WO2001002390A1 - Derive d'acide quinolinecarboxylique et ses sels - Google Patents

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WO2001002390A1
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salt
salts
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Akira Yazaki
Yoshiko Niino
Yasuhiro Kuramoto
Yuzo Hirao
Yoshihiro Oshita
Norihiro Hayashi
Hirotaka Amano
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Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a quinoline carboxylic acid derivative or a salt thereof having excellent antibacterial activity and oral absorption, and an antibacterial agent containing the same.
  • an object of the present invention is to provide an antibacterial agent which is clinically applicable, has excellent antibacterial activity, intestinal absorption, metabolic stability, and has few side effects.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group
  • R 2 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a substituted or unsubstituted amino group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 Represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 5 represents a halogen atom or an optionally substituted saturated cyclic amino group
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group
  • the present invention relates to 1- (6-amino-3,5-difluoropyridine_2-yl) -8-bromo-7- (3-ethylaminoazetidine-11yl) -6- Fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-caprolubonic acid (hereinafter referred to as “Compound 1”) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a medicine comprising Compound 1 or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising Compound 1 or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides use of Compound 1 or a salt thereof as a medicament.
  • the present invention provides a method for treating an infectious disease, which comprises administering Compound 1 or a salt thereof.
  • Compound 1 of the present invention can form both acid addition salts and base addition salts.
  • the salts include those which have formed a chelate with a boron compound.
  • Examples of acid addition salts include (ii) salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; (mouth) formic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, and maleic acid.
  • Salts with organic carboxylic acids such as formic acid, (8) salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, and naphthylenesulfonic acid, and base addition salts
  • Examples include (ii) salts with alkali metals such as sodium and potassium, (mouth) salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, (iii) ammonium salts, and (ii) trimethyl Amin, Triethylamine, Triptylamine, Pyridine, N, N-Dimethylaniline, N-Methylpiperidine, N-Methylmorpholine, Jethylamine, Cyclohexylamine, Pro-Pro-In, Dibenzylamine, N-benzyl- / 3-Phenethylamine, 1 —Ephenamine, N, N '—with nitrogen-
  • boron compound examples include boron halides such as boron fluoride, and lower alkoxy borons such as acetoxy boron.
  • acid addition salts are preferable, and maleate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate and hydrochloride are particularly preferable.
  • Compound 1 of the present invention or a salt thereof can exist not only in an unsolvated form but also as a hydrate or a solvate. Accordingly, the compounds of the present invention include all crystal forms and hydrates or solvates thereof.
  • the compound 1 of the present invention or a salt thereof is produced by any method, and an example thereof is as follows.
  • R ′ and R 2 each represent a lower alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or an amino-protecting group (eg, t-butyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 1,1,3,3- A tetramethylbutyl group).
  • Compound 1 of the present invention is obtained by adding compound (A) to ethyl ethyl orthoformate or methyl orthoformate. After reacting orthoformates such as the above to form an acrylate derivative (B), the resulting product is reacted with an amino compound (C) to obtain a compound (D), and then subjected to a cyclization reaction to obtain a compound (E). Can be obtained by hydrolyzing to give compound (F), and then reacting with 3-ethylaminoazetidine.
  • the reaction of the compound (A) with the orthoformates is usually carried out at 0 to 160 ° C, preferably at 50 to 150 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the amount of orthoformate to be used is preferably at least equimolar to compound (A), particularly preferably about 1 to 10 moles.
  • a carboxylic anhydride such as anhydrous acetic acid
  • the amount of the reaction aid is preferably at least equimolar to compound (A), particularly preferably about 1 to 10 moles.
  • the reaction with the compound (C) is performed without a solvent or in an appropriate solvent. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc .; getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, Ethers such as diglyme; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and lignin; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and the like.
  • Aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 150 ° C., preferably 0 to 10 and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.
  • the amount of compound (C) to be used is 1 mol or more, preferably 1 mol to 2 mol, per 1 mol of compound (A).
  • compound (A) may be reacted with acetal such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or N, N-dimethylformamide getyl acetal, and then compound (C) may be reacted. You can also lead to (D).
  • acetal such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or N, N-dimethylformamide getyl acetal
  • compound (C) may be reacted.
  • the solvent used in the reaction with the acetal any solvent may be used as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include those described above.
  • This reaction is The reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C, preferably at room temperature to 100 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • reaction of subjecting compound (D) to a cyclization reaction to give compound (E) is carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • a suitable solvent any solvent can be used as long as it does not affect the reaction.
  • Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc .; Ethers such as lahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme, etc .; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc .; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc .; methanol And alcohols such as ethanol, propanol and the like.
  • Examples of the basic compound used include alkali metals such as sodium metal and potassium metal; metal hydrides such as sodium hydride and calcium hydride; sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, and the like.
  • Inorganic salts such as sodium carbonate, alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, and metal fluorides such as sodium fluoride, potassium fluoride, etc.
  • alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide
  • metal fluorides such as sodium fluoride, potassium fluoride, etc.
  • Organic bases such as pendene (DBU) and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably room temperature to 180 ° C, and the reaction is usually completed in 5 minutes to 24 hours.
  • the amount of the basic compound to be used is 1 mol or more, preferably 1 mol to 2 mol, per 1 mol of compound (D).
  • the compound (F) can be obtained by hydrolyzing the compound (E) and removing the carboxy protecting group of R 1 and / or the amino protecting group of R 3 .
  • any of the reaction conditions used for ordinary hydrolysis can be applied.
  • basic compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate; hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc. Mineral acids; or water, methanol, ethanol, propanol, etc. in the presence of organic acids such as p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction is carried out in a solvent such as alcohols, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone and methylethylketone, and a solvent such as acetic acid or a mixed solvent thereof.
  • This reaction is carried out usually at room temperature to 180 ° C, preferably at room temperature to 140 ° C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • compound (F) is reacted with 3-ethylaminoazetidine to obtain compound 1 of the present invention.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc .; alcohols such as methanol, ethanol, etc .: ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, etc .; methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, etc .; necessary in solvents such as acetonitrile and pyridine which do not affect the reaction
  • a deoxidizing agent for example, sodium carbonate, calcium carbonate, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene (DBU) and the like.
  • the reaction time is a few minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the amount of 3-ethylaminoazetidine used is preferably at least equimolar to compound (F), and more preferably equimolar to 5-fold molar.
  • Compound 1 can be converted into an acid addition salt or a base addition salt according to a conventional method.
  • Compound 1 of the present invention is prepared in a polar solvent such as water, such as alcohols such as methanol or ethanol, or a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, formic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, or trifluoroacetic acid.
  • a polar solvent such as water, such as alcohols such as methanol or ethanol, or a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, formic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, or trifluoroacetic acid.
  • Organic carboxylic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, etc .
  • organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, and naphthylenesulfonic acid; or sodium hydroxide
  • Basic compounds such as potassium hydroxide, calcium hydroxide and magnesium hydroxide, ammonia, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N_methyl Room temperature or in the presence of a nitrogen-containing organic base such as morpholine, getylamine, cyclohexylamine, proforce, dibenzylamine, N-benzyl-3-phenethylamine, 1-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine It is performed by heating appropriately.
  • the starting compound (A) can be produced, for example, by the method described in the following literature or a method analogous thereto.
  • the starting compound (C) can be produced by any method.
  • a halogen atom bonded to a carbon atom constituting a 6-membered ring is substituted with an amine derivative according to a known halogen-amine substitution reaction as described in WO97 / 10810 and WO97 / 38971. It can be manufactured by the following.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified according to a conventional method. Depending on the conditions of isolation and purification, the compound of the present invention can be obtained in the form of a salt, free carboxylic acid or free amine, which can be mutually converted as required to produce the desired compound of the present invention.
  • the compound 1 of the present invention or a salt thereof is used as an antibacterial agent in a composition together with a pharmaceutically acceptable carrier for parenteral administration such as injection, rectal administration, ophthalmic administration, and oral administration in solid or liquid form. Can be prescribed.
  • Formulations for injection include sterile pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions, propylene glycol, polyethylene glycol as an example of a non-aqueous carrier, diluent, solvent or vehicle. And vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate. Further, such a solution may appropriately contain an auxiliary agent such as a preservative, a wetting agent, an emulsifier, and a dispersant.
  • auxiliary agent such as a preservative, a wetting agent, an emulsifier, and a dispersant.
  • injections are sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, by incorporation of a sterilant in the form of a sterile solid composition which can be dissolved immediately before use or in some other sterile injectable medium. be able to.
  • the preparation for ophthalmic administration may contain, if necessary, a solubilizing agent, a preservative, an isotonic agent, a thickener and the like in addition to the compound of the present invention.
  • solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the compound of the present invention generally contains at least one inert diluent, For example, mixed with sucrose, lactose or starch I do.
  • additional substances other than inert diluents such as lubricants (eg, magnesium stearate, etc.), may be used in normal formulation.
  • lubricants eg, magnesium stearate, etc.
  • a buffer may be further used, and the tablets and pills may be provided with an enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include commonly used inert diluents, such as pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs, including water.
  • inert diluents such as pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs, including water.
  • auxiliaries such as sweetening, flavoring and flavoring agents can be added in addition to wetting agents, emulsifying and suspending agents.
  • Preparations for rectal administration may contain excipients such as cocoa butter or a suppository wax in addition to the compound of the present invention, if necessary.
  • the dosage of the compounds of the present invention will depend on the nature of the compound, the route of administration, the desired duration of the treatment and other factors; Preferred is 5-10 O mg Z kg. If desired, the daily dose can be divided and administered in 2 to 4 times.
  • Test examples 1 to 4 show the results of the antibacterial action, phototoxicity test, and pharmacokinetics of the compound of the present invention.
  • the following compounds described in W097Z1 1068 and commercially available ciprofloxacin (CP FX) and levofloxacin (LVFX) were used as comparative compounds.
  • Comparative compound 1 1- (6-amino-3,5-difluoropyridine-2 mol) _8_bromo-7- (3-methylaminoazetidine_1-yl) _ 6-fluoro-4-4-oxo 1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acid
  • Comparative compound 2 1- (6-amino-3,5-difluoropyridine-2-yl) -1-8-chloro-7- (3_ethylaminoazetidine-1_yl) -6-fluoro-1 4-oxo-1,4-dihydroquinoline _3-carboxylic acid
  • E. faecal is thigh 2580 0.39 0.39 0.78 1.56 1.56
  • B. subtil is ATCC6633 0.025 0.05 0.025 0.05 0.1
  • a phototoxicity test was performed by the following method.
  • mice Female ICR mice (5-6 weeks old) were intravenously administered (40 mgZkgZ 1 OmL) with the test compound, and then irradiated with ultraviolet light (320-400 nm, 1.8 mW / cm 2 / sec) for 4 hours. . The time immediately after the irradiation was set to 0 hour, and abnormalities in the ear were observed 24 and 48 hours later.
  • ultraviolet light 320-400 nm, 1.8 mW / cm 2 / sec
  • Ear abnormalities were evaluated as no abnormalities (0 points), mild erythema (1 point), moderate erythema (2 points), severe erythema or edema (3 points). Table 2 shows the results. Table 2
  • MI C ne / mL
  • the compounds of the present invention exhibited excellent antibacterial activity equivalent to or better than the comparative compounds, and were negative in phototoxicity.
  • Test compound Male beagle dogs aged 2 to 4 years fasted for 16 to 17 hours were orally administered a 0.5% methylcellulose suspension (10 mg / mL / kg) of the test compound by gavage. Blood was collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration to obtain serum. Urine was collected up to 24 hours after administration to measure the urinary excretion rate. The concentration of the test compound in serum and urine was measured by the one-par disk method using Bacillus subtilis ATCC6633 as a test bacterium, and the absorbability and excretion were evaluated. Table showing the results obtained See Figure 4.
  • Table 4 shows that the pharmacokinetics of the compound of the present invention were remarkably improved as compared with the comparative compound.
  • the compound 1 of the present invention and its salt have the characteristics of extremely high antibacterial effect and low toxicity, long oral half-life in oral administration, and extremely high bioavailability. Furthermore, Compound 1 and its salts have excellent properties that blood pressure lowering action and side effects on the skin such as rash are reduced as compared with known compounds having similar structures. Therefore, it can be widely used as a preventive and therapeutic agent for various infectious diseases on humans and animals, as a fish lesion, a pesticide, a food preservative, and the like. Furthermore, Compound 1 of the present invention can be expected to have an antiviral effect, particularly an HIV (human immunodeficiency virus) effect, and is considered to be effective in preventing or treating AIDS.
  • HIV human immunodeficiency virus

Description

明 細 書 酸誘導体又はその塩 技術分野
本発明は優れた抗菌作用と経口吸収性を有するキノリンカルボン酸誘導体又は その塩及びこれを含有する抗菌剤に関する。 背景技術
キノリンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、 優れた抗菌力と幅広い 抗菌スぺクトルとを有することから、 合成抗菌剤として有用なものが数多く知ら れている。 その中でも、 ノルフロキサシン （特開昭 5 3 - 1 4 1 2 8 6号公 報） 、 エノキサシン （特開昭 5 5 _ 3 1 0 4 2号公報） 、 オフロキサシン （特開 昭 5 7— 4 6 9 8 6号公報） 、 シプロフロキサシン （特開昭 5 8— 7 4 6 6 7号 公報） 、 トスフロキサシン （特開昭 6 0— 2 2 8 4 7 9号公報） 等は感染症治療 剤として、 臨床に多く利用されている。
しかしながら、 これらの化合物は、 抗菌力、 腸管吸収性、 代謝安定性の点で未 だ十分なものでなく、 またキノリンカルボン酸系化合物に特有の光毒性や細胞毒 性の軽減等、 改善すべき課題も多く残されている。 更に最近では、 これらの薬剤 に対する耐性菌の出現も問題となっている。 発明の開示
従って、 本発明の目的は、 臨床上適用でき、 優れた抗菌力、 腸管吸収性、 代謝 安定性を有し、 副作用の少ない抗菌剤を提供することにある。
斯かる実状において、 本発明者らは、 臨床上優れた薬剤を提供すべく、 鋭意研 究を行った結果、 下記一般式 （I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、 R2はヒドロキシル基、 低 級アルコキシ基又は置換もしくは無置換のアミノ基を示し、 R3は水素原子又は ハロゲン原子を示し、 R4は水素原子又はハロゲン原子を示し、 R5はハロゲン原 子又は置換基を有していてもよい飽和環状アミノ基を示し、 R6は水素原子、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基又は保護されていてもよいアミノ基を示し、 X、 Y及び Z はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、 窒素原子、 — C H ==又は— C R 7 = (ここで、 R 7は低級アルキル基、 ハロゲン原子又はシァノ基を示す） を示し (但し、 X、 Y及び Zのうち少なくとも 1つは窒素原子を示す） 、 Wは窒素原子 又は _ C R8= (ここで、 R8は水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示 す） を示す。 〕 で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩が、 優れた抗菌 力を有し合成抗菌剤として有用であることを見出し、 先に国際出願した （WO 9 7 / 1 1 0 6 8号公報） 。
そして、 更に研究を重ねた結果、 上記ピリドンカルボン酸誘導体 （I ) のう ち、 1位に 6—ァミノ— 3， 5—ジフルォロピリジニル基、 7位にェチルァミノ ァゼチジニル基、 8位に臭素原子を有する下記式
Figure imgf000004_0002
で表される 1一 （6—ァミノ— 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8— ブロモ _ 7 _ ( 3 _ェチルアミノアゼチジン— 1—ィル） —6—フルオロー 4一 ォキソ— 1， 4ージヒドロキノリン— 3—力ルボン酸又はその塩が、 極めて優れ た抗菌力と耐性菌を含めた幅広い抗菌スぺクトルを有し、 キノロン特有の毒性で ある光毒性を示さず、 また、 構造類似の公知化合物に比べて、 血圧降下作用及び 発疹等の皮膚に対する副作用が軽減されるという優れた性質を有すると共に、 更 に血中半減期が長く、 バイオアベイラビリティが極めて高く、 各種感染症の予防 及び治療薬として極めて有用であることを見出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 1— ( 6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジン _ 2—ィ ル） —8—ブロモ—7— ( 3—ェチルアミノアゼチジン— 1一ィル） —6—フル オロー 4—ォキソ— 1， 4—ジヒドロキノリン— 3—力ルボン酸 （以下、 「化合 物 1」 という） 又はその塩を提供するものである。
また本発明は、 化合物 1又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものであ る。
また本発明は、 化合物 1又はその塩及び薬学的に許容される坦体を含有する医 薬組成物を提供するものである。
また本発明は、 化合物 1又はその塩の医薬としての使用を提供するものであ る。
更に本発明は、 化合物 1又はその塩を投与することを特徴とする感染症の処置 方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物 1は、 酸付加塩または塩基付加塩の両方を形成することができ る。 なお、 この塩にはホウ素化合物とキレートを形成したものも含まれる。 酸付加塩としては、 例えば （ィ） 塩酸、 硫酸、 リン酸等の鉱酸との塩、 （口） ギ酸、 酢酸、 クェン酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 マレ イン酸等の有機カルボン酸との塩、 （八） メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸、 メシチレンスルホン酸、 ナフ夕レンスルホン酸等 のスルホン酸との塩を、 また塩基付加塩としては、 例えば、 （ィ' ） ナトリウ ム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 （口' ） カルシウム、 マグネシウム等の アルカリ土類金属との塩、 （ハ' ) アンモニゥム塩、 （二' ) トリメチルアミ ン、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァニリ ン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルモルホリン、 ジェチルァミン、 シクロへ キシルァミン、 プロ力イン、 ジベンジルァミン、 N—べンジル— /3—フエネチル ァミン、 1—エフェナミン、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミン等の含窒素 有機塩基との塩を挙げることができる。 また、 ホウ素化合物としては、 フッ化ホ ゥ素等のハロゲン化ホウ素、 ァセトキシホウ素等の低級ァシルォキシホウ素が挙 げられる。 これらの中では、 酸付加塩が好ましく、 特にマレイン酸塩、 メタンス ルホン酸塩、 p _トルエンスルホン酸塩、 塩酸塩が好ましい。
本発明の化合物 1又はその塩は未溶媒和型のみならず、 水和物又は溶媒和物と しても存在することができる。 従って、 本発明の化合物は、 その全ての結晶型及 び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
本発明の化合物 1又はその塩は任意の方法で製造されるが、 その一例を挙げれ ば次のとおりである。
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
〔式中、 R '、 R2は低級アルキル基を示し、 R 3は水素原子又はアミノ保護基 （例 えば t—ブチル基、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 1 , 1， 3， 3—テ トラメチルブチル基等） を示す。 〕
本発明の化合物 1は、 化合物 （A) にオルトギ酸ェチル又はオルトギ酸メチル 等のオルトギ酸エステル類を反応させてアクリル酸エステル誘導体 （B ) とした 後、 ァミノ化合物 （C ) を反応させ化合物 （D) とし、 次いで環化反応に付して 化合物 （E ) とし、 これを加水分解するとにより化合物 （F ) とした後、 3—ェ チルアミノアゼチジンと反応させることにより得ることができる。
化合物 （A) とオルトギ酸エステル類との反応は通常 0〜1 6 0 °C、 好ましく は 5 0〜 1 5 0 °Cで行われ、 反応時間は通常 1 0分〜 4 8時間、 好ましくは 1〜 1 0時間である。 またオルトギ酸エステルの使用量は、 化合物 （A) に対して等 モル以上、 とりわけ約 1〜1 0倍モルが好ましい。 また、 反応補助剤として、 無 水酢酸等のカルボン酸無水物を加えることが望ましい。 反応補助剤の量として は、 化合物 （A) に対して等モル以上、 とりわけ約 1〜1 0倍モルが好ましい。 化合物 （C ) との反応は無溶媒又は適当な溶媒中で行われる。 ここで使用され る溶媒としては、 該反応に影響しないものであればいずれでもよく、 例えば、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等のような芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 モノグライム、 ジグライム等のようなェ一テ ル類；ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン等のような脂肪族炭化水素 類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素 類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極性 溶媒；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のようなアルコール類等が挙げ られる。 本反応は通常 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 0〜1 0 で行われ反応時間 は、 通常 1 0分〜 4 8時間である。 化合物 （C ) の使用量は化合物 （A) に対し て、 等モル以上、 好ましくは等モル〜 2倍モルである。
また別法として、 化合物 （A) に、 N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァ セタール、 N， N—ジメチルホルムアミドジェチルァセタール等のァセタール類 を反応させた後、 化合物 （C ) を反応させて化合物 （D) へ導くこともできる。 ァセタール類との反応に使用される溶媒としては、 本反応に影響しないものなら いずれのものを用いてもよく、 例えば、 前述したものが挙げられる。 本反応は通 常 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは室温〜 1 0 0 °Cで行われ、 反応時間は、 1 0分〜 4 8時間、 好ましくは 1〜1 0時間である。
次に、 化合物 （D) を環化反応に付して化合物 （E) を得る反応は、 塩基性化 合物の存在下又は非存在下適当な溶媒中で行われる。 本反応に使用される溶媒と しては、 反応に影響を与えないものであればいずれも使用でき、 例えば、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン等のような芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 モノグライム、 ジグライム等のようなエーテル 類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素 類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極性 溶媒；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のようなアルコール類等が挙げ られる。 また使用される塩基性化合物としては、 金属ナトリウム、 金属カリウム 等のようなアルカリ金属類；水素化ナトリウム、 水素化カルシウム、 等のような 金属水素化物；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リ ゥム等のような無機塩類；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリ ゥム— t一ブトキシド等のようなアルコキシド類、 フッ化ナトリウム、 フッ化力 リウム等のような金属フッ化物； トリェチルァミン、 8—ジァザビシクロ
[ 5 . 4. 0 ] ゥンデセン （D B U) 等のような有機塩基類が挙げられる。 本反 応の温度は通常 0〜2 0 0 °C、 好ましくは室温〜 1 8 0 がよく、 反応は通常 5 分〜 2 4時間で終了する。 塩基性化合物の使用量は化合物 （D) に対して等モル 以上、 好ましくは等モル〜 2倍モルがよい。
化合物 （E ) を加水分解して、 R 1のカルボキシ保護基及び 又は R3のァミノ 保護基を脱離することにより化合物 （F ) を得ることができる。
加水分解は、 通常の加水分解に用いられる反応条件のいずれも適用できるが、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等 の塩基性化合物；塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の鉱酸；あるいは p—トルエンスル ホン酸等の有機酸等の存在下、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等の ようなアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のようなエーテル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のようなケトン類、 酢酸等の溶媒又はこれらの 混合溶媒中で行われる。 本反応は、 通常室温〜 1 8 0 °C、 好ましくは室温〜 1 4 0 °Cで行われ、 反応時間は通常 1〜 2 4時間である。
更に、 化合物 （F) を 3—ェチルアミノアゼチジンと反応させることにより本 発明の化合物 1が得られる。
本反応は、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等のような芳香族炭化水素類；メタ ノール、 エタノール等のようなアルコール類：テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 モノグライム等のようなエーテル類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホ キシド、 N—メチルピロリドン等のような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリ ル、 ピリジン等の反応に影響を与えない溶媒中、 必要に応じて脱酸剤、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 トリェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデセン （D B U) 等の存在下、 室温〜 1 6 0 において行わ れる。 反応時間は数分〜 4 8時間、 好ましくは 1 0分〜 2 4時間である。 3—ェ チルアミノアゼチジンの使用量は化合物 （F ) に対して等モル以上、 好ましくは 等モル〜 5倍モルとするのがよい。
化合物 1は、 常法に従い酸付加塩又は塩基付加塩とすることができる。
本反応は、 メタノール、 エタノール等のようなアルコール類あるいは水等の極 性溶媒中、 本発明化合物 1を塩酸、 硫酸、 リン酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 クェン 酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 マレイン酸等の有機カル ボン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p _トルエンスルホン酸、 メ シチレンスルホン酸、 ナフ夕レンスルホン酸等の有機スルホン酸、 或いは水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム等の塩基 性化合物、 アンモニア、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリブチルアミ ン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルピペリジン、 N _メチル モルホリン、 ジェチルァミン、 シクロへキシルァミン、 プロ力イン、 ジベンジル ァミン、 N—ベンジル— 3—フエネチルァミン、 1—エフェナミン、 N, N' - ジベンジルエチレンジァミン等の含窒素有機塩基の存在下、 室温又は適宜加熱す ることにより行われる。
尚、 原料化合物 （A) は、 例えば以下の文献に記載の方法又はこれに準じた方 法で製造することができる。
(1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033(1985)
(2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987)
(3) J. Med. Chem. 31,991 (1988)
(4) J. Org. Chem.3 5,930(1970)
(5) 特開昭 62— 246541号
(6) 特開昭 62_ 26272号
(7) 特開昭 63— 145268号
(8) J. Med. Chem. 29,2363 (1986)
(9) J. Fluorln. Chem. 28,361 (1985)
(10) 特開昭 63— 198664号
(11) 特開昭 63— 264461号
(12) 特開昭 63_ 104974号
また、 原料化合物 （C) は任意の方法によって製造できる。 例えば、 W097 Zl 1068号公報及び WO 97/38971号公報に記載のような、 公知のハ ロゲンーァミン置換反応に従い、 6員環を構成する炭素原子に結合しているハロ ゲン原子をアミン誘導体で置換することにより製造することができる。
このようにして得られた本発明の化合物は、 常法に従って単離、 精製すること ができる。 単離、 精製条件によって、 塩の形、 遊離カルボン酸や遊離のァミンの 形で得られるが、 これらは所望により相互に変換され、 目的とする形の本発明の 化合物が製造される。 かくして得られた 1位に 6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジニル基、 7位 にェチルァミノァゼチジニル基、 8位に臭素原子を有する化合物 1及びその塩 は、 試験例 1〜4に示すように、 一般式 （I ) で表されるピリドンカルボン酸誘 導体に関してこれまで考えられていた構造活性相関から予測できない効果、 即ち 極めて優れた抗菌力とキノロンに特有の毒性である光毒性を示さない等の優れた 性質を保持したまま、 更に経口投与での血中半減期が長く、 投与後から 2 4時間 までの AU Cから計算したバイオアベイラビリティが 7 8 %であるという極めて 高い値を示す。 また、 化合物 1及びその塩は、 構造類似の公知化合物に比べて、 血圧降下作用及び発疹等の皮膚に対する副作用が軽減されるという優れた性質を 有する。
本発明の化合物 1又はその塩は、 抗菌剤として、 注射、 経直腸、 点眼等の非経 口投与、 固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体と ともに組成物を処方することができる。
注射のための製剤としては、 製薬上許容し得る無菌の水溶液若しくは非水溶 液、 懸濁液若しくは乳濁液が挙げられ、 非水担体、 希釈剤、 溶媒又はビヒクルの 例としてプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 植物油、 例えばオリ —ブオイル及び注射可能な有機エステル、 例えばォレイン酸ェチル等が挙げられ る。 また、 斯かる溶液には適宜防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤及び分散剤等の補助剤を 含有することができる。 これらの注射剤は、 例えば細菌保持フィルターによる濾 過、 使用直前に滅菌剤或いは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固 形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。
点眼投与のための製剤には、 必要に応じ本発明化合物に加えて、 溶解補助剤、 保存剤、 等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。
経口投与のための固形製剤としては、 カプセル剤、 錠剤、 丸剤、 散剤及び顆粒 剤等が挙げられるが、 斯かる固形製剤の調整にあたっては、 一般に本発明化合物 を少なくとも一種の不活性希釈剤、 例えばスクロース、 乳糖又はデンプンと混和 する。 また通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤 (例えばステアリン酸マグネシウム等） を用いてもよい。 カプセル剤、 錠剤及び 丸剤の場合には、 更に緩衝剤を用いてもよく、 錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施 してもよい。
経口投与のための液体製剤としては、 通常使用される不活性希釈剤、 例えば水 を含む製薬上許容し得る乳剤、 溶液、 懸濁剤、 シロップ剤及びエリキシール剤が 挙げられる。 また、 斯かる不活性希釈剤に加えて湿潤剤、 乳化、 懸濁剤の他、 甘 味、 調味及び香味剤等の補助剤も配合することができる。
経直腸剤投与のための製剤には、 必要に応じ本発明化合物に加えてカカオ脂又 は坐剤ワックス等の賦形剤を含有することができる。
本発明化合物の投与量は、 化合物の性状、 投与経路、 所望の処置期間及びその 他の要因によって左右されるが、 一般に一日当り約 0 . l〜 1 0 0 0 m g / k g、 特に約 0 . 5〜1 0 O m g Z k gが好ましい。 また、 所望によりこの一日 量を 2〜4回に分割して投与することもできる。 実施例
以下、 実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明する。
参考例 1
ェチル 8—ブロモ—1— [ 6— （t—ブチルァミノ） —3， 5—ジフルォロ ピリジン—2—ィル] —6 , 7—ジフルオロー 4一ォキソ _ 1 , 4ージヒドロキ ノリンー 3—カルボキシレートの合成
1 . 3 2 gの 3—ブロモー 2 , 4 , 5—トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルェ ステルから常法によって作成した 3 —エトキシ— 2— （3 —ブロモ _ 2， 4， 5 —トリフルォロベンゾィル） ァクリル酸ェチルエステルを溶かしたクロ口ホルム 溶液 5 mLに、 2—ァミノ— 6— （t—ブチルァミノ） 一 3， 5—ジフルォロピ リジンを T L Cで反応を追跡しながらアミノアクリレート体への変換が終了する まで加えた。 この溶液を減圧下に濃縮し、 黄色の固形残渣を得た。 これに、 1. 2 gの無水炭酸カリウムと 2mLの N、 N—ジメチルホルムアミドを加えて 90°Cで 1 5分撹拌した。 放冷し、 3 OmLのクロ口ホルムと 30 OmLの蒸留 水を加えて分液、 ついでクロ口ホルム層を、 30 OmLの蒸留水で 2回洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し放置した。 析出物を濾取、 ェ 夕ノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗って、 1. 4 l gの標記化合物を無 色粉末として得た。
融点： 198— 203°C
'H-NMR(CDC13) δ ；
1.38(s，9H)， 1.40(t, J=7Hz,3H), 4.04(q, J=7Hz,2H), 4.71 (brs, IH),
7.20(dd,J=8Hz,10Hz,lH), 8.36(dd, J=9Hz, lOHz, IH), 8.54(s, IH)
参考例 2
1— (6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一8—ブロモ一 6, 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 の合成
ェチル 8—ブロモ _ 1 _ [6_ (t—ブチルァミノ） —3， 5—ジフルォロ ピリジン— 2—ィル] —6, 7—ジフルオロー 4 _ォキソ— 1， 4—ジヒドロキ ノリン一 3—力ルポキシレート 1. 38 gを 3. 5mLの 12%塩酸と 3. 5 m Lの酢酸の混液に加えて、 5時間撹拌加熱還流した。 5 mLの蒸留水を加えた後 放冷し、 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗って 1. 10 gの標記化合物を無色粉末として得た。
融点： 272— 278 °C
'Η-匪 R(d6-DMS0) δ ；
6.80(s,2H), 7.99(t, J=9Hz, IH), 8.38 (t，〗=9Hz， IH)， 8.93(s, IH)
実施例 1
1— (6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一8—ブロモー ^m o^ £ ε ·τ 。 ^^ ^ェ ^圓 ° っ¾ ¾：#固 ^ M ° っ^ 璲 flff i^s つ。 0 L 。 αϊ つ、 f/¾SuiO 0 邈 o
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960tO/00df/IDd 06 O/IO O . 性状：無色粉末
融点： 196— 199 °C
•H-NMR(d6-DMSO) δ ；
1.16(t, J=7Hz,3H), 2,93(q, J=7Hz,2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 4.67-4.74 (m, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 6.02(s,2H), 6.76(brs,2H), 7.95 (t, J=9Hz, 1H) , 7.97(d, J = 14Hz, 1H), 8.75(s,lH) 試験例
本発明の化合物について、 抗菌作用、 光毒性試験、 体内動態の各試験結果を試 験例 1〜4に示す。 比較化合物として、 W097Z1 1068公報に記載の下記 化合物並びに市販のシプロフロキサシン （CP FX) 及びレボフロキサシン （L VFX) を用いた。
比較化合物 1 ： 1一 （6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジン— 2 Γル） _8_ブロモ—7— (3—メチルアミノアゼチジン _ 1—ィル） _ 6—フルォロ —4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン— 3 _カルボン酸
比較化合物 2 ： 1— (6—ァミノ— 3, 5—ジフルォロピリジン— 2—ィル） 一 8—クロロー 7— （3 _ェチルアミノアゼチジン— 1 _ィル） —6—フルォロ 一 4—ォキソ— 1， 4—ジヒドロキノリン _ 3—力ルボン酸
CPFX： 1ーシクロプロピル— 6 _フルオロー 7 _ (1—ピペラジニル） 一 1， 4—ジヒドロ一4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸
LVFX： S (一） —9一フルオロー 2, 3—ジヒドロ _ 3—メチルー 10— (4—メチルー 1ーピペラジニル） 一 7 _ォキソ一 7 H—ピリド [1， 2, 3— d e] [1， 4] ベンゾォキサジン—6 _カルボン酸
(1) 抗菌作用
日本化学療法学会標準法 （CHEMOTHERAPY, 29 (1) ， 76， 1981) に準じ、 最小発育阻止濃度 （M I C： gZmL) を測定した。 結果 を表 1に示す。 化合物 1 比較化合物 1 比較化合物 2 CPFX LVFX
5. aureus 209P 0.013 0.013 0.013 0.2 0.2
MRSA 画 0.013 0.025 0.025 0.78 0.39
S. epiderwidis IF012293 0.025 0.05 0.05 1.56 0.78
E. faecal is 腿 2580 0.39 0.39 0.78 1.56 1.56
M. luteus 龍 2708 0.39 0.39 0.78 3.13 0.78
B. subtil is ATCC6633 0.025 0.05 0.025 0.05 0.1
E. coli NIHJ-JC2 0.025 0.013 0.025 0.025 0.05
K. pneumoniae KC-1 0.05 0.025 0.05 0.05 0.1
P. vulgaris IF03167 0.1 0.1 0.2 0.05 0.05
S. marcescens IF03736 1.56 1.56 1.56 0.2 0.78
P. aeruginosa IF03445 0.78 0.39 0.39 0.39 0.78
P. aeruginosa E-2 1.56 0.78 1.56 0.78 1.56
(2) 光毒性試験
次の方法により光毒性試験を行なった。
雌 I CRマウス （5〜6週齢） に被験ィヒ合物を静脈内投与 （40mgZkgZ 1 OmL) した後、 紫外線 （320〜400 nm, 1. 8mW/cm2/s e c) を 4時間照射した。 照射直後を 0時間とし、 24、 48時間後の耳の異常を観察 した。
耳の異常については、 異常無し （0点） 、 軽度の紅斑 （1点） 、 中等度紅斑 (2点） 、 重度の紅斑又は浮腫 （3点） として評価した。 結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000018_0001
(3) 臨床分離キノロン耐性肺炎球菌に対する抗菌作用
日本化学療法学会標準法 （CHEMOTHERAPY, 29 (1) ， 76， 1981) に準じ、 5%羊脱繊血加寒天平板を用いて、 肺炎球菌の最小発育阻止 濃度 （MI C： n e/mL) を測定した。 結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000018_0002
表 1〜表 3の結果から、 本発明の化合物は、 比較化合物と同等若しくはそれ以 上の優れた抗菌活性を示し、 光毒性についても陰性であった。
(4) 体内動態
本発明化合物のィヌにおける吸収性と排泄性を検討した。
1 6〜 1 7時間絶食させた 2〜 4年齢の雄性ビーグル犬に被験化合物の 0. 5%メチルセルロース懸濁液 （10mg/mL/kg) を強制経口投与した。 投与後、 0. 25、 0. 5、 1、 2、 4、 6、 8及び 24時間に採血を行ない血清を得 た。 また、 尿中排泄率を測定するために投与 24時間後までの尿を採取した。 血 清中及び尿中の被験化合物濃度を Bacillus subtilis ATCC6633を検定菌とするぺ 一パーディスク法により測定し、 吸収性と排泄性を評価した。 得られた結果を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000019_0001
表 4より本発明化合物の体内動態は、 比較化合物と比較して著しく改善されて いた。 産業上の利用可能性
本発明の化合物 1及びその塩は、 極めて抗菌効果が高く低毒性であるという性 質を保持しつつ、 経口投与での血中半減期が長く、 バイオアベイラビリティが極 めて高いという特徴を有する。 更に化合物 1及びその塩は、 構造類似の公知化合 物に比べて、 血圧降下作用及び発疹等の皮膚に対する副作用が軽減されていると いう優れた性質を有している。 従って、 人体及び動物に対する各種感染症の予防 及び治療薬として、 また、 魚病変、 農薬、 食品保存剤等として広く使用すること ができる。 更に、 本発明の化合物 1は抗ウィルス作用、 特に H I V (人免疫不全 ウィルス） 作用を有することが期待でき、 エイズの予防又は治療に効果を有する と考えられる。

Claims

請求の範囲
1. 1— (6—ァミノ— 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—ブ 口モー 7— (3—ェチルアミノアゼチジン一 1一ィル） 一 6—フルォロ _ 4—ォ キソ— 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸又はその塩。
2. 1— (6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジン— 2 Γル） — 8—ブ ロモ— 7— (3—ェチルアミノアゼチジン一 1 _ィル） —6—フルオロー 4—ォ キソー 1, 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸又はその塩を有効成分とする
3. 枋菌薬である請求項 2記載の医薬。
4. 1 _ (6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） ー8—ブ ロモ— 7— (3—ェチルアミノアゼチジン— 1一ィル） 一 6—フルオロー 4ーォ キソー 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸又はその塩及び薬学的に許容 される坦体を含有する医薬組成物。
5. 抗菌薬組成物である請求項 4記載の医薬組成物。
6. 1— (6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジンー2—ィル） 一8—ブ ロモ—7— (3—ェチルアミノアゼチジン一 1—ィル） 一 6—フルォロ _4—ォ キソ— 1， 4ージヒドロキノリン— 3—カルボン酸又はその塩の医薬としての使 用。
7. 1— (6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一8—ブ 口モー 7_ (3—ェチルアミノアゼチジン一 1 ίル） 一 6—フルオロー 4—ォ キソ— 1， 4ージヒドロキノリン— 3—カルボン酸又はその塩を投与することを 特徴とする感染症の処置方法。
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