WO2001087293A1

WO2001087293A1 - Inhibiteurs de la ?-secretase

Info

Publication number: WO2001087293A1
Application number: PCT/JP2001/004144
Authority: WO
Inventors: Masaomi Miyamoto; Junji Matsui; Hiroaki Fukumoto; Naoki Tarui
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2001-05-18
Publication date: 2001-11-22
Also published as: CN1438883A; CN1251671C; US20050228020A1; AU2001258771A1; EP1283039A1; CA2407088A1; EP1283039A4; US20040110743A1; KR20020097484A

Description

明細書 βセクレターゼ阻害剤技術分野

本発明は、優れた性質を有する )3セクレターゼ阻害剤に関する。背景技術

アルツハイマー病は、神経細胞変性 *脱落と共に、老人斑の形成および神経原線維変化を特徴とする神経変性疾患である。アルツハイマー病に最も特徴的な老人斑は、 ]3アミロイド蛋白（以下、 A j3と略記することもある）を主成分として

(パイォケミカルパイオフイジカルリサーチコミュニケーション（Biochem. Biophys. Res. Commun. ) 、 122巻、 1 131頁（1984) ) 、生体成分が脳内に沈着したものである。アミノ酸 40または 42個からなる A ]3 (以下、それぞれ Α 1— 40および Α 1—42と略記する。）は、神経細胞に対して毒性を示すことが知られている（トレンドインニューロサイエンス（TINS；)、 16 卷、 409頁、（1993) 、サイエンス（Science) 、 274卷、 99頁（1 996) ネイチヤー（Nature) 、 395卷、 755頁（1998) 、ニューロバィォロジーォブエイジング（Neurobiol Aging) 、 20巻、 201頁（1 99 9) 等）。

したがって、 A の産生 ·分泌を阻害する薬剤は、 Α /3に起因する疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症など）の予防'治療に有効である。近年、 Aj3の酵素免疫測定法（E IA) の開発により、培養神経細胞からの A 分泌を抑制する化合物のスクリーニングのみならず、種々の生体組織、血液、脳脊髄液中の A j3 量の定量も可能となった（例、サイエンス（Science) 、 264卷、 1336頁

(1994) 、バイオケミストリー（Biochemistry) 、 34卷、 10272頁 (1995) 、サイエンス（Science) 、 274卷、 99頁（1996) 等）。この Αβの産生は、その前駆体蛋白である AP P (Amyloid Precursor Protein) より、 ]3セクレターゼと γセクレターゼにより切り出される。最近、いくつかの研究所より、 βセクレターゼの c DNAの単離が報告され、実体が明らかとなつた（例、サイエンス（Science) 、 286卷、 735ページ（1 99 9) 、ネイチヤー（Nature) 、 402卷、 533頁（1999) 、ネイチヤー (Nature) 、 402巻、 537頁（1999) 等）。家族性アルツハイマー病患者の中には APP遺伝子に変異が認められる場合もあり、この変異遺伝子を導入した細胞では、 A jSの産生 '分泌量の増加が指摘されている（例、ネイチヤー (Nature) 、 360卷、 672頁（1992) 、サイエンス（Science) 、 25 9卷、 514頁（1993) 、サイエンス（Science) 、 264卷、 1336頁 (1994) 等）。したがって、特に家族"生アルツハイマー病などの遺伝的に A に起因する疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症など) に罹患する可能性が高い患者、外傷などにより脳内で Aj3蛋白の増加を起こす患者等、脳内で Α]3蛋白の増加している患者に対して、 βセクレターゼを阻害する薬剤は Α βの産生 · 分泌を阻害し、該疾患の予防 ·治療薬として有用であると考えられる。

また、セクレターゼが阻害されると、 APPより AjSができる代謝経路が阻害'抑制される一方、 αセクレターゼにより産生される分泌型 A PP (s APP ひと略記する）の分泌が促進される。 sAPPひは、神経栄養因子様作用を有することが報告されている（ェユーロン（Neuron) 、 10卷、 243— 254頁、 (1993) 、トレンドインニューロサイエンス（TINS)、 16卷、 409頁、 (1993) 等）。力かる神経栄養因子様作用としては、（1) 神経細胞の生存 ·維持作用、 (2) シナプスの形成促進作用、 (3) 神経細胞死保護作用、

(4) 海馬での長期増強作用などが認められている。このため、 βセクレターゼを阻害する薬剤は、 s A Ρ Ρ _αの分泌を促進することにより、（ 1 ) 神経変性疾患、（2) 脳血管障害時、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（3) 記憶障害または（4) 精神疾患などの予防 ·治療にも有用であると考えられる。一方、特開平 1 1一 80098号公報には、式

〔式中、 A r，は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、は（i) 結合手、 (ii) 一 S—、一SO—または一 SO₂—、 (iii) ォキソおよび C^eアルキルから選ばれる置換基を 1ないし 3個をそれぞれ有していてもよい〇 ₆アルキレン、 C₂_₆アルケ-レンまたは C₂— ₆アルキニレン、（iv) — C〇一 O—または (V) 式— （CH₂) p—X¹—、一 (CH₂) p-X¹- (CH₂) q—、一 (C H₂) r—CO— X¹—、一 S0₂— NR⁸—または一（CH₂) r—S0₂— NR ⁸— （式中、 X¹は酸素原子または NR⁸、 R ⁸は水素原子、置換基を有していてもよ、炭化水素基またはァシル、 pは 0ないし 5の整数、 qは 1ないし 5の整数、 p + qはlなぃし5の整数、および rは 1ないし 4の整数を示す）で表される基を示し、 Yは酸素原子または硫黄原子を介していてもよく、かつ置換基を有していてもよい 2価の C i _ ₆脂肪族炭化水素基を示し、 R ¹および R ²はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよレ、低級アルキルを示し、あるいは R ¹と R ² は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよレ、含窒素複素環を形成し、 A 環は式一 X— A r (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の外に置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は式一 Y— NRiR²

(式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の外に置換基をさらに有していてもよい 4ないし 8員環を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなるアミロイド ;3蛋白産生 ·分泌阻害剤が記載されている。

EP-A- 754455には、下式 2 ^，

〔式中、 χは水素原子、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ァリール、ァリールォキシ、 Rは水素原子、 CH₃又はその他の脂肪族、非環式もしくはァリールラジカル、 R，は水素原子など、 R， ' は水素原子などを示す〕で表される化合物またはその塩がモノアミンォキシダーゼ（MAO) 阻害作用を有し、中枢神経変性疾患 (パーキンソン病、アルツハイマー病等）における神経保護剤として有用であると記載されている。

特開平 2— 96552号公報（US P 5， 37， 901) には、下式

〔式中、 Yは 6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換のアルキレン鎖、 Zは式 _NR₂R₃、 _OR₄等の基、 R₂および R₃ は同一もしくは異なり水素、アルキル、ァルケ-ルまたはシクロアルキル、あるいはハロゲン等で置換されていてもよいァリール等、 R₄は水素、アルキルまたはアルケニル等、 1^は水素、アルキル、ァラルキル、ヘテロァリールアルキルまたは基一（Yi— Z (Y およびは、同一もしくは異なって前記 Yおよび Zと同意義）、 Aおよび Dは式一 CH₂、 0、 S、 NR₁₃であるか、あるいは C = Cまたは C = N H二重結合の一 C Hまたは Nの部分、ただし Aのみまたは D のみは酸素、ィォゥまたは N— R₁₃、 R₁₃は水素、アルキル、アルコキシ、ァシル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニル、 Bは式一 CH₂、

CHであるか、あるいは C = Cまたは C = N二重結合の CHまたは Nの部分、

Cは式 CHの基であるか、あるいは C = Cまたは C = N二童結合の C部分、

Eおよび Fは同一もしくは異なって、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシまたは式一 CON

R₂R₃の基、 R₂および R₃は前述と同意義、 Eおよび Fは一緒になつて 6個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の炭素環を形成する〕で表される化合物が、セロト-ン受容体に対する作用薬、部分的作用薬および拮抗剤の作用を有し、中枢神経の疾患等の処置に適すると記載されている。

特開昭 63— 77842号公報には、下式

〔式中、 nは 1または 2 Aはカルボ-ル、力つ R ₇は水素原子、または Aは式：一 CHR₈— （R₈は水素原子、アルカノィルォキシまたはアルコキシカルポニルを表す）、力つ R 7は水素原子または R ₇と R₈が一緒にもう一つの結合を形成、 Eはアルキルで置換されていてもよい炭素原子数 3または 4の直鎖状ァルキレン、 Gはアルキルで置換されていてもよレ、炭素原子数 2 5の直鎖状アルキレン、 R Jは水素原子、トリフルォロメチル、ニトロ、ァミノ、アルキルアミノ、ジアルキルァミノ、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシまたはフエニルァノレコキシ、 R ₂は水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、フエエルアルコキシまたはアルキル、または Rェと R ₂がー緒に炭素原子数 1または 2のアルキレンジォキシ、 R₃は水素原子、炭素原子数 3 5のァルケ-ルまたはアルキル、 R₄は水素原子、ハロゲン原子、アルキル等、 R₅は水素原子、ハロゲン原子、アルキル等、 R₆は水素原子、ハロゲン原子、アルキル等を表す〕で表される化合物が、心拍数低下作用おょぴ心臓の O₂—要求量の減少作用を有し、洞性頻拍の治療およぴ虚血性心臓疾患の予防ならぴに治療に適していると記載されている。

WO 92/15558には、下式

〔式中、 nは 1 4の整数を示す〕で表される化合物が、トロンボキサン A 2拮抗作用を有する化合物の中間体として記載されている。

WO 95/32967には、下式

〔式中、 Aは CONR Rは水素原子又は 0 ₆アルキル、 Qは置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1 3個を含む 5 7員環、 R，は水素原子、ハロゲン等、 R₂および R ₃は各々水素原子、ノヽロゲン等、 R₄および R₅は各々水素原子又はアルキル、 R₆はハロゲン等、 R₇および R₈は各々水素原子、アルキル、ァラルキル又は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1 2個含む 5 7員複素環、 mは 0 4、および nは 0. 1又は 2を示す〕で表わされるアミド誘導体が 5 HT1Dアンタゴニスト作用を有し、中枢神経系疾患の治療に有用であると記載されている。

特開平 2 _ 91052号公報には、下式

〔式中、 R¹と R²は、それぞれ独立して、水素原子又は、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素残基を示すか、あるいは、隣接する窒素原子とともに縮合複素環基を形成し、 R³と R⁴は、 R ³が水素原子又は、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素残基若しくはァシル基を示し、 R⁴が水素原子を示す力、あるいは R³と R⁴が結合して一（CH₂) m-CO-, 一 CO— (CH₂) m—または一 (CH₂) m+ 1 - (式中、 mは 0, 1, 又は 2を示す）を形成し、 Aは一（C H₂) 1一（式中、 1は 0, 1, 又は 2を示す）又は、一 CH CH—を示し、

Xは 1以上の置換基を示し、 nは 4乃至 7の整数を示す。〕で表わされる置換ァミン類又は、その塩を含有するコリンエステラーゼ阻害剤が記載されている。特開平 2— 73069号公報には、モノアミンォキシダーゼ禁止活性を有するチアゾール誘導体が開示されている。

特開平 5— 239005号公報には、老人性痴呆の治療に有用な N— （2—ァミノェチル）ベンズアミド類が開示されている。

特表平 9_507069号公報には、ホスホリパーゼ A ₂阻害作用を有し、老人性痴呆などの治療に有用な化合物が開示されている。

WO 91/19697には、アンギオテンシン II拮抗作用を有するピリジン誘導体が開示されている。

特表平 7— 508038号公報（WO 93/23040) には、 5 α—レダクターゼ阻害作用を有する 4ーァザステロイドの 17—エーテルおよびチォエーテルが開示されている。

米国特許第 6048877号公報には、テトラロン誘導体を投与する心不整脈の治療方法が記載されている。

WO 98ノ06691には、ナフタレン環を有するァミン化合物等を包含する樹状化合物が、癌、アルツハイマー病、血栓症、炎症性疾患、細菌抵抗性を包含する広範な疾患の治療に有用であると記載されている。

特表平 6— 503948号公報 (WO 92/03542) には、 3 _蛋白質ドメインの外側かつ j3—タンパク質の N—末端に近い部位で一蛋白質プレカーサ一を切断する能力を有する蛋白分解因子が記載されている。

特表平 8— 5◦ 2587号公報 (WO 94/10569) には、 —アミロイド ·ぺプチド（ ΑΡ) 生産阻害剤の同定方法が記載されている。

特開平 7— 165606号公報には、 /3 ΑΡ産生ィンヒビターの同定法が記載されている。

特表平 10— 509797号公報（WO 96/15452) には、液个生サンプル中の可溶性アミロイドペプチドを検出する方法が記載されている。

特表平 1 1一 507538号公報（WO 96/40885) には、 ]3—アミ口ィドぺプチド開裂位置において —アミロイド前駆タンパク質を特異的に開裂する単離され、精製された酵素を含む組成物が記載されている。

特開平 9— 178743号公報には、アミロイドプロティンまたは可溶' |生ァミロイド前駆体タンパク質（ΑΡΡ) に対する抗体を使用することを特徴とする可溶性 A Ρ Ρの定量法が記載されている。優れた jSセクレターゼ阻害作用を有し、かつ医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。発明の開示

本発明者らは、セクレターゼ阻害作用を有する化合物につき、鋭意検討を重ねた結果、式 R¹ヽ

R²ン ( I )

〔式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは— O—、一 S—、一 CO—、一 SO—、一 S〇₂—、 _NR⁸—、一 CONR⁸—、一 SO。NR⁸— および一 COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）、これらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の ₆脂肪族炭化水素基または結合手を示し、 Yは一O—、一 S—、一 CO—、一 SO—、一 S〇₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一 SO ₂NR⁸—およぴー COO—から選ばれる 2価の基（R ⁸は水素原子、置換基を有していてもよレ、炭化水素基またはァシルを示す）またはこれらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を示し、 R¹および R² は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R¹と R²は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよレ、含窒素複素環を形成してもよく、 A環はさらに置換基を有していてもよい環を示す。〕で表される化合物（以下、本明細書中、化合物（I) と称する。）またはその塩が、予想外にも優れたセクレターゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明者らは、これらの知見に基づいて検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、

(1) 上記化合物 (I) またはその塩を含有してなる; 8セクレターゼ阻害剤、 (2) 式

A r— X (に）

〔式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは一 O—、一 S—、一 CO—、一 SO—、一 S〇₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一 S〇₂NR⁸— および—CO O—から選ばれる 2価の基（R ⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）、これらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の〇 ₆脂肪族炭化水素基または結合手を示し、 Yは一 O—、一 S—、一 CO—、一 SO—、一 SO₂—、 _NR⁸—、一 CONR⁸—、 —SO ₂NR⁸—おょぴー COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）またはこれらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の C i _ ₆脂肪族炭化水素基を示し、 R ¹および R ² は水素原子または置換基を有していてもよレ、炭化水素基を示し、 R ¹と R ²は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよレ、含窒素複素環を形成してもよく, A環はさらに置換基を有していてもよい環を示す。〕で表される化合物（以下、本明細書中、化合物（ ) と称する場合がある）またはその塩を含有してなる上記 (1) 記載の] 3セクレターゼ阻害剤、

(3) 式

Ar

〔式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは— O—、一S—、一 CO—、一 SO—、一 S0₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一 S〇₂NR⁸— および一 COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）、これらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の C i— ₆脂肪族炭化水素基または結合手を示し、 Yは一 O—、一 S—、一 CO—、一 SO—、一 S0₂—、 -NR⁸-, 一 CONR⁸—、一 SO ₂NR⁸—おょぴ一COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよレ、炭化水素基またはァシルを示す）またはこれらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の C ₂— ₆脂肪族炭化水素基を示し、 R ¹および R ² は水素原子または置換基を有していてもよい C i _₆アルキルを示し、 R ¹と R ²は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよレヽ含窒素複素環を形成してもよく、 A¹環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環はさらに置換基を有していてもよい 4ないし 8員環を示す。〕で表される化合物（以下、本明細書中、化合物（l a) と称する場合がある）またはその塩を含有してなる上記

(1) 記載の阻害剤、 (4) 式

〔式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは— O—、一 S—、一 CO—、一 SO—、一 S0₂—、 — NR⁸—、一 CONR⁸—、一 SO„NR⁸— および一 COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）、これらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の C _ ₆脂肪族炭化水素基または結合手を示し、 Yは一 O—、 — S—、一 CO—、一 SO—、一 S0₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一 SO ₂NR⁸—おょぴー COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）またはこれらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の C i— ₆脂肪族炭化水素基を示し、 R ¹および R ² は水素原子または置換基を有していてもよい C i _ ₆アルキルを示し、 R ¹と R ²は隣接する窒素原子と共に置換基を有してレヽてもよレ、含窒素複素環を形成してもよく、 A ²環はさらに置換基を有していてもよい単環式芳香環を示す。〕で表される化合物（以下、本明細書中、化合物 (I b) と称する場合がある）またはその塩を含有してなる上記 (1) 記載の阻害剤、

(5) A rで示される芳香族基が単環式芳香族基、環集合芳香族基または縮合芳香族基である上記 (1) 記載の阻害剤、 .

(6) A rが置換基を有していてもよい環集合芳香族基である上記（1) 記載の阻害剤、

(7) 環集合芳香族基がビブヱ二リルである上記 (6) 記載の阻害剤、

(8) Xがー（CH₂) O- (pは 1ないし 3の整数を示す）、 -CON H—、一 S0₂NH—または ₃アルキレンである上記 (1) 記載の阻害剤、

(9) Yがアルキレン、 ― (CH₂) q CONR⁹ (CH₂) r一（式中、 qおよび rはそれぞれ 0ないし 3であり力つ、その合計が 3以下の整数を、

R ⁹は水素原子またはハロゲン化されていてもよい Cェ— ₆アルキルまたはハロゲン化されていてもよいアルキル一カルボニルを示す）または一（CH₂) qCOO (CH₂) r一（式中の記号は前記と同意義を示す）である上記 (1) 記載の阻害剤、

(10) A環で示される環が単環式芳香環または縮合芳香環である上記 (1) 記載の阻害剤、

(11) A環が各々ハロゲン原子または/およびアルコキシで置換されていてもよいベンゼン環、 6員含窒素芳香族複素環またはテトラリン環である上記 (1) 記載の阻害剤、

(12) A環が A r—X—で表わされる基および —— Y— Nメ< ₀ 'ヽ }

R" ...·-···

で表わされる基の二置換ベンゼン環またはテトラリン環である上記 (1) 記載の阻害剤、

(13) A rがビフエ-リルで、 Xが— (CH₂) ρθ— (pは 1ないし 3 の整数を示す）、一CONH—、 _S0₂NH—または ₃アルキレンで、 Y が〇卜₃アルキレンまたは一（CH₂) qCONH (CH₂) r一（式中、 qおよび rはそれぞれ 0ないし 3でありかつ、その合計が 3以下の整数を示す）で、 R ¹および R ²がそれぞれ水素原子または C i— ₆アルキルを示すか、あるいは R ¹と R ²とが隣接する窒素原子と共に 5または 6員の含窒素複素環を形成し、 A環が各々ハロゲン原子または Zおよびアルコキシで置換されていてもよいベンゼン環、 6員含窒素芳香族複素環またはテトラリン環である上記 (1) 記載の阻害剤、

(14) A環が A r— X—で表わされる基および

メヽ

R .·.······

で表わされる基の二置換ベンゼン環またはテトラリン環である上記（13) 記載の阻害剤、

(15) セクレターゼに関与する（i) 神経変性疾患、（i i) 脳血管障害時、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、 ( i i i) 記憶障害または（i v) 精神疾患の予防'治療剤である上記（1) 記載の阻害剤、

(16) s APP αの分泌を促進すること、または s A Ρ Ρ αの分泌を促進し、かつ 3アミロイド蛋白の産生 '分泌を阻害することによる（i ) 神経変性疾患、（i i ) 脳血管障害時、頭部外傷，脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻瘅時の神経障害、 ( i i i ) 記憶障害または（i V) 精神疾患の予防 ·治療剤である上記 (1) 記載の阻害剤、 '

(17) 神経変性疾患がアルツハイマー病またはパーキンソン病である上記 (15) または（16) 記載の阻害剤、

(18) s ΑΡΡα分泌促進剤である上記 (1) 記載の阻害剤、

(19) 神経栄養因子様作用剤である請求項 1記載の阻害剤、

(20) 頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時若しくは脳性麻痺時の神経障害または精神疾患の予防'治療剤である上記 (1) 記載の阻害剤、

(21) s ΑΡΡα分泌促進剤、神経栄養因子様作用剤あるいは頭部外傷- 脊髄損傷時、脳炎後遺症時もしくは脳性麻痺時の神経障害、記憶障害または精神疾患の予防 ·治療剤の製造における上記 ( 1 ) 記載の βセクレターゼ阻害剤の使用、および、

(22) 上記 (1) 記載のセクレターゼ阻害剤の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、 ]3セクレターゼに関与する（i ) 神経変性疾患、（i i ) 脳血管障害時、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神

( i i i ) 記憶障害または（i v) 精神疾患の治療方法など、に関する。本明細書中、「ハロゲンィ匕されていてもよい C 6アルキル」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 s e c一プチノレ、 t e r t—ブチル、ペンチル、へキシルなど）が用いられる。具体例としては、例えば、メチル、クロロメチノレ、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチノレ、 2ーブロモェチル、 2， 2, 2— トリフノレオロェチノレ、ペンタフノレォロェチル、プロピノレ、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、プチル、 4， 4 , 4一トリフルォロプチル、ィソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t—プチル、ペンチノレ、ィソペンチル、ネオペンチル、 5 , 5， 5 _トリフルォロペンチル、へキシノレ、 6， 6 , 6—トリフルォ口へキシルなどが用いられる。

本明細書中、「ハロゲン化されていてもよい C ₃_₆シクロアルキル」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい C ₃— ₆シクロアルキル（例、シク口プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなど）などが用いられる。具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、 4 , 4ージクロロシク口へキシノレ、 2 , 2 , 3， 3 _テトラフルォロシクロペンチル、 4—クロロシクロへキシルなどが用いられる。本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシなど）などが用いられる。具体例としては、例えば、メトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4 , 4 , 4一トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシルォキシなどが用いられる。本明細書中、「ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキルチオ」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいアルキルチオ（例、メチルチォ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 s e cーブチルチオ、 t e r t—プチルチオなど）などが用いられる。具体例としては、例えば、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチォ、プロピノレチォ、イソプロピルチオ、プチノレチォ、 4 , 4 , 4一トリフルォロブチチォ、ペンチノレチォ、へキシチォなどが用いられる。 ' 本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいじェアルキル一カルボニル」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい C 6アルキル一カルボニル (例、ァセチル、プロパノィル、ブタノィル、ペンタノイノレ、へキサノィノレなど）などが用いられる。具体例としては、例えば、ァセチル、モノクロロアセチル、トリフルォロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノィル、ブタノィル、ペンタノィル、へキサノィルなどが用いられる。

本明細書中、「ハロゲン化されていてもよい C 6アルキルスルホニル」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい — 6アルキルスルホニル (例、メチルスルホニル、ェチルスルホ -ル、プロピルスルホ -ル、イソプロピルスルホニル、プチルスルホニル、 s e c一プチルスルホニル、 t e r t—ブチルスルホニルなど）などが用いられる。具体例としては、例えば、メチルスルホニル、ジフノレオ口メチルスルホニル、トリフルォロメチルスルホニル、ェチノレスルホニノレ、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニノレ、 4 , 4 , 4一トリフルォロブチノレスノレホニノレ、ペンチルスルホニル、へキシノレスルホニルなどが用いられる。

本明細書中、「ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル一カルボキサミド」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいアルキル一力ルポキサミド（例、ァセトアミドなど）などが用いられる。具体例としては、例えば、ァセトアミド、トリフルォロアセトアミド、プロパンアミド、ブタンァミドなどが用いられる。前記式中、 A rで示される芳香族基としては、例えば、単環式芳香族基、環集合芳香族基、縮合芳香族基などが用いられる。

該「単環式芳香族基」としては、例えば、ベンゼン環または 5または 6員芳香族複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が用いられる。

該「5または 6員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上（例えば 1〜 3個、好ましくは 1〜 2個）を含む 5または 6員芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チォフェン、フラン、ピロ一ノレ、イミダゾーノレ、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン環などが用いられる。

上記の単環式芳香族基の具体例としては、フエニル、 2一または 3—チェ-ル、 2—または 3—フリル、 1—， 2—または 3—ピロリル、 2—または 4—イミダゾリル、 3—または 4一ピラゾリル、 2—， 4—または 5 _チアゾリル、 2—， 4一または 5—ォキサゾリル、 2—， 3—または 4一ピリジル、 2—ピラジュル、 2—， 4 _または 5—ピリミジニル、 3—または 4ーピリダジ-ルなどが用いられ、なかでもフエニルなどが好ましい。該「環集合芳香族基」としては、例えば、 2個以上（好ましくは 2または 3 個）の芳香環が単結合で直結していて、環を直結している結合の数が環系の数より 1個少ない芳香環集合体から任意の水素原子 1個を除いた基などが用いられる。該「芳香環」としては、芳香族炭化水素、芳香族複素環などが用いられる。

該「芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数 6ないし 1 4個の単環式または縮合多環式（例えば、 2または 3環式）芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）などが用いられる。

該「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子おょぴ酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上（例えば 1〜4個、好ましくは 1 〜2個）を含む 5ないし 1 4員、好ましくは 5ないし 1 0員の芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チォフェン、ベンゾチォフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズ才キサゾ一ノレ、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト [ 2 , 3— b ] チォフェン、フラン、フエノキサチイン、ピロール、イミダゾーノレ、ピラゾーノレ、ォキサゾーノレ、ィソォキサゾール、 1， 2 , 4ーォキサジァゾーノレ、 1 , 3， 4一ォキサジァゾール、 1， 2 , 4—チアジアゾール、 1， 3 , 4ーチアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドーノレ、イソインドーノレ、 1 H—インダゾーノレ、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、力/レバゾーノレ、 jS—カノレポリン、フエナントリジン- アタリジン、フエナジン、チアゾール、イソチアゾール、フエノチアジン、フラザン、フヱノキサジン、フタルイミド、 2—， 3—または 4一ピリドン、 2—, 3または 4—キノロンなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が 1ないし複数個（好ましくは 1または 2個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。

これらの芳香環が単結合で直結した芳香環集合体としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環および 5ないし 1 0員（好ましくは 5または 6員）芳香族複素環から選ばれる 2または 3個（好ましくは 2個）で形成される芳香環集合体などが用いられる。この芳香環集合体の好ましい例としては、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チォフェン、フラン、チアゾール、ィソチアゾール、ォキサゾール、 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ、 1 , 3， 4—ォキサジァゾ一ノレ、 1， 2 , 4—チアジアゾール、 1 , 3， 4ーチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドーノレ、ベンゾチ才フヱン、ベンズォキサゾーノレ、ベンゾチアゾールぉょぴベンゾフランから選ばれる 2または 3個の芳香環からなる芳香環集合体などが挙げられる。より具体^!には、例えば、 2—， 3—または 4—ビフエ二リノレ、 3— （1—ナフチル）ー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル、 3—

( 2—ナフチル）一1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5 ル、 3— （2—ベンゾフラエル）一 1， 2 , 4一ォキサジァゾ一ノレ一 5—ィル、 3—フエ-ノレ一 1 , 2 , 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル、 3一 ( 2—べンズォキサゾリル) 一 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル、 3— （3—インドリル）一 1 , 2 , 4— ォキサジァゾ一ルー 2—ィル、 3— （2—インドリル）一 1， 2 , 4—ォキサジァゾーノレ一 2—ィノレ、 4一フエ二ノレチアゾーノレ一 2—ィ /レ、 4一（2—べンゾフラニノレ）チアゾ一/レー 2—ィノレ、 4ーフヱニノレー 1， 3—ォキサゾールー 5—ィル、 5—フエエルイソチアゾーノレ一 4ーィノレ、 5—フエエルォキサゾーノレ一 2— ィノレ、 4 - ( 2—チェュノレ）フエ二ノレ、 4一（3—チェ二ノレ）フエ-ノレ、 3―

( 3—ピリジル）フエェノレ、 - ( 3—ピリジル）フエニル、 6—フエ二ノレ一 3 一ピリジノレ、 5—フエュノレー 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル、 -

( 2—ナフチル）フエュノレ、 4一（2—ベンゾフラ二/レ）フエ二ノレ、 4， 4，一テルフエ-ルなどが用いられ、特にビフエ二リル（2—， 3—または 4ービフエ二リル）が好ましい。該「縮合芳香族基」としては、縮合多環式（好ましくは 2ないし 4環式、好ましくは 2または 3環式）芳香環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基などが用いられる。該「縮合多環式芳香環」としては、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。

該「縮合多環式芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数 9ないし 1 4個の縮合多環式（2または 3環式）芳香族炭化水素（例、ナフタレン、インデン、ァントラセンなど）などが用いられる。

該「縮合多環式芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるへテロ原子を 1個以上（例えば:！〜 4個）を含む 9ないし 1 4員、好ましくは 9または 1 0員の縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。具体的には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト [ 2， 3— b ] チ才フェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フエナントリジン、フエノチアジン、フエノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環などが用いられる。

上記した縮合芳香族基の具体例としては、例えば、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—キノリノレ、 3—キノリル、 4—キノリノレ、 2—ベンゾフラ二ノレ、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンズイミダゾリル、 1一インドリル、 2—インドリル、

3—インドリルなどが挙げられ、なかでも 1一ナフチル、 2一ナフチノレなどが好ましい。

A rで示される芳香族基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など) 、 0 ₃アルキレンジォキシ (例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど) 、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもょレ、

。^ 6アルキル、 C₆— _{1 0}ァリールォキシ一 ₆アルキル（例、フエノキシメチルなど）、 C ,一 ₆アルキル一 c ₆ _ i。ァリ一ルー c ₂_₆アルケニル (例、メチルフェニルェテュルなど）、ハロゲン化されていてもよい c ₃_₆シクロアルキル、置換基を有していてもよい〇₇__{1 6}ァラルキル、ハロゲン化されていてもよい C卜 ₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい d _₆アルキルチオ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい C e— i。ァリールォキシ、〇₆ __{1 0}ァリールー〇₇—_{1 6}ァラルキルォキシ (例、フエニルベンジルォキシなど) 、ァミノ、モノ— Cト ₆ァルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチノレアミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、ブチノレアミノなど) 、ジ一 C卜 ₆アルキルアミノ (例、ジメチルアミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ェチルメチルァミノなど）、置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ、ァシル、ァシルァミノ、ァシルォキシなどが用いられる。該「芳香族基」は、例えば上記置換基を、芳香族基の置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてあよい。これら A rで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよい C ₇— _{1 6}ァラルキル」の「C ₇_ _{1 6}ァラルキル」としては、例えば、ベンジル、フエネチル、ナフチルメチルなどが用いられる。

「置換基を有していてもよい。ァリールォキシ」の「C 6 4。ァリールォキシ」としては、例えば、フエニルォキシ、ナフチルォキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよいじ₇__{1 6}ァラルキル」および「置換基を有していてもよい C e^。ァリールォキシ」の「置換基」としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、。 ₃アルキレンジォキシ (例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど) 、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい d ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい C ₃— ₆シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい〇_{1 - 6}アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい C卜 ₆アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノー Cト ₆アルキルアミノ (例、メチルァミノ、ェチノレアミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、プチルァミノなど）、ジ一 C 6アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ェチルメチルァミノなど）、ホノレミル、カルボキシ、カルパモイル、ハロゲン化されていてもよい ^ —₆アルキル一カルボニル、アルコキシ一カルボニル（例、メトキシカルボ二ノレ、ェトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、 t e r tープトキシカノレポ' ニルなど）、モノ一 — 6アルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、ジーじ，アルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカノレバモイル、ジェチルカルパモイル、ェチルメチルカルバモイルなど) 、ハロゲン化されていてもよい Cト₆アルキルスルホニル、ホノレミ/レアミノ、ハロゲン化されていてもよい〇ト₆アルキル一カルボキサミド、 ₆アルコキシ一カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルポキサミドなど）、じアルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、じ ₆ アルキル一カルボニルォキシ (例、ァセトキシ、プロパノィルォキシなど) 、 C 6アルコキシ一カルポニルォキシ (例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニノレオキシ、プロポキシカルボニノレオキシ、ブトキシカノレポニル才キシなど）、モノー C、 ₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、メチルカルパモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど）、ジー C i— eアルキル一カルパモイルォキシ (例、ジメチ /レカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシなど）などが 1ないし 5個用いられる。

A rで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよい 5ないし Ί員飽和環状ァミノ」の「 5ないし 7員飽和環状ァミノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン一 1一ィル、ピぺリジノ、ピロリジンー1一ィル、へキサメチレン一 1—ィルなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン化されていてもよい d _ ₆アルキル、置換基を有していてもよい〇₆ ^ ₄ァリール、置換基を有していてもよいじ₇_ _{1 9}ァラルキル、置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基、置換基を有していてもよい。ァリ一ルーカルボ-ル、ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキル一力ルポニル、ハ口ゲン化されていてもよい C _ ₆アルキルスルホエルなどが 1ないし 3個用レヽられる。ここで、「置換基を有していてもよい C ₆_ _{1 4}ァリール」の「c₆— _{1 4}ァリーノレ」としては、例えば、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—インデニル、 2—アンスリルなどが用いられる。好ましくはフエニルなどである。「置換基を有していてもよい〇₇_ _{1 9}ァラルキル」の「C ₇— _{1 9}ァラルキル」としては、例えば、ベンジル、フエネチル、ジフエ二ルメチノレ、トリフエニルメチル、 1 - ナフチルメチノレ、 2—ナフチルメチノレ、 2 , 2—ジフエニルェチル、 3—フエ二ルプロピル、 4—フエニルブチル、 5 _フエ二ルペンチルなどが用いられ、好ましくはべンジルなどである。「置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基」の「5ないし 1 0員芳香族複素環基」としては、例えば、 2 _， 3— または 4—ピリジル、 1一， 2—または 3—インドリル、 2—または 3 _チェ二ルなどが用いられ、好ましくは、 2—， 3—または 4一ピリジルなどである。

「置換基を有していてもよい C e— i。ァリール一カルボニル」の「C ₆— i。ァリ一ノレ一カルボ-ノレ」としては、例えば、ベンゾィノレ、 1一ナフトイル、 2—ナフトィルなどである。これら「置換基を有していてもよいじ ₆_ _{1 4}ァリール」、「置換基を有していてもよい C ₇— _{1 9}ァラルキル」、「置換基を有していてもよい 5 ないし 1 0員芳香族複素環基」および「置換基を有していてもよい。ァリール一カルボニル」がそれぞれ有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 ₃アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよいじェアルキル、ハロゲン化されていてもよい C ₃— ₆シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノーじ ₆アルキルァミノ (例、メチノレアミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルアミノ、プチルァミノなど）、ジーアルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ェチルメチルァミノなど) 、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、ノヽロゲン化されていてもよい ₆アルキル一カルボュル、〇 ₆アルコキシ一カルボ二ノレ (例、メトキシカルボニル、エトキシカノレボニ A プロポキシ力ボニル、 t e r t一ブトキシカノレボニノレなど）、モノー —。アルキル一カルパモイル（例、メチルカルパモイル、ェチルカルパモイルなど）、ジ一〇 ₆アルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルパモイル、ェチルメチルカノレパモイルなど）、ノヽロゲン化されていてもよい〇ト₆アルキルスルホエル、ホルミルァミノ、ノヽロゲン化されていてもよいアルキル一カルボキサミド、アルコキシ—カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、じェアルキルスルホニルァミノ (例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホ -ルァミノなど）、〇ト₆アルキルーカルボニルォキシ（例、ァセトキシ、プロパノィルォキシなど）、ァルコキシ一力ルポニルォキシ (例、メトキシカルボニノレオキシ、ェトキシカノレポ' -ルォキシ、プロポキシカルボ-ルォキシ、プトキシカルボニノレオキシなど）、モノ— c₁—。アルキル一力ルパモイルォキシ (例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど) 、ジー Ci— eアルキル一力ルバモイルォキシ

(例、ジメチルカ/レバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシなど）などが

1ないし 5個用いられる。

Arで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「ァシル」、「アシノレアミノ」および「ァシルォキシ」における「ァシル」としては、例えば、

式：一 CO— R³、一 CO— OR³、一 CO— NR³R⁴、 _CS— NHR³、一 S 0₂— R^{3 a}または一 SO— R^3a

〔式中、 R³は（i ) 水素原子、

(ii) 置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、 Ci_₃アルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい C ₃— ₆シクロアルキル、ノヽロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい

₆アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノー Ci_₆アルキルァミノ、ジー Cト ₆アルキルァミノ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状ァミノ、ホルミノレ、カルボキシ、力ルバモイル、ノヽロゲン化されていてもよいアルキル一カルボ-ル、 ₆アルコキシ一カルボニル、 C₆— ₁₀ァリール一カルボュル、 C ₆— i。ァリールォキシ一力ルボニル、 C ₇—ェ ₆ァラルキルォキシ一力ルボニル、モノ一 C^eアルキル一カルパモイル、ジーアルキル一力ルバモイル、 C ₆_₁₀ァリ一ノレ一力ルバモイル、ハ口ゲン化されていてもよい C i— ₆アルキルスルホニル、 C₆__lflァリールスルホニル、ホルミノレアミノ、ノヽロゲン化されていてもよい Ci— eアルキル一カルボキサミド、 C₆— ₁₀ァリールーカルボキサミド、。丄_₆アルコキシ一力ルポキサミド、 Ci_₆アルキルスルホニルァミノ、〇 ₆ アルキル一力ルポニルォキシ、 C 6^。ァリール—力ルポエルォキシ、じ ₆ァノレコキシ一カノレポニノレオキシ、モノ一C^eァノレキノレーカノレバモイルォキシ、ジ — C^eアルキル一力ルバモイルォキシ、 C e— i。ァリール一力ルバモイルォキシ、ニコチノィルォキシおよび。ァリールォキシから選ばれる置換基 1ないし 5個を有していてもよい炭化水素基、または

(iii) 置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、 C，— ₃アルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ノヽロゲン化されていてもよいじアルキル、ハロゲン化されていてもよいじ₃— ₆シクロアルキル、ノヽロゲン化されていてもよいアルコキシ、ハロゲン化されていてもよいじ

₆アルキルチォ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一じ ₆アルキルァミノ、ジー ₆アルキルァミノ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状ァミノ、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよいアルキル一カルボニル、〇卜 ₆アルコキシ一カルボニル、〇_6-1。ァリール一カルボニル、。ァリールォキシ一カルボニル、〇₇_₁₆ァラルキルォキシ一カルボニル、モノ— C ₆アルキル一力ルバモイル、ジ— Ci— eアルキル一力ルバモイル、 C ₆^。ァリ一ルー力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキルスルホニル、 C₆— 。ァリールスルホニル、ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよいじ ₆アルキル一カルボキサミド、 C₆_₁₀ァリール一カルボキサミド、 — 6アルコキシ一カルボキサミド、 — 6アルキルスルホニルァミノ、 C^ ₆ アルキル一カルボニルォキシ、 C^。ァリール一カルボニルォキシ、 C — ₆ァルコキシーカルボニルォキシ、モノーアルキル一力ルバモイルォキシ、ジ一 C i— ₆アルキル一力ルバモイルォキシ、 C ₆— i 0ァリ一ルー力ルバモイルォキシ、ニコチノィルォキシおよび c ₆__{1 0}ァリールォキシから選ばれる置換基 1ないし 5個を有していてもょレ、複素環基を示し、

R^{3 a}は（i ) 置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、

ァノレキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲンィ匕されていてもよい〇 ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい C₃—₆シクロアルキ Λ\ ノヽロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノー〇_1-6アルキルァミノ、ジー C^₆アルキルァミノ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状ァミノ、ホルミル、カルボキシ、カルパモイル、ハロゲン化されていてもよい〇 ₆ァノレキル一カルボ-ル、 C^eアルコキシ一カルボニル、 C₆__{1 Q}7リール—力ルポエル、。ァリールォキシ一カルボニル、〇₇_₁₆ァラルキルォキシ一カルボニル、モノーアルキル一力ルバモイル、ジー C i—。アルキル—力ルバモイル、 C ₆— 。ァリ一ルー力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキルスルホ -ル、 C 。ァリールスルホエル、ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい Ci— eアルキル一カルボキサミド、 C 0ァリール一カルボキサミド、〇 ₆アルコキシ一カルボキサミド、アルキルスルホニルァミノ、

C i— ₆アルキル—カルボニルォキシ、 C₆— ₁₍₎ァリール一カルボエルォキシ、 C₁

_₆アルコキシ一カルボニルォキシ、モノーェアルキル一力ルバモイルォキシ、ジー c i— ₆アルキル一力ルバモイルォキシ、 c ₆ _ i。ァリール—力ルバモイルォキシ、ニコチノィルォキシおよび C 6^。ァリールォキシから選ばれる置換基 1 ないし 5個を有していてもよいから選ばれる置換基 1ないし 5個を有していてもよい炭化水素基、または

(ii) 置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、 C_x_₃アルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい C — ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい C₃— ₆シクロアルキル、ノヽロゲンィ匕されていてもよい〇 ₆アルコキシ、ノヽロゲン化されていてもよい〇 ₆ アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノー ₆アルキルァミノ、ジー C， ₆ ァノレキノレアミノ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状ァミノ、ホノレミノレ、力ルポキシ、カルパモイル、ノヽロゲン化されていてもよい C^eアルキル一カルボニル、 c _x_₆アルコキシ一力ルボニル、 c ₆— i。ァリ一ルー力ルボニル、 c ₆_₁

。ァリールォキシ—カルボニル、 C ₆ァラルキルォキシ一カルボニル、モノー

Cト₆アルキル一力ルバモイル、ジーアルキル一力ルバモイル、 ₁。ァリール一力ルバモイル、ノ、ロゲン化されていてもよい C ^eアルキルスルホニル、 C ₆— _{1 0}ァリールスルホニル、ホノレミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい ^

—₆アルキル一カルボキサミド、。ァリール一力ルポキサミド、 — ₆アルコキシ一力ルポキサミド、。アルキルスルホ -ルァミノ、アルキル一カルボニルォキシ、 C ₆— i。ァリ一ルーカルボニルォキシ、 Cい ₆アルコキシ一カルボニルォキシ、モノー d— ₆アルキル一力ルバモイルォキシ、ジー ₆ァルキル一力ルバモイルォキシ、 C ₆— _{1 0}ァリール一カルパモイルォキシ、ニコチノィルォキシぉよび C ₆— i。ァリールォキシから選ばれる置換基 1ないし 5個を有していてもよいから選ばれる置換基 1ないし 5個を有していてもよい複素環基を示し、

R ⁴は水素原子または C i _ ₆アルキルを示すカあるいは R ³と R ⁴は隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表されるァシルなどが用いられる。

R ³および R ^{3 a}の置換基としての「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」としては、前記と同様のものが用いられる。 R ³および R ^{3 a}で示される炭ィ匕水素基としては、炭化水素化合物から水素原子を 1個取り除いた基が用いられ、例えば、鎖状または環状炭化水素基 (例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ァリール、ァラルキルなど）などが用いられる。このうち、以下のような炭素数 1ないし 1 9個の鎖状または環状炭化水素基などが好まし、。

a ) — 6アルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、プチノレ、ィソブチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t一プチノレ、ペンチノレ、へキシノレなど）、

b ) C ₂一 ₆アルケニル（例えば、ビエル、ァリル、イソプロべエル、 2—ブテニルなど）、 c) C₂_₆アルキ-ル（例えば、ェチュル、プロパルギル、 2—ブチュルなど）、 d) C₃— ₆シクロアルキル (例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロべンチノレ、シクロへキシルなど) 、該 C₃— ₆シクロアルキルは、 1個のベンゼン環と縮合していてもよい、

e) C₆— ₁₄ァリール (例えば、フエニル、 1—ナフチル、 2一ナフチル、 2一インデュル、 2—アンスリルなど) 、好ましくはフエニル、

f ) C₇_₁₉ァラルキル (例えば、ベンジル、フエネチル、ジフエ二ルメチノレ、トリフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2, 2—ジフェニノレエチル、 3—フエ -ノレプロピル、 4—フエニノレブチノレ、 5—フエ二ノレペンチルなど）、好ましくはベンジル。

R³および R^3aで示される複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個（好ましくは 1ないし 3個）のへテロ原子を含む 5ないし 14員（単環、 2環または 3環式）複素環、好ましくは（i) 5ないし 14員（好ましくは 5ないし 10員）芳香族複素環、（ii) 5ないし 10員非芳香族複素環または（iii) 7ないし 10 員複素架橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基などが用いられる。上記「5ないし 14員（好ましくは 5ないし 10員）の芳香族複素環」としては、例えば、チ才フェン、ベンゾチォフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾーノレ、ベンゾチアゾ一/レ、ベンズィソチアゾーノレ、ナフト

[2, 3-b] チォフェン、フラン、フエノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、才キサゾーノレ、 1 , 2, 4一ォキサジァゾール、 1 , 3, 4 - ォキサジァゾール、 1， 2， 4ーチアジアゾール、 1， 3， 4ーチアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ィンドール、イソインドール、 1 H—インダゾール、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カノレバゾール、 —カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾール、イソチアゾール、フエノチアジン、イソォキサゾール、フラザン、フエノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が 1ないし複数個（好ましくは 1または 2個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。

上記「5ないし 1 0員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ビラゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが用いられる。

上記「7ないし 1 0員複素架橋環」としては、例えば、キヌタリジン、 7—ァザビシクロ [ 2 . 2. 1 ] ヘプタンなどが用いられる。該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子おょぴ酸素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 0員の（単環式または 2環式）複素環基である。具体的には、例えば、 2—または 3 _チェニル、 2—， 3—または 4一ピリジル、 2—または 3 一フリル、 2—， 3—， 4 -, 5—または 8—キノリル、 4—イソキノリル、ピラジュル、 2—または 4一ピリミジ -ル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3 一ピリダジニル、 3 _イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1 _インドリル、

2—インドリル、 2—イソインドリニルなどの芳香族複素環基、例えば 1一， 2 —または 3—ピロリジュル、 2—または 4 _イミダゾリ-ル、 2—, 3—または 4一ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2—， 3—または 4—ピペリジル、 1一または 2—ピペラジニル、モルホリノなどの非芳香族複素環基などである。なかでも、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基等が好ましく、具体的には、 2—チェ二ノレ、 3—チェ二ノレ、 2—ピリジノレ、 3—ピリジノレ、 4一ピリジノレ、 2 —フリル、 3—フリル、ピラジュル、 2—ピリミジニル、 3—ピロリル、 3—ピリダジ-ル、 3一^ f ソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1一， 2—または 3 一ピロリジニル、 2—または 4 f ミダゾリニル、 2—， 3—または 4一ピラゾリジニル、ピペリジノ、 2—， 3—または 4—ピペリジル、 1—または 2—ピぺラジェル、モルホリノなどが用いられる。

R ⁴で示される

アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 s e c一プチル、 t e r t一プチル、ペンチル、へキシルなどが用いられる。

R ³と R ⁴が隣接する窒素原子と共に形成する「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし

7員含窒素複素環などが用いられ、例えば、ピぺリジン、モホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、ピロリジンなどが挙げられる。

A rで示される「芳香族基」の「置換基」としての「ァシル」の好ましい例としては、ホルミル、カルボキシ、カルパモイル、ハロゲン化されていてもよい c

₁ _ ₆アルキル一力ルポニル、 C i— ₆アルコキシーカルボニル (例、メトキシカルボニル、エトキシ力/レポニノレ、プロポキシカノレボニノレ、 t e r t—プトキシカノレポニルなど）、置換基を有していてもよい G e 。ァリール一カルボニル、置換基を有していてもよい C e^。ァリールォキシ一カルボニル、置換基を有していてもよい C ₇— _{1 6}ァラルキルォキシ一カルボ-ル、置換基を有していてもよい 5

〜 6員複素環カルボ-ル、モノーアルキル一力ルバモイル、ジ— _fiァノレキル一力ルバモイノレ（例、ジメチノレカノレバモイノレ、ジェチノレ力ルバモイノレ、ェチルメチルカルパモイルなど）、置換基を有していてもよい。ァリール一カルパモイル、置換基を有していてもよい 5〜 6員複素環力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよいじ_{1 - 6}アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい C

₆ _ i。ァリ一ルスルホニルなどである。

これらのうち、「置換基を有していてもよい C 0ァリールーカルボニル」の「C ₆— _{1 0}ァリール一力ルポニル」としては、例えば、ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい。了リールォキシーカルボエル」の「C ₆— _{1 0}ァリールォキシ一力ルポニル」としては、例えば、フエノキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい c ₇— _{1 6}ァラルキルォキシ一カルボニル」の「c ₇— _{1 6}ァラルキルォキシ一カルボニル」としては、例えば、ベンジルォキシカルポニル、フエネチルォキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい 5〜 6員複素環カルボニル」の「5〜6員複素環カルボニル」としては、例えば、ニコチノィル、ィソニコチノィノレ、 2—テノィル、 3—テノィル、 2—フロイノレ、 3—フロイル、モルホリノカルボニル、ピぺリジノカルボニル、 1一ピロリジニルカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい。ェ。ァリール一力ルバモイル」の「 C ₆— i。ァリール—力ルバモイル」としては、例えば、フエ二ルカルバモイル、 1一ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい 5〜 6員複素環力ルバモイル」の「5〜6員複素環力ルバモイル」としては、例えば、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイノレ、 4一ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ノレ力ルバモイル、 3 - チェ二ルカルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい C ₆_ _{1 0} ァリールスルホニル」の「 C ₆ _ i。ァリ一ルスルホニル」としては、例えば、ベンゼンスルホニル、 1一ナフタレンスノレホニノレ、 2—ナフタレンスルホニノレなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよい C e^。ァリール一力ルポニル」、「置換基を有していてもよい C 。ァリールォキシ一カルボエル」、「置換基を有していてもよい〇₇_ _{1 6}ァラルキルォキシ一カルボニル」、「置換基を有していてもよい 5〜 6員複素環カルボニル」、「置換基を有していてもよい〇_{6 - 1}。ァリ一ルー力ルバモイル」、「置換基を有していてもよい 5〜 6員複素環カルパモイル」および「置換基を有していてもよい C e— i。ァリールスルホニル」の「置換基」としては、ハロゲン原子、アルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一 C eアルキルァミノ、ジ一 C ^ ₆アルキルァミノ、ホルミル、力ルボキシ、力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよいアルキル一カルボニル、 ₆アルコキシ一カルボニル、モノーアルキル一力ルバモイル、ジー C，— ₆アルキル—カルパモイル、ハロゲン化されていてもよい C ^eアルキルスルホニル、ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい C . ₆アルキル一カルボキサミド、 — 6アルコキシ一カルボキサミド、 C , _₆アルキルスルホ二ノレアミノ、 C丄_₆アルキル一カルボニルォキシ、 ₆アルコキシ—カルボニルォキシ、モノ一C^eァルキル一力ルバモイルォキシぉよぴジ一 C i— ₆アルキル —力ルバモイルォキシから選ばれる置換基 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3 個が用いられる。前記の A rで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「ァシルァミノ」としては、例えば、 A rで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「ァシル」で 1ないし 2個置換されたァミノなどが用いられ、好ましくは、

式：一 NR⁵— COR⁶、一 NR⁵— COOR^6a、一 NR⁵— S O 2 RR^6aまたは -NR⁵-CONR^6aR^6b

〔式中、 R⁵は水素原子または ₆アルキル、 R⁶は前記 R³と同意義、 R^6aは前記 R^3aと同意義、 R ^{6 b}は R⁴と同意義を示す〕で表されるァシルァミノなどが用いられる。

R⁵および R^6bで示される re — ₆アルキル」は、 R⁴で示される「じ ₆アルキル」と同様のものが用いられる。

Arで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「ァシルァミノ」として、好ましくは、ホノレミノレアミノ、ハロゲン化されていてもよい C^eアルキル一カルボキサミド、置換基を有していてもよい。ァリール—カルボキサミド（例、フエニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、 C — eアルコキシ一カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、。_1-6アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）などが用いられる。前記の A rで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「ァシルォキシ」としては、例えば、前記した「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「ァシル」 1個で置換されたォキシなどが用いられ、好ましくは、式：一 0_COR⁷、一 O— COOR⁷または一 O-CONHR⁷

〔式中、 R ⁷は前記 R ³と同意義を示す〕で表されるァシルォキシなどが用いられる。

A rで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「ァシルォキシ」として、好ましくは、 ₆アルキル一カルボ-ルォキシ（例、ァセトキシ、プロパノィルォキシなど）、置換基を有していてもよい 0_6-1。ァリ一ルーカルボニルォキシ (例、ベンゾィルォキシ、 1_ナフトイルォキシ、 2 一ナフトイルォキシなど）、〇ト₆アルコキシ一カルボニルォキシ（例、メトキシカルボニノレオキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、プトキシカルボニルォキシなど）、モノ一〇 _₆アルキル一力ルバモイルォキシ

(例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど) 、ジー c i —₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカノレバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシなど）、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール一力ルバモイルォキシ (例、フエ-ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシなど）、ニコチノィルォキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよい。ァリール一カルボキサミド」、「置換基を有していてもよい c₆

-1。ァリール一カルボ-ルォキシ」、および「置換基を有していてもよい C

。ァリール一力ルバモイルォキシ」の「置換基」およびその「好ましい例」としては、前記した「置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール一力ルポ-ル」の「置換基」と同様のものが用いられる。

上記した中でも、 Arとしては、置換基を有していてもよい環集合芳香族基 (特に、 2—， 3—または 4ービフエ-リルなどのビフエ二リルなど）が好ましレ、₀ 式中、 Xは一 O—、一 S—、一CO—、一 SO—、一 S0₂—、 — NR⁸_、

— CONR⁸— （一 CONR⁸—および _NR⁸CO—を含む）、一 S0₂NR⁸—

(一 S0₂NR⁸—および一 NR⁸ S〇₂—を含む）および一 COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいァシルを示す）、これらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の〇ト₆脂肪族炭化水素基または結合手を、 Yは—0—、一S—、 — CO—、 —SO—、 _SO₂—、 _NR⁸—、 -CONR⁸- (一 CONR⁸— および一 NR⁸CO—を含む）、 —SO₂NR⁸— (— S0₂NR⁸—および一 NR ⁸SO₂—を含む）および一 COO—から選ばれる 2価の基（R ⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいァシルを示す）またはこれらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を示す。

R⁸で示される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、前記した R³ で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。なかでも、ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキルなどが好ましい。

R ⁸で示されるァシルとしては、前記した A rで示される芳香族基の置換基としての「アシノレ J と同様のものが用いられる。なかでも、ホルミル、力ルバモイル、ハロゲン化されていてもょレ、 C_x_₆アルキル一力ルボニル、 Cト ₆アルコキシ一力/レポ二ノレ（例、メトキシカルボ二ノレ、エトキシカノレボニノレ、プロポキシ力ルポニル、 tert-ブトキシカルボニルなど）、前記置換基を有していてもよい C

64。ァリ一ルーカルボニル、前記置換基を有していてもよい。ァリールォキシ一カルボ二ノレ、前記置換基を有していてもよい c ₇__{1 6}ァラルキルォキシ一力ルポニル、前記置換基を有していてもよい 5または 6員複素環カルボ-ル、モノー ₆アルキル一力ルバモイル、ジー C _t— ₆アルキル一力ルバモイノレ (例、ジメチノレカノレバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイノレなど）、前記置換基を有していてもよい C ₆— ₁₀ァリール一カルパモイル、前記置換基を有していてもよい 5または 6員複素環力ルバモイル、ハ口ゲン化されていてもよいアルキルスルホニル、前記置換基を有していてもよい C 。ァリールスルホニルなどが好ましく、特に、ハロゲン化されていてもょレ、 C_x_₆ アルキル一カルボエルが好適である。

該 C ₆脂肪族炭化水素基としては、アルキレン、 C₂— ₆アルケニレン、 C₂_₆アルキニレンなどが用いられる。

該 Ci— eアルキレンとしては、例えば、一 CH₂—、一 (CH₂) ₂—、一 (C H_¾) ₃—、 - (CH₂) ₄_、 ― (CH₂) ₅—、一 (CH_?) _fi—などの直鎖状 C i— ₆アルキレンのほか、 1ないし 3個の 0卜₃アルキルを有していてもよい C _ ₃アルキレン（例えば、一 CH₂—、 - (CH₂) ₂—、一 (CH₂) ₃—など）などが用いられる。

該 C₂— ₆アルケニレンとしては、例えば、一 CH=CH—、 -CH₂-CH = CH—などの直鎖状 C₂— ₆アルケニレンのほか、 1ないし 3個の C^ ₃アルキルを有していてもよい C₂— ₃アルケ-レン（たとえば、一 CH=CH—、 -CH₂ 一 CH=CH—など）などが用いられる。

該 C₂— ₆アルキ-レンとしては、例えば、一 C≡C一、一 CH₂— C≡C一、一 C≡C一 CH₂—、 _C≡C— CH₂CH₂一、 — CH₂CH₂_C≡C一、一 C H₂— Cョ C一 CH₂—、一 (CH₂) ₂— C≡C_CH₂—、 - (CH₂) ₂— C ≡C- (CH₂) ₂—、 - (CH₂) ₃— C≡C— CH₂—などの直鎖状 C₂— ₆アルキニレンのほか、 1ないし 3個のアルキルを有していてもよい C₂_₃アルキニレン（例えば、一 C≡C一、一 CH₂— C≡C―、一 C≡C— CH₂—、一 C≡C_CH₂CH₂_、 _CH₂CH₂— C≡C—など）が用いられる。

該 Ci— e脂肪族炭化水素基としては、特に、アルキレン、 C₂_₃アルケ

-レン、 C ₂— ₆アルキニレンなどの C ₃脂肪族炭化水素基などが好ましい。

Xで示される一 O—、一 S—、一 CO_、一 SO—、一S〇₂—、 _NR⁸—、 — CONR⁸—、一 S0₂NR⁸—および一 COO—から選ばれる 2価の基を 1または 2個含む 2価の〇ト₆脂肪族炭化水素基としては、例えば、

(i) 一 (CH₂) _wO -、一 (CH₂) _WS -、一 (CH₂) _wCO -、

一 (CH₂) _wSO -、一 (CH₂) _WS〇₂—、一 (CH₂) _WNR⁸ -、一 (CH₂) _wCONR⁸ -、一 (CH₂) _wNR⁸CO—、

一 (CH₂) _wSO₂NR⁸ -、一 (CH₂) _wNR⁸S0₂—、

一 (CH₂) _wCOO—、

(ii) -O (CH₂) _w -、 — S (CH₂) _w -、一 CO (CH₂) _w―、

一 SO (CH₂) _w -、 -S0₂ (CH₂) _w -、一 NR⁸ (CH₂) _w -、 -CONR⁸ (CH₂) _w—、一 NR⁸CO (CH₂) _w—、

一 S0₂NR⁸ (CH₂) _w—、 — NR⁸S0₂ (CH₂) _w—、 — COO (CH₂) _w―、

(iii) 一 (CH₂) _wlO (CH₂) _w2—、一 (CH₂) _wlS (CH₂) _w2 -、

― (CH₂) _wlCO (CH₂) _w2 -、一 (CH₂) _wlSO (CH₂) _w2— 一 (CH₂) _wlSO₂ (CH₂) _w2 -、

- (CH₂) _wlNR⁸ (CH₂) _w2 -、

一 (CH₂) _wlCONR⁸ (CH₂) w 2

一 (CH₂) _wlNR⁸CO (CH₂) w2

一 (CH₂) _wlS0₂NR⁸ (CH₂) _wl -，

- (CH₂) _W1NR⁸S0₂ (CH₂) _wl -、

一 (CH₂) _wlCOO (CH₂) _wl- などが用いられる。

Yで示される一 O—、一 S―、一 CO—、一 SO—、一SO₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一 S0₂NR⁸—および一 COO—から選ばれる 2価の基を 1または 2個含む 2価の〇卜₆脂肪族炭化水素基としては、例えば、

(i) -0 (CH₂) _w -、一 S (CH₂) _w -、 —CO (CH₂) _w -、

一 SO (CH₂) _w -、一 S0₂ (CH₂) _w -、 -NR⁸ (CH₂) _w -、 -CONR⁸ (CH₂) _w―、一 NR⁸CO (CH₂) _w -、

— S0₂NR⁸ (CH₂) _w -, 一 NR⁸S0₂ (CH₂) _w -、

一 COO (CH₂) _w -、

(ii) 一 (CH₂) _wlO (CH₂) _w2—、一 (CH₂) _wlS (CH₂) _w2—、一 (CH₂) _wlCO (CH₂) _w2 -、 - (CH₂) _wlSO (CH₂) _w2 -、 - (CH₂) _wlS0₂ (CH₂) _w2 -、

一 (CH₂) _wlNR⁸ (CH₂) _w2 -、

一 (CH₂) _wlCONR⁸ (CH₂) _w2 -、

一 (CH₂) _wlNR⁸CO (CH₂) _w2 -、

一 (CH₂) _wlS0₂NR⁸ (CH₂) _wl -，

一 (CH₂) _W1NR⁸S0₂ (CH₂) _wl -、

一 (CH₂) _wlCOO (CH₂) _wl—

などが用いられる。 wは 1ないし 6の整数を示し、なかでも 1ないし 4、特に 1または 2が好ましい。

wlおよび w2は、それぞれ 1ないし 3の整数を示し、なかでも 1または 2が好ましい。また、 Xおよび Yとしては、

C 一 ₅アルキレン、 C ₂— ₅アルケニレン、 C₂— ₅アルキニレン、

一 CH₂— Z―、一 (CH₂) ₂— Z—、一 (CH₂) ₃— Z—、

一 (CH₂) ₄一 Z—、 —Z— CH₂—、一 Z— (CH₂) ₂—、

— Z— (CH₂) ₃—、一 Z— (CH₂) ₄一、一 Z— CH₂— Z—、

一 Z— (CH₂) ₂— Z—、一 Z— (CH₂) ₃— Z—、

一 CH₂— Z— CH₂—、一 (CH₂) ₂— Z— CH_S—、

― (CH₂) ₃— Z— CH₂—、一 CH₂— Z— (CH₂) ₂—

または一CH₂— Z— (CH₂) ₃—

〔式中、 Zは一 O—、一 S—、一 CO—、一 SO—、一 S0₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一SO„NR⁸—おょぴー COO—を示し、 Zは同一式中に 2個ある場合、同一または異なっていてもよい。〕なども好ましく用いられる。上記した中でも、 Xとしては、例えば、一（CH₂) ρθ- (式中、 pは 1ないし 3の整数を示す）、一 CONH—、一 S0₂NH—または C_1-3アルキレンなどが好ましく用いられ、とりわけ一（CH₂) ρθ— （式中、 pは 1ないし 3 の整数を示す）が好ましく用いられる。

Yとしては、例えば、 0ェ一 ₃アルキレン、 ― (CH₂) qCONR⁹ (CH。） r - (式中、 qおよび rはそれぞれ 0ないし 3でありかつ、その合計が 3以下の整数を、 R ⁹は水素原子またはハロゲン化されていてもよい C i _ ₆ァルキルまたはハロゲン化されていてもよい Ci—eアルキル一カルボ-ルを示す）または一

(CH₂) qCOO (CH₂) r一（式中の記号は前記と同意義を示す）などが好ましく用いられ、とりわけ ₃アルキレンまたは一（CH₂) q CONR⁹ (CH₂) r一（式中の記号は前記と同意義を示す）が好ましく用いられる。 R ¹または R ²で示される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、前記した R ³で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として、なかでも好ましくは、 ₆アルキルなどである。該〇ト ₆アルキルとしては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、へキシルなどが用いられ、なかでもメチル、ェチル、プロピルなどが好ましい。

R ¹または R ²で示される置換基を有していてもよい炭化水素基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 ₃ アルキレンジォキシ (例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど) 、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい cぃ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい c ₃_₆シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい d _₆アルコキシ、ノヽロゲン化されていてもよい C i— 6アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノー C

^ 6アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、ブチノレアミノなど) 、ジ一 ₆アルキルアミノ (例、ジメチルァミノ、ジェチノレアミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ェチルメチルァミノなど) 、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい ₆アルキル一カルボニル、〇_{1 - 6}アルコキシ一カルボニル (例、メトキシカノレボニノレ、ェトキシカノレポ二ノレ、プロポキシカノレボニノレ、 t e r tーブトキシカルボニルなど）、モノー C j— ₆アルキル一力ルバモイノレ (例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど) 、ジー C ₆アルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカノレバモイル、ジェチノレカノレバモイノレ、ェチルメチノレカノレバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいアルキルスルホニル、ホルミルァミノ、ノヽロゲン化されていてもよい d— 6アルキル一カルボキサミド、。卜₆アルコキシーカルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、〇卜 ₆アルキルスルホニルァミノ (例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、 C i _ ₆アルキル—カルボニルォキシ（例、ァセトキシ、プロパノィルォキシなど）、 C，—₆アルコキシ〜カルボニ^^ォキシ（例、メトキシカルボニノレオキシ、ェトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニノレオキシ、プトキシカノレポ-ノレォキシなど）、モノー C _ ₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど）、ジーアルキル一力ルバモイルォキシ (例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルパモイルォキシなど）、置換基を有していてもよい芳香族基などが 1ないし 5個、好ましくは 1 ないし 3個用いられる。置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なつていてもよい。

R ¹または R ²で示される置換基を有していてもよい炭化水素基として特に好ましくは、ハロゲンィ匕されていてもよいじト₆アルキルなどである。

R ¹および R ²が隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を含んでレ、てもよい 3ないし 8員含窒素複素環が用いられる。例えば、アジリジン、ァゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピベリジン、ピぺラジン、ピロリジン、へキサメチレンィミン、ヘプタメチレンィミン、へキサヒドロピリミジン、 1 , 4—ジァゼパン、およびこれらの不飽和環状アミン（例、 1， 2， 5 , 6—テトラヒドロピリジンなど）などが用いられ、なかでもモルホリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロリジンなどが好ましい。

R ¹および R ²が隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「置換基」としては、例えば、前記した「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」が有していてもよい置換基と同様のものが 1ないし 3個用いられる。

R ¹および R ²としては、例えば、 C ^eアルキル（例、メチル、ェチル、プロピルなど）が好ましく、また、 R ¹および R ²が隣接する窒素原子と共にピペリジノ、ピロリジン一 1一ィルなどを形成する場合が好ましい。

また、 R ¹および R ²の少なくとも一方が、置換基を有していてもよいじェァルキルを示す場合が好ましく、特に、 R ¹および R ²が共に置換基を有していてもよい Cェアルキルを示す場合が好適である。上記式中、 A環で示される環としては、例えば、単環式芳香環または縮合芳香環などの芳香環などが用いられる。 A環は置換可能な位置で、式 A r _X— で表される基および式 —— Y— Nメ< ₂ 'ヽ 1

R ....···-'

で表わされる基で置換される。 A環は、この式 A r— X— で表される基おょぴ式

ノ R¹ ヽ

― ^Y—^NW

で表わされる基の他に置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいじェアルキル、ハロゲン化されていてもよい C，_₆アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノなどが用いられる。該「ハロゲン化されていてもよいじ ₆アルキル」および「ハロゲン化されていてもよい C i— eアルコキシ」は、前記 A rにおいて詳述した「ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル」および「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ」と同様のものがそれぞれ用いられる。 A環の置換基としては、特に、ハロゲン原子（例、塩素など）、〇ェ —₆アルコキシ (例、メトキシなど）などが好ましい。これらの置換基は、 A環の置換可能な位置に 1ないし 3個置換されていてもよく、置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。 A環は、式 A r _ X—で表わされる基と、式

ヽ

•Y一ノ

で表わされる基のみで置換されている場合が特に好ましレ、。

該「単環式芳香環」としては、例えば、ベンゼン環、または 5または 6員芳香族複素環などが用いられる。該「5または 6員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上（例えば 1〜3個、好ましくは 1〜2個）を含む 5または 6員芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、ピリジン、 2—ピリドン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンなどが用いられる。

該「単環式芳香環」としては、ベンゼン、ピリジンまたは 2—ピリドンが好ましい。

該「単環式芳香環」は、上記した A環の置換基と同様の置換基で置換されていてもよい。該「縮合芳香環」としては、例えば、式

〔式中、 A¹環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環はさらに置換基を有していてもよい 4ないし 8員環を示す。〕で表される環などが用いられる。

A ¹環で示されるベンゼン環の置換基としては、上記した A環の置換基と同様のものが用いられる。

A¹環は好ましくは、式 A r— X—で表される基のみで置換されたベンゼン環である。

B環で示される 4ないし 8員環としては、 A¹環と縮合している部分以外に二重結合を 1個含んでいてもよく、炭素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 4ないし 8員同素または複素環が挙げられる。具体例としては、式

[式中、 ——は単結合または二重結合、

Zは（i) 結合手、（ii) — 4アルキレン、（iii) C₂—₄アルケニレン、

(iv) 一 O— CH₂—、（V) — O— CH₂— CH₂—または（vi) 式一 NR⁸— CH₂—または一NR⁸— CH₂— CH₂— 〔式中、 R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す〕で表される環が挙げられる。 R⁸ は前述した通りであるが好ましくは水素原子、ハロゲン化されていてもよい Cェ _₆アルキル（例、前記した 1ないし 5個のハロゲン原子を有していてもよい —₆アルキルなど）、 ₆アルキル—カルボニル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 C ₆アルコキシ一カルボニル (例、メトキシカルボニル、エトキシカノレボニル、プロポキシ力ルポニル、 tert-ブトキシカルボニルなど）、 C₆_₁₀ァリール—カルボ-ル（例、ベンゾィル、 1_ナフトイル、 2—ナフトイルなど）、 C ₆— ₁₀ァリールォキシ一カルボ-ル (例、フエノキシカルボニルなど）、 C₇_ ₁₆ァラルキ /レオキシ一力/レポ二/レ (例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボ-ルなど）、 5 6員複素環カルボニル（例、ニコチノィル、ィソニコチノィル、 2—テノィル、 3—テノィル、 2—フロイル、 3—フロイル、モルホリノカルボニル、ピぺリジノカルボ二ノレ、 1—ピロリジニルカルボニルなど）、モノー C ₆アルキル一力ルバモイル (例、メチルカルバモイル、ェチル力ルバモイルなど) ジー C，^アルキル一力ルバモイノレ (例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど) 、 C₆„₁₀ァリール一カノレバモイノレ（例、フエ二ルカルバモイル、 1一ナフチルカノレバモイノレ、 2—ナフチルカルバモイルなど）、 5 6員複素環力ルバモイル（例、 2_ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4一ピリジノレカルバモイル、 2 一チェ二ルカルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイルなど) 、。 ₆アルキルスルホニル (例、メチルスルホニル、ェチルスルホュルなど）、 C₆_₁₀ァリールスルホニル (例、ベンゼンスルホニル、 1一ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタレンスルホニルなど) である。さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン化されていてもよい ₆アルキル、〇_1-6アルキルースルホニル、 ₃アルキルスルホニルである。

Zは、好ましくは、 0卜₃アルキレン、一 NR⁸— CH₂—などである。さらに好ましくは、エチレンである。該「4ないし 8員環」として好ましくは、式

〔式中、 Zは前記と同意義を示す〕で表される環である。好ましくは、 A ¹環と縮合している部分以外には二重結合を含まず、炭素原子以外に、 1個の酸素原子またはイミノを含んでいてもよい 6員同素または複素環である。

B環で示される「置換基を有していてもよい 4ないし 8員環」の「置換基」としては、例えば、才キソ、〇 ₆アルキル (例、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、プチルなど）、ヒドロキシなどが挙げられる。該置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換されていてもよく、置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。

B環は、好ましくは

で表わされる基以外に置換基を有しない 6員同素または複素環である。

A ¹環と B環とで形成される縮合環として好ましくは、式

で表される環である。

A環は、好ましくは、各々ハロゲン原子（特に、塩素など）または（および） 6アルコキシ（特に、メトキシなど）で置換されていてもよいベンゼン環、 6員の含窒素芳香族複素環（特に、ピリジン環、 2—ピリドン環など）またはテトラリン環である。 A環は、より好ましくは、ベンゼン環またはテトラリン環である。 A環は、さらに好ましくは、式 Ar— X— で表される基おょぴ式

メ -····-,

— Y—— Nく 2 }

R ....····- で表わされる基以外には置換されていないテトラリン環である。これらテトラリン環上の 1位または 4位には置換基を有さない A環が、最も好ましい。ィ匕合物（I) としては、上記した各記号の例を任意に組み合わせたものが好ましく用いられるが、なかでも、 A rがビフエ二リルで、 Xが一（CH₂) p 0- (pは 1ないし 3の整数を示す）、一CONH—、一 SO₂NH—またはじト ₃ アルキレン（特に、一（CH₂) ρθ— ) で、 Yが — 3アルキレン、一（CH ₂) q CONH (CH₂) r - (式中、 qおよび rはそれぞれ 0ないし 3でありかつ、その合計が 3以下の整数を示す）または— （CH₂) qCOO (CH₂) r - (式中の記号は前記と同意義を示す）（特に ₃アルキレンまたは一（C H₂) q CONH (CH₂) r一）で、 R ¹および R ²がそれぞれ水素原子またはアルキル（特に、メチル、ェチル、プロピルなどのアルキルなど）を示すか、あるいは R ¹と R ²とが隣接する窒素原子と共に 5または 6員の含窒素複素環（特に、ピペリジノ、ピロリジン一 1—ィルなど) を形成し、 A環が各々ハロゲン原子（特に、塩素など）または（および）じ ₆アルコキシ（特に、メトキシなど) で置換されていてもよいベンゼン環、 6員の含窒素芳香族複素環 (特に、ピリジン環、 2—ピリドン環など）またはテトラリン環（特にベンゼン環またはテトラリン環）である化合物が好ましい。

化合物 ( I) としては特に、 (R) 一 (+) -6- (4—ビフエエリノレ) メトキシ一 2— [2— (N, N—ジメチノレアミノ）ェチル] テトラリン塩酸塩 1水和物、 4_ (4ービフエ-リルメトキシ）フエニノレー N— [2— (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] ァセトアミドなどが好適である。上記した化合物 (I) の中で、上記した化合物（1，）が好ましく、特に式 (I a)

〔式中、 A¹環はさらに置換基を有していてもよい単環式芳香環を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、または式（I b)

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩が好ましレ、。

A¹環で示される「さらに置換基を有していてもよい単環式芳香環」としては、上記した A環で例示した単環式芳香環、その置換基と同様のものが用いられる。化合物（l a) において、好ましくは、 A rがビフエ-リルで、 Xがー (CH ₂) pO— (pは 1ないし 3の整数を示す）で、 Yがアルキレンで、 R¹おょぴ R ²がそれぞれ水素原子または C i ₆ァノレキル (特に、メチル、ェチル、プ口ピルなどの — 3アルキルなど）を示すか、あるいは R¹と R²とがする窒素原子と共に 5または 6員の含窒素複素環（特に、ピペリジノ、ピロリジン 1 —ィルなど）を形成し、 A環、すなわち、 A¹環と B環からなる縮合環が各々さらにハロゲン原子（特に、塩素など）または（および）〇 ₆アルコキシ（特に、メトキシなど）で置換されていてもよいテトラリン環である。

ィ匕合物（l b) において、好ましくは、 Arがビフエ二リルで、 Xがー（CH ₂) ρθ— （ pは 1ないし 3の整数を示す）で、 Yがー（CH₂) q CONH (CH₂) r - (式中、 qおよび rはそれぞれ 0ないし 3でありかつ、その合計力 S3以下の整数を示す）で、 R¹および R²がそれぞれ水素原子または ₆アルキル (特に、メチル、ェチル、プ口ピルなどの C i ₃アルキルなど) を示すか、あるいは R ¹と R ²とが隣接する窒素原子と共に 5または 6員の含窒素複素環

(特に、ピペリジノ、ピロリジン一 1—ィルなど）を形成し、 A²環がハロゲン原子（特に、塩素など）または（および）アルコキシ（特に、メトキシなど）で置換されていてもよいベンゼン環または 6員の含窒素芳香族複素環（特に、ピリジン環、 2—ピリドン環など）である。化合物 ( I ) 、化合物（ ) 、化合物 ( I a ) および化合物（I b ) の塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリゥム塩、力リゥム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、パリゥム塩などのアル力リ土類金属塩；アルミニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、えば、トリメチ /レアミン、トリエチ^/アミン、ピリジン、ピコリン、ェタノ一^/アミン、ジエタノーァミン、トリエタノーノレアミン、ジシクロへキシルァミン、 Ν，Ν-ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コノヽク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスノレホン酸、 ρ-トルエンスルホン酸などとの塩が用レヽられる。塩基性ァミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。

これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物

( I ) 、（ ) 、（l a ) または（I b ) 内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニゥム塩などが用いられ、また、ィヒ合物（I ) 、（l a ) または（l b ) 内に塩基性官能基を有する場合には，塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が用いられる。

さらに、化合物（I ) 、（ ) 、（l a ) または（l b ) は、無水物、水和物のいずれであってもよい。水和物の場合、 1ないし 3個の H₂0分子を有していてもよい。

ィ匕合物（I) 、（I ' ) 、（l a) または（l b) は、そのプロドラッグであつてもよレヽ。化合物（I) 、（1，）、（l a) または（l b) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I) 、 (I ' ) 、（l a) または（I b) に変換する化合物、すなわち、 ①酵素的に酸化、還元、カロ水分解等を起こして化合物（I) 、（Γ ) 、（l a) または（I b) に変化する化合物、 ②胃酸等により加水分解などを起こして化合物（I) 、 (I ' ) 、（l a) または (I b) に変化する化合物をいう。化合物 (I) 、 (I ' ) 、（I a) または（I b) のプロドラッグとしては、化合物（I) 、

(1，）、（l a) または（l b) の水酸基が、ァシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物またはその塩（例えば、化合物（I) 、（1 ' ) 、

(I a) または（I b) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピパロイノレ化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物またはその塩など）、化合物（I) 、（ ) 、 (l a) または（l b) のカルボキシル基が、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（I) 、（1，）、（l a) または（l b) のカルボキシル基がェチルエステル化、フエ二ノレエステル化、カルボキシォキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステノレ化、ェトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、 (5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィノレ) メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物またはその塩など）などが用いられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。

また、化合物（I) 、（ ) 、（l a) または（l b) のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163〜： 198頁に記載されているような生理的条件で化合物（I) 、（I ' ) 、（l a) または（I b) に変化するものであってもよい。

化合物（I) 、（Γ ) 、（l a) または（l b) は同位元素（例、 ²H、 ³ H、 ¹⁴C、 ³⁵ S、 ¹²⁵ Iなど）などで標識されていてもよい。化合物 (I) および（ ) は、特開平 11— 80098号公報に記載の製造法に準じて、または下記の化合物（l b) の製造法に従って製造することができ、また、自体公知あるいはそれに準じる製造法を用いて製造することができる。化合物（l a) は、特開平 11一 80098号公報に記載の製造法に従って製造する力、あるいはその改良法として、アミド結合とエーテル結合が同一分子内に存在する場合には、メタンスルホン酸とメチォニンの存在下でエーテル結合のみを選択的に切断し、次いで、ァキル化反応に付し、そしてアミド部分を還元することによって製造することもできる。

ィ匕合物（l b) の製造法について以下に述べる。

化合物 (I b) は、自体公知の手段を用いて、例えば、化合物（l b) 中、 X が酸素原子、酸化されていてもょレ、硫黄原子または置換基を有してレ、てもよぃィミノを ¼有している場合、以下の製造法に従って化合物（l b) を製造する。「室温」は通常 0ないし 30 °Cを示す。

スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。

〔製造法 1〕

( Ib-1)

(上記式中、 X aは酸素原子、酸ィヒされていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノを示す。 X aで示される「置換基を有していてもよいィミノ」は、前記した R⁸で示される「置換基を有していてもよいィミノ」と同様のものが用いられる。 (工程 1 )

化合物（II) をアルキル化反応またはァシル化反応に付し、化合物（l b— 1 ) を得ることができる。

「アルキルィヒ反応」および「ァシルイヒ反応」は、自体公知の方法、例えば、オーガニックファンクショナルグループプレパレーションズ (ORGANIC FUNCTIONAL

GROUP PREPARATIONS)第 2版、アカデミックプレス社 (ACADEMIC PRESS, INC. )、 1 9 8 9年刊等に記載の方法に準じて行うことができる。

具体的には、化合物（Π) と式 A r— X b— L (III) 〔式中、 X bは X力ら X aを除いた基、 Lは脱離基またはヒドロキシを示す〕で表される化合物とを反応させ、化合物 ( I b - 1 ) を得ることができる。

Lで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ョゥ素など）、ハ口ゲン化されていてもよい C i— ₆アルキルスルホニルォキシ (例えば、メタンスノレホニノレォキシ、エタンスノレホニノレォキシ、トリフノレオ口メタンスルホニルォキシなど）、置換基を有していてもよい C ₆— i。ァリ一ルスルホニルォキシなどが用いられる。

該「置換基を有していてもよい c ₆— i。ァリ一ルスルホニルォキシ」の「置換基」としては、例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子、ノヽロゲン化されていてもよい C ^eアルキルまたはアルコキシなどが用いられる。「置換基を有していてもよい。ァリールスルホニルォキシ」の具体例としては、例えば、ベンゼンスルホ二/レオキシ、 p-トルエンスルホニノレオキシ、 1-ナフタレンスルホニノレオキシ、 2-ナフタレンスルホニルォキシなどが用いられる。

例えば、 Lが脱離基の場合、化合物（Π) および等量〜過剰量の化合物 (III) を不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、塩基を加えて反応を行うことができる。 X aが置換基を有していてもよいィミノの場合、塩基は必ずしも必須ではない。

反応温度は、通常約一 2 0 °C〜： L 0 0 °C、好ましくは室温〜 8 0 °Cである。反応時間は通常 0 . 5時間〜 1日である。

不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などを単独あるいはこれらの二種以上を混合して用いることができる。中でも、ァセトニトリル、 N，N-ジメチルホルムアミド（DMF) 、ァセトン、エタノール、ピリジンなどが好ましい。該「塩基」としては、

1 ) 例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素ィヒ物（例えば、水素化リチウム、水素ィヒナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アル力リ金属またはアル力リ土類金属のァミド類（例えば、リチウムアミド、ナトリゥムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、力リウムへキサメチルジシラジドなど）、アル力リ金属またはアル力リ土類金属の低級アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、力リウム tert-ブトキシドなど）などの強塩基；

2 ) 例えば、アルカリ金属，アルカリ土類金属または銀の水酸ィ匕物 (例えば、水酸化銀、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム、水酸化バリゥムなど)、アルカリ金属，アルカリ土類金属または銀の炭酸塩 (例えば、炭酸ナトリゥム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀など）、アルカリ金属またはアル力リ土類金属の炭酸水素塩 (例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）, 酸化銀などの無機塩基;および

3 ) 例えば、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジメチノレアミノピリジン、 D B U ( 1， 8—ジァザビシクロ〔5 . 4. 0〕ゥンデス一 7—ェン) 、 D B N ( 1， 5—ジァザビシクロ〔4. 3 . 0〕ノンー 5一ェン）などのァミン類、例えばピリジン、ィミダゾール、 2， 6ールチジンなどの塩基性複素環ィヒ合物などの有機塩基などが用いられる。

好ましい反応条件は、例えば、アルキル化反応の場合、ィ匕合物（11)、 1当量〜

2当量の化合物（III) および 1〜 5当量の塩基列えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸銀など）を、ァセトニトリルまたは DM F中、約 1時間〜 2日間撹拌する. 好ましい反応温度は用いる塩基により異なる力例えば、水素化ナトリウムを用いる場合は室温、炭酸カリウムを用いる場合は室温〜 8 0 °Cが好ましい。好ましい反応条件は、例えば、ァシル化反応の場合、化合物（11)、 1当量〜 1 . 5当量の化合物 (III) および 1当量〜 5当量の塩基 (例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリウム、トリェチルァミンなど）を、不活性溶媒 (例えば、水、酢酸ェチル、 DMF、ァセトニトリル、ピリジンの単独あるいはこれら二種以上の混合溶媒）中、室温で通常 1時間〜 6時間撹拌する。

Lがヒドロキシの場合、化合物（Π)を光延反応に付す。

光延反応は、例えば、化合物（II)および 1当量〜 3当量 (好ましくは 1 . 1当量〜 2当量）の化合物 (III) を、 1当量〜 2当量のトリアリールホスフィン（例えば、トリフエニルホスフィンなど）および 1当量〜 2当量の D EAD (ァゾジカルボン酸ジェチル)共存下、不活性溶媒中、通常 1〜 2 4時間撹拌する方法が用いられる。

不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒などが用いられ、好ましくはテトラヒドロフラン（TH F) である。

Yがー（C H₂) q C ONR ⁹ (CH₂) r一である化合物は、例えば、下記製造法 2で示されるアミド化反応によりカルボン酸誘導体 (IV)をァミン（V)と反応させることにより得ることができる。

〔製造法 2〕

( lb' )

(式中、各記号は前記と同意義を示す） (工程 2 )

上記「アミド化反応」は、自体公知の方法に準じて行えばよく、例えば、 ( 1 ) 脱水縮合剤の存在下、化合物 (IV) とァミン（V)を反応させる方法、または（2 ) 化合物（IV)の反応性誘導体とァミン（V)を反応させる方法などが用いられる。

上記反応（1 ) では、ィ匕合物 (IV)、 1当量〜 5当量のァミン（V)および 1当量〜 2当量の脱水縮合剤を不活性溶媒中、室温下、通常 1 0時間〜 2 4時間反応させる。必要に応じ、 1当量〜 1 . 5当量の 1-ヒドロキシー 1 H—べンゾトリァゾール（H O B t )およぴほたは） 1当量〜 5当量の塩基 (例えば、トリェチルアミンなど）を添加して反応を行ってもよい。

該「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド（D C C)、 1-ェチル- 3_(3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩 (W S C) などが用いられる。中でも W S Cが好ましい。

不活性溶媒としては、例えば、二トリル系溶媒（好ましくはァセト-トリル）、了ミド系溶媒（好ましくは DMF ) 、ハ口ゲン系溶媒（好ましくはジク口ロメタン）、エーテル系溶媒（好ましくは T H F ) などの単独またはこれらの二種以上を混合して用いることがきる。

上記反応 ( 2 ) では、化合物 (IV)の反応性誘導体および 1当量〜 5当量 (好ましくは 1当量〜 3当量)のァミン（V)を不活性溶媒中、通常約一 2 0 ° (：〜 5 0。C (好ましくは室温)、 5分間〜 4 0時間 (好ましくは 1時間〜 1 8時間)反応させる。必要に応じ、 1当量〜 1 0当量、好ましくは 1当量〜 3当量の塩基を共存させて反応を行ってもよい。化合物（IV)の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸プロミドなど）、混合酸無水物（例えば、アルキル-カルポン酸、 C ₆— i。ァリール-カルボン酸または Cト ₆アルキル炭酸との酸無水物など）、活性エステル (例えば、 C ^eアルコール（例、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、 1一プロパノール、 1 -ブタノールなど）、置換基を有していてもよいフエ-ノール、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルまたは N -ヒドロキシスクシンィミドとのエステルなど）が用いられる。

該「置換基を有していてもよいフエノール」の「置換基 J としては、'例えば、ハロゲン原子、ニトロ、ハロゲン化されていてもよい C i— eアルキルまたはハロゲン化されていてもよい〇ト₆アルコキシなど力ないし 5個用いられる。「置換基を有していてもよいフエノール」としては、例えば、フエノール、ペンタク口口フエノール、ペンタフルオロフェノール、 p-ニトロフエノールなどが用いられる。反応' I·生誘導体として、好ましくは酸ハライドや活性エステルである。

「塩基」としては、前記工程 1で詳述した塩基と同様のものが用いられ、好ましくは、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリゥムアルコキシド (例、ナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシドなど）、有機ァミン (例、トリェチルァミン、ピリジン、トリァゾール、ィミダゾール、ヒドロキシピリジンなど）などである。不活性溶媒としては、例えば、アルコーノレ系溶媒、エーテノレ系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などを単独またはこれらの二種以上を混合して用いることができる。中でも、メタノール、エタノール、ァセト二トリル、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどが好ましい。

例えば、活生エステルの場合には、活性エステル (好ましくはメチルエステルやェチルエステル）と 1ないし 5当量のァミン（V)を触媒量ないし 2当量の有機ァミン（例、トリェチルァミン、ピリジン、トリァゾール、ィミダゾール、ヒドロキシピリジンなど）とともに不活性溶媒中で反応させる。

反応温度は、室温なレ、し環流条件下 (好ましくは 5 0ないし 1 2 0 °C)、反応時間は 1ないし 60時間が好ましい。不活性溶媒としては、アルコール系溶媒 (例、メタノール、エタノールなど）などが用いられる。

反応に用いるカルボン酸 (IV)およぴァミン（ V )は市販あるいは容易に入手可能である。例えば、安息香酸誘導体は WO 9 3 / 2 4 4 4 2に記載されている製造法などにより得ることができる。力べして得られた化合物（I b ')はさらに、自体公知の反応、例えば加水分解反応、エステル化反応、アミド化反応、酸化反応、還元反応や下記脱保護反応を 1ないし 2個を組み合わせることにより、ィ匕合物（l b ) に導くことが出来る。

「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tert -プタノ一ルなどが用いられる。「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（TH F) 、 1， 4-ジォキサン、 1, 2 -ジメトキシェタンなどが用いられる。「ハロゲン系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2 -ジクロロェタン、四塩化炭素などが用いられる。「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが用いられる。「炭化水素系溶媒」としては、例えば、へキサン、ぺンタン、シクロへキサンなどが用いられる。「アミド系溶媒」としては、例えば、

N，N-ジメチルホルムアミド（DMF ) 、 Ν, Ν -ジメチルァセトアミド、 Ν-メチルビロリドンなどが用いられる。「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルェチルケトンなどが用いられる。「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（DM S O) などが用いられる。「二トリル系溶媒」としては、例えば、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどが用いられる。前記の各反応において、原料化合物が置換基としてァミノ、カルボキシ、ヒド口キシ、カルボ-ルを有する場合、これらの基にペプチドィヒ学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノの保護基としては、例えば、ホルミル、 C ₆アルキル-力ルポニル (例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、アルコキシ -カルボニル (例、メトキシカルポニル、エトキシカルボ-ル、 tert-ブトキシカルボ-ルなど）、ベンゾィノレ、 C _{7 1 0}ァラルキル-カルボ-ル (例、ベンジルカルポニルなど）、 C _{7 1 4}ァラルキ /レ才キシ-カノレポニル（例、ベンジノレ才キシ力ルポュル、 9-フノレオレニノレメトキシ力/レポェノレなど）、トリチノレ、フタロイノレ、 , N-ジメチルァミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフヱニルシリノレ、 tert-プチルジメチルシリル、 tert-ブチルジェチルシリルなど）、 C _{s 6}ァルケニル (例、 1-ァリルなど）などが用いられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C ^ ₆アルコキシ (例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。カルボキシの保護基としては、例えば、 ₆アルキル (例、メチル、ェチル、 5 プロピル、イソプロピル、ブチノレ、 tert-プチノレなど）、 C ₇ ァラノレキル（例、ベンジルなど）、フヱエル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 tert -プチルジメチルシリル、 tert-ブチノレジェチルシリルなど）、 C ₂_₆アルケニル (例、 1 -ァリルなど）などが用いられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な 10 ど）、 C ^eアルコキシ (例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニト口などで置換されていてもよレ、。ヒドロキシの保護基としては、例えば、〇 ₆アルキル (例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、プチノレ、 tert -プチノレなど）、フエ二ノレ、トリチノレ、 C

15 _{1 0}ァラルキル（例、ベンジノレなど）、ホノレミノレ、 C卜 ₆アルキル-カルボ二ノレ

(例、ァセチル、プロピオニルなど）、ベンゾィル、 C ₇ 。ァラルキル-カルボ二ル（例、ベンジルカルボニルなど）、 2 -テトラヒドロビラニル、 2-テトラヒドロフラニル、シリル (例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフェニルシリノレ、 tert -プチルジメチルシリル、 tert-ブチルジェチルシリノレなど）、 C ₂—

20 ₆アルケニル (例、卜ァリルなど）などが用いられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アルキル (例、メチル、ェチル、 n-プロピルなど）、 ₆アルコキシ (例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）または-トロなどで置換されていてもよレ、。

カルボ-ルの保護基としては、例えば、環状ァセタール (例、 1， 3-ジォキサン 25 など）、非環状ァセタール (例、ジ- アルキルァセタールなど）などが用いられる。

また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブグノレープスインオーガユックシンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) 、 John Wiley and Sons 刊（1 9 8 0 ) に記載の方法などに準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N-メチルジチォカルパミン酸ナトリゥム、テトラプチルアンモニゥムフルォリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルノ、ライド (例えば、トリメチノレシリルョージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。化合物（l b ) は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、化合物（l b ) の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段などによつて単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。

化合物（i b ) 力 s、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（l b ) として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（I b ) に光学異性体が存在する場合には、該ィ匕合物から分割された光学異性体も化合物（l b ) に包含される。

光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学

？舌性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体の混合物を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

■

光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジァステレオマー法等が用いられる。

1 ) 分別再結晶法

ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（+) -マンデル酸、（-) -マンデル酸、 (+)-酒石酸、（-) -酒石酸、（+) -1-フヱネチルァミン、（-) -1-フヱネチルァミン、シンコニン、（-)-シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。

2 ) キラルカラム法ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、 ENANTI0-0VM (トーソ一社製）あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液 (例えば、リン酸緩衝液)、有機溶媒 (例えば、ェタノール、メタノール、イソプロパノール、ァセトニトリル、トリフルォロ酢酸、ジェチルァミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、 CP- Chirasil-DeX CB (ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。

3 ) ジァステレオマー法

ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段 (例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物 ( I ) が分子内にヒドロキシまたは 1， 2級ァミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、 MPTA 〔α -メトキシ- α - (トリフルォロメチル）フエニル酢酸〕、 (-) -メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれェステル体またはアミド体のジァステレオマーを得ることができる。一方、化合物 ( I ) がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれァミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。分離されたジァステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。化合物（I ) (化合物（I ' ) 、化合物 ( l a ) , 化合物 ( I b ) を含めて、以下化合物 ( I ) と称する）は、優れたセクレターゼ阻害作用を有するため、セクレターゼに関与する（1 ) 神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルッハイマ一病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト 'ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、 ( 2 ) 脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬ィ匕に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷'脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、 (3) 記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）または（4) 精神疾患（例、うつ病、恐慌性障害、精神分裂症等）等の予防 ·治療に有用である。

また、化合物（I) は、 ]3セクレターゼを阻害することにより、 ]3アミロイド蛋白の産生'分泌を阻害し、および/または、 s ΑΡΡαの分泌を促進し、上記した（1) 神経変性疾患、（2) 脳血管障害時、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（3) 記憶障害または（4) 精神疾患等の予防 ·治療にも有用である。

さらに、化合物 (I) は、神経栄養因子様作用剤として有用であり、神経栄養因子が関与する、上記した 1) 神経変性疾患、（2) 脳血管障害時、頭部外傷 · 脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（3) 記憶障害または (4) 精神疾患等の予防 ·治療にも有用である。

また、化合物 (I) は、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時若しくは脳性麻痺時の神経障害または精神疾患（例、うつ病、恐慌性障害、精神分裂症等）等の予防 '治療にも有用である。

化合物 (I) は上記の疾患の予防治療において、例えばアルツハイマー病治療薬（例えばドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン、丁八ー147等のコリンエステラーゼ阻害剤ゃィデべノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬）、抗パーキンソン薬（例えば L—ドーパ、デプレニル、カルビドパ +レポドパ、ぺノレゴライド、口ピエロ一ノレ、力べノレゴリン、プラミぺキソ一ノレ、ェンタカブロン、ラザべミド等）、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬 (例えばリルゾール、メカセルミン、ガバペンチン等）、神経栄養因子、抗うつ薬（例えばフルォキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラフアキシン、ネファゾドン、レボキセチン、塩酸イミブラミン、デュロキセチン等）、精神分裂病治療薬（例えばォランザピン、リスペリドン、クェチアピン、イロペリドン等）等と組合わせて用いることもできる。ィ匕合物（I) は毒性も低く、脳内移行性が優れている。

従って、ィ匕合物 (I) は、安全に、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ゥサギ、ヒッジ、ゥマ、ブタ、ゥシ、サル、ヒトなど）の j3セクレターゼに関与する疾患などの予防'治療剤として有用である。

ィ匕合物（I ) は、自体公知の手段に従って製剤化することができ、化合物 ( I ) そのまま、あるいは薬理学的に許容される担体を製剤化工程において適宜、適量混合することにより医薬組成物、例えば、錠剤 (糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的 (例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。

本発明の医薬組成物中、化合物 ( I ) の含有量は、剤全体の通常約 0 . 1〜1 0 0重量％でぁる。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、アルツハイマー病治療薬として、成人 (約 6 O kg)に対し、経口剤として、 1回当たり、有効成分（化合物（I ) として約 0 . 0 1〜5 0 0 mg、好ましくは約 0 . 1〜： L 0 0 mg、さらに好ましくは 1〜： 1 0 O mgであり、 1日 1〜数回に分けて投与することができる。本発明の組成物の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、 D-マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸などが用いられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、タルク、コロイドシリカなどが用いられる。

結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、 D -マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥムなどが用いられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロスカノレメロースナトリウム、力/レポキシメチルスターチナトリウム、 L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられる。溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マク口ゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。

溶角爭ネ助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが用いられる。

懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが用いられる。等張化剤としては、例えば、プドウ糖、 D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D-マンニトールなどが用いられる。

緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが用いられる。

無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが用いられる。

防腐剤としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが用いられる。本発明は、さらに以下の参考例、実施例、実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しなレ、範囲で変化させてもよい。以下の参考例、実施例中の「室温」は 0ないし 3 0 °Cを示し、有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。「％J は特記しない限り重量パーセントを意味する。

赤外吸収スペクトルは、フーリエ変換形赤外分光光度計を用い、拡散反射法で測定した。

その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。

s ：シングレット（singlet)

d ：ダブレツト（doublet)

t ：トリプレット（triplet)

q ：クァルテッ卜 (quartet)

m ：マノレチプレット (multiplet)

br ：ブロー (broad)

dd ：ダブノレダブレツト（double doublet)

J ：カップリング定数（coupling constant)

Hz ：ヘルツ（Hertz)

CDC1₃ ：重クロ口ホルム

THF ：テトラヒドロフラン

DMF ： Ν, Ν-ジメチルホルムアミド

DMS0 ：ジメチルスルホキシド

^-NMR ：プロトン核磁気共鳴 (通常フリー体で CDC1₃ 中で測定した。）

IR ：赤外吸収スぺクトル

DM S O - d _fi：重

W S C 1ーェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド

H O B t 1ーヒドロキシー 1 H—べンゾトリアゾール

I P E ジイソプロピルエーテル

DMA P 4-ジメチルァミノピリジン

W S C D 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド参考例 1

(+) -N, n-i '- (6 -ヒドロキシ- 2 -テトラリン）ァセトアミド

メタンスルホン酸 1638mLに室温で DL-メチォニン 362. 8gと（+) - N， N-ジメチル- (6 -メトキシ- 2-テトラリン）ァセトアミド 546. 0gを少量ずつ添加して溶解した。窒素気流下、加熱し内温 110°Cで 8時間反応した。反応液を冷却して内温 10°Cとし、メタノール 2730mL、冷水 1092mL、冷 25%ァンモユア水を順に滴下して pH7. 0に調整した。 30°Cで 1時間後、析出結晶をろ取し、メタノール：市水（1 :2) 1640mLで 2 回洗浄した。 50°Cで恒量になるまで減圧乾燥すると表題化合物が黄色結晶として 475. 3g (収率 87. 7%) 得られた。

—腿 (300MHz, DMS0-d₆) δ ： 1. 32-1. 36 (1Η, m) , 1. 82-1. 86 (1H, m)， 2. 04- 2. 08 (1H, m) , 2. 22-2. 32 (3H, m) , 2. 63-2. 74 (3H, m) , 2. 83 (3H, s) , 2. 96 (3H, s)， 6. 45-6. 50 (2H, s)， 6. 79 (1H, d， J=8. 1Hz) , 8. 96 (1H, s) . 参考例 2

(+) -N, N -ジメチル- (6- (4-ビフエェリル）メトキシ- 2 -テトラリン）ァセトアミド

DMF 1133mLに 4 -ヒドロキシメチノレビフエ二ノレ 378. 6gを溶解し、内温 20°C以下で塩ィヒチォニル 177. 6mLを滴加する。室温で 1. 5時間反応した。反応液に酢酸ェチル 2267raLを添加し 10°Cに冷却後、市水 1133mLを 20°C以下で滴下した。有機層を分取し 10%炭酸ナトリゥム水溶液 1133mL、 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液 1133raL、水 1133mLの順に洗浄した。有機層を分取し減圧下に濃縮し残留液量が 763gになるように調整し、 DMF 872raLを加え再び減圧濃縮して残存酢酸ェチルを留去すると 4-クロロメチルビフェニルの DMF溶液が 1286g (含量： 32. 1%, 収率 99. 1%) 得られた。この DMF溶液に（+) -N, N -ジメチル-（6-ヒドロキシ -2-テトラリン）ァセトァミド 435. 9g，炭酸カリウム 516. 4_§と1)¾0¾36 を添加し、窒素気流下、内温 80°C で 3時間攪拌した。反応液にメタノール 1308mLを添加し、内温 60°C付近を保ちながら水 1744mLを滴加し、 60°Cで 30分攪拌した。さらに、 40°Cで 1時間攪拌後、析出結晶をろ取し、メタノール 1744mL次いで 40°Cに加温した水 2180mLで 2回洗浄した。 50°Cで減圧乾燥すると表題化合物が淡黄色結晶として 726. 8g (収率 96. 7%) 得られた。

Έ一腿 (300MHz, CDC1₃) δ ： 1. 42-1. 48 (1H, m) , 1. 97-2. 04 (1H, m) , 2. 30- 2. 47 (4H, m) , 2. 79-2. 91 (3H, m) , 2. 97 (3H, s) , 3. 01 (3H, s) ， 5. 06 (2H, s)， 6. 73-6. 78 (2H, m) , 6. 97 (1H, d， J=8. 3Hz) , 7. 34-7. 62 (9H, m) . 参考例 3

(R) - (+) -6- (4-ビフエ二リル）メトキシ- 2 - [2- (N, N -ジメチルァミノ）ェチル]テトラリン塩酸塩 1水和物（化合物 A)

.、、， Ν

•HC1 ·Η₂0

(+) - Ν, Ν -ジメチル-（6- (4-ビフェニリル）メトキシ- 2 -テトラリン）ァセトアミド 695gをトルエン 3475mLに懸濁し、窒素気流下、内温 20°C以下でジヒドロービス（2 -メトキシエトキシ）ァノレミン酸ナトリウム（70%トルエン溶液） 562gを滴下した。室温で 1. 5時間攪拌後、 20°C以下で 4N水酸化ナトリウム水溶液 695mLを滴下し室温で 30分間攪拌後、分液した。さらに有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液 695raLで 2回、水 1390mLで 2回で洗浄した。有機層にトルエン 348mLを加えて 60。C に加熱し、濃塩酸 175raL (含量： 36%) を滴下した。氷冷下、 1時間攪拌後、析出結晶をろ取し、トルエン 695mL、 50%メタノール水溶液 1390mLで洗浄した。 40°Cで減圧乾燥すると表題化合物が淡黄色結晶として 723g (収率： 94. 4%) 得られた。 Ή-NMR (300MHz, DMSO- d₆) δ ： 1. 32-1. 40 ( 1Η, m)， 1. 62-1. 74 (3H, m) , 1. 82-1. 90 (1H, m) , 2. 28-2. 38 (1H, m) , 2. 74 (6H, s) , 2. 76-2. 82 (3H, br) , 3. 08-3. 16 (2H, m) , 5. 09 (2H, s)， 6. 72-6. 80 (2H, m)， 6. 96 (1H, d, J=8. 0Hz) , 7. 32-7. 38 (1H, m)， 7. 44-7. 54 (4H, m) , 7. 64-7. 72 (4H, m)， 10. 4 (1H, br) . 参考例 4 4_ (4 -ビフヱ二リルメトキシ）フヱニル酢酸

ェチル 4-ヒドロキシフエニル酢酸（3. 6 g)の DMF(50 ml)溶液に炭酸カリゥム (2. 5 g)と 4-フエ二ルペンジルクロリド（4 g)を加えた。反応液を 60°Cで 6時間撹拌後水にあけた。得られた結晶を酢酸ェチルに懸濁し、水洗後濃縮した。得られた結晶を THF(100 ml)とエタノーノレ (50 ml)に溶かし、 2ΝτΚ酸化ナトリゥム（20 ml)を加えた。反応液を 18時間 60°Cで加熱撹拌後濃縮した。残さに 2N塩酸をカロえ、酸性とし、得られた結晶をろ取し、ェチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (5. 3 g)を得た。

融点： 170-171°C 参考例 5 4_ (4 -ビフエ二リルメトキシ）フヱ二ル- N- [2- (N, N-ジメチルァミノ）ェチル]ァセトアミド（化合物 B )

4 - (4-ビフヱ二リルメトキシ）フエ二ノレ酢酸（0. 6 g)の THF(30 ml)溶液に WSC(0. 4 g)と HOBt (0.3 g)を加えた。反応液に N， N -ジメチルェチレンジアミン（0.2 g)を加えた。室温で 18時間撹拌後、反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層織

を水洗、乾燥後濃縮した。残さを酢酸ェチル /エタノールから再結晶して標題ィ匕合物 (0.3 g)を得た。

融点： 160- 161°C 製剤例 1

(1) 化合物 A 5 Omg

(2) ラタトース 34mg

(3) トウモロコシ澱粉 10.6 mg

(4) トウモロコシ澱粉（のり状） 5mg

(5) ステアリン酸マグネシウム 0.4mg

(6) カルボキシメチノレセノレロースカルシウム 2 Omg

計 12 Omg

常法に従い上記 (1) (6) を混合し、錠剤機により打錠し、錠剤を得た。製剤例 2

化合物 A含有フィルム錠

処方：

(mg)

化合物 A 8. 0

D—マンニトーノレ 74. 0

トゥモロコシデンプン 14. 3

ヒドロキシプロピルセルロース 3. 0

ステアリン酸マグネシウム 0. 7

計（裸錠) 100. 0

100. 0

成分)

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 3. 592

酸化チタン 0. 4

黄色三二酸化鉄 0. 008

計一 104. 0 流動層造粒乾燥機 (FD-5 S, (株）パゥレック）中で、化合物 A (440 g) 、 D—マンニトール（4070 g) 及びトウモロコシデンプン（605 g) を均一に混合後、機内で、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L) (16 5 g) を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾； t«中で乾燥した。得られた造粒物を、パワーミルを用い、 1. 5πιιηφパンチングスクリーンで解枠して整粒末とした。得られた整粒末（4704 g) に、トゥモロコシデンプン（16 1. 7 g) 及ぴステアリン酸マグネシウム（34. 3 g) を加え、タンブラー混合機で混合し打錠用顆粒とし、この顆粒を打錠機で 6. 5 mm φの杵を用いて重量 10 Omgで打錠し、裸錠とした。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC-5 (商品名）信越化学工業製）を溶解し、酸化チタン及び黄色三二酸化鉄を水に分散した液と混合した。コーティング機中（DRC - 500)で得られた裸錠に噴霧し、 1錠当り化合物 Aを 8 m g含有するフィルム錠約 42000錠を得た。試験例 1 セクレターゼ阻害作用の測定

大腸菌を用いての遺伝子操作法は、モレキュラー ' クロー-ング（Molecular cloning) に記載されている方法に従った。

(1) ヒト ;8セクレターゼ発現用プラスミドの構築

j3セクレターゼをコードする遺伝子の塩基配列において、 Bennettらの報告

(Science 286, 735-741 (1999) ) している塩基配列と比較して、クローン番号 FG04087 (GenBank Accession No. AB032975, 力、ずさ DN A研究所）の塩基配列に 1塩基の揷入（第 102番目）があったため、変換を行い、さらに精製が容易なように C末端側に F 1 a gペプチド（Asp- Tyr-Lys- Asp- Asp- Asp-Asp- Lys (配列番号： 8) ) をコードする塩基配歹 IJ(5'—GATTACMGGATGACGACGATMG_ 3' (配列番号： 1) )を付加した。まず、クローン番号 FG04087の遺伝子を鎵型に、 Bennettらが報告している βーセクレターゼ遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット： 5し GGCACCACCMCCTTCGT— 3，（配列番号： 2) と F 1 a gぺプチドをコ一ドする塩基配列を含む 5 ' _ GGTACCTACTTATCGTCGTCATCCTTGTAATCCTTCAGCAGGGAGATGTCATCAG- 3 ' (配列番号： 3) とを各 20pmolずつ添加し、 KOD (東洋紡）を使用して PC R反応を MiniCycler™ (MJ RESERCH社）にて行った（反応条件： 94°(3で2分間を1サイタル、 98 °Cで 1 5秒間、 72 °Cで 2秒間、 74 °Cで 10秒間を 3サイクル、 98でで 1 5秒間、 68 °Cで 2秒間、 74 で 1 0秒間を 3サイクル、 98。Cで

1 5秒間、 64 °Cで 2秒間、 74 °Cで 1 0秒間を 3サイクル、 98 °Cで 1 5秒間、

60°Cで 2¾間、 74°Cで 1 0秒間を 28サイクル）。その PCR産物をァガロースゲル電気泳動し、約 700b の DNA断片を回収した。その断片を Zero Blunt T0P0 PCR Cloning Kit (Invitrogen社）を用いて、クローニングした。得られたプラスミドを制限酵素 Ap a I (宝酒造）と Kp n l (宝酒造）で消化した後、ァガロースゲノレ電気泳動し、約 25 Ob の DNA断片を回収した。クローン番号 FG04087を含むプラスミドを Ap a Iで消化した後、ァガロースゲル電気泳動し、約 1. 2 kb の DNA断片を回収した。これら DNA断片と Ap a Iと Kp n I で消化した動物細胞用発現プラスミド _PcDNA3. 1 (一）（フナコシ）を混合し、 Ligation High (東洋紡）を用いて連結し、大腸菌 JM1 09のコンビテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド pBACE lを得た。次に 1塩基挿入の変換を行うために、クローン番号 FG04087の遺伝子を铸型に、 Bennettらが報告している ]3—セクレターゼ遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット： 5'— TAATACGACTCACTATAGGG— 3，（配列番号： 4) と 5，一 GGCGCCCCCCAGACCACTTCTCAG— 3，（配列番号： 5) を各 2 Opmol ずつ添カ卩し、 K

OD (東洋紡）を使用して、 PCR反応を MiniCycler^TM (MJ RESERCH社）にて行つた（反応条件： 94。Cで 2分間を 1サイクル、 98 で 1 5秒間、 72でで 2秒間、 74でで 10秒間を 3サイクル、 9 8でで 1 5秒間、 68。じで 2秒間、

74 で 5秒間を 3サイクル、 98。Cで 1 5秒間、 64 で 2秒間、 74でで 5 秒間を 3サイクル、 98 °Cで 1 5秒間、 60 °Cで 2秒間、 74でで 5秒間を 28 サイクル）。その PC R産物をァガロースゲル電気泳動し、約 1 70b の DNA 断片を回収した。その断片を Zero Blunt T0P0 PCR Cloning Kit (invitrogen 社）を用いて、クローユングした。得られたプラスミドを制限酵素 Ap a I (宝酒造）と B b e I (宝酒造）で消化した後、ァガロースゲル電気泳動し、約 1 2 Ob の DNA断片を回収した。 p BAG E 1を同様の制限酵素で消化した後、ァガロ ^スゲル電気泳動し、約 1. 1 kb の DNA断片を回収した。さらに pBA C E 1を A p a Iで消化した後、ァガロースゲル電気泳動し、約 5. 7 k bの D NA断片を回収した。これらの 3つの断片を Ligation High (東洋紡）を用いて連結し、大腸菌 J M 109のコンビテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド pB AC E 2を得た。得られた c DNA断片は、配列番号： 6で表わされる塩基配列を有しており、その塩基配列の第 1番目〜第 1527番目に配列番号： 7で表わされるアミノ酸配列がコードされていた。 (2) 組換え型ヒトセクレターゼの COS 7細胞での発現と精製

10%ゥシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含む D— MEM培地（日研生物医学研究所) を用いてティッシュカルチャーフラスコ 15 Oml (ベタトンディキンソン）で生育させた COS 7細胞に 15/ gのヒト _セクレターゼ発現用プラスミド p BACE 2と 45/^ 1の Fug e n e 6 (口ッシュ ·ダイァグノスティックス）、 1. 5m 1の D—MEM培地を 15分間、室温で放置したものを添加した。 2日間培養後、細胞を回収し、 5mlの縣濁用緩衝液 (0. 01 M T r i s— HC 1 (pH8) 、 0. 15M Na C l、 1 mM EDTA、 0. 5mM PMSF) を添加後、超音波破 ΐ權（トミー精ェ UR— 200 Ρ) (破碎条件：アウトプット 5、 5秒間）を用いて破碎した。その破碎液を遠心分離（500 g、 10分間）し、その上清をさらに超遠心分離（100， 000 g、 45分間）し、その沈殿物を 0. 5 m 1の可溶化用緩衝液（ 0. 01M Tr i s -HC 1 (pH8) 、 0. 05M ォクチルーーグルコシド 1 mM EDT A、 0. 5mM PMSF) で可溶化（4°C、 2. 5時間）した後、超遠心分離 (100， 000 g、 45分間）した。その上清を 100 μ 1の抗 F 1 a g抗体 (シグマ）を用いて精製した。その結果、目的の約 70 kD aの組換え型ヒト /3 セクレターゼを 4 μ g取得できた。

(3) セクレターゼ阻害作用の測定

96穴プレート（黒色プレート、コーニング社）に 25 の 0. 05Μ酢酸緩衝液 (pH4. 5) 、 l O ju lの 250 ^Μ Nma— Ser— Glu-Val-Asn-Leu_Asp - Ala-Glu-Lys (Dnp) -Arg-Arg-NH₂ (配列番号： 9) 、上記（2) で得られた 1 0 μ

1の組換え型 ]3セクレターゼ（0. 005mg/m 1 ) 、 5 μ 1の 1 2. 3 μΜ 化合物 A 1 0 %DMF溶液を添加し、対照には 5 1の 1 0 %DMFをそれぞれ添加し、 37 °Cにて 22時間反応した。反応終了後、蛍光強度（励起波長 32

5 nM、測定波長 460 nM) をフルォロスキャンアセント（ラボシステムズ社）を用いて測定した。同様に特開平 1 1— 80098号記載の製造法及び参考例 3の化合物 Aの製造法に準じて得られる化合物 C〜 Jについても阻害活性を調ベた。結果 (I C₅₀) を表 2に示す。表 2

産業上の利用の可能性

化合物（I) は、優れたセクレターゼ阻害作用を有するため、 ]3セクレターゼに関与する（1) 神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト 'ヤコプ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、 (2) 脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、 (3) 記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）または（4) 精神疾患（例、うつ病、恐慌性障害、精神分裂症等）等の予防 ·治療に有用である。配列表フリーテキスト

配列番号： 1

Designed oligonucleotide encoding FLAG peptide 配列番号： 2

Primer

配列番号： 3

Primer comprising DNA sequence encoding Flag peptide 配列番号： 4

Primer

配列番号： 5

Primer

配列番号： 8

FLAG peptide

配列番号： 9

Designed substrate for β secretase

Claims

1. 式

〔式中、 A rは置換基を有してい卩青てもよい芳香族基を示し、 Xは一 O—、一S—、一 CO—、一 SO—、一 S0₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一 SO₂NR⁸— およぴー CO O—から選ばれる 2価の基（R ⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）、これ肇らの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の C^e脂肪族炭化水素基または囲結合手を示し、 Yは一 O—、一 S—、一 CO—、 _SO—、一 S0₂—、 _NR⁸—、一 CONR⁸—、一 SO ₂NR⁸—おょぴー COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよ、炭化水素基またはァシルを示す）またはこれらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の C i _ ₆脂肪族炭化水素基を示し、 R¹および R² は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R¹と R²は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよレ、含窒素複素環を形成してもよく、 A環はさらに置換基を有していてもよい環を示す。〕で表されるィ匕合物またはその塩を含有してなるセクレターゼ阻害剤。

2. 式

A r

〔式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは一 O—、一 S―、一 CO—、一 SO—、一 S0₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一 SO₂NR⁸_ およぴー COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）、これらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の脂肪族炭化水素基または結合手を示し、 Yは一 O—、一 S—、一 CO—、一 SO—、一 S〇₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一 SO ₂NR⁸—および— COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）またはこれらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を示し、 R¹および R² は水素原子または置換基を有していてもよい C i _₆アルキルを示し、 R ¹と R ²は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよレ、含窒素複素環を形成してもよく、 A環はさらに置換基を有していてもよい芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる請求項 1記載の阻害剤。

3. 式

〔式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは一 O—、一 S—、 — CO—、一 SO—、一 S〇₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一 S〇₂NR⁸— および一 COO—から選ばれる 2価の基（R ⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）、これらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の脂肪族炭化水素基または結合手を示し、 Yは一 O—、一 S—、一 CO—、一 S〇一、一 S〇₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一 SO ₂NR⁸—おょぴ一COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）またはこれらの 2価の基を 1または 2個含んでレ、てもよい 2価の C i _ ₆脂肪族炭化水素基を示し、 R ¹およぴ R ² は水素原子または置換基を有していてもよい Cェ— ₆アルキルを示し、 R ¹と R ²は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、 A ¹環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環はさらに置換基を有していてもよい 4ないし 8員環を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる請求項 1記載の阻害剤。

4. 式 R¹ ヽ

R²ソ

〔式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは一 O—、一 S—、一 CO—、一 SO—、一 S〇₂—、一NR⁸—、一 CONR⁸—、一 SO。NR⁸— および一 COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシルを示す）、これらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の C i _ ₆脂肪族炭化水素基または結合手を示し、 Yは一 O—、一 S—、一 CO—、一 SO—、一 S〇₂—、一 NR⁸—、一 CONR⁸—、一 SO ₂NR⁸—および一 COO—から選ばれる 2価の基（R⁸は水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基またはァシルを示す）またはこれらの 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を示し、 R¹および R² は水素原子または置換基を有していてもよい Ci— eアルキルを示し、 R¹と R²は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよレヽ含窒素複素環を形成してもよく、 A ²環はさらに置換基を有していてもよい単環式芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる請求項 1記載の阻害剤。

5. A rで示される芳香族基が単環式芳香族基、環集合芳香族基または縮合芳香族基である請求項 1記載の阻害剤。

6. Arが置換基を有していてもよレヽ環集合芳香族基である請求項 1記載の阻害剤。

7. 環集合芳香族基がビフェ-リルである請求項 6記載の阻害剤。

8. Xが— (CH₂) pO- (pは 1ないし 3の整数を示す）、一 CONH―、一 S〇₂NH—または〇ト₃アルキレンである請求項 1記載の阻害剤。

9. Yが。 ₃アルキレン、一（CH₂) qCONR⁹ (CH₂) r - (式中、 q および rはそれぞれ 0ないし 3でありかつ、その合計が 3以下の整数を、 R⁹は水素原子またはハ口ゲン化されてレ、てもよい C i _ ₆アルキルまたはハ口ゲン化されていてもよい C — ₆アルキル一力ルポニルを示す）または一（CH₂) q CO

O (CH₂) r - (式中の記号は前記と同意義を示す）である請求項 1記載の阻

10. A環で示される環が単環式芳香環または縮合芳香環である請求項 1記載の阻害剤。

11. A環が各々ハロゲン原子または/およぴアルコキシで置換されていてもよいベンゼン環、 6員含窒素芳香族複素環またはテトラリン環である請求項 1記載の阻害剤。

12. A環が Ar—X—で表わされる基おょぴ

【化 1】

で表わされる基の二置換ベンゼン環またはテトラリン環である請求項 1記載の阻

13. Arがビフエ-リルで、 Xがー（CH₂) ρθ— (pは 1ないし 3の整数を示す) 、一CONH—、一 S0₂NH—または C — ₃アルキレンで、 Yが一 ₃アルキレンまたは一（CH₂) q CONH (CH₂) r - (式中、 qおよび rはそれぞれ 0ないし 3でありかつ、その合計が 3以下の整数を示す）で、 R¹およぴ R ²がそれぞれ水素原子または Cト₆アルキルを示すか、あるいは R ¹と R ²とが隣接する窒素原子と共に 5または 6員の含窒素複素環を形成し、 A環が各々ハ口ゲン原子または/おょぴ C — ₆アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環、 6員含窒素芳香族複素環またはテトラリン環である請求項 1記載の阻害剤。

14. A環が A r—X—で表わされる基おょぴ — Y— Nぐ ₂ヽ )

R ...···-'

で表わされる基の二置換ベンゼン環またはテトラリン環である請求項 13記載の阻害剤。

15. セクレターゼに関与する（i) 神経変性疾患、（i i) 脳血管障害時、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（i i i) 記憶障害または（i v) 精神疾患の予防.治療剤である請求項 1記載の阻害剤。

16. s APP αの分泌を促進すること、または sAPPaの分泌を促進し、力つアミロイド蛋白の産生 ·分泌を阻害することによる（ i ) 神経変性疾患、 ( i i ) 脳血管障害時、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、 ( i i i ) 記憶障害または（i v) 精神疾患の予防 ·治療剤である請求項 1記載の阻害剤。

17. 神経変性疾患がアルツハイマー病またはパーキンソン病である請求項 15 または 16記載の阻害剤。

18. s A P Pひ分泌促進剤である請求項 1記載の阻害剤。

19. 神経栄養因子様作用剤である請求項 1記載の阻害剤。

20. 頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時若しくは脳性麻痺時の神経障害または精神疾患の予防 ·治療剤である請求項 1記載の阻害剤。

21. s ΑΡΡα分泌促進剤、神経栄養因子様作用剤あるいは頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時もしくは脳性麻痺時の神経障害、記憶障害または精神疾患の予防 ·治療剤の製造における請求項 1記載の βセクレターゼ阻害剤の使用。

22. 請求項 1記載のセクレターゼ阻害剤の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、 ]3セクレターゼに関与する（i ) 神経変性疾患、（i i ) 脳血管障害時、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、 ( i i i ) 記憶障害または（i V) 精神疾患の治療方法。