WO2002016404A1 - Derive de peptide cyclique - Google Patents

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WO2002016404A1
WO2002016404A1 PCT/JP2001/007213 JP0107213W WO0216404A1 WO 2002016404 A1 WO2002016404 A1 WO 2002016404A1 JP 0107213 W JP0107213 W JP 0107213W WO 0216404 A1 WO0216404 A1 WO 0216404A1
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hydrogen atom
tert
compound
amino
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PCT/JP2001/007213
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Hiroharu Matsuoka
Tsutomu Sato
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic peptide derivative which exhibits motilin receptor antagonistic activity and is useful as a medicament.
  • Motilin one of the gastrointestinal hormones, is a linear peptide composed of 22 amino acids and is known to regulate gastrointestinal motility in mammals including humans.
  • the motilin receptor was known to mainly exist in the upper gastrointestinal tract, such as the stomach and duodenum. J. Physiol., 262, G50-G55 (1992)), suggesting that motilin may be involved in lower gastrointestinal motility as well as upper gastrointestinal motility.
  • Irritable bowel syndrome patients with diarrhea symptoms It has been reported that irritable bowel syndrome patients under stress show hypermotilinemia (P rest on eta 1., Gut, 26, 1059-1064 (1985). Fukud oeta 1., Tooku J. Ep. Med., 151, 373-385 (1987)), suggesting that elevated blood motilin may be involved in this disease state.
  • Other conditions in which hypermotilinemia has been reported include Crohn's disease, ulcerative colitis, colitis, diabetes, obesity, malabsorption syndrome, bacterial diarrhea, atrophic gastritis, and post-gastrointestinal resection. .
  • motilin receptor antagonists may be able to ameliorate conditions in which blood motilin is elevated, such as irritable bowel syndrome.
  • JP-A-7-138284 discloses a cyclic peptide derivative.
  • This cyclic peptide derivative has been used as a pharmacological tool in studies of the effects of motilin on gastrointestinal motility and in research and development of drugs in this field.
  • motilin antagonist activity is not sufficient, and development of a cyclic peptide derivative having higher activity is desired. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a cyclic peptide derivative having a motilin receptor antagonistic action and useful as a medicine.
  • the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of developing a novel cyclic peptide derivative having a better motilin receptor antagonist activity, and as a result, the general formula
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino group which may have a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or —CO—R 7 .
  • R 7 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. You.
  • V represents a carbonyl group or a methylene group.
  • W represents a carbonyl group or a methylene group.
  • X represents a carbonyl group or a methylene group.
  • Y represents a sulfonyl group or a methylene group.
  • Z represents a carbonyl group or a methylene group.
  • m represents a number from 0 to 2.
  • n a number from 0 to 3.
  • R 2 is an amino group
  • R 3 , R 4 , R 5, and R 6 are all hydrogen atoms
  • V is a methylene group
  • W, X, Y, and Z are Excludes compounds in which all are carbonyl groups and m and n are both 1. ) Or a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a medicine containing the compound represented by the general formula (1), a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Furthermore, the present invention provides a motilin receptor antagonist containing the above compound, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, the present invention also provides a gastrointestinal motility inhibitor containing the above compound, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Furthermore, there is provided a therapeutic agent for hypermotility, which comprises the above compound, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 'The above compound, its hydrate or its pharmaceutically acceptable salt can be used to produce a medicament or a pharmaceutical composition such as a motilin receptor, a gastrointestinal motility inhibitor, a therapeutic agent for hypermotility, etc. May be used.
  • a method for treating hypermotilinemia using the above compound, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • a treatment method is provided.
  • a step of administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of the compound, a hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method is provided that includes a tip.
  • R 3 R 4 R 5 R 6 m and n have the same meanings as defined in the above general formula (1).
  • P 2 represents a hydrogen atom or a protecting group for a phenolic hydroxyl group.
  • P 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for a propyloxyl group.
  • P 4 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group.
  • P 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group.
  • R 2 ′ represents a hydrogen atom or an amino group which may have a protected substituent.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (4):
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 2 ′, m and n have the same meanings as in the above general formula (3).
  • P 6 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carbonyl group.
  • P 7 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group.
  • the substituent of the phenyl group which may have a substituent in 1 ⁇ includes a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, an amino group, a nitrile group Is more preferable, a halogen atom is more preferable, and a fluorine atom is particularly preferable.
  • the phenyl group may have one or more identical or different substituents. The number of substituents is preferably 1-3, more preferably 1.
  • the phenyl group which may have a substituent in is a phenyl group, 4
  • the heterocyclic ring of the optionally substituted heterocyclic ring in 1 ⁇ is an aliphatic or aromatic group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. And a 7-membered monocyclic or condensed ring. Specific examples include a pyridyl group, a furyl group, a chenyl group, an indolyl group, a ginolinyl group, a benzofuryl group, and a tetrahydroisoquinolyl group. Is preferred.
  • Examples of the substituent of the heterocyclic ring which may have a substituent in the above include a hydroxyl group, an amino group, a propyloxyl group, a methoxy group, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, and an oxo group.
  • the ring may have one or more of the same or different substituents described above.
  • a 3-indolyl group is preferable.
  • 1 ⁇ is a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a, a 3,4-difluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 3-phenyl group
  • Preferred are a phenyl group, 3,4-dichlorophenyl group and a 3-indolyl group, and more preferred is a 4-fluorophenyl group.
  • Examples of the substituent of the amino group which may have a substituent in R 2 include, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methyl group and an ethyl group. preferable. Further, the amino group may have one or more same or different substituents as described above.
  • R 2 as the amino group which may have a substituent group, is by connexion replaced in the same or different One straight or branched alkyl-shaped carbon number 1-3 on one or more than Amino groups, such as amino groups, methylamino groups, A lumino group, a dimethylamino group and the like are preferable, and an amino group is particularly preferable.
  • R 2 has the above definition, but R 2 is preferably an amino group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an acetyl group.
  • V is preferably a methylene group.
  • W is preferably a carbonyl group or a methylene group.
  • X is preferably a carbonyl group or a methylene group.
  • Y is preferably a carbonyl group.
  • a carbonyl group is preferable.
  • m is preferably 0 or 1.
  • n is preferably 0, 1 or 2.
  • the sum of m and n is 1, 2 or 3.
  • the compound represented by the general formula (1) is a monofluorophenyl group
  • R 2 is an amino group
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a methyl group or an acetyl group
  • V is a methylene group
  • W is a luponyl group or a methylene group
  • X is a Is a luponyl group or a methylene group
  • Y is a carbonyl group
  • Z is a carbonyl group
  • m 0 or 1
  • n is 0, 1 or 2 or Compounds that are 3 are preferred.
  • the compounds represented by the general formulas (2) to (4) are useful as intermediates for producing the compound represented by the general formula (1).
  • protecting groups for an amino group, a carboxyl group and a phenolic hydroxyl group are defined. Examples of such protecting groups are as follows.
  • amino-protecting group examples include a benzyloxycarbonyl group and t 1-butoxycarbonyl group, 9-fluoroenylmethyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl group, benzoyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, benzenesulfonyl And functional groups known to be useful as amino-protecting groups such as p-toluenesulfonyl group, trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, benzyl group and benzyloxymethyl group.
  • a benzyloxycarbonyl group and a t-butoxycarbonyl group are preferred.
  • Examples of the protective group (P 3 and P 6 ) for the lipoxyl group include methyl, ethyl, t-butyl, aryl, benzyl, 2,2,2-trichloroethyl, trimethylsilyl, and t-butyl.
  • Functional groups known to be useful as protecting groups for carbonyl groups such as butyldimethylsilyl group are exemplified, and a methyl group, a benzyl group and a t-butyl group are preferred.
  • Examples of the phenolic hydroxyl-protecting group (P 2 ) include a methyl group, a methoxymethyl group, a benzyloxymethyl group, a 2-methoxyethoxymethyl group, a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, a tetrahydropyrael group, Aryl, t-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, methoxy Functional groups known to be useful as protecting groups for phenolic hydroxyl groups, such as a carbonyl group, a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl group, and a t-butoxycarbonyl group, are preferred, and a benzyl group is preferred.
  • Examples of the acid forming a salt of the compound represented by the formula (1), (2), (3) or (4) include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and phosphoric acid And acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfo And organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and phosphoric acid And acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfo And organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • the compounds of the present invention have optical isomers, and each optical isomer and a mixture thereof are all included in the present invention.
  • the compound of the present invention can also be obtained as a hydrate of the compound represented by the formula (1), (2), (3) or (4).
  • amino acids, protecting groups, and reagents constituting a peptide may be represented by the following abbreviations. .
  • Tyr tyrosine
  • Z benzyloxycarbonyl
  • Boc tert- (or t-) butoxycarbonyl
  • CMP I 2-methyl-1-methylpyridinium moss
  • PyC IU chloro-N, N, N,, N, monobis (tetramethylene) formamidinium hexafluorophosphate
  • PyB rop bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate
  • BOP benzotriazole-1-yloxystris ( Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate
  • HATU 0— (7-azabenzotriazole-1yl) 1-1,1,3,3-tetramethylperonium hexafluoro Phosphate
  • WSC I N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropyl carbodiimide
  • DIC N, N, diisopropyl carbopimide
  • DCC
  • the compound of the present invention can be produced by either a solid phase method or a liquid phase method.
  • Solid When the production is carried out by the phase method, an automatic organic synthesizer can be used, but it can also be carried out by manual operation.
  • the compound of the present invention can be produced starting from a known compound by the method of Reaction Scheme 1, Reaction Scheme 2 or Reaction Scheme 3 described below, or a method in which a part is appropriately changed depending on the target compound to be produced. Can be. Further, the compound of the present invention can also be obtained by appropriately applying a specific production method described in Examples described later.
  • a compound in which V is a methylene group and W, X, Y and Z are carboxy groups can be obtained by using a reagent having a desired group based on the following reaction formula 1. Can be manufactured.
  • P 4 and P 5 represent an amino-protecting group
  • P 2 represents a hydrogen atom or a phenolic hydroxyl-protecting group
  • P 3 represents a hydroxyl group-protecting group
  • R 2 ′ represents a hydrogen atom or an amino group which may have a protected substituent, and the other symbols have the same meanings as defined in claim 1.
  • compound 1 (described in Example 1 (1) of JP-A-2000-44595) is converted into compound 2 by protecting the amino group of compound 1 and then If necessary, it can be carried out by protecting the phenol group.
  • P 2 is a hydrogen atom
  • compound 1 is subjected to benzyloxycarbonyl reaction in a mixed solvent of dioxane and water under ice or at room temperature in the presence of a base such as sodium carbonate.
  • Compound 2 can be obtained by reacting with a protecting group-introducing reagent such as lid or di-tert-butyl dicaponate.
  • Conversion of compound 2 to compound 3 can be carried out by treating the methyl ester group of compound 2 with a base and hydrolyzing it.
  • compound 3 can be obtained by stirring compound 2 with a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide in a mixed solvent of methanol and water or dioxane and water at ice temperature or at room temperature. .
  • Conversion of compound 3 to compound 4 can be performed by reacting compound 3 with a methylating agent or an ethylenic agent in the presence of a base. Specifically, it reacts with methyl iodide, dimethyl sulfate, or thiol iodide in DMF, in THF, or in a mixed solvent of DMF and THF in ice and in the presence of a base such as sodium hydride. By doing so, compound 4 can be obtained. At this time, phenolic hydroxyl group is preferably protected by P 2.
  • the compound in which 'R 4 is a hydrogen atom does not require this methizolelation or ethylation reaction.
  • Conversion of compound 4 to compound 6 is performed by reacting compound 4 with compound 5.
  • the hydroxyl group of compound 4 and the amino group of compound 5 are known.
  • the condensation can be carried out by using a conventional condensing reagent. Specifically, Compound 4, Compound 5 and CMP I, BOP, PyC IU, PyB rop, HATU, DCC, DIC, WSC I, DPPA, using THF or DMF or methylene chloride as the reaction solvent Compound 6 can be obtained by mixing and stirring one of the condensing agents such as CDI.
  • compound 5 When Compound 5 is commercially available, it may be obtained and used. If not commercially available, compound 5 wherein R 5 is a hydrogen atom can be prepared by esterifying the corresponding amino acid, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ 5-amino acid. When R 5 is a methyl group or an ethyl group, the amino group of the corresponding Q!-, ⁇ -, ⁇ -, or ⁇ -amino acid ester can be converted in the same manner as described in the conversion of compound 1 to compound 2.
  • a base such as TEA, DIEA, NMM, pyridine, or DMAP
  • an additive such as HOBT
  • the amino protecting group is removed by an ordinary method. It can be obtained by protecting.
  • Conversion of compound 6 to compound 7 can be carried out by deprotecting the amino protecting group P 1 of compound 6.
  • Specific methods for deprotection include a hydrogenolysis reaction using a palladium catalyst when Pi is a benzyloxycarbonyl group, and an acid treatment with TFA or the like when Pi is a t-butoxycarbonyl group.
  • Conversion of compound 7 to compound 9 is performed by reacting compound 7 with compound 8.
  • This reaction can be carried out by condensing the amino group of compound 7 and the carbonyl group of compound 8 using a known ordinary condensing reagent.
  • compound 9 can be obtained in the same manner as in the conversion of compound 4 to compound 6.
  • Compound 8 is commercially available, it may be obtained and used.
  • the compound corresponding to compound 8 and the ⁇ -amino group and side chain amino group corresponding to R 3 and R 6 were protected by ⁇ 4 and ⁇ 5 respectively ( ⁇ 4 , ⁇ (5 is preferably a different protecting group.)
  • the compound can be obtained by simultaneously methylating two protected amino groups in the same manner as described in the conversion of compound 3 to compound 4.
  • R 3 and R 6 are both methyl groups Compound 8 other than the above can also be produced by appropriately applying this method.
  • Conversion of the compound 9 to compound 1 0 can be carried out by Rukoto be deprotected Amino protecting group P 4 of the compound 9.
  • Specific methods for deprotection include a hydrogenolysis reaction using a palladium catalyst when P 4 is a benzyloxycarbonyl group, and an acid treatment with TFA or the like when P 4 is a t-butoxycarbonyl group.
  • Conversion of compound 10 to compound 12 is carried out by reacting compound 10 with compound 11.
  • This reaction can be performed by condensing the amino group of compound 10 and the carboxyl group of compound 11 using a known ordinary condensing reagent.
  • compound 12 can be obtained in the same manner as in the conversion of compound 4 to compound 6. If the compound 11 is commercially available, it may be obtained and used.
  • compound 11 in which R 2 ′ is a protected methylamino group is a compound corresponding to compound 11 and a group corresponding to R 2 ′ is a protected amino group
  • the compound can be obtained by methylation in the same manner as described in the conversion of compound 3 to compound 4.
  • Compound 11 in which the group corresponding to R 2 ′ is other than a protected amino group can also be produced by appropriately applying this method.
  • Conversion of the compound 1 2 Compound 1 be carried out by Compound 1 2 Amino protecting group P 5, Cal Pokishiru protecting group P 3 and phenolic protecting group P 2, to protect the same time or stepwise Datsuho it can.
  • P 5 Gabe Nji Ruo carboxymethyl Cal Poni Le group P 3 Gabe Njiru group
  • P 2 Gabe For Njiru group hydrogenolysis reaction using a palladium catalyst P 5 Is a t-butoxycarbonyl group, an acid treatment such as TFA when P 3 is a t-butyl group, and an alkali hydrolysis when P 3 is a methyl group.
  • the conversion of compound 13 to compound 14 is performed by intramolecular cyclization of the amino group and carbonyl group of compound 13 using a condensing reagent known to be useful for a macrocycle formation reaction. be able to. Specifically, for example, using DMF, BOP, and pyridine as a reaction solvent, a condensing agent, and a base, respectively, under diluent conditions (the concentration of compound 13 is about 0.05 to 0.02 M Compound 14 can be obtained by stirring at room temperature, preferably at 0.01 M).
  • the conversion of compound 14 to compound 15 can be carried out by deprotecting the: optionally protected amino group in the compound 14 where 2 ′ is protected.
  • compounds in which V and X are methylene groups and W, Y and Z are carbonyl groups are produced by using a reagent having a desired group based on the following reaction formula 2. be able to.
  • P 2 represents a hydrogen atom or a protecting group for a phenolic hydroxyl group
  • P 3 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • R 2 ′ represents a hydrogen atom or a purpose.
  • R 2 of the compound is an amino group which may have a substituent
  • R 7 is a formyl group
  • _CH 2 HaI H a 1 is chlorine atom, a bromine atom, a c androgenic atom such as an iodine atom
  • H a 1 is chlorine atom, a bromine atom, a c androgenic atom such as an iodine atom
  • one CH 2 OS0 2 R R is a methyl group, Torifuruoromechi group, represents a tosyl group
  • the Amino group It represents a functional group capable of forming a bond upon reaction, and other symbols have the same meanings as in claim 1.
  • the conversion of compound 9 to compound 16 can be carried out by simultaneously or stepwise deprotecting the amino protecting group P 5 , the carboxyl protecting group P 3 and the phenol protecting group P 2 of compound 9. it can.
  • deprotection for example, P 5 Gabe Nji Ruo propoxycarbonyl sulfonyl group, P 3 Gabe Njiru group, P 2 Gabe For Njiru group hydrogenolysis reaction using a palladium catalyst, When P 5 is a t-butoxycarbonyl group, and when P 3 is a t-butyl group, acid treatment with TFA or the like is performed. When P 3 is a methyl group, hydrolysis with alcohol is used.
  • the conversion of compound 16 to compound 17 can be carried out by subjecting the amino group and hepoxyl group of compound 16 to intramolecular cyclization using a condensation reagent known to be useful for a macrocycle formation reaction. it can. Specifically, for example, using DMF, BOP, and pyridine as a reaction solvent, a condensing agent, and a base, respectively, under a dilution condition (the concentration of compound 16 is about 0.005 to 0.02 M, preferably 0.01 M
  • the compound 17 can be obtained by stirring at room temperature with).
  • Conversion of the compound 17 to compound 18 can be carried out by the Amino protecting group P 4 of the compound 17 Datsuho protection.
  • Specific methods for deprotection include, for example, when P 4 is a benzyloxycarbonyl group, a hydrogenolysis reaction using a palladium catalyst, and when P 4 is a t-butoxycarbonyl group, treatment with an acid such as TFA. is there.
  • the conversion of compound 18 to compound 20 is carried out by reacting compound 18 with compound 19.
  • R 7 of compound 19 is a formyl group
  • this formyl group and the amino group of compound 18 are reduced to form a bond, specifically, for example, using methanol or acetonitrile as a reaction solvent.
  • Compound 18 and compound The mixture can be carried out by adding sodium cyanoborohydride to the mixture of No. 19, further adding acetic acid and stirring. If such R 7 gar CH 2 Ha 1 or a CH 2 OS_ ⁇ 2 R of compound 19 can be carried out by alkylation of the Amino group of Compound 18.
  • a compound in which R 7 is a formyl group and R 2 ′ is a protected amino group which may be substituted is, for example, a compound in the compound 11 used in the reaction formula 1.
  • the conversion of compound 20 to compound 21 can be carried out by deprotecting R 20 ′ of compound 20 in the case where R 2 ′ is a protected amino group which may be substituted. Specifically, when the amino protecting group of R 2 ′ is a benzyloxycarbonyl group, catalytic hydrogenation reaction is performed, and when the amino protecting group of t 2 -butoxycarbonyl group is an acid treatment with TFA or the like. When R 2 ′ is a hydrogen atom, compound 21 is the target compound.
  • a compound in which R 6 is an acetyl group, V and W are methylene groups, and X, Y and Z are carbonyl groups is a desired compound based on Reaction Formula 3 shown below. It can be produced by using a reagent having a group.
  • P, P 4,? 5 hours? 7 represents a protecting group for an amino group
  • P 2 represents a hydrogen atom or a protecting group for a phenolic hydroxyl group
  • P 6 represents a protecting group for a carboxyl group
  • R 2 ′ represents a hydrogen atom or a purpose.
  • R 2 of the compound is an amino group which may have a substituent
  • R 8 is a formyl group, —CH 2 Ha l
  • Ha represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • an amino group such as a CH 2 ⁇ S ⁇ 2 R
  • R represents a methyl group, a trifluoromethyl group, a tosyl group, etc.
  • a functional group capable of forming a bond by reacting with, and the other symbols have the same meanings as in claim 1.
  • the conversion of compound 4 to compound 22 can be carried out by sequentially performing esterification of the carbonyl group of compound 4 with P 6 and deprotection of the amino protecting group Pi and the phenol protecting group P 2 .
  • benzyl esterification of a propyloxyl group is a condensation reaction with benzyl alcohol
  • t-butyl esterification is a reaction with isobutene and an acid
  • methyl esterification is a reaction with methanol or a methylation reaction with diazomethane, etc. it is possible to perform P 6 esterified with.
  • Methods for deprotection of the amino-protecting group include treatment with an acid such as TFA for a t-butoxycarboxy group, and hydrogenolysis using a palladium catalyst for a benzyloxycarbonyl group.
  • an acid such as TFA for a t-butoxycarboxy group
  • hydrogenolysis using a palladium catalyst for a benzyloxycarbonyl group When the phenol protecting group P 2 is a t-butyl group or a benzyl group, P 2 can be deprotected simultaneously with deprotection of Pe.
  • R 4 is a hydrogen atom and P 6 is a methyl group, compound 1 is obtained.
  • Conversion of compound 22 (or compound 1) to compound 24 is performed by reacting compound 22 (or compound 1) with compound 23.
  • This reaction can be carried out by condensing the amino group of compound 22 (or compound 1) with the carbonyl group of compound 23 using a known ordinary condensing reagent.
  • compound 24 can be obtained in the same manner as in the conversion of compound 4 to compound 6 described in Reaction Scheme 1. If the compound 23 is commercially available, it may be obtained and used. When it is not commercially available, it can be produced by applying the method for producing compound 8 described in Reaction Scheme 1.
  • Conversion of the compound 2 4 to Compound 2 5 can be performed by the Amino protecting group P 4 of Compound 2 4 Datsuho protection.
  • Specific methods for deprotection include a hydrogenolysis reaction using a palladium catalyst when P 4 is a benzyloxycarbonyl group, and an acid treatment with TFA or the like when P 4 is a t-butoxycarbonyl group. .
  • the conversion of compound 25 to compound 26 is performed by reacting compound 25 with compound 11 used in Reaction Scheme 1. This reaction can be carried out by condensing the amino group of compound 25 with the carbonyl group of compound 11 used in Reaction Scheme 1 using a known ordinary condensing reagent. Specifically, compound 26 can be obtained in the same manner as in the conversion of compound 4 to compound 6 described in Reaction Scheme 1. Conversion of the compound 2 6 to Compound 2 7 can be performed by the Amino protecting group P 5 of the compound 2 6 Datsuho protection. Specific methods of deprotection include a hydrogenolysis reaction using a palladium catalyst when P 5 is a benzyloxycarbonyl group, and an acid treatment with TFA or the like when P 5 is a t-butoxycarbonyl group.
  • Conversion of compound 27 to compound 29 is performed by reacting compound 27 with compound 28.
  • R 8 of compound 28 is a formyl group
  • the compound forms a bond reductively with the amino group of compound 27.
  • methanol or acetonitrile is used as a reaction solvent to give compound 2
  • the reaction can be performed by adding sodium cyanoborohydride to a mixture of 7 and compound 28, further adding acetic acid, and stirring.
  • R 7 of compound 28 is —CH 2 H a1 or —CH 2 ⁇ S 0 2 R or the like, the reaction can be carried out by alkylating the amino group of compound 27.
  • the compound in which R 8 is a formyl group in the compound 28 is, for example, a carboxylyl group of a compound which is a compound corresponding to the compound 28 and the group corresponding to R 8 is a propyloxyl group.
  • a carboxylyl group of a compound which is a compound corresponding to the compound 28 and the group corresponding to R 8 is a propyloxyl group can be obtained by reducing to a hydroxymethyl group with polan or the like, and then oxidizing the hydroxymethyl group to a formyl group by the Swern method or the like.
  • the propyloxyl group of the compound corresponding to compound 28, wherein R 8 is a carboxyl group was condensed with N, O-dimethylhydroxylamine to be converted to an N-methoxy-N-methylcarbamoyl group. After that It can also be obtained by reducing an N-methoxy-N-methylcarbamoyl group with lithium aluminum hydride.
  • Conversion of compound 29 to compound 30 can be performed by acetylating the secondary amino group of compound 29. Specifically, for example, using methylene chloride, THF, ethyl acetate, etc. as a reaction solvent, TEA, DIEA, pyridine, DMA
  • An acetylating agent such as acetyl chloride, acetic anhydride and a compound in the presence of a base such as P
  • Compound 31 is converted to compound 32 by subjecting the amino group and carbonyl group of compound 31 to intramolecular ring transfer using a condensation reagent known to be useful for a macrocycle formation reaction. It can be carried out. Specifically, for example, using DMF, BOP and pyridine as a reaction solvent, a condensing agent, and a base, respectively, under a dilution condition (concentration of compound 31 is about 0.005 to 0.02: ⁇ 1 Compound 32 can be obtained by stirring at room temperature, preferably at 0.01 M).
  • the conversion of compound 32 to compound 33 can be carried out by deprotection of compound 32 when R 2 ′ is a protected and optionally substituted amino group. Specifically, a hydrogenolysis reaction using a palladium catalyst when the amino protecting group of R 2 ′ is a benzyloxycarbonyl group, and a hydrogenolysis reaction using t-butoxycarbonyl group
  • Example 1 The compounds of the present invention can also be produced by applying the specific production methods described in the following examples.
  • Example 2 The compounds of the present invention can also be produced by applying the specific production methods described in the following examples.
  • Tables A-1 and A-2 show the chemical structural formulas of the example compounds.
  • Bo c—Phe (4-F) i N—Me—L ys—Ty r (3-tert-Bu)-/ 3-A 1 a-OH 2.02 g (2.83 mmo 1) was converted to DMF.
  • a mixed solution of 140 ml and pyridine 140 ml was added, and 3.13 g (7.08 mmo 1) of the B ⁇ P reagent was added thereto, followed by stirring at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction solution, followed by extraction with acetic acid E chill. Saturated NH 4 C 1 water, saturated N aHC0 3 7j, and a saturated sodium chloride solution.
  • the aqueous layer was neutralized with 2N hydrochloric acid, and then acidified with a 10% aqueous solution of citric acid. Extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 5.0 g (78%) of a crude product of the title compound. .
  • the above crude compound 1.98 g (2.60 mmo 1) was prepared as a mixed solution of 130 ml of DMF and 130 ml of pyridine, and 3.45 g (7.8 Ommo 1) of BOP reagent was added, followed by stirring at room temperature for 26 hours. did.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer with 10% Kuen acid aqueous solution washed sequentially with saturated NaHC_ ⁇ 3 Water Contact and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Boc_N_Me_Lys (Z) -Tyr (3-tert-Bu) -NM e-j3 -A1a-OBz1.17 g (87%) was obtained.
  • a 1 a— ⁇ B z 14.00 g (4.19 mm 400 mg of 10% palladium carbon was added to a solution of o) 1 in 84 ml of methanol, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. After filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and Boc—Phe (4-F) -N-Me-Lys-Tyr (3-tert-Bu) —N—Me-i3-A1a-OH 3.05 g (100%) were obtained.
  • a 1 a—OH 2.25 g (3.09mmo 1 ) was made into a mixed solution of DMF 150m pyridine 150m1, 4.10 g (9.27mmo 1) of B ⁇ P reagent was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction solution, followed by extraction with acetic acid Echiru, 10% CuS_ ⁇ 4 water, saturated NaHC_ ⁇ 3 water, and a saturated saline.
  • Bo c— Phe (4-F) _N— Me—Lys (Me) -Ty r (3-tert-Bu) -iS-A 1 a-OH 2.30 g (3.16 mmo 1)
  • a mixed solution of 150 ml of DMF and 150 ml of pyridine was added, 4.19 g (9.48 mmol) of BOP reagent was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline.
  • reaction solution was extracted with pressurized forte acetate Echiru, 10% Kuen acid solution, and a saturated NaHCO 3 water and saturated saline. After the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.49 g (82%) of N- (Boc-3-tert-Bu-tyrosyl) -1-aminobutyryl acid benzyl ester. .
  • 1.28 g (4.5 lmmo 1) of -OH in 2 ml of THF was added 1.26 g (4.92 mmo 1) of CMP I and TE under ice-cooling.
  • a 1.14 ml (8.2 Ommo 1) was added, and the mixture was brought to room temperature and stirred for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline.
  • H-Ty r (3-tert-Bu) - ⁇ - ⁇ 1 aO t Bu 1.90 g (5.22 mmo 1) and Z_N—Me—Lys (Bo c) -OH 2.18 g (5.74 mmo l) of DMF 17.5m1 solution under ice-cooling, HOB t 705mg
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was sequentially washed with getyl ether and chloroform to obtain a solid.
  • the obtained solid was dissolved in methanol (50 ml), 10% palladium carbon (30 Omg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere overnight.
  • reaction solution was extracted with pressurized forte acetate Echiru, 10% Kuen acid solution, and a saturated NaHCO 3 water and saturated saline.
  • Bo c— Ph e (4-F) — N— M e _ ⁇ ⁇ -acetyl- ⁇ — (3-aminopropyl) Lys— Ty r (3-tert-Bu) -OH 1.10 g (1. 48 mmo 1) was used as a mixed solution of 75 ml of DMF and 75 ml of pyridine, and 1.96 g (4.44 mmo 1) of B ⁇ P reagent was added thereto, followed by stirring at room temperature for 18 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, extracted with ethyl acetate, and washed sequentially with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline.
  • 1.41 g (4.96 mmo 1) of OH in 45 ml of THF add 1.38 g (5.4 lmmo 1) of CMP I and 1.38 m 1 (9.92 mmo 1) of TEA under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline.
  • H-Ty r (3— tert— Bu) — / 3— A 1 a— O-tert— B u 3.97 g (10.9 mm o 1) and Fmo c— N— M e— Lys (Bo c) — ⁇ H 5.26 g (10.9 mmo 1) in 40 ml of DMF, H ⁇ Bt 1.47 gmg (10.9 mmo 1), NMM 1.25 ml (10.9 [0111] 1) 1.09 g (10.9 mmo 1) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the obtained crude Z—PhN-Me-Lys-Ty r (3-tert-Bu) — / 3—A1a—OH was used as a mixed solution of 380 ml of DMF and 380 ml of pyridine, and the BOP reagent 9.99 g (22.6 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the motilin receptor binding activity of the compound of the present invention was examined by the following method [Van trappeneta1., Regu1.Peptides, 15, 143 (1986)].
  • the duodenum was excised from the slaughtered egret, the mucous membrane was detached, and homogenized in a 5 OmM Tris solution to obtain a protein solution. After incubating the protein solution with 125 I motilin at 25 pM for 2 hours at 25 ° C., the radioactivity bound to the protein was measured by T-counter (COBRA II TM , model 5005, Packard). A radiation activity of protein liquid when nothing was added to the incubated solution, specific binding of the difference of a large excess of motilin (10- 7 M) radioactivity upon addition of the motilin and motilin receptor was considered.
  • the concentration (IC 50 , nM) at which the specific binding between motilin and the motilin receptor was reduced to 50% was determined. Also, As a comparative example, was also determined IC 5Q of the compound represented by the following formula is a cyclic peptide derivative having Mochirin'an evening agonist activity (5) (compound described in JP-A-7 138 284). The results are shown in Table B-1.
  • Duodenal specimens (5 XI 5 mm) removed from sacrificed egrets were filled with Krebs solution28. (: Suspended in the longitudinal muscle direction in a constant temperature bath (or gan bath 10m 1). A gas mixture (95% 0 2 , 5% C 0 2 ) was continuously aerated through the Krebs solution to reduce the contraction of the duodenal specimen. Recordings were made isotonic (load 1 g) via an isotonic transducer (isoton on ictransducer, ME-3407. ME Commercial, Tokyo, Japan). the extent of the that by the acetylcholine 10- 4 M concentration contracted as 100%, showed a percentage of it.
  • Example 1-8 10 compounds synthesized in the above, to determine the effect on the concentration-dependent contraction by the motilin added in a constant temperature bath, was calculated pA 2 value (see: "drug receptor" Takayanagi Issei, Nanzan-do). The results are shown in Table B-1. As a comparative example, the results of the compound represented by the formula (5) are also shown. Table B-1
  • Table B-1 shows that the compound of the present invention has excellent motilin receptor activity compared to the compound of Comparative Example. Industrial applicability
  • the compound of the present invention has a motilin receptor antagonist or the like, and is useful as a medicament such as a therapeutic drug for irritable bowel syndrome.

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Description

環状べプチド誘導体 技術分野
本発明は、 モチリンレセプターアンタゴニスト作用等を示し、 医薬として有用 な、 環状ペプチド誘導体に関するものである。 J景技術
消化管ホルモンの 1つであるモチリンは、 22個のアミノ酸からなる直鎖のぺ プチドであり、 ヒトを含む哺乳動物の消化管運動を調節していることが知られて いる。 モチリンレセプターは、 上部消化管である胃や十二指腸に主に存在するこ とが知られていたが、 近年、 下部消化管の大腸にも存在することが認められ （W i l l i am e t a 1. , Am. J. Phy s i o l. ， 262, G 50 - G55 (1992) ) 、 上部消化管運動ばかりでなく、 下部消化管運動にもモチ リンが関与する可能性が示されている。
下痢症状を示す過敏性腸症候群患者ゃストレス下の過敏性腸症候群患者が高モ チリン血症を示すことが報告されており （P r e s t on e t a 1. , Gu t， 26, 1059- 1064 (1985) ； Fukud o e t a 1. , T o h o ku J. E p. Med. ， 151, 373-385 (1987) ) 、 本病態に血中モチリンの上昇が関与する可能性が示唆されている。 その他にも高 モチリン血症が報告されている病態として、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 塍炎、 糖尿病、 肥満、 吸収不良症候群、 細菌性下痢症、 萎縮性胃炎、 胃腸切除術後など がある。 よって、 モチリンレセプターアンタゴニストは、 過敏性腸症候群などの 血中モチリンが上昇している病態を改善し得る可能性がある。
近年、 モチリンレセプターのアン夕ゴニストの開発研究が行われており、 種々 の化合物が報告されている （特開平 7— 138284号公報、 特開 2000— 4 4595号公報など） 。
特に、 特開平 7— 138284号公報には、 環状ペプチド誘導体が開示されて おり、 この環状ペプチド誘導体は、 モチリンの消化管運動に対する作用の研究や、 本分野における医薬品の開発研究において薬理学的なツールとして使用されてい る。 しかしながら、 そのモチリンアンタゴニスト活性は十分ではなく、 より高い 活性を有する環状ペプチド誘導体の開発が望まれている。 発明の開示
本発明の目的は、 モチリンレセプターアン夕ゴニスト作用を有し、 医薬として 有用な、 環状ペプチド誘導体を提供することである。
本発明者らは、 より優れたモチリンレセプ夕一アンタゴニスト作用を有する新 規な環状ペプチド誘導体の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、 一般式
( 1 ) で表される環状ペプチド誘導体が、 優れたモチリンレセプ夕一アンタゴニ スト活性を有することを見いだし、 この知見に基づいて本発明を完成させた。 すなわち、 本発明は、 一般式 ( 1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 は、 置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有してい てもよい複素環を表す。
R 2は、 水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基を表す。
R 3は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R 4は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R 5は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R 6は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基または— C O— R 7を表す。
R 7は、 水素原子または炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表 す。
Vは、 カルボニル基またはメチレン基を表す。
Wは、 力ルポニル基またはメチレン基を表す。
Xは、 力ルポ二ノレ基またはメチレン基を表す。
Yは、 力ルポニル基またはメチレン基を表す。
Zは、 カルボニル基またはメチレン基を表す。
mは、 0〜2の数を表す。
nは、. 0〜 3の数を表す。
但し、 がフエニル基、 かつ、 R 2がアミノ基、 かつ、 R 3、 R 4、 R 5および R 6がいずれも水素原子、 かつ、 Vがメチレン基、 かつ、 W、 X、 Yおよび Zが いずれもカルボ二ル基、 かつ、 mおよび nがいずれも 1である化合物は除く。 ） で示される化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を提供するもの である。
また、 本発明は、 一般式 （1 ) で示される化合物、 その水和物またはその薬学 的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬を提供する。 さらに、 本発明は、 上記化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を含有するモチリンレ セプターアンタゴニストを提供する。 また、 上記化合物、 その水和物またはその 薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する消化管運動抑制剤も提供する。 さらに、 上記化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分と して含有する高モチリン血症治療剤も提供する。'上記化合物、 その水和物または その薬学的に許容しうる塩を、 モチリンレセプ夕一アン夕ゴニスト、 消化管運動 抑制剤、 高モチリン血症治療剤等の医薬あるいは医薬組成物を製造するために使 用してもよい。
本発明のさらに別の側面によれば、 上記化合物、 その水和物またはその薬学的 に許容しうる塩を使用する高モチリン血症の治療方法が提供される。 好ましくは 、 過敏性腸症候群、 クロ一ン病、 潰瘍性大腸炎、 塍炎、 糖尿病、 肥満、 吸収不良 症候群、 細菌性下痢症、 萎縮性胃炎、 胃腸切除術後等に伴う高モチリン血症の台 療方法が提供される。 例えば、 こうした治療を必要とする患者に対して治療上有 効量の上記化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を投与するステ ップを含む方法が提供される。
また、 本発明は、 一般式 （2)
Figure imgf000006_0001
(2)
(式中、 R3 R4 R5 R6 mおよび nは上記一般式 （1) における定義と 同じ意味を表す。
P 2は、 水素原子またはフエノール性水酸基の保護基を表す。
P 3は、 水素原子または力ルポキシル基の保護基を表す。
P4は、 水素原子またはァミノ基の保護基を表す。
P5は、 水素原子またはァミノ基の保護基を表す。 ）
で示される化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩も提供する。 また、 本発明は、 一般式 （3)
Figure imgf000006_0002
(3)
(式中、 R3 R R5 m n P P 3および P Jま上記一般式 (2) にお ける定義と同じ意味を表し、 1^は上記一般式 （1 ) における定義と同じ意味を 表す。
R 2 'は、 水素原子または保護された置換基を有していてもよいアミノ基を表 す。 ) ·
で示される化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩も提供する。 また、 本発明は、 一般式 (4)
Figure imgf000007_0001
(4)
(式中、 R 3、 R4、 R 5、 R2 '、 mおよび nは上記一般式 （3 ) における と同じ意味を表す。 P 6は、 水素原子または力ルポキシル基の保護基を表す。 P 7は、 水素原子またはァミノ基の保護基を表す。 ）
で示される化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩も提供する。 一般式 （1 ) で示される化合物の定義において、 1^における置換基を有して いてもよいフエニル基の置換基としては、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 アミノ基、 二トリル基が好ましく、 ハロゲン原子がさらに好ましく、 フ ッ素原子が特に好ましい。 上記フエニル基は、 1つまたはそれ以上の同一または 異なった上記置換基を有していてもよい。 置換基の数は好ましくは 1〜 3、 さら に好ましくは 1である。
における置換基を有していてもよいフエニル基としては、 フエニル基、 4
—フルオロフェニル基、 3 _フルオロフェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 2 , 3， 4一トリフルオロフェニル基、 4一クロ口 フエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3， 4ージクロ口 フエニル基、 2 , 3， 4一トリクロ口フエニル基、 4一トリフルォロメチルフエ ニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4—ヒドロキシフエニル基、 3— ヒドロキシフエニル基、 ·4ーァミノフエニル基、 4 _シァノフエニル基、 3—シ ァノフエニル基、 3—ブルオロー 4—ヒドロキシフエニル基、 2—フルオロー 4 ーヒドロキシフエニル基などが挙げられ、 フエニル基、 4—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 、 3， 4ージフルオロフェニル基 4一クロ口フエニル 基、 3—クロ口フエ二ル基、 3 , 4ージクロロフェニル基が好ましく、 4—ラル オロフェニル基がさらに好ましい。
1^における置換基を有していてもよい複素環の複素環としては、 窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子から選択されるへテロ原子を、 少なくとも 1つ含む脂肪族ま たは芳香族の 5〜 7員の単環または縮合環が挙げられ、 具体的には、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基、 インドリル基、 ギノリニル基、 ベンゾフリル基、 テトラ ヒドロィゾキノリル基などが挙げられ、 インドリル基が好ましい。
における置換基を有していてもよい複素環の置換基としては、 水酸基、 ァ ミノ基、 力ルポキシル基、 メトキシ基、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチ ル基、 ォキソ基などが挙げられ、 上記複素環は、 1つまたはそれ以上の同一また は異なった上記置換基を有していてもよい。
R における置換基を有していてもよい複素環としては、 3—インドリル基が 好ましい。
は以上のような定義を有するが、 1^としては、 フエニル基、 4—フルォ 口フエニル基、 3—フルオロフェニル基、 、 3 , 4—ジフルオロフェニル基 4一 クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 3， 4ージクロロフェニル基、 3— インドリル基が好ましく、 4 _フルオロフェニル基がさらに好ましい。
R 2における、 置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、 例えば、 炭素数 1 ~ 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基などが挙げられ、 メチル基、 ェチル基が好ましい。 また、 上記アミノ基は、 1またはそれ以上の同一または異 なった上記の置換基を有していてもよい。
R 2における、 置換基を有していてもよいアミノ基としては、 1またはそれ以 上の同一または異なつた炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基によ つて置換されていてもよいアミノ基、 例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチ ルァミノ基、 ジメチルァミノ基などが好ましく、 ァミノ基が特に好ましい。
R2は以上のような定義を有するが、 R2としては、 ァミノ基が好ましい。
R3としては、 水素原子、 メチル基が好ましい。
R4としては、 水素原子、 メチル基が好ましい。
R5としては、 水素原子、 メチル基が好ましい。
R6としては、 水素原子、 メチル基またはァセチル基が好ましい。
Vとしては、 メチレン基が好ましい。
Wとしては、 カルポニル基、 メチレン基のいずれも好ましい。
Xとしては、 カルポニル基、 メチレン基のいずれも好ましい。
Yとしては、 カルポニル基が好ましい。
Zとしては、 カルボニル基が好ましい。
mとしては、 0または 1が好ましい。
nとしては、 0、 1または 2が好ましい。 '
mと nの総和が、 1、 2または 3であることが好ましい。
一般式 （1) で示される化合物としては、 1^がフエニル基かつ R3が水素原 子であるときには、 Xがメチレン基である化合物が好ましい。
さらに、 一般式 (1) で示される化合物としては、 が 4一フルオロフェニ ル基であり、 R2がアミノ基であり、 R 3が水素原子またはメチル基であり、 R4 が水素原子またはメチル基であり、 R 5が水素原子またはメチル基であり、 R6 が水素原子、 メチル基またはァセチル基であり、 Vがメチレン基であり、 Wが力 ルポニル基またはメチレン基であり、 Xが力ルポニル基またはメチレン基であり、 Yがカルボニル基であり、 Zがカルポニル基であり、 mが 0または 1であり、 n が 0、 1または 2であり、 mと nの総和が 1、 2または 3である化合物が好まし い。 また、 （2S— (2 S, 13 S) ) 一 2—アミノー N— (2- (3— t e r tーブチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル） 一 1， 4, 8—トリアザ— 3， 7， 14—トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） 一 3— （4一フルォロ フエニル） 一N—メチルプロピオンアミド、 （2S— (2S, 13 S) ) -2 - アミノー N— （2— （3— t e r t—プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチ ル） 一 1—メチル一 1, 4， 8—トリアザ一 3, 7, 14一トリオキソシクロテ トラデカン一 13—ィル） -3- (4—フルオロフェニル） 一N—メチルプロピ オンアミド、 （2 S— (2 S, 12 S) ) 一 2—アミノー N— (2— (3 - t e r t—プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） — 1, 4， 8—トリァザー 3， 7, 13—トリオキソシクロトリデカン一 12—ィル） 一 3— (4—フルオロフ ェニル） —N—メチルプロピオンアミド、 2S— (2S, 13 S) ) —2—アミ ノ— N— (2- (3— t e r t—プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 4一メチル—1, 4， 8—トリァザー 3， 7, 14一トリオキソシクロテトラデ カン— 13—ィル） - 3 - (4 _フルオロフェニル) —N—メチルプロピオンァ ミド、 （2 S— (2S， 13S) ) _2 -アミノー N— (2— (3— t e r t - プチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル） 一 8—メチルー 1, 4， 8—トリア ザ一 3, 7, 14—トリオキソシクロテトラデカン— 13—ィル） 一 3— (4- フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミド、 （2 S— (2 S, 14 S) ) —2—アミノー N— (2- (3— t e r t—プチルー 4ーヒドロキシルフ ェニルメチル） 一1， 4， 9ートリアザ一3, 8, 15—トリオキソシクロペン タデカン— 14一ィル) —3— (4一フルオロフェニル) 一 N—メチルプロピオ ンアミド、 （2 S, 14S) — 13— （2 S— 2—アミノー 3— (4—フルォロ フエニル） プロピルァミノ） —2— （3— t e r t—プチルー 4—ヒドロキシル フエニルメチル） 一 1， 4， 8—トリァザ— 3， 7, 14一トリオキソシクロテ トラデカン、 （2 S— (2 S, 13 S) ) -N- (8—ァセチル— 2— (3— t e r t—ブチル一4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 N—メチルー 1, 4， 8 一トリァザー 3, 14—ジォキソシクロテトラデカン一 13_ィル） 一 2—アミ ノー 3— (4一フルオロフェニル) プロピオンアミド、 (2 S - (2 S, 13 S) ) 一 2—アミノー N— (2— （3— t e r t—プチルー 4—ヒドロキシルフ ェニルメチル） 一 9, N—ジメチルー 1, 4， 9—トリァザ— 3， 8, 14—ト リオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） 一3— (4—フルオロフェニル） プ ロピオンアミド、 および （2S— (2S， 13 S) ) —2—アミノー N— (2— (3— t e r t—ブチル—4ーヒドロキシルフェニルメチル） —1， , 8—ト リアザ一 3， 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン— 13—ィル） _3—フ ェニルー N—メチルプロピオンアミドのいずれかであることがさらに好ましい。 一般式 （2 ) 〜 （4) で示される化合物は、 一般式 ( 1 ) で示される化合物を 製造するための中間体として有用な化合物である。 これら一般式 （2 ) 〜 （4 ) においては、 アミノ基、 カルボキシル基およびフエノール性水酸基の保護基が定 義されているが、 こうした保護基としては、 以下のようなものが挙げられる。 ァミノ基の保護基 （P 4、 P 5、 P 7、 および R 2 'の保護された置換基を有 していてもよいアミノ基の保護基） としては、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 t 一ブトキシカルポニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルポニル基、 ァリル ォキシカルボ二ル基、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシカルポニル基、 ベンゾィ ル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゼンスルホニル基、 p—トル エンスルホニル基、 トリメチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基、 ベンジ ル基、 ベンジルォキシメチル基などのアミノ基の保護基として有用なことが知ら れている官能基が挙げられ、 ベンジルォキシカルポニル基、 t—ブトキシカルポ ニル基が好ましい。
力ルポキシル基の保護基 （P 3および P 6) としては、 メチル基、 ェチル基、 t—ブチル基、 ァリル基、 ベンジル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチル基、 トリ メチルシリル基、 t—プチルジメチルシリル基などの力ルポキシル基の保護基と して有用なことが知られている官能基が挙げられ、 メチル基、 ベンジル基、 t - ブチル基が好ましい。
フエノール性水酸基の保護基 (P 2) としては、 メチル基、 メトキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチル基、 2— （トリメチルシ リル） エトキシメチル基、 テトラヒドロピラエル基、 ァリル基、 t一ブチル基、 ベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 2—ニトロべンジル基、 トリメチルシリ ル基、 t一プチルジメチルシリル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベ ンゾィル基、 メトキシカルポニル基、 2， 2 , 2 _トリクロ口エトキシカルポ二 ル基、 t—ブトキシカルポニル基などのフエノール性水酸基の保護基として有用 なことが知られている官能基が挙げられ、 ベンジル基が好ましい。
式 （1 ) 、 （2 ) 、 ( 3 ) または （4 ) で示される化合物の塩を形成する酸と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 燐酸などの無機酸および酢酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 メタンスルホ ン酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸が挙げられる。
また、 本発明の化合物には光学異性体が存在するが、 それぞれの光学異性体お よびそれらの混合物は全て本発明に含まれる。
本発明の化合物は、 式 （1) 、 （2) 、 (3) または （4) で示される化合物 の水和物として得ることもできる。
以下、 本発明を具体的に説明するが、 ペプチドを構成するアミノ酸、 保護基お よび試薬を下記の略号で表記することがある。.
Ty r ：チロシン、 Z ：ベンジルォキシカルボニル、 B o c ： t e r t - (また は t一） ブトキシカルボニル、 CMP I ： 2—クロ口— 1一メチルピリジニゥム ョージド、 PyC IU :クロロ一N， N, N， ， N， 一ビス （テトラメチレン） ホルムアミジニゥム へキサフルオロフォスフェート、 PyB r op :ブロモ トリピロリジノ ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート、 BOP：ベンゾ トリァゾールー 1ーィルーォキシートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へ キサフルォロホスフェート、 HATU : 0— （7—ァザべンゾトリァゾールー 1 一ィル） 一 1、 1、 3、 3—テトラメチルゥロニゥム へキサフルォロホスフエ ート、 WSC I ： N—ェチルー N' — 3—ジメチルァミノプロピルカルポジイミ ド、 D I C： N， N， ージイソプロピルカルポジイミド、 DCC : N， N， ― ジシクロへキシルカルポジイミド、 DPPA：ジフヱニルホスホリルアジド、 C D I ： 1, 1 '—力ルポニルジイミダゾール、 HOBT： 1—ヒドロキシベン ゾ卜リアゾ一ル · 1水和物、 NMM： N—メチルモルホリン、 TEA： トリェチ ルァミン、 D I EA：ジイソプロピルェチルァミン、 DMAP： 4—ジメチルァ ミノピリジン、 TFA : トリフルォロ酢酸、 THF：テトラヒドロフラン、 DM F： N， N—ジメチルホルムアミド、 CH :クロ口ホルム、 MC :塩化メチレン、 M：メタノール、 N：濃アンモニア水、 EA：酢酸ェチル、 H： n—へキサン 発明を実施するための好ましい形態
なお、 本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願 2000 -253 950号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。
本発明の化合物の製造は、 固相法、 液相法のいずれでも行うことができる。 固 相法で製造を行う場合には、 自動有機合成装置を使用することができるが、 マ二 ュアル操作で行うこともできる。
本発明化合物は、 以下に記載する反応式 1、 反応式 2または反応式 3の方法、 あるいは製造する目的化合物に応じて適宜一部変更した方法により、 公知の化合 物から出発して製造することができる。 また、 本発明の化合物は、 後述の実施例 に記載される具体的な製造法を適宜応用して得ることもできる。
反応式 1
本発明化合物のうち、 Vがメチレン基であり、 W、 X、 Yおよび Zがカルボ二 ル基である化合物は、 以下に示す反応式 1に基づき、 所望の基を有する試薬を用 いることにより製造することができる。
反応式:
Figure imgf000014_0001
t
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
(式中、 P 4および P 5は、 ァミノ基の保護基を表し、 P 2は、 水素原子ま たはフエノール性水酸基の保護基を表し、 P 3は、 力ルポキシル基の保護基を表 し、 R 2 'は、 水素原子、 または、 保護された置換基を有していてもよいアミノ 基を表し、 その他の記号は、 それぞれ請求項 1で定義されたものと同じ意味を表 す。 )
反応式 1において、 化合物 1 (特開 2 0 0 0— 4 4 5 9 5号公報の実施例 1 ( 1 ) に記載） 力 化合物 2への変換は、 化合物 1のアミノ基を保護し、 その後 必要に応じフエノール基を保護することにより行うことができる。 具体的には、 P 2が水素原子の場合は、 ジォキサンと水の混合溶媒中、 氷冷下または室温にお いて、 炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、 化合物 1をベンジルォキシカルポ二 ルク口リドまたはジー t一ブチル ジカ一ポネートなどの保護基導入試薬と反応 させることにより、 化合物 2を得ることができる。 P 2が保護基 （特にべンジル 基） の場合は、 さらに、 DMFまたは TH F中、 氷冷下、 水素化ナトリウムなど の塩基の存在下に、 ベンジルクロリドなどと反応させることにより化合物 2を得 ることができる。
化合物 2から化合物 3への変換は、 化合物 2のメチルエステル基を塩基処理し、 加水分解することにより行うことができる。 具体的には、 メタノールと水または ジォキサンと水の混合溶媒中、 氷冷または室温において、 化合物 2を水酸化ナト リゥムまたは水酸化リチウムなどの塩基と共に攪拌することにより、 化合物 3を 得ることができる。
化合物 3から化合物 4への変換は、 化合物 3を塩基存在下、 メチル化剤または ェチルイヒ剤と反応させることにより行うことができる。 具体的には、 DMF中、 TH F中または DMFと TH Fの混合溶媒中、 氷冷下、 水素化ナトリウムなどの 塩基の存在下に、 ヨウ化メチル、 ジメチル硫酸またはヨウ化工チルなどと反応さ せることにより化合物 4を得ることができる。 このとき、 フエノール性水酸基は P 2で保護されていることが好ましい。 ここで、' R 4が水素原子である化合物に ついては、 このメチゾレ化あるいはェチル化反応は必要ない。
化合物 4から化合物 6への変換は、 化合物 4と化合物 5とを反応させることに より行う。 この反応は、 化合物 4の力ルポキシル基と化合物 5のァミノ基を、 知 られている通常の縮合試薬を用いて、 縮合させることにより行うことができる。 具体的には、 THFまたは DMFまたは塩ィ匕メチレンなどを反応溶媒として、 化 合物 4、 化合物 5および CMP I、 BOP、 PyC IU、 PyB r op、 HAT U、 DCC、 D I C、 WSC I、 DPPA、 CD Iなどの縮合剤の一つを混合し て攪拌することにより、 化合物 6を得ることができる。 このとき、 必要に応じ T EA、 D I EA、 NMM、 ピリジン、 DMAPなどの塩基を加えたり、 HOBT などの添加物を加えて、 反応を促進した方が好ましい場合が多い。 化合物 5は、 市販されている場合は、 それを入手して使用すればよい。 市販されていない場合、 R5が水素原子である化合物 5は、 相当するひ一、 β―、 ァーもしくは <5—アミ ノ酸をエステル化することにより製造することができる。 R5がメチル基または ェチル基の場合は、 相当する Q!—、 β―、 ァ—もしくは δ—アミノ酸エステルの アミノ基を、 化合物 1から化合物 2への変換で述べた方法と同様にしてべンジル ォキシカルボニル基または t一ブトキシカルポニル基などで保護し、 化合物 3か ら化合物 4への変換で述べた方法と同様にしてメチル化またはェチル化した後、 ァミノ保護基を通常の方法により脱保護することにより得ることができる。
化合物 6から化合物 7への変換は、 化合物 6のァミノ保護基 P ,を脱保護する ことにより行うことができる。 脱保護の具体的な方法としては、 Piがべンジル ォキシカルポニル基のときは、 パラジウム触媒を用いた水素化分解反応、 tーブ トキシカルポニル基のときは TF Aなどの酸処理である。
化合物 7から化合物 9への変換は、 化合物 7と化合物 8を反応させることによ り行う。 この反応は、 化合物 7のァミノ基と化合物 8の力ルポキシル基を、 知ら れている通常の縮合試薬を用いて縮合させることにより行うことができる。 具体 的には、 化合物 4から化合物 6への変換と同じ方法により化合物 9を得ることが できる。 化合物 8は、 市販されている場合は、 それを入手して使用すればよい。 市販されていない場合には、 化合物 8に対応する化合物であって R3および R6 に対応する α—アミノ基および側鎖ァミノ基がそれぞれ Ρ4および Ρ5によって 保護された （Ρ4、 Ρ5は異なる保護基であることが好ましい） 化合物を、 化合 物 3から化合物 4への変換で述べた方法と同様にして、 2つの保護されたアミノ 基を同時にメチル化して得ることができる。 R3および R6が共にメチル基であ る以外の化合物 8も、 この方法を適宜応用して製造することができる。
化合物 9から化合物 1 0への変換は、 化合物 9のァミノ保護基 P 4を脱保護す ることにより行うことができる。 脱保護の具体的な方法としては、 P 4がべンジ ルォキシカルポニル基のときは、 パラジウム触媒を用いた水素化分解反応、 t— ブトキシカルボニル基のときは T F Aなどの酸処理である。
化合物 1 0から化合物 1 2への変換は、 化合物 1 0と化合物 1 1を反応させる ことにより行う。 この反応は、 化合物 1 0のァミノ基と化合物 1 1のカルポキシ ル基を、 知られている通常の縮合試薬を用いて縮合させることにより行うことが できる。 具体的には、 化合物 4から化合物 6への変換と同じ方法により化合物 1 2を得ることができる。 化合物 1 1は、 市販されている場合は、 それを入手して 使用すればよい。 市販されていない場合、 例えば、 R 2 'が保護されたメチルァ ミノ基である化合物 1 1は、 化合物 1 1に対応する化合物であって R 2 'に対応 する基が保護されたァミノ基である化合物を、 化合物 3から化合物 4への変換で 述べた方法と同様にしてメチル化することにより得ることができる。 R 2 'に対 応する基が保護されたアミノ基以外である化合物 1 1も、 この方法を適宜応用し て製造することができる。
化合物 1 2から化合物 1 3への変換は、 化合物 1 2のァミノ保護基 P 5、 カル ポキシル保護基 P 3およびフエノール保護基 P 2を、 同時にまたは段階的に脱保 護することにより行うことができる。 具体的な脱保護の方法としては、 例えば、 P 5がべンジルォキシカルポニル基、 P 3がべンジル基、 P 2がべンジル基の場合 はパラジウム触媒を用いた水素化分解反応、 P 5が t一ブトキシカルポニル基、 P 3が t一ブチル基の場合は T F Aなどの酸処理、 P 3がメチル基の場合はアル カリ加水分解などである。
化合物 1 3から化合物 1 4への変換は、 化合物 1 3のァミノ基と力ルポキシル 基を、 大環状形成反応に有用なことが知られている縮合試薬を用いて分子内環化 させることにより行うことができる。 具体的には、 例えば、 反応溶媒、 縮合剤お ょぴ塩基として、 DM F、 B O Pおよびピリジンをそれぞれ用い、 希釈条件下 (化合物 1 3の濃度が約 0 . 0 0 5〜0 . 0 2 M、 好ましくは 0 . 0 1 M) で室 温にて攪拌することにより、 化合物 1 4を得ることができる。 化合物 1 4から化合物 1 5への変換は、 化合物 1 4の: 2 'が保護された置換 されていてもよいアミノ基の場合は、 その脱保護を行うことにより行うことがで きる。 具体的には、 R 2 'のァミノ保護基がベンジルォキシカルポニル基の場合 はパラジウム触媒を用いた水素化分解反応、 t一ブトキシカルボニル基の場合は T F Aなどの酸処理である。 R が水素原子の場合は、 化合物 1 4が目的化合 物である。
汉 、式乙
本発明化合物のうち、 Vおよび Xがメチレン基であり、 W、 Yおよび Zがカル ポニル基である化合物は、 以下に示す反応式 2に基づき、 所望の基を有する試薬 を用いることにより製造することができる。
Figure imgf000019_0001
〔式中、 ？4ぉょび？5は、 ァミノ基の保護基を表し、 P2は、 水素原子またはフ エノール性水酸基の保護基を表し、 P3は、 力ルポキシル基の保護基を表し、 R 2 'は、 水素原子または目的化合物の R2が置換基を有していてもよいアミノ基 の場合の、 保護された置換基を有していてもよいアミノ基を表し、 R7は、 ホ ルミル基、 _CH2Ha l (H a 1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハ ロゲン原子を表す） 、 一 CH2OS02R (Rは、 メチル基、 トリフルォロメチ ル基、 トシル基などを表す） などの、 ァミノ基と反応して結合を形成することが できる官能基を表し、 その他の記号はそれぞれ請求項 1と同じ意味を表す。 〕 化合物 9から化合物 16への変換は、 化合物 9のァミノ保護基 P5、 カルボキ シル保護基 P 3およびフエノ一ル保護基 P 2を、 同時にまたは段階的に脱保護す ることにより行うことができる。 具体的な脱保護の方法としては、 例えば、 P5 がべンジルォキシカルボ二ル基、 P3がべンジル基、 P2がべンジル基の場合は パラジウム触媒を用いた水素化分解反応、 P5が t—ブトキシカルポニル基、 P 3が t—ブチル基の場合は TF Aなどの酸処理、 P 3がメチル基の場合はアル力 リ加水分解などである。
化合物 16から化合物 17への変換は、 化合物 16のァミノ基と力ルポキシル 基を、 大環状形成反応に有用なことが知られている縮合試薬を用いて分子内環ィ匕 させることにより行うことができる。 具体的には、 例えば、 反応溶媒、 縮合剤お よび塩基として、 DMF、 BOPおよびピリジンをそれぞれ用い、 希釈条件下 (化合物 16の濃度が約 0. 005〜0. 02M、 好ましくは 0. 01 M) で室 温にて攪拌することにより、 化合物 17を得ることができる。
化合物 17から化合物 18への変換は、 化合物 17のァミノ保護基 P4を脱保 護することにより行うことができる。 脱保護の具体的な方法としては、 例えば、 P4がべンジルォキシカルポニル基のときは、 パラジウム触媒を用いた水素化分 解反応、 t一ブトキシカルポニル基のときは TFAなどの酸処理である。
化合物 18から化合物 20への変換は、 化合物 18と化合物 19を反応させる ことにより行う。 化合物 19の R7がホルミル基の場合は、 このホルミル基と化 合物 18のァミノ基とを還元的に結合を形成させることにより、 具体的には、 例 えば、 メタノールまたはァセトニトリルを反応溶媒として、 化合物 18と化合物 19の混合物に水素化シァノホウ素ナトリウムを加え、 さらに酢酸を加えて攪拌 することにより行うことができる。 化合物 19の R7がー CH2Ha 1または一 CH2OS〇2Rなどの場合は、 化合物 18のァミノ基のアルキル化により行う ことができる。 ここで、 化合物 19において、 例えば、 R7がホルミル基であり、 R2 'が保護された置換されていてもよいアミノ基である化合物は、 例えば、 反 応式 1で用いた化合物 1 1において R2 'が保護された置換されていてもよいァ ミノ基である化合物のカルボキシル基を、 N， 〇—ジメチルヒドロキシルァミン と縮合させ、 N—メトキシ— N—メチルカルバモイル基へ変換した後、 その N— メトキシ— N—メチルカルバモイル基を水素化アルミニウムリチウムにより還元 して得ることができる。
化合物 20から化合物 21への変換は、 化合物 20の R 2 'が保護された置換 されていてもよいアミノ基の場合は、 その脱保護を行うことにより行うことがで きる。 具体的には、 R2 'のァミノ保護基がベンジルォキシカルポニル基の場合 は接触水素化反応、 t一ブトキシカルボニル基の場合は TFAなどの酸処理など である。 R2 'が水素原子の場合は、 化合物 21が目的化合物である。
反応式 3
本発明化合物のうち、 R6がァセチル基であり、 Vおよび Wがメチレン基であ り、 X、 Yおよび Zがカルポニル基である化合物は、 以下に示す反応式 3に基づ き、 所望の基を有する試薬を用いることにより製造することができる。
反応式 3
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
化合物 2 化合物 2 9
Figure imgf000022_0003
化合物 3 0
〔式中、 P 、 P4、 ？5ぉょび？7は、 ァミノ基の保護基を表し、 P2は、 水素 原子またはフエノ一ル性水酸基の保護基を表し、 P6は、 カルボキシル基の保護 基を表し、 R2 'は、 水素原子または目的化合物の R 2が置換基を有していても よいアミノ基の場合の、 保護された置換基を有していてもよいアミノ基を表し、 R8は、 ホルミル基、 — CH2Ha l (Ha lは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子などのハロゲン原子を表す） 、 一 CH2〇S〇2R (Rは、 メチル基、 トリフ ルォロメチル基、 トシル基などを表す） などの、 ァミノ基と反応して結合を形成 することができる官能基を表し、 その他の記号はそれぞれ請求項 1と同じ意味を 表す。 〕
化合物 4から化合物 22への変換は、 化合物 4の力ルポキシル基の P6エステ ル化とァミノ保護基 P iおよびフエノール保護基 P 2の脱保護を順次行うことに より行うことができる。 具体的には、 力ルポキシル基のベンジルエステル化はべ ンジルアルコールとの縮合反応、 t一ブチルエステル化はイソブテンと酸による 反応、 メチルエステルイ匕はメタノールとの反応またはジァゾメタンによるメチル 化反応などにより P6エステル化を行うことができる。 ァミノ保護基の脱保護方 法は、 t一ブトキシカルボキシ基のときは TFAなどの酸処理、 ベンジルォキシ カルポニル基のときはパラジウム触媒を用いる水素化分解反応などである。 また、 フエノール保護基 P 2が t一ブチル基またはべンジル基の場合には、 Pェの脱保 護と同時に P2の脱保護を行うことができる。 化合物 22において、 R4が水素 原子であり P 6がメチル基である場合は化合物 1となる。
化合物 22 (または化合物 1) から化合物 24への変換は、 化合物 22 (また は化合物 1) と化合物 23を反応させることにより行う。 この反応は、 化合物 2 2 (または化合物 1) のァミノ基と化合物 23の力ルポキシル基を、 知られてい る通常の縮合試薬を用いて縮合させることにより行うことができる。 具体的には、 反応式 1で述べた化合物 4から化合物 6への変換と同じ方法により化合物 24を 得ることができる。 化合物 23は、 市販されている場合は、 それを入手して使用 すればよい。 市販されていない場合は、 反応式 1で述べた化合物 8の製造方法を 応用して製造することができる。 化合物 23において、 mが 1であり、 R3が水 素原子またはメチル基であり、 および P5のうち、 どちらか一方が t—ブト キシカルポニル基であり、 残りの一方がベンジルォキシカルポニル基である化合 物は市販されている。
化合物 2 4から化合物 2 5への変換は、 化合物 2 4のァミノ保護基 P 4を脱保 護することにより行うことができる。 脱保護の具体的な方法としては、 P 4がべ ンジルォキシカルボニル基のときは、 パラジウム触媒を用いた水素化分解反応、 t一ブ卜キシカルポニル基のときは T F Aなどの酸処理である。
化合物 2 5から化合物 2 6への変換は、 化合物 2 5と反応式 1で使用した化合 物 1 1を反応させることにより行う。 この反応は、 化合物 2 5のァミノ基と反応 式 1で使用した化合物 1 1の力ルポキシル基を、 知られている通常の縮合試薬を 用いて縮合させることにより行うことができる。 具体的には、 反応式 1で述べた 化合物 4から化合物 6への変換と同じ方法により化合物 2 6を得ることができる。 化合物 2 6から化合物 2 7への変換は、 化合物 2 6のァミノ保護基 P 5を脱保 護することにより行うことができる。 脱保護の具体的な方法としては、 P 5がべ ンジルォキシカルポニル基のときは、 パラジウム触媒を用いた水素化分解反応、 t—ブトキシカルポニル基のときは T F Aなどの酸処理である。
化合物 2 7から化合物 2 9への変換は、 化合物 2 7と化合物 2 8を反応させる ことにより行う。 化合物 2 8の R 8がホルミル基の場合は、 化合物 2 7のァミノ 基と還元的に結合を形成させることにより、 具体的には、 例えば、 メタノールま たはァセトニトリルを反応溶媒にして、 化合物 2 7と化合物 2 8の混合物に水素 化シァノホウ素ナトリウムを加え、 さらに酢酸を加えて攪拌することにより行う ことができる。 化合物 2 8の R 7が _ C H 2 H a 1または— C H 2〇 S 02 Rなど の場合は、 化合物 2 7のァミノ基のアルキル化により行うことができる。 ここで、 例えば、 化合物 2 8において R 8がホルミル基である化合物は、 例えば、 ィ匕合物 2 8に対応する化合物であって R 8に対応する基が力ルポキシル基である化合物 のカルポキシリレ基を、 ポランなどにより還元してヒドロキシメチル基とした後、 そのヒドロキシメチル基を S w e r n法などによりホルミル基へ酸化することに より得ることができる。 また、 化合物 2 8に対応する化合物であって R 8がカル ポキシル基である化合物の力ルポキシル基を、 N， O—ジメチルヒドロキシルァ ミンと縮合させ、 N—メトキシー N—メチルカルバモイル基へ変換した後、 その N—メトキシ— N—メチルカルバモイル基を水素化アルミニウムリチウムにより 還元して得ることもできる。
化合物 2 9から化合物 3 0への変換は、 化合物 2 9の第 2級アミノ基をァセチ ル化することにより行うことができる。 具体的には、 例えば、 塩化メチレン、 T H F、 酢酸ェチルなどを反応溶媒として、 T E A、 D I E A、 ピリジン、 DMA
Pなどの塩基の存在下に、 塩化ァセチル、 無水酢酸などのァセチル化剤と化合物
2 9を反応させればよい。
化合物 3 0から化合物 3 1への変換は、 化合物 3 0のァミノ保護基 P 7および カルボキシル保護基 P 6を、 同時にまたは段階的に脱保護することにより行うこ とができる。 具体的な脱保護の方法としては、 P 7がべンジルォキシカルポニル 基、 P 6がベンジル基場合はパラジウム触媒を用いる水素化分解反応、 P ^ 一ブトキシカルポニル基、 P 6が t一ブチル基の場合は T F Aなどの酸処理、 P
6がメチル基の場合はアル力リ加水分解などである。
化合物 3 1から化合物 3 2への変換は、 化合物 3 1のァミノ基と力ルポキシル 基を、 大環状形成反応に有用なことが知られている縮合試薬を用いて分子内環ィ匕 させることにより行うことができる。 具体的には、 例えば、 反応溶媒、 縮合剤お よび塩基として、 D M F、 B O Pおよびピリジンをそれぞれ用い、 希釈条件下 (化合物 3 1の濃度が約 0 · 0 0 5〜0 . 0 2：\1、 好ましくは0 . 0 1 M) で室 温にて攪拌することにより、 化合物 3 2を得ることができる。
化合物 3 2から化合物 3 3への変換は、 化合物 3 2の R 2 'が保護された置換 されていてもよいアミノ基の場合は、 その脱保護を行うことにより行うことがで きる。 具体的には、 R 2 'のァミノ保護基がベンジルォキシカルポニル基の場合 はパラジウム触媒を用いた水素化分解反応、 t一ブトキシカルポニル基の場合は
T F Aなどの酸処理である。 R が水素原子の場合は、 化合物 3 2が,目的化合 物である。
また、 本発明の化合物は、 下記の実施例に記載される具体的な製造方法を応用 して製造することもできる。 実施例
以下、 実施例により、 さらに本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。 また、 実施例化合物の化学構造式を表 A—1お よび A— 2に示す。
表 A— 1
Figure imgf000027_0001
表 A— 2
Figure imgf000028_0001
以下の実施例における1 H— NMRおよび質量スぺクトルは、 以下の機器を用 いて測定した。
^-NMR： J EOL JNM-EX- 270 (270MHz)
質量スペクトル （FAB— MS) ： JASCO 70-250SEQ
(実施例 1 )
(2 S- (2 S, 13 S) ) —2—ァミノ一 N— (2 - (3 - t e r tーブチレ 一 4—ヒドロキシルフェニルメチル） - 1, 4, 8—トリアザ _ 3， 7, 14- トリオキソシクロテトラデカン— 13—ィル） —3— (4—フルオロフェニル） — N—メチルプロピオンアミドの合成
(1) Bo c—Ty r (3— t e r t— Bu) _〇Hの合成
H-Ty r (3 - t e r t -B u) -OMe 14. 7 g (58. 5mmo 1) 、 炭酸ナトリウム 9. 30 g (87. 8mmo 1) の 1, 4一ジォキサン 100mlと水 100mlの混合溶液に、 氷冷下、 ジ （t e r t—ブチル） ジカーボネート 13. 4 g (61. 4mmo 1) を加え、 室温にて 1時間攪拌 した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒 を留去し、 粗 Bo c—Ty r (3 - t e r t -Bu) —OMe 24. 2 gを得 た。
上記粗 Bo c—Ty r (3— t e r t—Bu) -OMe 16. 5 gのメタノ ール 120 m 1と水 40mlの混合溶液に、 水酸ィ匕リチウム一水和物 3. 30 g (78. 8mmo 1) を加え、 室温にて 80分間攪.拌した。 氷冷下、 反応 液を 2 N塩酸により中性とした後、 10%クェン酸水溶液により酸性とした。 塩 化メチレンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮し、 標 題化合物 15. 0 g (quan t. ) を得た。
(2) Bo c—Ty r (3— t e r t— Bu) — jS— A 1 a— OB z 1の合成 Bo c—Ty r (3 - t e r t - Bu) -OH 2. 50 g (7. 42mmo
1) および H—] 3— A 1 a—〇B z 1 p—トルエンスルホン酸塩 2. 87 g (8. 16mmo l) の DMF 22 m 1溶液に、 氷冷下、 HOB t 1. 00 g (7. 42mmo 1 ) 、 NMM 0. 848ml (7. 42mmo 1 ) および WSC I 1. 56 g (8. 16mmo 1) を加え、 室温とし 150分攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和 NH4C 1水、 飽和 NaHC03 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去し、 Bo c_Ty r (3- t e r t -Bu) -/3 -A 1 a-OB z 1 3. 57 g (97%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 38 (9H, s) , 1. 41 (9H， s) ， 2. 40-2. 58 (2H， m) ， 2. 84-3. 00 (2H, m) , 3. 38- 3. 50 (2H, m) , 4. 14— 4. 26 ( 1 H, m) , 5. 00 (1 H, b r s) , 5. 09 (2H， s) ， 6. 20— 6. 30 (1H, m) ， 6. 54 (1H， d, J = 8. 2Hz) , 6. 85 ( 1 H, d d, J = l. 7, 8. 2Hz) , 7. 03 (1H, d, J = 1. 7 Hz) ， 7. 30- 7. 40 (5H, m)
(3) H-Ty r (3— t e r t— Bu) — i3_A l a— OB z lの合成 Bo c— Ty r (3— t e r t— Bu) - β -Α 1 a-OB z 1 3. 55 g (7. 13mmo 1) の塩化メチレン 30ml溶液に、 TFA 20mlをカロ え、 室温にて 40分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さに飽和 NaHC03水を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 H— Ty r (3— t e r t -Bu) -/3-A l a-OBz l 2. 60 g (92%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 39 (9Η, s) ， 2. 58 (2H, t, J = 6. 3Hz) ， 2. 92 (1H， d， J = 9. 5Hz) , 3. 13 (1 H, d d， J =4. 0, 13. 9Hz) ， 3. 48- 3. 60 (3H, m) , 5. 14 (2H， s) , 6. 60 (1H, d, J = 8. 2Hz) ， 6. 88 ( 1 H, dd, J = 2. 0, 8. 2Hz) , 7. 07 (1H, d， J = 2. 0Hz) ， 7. 30- 7. 40 (5H, m) , 7. 58— 7. 66 (1H, m) 。
(4) Bo c-N-Me-Ly s (Z) 一 Ty r (3 - t e r t— Bu) -β — A 1 a-OB z 1 の合成
H-Ty r (3— t e r t— Bu) -β -Α Ι a-OB z 1 2. 10 g (5. 28 mm o 1 ) および B o c—N— M e— L y s (Z) 一 OH ジシクロへキシ ルアンモニゥム塩 3. 19 g (5. 54mmo l) の DMF 22ml溶液に、 氷冷下、 HOB t 71 3mg (5. 28mmo 1 ) 、 NMM 0. 60m l
(5. 25mmo 1) およ OTSC I 1. 06 g (5. 54mmo l) を加え、 室温とし、 2時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 10%ク ェン酸水溶液、 飽和 NaHC〇3水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 B o c— N— M e-Ly s
(Z) -Ty r (3- t e r t -Bu) - β -Α Ι a-OB z 1 3. 42 g
(84%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 14- 1. 60 (5H， m) , 1. 3
7 (9H， s) , 1. 45 (9H， s) ， 1. 72- 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 40-2. 54 (2H, m) , 2. 55 (3H， s) ， 2. 86— 3. 02 (2 H， m) ， 3. 06— 3. 22 (2H， m) ， 3. 36— 3. 50 (2H, m) ， 4. 34-4. 56 (2H， m) ， 4. 76-4. 88 (lH， m) , 5. 09 (4H， s) , 5. 31 (1H, s) ， 6. 30— 6. 60 (2H， m) , 6. 58 (1H， d, J = 8. 2Hz) , 6. 83 (1H, dd, J = l. 9, 8. 2Hz) , 7. 04 (1H, d, J = 1. 9Hz) 7. 30-7. 42 ( 10 H, m) 。
(5) N-Me -Ly s (Z) -Ty r (3— t e r t - Bu) — 3 - A l a -OB z 1の合成
Bo c - N-Me -L y s (Z) -Ty r (3— t e r t—Bu) — β— A 1 a-OB z 1 3. 10 g (4. 0 lmmo 1 ) の塩化メチレン 20m 1溶 液に、 TFA 10mlを加え、 室温にて 90分間攪拌した。 反応液を減圧下に 留去し、 得られた残さに飽和 NaHC03水を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽 出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶 媒を留去し、 N— Me— Ly s (Z) -Ty r (3— t e r t— Bu) -β-Α 1 a-OB z 1 2. 59 g (96%) を得た。
一 NMR (CDC 13) ： δ 0. 80— 1. 40 (6H, m) , 1. 3
8 (9H， s) ， 2. 30 (3H, s) , 2. 56 ( 2 H, t , J = 6. 3H z) ， 2. 70~3. 24 (5H， m) , 3. 53 (2H, q, J = 6. 3H z) , 4. 48-4. 60 (1H, m) , 4. 80— 4. 90 ( 1 H, m) , 5. 12 (2H, s) , 5. 15 (2H, s) ， 6. 62 -6. 86 (3H， m) ， 7. 04 (1H， d， J = l. 3Hz) , 7. 30-7. 42 (10H， m) 。
(6) Bo c— Phe (4-F) —N_Me— Ly s (Z) 一 Ty r (3— t e r t一 Bu) ~j3-A 1 a— OBz 1の合成
N-Me -Ly s (Z) —Ty r (3— t e r t— Bu) -β-Α Ι a-OB z 1 2. 50 g (3. 7 lmmo 1) および Boc— Phe (4-F) -OH 1. 26 g (4. 48mmo 1 ) の THF 18. 5ml溶液に、 氷冷下、 CM P I 1. 14 g (4. 45 mmo 1) および TEA 1. 29ml (9. 28 mmo 1) を加え、 室温として 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒 酢酸ェチル： へキサン =1 ： 1) に付し、 Bo c_Phe (4-F) — N —Me— Ly s (Z) —Ty r (3— t e r t— Bu) — jS—Al a— OBz l 3. 48 g (100%) を得た。
一 NMR (CDC 13) ： d 0. 80 - 1. 0 (6H， m) , 1. 3 3, 1. 36 and 1. 39 (t o t a l 18H, s) , 2. 17 an d 2. 61 (t o t a l 3H, s) , 2. 44-3. 60 (10 H, m) , 4. 30-4. 94 (3H, m) , 5. 01, 5. 04 and 5. 10 (t o t a l 4H， s) ， 5. 20-5. 48 (1H, m) ， 6. 28— 7. 20 ( 10 H, m) , 7. 30 - 7. 42 (10H, m) 。
(7) (2 S- (2 S, 13 S) ) — 2— t e r t—ブトキシカルポニルアミ ノ一N— (2- (3— t e r t—プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 1, 4, 8—トリアザ一 3, 7, 14—トリオキソシクロテトラデカン一 13— ィル） 一 3— (4—フルオロフェニル） —N—メチルプロピオンアミドの合成
Bo c— Phe (4-F) -N-Me -Ly s (Z) —Ty r (3— t e r t -Bu) - i3 -A 1 a-OB z 1 2. 72 g (2. 9 Ommo 1) のメタノー ル ' 50ml溶液に、 10 %パラジウム炭素 27 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 Boc— Phe (4— ' F) — N - Me _Ly s— Ty r (3— t e r t—Bu) - β-Α 1 a-OH 2. 02 g (97%) を得た。
得られた Bo c—Phe (4-F) 一 N— Me— L y s— Ty r (3— t e r t -Bu) -/3-A 1 a-OH 2. 02 g (2. 83mmo 1) を DMF 1 40ml、 ピリジン 140mlの混合溶液とし、 B〇P試薬 3. 13 g (7. 08mmo 1) を加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、.飽和 NH4 C 1水、 飽和 N aHC037j , 飽和食塩水で順次洗浄 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム： メタノ ール =20 : 1) に付し、 （2S— (2 S, 13 S) ) — 2— t e r t—ブトキ シカルポニルァミノ— N— (2- (3— t e r t—ブチル—4ーヒドロキシルフ ェニルメチル） 一 1, 4， 8—トリァザ _ 3， 7, 14一トリオキソシクロテト ラデカン一 13—ィル） —3— （4—フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオ ンアミド 1. 37 g (69%) を得た。
XH-NMR ( CDC 13) ： δ 1. 00 -2. 02 (6Η, m) , 1. 3 3, 1. 37 and 1. 39 (t o t a l 18 H, s) , 2. 30 (3H, s) ， 2. 24-3. 86 (1 OH, m) , 4. 40—4. 90 (4H, m) , 5. 38— 5. 60 (2H， m) ， 6. 00— 6. 20 (lH， m) , 6. 60 -7. 18 (7H， m) 6. 54— 7. 22 (7H, m；) 。
(8) (2S- (2S, 13 S) ) - 2—ァミノ— N— (2_ (3 - t e r t 一プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 1, 4, 8—トリァザー 3， 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） 一3— (4—フルオロフェ ニル） 一 N—メチルプロピオンアミドの合成
(2 S- (2 S, 13 S) ) — 2_ t e r t—ブトキシカルポニルアミノー N 一 （2— （3— t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシルフェニルスチル） ー1， 4， 8—トリアザ一 3, 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン— 13—ィル） 一 3— (4—フルオロフェニル） —N—メチルプロピオンアミド 1. 25 g (1. 79mmo 1) の塩化メチレン 20ml溶液に、 TFA 10mlを加え、 室 温にて 40分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さに飽和 NaH C〇3水を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノ一ル =20 ： 1) に付し、 標題化合物 657mg (61%) を得た。
FAB-MS (M++ 1) : 598
XH-NMR (DMSO-d) ： δ 0. 60— 1. 92 (6Η, m) ， 1. 27 and 1. 28 (t o t a l 9H， s) , 2. 06— 2. 26 (2H, m) , 2. 54-2. 90 (4H, m) , 2. 65 (3H， s) ， 3. 06-3. 60 (4H， m) , 3. 62-4. 94 (3H， m) ， 6. 54-7. 22 (7 H, m) , 7. 50-8. 50 (3H, m) , 9. 01 and 9. 10 ( t o t a 1 1H， s) 。
(実施例 2 )
(2 S- (2 S, 13S) ) — 2—ァミノ— N— （2— (3— t e r t—ブチル —4—ヒドロキシルフェニルメチル） —1—メチルー 1， 4， 8—トリァザー 3, 7, 14_トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） 一 3— （4—フルォロ フエニル） 一N—メチルプロピオンアミドの合成
(1) Bo c— Phe (4—ベンジルォキシ一 3— t e r t -Bu) -OMe の合成
実施例 1 (1) で得られた粗 Boc_Ty r (3- t e r t -Bu) -OMe
7. 5 g、 炭酸カリウム 8. 85 g (64. Ommo 1) の DMF 45ml 懸濁液を、 室温にて 2. 5時間攪拌した後、 ベンジルブロミド 4. 6ml (3
8. 3mmo 1) を加えた。 終夜攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃 縮して、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸 ェチル： n—へキサン =1 ： 5) に付し、 標題化合物 7. 5 g (94%) を 得た。
(2) B o c -N-Me -Phe (4一ベンジルォキシ一 3— t e r t— B u) _〇Hの合成
Bo c-Phe (4—ベンジルォキシー 3— t e r t— Bu) — OMe 7. 5 g (17. Ommo l) のメタノール 60mlと水 20mlの混合溶液に、 水酸化リチウム一水和物 1. 07 g (25. 5mmo 1 ) を加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 氷冷下に、 2 N塩酸により中性とした後、 10%クェン酸水溶 液により酸性とした。 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧下に濃縮し、 粗 Bo c— Ph e (4—ベンジルォキシ— 3— t e r t -Bu) -OH 6. 8 g (93%) を得た。
上記粗化合物 6. 2 g (14. 5 mm o 1 ) の THF 30mlとDMF 3mlの混合溶液に、 氷冷下、 ヨウ化メチル 7. 2ml (116mmo 1) を 加え、 次いで 60%水素化ナトリウム 1. 74g (43. 5mmo 1) を加え た。 室温にて 21時間攪拌した後、 60%水素化ナトリウム 0. 58g (14. 5 mm o 1 ) とヨウ化メチル 2. 7ml (43. 5mmo 1 ) を加え、 7時間 攪拌した。 氷冷下、 水を加え、 n—へキサン （150ml) —エーテル （50m 1) 混合液で洗浄した。 氷冷下、 水層を 2 N塩酸で中性とした後、 10%クェン 酸水溶液により酸性とした。 酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で順次洗 浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮し、 標題化合物の粗生' 成物 5. 0 g ( 78 %) を得た。
(3) Bo c- N— Me— Phe (4—ベンジルォキシー 3 _ t e r t -B u) - β-Α 1 a-OB z 1の合成
粗 Bo c— N— Me— Phe (4—ベンジルォキシ— 3— t e r t— B u) -OH 2. 68 g (6. 08mmo 1) および H— j3— Al a-OB z 1 p —トルエンスルホン酸塩 2. 35 g (6. 69mmo l) の DMF 20ml 溶液に、 氷冷下、 HOB t 0. 82 g (6. 08mmo 1) 、 NMM 0. 6 9ml (6. 08mmo 1) およ SC I 1. 28 g (6. 69mmo 1) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 次いで 10%クェン酸水溶 液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 N a HCO 3水および飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し、 標題 化合物 3. 70 g (quan t. ) を得た。 (4) N-Me -P h e (4一ベンジルォキシー 3— t e r t— B u) - j3 - A 1 a-OB z 1の合成
Bo c— N-Me -Ph e (4一ベンジルォキシー 3— t e r t—B u) - β -A 1 -OB z 1 3. 64 g (6. 03mmo 1) の塩ィ匕メチレン 20 ml溶液に、 TFA 10mlを加え、 室温にて 45分間攪拌した。 反応液を減 圧下に濃縮し、 得られた残さに飽和 NaHC〇3水を加えて中和した後、 塩ィ匕メ チレンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧下に溶媒を留去し、 標題化合物 3. 02 g (99%) を得た。
(5) Bo c-N-Me-Ly s (Z) _N— Me— Phe (4—ベンジルォ キシ— 3— t e r t— Bu) — ]3— A l a—〇Bz 1 の合成
N— Me— Ph e (4—ベンジルォキシ— 3— t e r t— B u) - )3 -A 1 a — OB z l 3. 00 g ( 5. 96 mm o l ) 、 B o c— N— Me— Ly s (Z) 一 OH ジシクロへキシルァミン塩 4. 12 g (7. 16mmo l) お よび CMP I 1. 98 g (7. 75mmo l) の THF 30ml溶液に、 T ΕΑ 2. 91ml (20. 9mmo 1) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応 液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 10%クェン酸水溶液、 飽和 NaHC〇3 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧下に濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 1) に付し、 標題化合物 2. 95 g (5 6 %) を得た。
(6) Bo c— Ph e (4— F) - N— Me— Ly s (Z) 一 N— Me - P h e (4—ベンジルォキシ一 3— t e r t— Bu) — β— A 1 a-OB z 1の合 成
Bo c— N— Me— Ly s (Z) - N— Me— Phe (4—べンジルォキシ -3- t e r t -Bu) ~β-Α Ι a-OB z 1 2. 90 g (3. 3 Ommo 1) の塩化メチレン 20ml溶液に、 TFA 10mlを加え、 室温にて 45 分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残さに飽和 NaHC03水を 加えて中和した後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧下に溶媒を留去し、 粗 N— Me— Ly s (Z) 一 N—Me— Ph e (4一ベンジルォキシー t e r t— Bu) — /3— A 1 a—〇B z 1 . 53 g (98%) を得た。
上記粗化合物 2. 50 g (3. 21mmo l) 、 Bo c-Phe (4— F) -OH 1. 00 g (3. 53mmo 1) および CMP I 0. 98 g (3. 8 5 mm o 1 ) の THF 16ml溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 98ml (7. 06mmo 1) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 10%クェン酸水溶液、 飽和 N a HC〇3水および飽和食塩水で順次 洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮し、 得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： へキサ ン =2 ： 1) に付し、 標題化合物 3. 00 g (89%) を得た。
(7) (2 S- (2 S, 13 S) ) — 2— t e r t _ブトキシカルポニルアミ ノー N— (2— （3— t e r t—プチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル） 一 1—メチル— 1， 4, 8—トリァザ— 3, 7, 14_トリオキソシクロテトラデ カン一 13—ィル） 一3— (4—フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンァ ミドの合成
B o c -Ph e (4-F) — N— Me— Ly s (Z) - N— Me— Ph e (4—ベンジルォキシ _ 3 _ t e r t— Bu) — /3—A 1 a—〇B z 1 2. 7 2 g (2. 6 Ommo 1) のメタノール 50ml溶液に、 水酸化パラジウム一 炭素 0. 60 gを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 反応液を濾過 した後、 濾液を減圧下に濃縮し、 粗 Bo c—Phe (4-F) 一 N— Me— Ly s - N-Me -Ty r (3 - t e r t -B u) - β -Α Ι a-OH 1. 98 gを得た。
上記粗化合物 1. 98 g (2. 60 mm o 1 ) を DMF 130ml、 ピリ ジン 130m 1の混合溶液とし、 BOP試薬 3. 45 g (7. 8 Ommo 1) を加え、 室温にて 26時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和 NaHC〇3水お よび飽和食塩水で順次洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮し た。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチ レン： メタノール：アンモニア水 == 20 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物 0. 66 g (36%、 2工程） を得た。
(8) (2 S- (2S, 13 S) ) -2_アミノー N— (2 - （3 - t e r t 一プチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル） 一 1—メチルー 1， 4, 8—トリ ァザ一 3, 7, 14—トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） —3— (4 —フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミドの合成
(2 S- (2 S, 13 S) ) -2- t e r t—ブトキシカルポニルアミノー N — (2— （3— t e r t—プチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル） 一 1ーメ チル _ 1， 4， 8—トリァザ— 3， 7， 14—トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） —3— (4—フルオロフェニル） —N—メチルプロピオンアミド 0. 60 g (0. 843mmo 1 ) の塩化メチレン 10ml溶液に、 TFA 3mlを加え、 室温にて 1時間間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた 残さに飽和 NaHC〇3水を加えて中和し、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをメ夕ノ ール 8m lに加熱溶解させた。 室温にて析出した結晶を濾取し、 標題化合物 265mg (51 %) を得た。
FAB-MS (M++ 1) : 612
XH-NMR (DMSO-d) ： δ 1. 0— 1. 5 (6H， m) 、 1. 28 (9H， s) 、 2. 0-2. 3 (3H， m) 、 2. 4— 2. 7 (2H， m) 、 2. 48 and 2. 64 (t o t a l 3H， s) 、 2. 9— 3. 1 (4H， m) 、 3. 5-3. 7 (2H， m) 、 5. 22 (1H， d， J = 10. 9Hz) 、 5. 33 (1H, t, J = 7. 3Hz) , 6. 5— 6. 7 (2H， m) 、 6. 9 -7. 1 (4H， m) 、 7. 1— 7. 2 (2H, m) 7. 7-7. 8 (1H， m) , 8. 97 (1H, s) 。 (実施例 3)
(2 S— （2 S， 12 S) ) 一 2—ァミノ—N— (2— (3- t e r t—ブチル —4—ヒドロキシルフェニルメチル） —1, 4, 8—トリアザ一 3， 7, 13— トリオキソシクロトリデカン一 12—ィル） 一 3— (4—フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミド (1) Bo c— Ty r (3- t e r t -Bu) -G 1 y-OB z 1の合成 Bo c— Ty r (3 - t e r t -Bu) -OH 2. 30 g (6. 8 lmm o 1) および H— G 1 y-OB z 1 塩酸塩 1. 51 g (7. 5 Ommo 1) の DMF 20ml溶液に、 氷冷下、 HOB t 0. 92 g (6. 8 lmmo 1) 、 NMM 0. 78ml (6. 8 lmmo 1) および WS C I 1. 44 g (7. 5 Ommo 1) を加え、 室温にて 105分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 10%クェン酸水溶液、 飽和 NaHC03水および飽 和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶 媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2) に付し、 標題化合物 l.' 57 g (4 8%) を得た。
(2) Bo c -N-Me -Ly s (Z) -Ty r (3— t e r t—Bu) — G 1 y-OB z 1の合成
Bo c— Ty r (3— t e r t—Bu) -G 1 y-OB z 1 1. 52 g (3. 14mmo 1) の塩化メチレン 25ml溶液に、 TFA 8mlを加え、 室温にて 75分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残さに飽和 N a HC03水を加えて中和した後、 塩化メチレンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し、 粗 H_Ty r (3— t e r t—Bu) — G l y— OBz l 1. 19 g (98%) を得た。 上記粗化合物 1. 15 g (2. 99mmo 1 ) 、 B o c— N— Me _L y s (Z) -OH ジシクロへキシルァミン塩 1. 89 g (3. 29mmo 1 ) の DMF 20ml溶液に、 氷冷下、 HOB t 0. 40 g (2. 99mmo 1 ) 、 NMM 0. 34ml (2. 99mmo 1) およぴ ( 1 0. 63 g (3. 29mmo 1) を加え、 室温にて 2. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した後、 10 %クェン酸水溶液、 飽和 NaHC〇3水および飽和食 塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を 留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸 ェチル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、 標題化合物 2. 16 g (95%) を 得た。 (3) Bo c— Phe (4_F) - N— Me— Ly s (Z) — Tyr (3 - t e r t -B u) -G 1 y-OB z 1の合成
Bo c -N-Me -Ly s (Z) 一 Ty r (3 - t e r t -Bu) 一 G l y— OBz 1 2. 12 g (2. 79mmo 1 ) の塩化メチレン 24ml溶液に、 TFA 8mlを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得 られた残さに飽和 N a H C O 3水を加えて中和した後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し、 粗 N— Me— Ly s (Z) —Ty r (3 - t e r t -Bu) — G l y— OBz l 1. 81 g を得た。
上記粗化合物 1. 79 g (2. 71mmo l) 、 Boc— Phe (4— F) -OH 0. 84 g (2. 98mmo 1) および CMP I 0. 83 g (3. 2 5mmo 1 ) の THF 13ml溶液に、 氷冷下、 TEA 0,. 83ml (5. 96mmo 1) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 10%クェン酸水溶液、 飽和 N a HC03水および飽和食塩水で順次 洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮し、 得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン： メタ ノール：アンモニア水 =50 : 1 : 0. 05) に付し、 標題化合物 2. 34g (90%、 2工程） を得た。
(4) (2 S- (2 S, 12 S) ) —2— t e r t—ブトキシカルポニルアミ ノー N— (2- (3— t e r t—ブチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル） ―
1， 4， 8—トリアザ一 3, 7, 13—トリオキソシクロトリデカン— 12—ィ ル） - 3 - (4一フルオロフェニル） —N—メチルプロピオンアミドの合成
Bo c— Phe (4-F) —N_Me— Lys (Z) —Ty r (3_ t e r t 一 Bu) -G 1 y-OB z 1 1. 99 g (2. 15mmo 1 ) のメタノール 40ml溶液に、 水酸化パラジウム一炭素 0. 40 gを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 反応液を濾過した後、 濾液を減圧下に濃縮し、 粗 Bo c -Ph e (4-F) -N-Me -Ly s - Ty r (3 - t e r t -Bu) 一 G 1 y-OH 1. 60 gを得た。
上記粗化合物 1. 60 g (2. 15mmo 1) を DMF 100ml、 ピリ ジン 100m 1の混合溶液とし、 BOP試薬 2. 85 g (6. 45mmo 1) を加え、 室温にて 23時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得られた残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン： メタノール：アン モニァ水 =25 : 1 : 0. 05) に付し、 標題化合物 0. 88 g (60%、 2 工程） を得た。
(5) (2S- (2S, 12S) ) —2—ァミノ— N— (2— (3— t e r t 一ブチル _ 4—ヒドロキシルフェニルメチル) — 1， 4， 8 _トリァザー 3, 7, 13—トリオキソシクロトリデカン— 12—ィル） —3— (4—フルオロフェニ ル） 一 N—メチルプロピオンアミドの合成
(2 S- (2 S, 12 S) ) — 2— t e r t—ブトキシカルポニルアミノー N 一 (2 - (3 - t e r t一ブチル— 4ーヒドロキシルフェニルメチル) 一 1， 4， 8—トリァザー3， 7, 13_トリオキソシクロトリデカン一 12—ィル） 一3 - (4—フルオロフェニル） —N—メチルプロピオンアミド 0. 86 g (1. 26mmo 1) の塩化メチレン 15ml溶液に、 TFA 5mlを加え、 室温 にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残さにアンモニア水を 加えて中和し、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さにメタノール 4mlを加えて加熱し た。 室温にて放置した後、 固体を濾取し、 標題化合物 474mg (65%) を 得た。
FAB-MS (M++ 1) : 584
— NMR (DMSO-d) ： δ 0. 6— 2. 0 (6Η, m) 、 1. 30 (9H， m) 、 2. 4— 3. 0 (6H， m) 、 2. 58 and 2. 78 ( t o t a l 3H, s) 、 3. 2— 3. 5 (2H， m) 、 3. 6— 4. 4 (3. 5 H, m) 、 4. 9-5. 0 (0. 5H, m) , 6. 6— 7. 2 (8H, m) 、 8. 6-8. 8 (1H, m) 、 8. 87 (0. 5H， d， J = 7. 3Hz) 、 9. 0 0 and 9. 05 (t o t a l 1H, s) 、 9. 17 (0. 5H， d, J =7. 3Hz) 。 (実施例 4)
(2 S- (2 S, 13 S) ) _2—アミノー N— (2— （3— t e r t—ブチル 一 4—ヒドロキシルフェニルメチル） 一 4ーメチルー 1， 4， 8 _トリァザー 3， 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） —3— （4一フルォロ フエニル） 一 N—メチルプロピオンアミドの合成
(1) Bo c— Ty r (3— t e r t— Bu) -N-Me-jS-Al a-OBz 1の合成
Bo c— Ty r (3— t e r t— Bu) — OH 2. 41 g (7. 15mmo 1 ) および N— Me— β -A 1 a-OB z 1 (C em. Ph a rm. Bu i l. ， 31, 10, 1983， 3553-3561) 1. 66 g (8. 58m 11101) の01^ 22ml溶液に、 氷冷下、 HOB t 966mg (7. 15 mmo 1) 、 NMM 0. 817ml (7. 15mmo 1 ) およ SC I 1. 51 g (7. 87 mmo 1) を加え、 室温とし、 150分攪拌した。 反応液に水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和 N aHCO 3水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 Bo c— Ty r (3— t e r t— Bu) — N - M e— 3— A 1 a— OB z 1 3. 52 g (9 6%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 34， 1. 36, 1. 37， 1. 40 and 1. 42 (t o t a l 18H, s) , 2. 00— 3. 60 (9H, m) , 4. 66-4. 80 (1H, m) , 5. 09 and 5. 10 (t o t a 1 2H, s) ， 5. 16-5. 44 (2H, m) , 6. 40-7. 04 (3 H, m) ， 7. 30— 7. 42 (5H， m) 。
(2) H-Ty r (3— t e r t—Bu) — N— Me - iS— Al a - OBz l の合成
Bo c— Ty r (3— t e r t— Bu) — N— M e— — A 1 a—〇B z 1 3. 44 g (6. 72mmo 1) の塩化メチレン 30ml溶液に、 TFA 1 0mlを加え、 室温にて 50分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた 残さに飽和 NaHC〇3水を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 H— Ty r (3— t e r t - Bu) — N— Me_i3_Al a_OBz 1 2. 70 g (97%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： 6 1. 37 (9H, s) , 2. 16— 3. 1 4 (4H， m) , 2. 73 and 2. 84 (t o t a l 3H， s) ， 3. 40-3. 70 (2H, m) , 3. 85 and 3. 97 (t o t a l 1 H, t， J = 6. 9Hz) ， 5. 08 and 5. 10 (t o t a l 2H, s) , 6. 53 and 6. 57 (t o t a l 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 6. 80 (1H， d d, J = l. 3, 8. 3Hz) , 6. 99 ( 1 H, d, J = l. 3Hz) ， 7. 30-7. 44 (5H, m) 。
(3) B o c -N-Me -Ly s (Z) -Ty r (3— t e r t— Bu) _N — Me— ) 3— A 1 a—〇B z 1 の合成
H-Ty r (3— t e r t— Bu) —N— Me— jS— Al a—〇Bz 1 2.
50 g (6. 07mmo 1 ) および B oc— N—Me—Ly s (Z) -OH ジ シクロへキシルァミン塩 3. 67 g (6. 37mmo 1) の DMF 18ml 溶液に、 氷冷下、 HOB t 82 Omg (6. 07mmo 1 ) 、 NMM 0. 7 28m 1 (6. 37mmo 1 ) および WS C I 1. 28 g (6. 68mmo 1) を加え、 室温とし 2時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和 N aHCO 3水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 Bo c_N_Me_Ly s (Z) -Ty r (3- t e r t -Bu) -N-M e - j3 - A 1 a -OB z 1 . 17 g (8 7%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 20— 1. 60 (5H, m) ， 1. 3
6 (9H, s) ， 1. 46 (9H， s) ， 1. 78— 1. 92 (lH， m) ， 2. 10— 2. 94 (4H, m) , 2. 61， 2. 71 and 2. 82 (t o t a l 6H， s) ， 3. 17 (2H, q, J = 6. 6Hz) , 4. 28— 4. 6 4 (2H, m) , 4. 40-5. 48 (3H, m) , 5. 09 and 5. 1 0 (t o t a l 4H, s) , 6. 50 and 6. 57 (t o t a l 1 H, d, J = 7. 9-8. 2Hz) , 6. 68 ( 1 H, b r s) ， 6. 80-6. 9 0 (lH， m) ， 7. 01 (1H, s) ， 7. 28— 7. 42 (10H， m) 。
(4) N— Me - Ly s (Z) -Ty r (3 - t e r t -Bu) — N— Me— β—Α 1 a-OB z 1の合成
Bo c— N— Me— Ly s (Z) -Ty r (3— t e r t—Bu) _N— Me -j8-A 1 a-OB z 1 4. 02 g (5. 1 Ommo 1) の塩化メチレン 2 5ml溶液に、 TFA 10mlを加え、 室温にて 40分間攪拌した。 反応液を 減圧下に留去し、 得られた残さに飽和 NaH CO 3水を加えて中和し、 クロロホ ルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下に溶媒を留去し、 N— Me_Ly s (Z) -Ty r (3- t e r t -Bu) 一 N_Me—) 3— A 1 a— OB z 1 3. 51 g ( 96 %) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 0. 90- 1. 04 (2H, m) , 1. 2 0- 1. 60 (4H， m) , 1. 38 (9H， s) , 2. 30 (3H， s) , 2. 54-3. 16 (7 H, m) , 2. 81 and 2. 89 (t o t a l 3H， s) ， 3. 50 - 3. 80 (2H, m) , 4. 89 ( 1 H, b r s) ， 5. 04 -5. 20 (1H, m) , 5. 1 1 and 5. 13 (t o t a l 4H， s) ， 6. 60-7. 08 (4H, m) , 7. 28— 7. 40 (10H， m) 。
(5) B o c -Ph e (4_F) _N— Me— Ly s (Z) -Ty r (3 - t e r t -Bu) — N— Me— /3_A 1 a— OB z 1の合成
N— Me— Ly s (Z) -Ty r (3 - t e r t—Bu) — N— Me— /3— A 1 a-OB z 1 3. 40 g (4. 94mmo 1) および Bo c— P he (4— F) -OH 1. 47 g (5. 191!11110 1) の丁《[ 25ml溶液に、 氷冷 下、 CMP I 1. 39 g (5. 43mmo 1) および TEA 1. 5 1m l (10. 9mmo 1) を加え、 室温として 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒 酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) に付し、 Bo c—Phe (4— F) -N-Me -Ly s (Z) -Ty r (3— t e r t—Bu) -N-Me -/3 一 A 1 a-OB z 1 4. 22 g (90%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 0. 80— 1. 90 (6H， m) , 1. 3 5 and 1. 37 (t o t a l 18 H, s) , 2. 36-3. 66 (16 H, m) , 4. 60-5. 40 (5H, m) , 5. 08 and 5. 11 ( t o t a l 4H， s) , 6. 30— 7. 22 (7H， m) ， 7. 30— 7. 42 (1 OH, m) 。
(6) (2S- (2S, 13 S) ) — 2— t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノー N— (2- (3— t e r t—プチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル） 一 4—メチルー 1， 4, 8—トリァザ— 3， 7, 14—トリオキソシクロテトラデ カン一 13—ィル） 一3— (4—フルオロフェニル） 一N—メチルプロピオンァ ミドの合成
Bo c - Phe (4-F) — N_Me - Lys (Z) -Ty r (3— t e r t -Bu) — N— Me— i3— A 1 a—〇B z 1 4. 00 g (4. 19 mm o 1 ) のメタノール 84ml溶液に、 10%パラジウム炭素 400mgを加え、 水 素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 B o c— Phe (4-F) -N-Me-Ly s -Ty r (3— t e r t— Bu) — N— M e-i3-A 1 a-OH 3. 05 g (100%) を得た。
得られた Bo c— Phe (4-F) -N-Me-Ly s -Ty r (3 - t e r t -Bu) 一 N— Me— i3— A 1 a— OH 2. 25 g (3. 09mmo 1) を DMF 150m ピリジン 150 m 1の混合溶液とし、 B〇P試薬 4. 10 g (9. 27mmo 1) を加え、 室温にて 16時間攪拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 10%CuS〇4水、 飽和 NaHC〇3水、 飽和食 塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロロホ ルム： メタノール =20 : 1) に付し、 （2 S— （2 S， 13 S) ) - 2- t e r t—ブトキシカルポニルアミノー N— （2— （ 3— t e r t—プチルー 4 _ ヒドロキシルフェニルメチル） —4ーメチルー 1， 4, 8 _トリァザー 3, 7, 14—トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） -3- (4一フルオロフェ ニル） —N—メチルプロピオンアミド 1. 32g (60%) を得た。
^-NMR ( CDC 13) ： δ 1. 20— 2. 02 (6Η, m) ， 1. 3 0， 1. 33， 1. 37， 1. 38 and 1. 47 (t o t a l 18H, s) , 2. 40- 3. 30 ( 16 H, m) , 3. 60 - 3. 78 (1H, m) ， 4. 30- 5. 50 (4H, m) , 6. 50-7. 40 (7H, m；) 。
(7) (2 S- (2 S, 13 S) ) - 2—アミノー N - （2 - （3— t e r t ーブチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル） — 4一メチル— 1, 4, 8—トリ ァザ一 3， 7, 14—トリオキソシクロテトラデカン— 13—ィル） —3— (4 一フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミドの合成
(2 S- (2 S, 13 S) ) -2- t e r t—ブトキシカルポニルアミノー N 一 （2— (3— t e r t—プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） —4—メ チルー 1, 4， 8 _トリァザー 3， 7， 14一トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） ー3— （4—フルオロフェニル） —N—メチルプロピオンアミド 1. 20 g (1. 69mmo 1) の塩化メチレン 15ml溶液に、 TFA 5 mlを加え、 室温にて 40分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残 さに飽和 N a HC〇 3水を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタ ノール：アンモニア水 =20 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物 1. 08 g (92%) を得た。
FAB-MS (M++ 1) : 612
— NMR (DMSO-d) ： δ 0. 50— 3. 40 (16 Η, m) , 1. 29 (9H， s) , 2. 74， 2. 78 and 2. 87 (t o t a l 6H, s) , 3. 77 and 4. 42 (t o t a l 1H, t, J = 6. 5Hz) , 4. 02-4. 16 (lH， m) , 4. 88-5. 04 (lH， m) , 6. 61 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 6. 78 (1H， dd， J = 2. 0， 8. OH z) , 6. 90- 7. 24 (4H， m) , 7. 40— 7. 56 (1H, m) , 8. 31 and 9. 07 (t o t a l 1 H, s) , 8. 40 and 8. 7 9 (t o t a l 1H, d， J = 8. 9-9. 2Hz；) 。 '
(実施例 5)
(2S— (2 S， 13 S) ) — 2—ァミノ— N— (2— （3— t e r t_ブチル 一 4—ヒドロキシルフェニルメチル） _ 8—メチルー 1, 4， 8—トリアザ— 3, 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン— 13—ィル) 一 3— （4—フルォロ フエニル） 一 N—メチルプロピオンアミドの合成
(1) Bo c— N— Me—Ly s (Me, Z) _〇Hの合成
Bo c— Ly s (Z) -OH 3. 50 g (9. 2 lmmo 1) の THF 8 6ml溶液に、 氷冷下、 60%水素ィ匕ナトリウム 1. 37 g (34. 3mmo 1) およびヨウ化メチル 4. 27ml (68. 6mmo 1 ) を加え、 室温とし て、 15時間攪拌した。 氷冷下、 反応液に 10%クェン酸水を加えて酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展 開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン： = 1 ： 1) に付し、 Bo c— N— Me— Ly s (Me, Z) -OH 3. 60 g (96%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 20 -2. 02 (6H， m) , 1. 4
6 (9H, s) , 2. 79 (3H， s) , 2. 91 (3H， s) ， 3. 22-3. 34 (2H, m) , 4. 34-4. 70 (lH， m) ， 5. 12 (2H， s) ,
7. 30-7. 42 (5H, m) 。
(2) Bo c -N-Me -Ly s (Me, Z) — Ty r (3— t e r t— B u) - ]S -A 1 a-OB z 1 の合成
H-Ty r (3 - t e r t -Bu) ー/3— Al a— OBz l 2. 50 g (6. 28mmo 1 ) および B o c— N— Me—L y s (Me, Z) -OH 2. 82 g (6. 9 lmmo 1) の DMF 18. 8ml溶液に、 氷冷下、 HOB t 8 49mg (6. 28mmo 1 ) 、 NMM 0. 718ml (6. 28mmo 1 ) および WSC I 1. 32 g (6. 9 lmmo 1) を加え、 室温とし 90分間攪 拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 10%クェン酸水溶液、 飽和 NaHC〇3水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去し、 Bo c— N— Me— Ly s (Me, Z) 一 Ty r (3- t e r t-Bu) -i3-A l a-OBz 1 4. 81 g (97 ) を得た。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 10— 1. 90 (6H， m) , 1. 3
7 (9H, s) , 1. 45 (9H, s) , 2. 40-2. 60 (5H, m) ， 2. 80-3, 00 (2H, m) , 2. 88 and 2. 96 (t o t a l 3H, s) ， 3. 16-3. 50 (4H, m) , 4. 30— 4. 58 (2H， m) ， 5. 09 and 5. 1 1 (t o t a l 4H, s) ， 6. 30 - 6. 68 (3H, m) ， 6. 83 (1H, dd， J = 1. 7, 7. 9Hz) , 7. 03 (1H， d, J = l. 7Hz) ， 7. 30-7. 42 (10 H， m) 。
(3) N-Me -Ly s (Me, Z) — Ty r (3- t e r t -Bu) -β- A 1 a-OB z 1の合成
B o c - N-Me -Ly s (Me, Z) -Ty r (3— t e r t—Bu) ― β -A 1 a-OB z 1 4. 48 g (5. 69mmo 1 ) の塩化メチレン 30 ml溶液に、 TFA 10mlを加え、 室温にて 40分間攪拌した。 反応液を減 圧下に留去し、 得られた残さに飽和 NaHC〇3水を加えて中和し、 クロ口ホル ムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去し、 N— Me— Ly s (Me, Z) -Ty r (3— t e r t—B u) -i3-A 1 a-OB z 1 3. 80 g (97%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： 6 0. 70— 1. 60 (6H， m) , 1. 3 8 (9H， s) , 2. 29 (3H， s) ， 2. 50-2. 62 (2H， m) ， 2. 68-2. 90 (3H, m) , 2. 88 and 2. 96 (t o t a l 3H, s) 3. 14-3. 60 (4H, m) , 4. 40— 4. 70 ( 1 H, m) ， 5. 12 and 5. 18 (t o t a l 4H， s) ， 6. 60 - 6. 90 (3H, m) , 7. 02 (1H, s) , 7. 30-7. 42 (10H， m) 。
(4) B o c—Ph e (4— F) —N— Me— Ly s (Me, Z) -Ty r (3— t e r t -Bu) — |3— A l a— OB z 1の合成
N-Me -Ly s (Me, Z) -Ty r (3 - t e r t -Bu) -j3-A 1 a 一 OB z l 3. 51 g (5. l Ommo l) および Bo c—Phe (4— F) -OH 1. 52 g (5. 361!11110 1) .の丁11？ 25. 5ml溶液に、 氷冷 下、 CMP I 1. 43 g (5. 6 lmmo 1) および TEA 1. 56m l (11. 2mmo 1) を加え、 室温として、 90分間攪拌した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （展開溶媒 酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) に付し、 Bo c— Ph e (4— F) -N-Me -Ly s (Me, Z) -Ty r (3— t e r t_Bu) — β-Α 1 a-OB z 1 4. 59 g (94%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 0. 90 - 1. 40 (5H， m) , 1. 3 0, 1. 36 and 1. 39 (t o t a l 18 H, s) , 1. 76- 1. 92 (1H, m) , 2. 10— 3. 60 (16H， m) ， 4. 40— 4. 80 (2H, m) , 4. 99, 5. 1 1 an d 5. 1 3 (t o t a l 4H, s) ， 5. 00 - 5. 60 (2H, m) ， 6. 50-7. 40 (18H, m) 。
(5) (2 S- (2 S, 13 S) ) — 2— (t e r t—ブトキシカルポニルァ ミノ） 一 N— （2— (3— t e r t—ブチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチ ル） _8_メチル一1， 4， 8—トリアザ _ 3， 7, 14—トリオキソシクロテ トラデカン— 13—ィル） —3— (4—フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピ オンアミドの合成
•Bo c— Phe (4— F) — N— Me— Ly s (Me, Z) -Ty r (3 - t e r t -Bu) - ]3 -A 1 a-OB z 1 4. 32 g (4. 53mmo 1) のメ 夕ノール 50ml溶液に、 10%パラジウム炭素 400mgを加え、 水素雰 囲気下、 室温にて 4時間攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 Bo c— P he (4-F) -N-Me -Ly s (Me) -Ty r (3 - t e r t -B u) 一 /3 -A 1 a-OH 3. 32 g (100%) を得た。
得られた Bo c— Phe (4-F) _N— Me— Ly s (Me) -Ty r (3 - t e r t -Bu) -iS-A 1 a-OH 2. 30 g (3. 16mmo 1 ) を D MF 150ml、 ピリジン 150 m 1の混合溶液とし、 BOP試薬 4. 1 9 g (9. 48mmo 1) を加え、 室温にて 16時間攪拌した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒 クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1) に付し、 （2 S— (2 S, 13 S) ) — 2— (t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） — N— (2 ― (3— t e r t—ブチル—4—ヒドロキシルフェニルメチル） —8—メチルー 1， 4， 8—トリァザー 3， 7， 14—トリオキソシクロテトラデカン一 13— ィル） —3— (4—フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミド 811 mg (36%) を得た。
一 NMR (CDC 13) ： δ 0. 80 - 2. 00 (6Η, m) ， 1. 3 4， 1. 37 and 1. 40 (t o t a l 18 H, s) , 2. 30-3. 40 (16 H， m) ， 4. 40 -4. 70 (2H, m) , 5. 16— 5. 44 (2H, m) , 6. 40-7. 20 (9H， m) 。
(6) (2 S— （2S， 13 S) ) — 2—ァミノ— N - （2— (3_ t e r t —プチル _ 4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 8—メチル—1， 4， 8—トリ ァザ— 3， 7, 14—トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） _3— （4 —フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミドの合成
(2 S- (2 S, 13 S) ) -2- (t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） — N— (2- (3— t e r t _ブチル—4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一8 —メチル— 1， 4, 8—トリアザ—3, 7, 14—トリオキソシクロテトラデカ ンー 13 -ィル) —3— （4—フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミ ド 748mg (1. 05mmo 1) の塩化メチレン 10ml溶液に、 TFA 5mlを加え、 室温にて 40分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた 残さに飽和 NaHC〇3水を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メ 夕ノール =20 ： 1) に付し、 標題化合物 608mg (95%) を得た。
FAB-MS (M++ 1) : 612
XH-NMR (DMSO-d) ： δ 0. 60— 1. 90 (6H， m) , 1. 26 and 1. 28 (t o t a l 9H, s) , 2. 20-2. 90 (12 H, m) , 3. 20-4. 40 (6H, m) , 4. 80-4. 90 (lH， m) ， 6. 61 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 6. 70- 7. 60 (7H, m) , 8. 08— 8. 60 (1 H, m) , 9. 01 nd 9. 11 (t o t a l 1 H, s) 。
(実施例 6) (2 S- (2 S, 14 S) ) —2—アミノー N— （2— (3— t e r t—ブチル 一 4ーヒドロキシルフェニルメチル） —1， 4, 9—トリアザ— 3， 8， 15— トリオキソシクロペン夕デカン一 14—ィル) -3- (4—フルオロフェニル) 一 N—メチルプロピオンアミドの合成
(1) N— （B o c— 3— t e r t—Bu—チロシル） 一4一アミノブチリル 酸べンジルエステルの合成
Bo c— Ty r (3 - t e r t— Bu) — OH 2. 01 g (5. 96mmo 1) および 4一アミノブチリル酸べンジルエステル 塩酸塩 （He 1 v. Ch i m. Ac t a. ， 80, 1997， 1253) 1. 51 g (6. 56mmo 1) の DMF 24ml溶液に、 氷冷下、 HOB t 805mg (5. 96mm o 1) 、 NMM 0. 750ml (6. 56mmo 1) および WSC I 1. 2 6 g (6. 57mmo 1) を加え、 室温とし、 90分攪拌した。 反応液に水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 10%クェン酸水、 飽和 NaHC03水および飽和食 塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 し、 N— (Bo c— 3— t e r t— Bu—チロシル） 一4—アミノブチリル酸べ ンジルエステル 2. 49 g (82%) を得た。
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 37 ( 9 Η, s) ， 1. 41 ( 9 H， s) , 1. 62 - 1. 78 (2H, m) ， 2. 26 (2H, t , J = 7. 3H z) , 2. 82 - 3. 30 (4H， m) ， 4. 20 ( 1 H, q, J = 7. 3H z) ， 4. 97 (1H, b r s) , 5. 10 (2H, s) , 5. 83 ( 1 H， b r s) , 6. 54 (1H, d， J = 7. 9Hz) ， 6. 86 ( 1 H, dd， J = 1. 7, 7. 9Hz) ， 7. 04 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 30— 7. 42 (5H, m) 。
(2) N— (3_ t e r t— Bu—チロシル） 一 4—アミノブチリル酸ベンジ ルエステルの合成
N- (Bo c— 3_ t e r t—Bu—チロシル） 一 4一アミノブチリル酸ベン ジルエステル 2. 42 g (4. 73mmo 1) の塩ィ匕メチレン 20ml溶液 に、 TFA 5mlを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さに飽和 NaHC〇3水を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 し、 N— (3— t e r t—Bu—チロシル） 一4—アミノブチリル酸ベンジルェ ステル 1. 94g (100%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： <3 1. 39 (9H, s) , 1. 85 (2H， t t, J = 6. 6， 7. 6Hz) , 2. 38 (2H, t, J = 7. 6Hz) ， 2. 60 (1H， d d, J = 9. 2， 13. 8Hz) ， 3. 14 ( 1 H, dd， J = 3. 9, 13. 8Hz) ， 3. 30 (2H， q, J = 6. 6Hz) , 3. 53 (1H， dd， J = 3. 9， 9. 2Hz) , 5. 12 (2H, s) , 6. 61 (1H， d， J = 7. 9Hz) , 6. 88 ( 1 H， dd， J = 2. 0， 7. 9H z) , 7. 07 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 30— 7. 42 ( 5 H, m)
(3) N— （Bo c— N— Me— N ε _Z—リシルー 3— t e r t— Bu—チ 口シル） _ 4ーァミノプチリル酸べンジルエステルの合成
N- (3— t e r t— Bu—チロシル） — 4一アミノブチリル酸ベンジルエス テル 1. 89 g (4. 59mmo 1) および Boc—N— Me_Ly s (Z) 一 OH 2. 78 g (4. 82mmo l) の DMF 14ml溶液に、 氷冷下、 HOB t 62 Omg (4. 59mmo 1) 、 NMM 0. 787ml (6. 8 9mmo 1) およ I WS C I 968mg (5. 05 mmo 1 ) を加え、 室温と し、 90分間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 10%クェン 酸水溶液、 飽和 NaHC〇3水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 N— (Boc-N-Me-Νε —Z—リシルー 3— t e r t— Bu—チロシル） 一 4一アミノブチリル酸ベンジ ルエステル 3. 41 g (90%) を得た。
^-'NMR (CDC 13) ： δ 1. 12— 1. 90 (8H， m) ， 1. 3 6 (9 H, s ) , 1. 44 (9Η， s) , 2. 27 (2Η， t , J = 7. 3Η ζ) ， 2. 56 (3Η, s) , 2. 90— 3. 30 (6Η, m) , 4. 37 (1 Η， t, J = 7. 1Hz) , 4. 69 ( 1 Η, q, J = 7. 6Hz) , 4. 82 (1Η， b r s) ， 5. 09 (4Η， s) ， 5. 50— 5. 70 and 6. 00-6. 20 (t o t a l 1 Η, m) ， 6. 47 ( 1 H, d, J =4. 3H z) ， 6. 59 (1H, d， J = 7. 9Hz) ， 6. 84 ( 1 H, dd, J = l. 7, 7. 9Hz) , 7. 04 ( 1 H, d， J = l. 7Hz) ， 7. 30-7. 4 4 (1 OH, m) 。
(4) N— (N— Me— Νε— Z—リシルー 3— t e r t— Bu—チロシル） — 4—アミノブチリル酸べンジルエステルの合成
N— (B o c— N— Me—Ν ε— Z—リシル— 3 _ t e r t— Bu—チロシ ル） 一 4 _アミノブチリル酸べンジルエステル 3. 32 g (4. 2 lmmo 1) の塩化メチレン 20ml溶液に、 TFA 10mlを加え、 室温にて 40 分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さに飽和 NaHC〇3水を 加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 N— (N— Me— Νε— Z—リシ ル— 3— t e r t— Bu—チロシル） 一 4一アミノブチリル酸ベンジルエステル 2. 86 g (99%) を得た。
— NMR (CDC 13) ： δ 0. 80— 0. 98 (2Η, m) , 1. 1 0 - 1. 70 (4H, m) , 1. 38 (9Η, s) ， 1. 81 (2Η, t t, J =6. 6, 7. 3Hz) , 2. 28 (3H, s) ， 2. 35 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 2. 76 - 3. 20 (5H, m) ， 3. 27 (2H, q, 1 = 6. 6 Hz) , 4. 46— 4. 58 (lH， m) , 4. 80-4. 94 (1H, m) ， 5. 1 1 and 5. 14 (t o t a l 4H, s) , 6. 40-6. 52 (1H， m) ， 6. 69 ( 1 H, d, 1 = 7. 9Hz) ， 6. 84 (1H, dd， J = l. 6, 7. 9Hz) ， 6. 88 ( 1 H, b r s) ， 7. 04 (1H, d， J = l. 6Hz) , 7. 30- 7. 46 (10H， m) 。
(5) N— （B o c— 4一フルオロフェニルァラニル— N— Me— N ε— Z— リシルー 3— t e r t— Bu—チロシル） 一 4一アミノブチリル酸ベンジルエス テルの合成
N— （N— Me— Νε— Z—リシル— 3— t e r t— Bu—チロシル） —4一 アミノブチリル酸ベンジルエステル 2. 82 g (4. l Ommo l) および B o c -Ph e (4-F) -OH 1. 28 g (4. 5 lmmo 1) の THF 2 lml溶液に、 氷冷下、 CMP I 1. 26 g (4. 92mmo 1) および TE A 1. 14ml (8. 2 Ommo 1) を加え、 室温として、 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： へキサン =1 ： 1) に付し、 N— (B o c _4—フルオロフェニルァラニル— N— Me— N ε— Z—リシル— 3— t e r t— Bu—チロシル） —4一アミノブチリル酸べンジルエステル 3. 57 g (91%) を得た。
— NMR (CDC 13) ： δ 0. 80— 1. 50 (6Η, m) , 1. 3 5, 1. 37 and 1. 38 (t o t a l 18 H, s) , 1. 70-1. 86 (2H, m) , 2. 15 and 2. 62 (t o t a l 3H, s) , 2.
24-2. 38 (2H, m) , 2. 60— 3. 30 (8H， m) ， 4. 28-4. 94 (3H, m) , 5. 26— 5. 40 (lH， m) ， 6. 08— 7. 20 (1 0H， m) , 7. 30 -7. 42 (10H， m) 。
(6) (2 S- (2 S, 14S) ) — 2— (t e r t—ブトキシカルポニルァ ミノ） — N_ (2 - (3— t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチ ル） — 1， 4, 9—卜リァザ— 3 , 8, 15—トリオキソシクロペン夕デカン一 14 「ル) - 3 - (4—フルオロフェニル) 一 N—メチルプロピオンアミドの 合成
N— (B o c— 4—フルオロフェニルァラエル一N— Me—N ε _Z—リシル 一 3— t e r t— Bu—チロシル） 一 4—アミノブチリル酸ベンジルエステル 3. 50 g (3. 67mmo 1 ) のメタノール 100ml溶液に、 10%パラ ジゥム炭素 400mgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 N— (Bo c— 4—フルオロフェニルァラニルー N— M e—リシル— 3— t e r t—Bu—チロシル） — 4—アミノブチリル酸 2. 6 5 g (99%) を得た。
得られた N— （Bo c— 4—フルオロフェニルァラニルー N— Me—リシルー
3— t e r t—Bu—チロシル） —4—アミノブチリル酸 2. 35 g (3. 2 2mmo 1 ) を DMF 160m 1 ピリジン 160 m 1の混合溶液とし、 B OP試薬 4. 27 g (9. 66mmo 1) を加え、 室温にて 16時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 10%クェン酸水、 飽和 NaHC03 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒 クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1) に付し、 （2 S— (2 S， 14 S) ) — 2— （t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） —N— (2— （3— t e r t一ブチル—4—ヒドロキシルフェニルメチル） — 1， 4， 9ートリアザ— 3, 8， 15—トリオキソシクロペン夕デカン— 14—ィル） 一 3— (4—フルォロ フエニル） 一N—メチルプロピオンアミド 1. 88 g (82%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 04— 1. 50 (6Η, m) ， 1. 2 9, 1. 34 and 1. 39 (t o t a l 18 H, s) , 1. 70-1. 94 (2H, m) , 2. 10-2. 40 (2H, m) , 2. 24 and 2. 55 (t o t a l 3H, s) ， 2. 56 - 3. 70 (8H, m) , 4. 40 - 4. 94 (3H, m) , 5. 24— 5. 40 (lH， m) , 5. 80— 6. 44 (2H, m) , 6. 62 - 7. 20 (7H, m) , 8. 21 ( 1 H, d， J = 8. 2Hz) 。
(7) (2 S- (2 S, 14S) ) —2 -ァミノ— N— (2 - （3— t e r t —プチル _ 4—ヒドロキシルフェニルメチル） ー1， 4， 9—トリァザー 3， 8, 15—トリオキソシクロペン夕デカン一 14—ィル） 一 3— （4一フルオロフェ ニル） 一 N—メチルプロピオンアミドの合成
(2 S- (2 S, 14S) ) — 2_ (t e r t_ブトキシカルボ二ルァミノ） 一 N— (2 - (3— t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） — 1, 4, 9ートリアザ一 3, 8， 15—トリオキソシクロペン夕デカン一 14ーィ ル） 一 3— （4一フルオロフェニル） 一N—メチルプロピオンアミド 1. 75 g (2. 46mmo 1 ) の塩化メチレン 201111溶液に、 丁？八 10mlを 加え、 室温にて 40分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さに飽 和 NaHC〇3水を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノー ル：アンモニア水 =20 ： 1 ： 0. 1) に付し、 標題化合物 783mg (5 2%) を得た。
FAB-MS (M++ 1) : 612
XH-NMR (DMSO-d) ： 6 0. 60- 2. 00 (6H, m) ， 1. 06 (2H， t, J = 6. 9Hz) ， 1. 28 and 1. 29 (t o t a l 9H, s) ， 2. 06 - 2. 22 (2H, m) , 2. 50— 3. 00 (9H， m) ， 3. 20-4. 04 (3H, m) , 4. 24-4. 44 (3/2H, m) ， 4. 96 (1/2H, d， J = 9. 9Hz) , 6. 6 1 ( 1 H, d， J = 8. 3 Hz) , 6. 70-6. 84 ( 1 H, m) , 6. 90 - 7. 74 (7H, m) , 8. 14 and 8. 95 (t o t a l 1H， d， J = 7. 6- 8. 2H z) , 9. 0.4 and 9. 09 (t o t a l lH， s) 。
(実施例 7)
(2 S, 14S) — 13— （2 S— 2—ァミノ— 3— (4 _フルオロフェニル) プロピルァミノ） 一 2— (3— t e r t _ブチル _ 4ーヒドロキシルフェニルメ チル） — 1， 4， 8—トリァザ一 3， 7, 14_トリオキソシクロテトラデカン の合成
(1) Z-Ty r (3— t e r t— Bu) _ j8— A 1 a— O t B uの合成 Z-Ty r (3— t e r t— Bu) -OH 2. 69 g (7. 25mmo 1 ) および H— /3— A 1 a— O t Bu 塩酸塩 1. 45 g ( 7. 98mmo 1 ) の DMF 22ml溶液に、 氷冷下、 HOB t 98 Omg (7. 25 mm o 1 ) 、 NMM 1. 66ml (14. 5mmo 1 ) およ O^WSC I 1. 53 g (7. 98mmo 1) を加え、 室温とし、 90分攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェ チルで抽出し、 10 %クェン酸水、 飽和 N a H C O 3水および飽和食塩水で順次 洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 Z— T y r (3— t e r t— Bu) — /3— A 1 a— O t B u 2. 76 g (76%) を 得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 37 (9H， s) ， 1. 41 (9H, s ) ， 2. 33 (2H， q, J = 6. 3Hz) , 2. 88— 3. 06 (2H, m) ， 3. 40 (2H, q, J = 6. 3Hz) , 4. 20— 4. 34 ( 1 H, m) , 4. 80- 5. 00 (1H, m) ， 5. 09 (2H， s) ， 5. 20-5. 30 (1H, m) ， 6. 12— 6. 24 ( 1 H, m) , 6. 57 (1H， d， J =7. 9Hz) ， 6. 86 (1H， d, J = 7. 9Hz) ， 7. 03 ( 1 H， s) ， 7. 30— 7. 42 (5H, m) 。
(2) H-Ty r (3— t e r t— Bu) - ;3— A l a— O t Buの合成 Z— Ty r (3 - t e r t -Bu) -β-Α 1 a-O t Bu 2. 70 g (5. 42mmo 1 ) のメタノール 80ml溶液に、 10%パラジウム炭素 300 mgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 5時間攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を 濃縮し、 H— Ty r (3 - t e r t -Bu) ~i3-A 1 a-O t Bu 1. 96 g (99%) を得た。
^-NMR (CDC 1 J ： δ 1. 36 (9H, s) 43 (9H， s) , 2. 40 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 2. 77 ( 1 H， dd, J = 8. 2, 13. 5Hz) , 3. 14 ( 1 H, dd, 1=4. 6， 13. 5Hz) ， 3. 36- 3. 50 (2H, m) , 3. 76— 3. 84 (lH， m) ， 6. 71 (1 H, d, 1 = 7. 9Hz) , 6. 93 (1H, d, 1 = 7. 9Hz) , 7. 04
(1H, s) ，' 7. 64-7. 72 (1H， m) 。
(3) Z-N-Me -Ly s (Bo c) —Ty r (3 - t e r t -Bu) — β -A 1 a-O t B u の合成
H-Ty r (3— t e r t— Bu) -β-Α 1 a-O t Bu 1. 90 g (5. 22mmo 1 ) および Z_N— Me— Ly s (Bo c) -OH 2. 18 g (5. 74mmo l) の DMF 17. 5m 1溶液に、 氷冷下、 HOB t 705mg
(5. 22mmo 1) 、 NMM 0. 656ml (5. 74mm o 1) および W SC I 1. 10 g (8. 14mmo 1) を加え、 室温とし、 1時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 10%クェン酸水溶液、 飽和 NaHC 〇 3水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 Z— N— Me— Ly s (Bo c) —Ty r (3— t e r t -Bu) -i3-A 1 a-O t Bu 3. 49 g (92%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： 6 0. 90— 1. 1 0 (2H, m) , 1. 2 0- 1. 50 (4H, m) , 1. 37 (9H， s) , 1. 43 (9H， s) ， 44 (9H， s) , 2. 34-2. 46 (2H， m) ， 2. 80 ( 1 H, d d, J = 9. 2, 14. 2Hz) ， 2. 99 (2H, q, J = 6. 6Hz) , 3. 1 0— 3. 24 (1H, m) , 3. 43 (2H， q, J = 6. 0Hz) , 3. 94 一 4. 04 (1H, m) ， 4. 55 (1H， Q, J = 6. 2Hz) , 4. 65 (1H, b r s) , 5. 10 (2H, s) ， 5. 20- 5. 30 (lH， m) ， 6. 34 (1H， d, J = 6. 0Hz) , 6. 42 (1H, b r s) , 6. 60 (1 h, b r s) , 6. 66 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) , 6. 82 (1H， dd， J = 1. 7, 7. 9Hz) , 7. 01 ( 1 H， d, J = 1. 7Hz) , 7. 30— 7. 42 (5 H， m) 。
(4) (2 S, 14S) _ 13—アミノー 2— (3— t e r t—ブチル _4— ヒドロキシルフェニルメチル） — 1， 4, 8—トリァザ _ 3， 7, 14—トリオ
Z-N-Me-Ly s (Bo c) — Ty r (3— t e r t—Bu) —β— A 1 a-O t Bu 2. 51 g (3. 46mmo 1) の塩ィ匕メチレン 10ml溶液 に、 TFA 10mlを加え、 室温にて 50分間攪拌した。 反応液を減圧下に留 去し、 得られた残さをァセトニトリル 170ml、 ピリジン 170mlの混 合溶液とし、 BOP試薬 4. 59 g (10. 4mmo 1) を加え、 室温にて 2 1時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをジェチルエーテル、 ク ロロホルムで順次洗浄し、 固体を得た。 得られた固体をメタノール 50mlに 溶かし、 1 0%パラジウム炭素 30 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終 夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 = 10 : 1 : 0. 1) に付し、 （2S， 14S) — 13_アミノー 2— (3— t e r t _プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） — 1， 4, 8—トリアザ— 3， 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン 1. 30 g (90%) を得た。
— NMR (CD3OD) ： δ 0. 90— 1. 40 (6Η, m) , 1. 4 0 (9H， s) ， 2. 28-2. 50 (2H, m) , 2. 78 (1H， dd, J =7. 6, 13. 9Hz) , 3. 06 (2H, d d, J = 6. 9, 1 3. 5H z) ， 3. 30- 3. 72 (4H， m) ， 4. 65 ( 1 H, t， J = 7. 6H z) , 6. 66 (1H， d, J = 7. 9Hz) , 6. 90 ( 1 H， dd, J = l. 7, 7. 9Hz) , 7. 08 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) 。
(5) (2S， 14S) — 13— ( (2 S) —2— (t e r t _ブトキシカル ポニルァミノ） ー3— （4—フルオロフェニル） プロピルアミノ） _2— （3— t e r t—プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 1， 4， 8—トリアザ 一 3， 7, 14一トリオキソシクロテトラデカンの合成
(2 S, 14 S) —13—ァミノ— 2— (3— t e r t—ブチル— 4ーヒドロ キシルフェニルメチル） — 1， 4， 8—トリァザ— 3, 7, 14—トリオキソシ クロテトラデカン 0. 89 g (2. 13mmo 1) および Bo c— Phe (4 -F) — H 739mg (2. 77mmo 1) のメタノール 22ml溶液に、 氷冷下、 酢酸 lm 1および 95%水素化シァノホウ素ナトリウム 423mg (6. 39mmo 1) を加え、 室温とし、 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =20 : 1 : 0. 1) に付し、 （2S， 14S) — 13_ ( (2S) — 2— (t e r t_ブトキシ 力ルポニルァミノ） _3— （4—フルオロフェニル） プロピルアミノ） 一 2— (3— t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） —1， 4， 8—ト リアザ一 3， 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン 793mg (56%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 12— 1. 80 (6Η, m) , 2. 0 6 (1Η, dd, J = 5. 3， 11. 9Hz) , 2. 18 (1H， dd, J = 6. 3， 11. 9Hz) ， 2. 28 - 2. 64 (3H, m) , 2. 70-2. 80 (2H, m) , 2. 94—3. 12 (3H， m) ， 3. 42— 3. 68 (3H， m) ， 4. 72 (1H, dd， J = 6. 3， 9. 3Hz) , 6. 65 ( 1 H， d, J = 7. 9Hz) ， 6. 88 (1H， dd, J = 2. 0， 7. 9Hz) , 7. 0 0 (2 h, t， J = 8. 2Hz) , 7. 11 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 7. 21 (2H， d d, J = 7. 6, 8. 2Hz) 。
(6) (2 S, 14S) — 13— ( (2S) — 2—アミノー 3— (4—フルォ 口フエニル） プロピルアミノ） 一 2— （3— t e r t—ブチル—4ーヒドロキシ ルフエニルメチル） 一 1 4 8—トリアザ一 3 7, 14—トリオキソシクロ テトラデカンの合成
(2 S, 14 S) - 13- ( (2 S) -2- (t e r t一ブトキシカルポニル ァミノ） 一 3— （4一フルオロフェニル） プロピルァミノ） 一 2— (3- t e r tーブチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル） 一 1 4 8—トリァザ— 3, 7, 14—トリオキソシクロテトラデカン 735mg (l. l Ommo l) の 塩化メチレン 5ml溶液に、 TFA 3mlを加え、 室温にて 40分間攪拌し た。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さに飽和 NaHC〇3水を加えて中和 し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =5 ： 1 ： 0. 1) に付し、 標題化合物 608mg (97%) を得た。
FAB-MS (M++ 1) : 570
iH— NMR (DMSO-d) ： δ 1. 00— 1. 52 (4Η, m) 1. 30 (9H s) , 1. 64 1. 94 (4Η, m) ， 2. 14— 2. 32 (3 H, m) , 2. 50- 2. 90 (5H m) ， 3. 20— 3, 62 (4H m) 4. 42-4. 56 (1H m) 6. 63 ( 1 H, d J = 8. 2Hz) , 6. 77 (1H d J = 8. 2Hz) , 6. 93 (1H, s) , 7. 00— 7. 2
4 (5H, m) , 7. 69 (1H, d, J = 5. 9Hz) , 8. 09 ( 1 H, d, J = 9. 2Hz) , 9. 00- 9. 20 (1H, m)
(実施例 8)
(2 S- (2 S, 13 S) ) — N - (8—ァセチル— 2— (3 - t e r t一プチ ルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル） — N—メチル _1 4, 8—トリァザ— 3 14—ジォキソシクロテトラデカン一 13—ィル） 一 2—アミノー 3— (4 一フルオロフェニル） プロピオンアミドの合成
(1) B o c -N-Me -Ly s (Z) 一 Tyr (3 - t e r t - Bu) -〇 Meの合成 H-Ty r (3 - t e r t—Bu) -OMe 2. 00 g (7. 97mmo 1) および B o c— N— Me— Ly s (Z) -OH 5. 05 g (8. 77mm o 1 ) の DMF 24ml溶液に、 氷冷下、 HOB t 1. 08 g (7. 97m mo 1) 、 NMM 1. 37ml (12. Ommo 1) および WS C I 1. 6 8 g (8. 77mmo 1) を加え、 室温とし、 3時間攪拌した。 反応液に水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 10%クェン酸水、 飽和 NaHC03水および飽和食 塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチ ル： へキサン = 1 ： 1) に付し、 B o c— N— Me— Ly s (Z) — Ty r (3 - t e r t -Bu) -OMe 4. 99 g (100%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 14— 1. 30 (2H， m) , 1. 3 7 (9H, s) ， 1. 43 (9H， s) ， 1. 40—1. 64 (3H， m) ， 1. 78 - 1. 96 (lH， m) ， 2. 56 (3H， s) ， 2. 93 (1H， dd， J = 7. 3, 14. 2Hz) ， 3. 04-3. 22 (3H， m) ， 3. 73 (3 H， s) ， 4. 44 (1H， t， J = 7. 6Hz) ， 4. 72— 4. 86 (2H, m) ， 5. 09 (2H, s) ， 5. 55 ( 1 H, b r s) ， 6. 40 (1H, b r s) ， 6. 61 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 6. 77 (1 h, d, J = 7. 9Hz) , 6. 95 (1H, s) , 7. 30— 7. 40 (5H, m；) 。
(2) Bo c-N-Me-Ly s-Ty r (3— t e r t—Bu) —OMeの 合成
Bo c— N— Me— Ly s (Z) —Ty r (3- t e r t -Bu) -OMe 4. 92 g (7. 85mmo 1) のメタノール 80ml溶液に、 10%パラジ ゥム炭素 50 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 Boc— N— Me— Ly s—Ty r (3— t e r t— B u) -OMe 3. 87 g (100%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 20— 1. 94 (6H, m) , 1. 3 6 (9H， s) ， 1. 43 (9H， s) , 2. 63 (3H， s) , 2. 80— 3. 00 (3H， m) ， 3. 12 (1H, dd， J = 5. 0, 13. 8Hz) ， 3. 74 (3H, s) , 4. 45 ( 1 H， t, J = 6. 9Hz) , 4. 70-4. 8 0 (1H, m) ， 6. 73 (1H, d, J = 7. 9Hz) ， 6. 82 (1H， d, J = 7. 9Hz) ， 6. 94 (1H， s) 。
(3) B o c -N-Me -N ε - ( 3 _ベンジルォキシカルポニルァミノプロ ピル） -Ly s -Ty r (3— t e r t— Bu) — OMe の合成
Bo c-N-Me-Ly s-Ty r (3— t e r t— Bu) -OMe 3. 1 0 g (6. 29mmo 1) および N—フエニルメトキシカルボニル _ 3—ァミノ プロパナール 1. 43 g (6. 92mmo 1 ) のメタノール 63ml溶液に、 氷冷下、 酢酸 0. 36mlおよび 95%水素化シァノホウ素ナトリウム 83 2mg (12. 6mmo 1) を加え、 室温とし、 終夜攪拌した。 反応液に水を加 え、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =20 ： 1 ： 0. 1) に付し、 Bo c— N— Me— Νε— （ 3—ベンジルォキシカルポニルァ ミノプロピル） 一 Ly s— Ty r (3— t e r t— Bu) -OMe 2. 30 g (53%) を得た。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 16— 2. 00 (8H, m) , 1. 3 7 (9H, s) , 1. 44 (9H， s) ， 2. 61 (3H, s) , 2. 72 (2 H, t, J = 7. 3Hz) , 2. 85 (2H, t， J = 6. 6Hz) , 2. 84 一 2. 94 (1H, m) ， 3. 12 ( 1 H, dd， J = 5. 3， 13. 9Hz) ， 3. 24- 3. 38 (2H, m) ， 3. 74 (3H， s) ， 4. 42 (1H, t， J = 7. 3Hz) , 4. 75 (1H， q, J = 6. 6Hz) , 5. 10 (2H， s) , 5. 40— 5. 50 (lH， m) , 6. 56— 6. 66 (1H, m) , 6. 70 (1H， d, J = 7. 9Hz) , 6. 78 (1H， dd， J = l. 7, 7. 9Hz) , 6. 95 (1H, d， J = 1. 7Hz) ， 7. 28 - 7. 40 ( 5 H, m)
(4) Boc— N— Me—Νε— ( 3—べンジルォキシカルボニルァミノプロ ピル） —Ne—ァセチル— Ly s— Ty r (3— t e r t—Bu) — OMeの合 成
Bo c-N-Me-Νε - ( 3—ベンジルォキシカルポニルァミノプロピル） 一 Ly s - Ty r (3- t e r t -Bu) 一 OMe 2. 24 g (3. 27 mm o 1) の塩化メチレン 33ml溶液に、 氷冷下、 無水酢酸 0. 40 1ml (4. 25mmo 1 ) および TEA 0. 684ml (4. 91mmo l) を加 え、 30分間攪拌した。 反応液に飽和 NaHC03水を加えて中和し、 塩化メチ レンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =30 : 1 : 0. 1) に付し、 Bo c-N-Me-Ν ε一ァセチルー N ε一 （ 3—ベンジルォキシカルポ二ルァ ミノプロピル） 一Ly s— Ty r (3— t e r t—Bu) -OMe 1. 92 g (81 %) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 08 - 2. 00 (8H， m) ， 1. 3
7 (9H, s) , 1. 43 (9H, s) ， 2. 05 (3H， s) ， 2. 96 (1 H, d d, J = 6. 9, 14. 5Hz) ， 3. 04— 3. 42 (7H， ni) ， 3. 73 (3H， s) ， 4. 30-4. 60 ( 1 H, m) ， 4. 76 (1H, q, J =6. 3Hz) , 5. 09 (2H， s) ， 5. 77 ( 1 H, b r s) ， 6. 30 一 6. 50 (1H, m) , 6. 58-6. 82 (2H， m) ， 6. 95 (1H, s) , 7. 30 - 7. 40 (5H， m) 。
(5) N— Me— N ε一ァセチルー N ε一 ( 3—ベンジルォキシカルポニルァ ミノプロピル） 一 Ly s— Ty r (3 - t e r t -Bu) —OMeの合成
Bo c— N— Me— Ν ε— （ 3—ベンジルォキシカルポ二ルァミノプロピル） 一 Ν ε—ァセチルー Ly s—Ty r (3- t e r t -Bu) -OMe 1. 82 g (2. 5 Ommo 1 ) の塩化メチレン 20ml溶液に、 TFA 10mlを 加え、 室温にて 40分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さに飽 和 NaHC〇3水を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 N— Me— N ε—ァセチルー Νε— (3—ベンジルォキシカルポニルァミノプロピル） 一 Ly s -Ty r (3- t e r t -Bu) 一 OMe 1. 56 g (99%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 74- 1. 82 (8H， m) , 1. 3
8 and 1. 39 (t o t a l 9H, s) , 2. 02 and 2. 07 (t o t a l 3H, s) , 2. 35 and 2. 37 (t o t a l 3H, s) , 2. 60-3. 40 (9 H, m) , 3. 76 and 3. 77 (t o t a 1 3H， s) ， 4. 78- 5. 00 (3/2H, m) , 5. 12 (2H, s) ， 5. 52- 5. 60 (1/2H, m) ， 6. 60-7. 04 (7/2H, m) , 7. 30 - 7. 46 (5H, m) , 7. 67 (1/2H, m) 。
(6) Bo c— Phe (4— F) _N— M e— N ε—ァセチルー N ε— (3— ベンジルォキシカルポニルァミノプロピル） 一 Ly s— Ty r (3— t e r t— Bu) _〇Meの合成
N— Me— N ε—ァセチルー N a一 （ 3—ベンジルォキシカルポニルアミノプ 口ピル） —Ly s— Ty r (3— t e r t— Bu) — OMe 1. 50 g (2. 39mmo 1 ) および B o c -P h e (4— F) -OH 81 lmg (2. 87 mmo l) の THF 16ml溶液に、 氷冷下、 CMP I 794mg (3. 1 lmmo l) および TEA 0. 733ml (5. 26mmo 1 ) を加え、 室温 として 14時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： へ キサン =2 ： 1) に付し、 Bo c— Phe (4— F) — N_Me— Νε—ァセチ ルー Ν ε - (3—ベンジルォキシカルポニルァミノプロピル) 一 Ly s— Ty r (3— t e r t— Bu) — OMe 1. 96 g (92%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 00— 1. 90 (8H， m) , 1. 3 5, 1. 36 and 1. 38 (t o t a l 18 H, s) , 2. 04 (3H, s) , 2. 20 and 2. 55 (t o t a l 3H， s) ， 2. 66— 3. 42 (10H, m) , 3. 70 and 3. 76 (t o t a l 3 H, s) , 4. 60- 5. 04 (3H, m) , 5. 10 (2H， s) ， 5. 20-6. 24 (3H， m) ， 6. 58 - 7. 20 (7H, m) ， 7. 30— 7. 44 (5H, m) 。
(7) Bo c— Phe (4— F) _N— M e— N ε—ァセチルー N ε— （3— ァミノプロピル） —Lys—Ty r (3— t e r t—Bu) — OHの合成
Bo c— Phe (4— F) — N— M e— Ν ε—ァセチルー Ν ε— （3—べンジ ルォキシカルポニルァミノプロピル） 一 Ly s— Ty r (3— t e r t—Bu) 一 OMe 1.. 89 g (2. 12 mm o 1 ) のジォキサン 20ml溶液に、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 2 m 1を加え、 室温にて 100分間攪拌した。 反応 液に氷冷下、' 10%クェン酸水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 Bo c— Ph e (4一 F) — N— Me— Ν ε—ァセチル— Ν ε— (3—ベンジルォキシカ ルポニルァミノプロピル） 一 Ly s_Ty r (3— t e r t—Bu) —OH 1. 87 g (100%) を得た。
Bo c— Ph e (4— F) — N— M e— N ε—ァセチル— N ε— （3—ベンジ ルォキシカルボニルァミノプロピル） —Ly s _Ty r (3— t e r t—Bu) 一 OH 1. 82 g (2. 08mmo 1 ) のメタノール 20ml溶液に、 1 0%パラジウム炭素 200mgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 Bo c— Phe (4-F) _N— Me— Νε— ァセチルー Ν ε一 (3—ァミノプロピル) —Ly s— Ty r (3— t e r t— B ) -OH 1. 32 g (85%) を得た。
^-NMR (DMSO- d) ： δ 1. 00— 2. 00 (8H, m) , 1. 28 and 1. 38 (t o t a l 18H， s) , l. 96 (3H， s) , 2. 30- 3. 50 (9H， m) ， 4. 00-5. 00 (3H, m) ， 6. 54 -6. 98 (3H， m) ， 7. 00- 7. 30 (4H, m) ， 7. 30— 7. 4 4 (lH， m) ， 8. 96 (1H, d， J = 5. 3Hz：) 。 '
(8) (2 S- (2 S, 13 S) ) _N— （8—ァセチル _2— （3— t e r tーブチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 3， 14—ジォキソ— 1， 4, 8—トリアザシクロテトラデカン— 13—ィル） 一 2— t e r t—ブトキシカル ポニルアミノー 3— （4一フルオロフェニル） —N—メチルプロピオンアミドの 合成
Bo c— Ph e (4-F) — N— M e _Ν ε—ァセチルー Ν ε— (3—ァミノ プロピル） 一 Ly s— Ty r (3— t e r t—Bu) -OH 1. 10 g (1. 48mmo 1 ) を DMF 75ml、 ピリジン 75mlの混合溶液とし、 B〇 P試薬 1. 96 g (4. 44mmo 1) を加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 10%クェン酸 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒 塩化メチレン： メタノール：アンモニア水 =20 ： 1 ： 0. 05) に付 し、 (2S- (2S, 13 S) ) -N- (8—ァセチル—2— (3— t e r t— プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） —3， 14—ジォキソ— 1， 4， 8 一トリァザシクロテトラデカン一 13—ィル） — 2— t e r t—ブトキシカルポ ニルアミノー 3— （4一フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミド 0. 59 g (55%) を得た。
(9) (2 S- (2 S, 13 S) ) — N— （8—ァセチル— 2 _ (3— t e r tーブチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 3, 14—ジォキソー 1, 4, 8—トリァザシクロテトラデカン一 13—ィル） 一 2—ァミノ一 3— （4一フル オロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミドの合成
(2 S- (2 S, 13 S) ) -N- (8—ァセチルー 2— （3— t e r t—ブ チルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル) 一 3， 14—ジォキソー 1， 4， 8一 トリァザシクロテトラデカン一 13—ィル） 一 2— t e r t—ブトキシカルポ二 ルァミノー 3— （4一フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミド 0. 55 g (0. 757mmo 1) の塩化メチレン 7ml溶液に、 TFA 3ml を加え、 室温にて 55分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さに 飽和 NaHC〇3水を加えて中和し、 塩ィ匕メチレンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：メタノー ル：アンモニア水 = 15 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物 0. 43 g (9 0%) を得た。
FAB-MS (M++1) : 626
^-NMR (DMSO-d 6 -CDC 13) ： δ 0. 7-1. 8 (16Η, m) 、 l. 29 and 1. 30 (t o t a l 9H, s) 、 l. 9一 2. 0 (3H， m) 、 2. 4— 3. 4 (10H， m) 、 2. 62 and 2. 64 (3H， s) 、 3. 70 (0. 5H, m) 、 4. 0— 4. 4 (2H， m) 、 4. 92 (0. 5H, d, J = 9. 2Hz) ¾ 6. 5-7. 2 (8H, m) 、 7. 8 -8. 1 (1. 5H， m) 、 9. 0— 9. 1 (1. 5H， m) 。
(実施例 9)
(2 S- (2 S, 13 S) ) — 2—アミノー N— (2— （3— t e r t—ブチレ _ 4—ヒドロキシルフェニルメチル） 一 9， N—ジメチルー 1, 4， 9—トリア ザー3， 8， 14—トリオキソシクロテトラデカン一 13_ィル） 一 3— (4— フルオロフェニル） プロピオンアミドの合成
(1) Boc— N— Me—〇r n (Me) (Z) —OHの合成
Bo c—Orn (Z) 一 OH 3. 00 g (8. 19 mm o 1 ) の THF 8 2ml溶液に、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム 1. 31 g (32. 8mmo 1) およびヨウ化メチル 4. 08ml (65. 5mmo 1) を加え、 室温とし て、 16時間攪拌した。 氷冷下、 反応液に水を加え、 へキサンで洗浄した。 水層 に 10%クェン酸水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 Boc_N_Me— O rn (Me) (Z) -OH 3. 22 g (100%) を得た。
:H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 46 (9H， s) , 1. 50— 2. 0 2 (4H, m) , 2. 70 - 2. 90 (3H， m) ， 2. 92 (3H， s) ， 3. 20 - 3. 46 (2H， m) ， 4. 32— 4. 80 ( 1 H, m) , 5. 13 (2 H， s) ， 7. 24— 7. 40 (5H， m) 。
(2) N— （Boc— N - Me— Νε— Z—オルニチルー 3— t e r t— Bu ーチロシル） 一 4—アミノブチリル酸べンジルエステルの合成
N— （3— t e r t— Bu—チロシル） — 4一アミノブチリル酸ベンジルエス テル 2. 39 g (5. 80 mm o 1 ) および B o c— N— M e—〇 r n (Z) 一 OH 2. 51 g (6. 38mmo l) の DMF 29ml溶液に、 氷冷下、 HOB t 784mg (5. 8 Ommo 1) 、 NMM 0. 729ml (6. 3 8mmo 1) およ VSC I 1. 22 g (6. 38 mmo 1 ) を加え、 室温と し、 140分間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 10%クェ ン酸水溶液、 飽和 N a HC〇 3水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) に付し、 N— (B o c一 N— Me— N ε— Z—オルニチルー 3— t e r t— Bu—チロシ ル） —4一アミノブチリル酸ベンジルエステル 3. 91 g (86%) を得た。
XH-NM (CDC 13) ： 6 1. 36 (9H, s) ， 1. 45 (9H, s) ， 1. 50 - 1. 90 (4H, m) ， 2. 26 (2H, t， J^7. 3H z) , 2. 47 and 2. 58 (t o t a l 3 H, s) , 2. 88 (3H, s) , 2. 95 (2H, d， J = 7. 3Hz) , 3. 10-3. 44 (4H， m) , 4. 42-4. 60 (2H， m) ， 5. 09 (2H, s) ， 5. 12 (2 H, s) , 5. 30 - 5. 50 (lH， m) ， 5. 90-6. 10 ( 1 H, m) , 6. 54 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 6. 83 (1H， d, J = 7. 9H z) , 7. 04 (1H, s) , 7. 24- 7. 40 (10H, m) 。
(3) N— （N— Me— Νε— Z—オル二チル— 3— t e r t— Bu—チロシ ル） 一 4一アミノブチリル酸べンジルエステルの合成
N- (Bo c_N— Me— Νε— Z—オルニチルー 3 - t e r t— Bu—チロ シル） 一 4一アミノブチリル酸ベンジルエステル 3. 81 (4. 84mm o 1) の塩化メチレン 40ml溶液に、 TFA 10mlを加え、 室温にて 40 分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さに飽和 NaHC03水を 加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 N_ (N— Me— Νε— Z—オル 二チリレー 3— t e r t— Bu—チロシル） 一 4一アミノブチリル酸べンジルエス テル 3. 26 g (98%) を得た。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 06— 1. 40 (2Η, m) ， 1. 3 7 (9H， s) , 1. 78 (2H， t t， J = 6. 9， 7. 3Hz) , 2. 27 (3H， s) , 2. 32 (2H, t , J = 7. 3Hz) , 2. 76-2. 92 (5H, m) ， 2. 98- 3. 30 (3H, m) , 3. 225 (2H， q, J = 6. 9Hz) ， 4. 34-4. 56 ( 1 H, m) ， 5. 10 and 5. 14 (t o t a l 4H, s) , 6. 30— 6. 88 (3 h, m) , 7. 02 ( 1 H, d, J =2. 6Hz) ， 7. 30- 7. 62 (11H, m) 。 (4) N— (Bo c— 4—フルオロフェニルァラニルー N— Me— Νε— Z— オルニチルー 3— t e r t一 Bu—チロシル） — 4—アミノブチリル酸ベンジル エステルの合成
N- (N— Me— N ε—Z—オルニチルー 3— t e r t _Bu—チロシル） 一 4一アミノブチリル酸べンジルエステル 3. 10 g (4. 51mmo l) およ び Bo c— Ph e (4-F) —OH 1. 41 g (4. 96mmo 1 ) の THF 45ml溶液に、 氷冷下、 CMP I 1. 38 g (5. 4 lmmo 1) および T EA 1. 38m 1 (9. 92mmo 1 ) を加え、 室温として 14時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1) に付し、 N - (Bo c一 4—フルオロフェニルァラニルー N— Me—N ε— Z—オルニチル — 3— t e r t—Bu—チロシル） — 4一アミノブチリル酸ベンジルエステル 4. 20 g (98%) を得た。
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 20— 1. 50 (2Η, m) , 1. 3 4 and 1. 38 (t o t a l 18H, s) , 1. 60- 1. 84 (4H, m) ， 2. 04- 3. 40 (16H， m) ， 4. 30— 5. 06 (5/2H, m) , 5. 08 and 5. 1 1 (t o t a l 4H, s) , 5. 29 (1 / 2H， d, J = 6. 6Hz) , 5. 60— 6. 30 (2H， m) , 6. 0-7. 20 (7H, m) , 7. 24-7. 42 (21/2H, m) ， 7. 68-7. 7 6 (1/2H, m)
(5) (2 S— (2 S， 13 S) ) —2— t e r t—ブトキシカルポニルアミ ノ— N— (2— （3— t e r t—ブチル—4—ヒドロキシルフェニルメチル） ― 9—メチルー 1， 4， 9ートリアザ— 3， 8, 14—トリオキソシクロテトラデ カン— 13—ィル） _3_ (4—フルオロフェニル） 一N—メチルプロピオンァ ミド、
N- (B o c— 4—フルオロフェニルァラニルー N— Me— N ε— Z—オル二 チル— 3— t e r t—Bu—チロシル） — 4 _アミノブチリル酸べンジルエステ ル 2. 80 g (2. 68mmo 1 ) のメタノール 40 m 1溶液に、 τΚ酸化パ ラジウム—炭素 0. 52 gを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 5時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮し、 得られた残さ 2. 27 ^を0]\[ 135ml、 ピリジン 135m 1の混合溶液とし、 BOP試薬 3. 56 g (8. 04mmo 1) を加え、 室温にて 12時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃 縮した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレ ン： メタノール：アンモニア水 =20 ： 1 ： 0. 1) に付し、 （2S— (2 S， 13 S) ) — 2— t e r t—ブトキシカルポニルァミノ— N— (2— (3- t e r t一ブチル—4—ヒドロキシルフェニルメチル） 一 9一メチル— 1, 4, 9— トリァザー 3， 8， 14—トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） 一3— (4一フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミド 1. 14 g (6 0%) を得た。
(6) (2 S- (2 S, 13 S) ) — 2—ァミノ— N— (2 - ( 3 - t e r t —ブチル— 4—ヒドロキシルフェニルメチル） — 9一メチル— 1， 4, 9_トリ ァザ— 3， 8, 14—トリオキソシクロテトラデカン— 13—ィル） —3— (4 一フルオロフェニル) 一 N—メチルプロピオンアミドの合成
(2 S- (2 S, 13 S) ) -2- t e r t—ブトキシカルポニルアミノー N — (2— (3— t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） —9ーメ チルー 1, 4， 9ートリアザ _3， 8， 14—トリオキソシクロテトラデカン— 13—ィル） 一3— (4—フルオロフェニル） —N—メチルプロピオンアミド 1. 10 g (1. 54mmo 1) の塩化メチレン 9ml溶液に、 TFA 3m 1を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さに 飽和 NaHC〇3水を加えて中和し、 塩化メチレンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：メタノー ル：アンモニア水 = 13 ： 1 ： 0. 1) に付し、 標題化合物 609mg (6 5%) を得た。
FAB-MS (M++ 1) : 612 一 NMR (DMSO-d 6 -CDC 13) ： δ 0. 8-2. 0 (6H, m) 、 1. 29 (9H， s) 、 2. 0— 3. 4 (12H， m) 、 3. 6— 4. 5 (3. 5H， m) 、 4. 9-5. 1 (0. 75H， m) 、 5. 4—5. 7 (0. 75H， m) 、 6. 6-7. 3 (10H， m) 、 7. 6-7. 8 (1H, m) , 8. 0-8. 3 (1H, m) 、 8. 9-9. 2 .(2H， m) 。
(実施例 10)
(2 S - (2 S, 13 S) ) —2—アミノー N— (2— (3 - t e r t一ブチル 一 4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 1, 4, 8—トリァザ— 3, 7， 14- トリオキソシクロテトラデカン— 13—ィル） — 3 _フエニル—N—メチルプロ ピオンアミドの合成
(1) H-Ty r (3 - t e r t -Bu) — j8— A l a— O— t e r t— Bu の合成
H-Ty r (3 - t e r t -Bu) -OMe 3. 5 g (13. 9mmo l) 、 炭酸ナトリウム 2. 21 (20. 9mmo 1) の 1, 4一ジォキサン 25 m 1と水 25mlの混合溶液に、 氷冷下、 ベンジルォキシカルポニルク口リド 2. 09ml (14. 6mmo 1 ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 水を加え、 ェチルエーテルで抽出した後、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた粗 Z—Ty r (3- t e r t一 Bu) —〇Meの 1， 4一ジォキサン 20 m 1に、 水酸化ナトリウム 1. 05 g (26. 3mmo 1) Z水 10ml溶液を加え、 室温にて 40分間 攪拌した。 反応液をェチルエーテルで洗浄後、 水層を濃塩酸で酸性とし、 塩化メ チレンで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮 し、 得られた粗 Z—Ty r (3- t e r t -Bu) -OH および H— j3— A l a— O— t e r t—Bu 塩酸塩 2. 78 g (1 5. 3mmo 1) の DMF 40m 1溶液に、 氷冷下、 HOB t 1. 88 g (13. 9mmo l) 、 NMM 1. 6 ml (13. 9mmo 1) およ SC I 2. 93 g (15. 3mmo 1) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水および 10%クェン酸水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和 NaHC〇3水および飽和食塩水で順次洗浄し た。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた粗 Z 一 Ty r (3— t e r t—Bu) — 3— A 1 a—〇ー t e r t _B uのメタノー ル 70ml溶液に、 20%水酸化パラジウム/炭素 1. 0 gを加え、 水素雰 囲気下に、 1時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮し、 標題化合 物 4. 70 g (93%) を得た。
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 39 (9H， s) ， 1. 45 (9H， s) 、 2. 44 (2H, t， J = 6. 3Hz) 、 2. 57 ( 1 H, dd, J = 9. 4， 13. 9Hz) , 3. 17 ( 1 H， dd, J=4. 0， 13. 9Hz) , 3. 47-3. 56 (3H, m) , 6. 64 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz) ， 6. 9 0 (1H， dd, J = 2. 0, 7. 9Hz) , 7. 08 ( 1 H, d， 1 = 2. 0 Hz) ， 7. 67 (lH， b r t) 。
(2) Fmo c -N-Me -L y s (B o c) -Ty r (3— t e r t— B u) — ]3— A 1 a— O— t e r t—Buの合成
H-Ty r (3— t e r t— Bu) — /3— A 1 a— O - t e r t— B u 3. 97 g (10. 9 mm o 1 ) および Fmo c— N— M e— L y s (Bo c) —〇 H 5. 26 g (10. 9mmo 1) の DMF 40ml溶液に、 氷冷下、 H〇 B t 1. 47 gmg (10. 9 mm o 1 ) 、 NMM 1. 25ml (10. 9 011110 1) ぉょび 3じ 1 2. 09 g (10. 9 mmo 1 ) を加え、 室温にて 終夜攪拌した。 反応液に、 水および 10%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 飽和 N a HC〇3水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （流出溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 1) に付し、 標題化合物 8. 14g (90%) を得た。
— NMR (CD C 13) ： δ 1. 0— 1. 9 (6H， m) 、 1. 34 (9H， s) 、 1. 42 (9H, s) 、 1. 4 (9H, s) 、 2. 3— 2. 4 (2H， m) 、 2. 55 (3H, b r s) , 2. 7— 2. 9 (1H, m) , 3. 0-3. 1 (3H， m) 、 3. 4— 3. 5 (2H, m) 、 4. 2-4. 6 (6H， m) 、 6. 45 (2H， b r s) , 6. 75 ( 1 H, b r s) 7. 00 ( 1 H, s) 、 7. 3-7. 5 (5H， m) 、 7. 58 (2H, d， J = 6. 3Hz) 、 7. 79 (2H, d， J = 7. 6Hz) 。
(3) N-Me -Ly s (Bo c) -Ty r (3— t e r t—Bu) 一 β— A 1 a-O- t e r t -Buの合成
Fmo c -N-Me -Ly s (Bo c) -Ty r (3— t e r t—Bu) - β 一 A l a— O— t e r t—Bu 6. 8 g (8. 2 Ommo 1 ) の塩化メチレン 15ml溶液に、 ジェチルァミン 15mlを加え、 室温にて 95分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (流出溶媒 塩化メチレン：メタノール：アンモニア水 =30 : 1 : 0. 1) に 付し、 標題化合物 4. 57 g (91%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： 6 0. 8-0. 9 (2H, m) 、 1. 0— 1. 7 (4H, m) 、 1. 38 (9H， s) 、 1. 44 (9H, s) 、 1. 48 (9 H， s) 、 2. 33 (3H, s) 、 2. 43 (2H， t, J = 5. 9-6. 3H z) 、 2. 7-3. 1 (4H, m) 、 3. 25 (1H， dd, J =4, 6, 14. 2Hz) 、 3. 49 (2H, dd, J = 5. 9— 6. 3, 1 1. 9— 12. 2H z) 、 4. 5-4. 7 (2H， m) 、 6. 7— 6. 8 (2H, m) 、 6. 86 (1H， d, J = 6. 6Hz) 、 7. 03 ( 1 H， s) 、 7. 38 (1H, d, J = 7. 9Hz) 。
(4) Z-Ph e -N-Me -Ly s (Bo c) -Ty r (3— t e r t— B u) — ]3— A a—〇— t e r t— Buの合成
N-Me -Ly s (Bo c) -Ty r (3— t e r t—Bu) — j3— A l a— O— t e r t—Bu 4. 57 g (7. 53mmo l) 、 Z— Phe_〇H 2. 93 g (9. 79mmo 1) および CMP I 2. 69 g (10. 5mmo 1 ) の THF 20ml溶液に、 氷冷下、 TEA 3. 1ml (22. 6mmo 1 ) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和 NaHCO 3水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （展開溶媒 酢酸ェチル： へキサン =3 ： 1) に付し、 標題化合物 6. 7 g (qu an t. ) を得た。
(5) (2 S- (2 S, 13 S) ) —2—べンジルォキシカルポニルアミノー N— (2— （3— t e r t—ブチル—4—ヒドロキシルフェニルメチル） —1， 4， 8—トリァザ—3, 7, 14—トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィ ル） 一 3—フエニル—N—メチルプロピオンアミドの合成
Z-Ph e -N-Me -Ly s (Boc) — Tyr (3 - t e r t -B u) ― β-Α 1 a-O- t e r t -Bu 6. 7 g (7. 53mmo 1) の塩化メチレ ン 40ml溶液に、 T F A 40mlを加え、 室温にて 70分間攪拌した。 反 応液を減圧下に濃縮し、 得られた残さにトルエンを加えて、 減圧下に溶媒を留去 した。 得られた粗 Z— Ph e-N-Me-Ly s -Ty r (3 - t e r t -B u) — /3— A 1 a— OHを、 DMF 380mlおよびピリジン 380mlの 混合溶液とし、 BOP試薬 9. 99 g (22. 6mmo 1) を加え、 室温にて 終夜攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残さをシリカゲル力ラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 =80 〜20 ： 1 ： 0. 05) に付した。 得られた残さを酢酸ェチルに溶解させ、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和 N a H C 03水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し、 標題化合物 2. 6 g (48%) を得た。
(6) (2 S- (2 S, 13 S) ) -2 -ァミノ—N— (2— (3 - t e r t 一ブチル _ 4—ヒドロキシルフェニルメチル） —1， 4, 8—トリアザ— 3， 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン— 13—ィル） 一 3_フエニル— N—メチ ルプロピオンアミドの合成
(2 S- (2 S, 13 S) ) 一 2—べンジルォキシカルボニルァミノ— N— (2— （3— t e r t—プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） - 1, 4, 8—トリァザ一 3, 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン— 13 _ィル） ― 3 _フエ二ルー N—メチルプロピオンアミド 1. 25 g (1. 79mmo 1) のメタノール 35ml溶液に、 10%水酸化パラジウム/炭素 0. 55 gを 加え、 水素雰囲気下、 2. 5時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃 縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー. (展開溶媒 クロ口 ホルム：メタノール：アンモニア水 =20 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物 1. 48 g (73%) を得た。 FAB-MS (M++ 1) : 580
一 NMR (DMS〇— d 6— CDC 13) ： δ 0. 60-2. 0 (6H, m) ， 1. 29 (9H, s) , 2. 1— 2. 3 (2H, m) , 2. 5-2. 9 (4H， m) ， 2. 66 and 2. 60 (3H， s) , 3. 1— 3. 3 (2 H， m) ， 3. 5— 3. 6 (2H， m) , 3. 71 and 3. 92 (1H, t , J =6. 3Hz) 、 4. 18 and 4. 94 (1 H, d， J = 11. 9 Hz) 4. 4-4. 6 (1H, m) 、 6. 60— 6. 64 (1H, m) 、 6. 72 and 6. 75 ( 1 H， d d, J = 1. 9， 8. 0Hz) 、 6. 86 and 6. 93 (1H, d， J = l. 9Hz) 、 7. 05 - 7. 29 (5H, m) 、 7. 6— 7. 8 (2H， m) 、 8. 09 and 8. 39 (1H, d, J = 8. 8— 9. 4) 、 8. 9-9. 1 (1H, s) 。 以下の試験例においては、 本発明化合物の有用性を明らかにするために、 本発 明化合物の代表的化合物について、 モチリンレセプ夕一アンタゴニスト作用に関 する薬理試験を行った。
(試験例 1) モチリン受容体結合試験
本願の化合物のモチリン受容体結合活性を、 下記の方法 [Van t r app e n e t a 1. , Re gu 1. P ep t i de s, 15， 143 (1986) ] により調べた。
屠殺したゥサギより十二指腸を摘出し、 粘膜を剥離後、 5 OmM Tr i s溶 液中でホモジナイズしてタンパク液とした。 タンパク液を125 Iモチリン 25 p Mと共に 2時間 25 °Cでインキュベートした後に、 タンパクに結合した放射活性 を T一カウン夕— （COBRA I ITM、 モデル 5005、 パッカード） によ り測定した。 インキュベート液中に何も添加しなかった際のタンパク液の放射活 性と、 大過剰のモチリン （10— 7M) を添加した際の放射活性の差をモチリン とモチリン受容体との特異的結合とみなした。
上述の実施例 1〜10で合成された化合物について、 モチリンとモチリン受容 体との特異的結合を 50%に減少させる濃度 （I C50、 nM) を求めた。 また、 比較例として、 モチリンアン夕ゴニスト活性を有する環状ペプチド誘導体である 下記の式 （5) で示される化合物 （特開平 7— 138284号公報に記載の化合 物） の I C5Qも求めた。 結果を表 B— 1に示す。
Figure imgf000076_0001
(試験例 2 ) ゥサギ摘出十二指腸縦走筋標本の収縮に対する作用
本願の化合物が、 モチリンによるゥサギ摘出十二指腸縦走筋標本の収縮に及ぼ す作用を、 下記のようにして調べた。
屠殺したゥサギより摘出した十二指腸標本 （5 X I 5mm) を、 クレプス (K r e b s ) 溶液を満たした 28。(：の恒温槽 (o r gan b a t h 10m 1) 中に縦走筋方向に懸垂した。 混合ガス （95%02、 5%C02) を Kr e b s溶液に連続的に通気し、 十二指腸標本の収縮をァイソトニックトランスデュ —サー （i s o t on i c t r an s duc e r, ME-3407. ME C omme r c i a l、 Tokyo、 J a an) を介して等張性 （負荷 1 g) に 記録した。 十二指腸標本の収縮の程度は、 10—4M濃度のアセチルコリンによ る収縮を 100%として、 それに対する割合で示した。
上述の実施例 1〜 8， 10で合成された化合物について、 恒温槽内に添加した モチリンによる濃度依存的収縮に対する影響を測定し、 pA2値を算出した （参 照： 「薬物受容体」 高柳一成編、 南山堂） 。 結果を表 B— 1に示す。 比較例とし て、 式 （5) で示される化合物の結果も示す。 表 B— 1
Figure imgf000077_0001
表 B— 1から、 本発明化合物は、 比較例の化合物に比較して、 優れたモチリン レセプ夕一アンタゴニスト活性を有していることがわかる。 産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、 モチリンレセプターアンタゴニスト 用等を有し、 過敏性 腸症候群治療薬等の医薬として有用である。

Claims

請求 の範 囲
1. 一般式 （1)
Figure imgf000078_0001
(式中、 は、 置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有してい てもよい複素環を表す。
R2は、 水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基を表す。
R3は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R4は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R5は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R6は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基または— CO— R7を表す。
R 7は、 水素原子または炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を 表す。
Vは、 力ルポニル基またはメチレン基を表す。
Wは、 カルボニル基またはメチレン基を表す。
Xは、 力ルポニル基またはメチレン基を表す。
Yは、 力ルポニル基またはメチレン基を表す。
Zは、 力ルポニル基またはメチレン基を表す。
mは、 0〜2の数を表す。
nは、 0〜3の数を表す。
但し、 がフエニル基、 R2がアミノ基、 R3、 R4、 R5および R6がいずれ も水素原子、 Vがメチレン基、 W、 X、 Yおよび Zがいずれもカルポニル基、 か つ、 mおよび nがいずれも 1である化合物は除く。 ）
で示される化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
2. 一般式 （1) において、 がフエニル基かつ R3が水素原子であるとき には、 Xがメチレン基である請求項 1に記載の化合物、 その水和物またはその薬 学的に許容しうる塩。
3. 一般式 （1) において、 Rェがフエニル基またはハロゲン置換フエニル基 である請求項 1または 2に記載の化合物、 その水和物またはその薬学的に許容し うる塩。
4. 一般式 （1) において、 R2がアミノ基である請求項 1〜3記載のいずれ か 1項に記載の化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
5. 一般式 （1) において、 R 3が水素原子またはメチル基である請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
6. 一般式 （1) において、 R4が水素原子またはメチル基である請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
7. 一般式 （1) において、 R5が水素原子またはメチル基である請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
8. 一般式 （1) において、 R6が水素原子、 メチル基またはァセチル基であ る請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物またはその薬学的に 許容しうる塩。
9. 一般式 （1) において、 Vがメチレン基である請求項 1〜 8のいずれか 1 項に記載の化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
10. —般式 (1) において、 Yがカルポニル基である請求項 1〜9のいずれ 力 項に記載の化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
11. 一般式 （1) において、 Zがカルポニル基である請求項 1〜： L 0のいず れか 1項に記載の化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
12. —般式 （1) において、 がフエニル基またはハロゲン置換フエニル 基であり、 R2がァミノ基であり、 R 3が水素原子またはメチル基であり、 R4が 水素原子またはメチル基であり、 R5が水素原子またはメチル基であり、 R6が 水素原子、 メチル基またはァセチル基であり、 Vがメチレン基であり、 Wがカル ポニル基またはメチレン基であり、 Xが力ルポニル基またはメチレン基であり、 Yがカルポニル基であり、 Zがカルボニル基である請求項 1に記載の化合物、 そ の水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
13. (2S- (2S, 13 S) ) — 2—ァミノ— N - （2 - （3_ t e r t 一プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 1， 4, 8—トリァザー3， 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） 一 3— （4一フルオロフェ ニル） 一 N—メチルプロピオンアミド、 （2S— (2 S， 13 S) ) _2—アミ ノ— N— (2- (3— t e r t—ブチル—4ーヒドロキシルフェニルメチル） ― 1ーメチルー 1， 4, 8—トリァザー 3， 7, 14—トリオキソシクロテトラデ カン— 13—ィル） 一 3— （4—フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンァ ミド、 （2 S - （2S， 12 S) ) -2 -アミノー N— (2— (3 - t e r t - プチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル) —1, 4， 8—トリァザー 3, 7, 13—トリオキソシクロトリデカン一 12—ィル） 一 3— （4一フルオロフェニ ル） 一 N—メチルプロピオンアミド、 2 S- (2 S, 13 S) ) —2—ァミノ一 N— （2— （3— t e r t—ブチル—4—ヒドロキシルフェニルメチル） —4一 メチルー 1， 4， 8—トリアザ一 3， 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン 一 13—ィル） 一 3— （4一フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピオンアミド、 (2S- (2S, 13 S) ) 一 2—ァミノ— N— （2— (3— t e r t—ブチル 一 4ーヒドロキシルフェニルメチル) —8—メチルー 1， 4, 8—トリアザ— 3, 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） 一 3— (4—フルォロ フエニル) 一 N—メチルプロピオンアミド、 (2 S- (2 S,
14 S) ) -2- アミノー N— (2— （3— t e r t—プチルー 4—ヒドロキシルフェニルメチ ル） 一 1， 4, 9ートリアザ一 3， 8, 15—トリオキソシクロペン夕デカン一 14一ィル） - 3 - (4一フルオロフェニル) —N—メチルプロピオンアミド、 (2 S, 14S) —13— (2S— 2—ァミノ一 3— (4—フルオロフェニル） プロピルァミノ） 一 2— (3— t e r t—ブチルー 4—ヒドロキシルフェニルメ チル） -1, 4, 8—トリァザ— 3, 7, 14一トリオキソシクロテトラデカン、 (2S- (2 S, 13 S) ) 一 N— （8—ァセチルー 2— (3- t e r t—プチ ルー 4—ヒドロキシルフェニルメチル） — N—メチルー 1， 4, 8—トリアザ— 3， 14ージォキソシクロテトラデカン— 13—ィル） 一 2—アミノー 3— （4 一フルオロフェニル） プロピオンアミド、 （2S— (2S， 13S) ) — 2—ァ ミノ— N— (2- (3— t e r t—プチルー 4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 9, N—ジメチル一 1, 4， 9ートリアザ _ 3， 8， 14一トリオキソシクロ テトラデカン一 13—ィル） 一 3— （4—フルオロフェニル） プロピオンアミド、 (2S- (2S, 13 S) )'ー2—アミノー N— （2— （3— t e r t—ブチル —4ーヒドロキシルフェニルメチル） 一 1， 4， 8—トリアザー3， 7， 14- トリオキソシクロテトラデカン一 13—ィル） — 3—フエニル—N—メチルプロ ピオンアミド、 からなる化合物群から選択される請求項 1に記載の化合物、 その 水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
1 . 請求項 1〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物またはその 薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬。
15. 請求項 1〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物またはその 薬学的に許容しうる塩を含有するモチリンレセプターアン夕ゴニス卜。
16. 請求項 1〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物またはその 薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する消化管運動抑制剤。
17. 請求項 1〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物またはその 薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する高モチリン血症治療剤。
18. 一般式 （2) において、
Figure imgf000081_0001
(式中、 R3は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R4は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R5は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R6は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基または一 CO— R7を表す。
mは、 0〜2の数を表す。
nは、 0〜3の数を表す。
P 2は、 水素原子またはフエノール性水酸基の保護基を表す。
P 3は、 水素原子または力ルポキシル基の保護基を表す。
P4は、 水素原子またはァミノ基の保護基を表す。
P5は、 水素原子またはァミノ基の保護基を表す。 ）
で示される化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
19. 一般式 （3) において、
Figure imgf000082_0001
(式中、 は、 置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有してい てもよい複素環を表す。
R3は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R4は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R5は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
mは、 0〜2の数を表す。 nは、 0〜3の数を表す。
P 2は、 水素原子またはフエノール性水酸基の保護基を表す。
P 3は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。
P 5は、 水素原子またはァミノ基の保護基を表す。
R 2 'は、 水素原子または保護された置換基を有していてもよいアミノ基を表 す。 )
で示される化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
2 0 . 一般式 ( 4) において、
Figure imgf000083_0001
(式中、 は、 置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有してい てもよい複素環を表す。
R 3は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R 4は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R 5は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表す。
R 2 'は、 水素原子または保護された置換基を有していてもよいアミノ基を表 す。
mは、 0〜2の数を表す。
nは、 0〜3の数を表す。
P 6は、 水素原子または力ルポキシル基の保護基を表す。
P 7は、 水素原子またはァミノ基の保護基を表す。 ） で示される化合物、 その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
2 1 . 高モチリン血症を治療する方法であって、 こうした治療を必要とする患 者に治療上有効量の請求項 1〜 1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物 ま.たはその薬学的に許容しうる塩を投与するステツプを含む方法。
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