アルキル」としては，好ましくは炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、 特に好ましくはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 π—プチル、 イソブチル 基及び tert—ブチル基である。 「低級アルケニル j としては、好ましくは炭素数 2乃至 5個 のアルケニル基であり、 特に好ましくはビニル， ァリル， 1一プロぺニル， イソプロぺニ ル， 1ーブ亍ニル， 2—ブテニル及び 3—ブテニル基である。 「低級アルキニル」 として は， 好ましくは炭素数 2乃至 5個のアルキニル基であり、 特に好ましくは、 ェチニル， 1 一プロピニル， 2—プロピニル， 1—プチニル， 2—プチニル， 3—ブチニル及び 1ーメ チルー 2—プロピニル基である。 また、 「低級アルキレン j としては、 好ましくは炭素数 1乃至 3個のアルキレン基であり、 特に好ましくは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン 及びジメチルメチレン基である。
Γアルキル」 としては、 好ましくは炭素数 1〜 1 0個の直鎖状又は分枝状のアルキル 基であり、更に好ましくは、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 tert—ブチル、 1，1ージメチルプロピル、 2,2—ジメチルプロピル、 2，2—ジェ チルプロピル、 n—ォクチル及び n—デシル基が挙げられる。 「ァルケニル」 及ぴ 「アル キニル」 としては、 好ましくは炭素数 2〜 1 0個の直鎖状又は分枝状の基である。
Γァリール」 としては、 芳香族炭化水素環基を意味し、 炭素数 6乃至 1 4個のァリー ル基が好ましく、 好ましくはフエニル及びナフチル基である。 「シクロアルキル J とし ては， 架橋を有していてもよい炭素数 3〜1 0個のシクロアルキル基であり、 好ましくは シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル及びァダマンチル基 である。 Γシクロアルケニル」 としては， 好ましくは炭素数 3〜 1 0個のシクロアルケ二 ル基であり、 特に好ましくはシクロペンテニル及びシクロへキセニル基である。 「飽和炭 素環縮合ァリール」 としては、 ベンゼン環又はナフタレン環と C 5_ 6飽和炭素環が縮合 した縮合環基であり、 好ましくはインダニル、 テトラヒドロナフチルである。
Γヘテロ環」 としては、 N , S , Oから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する 飽和若しくは不飽和の単環若しくは 2乃至 3環式 5乃至 8員へテロ環である。好ましく は、 後記の 「ヘテロァリール」、 Γ 5乃至 8員飽和複素環」 及び「飽和複素環縮合ァリー ル J である。
「5乃至 6員単環へテロァリール」 としては、 N， S , Oから選択されるへテロ原子 を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロァリールであり、 フリル、チェニル、 ピロ リル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソ ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピ リジル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ビラジニル及びトリアジニルが好ましい。 「へ テロアリール」 としては、前記 5乃至 6員単環へテロァリール、並びにベンゼン環と若 しくはへテロアリ一ル環同士が縮合した 2乃至 3環式へテロアリールである。 ここ【こ、 単環へテロァリールとしては、前記のものが好ましく、 2乃至 3環式へテロァリールと しては、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 インドリル、 ィ ソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、 キノキサリニル、 ベンゾジォキソリル、 イミダゾピリジル、 インドリジニル、 カルバゾ リル、 ジべンゾフラニル及びジべンゾチェ二ル基が好ましい。
Γ 5乃至 8員単環飽和複素環」 は、 N， S , Oから選択されるへテロ原子を 1乃至 4 個含有し、架橋を有していてもよい 5乃至 8員単環飽和複素環であり、好ましくは、テ 卜ラヒドロ- 2H-ビラニル、 テトラヒドロ- 2H-チォビラニル、 チェパニル、 チォカニル、 ピロリジニル、 イミダゾリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペラジニル、 ァゼパニル、 ジァ ゼパニル、 ピペリジニル及びモルホリニル基である。更に好ましくは 5乃至 7員環の基 である。 また、 「含窒素飽和複素環」 は、 前記 「5乃至 8員単環飽和複素環」 のうち、 少なくとも 1つの環窒素原子を有する基であり、好ましくは、ピペリジノ、モルホリノ、 1―ピペラジニル及び 1一ピロリジニルが挙げられる。
「飽和複素環縮合ァリール」としては、ベンゼン環又はナフタレン環が縮合した前記
5乃至 8員単環飽和複素環であり、 好ましくは、 3,4-ジヒドロ- 2H-1, 4-ベンゾォキサジ ニル、 3,4-ジヒドロ- 2H-1, 4-ベンゾチアジニル、 1,3-ベンゾジォキソリル、 2,3-ジヒドロ -1,4-ベンゾジォキシニル、 クロマニル、 イソクロマニル、 3,4-ジヒドロ- 2H-1-ベンゾチ ォピラニル、 3,4-ジヒドロ- 1H-2-ベンゾチォピラニル、 インドリニル、 イソインドリニ ル、 1，2,3，4-テトラヒドロキノリル及び 1,2,3，4-テトラヒドロイソキノリル基である。
A環が「飽和炭素環縮合ァリール」 又は 「飽和複素環縮合ァリール」 のとき、 A環は 芳香環の C原子を介して隣接するアミド基の N原子に結合する。 一方、 R3が 「飽和炭 素環縮合ァリール」 又は 「飽和複素環縮合ァリール」 のとき、 R3は芳香環の C原子又 は飽和環の C原子若しくは N原子を介して隣接する基 Xに結合する。
「ハロゲン J としては、 F, C l， B r及び I原子が挙げられる。 Γハロゲノ低級アル キル」 としては、 前記ハロゲンが 1以上置換した前記低級アルキルであり、 好ましくは一 C F3である。
置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル及び置換 基を有していてもよいアルキニルにおける置換基としては，好ましくは下記 C群から選 択される 1〜 4個の置換基である。
C群：一シクロアルキル、 一シクロアルケニル、 一ァリール、一 NRa Rb、一 NR c一 NRa Rb、一（一低級アルキル、 一低級アルキレン一 C O O R a及び一 N R a R bから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、 -NRc- (一低級 アルキル、一低級アルキレン一 COOR a及び一 N R a R bから選択される置換基を有 していてもよい含窒素飽和複素環）、 — O—低級アルキレン一 NRa Rb、 一 O—低級 アルキレン一（一低級アルキル、一低級アルキレン一 COOR a及び一 NRa Rbから 選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、 一 o一低級アルキレン一 o
Ra、一 O—低級アルキル一 COO R a、 -COORa< —ハロゲン、 —CORa、一 N02、一 CN、一 ORa、一 O— （ハロゲノ低級アルキル）、一S Ra、— SORa、 一 S02Ra、 一 CO— NRa Rb、 一 CO— （一低級アルキル、 一低級アルキレン一 COOR a及び一 NRa Rbから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複 素環）、 一 NRa— CORb、 一 S 02N R a R b及び = O (ォキソ） （式中、 Ra、 R b、 Rcは前記の通り）。
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケ ニル、置換基を有していてもよぃァリール、置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合 ァリール、置換基を有していてもよい飽和複素環縮合ァリール、置換基を有していても よいへテロ環 5乃至 8員及び置換基を有していてもよいベンゼン環における置換基と しては， 好ましくは下記 D群から選択される 1〜 5個の置換基である。
D群： — （― ORa、 一 SRa、 一 CN、 -COORa , 一 CONRa、 — NRa R b及び一（一低級アルキル、一低級アルキレン一 COORa及ぴー NRa Rbから選択 される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環)から選択される置換基を有してい てもよい低級アルキル）、 —低級アルケニル、 一低級アルキニル、 一ハロゲノ低級アル キル、 5乃至 6員単環へテロァリール及び前記 C群に記載の置換基。
更に好ましくは、 下記 D 1群から選択される 1〜 4個の基である。
D 1群：一低級アルキル、 一フエニル、 ーハロゲノ低級アルキル、 一 COOH、一CO O—低級アルキル、 一ハロゲン、 一NO 2、 一 CN、 一 OH、 一O—低級アルキル、 一 O—ハロゲノ低級アルキル、一 O—低級アルキレン一 O—低級アルキル、一 O—低級ァ ルキレン一 COOH、一 O—低級アルキレン一 COO—低級アルキル、一 O—低級アル キレン一 NH2、一O—低級アルキレン一 N H—低級アルキル、 一O—低級アルキレン 一 N (低級アルキル） 2、 一 O—低級アルキレン一 （低級アルキルで置換されていても よい含窒素飽和複素環）、 一 NH2、 —NH—低級アルキル、 —N (低級アルキル） 2、 —(一低級アルキル及び一低級アルキレン一 C OORaから選択される置換基を有して いてもよい含窒素飽和複素環）、 — N HCO—低級アルキル、 — N (低級アルキル） C O—低級アルキル、 一 CON H 2、 — CON H—低級アルキル、 —CON (低級アルキ ル） 2、 =0 (ォキソ）、 一 S H、 一 S—低級アルキル、 —SO—低級アルキル及び一 SO 2—低級アルキル基。
S原子を含む飽和複素環を包含する化合物において、当該 S原子上に 1〜 2個の =0 (ォキソ） が置換し、 ォキシド （SO) 又はジォキシド （S02) 化合物を形成してもよ い。
R3が隣接する基一 N (A)—X—と一体となって形成する基としては、好ましくは、 以下の基が挙げられる。
Figure imgf000011_0001
(Y = 0) (Υ=結合） （Y = CH2) (B=未置換ベンゼン環）
(式中、 R3aは一 H、 又は D 1群から選択される 1〜4個の置換基で置換されていて もよい、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ァリール、飽和炭素環縮合ァリール、 飽 和複素環縮合ァリール、ヘテロァリール若しくは 5乃至 8員単環飽和複素環であリ、 R d及び R eは同一又は異なって、一 H、 一低級アルキル、一ハロゲン、 —OH又は一O 一低級アルキルを示す。）
本発明化合物 （ I ) 中、 好ましい化合物を以下に示す。
1. R R2が、 同一又は異なって、 一 H、 一低級アルキル、 一低級アルケニル、 一低 級アルキニル、 一 N Ra Rb、 一 N R c— N R a R b、 一 （低級アルキルで置換さ れていてもよい含窒素飽和複素環）、 一 N R c— C (=N H) — N R a R b、 -N R a COR b、 一N Ra CO— OR b、 一 N R a CO— N R b R c、一 N Ra CO 一低級アルキレン一 N Rb R c又はーN Ra CO—低級アルキレン一（低級アルキ ルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環） であり、
A力 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいァリール、 D群か ら選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいへテロアリール、 D群から選択 される 1〜5個の置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合ァリール又は D 群か ら選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合ァリールであ リ、
R 3が、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよぃシク口アルキル、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 D群 から選択される 1〜5個の置換基を有していてもよいァリール、 D群から選択され る 1〜 5個の置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合ァリール、 D群から選択さ れる 1 ~ 5個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合ァリール、 D群から選択 される 1〜5個の置換基を有していてもよいへテロアリール又は D群から選択さ れる 1〜 5個の置換基を有していてもよい 5乃至 8員単環飽和複素環である化合 物。
Aが、 フエニル及びナフチルから選択されるァリール；ベンゾフラニル、 ベンゾチ ェニル、 ベンゾチアジアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾ ォキサジァゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 インダゾ リル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ベンゾジォキソリル、イミダゾピリジル及びインドリジニル基から選択されるへテ ロアリール； 4-インダニル、 5-インダニル、 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン- 1-ィ ル及ぴ 5，6，7,8-テトラヒドロナフタレン- 2-ィルから選択される飽和炭素環縮合ァ リール；又は 3,4-ジヒドロ- 2H-1 ,4-ベンゾォキサジニル、 3，4-ジヒドロ- 2H-1，4-ベン ゾチアジニル、 1 ,3-ベンゾジォキソリル、 2，3-ジヒドロ- 1，4-ベンゾジォキシニル、 クロマニル、 イソクロマニル、 3，4-ジヒドロ- 2H-1-ベンゾチォビラニル、 3,4-ジヒ ドロ- 1 H-2-ベンゾチォビラニル、 インドリニル、イソインドリニル、 1 ,2,3,4-テトラ ヒドロキノリル及び 1 ,2,3，4-テトラヒドロイソキノリル基から選択される飽和複素 環縮合ァリールであって、 前記ァリール、 ヘテロァリール、 飽和炭素環縮合ァリ一 ル若しくは飽和複素環縮合ァリールは、 それぞれ D1群から選択される 1 ~4個の 置換基を有していてもよく、
R3が、 D1群から選択される 1〜 4個の置換基を有していてもよいシクロアルキ ル、 D1群から選択される 1〜 4個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 D1群から選択される 1〜4個の置換基を有していてもよいァリール、 D1群から 選択される 1〜 4個の置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合ァリール、 D 1群 から選択される 1〜4個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合ァリール、 D 1群から選択される 1〜4個の置換基を有していてもよいへテロアリール又は D 1群から選択される 1〜4個の置換基を有していてもよい 5乃至 8員単環飽和複 素環である化合物。
Aが、 D1群から選択される 1〜4個の置換基を有していてもよいァリール、 D1 群から選択される 1〜4個の置換基を有していてもよいへテロアリール又は D1 群から選択される 1〜4個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合フエニル であり、
R3が、 D1群から選択される 1〜4個の置換基を有していてもよいシクロアルキ ル、 D1群から選択される 1〜4個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 D1群から選択される 1〜4個の置換基を有していてもよいァリール、 D1群から 選択される 1〜4個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合フエニル、 D1群 から遶択される 1〜4個の置換基を有していてもよいへテロアリール又は D1群 から選択される 1〜 4個の置換基を有していてもよい 5乃至 7員単環飽和複素環 である化合物。
Xが COである化合物。
R^《一NH2、 かつ R 2がー Hである化合物。
Aが、 —低級アルキル、 一 CF3、 一ハロゲン、 一 OH、 一 SH、 — S—低級アル キル及び一 O—低級アルキルからなる群から選択される 1乃至 2個の置換基を有 していてもよい、 フエニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾチアジアゾリル、 ベンゾチア ゾリル、 インドリル、 キノリル及び 5-インダニルから選択される基；又は 1〜2個 の = 0 (ォキソ） で置換されていてもよい、 3,4-ジヒドロ- 2H-1 , 4-ベンゾォキサジ ニル、 3,4-ジヒドロ- 2H-1 ,4-ベンゾチアジニル、 1 ,3-ベンゾジォキソリル、 2,3-ジヒ ドロ- 1 ,4-ベンゾジ才キシニル及ぴインドリニル基から選択される基であり、 R 3が、 1〜 2個のハロゲンで置換されていてもよい、 シクロへキシル、 シクロへ キセニル、 フエニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 キノリル及びテトラヒドロ- 2H- ビラニルから選択される基；又は 1〜 2個のォキソ基で置換されていてもよい、 テ トラヒドロ- 2H-チォピラニル及び 3,4-ジヒドロ- 2H-1-ベンゾチオビラニルから選択 される基である化合物。
以下に列記する化合物又はその塩。
N-({[4-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィリレ）フェニル]カルバモィル}メチル) -4-フロォ口 N-(2，3-ジヒドロ- 1H-インドール- 6-ィル)ベンズアミド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -4-フロォ口 -N-(1 ,2,3,4-テトラヒドロキノリン- 6-ィノレ)ベンズアミ ド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル)フエニル]力ルバモイル}メチル) -N-(2，3-ジヒド 口- 1 ,4-ベンゾジソキシン- 6-ィル) -4-フロォ口べンズアミド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル)フエニル】力ルバモイル}メチル) -N-(1 ,3-ベンゾ ジォキソ一ル -5-ィル) -4-フロォ口べンズアミド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -N-ベンゾチア ゾール -5-ィル -4-フロォ口べンズアミド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル)フエニル]力ルバモイル}メチル) -N-ベンゾチア ゾ一ル- 6-ィル -4-フロォ口べンズアミド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -4-フロォ口- N- インダン- 5-ィルベンズアミド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -4-フロォ口 -N-(3-ヒドロキシインダン- 5-ィル)ベンズアミ ド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -4-フロォ口 -N-(1 H-インドール- 5-ィル)ベンズアミド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -4-フ口才口 -N-(3-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 2H-1 ,4-ベンゾチアジン- 6-ィル)ベンズアミド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -4-フロォロ -N-(3-ォキソ -3，4-ジヒドロ- 2H-1 , 4-ベンゾォキサジン- 6-ィル)ベンズアミド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -N-(1 ,2，3-ベン ゾチアジァゾール -5-ィル) -4-フロォ口べンズアミド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル)フエニル]力ルバモイル}メチル) -N-(4-メ トキシ フエニル)亍トラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 ,1-ジォキサイド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -N-ベンゾチア ゾール -5-ィル -4-フロォロシクロへキサ -3-ェンカルボキサミド、
N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル)フエ二ル]力ルバモィル}メチル) -N-ベンゾチァ ゾール -5-ィル -4,4-ジフロォロシクロへキサン力ルポキサミド、 及び
N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル)フエニル]力ルバモイル}メチル) -N-インダン- 5- ィルテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-力ルポキサミ ド 1 , 1-ジォキサイド。 本発明化合物（ I )の塩としては製薬学的に許容される塩である。酸付加塩としては， 具体的には塩酸， 臭化水素酸， ヨウ化水素酸， 硫酸， 硝酸， リン酸等の無機酸， ギ酸， 酢酸， プロピオン酸， シユウ酸， マロン酸， コハク酸， フマル酸， マレイン酸， 乳酸， リンゴ酸，酒石酸， クェン酸， メタンスルホン酸， エタンスルホン酸， ァスパラギン酸， グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、 塩基との塩を形成する場合もあり、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 力 ルシゥム、アルミニゥム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルァミン、ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との塩やアンモニゥ厶塩等が挙げら れる。
本発明化合物（ I ) は置換基の種類によっては， 例えばシス一トランス等の幾何異性 体ゃケトーエノール等の互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性 体の分離したもの、 あるいは混合物が包含される。更に本発明化合物は、不斉炭素原子 を有する場合があリ、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学 異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明化合物は、置換基の種類に よっては、 N—才キシドを形成する場合もあり、これらの N—才キシド体も本発明に包 含される。更に本発明は本発明化合物（ I ) の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の 物質をも包含する。なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（ I ) を有する化合物またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすベて包含 される。 本発明のプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5:2157-2161(1985) に記載されている基ゃ廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7巻 分子設計 163-198 に記載されている基が挙げられる。
(製造法）
本発明化合物 （ I ) の代表的な製造方法を以下に説明する。
なお、 以下の製造方法において、官能基の種類によっては， 当該官能基を原料ないし 中間体の段階で適当な保護基,すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えて おくことが製造技術上効果的な場合がある。 しかるのち， 必要に応じて保護基を除去し ， 所望の化合物を得ることができる。 このような官能基としては例えばアミノ基、水酸 基、カルボキシル基等を挙げることができ， それらの保護基としては例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版 （T. W. Greenおよび G. M. Wuts著、 JOHN WILLY & SONS, INC.発行） に記載の保護基を挙げることができ， これらを反応条件に 応じて適宜用いればよい。保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方法を適時適用 できる。 第一製法
Figure imgf000017_0001
本発明化合物 （ I ) はカルボン酸化合物 （III) とチアゾリルフ; cニル誘導体 （II) を アミド化反応に付すことによって容易に製造できる。
アミド化反応は常法により行うことができ、 例えば、 日本化学会編 「実験化学講座」 第 4版 (丸善） 22卷 p 137~173に記載の方法を適用できる。 好ましくは、 カルボン酸 化合物 （川） を反応性誘導体、 例えば酸ハロゲン化物 （酸クロリ ド等） 又は酸無水物に 変換した後、 チアゾリルフヱニル誘導体 （II) に反応させることにより行うことができ る。 カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、 塩基 （水酸化ナトリウム等の無機塩基、 又は、 トリェチルァミン （TEA)、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の有機塩 基） を添加することが好ましい。更に、 アミ ド化はカルボン酸を、縮合剤 （1一ェチル —3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド （WSC)、 1 , 1 ' —力ルポ二 ルビスー 1 H—イミダゾール （CDI) 等） のカルボン酸活性化剤の存在下に行うことも できる。 その際、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （HOBt) 等の添加剤を加えても よい。反応温度は、原料化合物に応じて適宜選択できる。溶媒は、反応に不活性な溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 テ卜ラヒドロフラン （THF)、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン 化炭化水素系溶媒、 N , N—ジメチルホルムアミド （DMF)、 N , N—ジメチルァセト アミド等のアミド系溶媒、 ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。溶媒は原料化合物 の種類等に従い適宜選択され、 単独で、 又は 2種以上混合して用いられる。 第二製法
Figure imgf000018_0001
(式中、 halはハロゲンを示す。 以下同様。）
本製法は、 一般式 （IV) で示される α-ハロゲン化ケトンを化合物 （V) との環化反応 に付すことによリ本発明化合物 (I)を得る方法である。本環化反応は、常法により行うこ とができ、例えば、 Tetrahedron Lett., 9, 24, 1959、及ぴ、 The Chemistry of Heterocyclic Compounds "Thiazole and its Derivatives 1， 2" (丄 V.Metzger著： John Eiley &. Sons 社） に記載の方法を適用できる。
好ましくは、 原料化合物である -ハロゲン化ケトン （IV) を溶媒中あるいは溶媒を 用いずに化合物 （V) と冷却下乃至加熱下反応させることにより行うことができる。 溶 媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系 溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等の力ルポニル系溶媒、 前出のエーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒及びアミド系溶媒等を用いることができる。これらの溶媒は 単独で、又は 2種以上混合して用いられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択 されるべきである。 反応の際、 塩基 （炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 TEA等） を添 加することにより反応が円滑に進行することがある。
第三製法
Figure imgf000018_0002
本製法は、一般式 （VI) で示されるァミン化合物とカルボン酸若しくはスルホン酸化 合物 （VII) とをアミ ド化若しくはスルホンアミ ド化反応に付すことによリ本発明化合 物 (I)を得る方法である。 アミ ド化は第一製法と同様にして行うことができる。
スルホンアミド化反応は常法によリアミン化合物 （VI) に化合物 （VII) のスルホン 酸反応性誘導体を作用させることにより行うことができる。スルホン酸の反応性誘導体 としては、 酸ハロゲン化物 （酸クロリ ド、 酸ブロミド等）、 酸無水物 （2分子のスルホ ン酸より調整されるスルホン酸無水物）、 酸アジド等が挙げられる。 このようなスルホ ン酸の反応性誘導体は、通常行われる一般的方法に従って、対応するスルホン酸から容 易に得ることができる。反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合には、塩基 (水 酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、 又は、 ピリジン、 TEA、 ジイソプロ ピルェチルァミン等の有機塩基） の存在下行う事が好ましい。酸無水物、酸アジド等の 反応性誘導体と反応させる場合には、塩基の非存在下反応を行うことができる。場合に よっては、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 又は、 TEA、 ピリジン、 2，6-ルチジン等の 有機塩基の存在下反応を行っても良い。反応温度はスルホン酸反応性誘導体の種類等に 従い適宜選択される。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に 例示される溶媒を用いることができる。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付して 所望の本発明化合物を製造することができる。例えば、前述のアミド化及びスルホンァ ミ ド化ゃ日本化学会編 「実験化学講座 j (丸善)に記載の N—アルキル化等の公知の反応 を適宜適用できる。 また、 反応順序は、 目的化合物、採用する反応の種類に応じて、適 宜変更されてもよい。
原料化合物の製法
前記の各原料化合物は、 公知の反応、 例えば日本化学会編 「実験化学講座」 （丸善)に 記載の反応等を用いて、容易に製造することができる。以下にその代表的な製法を示す。 化合物 （II) の製法
Figure imgf000019_0001
化合物 の製法
Figure imgf000020_0001
化合物 （IV) の製法
Figure imgf000020_0002
化合物 （VI) の製法
(VI)
Figure imgf000020_0003
(式中、 Rは低級アルキル、 ァラルキル等のエステル残基を形成しうる基を、 Pはフ ルォレニルメ トキシカルボニル （Fmoc) 等のアミノ基の保護基をそれぞれ意味する。） 上記反応経路図中、アミド化は前記第一製法記載の方法と同様にして、環化は第二製 法記載の方法と同様にして、また、スルホンアミ ド化は第三製法に記載の方法と同様に して行うことができる。
化合物（X) の N—アルキル化は、ハロゲン化アルキル化合物（XI) を用いて、常法、 例えば、 前出の 「実験化学講座」 第 4版 (丸善） 20巻 p 279~318記載の方法により行 うことができる。反応温度は冷却下乃至加熱下行うことができ、溶媒は反応に不活性な 溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒等が挙げられる。反応は、炭酸 力リゥム、水酸化ナトリゥム、水素化ナトリゥ厶等の塩基の存在下行うことが好ましい。 カルボン酸化合物 （III) を得るための脱保護は、 エステルの種類に応じて適宜常法を 適用して行うことができる。好ましくは、ェチルエステル等のアルキルエステルの場合 は、水酸化ナ卜リゥム水溶液等の塩基で処理することによリ、ベンジルエステル等のァ ラルキルエステルの場合は水素雰囲気下パラジウム一炭素 （Pd-C) で還元することに より行うことができる。 反応は、 前記 Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版 記載の方法に準じて行うことができる。
-ハロゲン化ケトン化合物 (IV)は、 ァシル化合物 （XV) を常法によりハロゲン化す ることにより合成することができる。ハロゲン化試薬としては、例えば塩素、臭素、 ョ ゥ素、 臭化銅 (||)、 ヨウ素酸カリウム、 三臭化べンジルトリメチルアンモニゥム、 三臭 化フエニル卜リメチルアンモニゥ厶、三臭化テトラプチルアンモニゥム、塩化スルフリ ル、 トリメチルシリルクロリ ド、 トリメチルシリルブロミド、 5，5-ジブロモバルビツー ル酸等を挙げることができ、溶媒としては反応に不活性な溶媒、例えば酢酸、臭化水素 酸/酢酸等の酸性溶媒、 前出のアルコール系溶媒、 エーテル系溶媒を挙げることができ る。 反応温度は、 冷却下乃至加熱下行うことができる。
ァミン化合物 (VI)を得るための脱保護は、保護基の種類に応じて適宜常法を用いて実 施される。 例えば、 前記 Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版、 503—572 頁記載の方法を適用できる。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付し て、 所望の原料化合物を製造することができる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を 施し、その塩として単離■精製される。単離■精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィ一等の通常の化学操作を適応して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法によリ単離できる。 例えば、 ラセミ化合物は一般的な光学分割法により [例えば、一般的な光学活性酸 （酒 石酸等） とのジァステレオマ一塩に導き、光学分割する方法等]立体的に純粋な異性体 に導くことができる。 また、 ジァステレオマーの混合物は、例えば分別結晶化又はクロ マトグラフィ一等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料 を用いることにより製造することもできる。 産業上の利用可能性
本発明化合物 （ I ) は良好な抗 VZV作用を有しており、 医薬殊に抗ヘルぺスウィル ス剤等のウィルス剤として、 VZV感染に伴う水痘 （水疱瘡）、 潜伏した VZVの回帰感 染に伴う帯状疱疹の予防若しくは治療に有用である。
また、 本発明化合物は、 他のへルぺスウィルス （HSV-1、 HSV-2 等） の複製抑制活 性をも有することから、 HSV-1感染に伴う口唇へルぺスやへルぺス脳炎、 HSV-2感染 に伴う性器へルぺス等の各種へルぺスウィルス感染症の予防若しくは治療にも適用で き、 汎用性のある抗ヘルぺスウィルス剤として有用である。
本発明化合物の薬理作用は以下の薬理試験によって確認された。
試験例 1 VZV複製抑制試験
実験は、 Shigeta S. The Journal of Infectious Diseases, 147, 3, 576-584, (1983)記載 の方法に従って実施した。 具体的には、 10,000個の HEF細胞を増殖培地を用いて 96 ゥエル' ミクロタイタ一' プレートに播き、 37°C、 5%C02下で 4日間、 monolayerと なるまで培養した。 細胞を維持培地で洗浄後に、 20〜30pfuZ100jw L となるように維 持培地で希釈した VZV (CaQu 株） を 100 ju L ウエルずつ接種した。 プレートを 2000rpmで 20分間室温で遠心後、 37°C、 5%C02下で 3時間保温し、 VZVを感染させ た。 維持培地 100 ju LZゥエルで 3回洗浄後、 維持培地で希釈された適当な濃度の試験 薬剤 10.0 jt Lを各ゥエルに添加した。 細胞を 37°C、 5%C02下で 3〜4日間培養した後 に、 10%ホルマリン PBSを 100 ju L/ゥエル加え、 2 ~ 3時間細胞を固定した。 固定 液と培養上清を捨てて、プレートを水洗した後、染色液（0.025% クリスタルバイオレツ ト） を 50 し ウエルずつ添加し、 2〜 3分間染色後、 水洗を行い 37°Cでプレートを 乾燥させた。 VZVの複製に伴い感染した HEF細胞が細胞死を起こし、 monolayerの HEF 細胞中に死細胞よりなるプラークが形成される。 顕微鏡でプラーク数を計測し、 試験薬剤の EC50値をこのプラークを 50%抑制する盧度として算出した。
本発明化合物の EC50値 ( M) を下表に示す。 本発明化合物はァシクロビルや公知の チアゾリルフエ二ル誘導体 （比較化合物 a及び b ) に比して、 良好な VZVの複製抑制 作用を有していた。
Figure imgf000023_0002
ACV：ァシクロビル
比較化合物 a及び b： W097/24343号公報表 1のエントリ一 No.29及び 34の化合物
Figure imgf000023_0001
(比較化合物 a) (比較化合物 b) 試験例 2 HSV-1皮膚感染マウスモデル （in vivo試験）
H.Machidaらの方法 (Antiviral Res. 992 17 133-143) に準じた HSV-1皮膚感染マ ウスモデルを用いて本発明化合物の in vivo作用を試験した。 HR-1無毛マウスの皮膚を 注射針で縦横数回擦過した部位に、 ウィルス液 （HSV-1 WT-51株 1.5 x 104 PFU) を 滴下し浸透させることにより HSV-1を感染させた。本願化合物（実施例 49の化合物又 は実施例 87の化合物）をメチルセルロース懸濁液として、 25mg/kgを 1日 2回 5日間、 経口投与した。 HSV-1感染による皮膚病変部の症状を 7段階にスコア化し 21 日間評価 すると共に、 マウスの生存日数も検討した。
その結果、プラセボ群では、感染 4曰後から皮膚病変部の症状の悪化によるスコアの 上昇が観察され、 7日後には平均病変スコアが 6を越え、その生存日数は 1 0日以下で あった。一方、本願化合物投与群は病変の出現をほぼ完全に抑え、評価期間中病変スコ ァは 1以下であった。 また、生存日数の延長が認められ、評価期間中の死亡例はみられ なかった。
以上の様に、 本発明化合物は、 in vivo において良好な抗ヘルぺスウィルス作用を有 することが確認された。 一般式（ I )で示された化合物の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する本発明 の医薬組成物は， 当分野において通常用いられている薬剤用担体， 賦形剤等を用いて通 常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤， 顆粒剤， 散剤， 液剤等による経口投与， 又は， 静注， 筋注等の注射剤， 坐剤， 点眼剤， 眼軟膏， 吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては， 錠剤， 散剤， 顆粒剤等が用いら れる。 このような固体組成物においては， 一つ又はそれ以上の活性物質が， 少なくとも 一つの不活性な賦形剤， 例えば乳糖， マンニトール， ブドウ糖， ヒドロキシプロピルセ ルロース， 微結晶セルロース， デンプン， ポリビニルピロリ ドン， メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム等と混合される。組成物は， 常法に従って， 不活性な添加剤， 例えばス テアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊 剤， 溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若し くは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は， 薬剤的に許容される乳剤， 液剤， 懸濁剤， シロップ 剤， エリキシル剤等を含み， 一般的に用いられる不活性な溶剤， 例えば精製水， ェタノ —ルを含む。 この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤， 懸濁化剤のような補 助剤， 甘味剤， 矯味剤， 芳香剤， 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては， 無菌の水性又は非水性の液剤， 懸濁剤， 乳剤を 含有する。水性の溶剤としては， 例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水 性の溶剤としては， 例えばプロピレングリコール， ポリエチレングリコール， オリ一ブ 油のような植物油， エタノールのようなアルコール類， ポリソルベート 8 0 (商品名） 等がある。 このような組成物は， さらに等張化剤、 防腐剤， 湿潤剤， 乳化剤， 分散剤， 安定化剤， 溶解補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フィルターを通 す濾過, 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、 これらは無菌の固体組成 物を製造し， 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもで きる。
通常、経口投与の場合， 1日の投与量は， 体重当たり約 0. 0 0 1から 5 0 m g Z k g , 好ましくは 0. 0 1〜3 O m gノ k gが、 静脈投与される場合， 1日の投与量は， 体重当たり約 0. 0 0 0 1から 1 O m g Z k gがそれぞれ適当であり， これを 1日 1回 乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状， 年令， 性別等を考慮して個々の場合に応 じて適宜決定される。 発明を実施するための最良の形態
以下， 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明は下記実施例に記載のも のに限定されるものではない。なお、本発明化合物の原料化合物の製造例を参考例に示 す。
参考例 1 ： ァニリンの DMF溶液に炭酸カリウムとェチル ブロモアセテートを加 え加熱攪拌した。 反応混合物に水、 酢酸ェチルを加えた後、 有機層を分液し、 洗浄-乾 燥後、 溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。 これをクロ口ホルムに溶解し、 TEA、 4—フ ルォ口べンゾイルク口ライド及ぴジメチルァミノピリジン (DMAP)を加え攪拌した。 反 応溶液に 1 M塩酸を加え、 有機層を分液し、 洗浄，乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （以下 SCGと略記する） にて精 製し、ェチル [ ( 4一フルォ口べンゾィル） フエニルァミノ]アセテート （無色油状物） を得た。
参考例 2 : ェチル （4—アミノフエノキシ） アセテートの DMF溶液に炭酸カリ ゥ厶、 ベンジル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。 反応混合物に水、 酢酸ェチル を加えた後、 有機層を分液し、 洗浄■乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 のジクロロメタン溶液に TEAを加え、 氷冷下 4—フルォロベンゾイルク口ライドを滴 下し、 反応溶液を攪拌した。 反応溶液に 1 M塩酸を加え、 有機層を分液し、 洗浄 "乾燥 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCGにて精製し、 ェチル 〖4一 [ベン ジルォキシカルボ二ルメチルー （4—フルォ口べンゾィル） ァミノ] フエノキシ } ァセ テ一ト （無色油状物） を得た。
参考例 3 ： 6—アミノキノリンとジ一 tert—ブチル ジカーボネートと DMAPの混 合物を加熱攪袢した。反応混合物に 1 ' 4—ジォキサンと 1 M水酸化ナ卜リゥム水溶液 を加え攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 有機層を分液し、洗浄■乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCG にて精製し、 6— (tert—ブチルォキシ力 ルポニル） ァミノキノリンを得た。 これをエタノールに溶解し、 20%水酸化パラジゥ ム炭素を加え水素雰囲気下攪拌した。 反応溶液を濾過後、 溶媒を減圧留去し、テトラヒ ドロキノリン化合物を得た。 これを 1 , 4一ジォキサンに溶解し、 9〃一フルォレニル 一 9—ィルメチル クロ口ホーメートと 10%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪袢し た。 反応溶液に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分液し、 洗浄■乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。残渣をクロ口ホルムに溶解し、 トリフルォロ酢酸を加え攪拌した。溶媒を減圧 留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 洗浄 ·乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生 成物を SCGにて精製し、 9〃一フルォレニル一 9ーィルメチル 6—アミノー 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒドロキノリン一 1—カルポキシレートを得た。これをァセトニトリル に溶解し、 炭酸カリウムとベンゾィル ブロモアセテートを加え加熱攪袢した。 反応混 合物を濾過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCGにて精製した。 これを ピリジンに溶解し、ジクロロメタンと 4—フルォロベンゾイルク口ライドを加え攪拌し た。 反応溶液に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分液し、 洗浄 ·乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。得られた粗生成物を SCGにて精製し、 ェチル { [ 1ー（9〃一フルォレニルー 9ーィルメチルォキシカルボ二ル)一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィ ル] ( 4—フルォ口べンゾィル） アミノ} アセテート （淡黄色泡状物） を得た。
参考例 4 ： 6—アミノー 1—インダノンの DMF溶液に炭酸カリウム、 ェチル ブ ロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加えた後濾過し、有機 層を洗浄 '乾燥後、 溶媒を減圧留去し、エステル化合物を得た。 これをクロ口ホルムに 溶解し、 TEA と 4一フルォロベンゾイルク口ライドを加え攪拌した。 次いで反応溶液 に TEAと 4—フルォロベンゾイルク口ライドを加え攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチル を加え濾過した後、 母液の溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCGにて精製し た。 これをエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを加え攪拌した。次いで反応 溶液に水素化ホウ素ナトリゥムとメタノールを加え攪拌した。反応溶液に水とクロロホ ル厶を加え有機層を分液し、 洗浄 ·乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物を SCGにて精製し、 ェチル [ ( 4—フルォロベンゾィル) ( 3—ヒドロキシインダンー5 —ィル） ァミノ] アセテート （黄色油状物） を得た。
参考例 5 : 2—クロ口ピリジンとェチル ァミノアセテート ヒドロクロライドの混 合物を加熱攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル及び飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加 えた後分離し、有機層を洗浄'乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を SCG にて精製した。 これをジクロロメタンに溶解し、 ピリジン、 4一フルォロベンゾイルク 口ライド、 DMAP を加え攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分液 し、 洗浄■乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCGにて精製し、 ェチ ル [ ( 4 _フルォ口べンゾィル) ( 2—ピリジル） ァミノ] アセテート （無色油状物） を得た。
参考例 6 : ェチル [ ( 4ーピペリジンカルボニル）（4—メ トキシフエニル)ァミノ] ァセテ一卜のクロロホルム溶液に酢酸と卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと 36%ホルムアルデヒド水溶液を加え攪拌した。次いで反応溶液にトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウムと 36%ホルムアルデヒド水溶液を加え攪拌した。 反応溶液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、 クロ口ホルムを加え有機層を分液し、洗浄 '乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCG にて精製し、 ェチル { [ ( 1一 メチル一4—ピぺリジン）力ルポニル] ( 4ーメ トキシフエニル)アミノ}ァセテ一ト（無 色油状物） を得た。
参考例 7 ： ( 1—べンジルォキシカルボ二ルー 4—ピぺリジン） カルボン酸の 1， 4一ジォキサン溶液に塩化チォニルを加え攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロ口 ホルムに溶解し、 ェチル [ ( 4—メ トキシフエ二ル） ァミノ] アセテートと TEAを加 え攪拌し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 洗浄■乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた粗生成物を SCG にて精製した。 これをエタノールに溶解し、 5%Pd-Cを加え、水素雰囲気下室温にて攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去 し、 ェチル [ ( 4ーピペリジンカルボニル） （4ーメ トキシフエニル)ァミノ] ァセテ一 トを得た。 これを THFに溶解し、 ジー tert—ブチル ジカーボネートと TEAを加え攪拌 した。反応溶液に 1 M水酸化ナトリゥム水溶液を加え攪拌し、次いで 1 M水酸化ナトリ ゥム水溶液とエタノールを加え攪拌した。反応溶液に 1 M塩酸を加えた後、クロ口ホル ム一エタノール (10/1)にて抽出し、 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 （1一 tert— ブチルォキシカルボ二ルー 4—ピぺリジン） カルボニル] ( 4—メ トキシフエ二ル)アミ ノ} 酢酸 （無色アモルファス） を得た。
参考例 8 ： ェチル [ ( 4—メ トキシフエ二ル） - (テトラヒドロチォピラン一 4— カルボニル） ァミノ] アセテートのクロ口ホルム溶液に、 3—クロ口過安息香酸 （> 65%； MCPBA)を加え攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えた後、 有機層を分液し、 洗浄，乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCGにて 精製し、 ェチル [ ( 4ーメ トキシフエ二ル） - ( 1—ォキソーテトラヒドロチォピラン 一 4一カルボニル） ァミノ] アセテートを （淡茶色泡状物） 得た。
参考例 9 ： ェチル 4ーヒドロキシシクロへキサンカルボキシレ一卜と 4一クロ口 ベンジルブ口マイドの DMF溶液に N a Hを加え攪拌した。反応溶液に 10%アンモニゥ ムクロライドと酢酸ェチルを加え、有機層を分液し、洗浄 ·乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。 得られた粗生成物を SCGにて精製し、 ェチル 4— c/s— （4—クロ口ベンジルォ キシ） シクロへキサンカルボキシレートを、 次いでェチル 4— trans— 4— (クロ口べ ンジルォキシ） シクロへキサンカルポキシレートを得た。後者のエタノール溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌した。反応溶液に 1 M塩酸を加えて液性を酸性にし た後、 クロ口ホルムを加えて有機層を分液し、 洗浄，乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得 られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 4— trans- ( 4一クロ口べンジ ルォキシ） シクロへキサンカルボン酸を得た。 このジクロロメタン溶液に DMF 1滴と 才キサリルクロライドを加え攪拌した。 溶媒を減圧留去し、残渣をジグロロメタンに溶 解し、 ベンジル [ ( 4ーメ トキシフエニル） ァミノ]アセテートと TEAを加え攪拌し、 次いでォキシ塩化リンを加え攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液とク ロロホルムを加え、 有機層を分液した。 得られた粗生成物を SCGにて精製した。 これ の酢酸ェチル溶液に 5%Pd-Cを加え、 水素雰囲気下攪拌した。 反応溶液を濾過後、 溶 媒を減圧留去し、 [ ( 4一 i ¾A?s—ヒドロキシシクロへキサン力ルポニル） （4—メ トキシ フエニル)ァミノ] 酢酸 （無色固形物） を得た。
参考例 1 0 : ェチル [ ( 4ーメ トキシフエニル） 一 （テトラヒドロチォピラン一 4 —力ルポニル） ァミノ] アセテートのクロ口ホルム溶液に、 MCPBA を加え攪拌した。 反応混合物に炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えた後、 有機層を分液し、 洗浄■乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCG にて精製し、 ェチル [ ( 4ーメ トキシ フエニル）一（1、 1—ジォキソ一テトラヒドロチォピラン一 4一カルボニル）ァミノ] アセテートを （白色泡状物） 得た。
参考例 1 1 ： tert—ブチル [ 4一 （4一 { 2 -[ ( 9 H—フルオレン一 9—ィルメ トキ シカルポニル） 一 （4ーメ トキシフエ二ル） ァミノ]ァセチルァミノ } フエニル） チア ゾールー 2—ィル]カルバメー卜のクロ口ホルム溶液にピぺリジンを加え攪拌した。 析 出してきた沈殿物を濾過後洗浄し、 tert—ブチル （4一 { 4 -[ 2 - ( 4ーメ 卜キシフエ ニルアミノアセチルァミノ） フ： Lニル]チアゾールー 2—ィル 1 力ルバメート （白色固 体） を得た。
参考例 1 2 ： ェチル [ ( 4一フルォ口べンゾィル） 一 （4一フルオロフェニル） ァ ミノ]ァセテ一卜のエタノール溶液に 3 M水酸化ナトリウム水溶液を加え加熱還流した。 反応溶液を濃縮し、 残渣に 1 M塩酸、 クロ口ホルムを加え有機層を分液し、洗浄'乾燥 後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物のジクロロメタン溶液に 4ーァ ミノァセトフ:!:ノン、 WSC' HCIを順次加え攪拌した。 反応溶液に 1 M塩酸を加え、 有 機層を分液し、 洗浄，乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCGにて精 製し、 N— [ ( 4一ァセチルーフエ二ルカルバモイル） メチル] 一 4—フルオロー N—
( 4一フルオロフヱニル） ベンズアミド （白色泡状物） を得た。
参考例 1 3 ： メチル N— [ ( 4—ァセチルフエ二ルカルバモイル） メチル]— N—
( 4一フルオロフェニル）テレフタラメ一卜のエタノール溶液に 1 M水酸化ナトリウム 水溶液を加え加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣に 1 M塩酸、 クロ口ホルムを加え 有機層を分液し、洗浄■乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物の トルエン懸濁液に塩化チォニルと少量の DMFを加え加熱還流した。溶媒を減圧留去し た後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、その溶液に氷冷下、 28%アンモニア水を加え、 同温にて攪拌した。 有機層を分液し、 洗浄■乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られた粗 生成物を SCG にて精製し、 N— [ ( 4—ァセチルフエ二ルカルバモイル） メチル] 一 N— ( 4—フルオロフェニル） テレフタラミド （淡黄色固体） を得た。
参考例 1 4〜 9 9 ： 参考例 1と同様にして後記表 2〜 6に示す参考例 1 4 ~ 3 8、 4 0、及び 4 2〜 9 7の化合物を、参考例 2と同様にして後記表 2に示す参考例 3 9及 び 4 1の化合物を、参考例 4と同様にして後記表 6に示す参考例 9 8の化合物を、また、 参考例 1 2と同様にして、 後記表 7に示す参考例 9 9〜 1 0 0の化合物を得た。 実施例 1 ： ェチル [ ( 4—フルォロベンゾィル） フエニルァミノ] アセテート (599mg)のエタノール (10mL)溶液に 1 M水酸化ナトリゥ厶水溶液 (2.3mL)を加えた後、 室温にて 5時間攪拌した。反応溶液に 1 M塩酸を加え液性を酸性とした後、水、クロ口 ホルムを加え有機層を分液した。 更に、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られたカルボン酸粗生成物を DMF(15mL)に溶解させた後、 4 —( 4ーァミノフエニル）チアゾール一2—ィルァミン ジヒドロヨ一ダイド (831mg)、 ピリジン (0.23mし)、 HOBt(0.3g)、 WSC' HCI(0.42g)を順次加え室温にて 2 2時間攪拌し た。反応溶液に 1 M水酸化ナトリゥム本溶液、酢酸ェチルを加えた後、有機層を分液し た。 更に、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた粗生成物を SCG (クロ口ホルム メタノール =97/3) にて精 製し、 黄色泡状物を 451mg得た。 これをクロ口ホルム一メタノール (4mし 1mL)に溶解 し、 4 M塩化水素一酢酸ェチル (0.38mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗 結晶をエタノールから再結晶して、 N— ( { [ 4 - ( 2—ァミノチアゾ一ルー 4一ィル） フエニル] 力ルバモイル } メチル） 一4—フルオロー N—フエニルベンズアミド ー塩 酸塩 （淡黄色結晶） を 270mg得た。
実施例 2 ： N—（{ [ 4一 （2—ァミノチアゾ一ルー 4一^ Γル） フエニル] カルバモ ィル } メチル）一4—フルオロー N— ( 4—メタンスルファニルフエニル） ベンズアミ ド (445mg)のエタノ一ルークロロホルム (20mL-10mL)溶液に MCPBA (0.35g)を加えた 後、 室温にて 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40mし)、 ク ロロホルム (10mL)を加えた後、 室温にて 5時間攪拌した。 反応溶液にクロ口ホルムを 加えた後、有機層を分液し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCG (クロ口ホルム/メタノール =95/5) にて精製し、 黄色油状 物を 217mg得た。 これをクロ口ホルム一メタノール (3n^-3mL)に溶解し、 4 M塩化水 素一酢酸ェチル (0.35mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェ チルにて洗浄する事により N— ( { [ 4—（2—ァミノチアゾ一ルー 4—ィル）フエニル] 力ルバモイル} メチル）一4—フルオロー N— ( 4—メタンスルフィニルフエニル） ベ ンズアミ ド 一塩酸塩 （淡黄色泡状物） を 80mg得た。
実施例 3 ： ェチル 4一 [エトキシカルポニルメチル （4—フルォ口べンゾィル） ァ ミノ]ベンゾェ一ト (700mg)のェチルエーテル (50mL)溶液にカリウム トリメチルシラ ノレ一ト (0.29g、 90%)を加えた後、 室温にて 2 4時間攪拌した。 沈殿物を濾取し、 水 に溶解した後、 1 M塩酸を加えて液性を酸性とし、クロ口ホルムを加え有機層を分液し た。 更に、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。得られ たカルボン酸粗生成物を DMF(10mL)に溶解させた後、 4一 （4—ァミノフエニル） チ ァゾールー 2—ィルァミン ジヒ ドロヨーダイ ド (358mg)、 ピリジン (0.09mし)、 HOBt(0.16g)、 WSC ' HCI(0.23g)を順次加え室温にて 3日間攪拌した。 反応溶液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 酢酸ェチルを加えた後、 有機層を分液した。更に、有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、溶媒を減圧留去した。 得 られた粗生成物を SCG (クロ口ホルム メタノール = 98/2) にて精製し無色泡状物を 130mg得た。 この化合物 (62mg)のクロロホルム一エタノール (2rr^-2mL)溶液に 4 M塩 化水素一酢酸ェチル (0.1 mL)を加えた後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を酢 酸ェチルにて洗浄する事によリエチル 4一 [ ( {[4 - ( 2—ァミノチアゾ一ルー 4—ィ ル） フエニル]力ルバモイル} メチル） 一 （4一フルォロベンゾィル） ァミノ]ベンゾェ ート 一塩酸塩 （無定型固体） を 42mg得た。
実施例 4 ： ェチル { 4— [ベンジルォキシカルポ二ルメチルー （4—フルォロベン ゾィル） ァミノ]フエノキシ } アセテート (6.4g)のエタノール (100mL)溶液に 10% Pd-C(500mg)を加えた後、 水素雰囲気下一晚室温で攪拌した。 Pd-Cをセライト濾過し た後、 濾液を濃縮した。 得られたカルボン酸粗生成物を DMF(80mL)に溶解させた後、 4一（4—ァミノフエ二ル）チアゾ一ルー 2—ィルァミン ジヒドロヨ一ダイド (5.5g)、 ピリジン (1.8mL)、 HOBt(2.6g)、 WSC ' HCI(3.7g)を順次加え室温にて 3時間攪拌した。 反応溶液に 1 0 %炭酸力リゥム水溶液、酢酸ェチルを加えた後、有機層を分液した。更 に、有機層を 5 %食塩水で 2回洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を SCG (クロロホルム メタノ一 ル =97/3→95/5) にて精製し、 淡黄色泡状物を 2.0g 得た。 この化合物 (900mg)のクロ 口ホルム一エタノール (20mし 5mL)溶液に 4 M塩化水素一酢酸ェチル (0.6mL)を加えた 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、 ェチル { 4 一 [N— ( {[ 4 - ( 2—ァミノチアゾールー 4—ィル） フエニル]力ルバモイル} メチル） — N— （4一フルォ口べンゾィル） ァミノ]フエノキシ } アセテート 一塩酸塩 （白色結 晶） を 540mg得た。 実施例 5 ： ェチル {[ 4一 （4— tert—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1一ィル） フエニル]一 （4—フルォ口べンゾィル） ァミノ } アセテート (2.4g)のエタノール一 THF(50mL-10mL)溶液に 1 M水酸化ナ卜リゥム水溶液 (9.9mL)を加え、 60°Cにて 1時間 加熱攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に 1 M塩酸、 クロ口ホルムを加え有機層を分液 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減 圧留去した。 得られたカルボン酸粗生成物を DMF(50mL)に溶解させた後、 4一 （4一 ァミノフエ二ル） チアゾ一ルー 2—ィルァミン ジヒドロョーダイ ド (1.5g)、 ピリジン (0.4mL)、 HOBt(580mg)、 WSC ' HCI(820mg)を順次加え室温にて 3時間攪拌した。反応 溶液に 10%炭酸カリウム水溶液、 酢酸ェチルを加えた後、 有機層を分液した。 更に、 有機層を 5%食塩水で 2回洗浄、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をクロ口ホルム (30mL)に溶解させた 後、 トリフルォロ酢酸 (15mL)を加え室温にて 3時間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 残 渣に 10%炭酸カリウム水溶液、 クロ口ホルムを加え有機層を分液した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、 溶媒を減圧留去した。得られ た粗生成物を SCG (ク 口 口ホルム Zメ タノール Z 28 %アンモニア水 = 96/4/0.4→92/8/0.8) にて精製し、 淡黄色泡状物を 210mg得た。 これをクロ口ホルム一 エタノール (20mし 5mL)に溶解し、 4 M塩化水素一酢酸ェチル (0.4mL)を加えた後、溶媒 を減圧留去し、 得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、 N— ( {[4 - ( 2—アミ ノチアゾール一4一ィル） フエニル]力ルバモイル} メチル）一 4一フルオロー N— ( 4 ーピペラジン一 1ーィルフエニル） ベンズアミド 三塩酸塩 (白色結晶)を 170mg得た。 実施例 6 ： ェチル { 4—【N— ( {[ 4 - ( 2—ァミノチアゾ一ルー 4一ィル） フエ ニル]力ルバモイル} メチル） 一 N— ( 4—フルォ口べンゾィル） ァミノ]フエノキシ } ァセ亍一卜 (1.3g)のエタノール (30mL)溶液に 1 M水酸化ナ卜リゥム水溶液 (2.4mL)を加 え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた粗生成物をエタノールに て再結晶する事によリナトリウム { 4— [N— （{[ 4— ( 2—ァミノチアゾールー 4一 ィル） フエニル]力ルバモイル} メチル）一 N—（4一フルォ口べンゾィル）ァミノ]フエ ノキシ } アセテート （白色結晶） を 680mg得た。
実施例 7 ： ェチル {[1一 （tert—ブチルォキシカルボ二ル） 一 2， 3—ジヒドロ 一 1 H—インドール一 6—ィル] (4—フルォ口べンゾィル）ァミノ }アセテート（2.57g) のエタノール （50mU溶液に 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （12mL) を加え室温にて 5 時間攪拌した。 反応溶液に 1 M塩酸 （12mL) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥し、濾過後溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸誘 導体を DMF(100mL)に溶解し、 4— (4ーァミノフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルァ ミン ジヒドロョーダイド （2.24g)、 ピリジン （0.47mし）、 HOBt (0.78g)、 WSC-HCI
(1.1g) を順次加え室温にて 1 8時間攪拌した。反応溶液に 1 M水酸化ナトリウム水溶 液、 酢酸ェチルを加えた後、 有機層を分液した。 更に、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCG
(クロ口ホルム メタノール =98/2) にて精製する事により N— ({[4- (2—ァミノ チアゾ一ル一4一ィル） フエニル] 力ルバモイル} メチル） 一4—フルオロー N— [1 一 （tert—ブチルォキシカルボニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 6—ィ ル] ベンズアミドを得た。 これをクロ口ホルム （20mL) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 を加えて室温にて 20分攪袢した。残渣を酢酸ェチルで希釈した後、 1 M水酸化ナ卜リ ゥム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し た。 得られた粗生成体を酢酸ェチル へキサン エタノール （12/4/1) で洗浄し、 淡褐 色固形物を 966mg 得た。 この固形物 （398mg) のクロ口ホルム一エタノール （1/1) 溶液に 4 M塩化水素—酢酸ェチル （1mL) を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた 残渣をイソプロピルアルコールで洗浄し、 N— （{[4一 （2—ァミノチアゾ一ルー 4一 ィル） フエニル] 力ルバモイル} メチル） 一 4—フルオロー N— (2, 3—ジヒドロー 1 H—インド一ル—6—ィル） ベンズアミド 二塩酸塩 （淡褐色無定型固体） を 283mg 得た。
実施例 8 ： ェチル {[1一（9 一フルォレニルー 9ーィルメチルォキシカルボ二 ル )ー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 6—ィル] (4一フルォロベンゾィル） ァミノ 1ァセテ一卜 (2.21g)の酢酸ェチル (70mL)溶液に 5%Pd-C(0.22g)を加え、水素雰囲 気下室温で 3時間攪拌した。反応溶液をセライ卜濾過し、溶媒を減圧留去した。得られ たカルボン酸誘導体を DMF(50mL)に溶解し、 4— ( 4ーァミノフエニル） チアゾ一ル 一 2—ィルァミン ジヒドロヨ一ダイド ( 34g)、 ピリジン (0.27mし)、 HOBt (0.47g)、 WSC- HCI (0.67g) を順次加え室温にて 5時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液、酢酸ェチルを加えた後、有機層を分液した。有機層を無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCG (クロ口ホルムノ メタノール =98.5/1.5)にて精製する事により N—（{ [ 4— ( 2—ァミノチアゾ一ルー 4 一ィル） フエニル] 力ルバモイル} メチル） 一 4一フルオロー N— [1-( 9〃一フルォレ 二ルー 9—ィルメチルォキシカルポニル)一 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル] ベンズアミドを得た。 これをピロリジン (12mL)に溶解し、 室温にて 2.5 時 間攪拌した。 反応溶液の溶媒を減圧留去し、 残渣を SCG (クロ口ホルム Zメタノール = 98/2)にて精製し、クロ口ホルム一酢酸ェチルーへキサン一エタノール（24/12/12/1 ) で洗浄し無色固体を得た。 この固体 (277mg)のクロ口ホルム一エタノール（4mL-4mL) 溶液に 4 M塩化水素一酢酸ェチル (0.5mL)を加えた後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 粗結晶をイソプロピルアルコールから再結晶して、 N—（{ [ 4一 （2—ァミノチアゾー ルー 4—ィル） フエニル] 力ルバモイル } メチル）一4—フルオロー N—（ 1， 2， 3 , 4ーテトラヒドロキノリン一 6—ィル）ベンズアミ ド 二塩酸塩（淡黄色結晶）を 229mg 得た。
実施例 9： ィソニコチン酸 (0.12g)の DMF(30mL)溶液に CDI(0.16g)を加え、室温に て 1 0分攪拌した。 反応溶液に N— ( { [ 4 - ( 2—ァミノチアゾールー 4一ィル） フエ ニル] 力ルバモイル 1 メチル） 一 4一フルオロー N— ( 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒドロ イソキノリン一 7—ィル）ベンズアミド 二塩酸塩 (390mg)の DMF(50mL)溶液を 0 °Cに て加え、攪拌しながら 1時間で緩やかに室温に昇温し、室温にて 1.5時間攪拌した。 反 応溶液に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50mL)— 0.16M水酸化ナ トリゥム水溶液 (50mL)混液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCG (クロ口ホルム メタノール =95/5) にて精製する事により無色泡状物を 293mg得た。 これをクロロホ ル厶ーメタノ一ル (10mL-10mL)に溶解し、 4 M塩化水素一酢酸ェチル (1mL)を加えた後、 溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコールから再結晶して、 N— ( { [ 4 - ( 2—ァミノチアゾールー 4—ィル） フエニル] 力ルバモイル } メチル）一4 一フルオロー N— [ 2— （ピリジン一 4一カルボニル） 一1， 2， 3 , 4—テトラヒド 口イソキノリン一 7—ィル] ベンズアミド 二塩酸塩 （淡黄色結晶） を 253mg得た。 実施例 1 0 ： N— [ ( 4—ァセチルフエ二ルカルバモイル） メチル】一 N— （4ーフ ルオロフェニル）テレフタラミ ド (1.1g)の THF(40mL)溶液に三臭化フェニルトリメチル アンモニゥム （1.1g)を加え、室温にて 2時間攪袢した。析出してきた沈殿物を濾過し、 濾液を濃縮して得られた残渣をエタノール一 THF(20mL-10mL)に溶解させ、チォゥレア (200mg)を加えた後、 3時間加熱還流した。 反応溶液を濃縮後、 残渣に 5 %炭酸力リウ ム水溶液、クロ口ホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を SCG (ク ロロホルム/メタノール Z28%アンモニア水 =90/10/1→85/15/1.5) にて精製し、 淡黄 色無定形固体を 380mg 得た。 これを 4 M塩化水素一酢酸ェチルにて造塩反応に付し、 N— ( {[ 4 - ( 2—ァミノチアゾールー 4一^ Tル） フエニル]力ルバモイル} メチル） - N - ( 4ーメ トキシフエニル） テレフタラミ ド 一塩酸塩 （淡黄色無定形固体） を 220mg得た。
実施例 1 1 ： メチル N— ( {[ 4 - ( 2—ァミノチアゾール一4一ィル） フヱニル] 力ルバモイル } メチル） 一 N— （4 -メ トキシフエニル） 亍レフタラメ一卜 (800mg) のメタノール (20mL)溶液に 1 M水酸化ナ卜リゥム水溶液 ( 5mL)を加え、 4時間加熱還 流した。 反応溶液を濃縮して得られた残渣にエタノール (20mし)、 ジイソプロピルエー テル (10mL)を加え結晶を析出させた。 この結晶を濾過後、 ジイソプロピルエーテルに て洗浄する事によリナトリウム N— ( {[4 - ( 2—ァミノチアゾールー 4一ィル）フエ
メチル） 一 N— （4—メ トキシフエ二ル） テレフタラメ一卜 （白 色結晶） を 530mg得た。
実施例 1 2 ： N - ( {[ 4 - ( 2—ァミノチアゾールー 4一ィル） フエ二
モイル} メチル）一 4ーメ 卜キシメ トキシ一 N— ( 4—メ 卜キシフエニル） ベンズアミ ド ( 1g)の DMF(20mL)溶液に 6 M塩酸 (2mL)を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応溶 液に 1 0 %炭酸力リウム水溶液、 酢酸ェチルを加えた後、 有機層を分液した。 更に、 有 機層を 5 %食塩水で 2回洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾 過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCG (クロ口ホルム メタノール = 97/3→95/5)にて精製し、白色結晶を 630mg得た。この結晶のクロロホルム一エタノ― ル (20mL-5mL)溶液に 4 M塩化水素一酢酸ェチル (0.5mL)を加えた後、溶媒を減圧留去し た。 得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、 N— ( {[ 4— （2—ァミノチアゾ一 ル一 4一ィル） フエニル]力ルバモイル} メチル） 一 4ーヒドロキシ一 N— （4ーメ ト キシフエニル） ベンズアミド 一塩酸塩 （白色結晶） を 470mg得た。
実施例 1 3 ： { [ ( 1—tert—ブチルォキシカルボ二ルー 4—ピぺリジン） 力ルポニル] ( 4ーメ トキシフエニル)ァミノ }酢酸 (1.20g)の DMF(50mL)溶液に 4一（4ーァミノフエ ニル） チアゾールー 2—ィルァミン ジヒドロョーダイド (1.03g)、 ピリジン (0.20mし)、 HOBt(0.39g)、 WSC■ HCI(0.58g)を順次加え室温にて 3日間攪拌した。 反応溶液に酢酸 ェチルと 1 M水酸化ナトリゥム水溶液を加えた後、有機層を分液した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。得られた粗 生成物を SCG (クロ口ホルム Zメタノール =98.5/1.5) にて精製した。 得られたアミ ド誘導体のクロロホルム (20mL)溶液にトリフルォロ酢酸 (20mL)を加え、 室温にて 10 分攪拌し、溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水 溶液で洗浄した。 洗浄時の析出物をクロロホルム一メタノ一ル (9/1)に溶解させたのち 水洗した。有機層を合わせた後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去 した。 得られた粗生成物をエタノール一酢酸ェチルから再結晶し、 無色結晶を 160mg 得た。この結晶をク口口ホルムーェタノール (20mL-20mL)に溶解し 4 M塩化水素一酢酸 ェチル (0.3mL)を加えた後、 溶媒を減圧留去した。 得られた泡状物をエタノールにて共 沸した後、 乾燥する事により N— ( {[ 4 - ( 2—ァミノチアゾ一ル一4—ィル） フエ二 ル]力ルバモイル } メチル） 一 N— （4ーメ トキシフエニル） 一4—ピぺリジンカルボ キサミ ド 二塩酸塩 （淡黄色泡状物） を 150mg得た。
実施例 1 4 ： N— [ ( 4—ァセチルフエ二ルカルバモイル） メチル]一 4—フルォロ 一 N— ( 4—フルオロフェニル）ベンズアミド (2.0g)の THF(40mL)溶液に三臭化フエ二 ルトリメチルアンモニゥム (2.4g)を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 析出してきた沈殿 物を濾過し、 濾液を濃縮して得られた残渣をエタノール (40mL)に溶解させ、 チオアセ タミド (480mg)を加えた後、 1時間加熱還流した。 反応溶液を濃縮後、 残渣に 1 M水酸 化ナトリゥム溶液、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を SCG (へキサン Z酢酸ェチル =2/3) にて精製し、 4—フルオロー N— （4—フルォロ フエニル） 一 N— ( {[ 4 - ( 2—メチルチアゾ一ル一4— Tル） フエニル]力ルバモイ ル I メチル） ベンズアミド （白色結晶） を 1.1g得た。
実施例 1 5 ： N— ( {[ 4 - ( 2—ァミノチアゾ一ルー 4—ィル） フエニル]力ルバ モイル } メチル）一 N— ( 1 , 3—ベンゾジォキソール一 5—ィル）一 4—フルォ口べ ンズァミド (480mg)のク口口ホルム (20mL)溶液にピリジン (0.32mし)、無水酢酸 (0.28mL) を加えた後、室温にて 1 4時間攪拌した。更に、 反応液にピリジン (0.32mL)、無水酢酸 (0.28mし)、 DMAP(5mg)を加えた後、 室温にて 2時間攪拌した。 反応溶液の溶媒を減圧 留去した後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、 1 M塩酸、水、 1 M水酸化ナトリウム水溶液、 水、飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をクロ口ホルム一 メタノール (1/1)、 次いでエタノールにて洗浄する事により N— ( {[ 4 - ( 2—ァセチル ァミノチアゾール一4—ィル） フエニル]力ルバモイル 1 メチル） 一 N— ( 1， 3—べ ンゾジォキソール一 5—ィル） —4—フルォロベンズアミド （無色固体） を 190mg得 た。
実施例 1 6 ： N— （{[ 4— ( 2—ァミノチアゾ一ルー 4一ィル） フエ二 モイル} メチル）一 N— ( 1， 3—ベンゾジォキソ一ル一 5—ィル） 一4—フルォ口べ ンズアミド (750mg)と N— (tert—ブトキシカルボニル） グリシン (0.35g)の DMF(10mL) 溶液に HOBt(0.27g)、 WSC' HCI(0.38g)を順次加え室温にて 5 5時間攪拌した。 反応溶 液に酢酸ェチル、水を加えた後、 有機層を分液した。更に、 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を SCG (へキサン Z酢酸ェチル =60/40→40/60) にて精製し、 tert—ブチル （{[4一 （4 一 { 2 -[ ( 1 , 3—ベンゾジォキソール一 5—ィル） - ( 4—フルォ口べンゾィル） ァミノ]ァセチルァミノ } フエニル） チアゾ一ル一 2—ィル]力ルバモイル} メチル） 力 ルバメート （黄色泡状物） を 670mg得た。 この化合物 (640mg)を卜リフルォロ酢酸一 クロロホルム (8mし 8mL)に溶解し、室温にて 1 0分攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去 後、 残渣をクロロホルム一メタノール (10/1)に溶解し、 0.1 M水酸化ナ卜リゥム水溶液、 水にて順次洗浄した。 更に、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧 留去した。得られた粗生成物を SCG (クロ口ホルム メタノール =98/2)にて精製し、 淡黄色泡状物を 330mg得た。 これをクロロホルム一メタノール (8mし 8mL)に溶解し、 4 M塩化水素-酢酸ェチル (0.45mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶 をメタノールから再結晶して、 N— [ ( { 4—[ 2— （2—アミノアセチルァミノ） チア ゾールー 4—ィル]フエニル } 力ルバモイル） メチル] — N— ( 1 , 3—べンゾジォキ ソール—5—ィル） 一4一フルォロベンズアミド 一塩酸塩 （無色結晶） を 196mg 得 た。
実施例 1 7 ： N— { [ 4— （2—ァミノチアゾール一4一ィル） フエ二ルカルバモ ィル] メチル }一 4ーフルオロー N— （4—フルオロフェニル） ベンズアミ ド 一塩酸塩 (200mg)を酢酸 (10mし)、 水 (5mL)の混合溶媒に溶解し、 氷冷下臭素 (20 L)を加えた後、 室温で 5分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチル (30mL)—飽和炭酸水 素ナトリゥム水 (20mL)に溶解した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム で乾燥後減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル (5mL)【こ溶解し、 4 M塩化水素一酢酸ェチル 溶液 (0.15mL)を加えて析出した固体を濾取、乾燥後メタノール一エーテルから再結晶し て、 N— { [4一 （2—ァミノ一 5—ブロモチアゾ一ル一4—ィル） フエ二ルカルバモ ィル] メチル }一 4一フルオロー N— （4—フルオロフ工ニル） ベンズアミ ドー塩酸塩 (無色粉末） を 184mg得た。
実施例 1 8 ： N- ({[4— (2—ァミノチアゾールー 4一ィル） フ； Eニル] 力ルバ モイル} メチル） 一 N—ベンゾチアゾ一ルー 6—ィル一 4ーォキソシクロへキサンカル ポキシァミ ド (430mg)のメタノ一ルークロロホルム (40mし 20mL)溶液に 0 °Cにて水素 化ホウ素ナトリゥム (0.19g)を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後 クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去 した。 得られた粗生成物を SCG (クロ口ホルム/メタノール 27%アンモニア水 = 94.8/5/0.2) にて精製した。 これををクロ口ホルム一メタノール (10mL-10mL)に溶解し 4 M塩化水素一酢酸ェチル (1mL)を加えた後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗結晶を イソプロピルアルコール一酢酸ェチル (3/1)から再結晶して、 N— ({[4- (2—アミ ノチアゾ一ルー 4—ィル） フエニル] 力ルバモイル Iメチル）一N—ベンゾチアゾール 一 6—ィルー 4—ヒドロキシシクロへキサンカルボキシアミドー塩酸塩 （淡黄色結晶） を 259mg得た。
実施例 19〜1 21 : 実施例 1と同様にして、後記表 8〜1 8に示す、実施例 19 〜46、 49〜62、 64〜103及ぴ 105〜 121の化合物を得た。 また、実施例 4と同様にして実施例 47 ~48の化合物を、実施例 7と同様にして実施例 63の化合 物を、 実施例 1 6と同様にして実施例 1 04の化合物をそれぞれ得た。
実施例 121 : <コンビナ卜リアルケミストリーによる合成 ： 一般合成法 > tert—ブチル （4一 {4一 [2— （4ーメ トキシフエニルアミノアセチルァミノ） フエ ニル]チアゾ一ルー 2—ィル } カルバメ一ト（13.8mg、 30 mol)のピリジン (lOmL)溶液 に、各種酸クロリ ドあるいはスルホニルクロリ ドを 40から 90jumol加え， 室温から 7 0°Cにて 1時間から 12時間攪拌した。 PS-トリスァミン (ァルゴノート社製スカヴェ ンジャ一'レジン、担持量 3.0-5.0mmol/g)を 30〜50mg加えて室温で 2-5時間攪拌し、 過剰量の酸ク口リ ドあるいはスルホニルク口リ ドと塩化物イオンを捕獲した。 PS-卜リ スァミンを濾過によって除き、濾過した溶液からピリジンを減圧下留去した。 ピリジン 塩をほとんど含まない N— ({[4- (2— tert—ブトキシカルボニルァミノチアゾール 一 4一ィル） フエニル]力ルバモイル} メチル） 一 N— (4—メ トキシフエ二ル） アミ ド又はスルホンアミド誘導体を 10〜50mg得た。
これに 4 M塩化水素一酢酸ェチルまたは 50%トリフルォロ酢酸一塩化メチレンを 0.5〜2mL力□え、 氷冷下から室温で 1から 4時間攪拌した。 溶媒を留去して N— （{[4 ― (2—ァミノチアゾ一ルー 4一ィル） フエニル] 力ルバモイル } メチル） 一 N— （4 —メ トキシフエ二ル） アミド 又はスルホンアミド誘導体を塩酸塩若しくはトリフルォ 口酢酸塩として 10〜50mg得た。
純度を液体クロマトグラフィ一にて確認し、 純度の低い生成物は液体クロマトグラ フィ一 （メタノールノ 5mM トリフルォロ酢酸水溶液） に付した。 カラムからの溶出時 に同時に質量分析を行い望む分子量を有する化合物を含む溶出液のみを集めた。溶媒を 留去して純度を向上させた目的化合物を得た。
<化合物の合成例： a— 1 >
tert—ブチル （4一 {4-[2- (4ーメ トキシフエニルアミノアセチルァミノ） フエ ニル]チアゾール一 2—ィル }カルバメ一卜（13.8mg)のピリジン (1.0mL)溶液に o-トルォ イルク口ライド (10〃1_)を加え， 60° Cにて 5時間攪拌した。 PS-トリスァミン （担持 量 4.61mmol/g) を 33mg加えて室温で 3時間攪袢し、 過剰量の o-トルオイルクロライ ドと塩化物イオンを捕獲した。 PS-トリスァミンを濾過によって除き、 濾過した溶液か らピリジンを減圧下留去した。 ピリジン塩をほとんど含まない N— ({[4- ( 2 -tert 一ブトキシカルポニルァミノチアゾ一ル一4一ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル） 一 N— (4—メ トキシフエニル）一 4一メチルベンズアミド 16.4mgを得た。 これに 4 M塩化水素一酢酸ェチル (I.OmL)を加え、 室温で 2.5時間攪拌した。 溶媒を留去して N ― ({[4- (2—ァミノチアゾ一ルー 4—ィル） フエニル] 力ルバモイル 1 メチル） 一 N— （4—メ トキシフエ二ル） 一 4—メチルベンズアミド 塩酸塩 17.5mgを得た。 同様にして、後記表 1 9に示す a— 2〜a— 28の化合物、及び表 20及び 21に示 す b— "! 〜 b— 7 0の化合物を塩酸塩若しくはトリフルォロ酢酸塩として得た。
参考例化合物の物理化学的性状を表 2〜 7に、実施例化合物の構造並びに物理化学的 性状を表 8〜 2 1に示す。また， 表 2 2〜 2 5には本発明に含まれる他の化合物を具体 的に示した。 これらの化合物は前記実施例若しくは製造法に記載の方法と同様にして、 又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。 表中の略号は、 Ref ：参考例 Ex：実施例； Co：化合物番号； Str：構造式； Sa 塩； Dat：物理化学的性状 {F： FAB-MS (M+ )； F+： FAB-MS [(M+H)+】； F-： FAB-MS [(M-H)一]； A+： APCI(Atmosphere Chemical ionization)-MS [(M+H)+ ] ； E+： ESI(Electrospray ionization)-MS[(M+H)+] ； N1 ： 1H-NMR(DMSO-d6， TMS内 部標準）の特徵的ピーク S ppm； N2： H-NMR(CDCI3, TMS内部標準）の特徴的ピー ク S ppm} ; Ph : フエニル； Pr : n—プロピル； iPr :イソプロピル； Ac：ァ セチル； Bn：ベンジル； tBu： tert-ブチル； 旧 u：ィソブチル； Bu： n-ブチル； cBu：シク口ブチル； Py2： 2—ピリジル； Py3： 3—ピリジル； Py4： 4—ピ リジル； Th2 : 2—チェニル Th3 .: 3—チェニル； ； Fu : 2—フリル； Pyr： 2—ピラジニル； Naphl ： 1—ナフチル； Naph2： 2—ナフチル； cPen： シク 口ペンチル； cHex： シクロへキシル； Hep4 : 4—ヘプチル； Pipe : 4—ピペリ ジニル； Pyrr： 2—ピロリル； Pyra： 3—ピラゾリル； Ind3： 3—インドリル； 及び Ind5： 5—インドリルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を示 し、例えば、 3,4-CI2-5-F-Ph は、 3 , 4—ジクロ口一 5—フルオロフ：!:二ル基を示す。
養/: O卜1£AV
CD
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
ε拏 d
Figure imgf000045_0001
1 峯 0df/X3d
Figure imgf000046_0001
s拏 /T0df/X3d
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
養/: i O6卜01£AV一 -
Figure imgf000049_0001
養/: O6卜01£AV -
f*5
Figure imgf000050_0001
養/: O卜1£AV
Figure imgf000051_0001
養/: O卜1£AV
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
9S
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0004
Figure imgf000058_0002
6 L¾ T0df/X3d OAV養/:卜1£
Figure imgf000059_0001
8S
Figure imgf000060_0002
(I)
Figure imgf000060_0001
0df/X3d
Figure imgf000061_0001
表 24
Figure imgf000062_0001
又は
( I )
Figure imgf000062_0002
19
ノUi "
28レ
Figure imgf000063_0001
(XX 911
1·8レ όα VLV m 08 £1
0
98 e ZLV
0
981- I
N
178レ lMO Ho HOa II -a Oil s
S8 911 69
、
o〇 o〇 o〇

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ I ) で示されるアミ ド誘導体又はその塩 c
Figure imgf000064_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R R2 :同一又は異なって、 一 H、 一低級アルキル、 一低級アルケニル、 一低級ァ ルキニル、 ーシクロアルキル、 ーシクロアルケニル、 一 N Ra R b、 一 N Rc— N Ra R b、 -N R c- (低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、 — N R c— C (=NH) — N R a R b、 - (低級アルキルで置換されていてもよい 含窒素飽和複素環）、一低級アルキレン一 N Ra R b、一低級アルキレン一（低級ァ ルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、一 N Ra CORb、一 NRa C O— OR b、 一 N Ra CO— N R b R c、 一 N R a C O—低級アルキレン一 N R b R c、 一N Ra CO—低級アルキレン一 （低級アルキルで置換されていてもよい含 窒素飽和複素環）、 — N Ra S02R b、 — N R a S02— N R b R c、 — N R a S 02—低級アルキレン—N R b R c、 一 N Ra S02—低級アルキレン一 （低級アル キルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、 一 CON R a R b、 一 S02N R a R b、 一 COORa、 一 S02R a、 一 CON R a— OR b、 一 OCORa、 一 ORa、 一ハロゲン、 一 COR a、 一 N02、 一 C N又は一ハロゲノ低級アルキル、
R a、 R b及び R c ：同一又は異なって、 一 H、 一低級アルキル、 一低級アルケニル、 一低級アルキニル、 ーシクロアルキル、 一シクロアルケニル、 一ァリール、 一 5乃 至 6員単環へテロアリール、 又は一低級アルキレン一ァリ一ル、
A：—置換基を有していてもよいァリール、一置換基を有していてもよいへテロアリー ル、 一置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合ァリール、 又は一置換基を有して いてもよい飽和複素環縮合ァリール、 但し、 飽和炭素環縮合ァリール及び飽和複素 環縮合ァリールは、 芳香環の C原子を介して隣接する N原子に結合する、
X： CO又は so2、
R3 :—置換基を有していてもよいアルキル、一置換基を有していてもよいアルケニル、 —置換基を有していてもよいアルキニル、 一置換基を有していてもよいシクロアル キル、 一置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 一置換基を有していてもよ ぃァリール、 一置換基を有していてもよいへテロ環、 一 N Ra R b、 又は、 隣接す る基一 N (― A) —X—と一体となって下式で示される基を形成してもよい、
Figure imgf000065_0001
Υ： 0、 S、 結合又は CH2、
R3a : — H、 一置換基を有していてもよいシクロアルキル、 一置換基を有していても よいシクロアルケニル、一置換基を有していてもよいァリール又は一置換基を有してい てもよいへテロ環、 及び
A'、 B ： 同一又は異なって、 置換基を有していてもよいベンゼン環。）
2. R R2が、 同一又は異なって、 一 H、 一低級アルキル、 一低級アルケニル、 一低 級アルキニル、 — N Ra Rb、 —N R c— N Ra R b、 - (低級アルキルで置換さ れていてもよい含窒素飽和複素環）、 — N R c— C (=N H) — N R a R b、 一 N Ra COR b、 一 N Ra CO— OR b、 一 N R a CO— N R b R c、 一 N Ra CO —低級アルキレン一 N R b R c又は一 N R a CO—低級アルキレン一（低級アルキ ルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環） であり、
Aが、 D群から選択される 1〜5個の置換基を有していてもよいァリール、 D群か ら選択される 1〜5個の置換基を有していてもよいへテロアリール、 D群から選択 される 1〜 5個の置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合ァリール又は D 群か ら選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合ァリールであ y、
R 3が、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 D群 から選択される 1〜5個の置換基を有していてもよいァリール、 D群から選択され る 1〜 5個の置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合ァリール、 D群から選択さ れる 1〜5個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合ァリール、 D群から選択 される 1〜 5個の置換基を有していてもよいへテロアリール又は D 群から選択さ れる 1〜5個の置換基を有していてもよい 5乃至 8員単環飽和複素環であり、 D群が一 （一 ORa、 — SRa、 -CN、 — COORa、 — CONRa Rb、— N Ra Rb及び一 （一低級アルキル、一低級アルキレン一 COO Ra及び一 NRa R bから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）から選択される 1 〜 2個の置換基を有していてもよい低級アルキル）、 一低級アルケニル、 一低級ァ ルキニル、 一ハロゲノ低級アルキル、 一 5乃至 6員単環へテロァリール、 ーシクロ アルキル、 一シクロアルケニル、 一ァリール、 一 NRa Rb、 -NRc-NRa R b、 - (—低級アルキル、 一低級アルキレン一COORa及び一 NRa Rbから選 択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、 -NRc- (—低級アル キル、一低級アルキレン一COOR a及び一 N R a R bから選択される置換基を有 していてもよい含窒素飽和複素環）、 一 O—低級アルキレン一 NRa Rb、 一 O— 低級アルキレン一（—低級.アルキル、一低級アルキレン一 COORa及び一 N R a R bから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、 一 O一低級ァ ルキレン一 OR a、一 O—低級アルキル一 COOR a、一 COOR a、一ハロゲン、 — CORa、 一 NO 2、 一 CN、 一 ORa、一 O— (ハロゲノ低級アルキル）、 一S Ra、 — SORa、 — S02Ra、 — CO— NRa Rb、 —CO— (—低級アルキ ル、一低級アルキレン一 COOR a及び一NRa R bから選択される置換基を有し ていてもよい含窒素飽和複素環）、一 NRa— CORb、— S02NRa Rb及び = O (ォキソ） である請求の範囲 1記載のアミド誘導体又はその塩。
3. Xが C Oである請求の範囲 1記載のアミド誘導体又はその塩。
4. R 1がー N H 2、かつ R 2が一 Hである請求の範囲 1記載のアミド誘導体又はその塩。
5. N-({[4-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -4-フロォ口
N-(2,3-ジヒドロ- 1 H-インドール- 6-ィル)ベンズアミ ド； N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル )-4-フロォ口- N-(1，2,3，4-亍トラヒドロキノ リン- 6-ィル)ベンズアミド N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル）フエニル]カルバモ ィル }メチル) -N-(2，3-ジヒ ドロ -1，4-ベンゾジソキシン -6-ィル) -4-フロォ口べンズァ ミド； N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -N-(1 ,3- ベンゾジォキソーノレ- 5-ィル) -4-フロォ口べンズアミ ド； N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -N-ベンゾチアゾール -5-ィル -4-フロォ口べ ンズアミ ド； N-({[4-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル)フエニル]力ルバモイル}メチル) -N- ベンゾチアゾール -6-ィル -4-フロォ口べンズァミド； N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4- ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -4-フロォ口- N-ィンダン- 5-ィルベンズアミ ド； N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル)フエニル]力ルバモイノレ }メチル )-4-フロォ口 -N-(3-ヒドロキシィンダン- 5-ィル)ベンズァミ ド； N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィ ル）フェニル]カルバモィル}メチル) -4-フ口ォ口- N-(1 H-ィンドール- 5-ィル)ベンズァ ミド； N-({[4-(2-ァミノチアゾ一ノレ- 4-ィル)フエニル]力ルバモイル}メチル )-4-フロォ 口- N-(3-ォキソ -3,4-ジヒ ドロ- 2H-1 ,4-ベンゾチアジン- 6-ィル）ベンズアミ ド ； N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -4-フロォ口 -N-(3-ォキソ -3,4-ジヒ ドロ- 2H-1 , 4-ベンゾォキサジン- 6-ィル）ベンズアミ ド ； N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -N-(1，2，3-ベン ゾチアジアゾール -5-ィル) -4-フロォ口べンズァミ ド； N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4- ィル）フエニル]力ルバモイル}メチル) -N-(4-メ トキシフエ二ル)テ卜ラヒドロ- 2H-チ ォピラン- 4-カルボキサミド 1 ,1-ジォキサイド； N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル) フェニル]カルバモィル}メチル) -N-ベンゾチ Tゾール -5-ィル -4-フ口ォロシクロへ キサ -3-ェンカルボキサミド； N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル)フェニル]カルバモ ィル}メチル) -N-ベンゾチアゾール -5-ィル -4,4-ジフロォロシクロへキサンカルポキ サミド；及び N-({[4-(2-ァミノチアゾール -4-ィル)フ： Lニル]力ルバモイル}メチル) -N- インダン- 5-ィルテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-力ルポキサミ ド 1 ,1-ジォキサイド から選択される請求の範囲 1記載のアミド誘導体又はその塩。
6. 請求の範囲 1記載のアミ ド誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体を含有 する医薬組成物。
7. 抗ヘルぺスウィルス剤である請求の範囲 6記載の医薬組成物。
8. 抗水痘帯状疱疹ウィルス剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。
PCT/JP2001/009790 2000-11-10 2001-11-08 Derives amides WO2002038554A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT01981033T ATE302197T1 (de) 2000-11-10 2001-11-08 Amidderivate
DE60112790T DE60112790T2 (de) 2000-11-10 2001-11-08 Amidderivate
JP2002541089A JP3913172B2 (ja) 2000-11-10 2001-11-08 アミド誘導体
CA2428184A CA2428184C (en) 2000-11-10 2001-11-08 Thiazolylphenylcarbamoylmethyl amide derivative
KR10-2003-7006347A KR20030045180A (ko) 2000-11-10 2001-11-08 아미드 유도체
AU2002212734A AU2002212734A1 (en) 2000-11-10 2001-11-08 Amide derivatives
US10/416,371 US6949543B2 (en) 2000-11-10 2001-11-08 Amide derivative
EP01981033A EP1340750B8 (en) 2000-11-10 2001-11-08 Amide derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000344354 2000-11-10
JP2000-344354 2000-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002038554A1 true WO2002038554A1 (fr) 2002-05-16

Family

ID=18818562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/009790 WO2002038554A1 (fr) 2000-11-10 2001-11-08 Derives amides

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6949543B2 (ja)
EP (1) EP1340750B8 (ja)
JP (1) JP3913172B2 (ja)
KR (1) KR20030045180A (ja)
CN (1) CN1473157A (ja)
AT (1) ATE302197T1 (ja)
AU (1) AU2002212734A1 (ja)
CA (1) CA2428184C (ja)
DE (1) DE60112790T2 (ja)
ES (1) ES2247177T3 (ja)
WO (1) WO2002038554A1 (ja)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003095435A1 (fr) * 2002-05-09 2003-11-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amides
WO2005014559A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Astellas Pharma Inc. アミド誘導体
WO2006082820A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Astellas Pharma Inc. 性器ヘルペス治療剤
WO2006082822A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Astellas Pharma Inc. アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤
JP2006241144A (ja) * 2005-02-03 2006-09-14 Astellas Pharma Inc テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物
JP2006241145A (ja) * 2005-02-02 2006-09-14 Astellas Pharma Inc テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体の製造方法
JP2007523087A (ja) * 2004-02-11 2007-08-16 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｌｘｒモジュレーターとしての化合物および組成物
JP2007537179A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換チオフェン−２−カルボン酸アミド、その製法及び薬物としての使用
WO2010047295A1 (ja) 2008-10-20 2010-04-29 アステラス製薬株式会社 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬
WO2020109389A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Innovative Molecules Gmbh Helicase primase inhibitors for treating cancer in a combination therapy with oncolytic viruses

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
ES2355421T3 (es) * 2005-02-02 2011-03-25 Astellas Pharma Inc. Agente preventivo o terapéutico para enfermedades asociadas con el virus herpes.
KR101097533B1 (ko) * 2006-08-30 2011-12-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｇｌｙｔ-1 억제제
EP2280601A4 (en) * 2008-02-21 2012-08-29 Sequoia Pharmaceuticals Inc AMINO ACID HEMMER OF CYTOCHROM P450
WO2012037119A2 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Microbiotix, Inc. Inhibitors of viral entry into mammalian cells
EP2647622B1 (en) * 2010-12-03 2017-04-19 Fujitsu Limited Kinesin spindle protein inhibitors and application thereof
CN103275034B (zh) * 2013-04-16 2015-07-08 南京工业大学 一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024343A1 (en) * 1995-12-29 1997-07-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties
WO1999042455A1 (en) * 1998-02-19 1999-08-26 Tularik Inc. Antiviral agents
WO2000029399A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024343A1 (en) * 1995-12-29 1997-07-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties
US6057451A (en) * 1995-12-29 2000-05-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-herpesvirus compounds and methods for identifying, making and using same
WO1999042455A1 (en) * 1998-02-19 1999-08-26 Tularik Inc. Antiviral agents
WO2000029399A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SIMONEAU BRUNO: "Helicase-primase inhibitors as novel anti-HSV agents", CHIMIA, vol. 53, no. 6, 1999, pages 297 - 298, XP002908530 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003095435A1 (fr) * 2002-05-09 2003-11-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amides
US7465748B2 (en) 2003-08-08 2008-12-16 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
WO2005014559A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Astellas Pharma Inc. アミド誘導体
JPWO2005014559A1 (ja) * 2003-08-08 2006-10-05 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体
JP4549974B2 (ja) * 2003-08-08 2010-09-22 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体
CN100445271C (zh) * 2003-08-08 2008-12-24 安斯泰来制药有限公司 酰胺衍生物
AU2004263448B2 (en) * 2003-08-08 2009-02-05 Astellas Pharma Inc Amide derivatives
KR101157074B1 (ko) * 2003-08-08 2012-06-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아미드 유도체
JP2007523087A (ja) * 2004-02-11 2007-08-16 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｌｘｒモジュレーターとしての化合物および組成物
JP2007537179A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換チオフェン−２−カルボン酸アミド、その製法及び薬物としての使用
WO2006082820A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Astellas Pharma Inc. 性器ヘルペス治療剤
WO2006082822A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Astellas Pharma Inc. アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤
JP2006241145A (ja) * 2005-02-02 2006-09-14 Astellas Pharma Inc テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体の製造方法
JP2006241144A (ja) * 2005-02-03 2006-09-14 Astellas Pharma Inc テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物
WO2010047295A1 (ja) 2008-10-20 2010-04-29 アステラス製薬株式会社 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬
WO2020109389A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Innovative Molecules Gmbh Helicase primase inhibitors for treating cancer in a combination therapy with oncolytic viruses

Also Published As

Publication number Publication date
CA2428184A1 (en) 2002-05-16
JPWO2002038554A1 (ja) 2004-03-18
US6949543B2 (en) 2005-09-27
EP1340750A1 (en) 2003-09-03
US20040034232A1 (en) 2004-02-19
CN1473157A (zh) 2004-02-04
AU2002212734A1 (en) 2002-05-21
ES2247177T3 (es) 2006-03-01
CA2428184C (en) 2010-03-30
ATE302197T1 (de) 2005-09-15
DE60112790D1 (de) 2005-09-22
EP1340750B1 (en) 2005-08-17
KR20030045180A (ko) 2003-06-09
JP3913172B2 (ja) 2007-05-09
EP1340750A4 (en) 2004-01-21
DE60112790T2 (de) 2006-05-18
EP1340750B8 (en) 2005-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002038554A1 (fr) Derives amides
JP5520301B2 (ja) 強力なｈｃｖ阻害剤である２−チアゾリル−４−キノリニル−オキシ誘導体の結晶形態
JP4549974B2 (ja) アミド誘導体
JPWO2002062775A1 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
KR20030026979A (ko) 디시아노피리딘 유도체를 포함하는 의약
AU2009222198B2 (en) Pyrrolidine derivatives
WO2008054454A2 (en) Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents
JP2002511491A (ja) パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害による寄生虫病の治療
JP2007528397A (ja) Ｖｌａ−４アンタゴニスト
KR20130032848A (ko) 이미드를 포함하는 바이싸이클릭 아졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
CA3008485C (en) Alkynyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
CA2844091A1 (en) Quinazolinone analogs and use of quinazolinone analogs for treating or preventing certain viral infections
JPWO2006082821A1 (ja) ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤
WO2003095435A1 (fr) Derives d&#39;amides
JP2004026819A (ja) 医薬組成物
JP3623228B1 (ja) テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体
WO1999032459A1 (fr) Inhibiteurs de la chymase
JP2004026818A (ja) アミド誘導体又はその塩
JPWO2006082822A1 (ja) アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤
JP2005089451A (ja) アミド誘導体又はその塩

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002541089

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2428184

Country of ref document: CA

Ref document number: 018184316

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020037006347

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10416371

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001981033

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020037006347

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001981033

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001981033

Country of ref document: EP