WO2000026186A1 - Composes de pyrrolidine et leur utilisation medicinale - Google Patents

Composes de pyrrolidine et leur utilisation medicinale Download PDF

Info

Publication number
WO2000026186A1
WO2000026186A1 PCT/JP1999/006002 JP9906002W WO0026186A1 WO 2000026186 A1 WO2000026186 A1 WO 2000026186A1 JP 9906002 W JP9906002 W JP 9906002W WO 0026186 A1 WO0026186 A1 WO 0026186A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrrolidine
substituent
atom
ethyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/006002
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takanobu Kuroita
Masakazu Fujio
Haruto Nakagawa
Original Assignee
Welfide Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Welfide Corporation filed Critical Welfide Corporation
Priority to CA002348879A priority Critical patent/CA2348879A1/en
Priority to KR1020017005514A priority patent/KR20010100965A/ko
Priority to AU63673/99A priority patent/AU6367399A/en
Priority to US09/830,718 priority patent/US6468998B1/en
Priority to EP99951139A priority patent/EP1125922A1/en
Publication of WO2000026186A1 publication Critical patent/WO2000026186A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • the present invention has potent 5-HT 2 receptor antagonism, thromboembolism, chronic arterial occlusion, intermittent claudication, ischemic heart disease, cerebrovascular disorder, peripheral circulatory disorder, migraine, diabetic peripheral nerve
  • the present invention relates to a novel pyrrolidine compound useful as a therapeutic agent for diseases such as disorders, postherpetic neuralgia, glaucoma, dry eye, dry eye, and keratitis xerosis.
  • Serotonin 5 -hydroxytryptamine; hereinafter referred to as 5-HT
  • ADP adenosine diphosphate
  • 5-HT 2 Serotonin 2 receptor
  • 5-HT 2 Serotonin 2 receptor
  • erythrocyte deformability erythrocyte deformability
  • vasoconstriction adenosine diphosphate
  • enhanced vascular permeability 5 for high collateral of _HT sensitive develops, 5 when blocking the HT 2 receptors, than an extension of the whole body of the vessel causing the extension of the fault local vascular improving peripheral circulation. From the above viewpoints, the search for 5_HT 2 receptor antagonists has been conducted.
  • Japanese Patent Publication No. 13427/1988 has a platelet aggregation inhibitory effect and is used for the treatment and prevention of thrombosis (3-aminopropoxy) Bibenzyl derivatives are disclosed. Also, 5? ⁇ Selective hydrochloride Sarupo Darerato an antagonist against Ding 2 receptor is effective in migraine (new drugs and clinical, Vol. 45 (9), 1833- 1 836, pp. 1 996 years), diabetic peripheral Effective for neuropathy (Pharmacology and Therapy, Vol. 24 (8), 1853–1857, 1996), Effective for postherpetic neuralgia (Pharmacology and Therapy, Vol. 23 (7 ), 1803-1806, 1995). However, their platelet aggregation-inhibiting action and vasoconstriction-inhibiting action are not always fully satisfactory, and compounds having even better activity are desired.
  • JP-A-8-20531 discloses that 5-HT% receptor antagonists such as salpodalelate hydrochloride are effective for treating glaucoma and reducing intraocular pressure.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-67684 discloses that 5-HT 2 receptor antagonists such as salpodalate hydrochloride have a lacrimal secretion promoting action, and are used for the treatment of diseases such as dry eye, dry eye, and dry keratitis. To be effective.
  • Japanese Patent Publication No. 49-31985 which discloses a compound having a similar structure to the novel pyrrolidine compound in the present application, discloses a 1-substituted-3-amidopyrrolidine derivative having an analgesic and antidepressant action.
  • An N-substituted-3-amidopyrrolidine derivative is disclosed as an intermediate for the synthesis of.
  • JP-T-7-506110 discloses a method for preparing (S) -3-amino-1-substituted monopyrrolidine.
  • 3-95157 discloses a butenoic acid derivative as a therapeutic agent for ischemic heart disease.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-316349 discloses a method for preparing (S) -3-aminopyrrolidine and a method for producing naphthyridine and quinolone carboxylic acid having it in a side chain.
  • Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) Vol. 11 (5), pp. 1034-1037, 1988, U.S. Pat. No. 3,424,760, U.S. Pat. No. 3,424,761 and U.S. Pat. No. 3,424,762 disclose 3-ureidopiperidine derivatives having analgesic and central action. However, these are not intended to be focusing on both 5-HT 2 receptor ⁇ anti operation and platelet aggregation inhibitory activity.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a 5-HT 2 receptor antagonistic activity and, in addition to a platelet aggregation inhibitory activity, also having a peripheral circulation improving activity, and / or a novel compound having a lacrimal secretion promoting activity. I do.
  • a novel pyrrolidine compound represented by the following general formula (I), an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a powerful 5-HT 2 receptor. It has an antagonistic effect, and has been found to have a platelet aggregation inhibitory effect, a peripheral circulation improving effect, and a tear secretion promoting effect.
  • the compound of the present invention are thromboembolism, chronic arterial occlusion, intermittent claudication, ischemic heart disease, cerebrovascular disorder, peripheral circulatory disorder, migraine, diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, glaucoma, dry eye, dry eye, It may be useful for treating diseases such as xerosclerotic keratitis.
  • the present invention relates to the following.
  • R 1 represents a group selected from the following formulas (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) and (8).
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, amino, dialkylamino, nitro, cyano, amide or R 3 and R 4 together. Indicates a carbol.
  • R 5 , R s , R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen or alkyl. Or R 5 and R 6 , and R 7 and R 8 are the same or different, and when both are bonded, the bond between the carbon atoms to which they are bonded, the double bond, the substituent
  • Ring A and ring B are the same or different and each have a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent, a cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent
  • a substituent Optionally selected from the group consisting of an optionally substituted cycloalkadienyl having 5 to 8 carbon atoms, an optionally substituted aromatic ring and an optionally substituted heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom Indicates a heteroaromatic ring containing at least one atom.
  • Ring H represents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent.
  • E represents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent.
  • Z represents a carbon atom, a nitrogen atom or N-oxide.
  • p, q, r, s, t, and u are the same or different and each represents an integer of 1 or 2.
  • r s ′ is the same or different and represents an integer of 0 to 3;
  • v, w, and X are the same or different and represent an integer of 1-3.
  • R 9 represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons or hydroxyethoxyalkyl having 1 to 6 carbons c
  • R 2 is hydrogen, alkyl, acyl, arylalkyl which may have a substituent, may have a substituent, an aromatic ring, or may have a substituent and may have an oxygen atom, It represents a heteroaromatic ring containing at least one atom selected from a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • D is a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent;
  • D represents a branched alkylene chain, the carbon atom in the branched chain may be further bonded to Ar to form a 4- to 8-membered ring.
  • Ar is a heteroaromatic ring containing at least one atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as an aromatic ring which may have a substituent or a heteroatom which may have a substituent, or a fused ring Shows a heterocyclic aromatic ring.
  • R 2 is hydrogen, alkyl, arylalkyl which may have a substituent, aromatic ring or which may have a substituent.
  • a heteroaromatic ring containing at least one atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a hetero atom which may have a substituent is shown.
  • R 1 represents Formulas (5) to (7)
  • R 2 represents hydrogen or alkyl.
  • D represents a linear or branched alkylene chain having 2 to 8 carbon atoms which may have a substituent
  • D represents a branched alkylene chain. In this case, the carbon atom in the branched chain may be further bonded to Ar to form a 4- to 8-membered ring.
  • R 1 represents the formula (1)
  • R 2 represents hydrogen
  • D represents ethylene or trimethylene
  • Ar is an aromatic ring which may have a substituent or a hetero atom which may have a substituent
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl or carbonyl when R 3 and R 4 are taken together;
  • Z represents a carbon atom
  • a pharmaceutical composition comprising the pyrrolidine compound of the above-mentioned [1], an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • a medicament comprising the pyrrolidine compound according to the above [1], an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 5-HT 2 receptor antagonist comprising the pyrrolidine compound according to the above [1], an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a platelet aggregation inhibitor comprising the pyrrolidine compound of the above-mentioned [1], an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a tear secretion promoter comprising the pyrrolidine compound according to the above [1], an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • alkyl in R 2 to R 9 examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, hexadecyl, octadecyl, etc.
  • alkyl of 18 to 18 and may be linear or branched.
  • the alkanol is an alkanol having 1 to 6 carbon atoms, which may be linear or branched.For example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, Xanoyl and the like.
  • the arylalkanol has the same alkanol moiety as described above, and examples thereof include benzylcarbonyl, 3-phenylpropionyl, and 4-phenylbutyryl.
  • Examples of aroyl include benzoyl, toluoyl, xyloyl, salicyloyl, cinnamoy / le, naphthoyl, and the like.
  • Examples of the heterocarbyl include Floryl, Nicotinol, Isonicotinol, Tenyl and the like. Preferred are acetyl, propionyl, butyryl, benzylcarbonyl, 3-phenylepionyl, benzoyl, p-toluoyl and the like.
  • good ⁇ reel alkyl optionally having substituent in R 2 it is composed of a good phenyl optionally having alkyl with a substituent having 1 to 6 carbon atoms, for example, benzyl zone les, 2- Fueninoreechino And 2-phenyl / lepropinole, 2-phenyl / lepropinole, 2-phenylpropyl and the like.
  • substituents examples include ( a ) halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine; (b) alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tertiary butyl; ) C 1 -C 6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, (d) C 1 -C 6 haloalkyl such as fluoromethyl, diphnoleolomethyl, trifluoromethyl, ( e) hydroxy, (f) amino, (g) dialkylamino having two alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which are the same or different, such as dimethylamino, getylamino, N-methyl-N-ethylamino, (h) nitro, (i) cyano, (j) amidino which may be substitute
  • aromatic ring which may have a substituent when formed together with the bond between the carbon atoms to which they are attached, include, for example, phenyl, naphthyl, 2-indanyl and the like.
  • substituent include the aforementioned (a) to (j).
  • R 2 , ring A, ring B, Ar, R 5 and R 6 , or R 7 and R 8 are bonded together to form a bond between the carbon atoms to which they are respectively bonded.
  • heteroaromatic ring containing at least one atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a hetero atom which may have a substituent in the above include, for example, pyridyl, furyl, chenyl, pyrimidinyl and the like. No. Examples of the substituent include the aforementioned (a) to (j).
  • halogen in R 3 and R 4 examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkoxy in R 3 and RR 9 examples include those having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and tertiary butoxy.
  • haloalkyl for R 3 and R 4 include those having 1 to 6 carbon atoms such as fluoromethyl, difluoromethyl, and trifluoromethyl.
  • dialkylamino in R 3 and R 4 examples include those having two identical or different alkyls having 1 to 6 carbon atoms, such as dimethylamino, acetylamino, and N-methyl-N-ethylamino.
  • the amide in R 3 and R 4 is a group composed of an acyl and an amino group in R 2 , for example, formamide, acetoamide, propane amide, butane amide, cyclohexanecarbonylamino, benzamide, Benzylcarbonylamino and the like.
  • the cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent include cyclopropinole, cyclophenyltinole, cyclopentyl / cyclopentyl, cyclohexyl / yl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Examples of the above include (a) to (j) described above.
  • the cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms may have a structure in which one molecule of hydrogen is eliminated from the above cycloalkyl group to have one double bond in the ring.
  • substituent include the aforementioned (a) to (j).
  • the cycloalkadienyl having 5 to 8 carbon atoms may have a structure in which two molecules of hydrogen are eliminated from the above-mentioned alkyl group to have two double bonds in the ring. It may or may not be conjugated.
  • cyclopentageninole 1,3-cyclohexageninole, 1,4-cyclohexageninole, 1,3-cycloheptagenyl, 1,4-cycloheptagenyl, 1,3 —Cyclooctactenyl, 1,4-cyclooctadenyl, 1,5-cyclooctadenyl and the like.
  • substituent include the aforementioned (a) to (j).
  • the fused heteroaromatic ring containing at least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a hetero atom which may have a substituent in Ar includes a heteroaromatic ring and an aromatic ring or Heteroaromatic rings have a structure in which some of the heterocyclic rings share one another and are condensed.
  • a heteroaromatic ring and an aromatic ring or Heteroaromatic rings have a structure in which some of the heterocyclic rings share one another and are condensed.
  • substituent include the aforementioned (a) to (j).
  • Examples of the linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent in D include, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, octamethylene, methyl Methylene, dimethylmethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylinoethylene, 2,2-dimethylinoethylene, ethizolemethylene, ethynolemethylene, 1-ethynoleethylene, 2-ethynoleethylene, 1-methinoletri Methylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene , 3-ethyltrimethylene and the like.
  • substituents examples include (a) alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and tertiary butoxy, (b) hydroxy, (c) acetoxy, propionyloxy, and butyryloxy. C2 to C6 acyloxy such as, isoptyryloxy, norreloxy, isovaleryloxy, bivaloyloxy, etc., (d) — O— (CH 2 ) 2 — COOH, -0- (CH 2 ) 3 — C ⁇ OH, etc. — O— (CH 2 ) 1 -COOH (where 1 is an integer of 1 to 5), (e) one O-CO- (CH 2 ) 2 — COOH, one O —CO— (CH 2 ) 3 — COOH
  • D is a branched alkylene chain
  • the carbon atom in the branched chain may be further bonded to Ar to form a 4- to 8-membered ring, for example, if Ar is phenyl.
  • D and Ar are united to form (2,3-dihydroindene-2-yl) methyl, (2,3-dihydroindene-2-yl) ethyl, and (2,3-dihydrindene)
  • Ring A and ring B are the same or different and are preferably phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Preferred is a force in which the ring A and the ring B independently exist due to the absence of Y, a single bond, CH 2 CH 2 or CH CHCH.
  • Particularly preferred substituents in the compound of the present invention include the following substituents. That is,
  • R 1 is preferably Formula (1), Formula (3), Formula (6), or Formula (7), more preferably Formula (1).
  • R 2 is preferably hydrogen or alkyl, and more preferably hydrogen.
  • D is preferably an alkylene having 2 or 3 carbon atoms, specifically, ethylene or trimethylene.
  • D is a branched alkylene chain and the carbon atom in the branched chain may be further bonded to Ar to form a 4- to 8-membered ring, D and Ar are united.
  • Ar is preferably phenyl, c is preferably a chlorine atom ⁇ fluorine atom, and the number of substituents is preferably 1 or 2.
  • Z is preferably a carbon atom c
  • R 1 is represented by the formula (1)
  • the following formula (9) is preferable
  • R 1 is represented by the formula (3)
  • the following formula (11) is particularly preferable.
  • R 1 is represented by the formula (6)
  • the following formula (1 2) or (13) is preferable
  • R 1 is represented by the formula (7), the following equation (1 5) and (16), (1 7), or () preferably n
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formula (I) include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) or organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid) Acid addition salts with malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methansolefonic acid, benzenes / lefonic acid, p-to / leensulfonic acid, camphorsulphonic acid, and ascorbic acid. In addition, oxalate can be used for crystallization of the compound.
  • the compound of the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a hydrate or a solvate, these hydrates (1Z dihydrate, 13 hydrate) , Monohydrate, 3Z dihydrate, dihydrate, trihydrate, etc.), and solvates are also included in the present invention.
  • the compound of the general formula (I) includes at least 2 There are various types of optically active substances. These optically active substances are also included in the present invention.
  • the compound of the formula (2) is converted into a solvent that does not hinder the progress of the reaction (methylene chloride, chloroform, ethylene dichloride, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DF), dimethyl sulfoxide (DMSO),
  • a solvent that does not hinder the progress of the reaction
  • THF tetrahydrofuran
  • DF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • a base triethylamine, diisopropylethylethylamine, etc.
  • a condensing agent for amines and carboxylic acids commonly used in organic synthetic chemistry (getyl cyanophosphate, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCCD), 1 Ethyl-3- (3,1-dimethylaminopropyl) carbodiimide (ws ⁇ I), benzotriazolyl-1-hydroxytrisdimethylaminophosphonium hexaf / leo phosphide salt (Bo p reagent) )
  • DCCD 1,3-dicyclohexylcarbodiimide
  • ws ⁇ I 1,3-dicyclohexylcarbodiimide
  • ws ⁇ I 1,3-dicyclohexylcarbodiimide
  • ws ⁇ I 1,3-dicyclohexyl-3- (3,1-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • the compound of the general formula (3) can be obtained by deriving the compound of the general formula (2) into a halogenated carboxylic acid, imidazole amide, etc., and then combining the compound of the general formula (1) with an organic synthetic chemistry. It can also be obtained by reacting under cooling to the reflux temperature of the solvent (preferably 0 ° C. to room temperature) in the presence of a commonly used base (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.). These reactions are usually completed within 24 hours.
  • a solvent that does not inhibit the progress of the reaction with the compound of the general formula (2) (methylene chloride, chloroform, dichloride, ethylene, acetonitrile, THF, ethyl acetate, toluene, tertiary butyl alcohol,
  • bases triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • acid chloride bivaloyl chloride, ethyloxycarbonyl chloride, isobutyloxycarbonyl chloride (IBCF), etc.
  • IBCF isobutyloxycarbonyl chloride
  • a compound of the general formula (4) and a compound of the general formula (5) (wherein E is an organic compound such as methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, chlorine, bromine or iodine)
  • E is an organic compound such as methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, chlorine, bromine or iodine
  • a leaving group usually used in synthetic chemistry is used without solvent or a solvent commonly used in organic synthetic chemistry (toluene, acetonitrile, THF, DMF, DMS ⁇ , water or a solvent that does not hinder the progress of the reaction).
  • Hydrogen in R 2 can be converted into various substituents by a reaction usually used in organic synthetic chemistry.
  • the compound of the general formula (6) can also be synthesized by the following method.
  • the compound of the general formula (8) is obtained by reacting the compound of the general formula (7) with the compound of the general formula (5) by using the alkylation method of amine as described in the synthesis method 1. '
  • the protecting group for the amino group of this compound is deprotected using the deprotection method described in Synthesis Method 1 to obtain the compound of the general formula (9).
  • This synthesis method is a method suitable for synthesizing a compound having the general formula (I) and further having D having 2 or more carbon atoms.
  • the compound of the general formula (12) is obtained by deprotecting the protecting group of the amino group of the compound of the general formula (11) using the deprotection method as described in the synthesis method 1.
  • the compound of general formula (12) is reduced in a solvent that is usually used in organic synthetic chemistry (such as getyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, and THF) that does not hinder the progress of the reaction.
  • organic synthetic chemistry such as getyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, and THF
  • Additives Lithium aluminum borohydride, diisobutylaluminum hydride, borane (BH 3 ), etc. are added, and the mixture is refluxed at -78 ° C to obtain the compound of general formula (13). These reactions usually complete within 24 hours.
  • the compound of the general formula (17) is obtained by reacting the compound of the general formula (16) with the compound of the general formula (5) by using the alkylation method of amine as described in the synthesis method 1. .
  • the target compound of the general formula (18) Obtain the compound.
  • This synthesis method is a method suitable for synthesizing a compound of the general formula (I) in which D has 2 or more carbon atoms.
  • the compound of the general formula (19) is obtained by reacting the compound of the general formula (16) with the compound of the general formula (10) using the method for condensing a carboxylic acid and an amine as described in the synthesis method 1. .
  • the compound of the general formula (20) is obtained by reducing the compound of the general formula (19) using the amide reduction method as described in the synthesis method 3.
  • the compound of the general formula (21) is obtained by reacting the compound of the general formula (20) and the compound of the general formula (2) using the method for condensing a carboxylic acid and an amine as described in the synthesis method 1.
  • the compound of general formula (22) is dissolved in a solvent (THF, toluene, etc.) which does not inhibit the progress of the reaction, and 1,1,1-carbonylbis-1H-imidazole (CDI) is added.
  • a solvent preferably 0 ° C. to room temperature
  • the reaction is carried out at the temperature of the solvent (preferably 0 ° C. to room temperature), followed by addition of the compound of the general formula (9), and the reaction is carried out under cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of the formula (23) is obtained.
  • the compound of the general formula (23) is obtained by converting either the compound of the general formula (22) or the compound of the general formula (9) into an isocyanate by a method generally used in organic synthetic chemistry, and then the other compound is used. You can also get it by doing.
  • This synthesis method is in the general formula (I)
  • X is suitable for the synthesis of S0 2
  • R 2 is hydrogen compounds methods.
  • Solvents that do not hinder the progress of the compound of the general formula (9) and the compound of the general formula (24) (methylene chloride, chloroform, ethylene dichloride, acetate nitrile, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), Or any mixed solvent thereof), in the presence of a base (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) commonly used in organic synthetic chemistry, from rejection to the reflux temperature of the solvent (preferably 0 ° C). To room temperature) to obtain a compound of the general formula (25) as a target compound.
  • the compound of the general formula (14) can also be synthesized by the following method.
  • a compound of the general formula (4) and a compound of the general formula (26) are converted into a solvent that does not inhibit the progress of the reaction (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, methylene chloride, chloroform, ethylene dichloride, acetonitrile, 0.1 to 24 hours in tetrahydrofuran (THF), dimethizoleformamide (DMF), or any mixture thereof under cooling to the reflux temperature of the solvent (preferably 0 ° C to room temperature) Let react. The reaction mixture is added under cooling to a solvent reflux temperature (preferably 0 ° C.
  • the compound of general formula (14), which is the target compound, is obtained by reacting at reflux ⁇ .
  • the compound of the general formula (28) can also be obtained by converting the compound of the general formula (9) into an isocyanate by a method usually used in organic synthetic chemistry, and then reacting with the compound of the general formula (27). .
  • Hydrogen in R 2 can be converted into various substituents by a reaction usually used in organic synthetic chemistry.
  • the amine compound including the compound of the general formula (1) and the carboxylic acid compound including the compound of the general formula (2) as the raw materials for synthesis are all known compounds, or It can be easily derived by a reaction commonly used in organic synthetic chemistry.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as an S crystallization method and a column chromatography method.
  • a conventional method such as an S crystallization method and a column chromatography method.
  • the resulting product can be separated into a desired optically active form by, for example, fractional recrystallization using an optically active acid or passing through a column filled with an optically active carrier.
  • Individual diastereomers can be separated by means such as fractional crystallization, chromatography and the like.
  • the optically active substance can also be obtained by using an optically active raw material compound or the like. Stereoisomers can be isolated by recrystallization, column chromatography, or the like.
  • compositions or preparations tablettes, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs, suspensions, etc. obtained by mixing with emulsifiers, diluents, solubilizing agents, etc. Solution, injection, infusion or suppository) can be administered orally or parenterally.
  • Pharmaceutical composition The product can be formulated according to a usual method. In the present specification, parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion and the like.
  • sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. it can.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as an aqueous solution.
  • acceptable vehicles or solvents include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like.
  • sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium.
  • any non-volatile oil and fatty acid can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono- or di- or triglycerides.
  • Suppositories for rectal administration are solid at room temperature with the drug and suitable nonirritating excipients, for example, cocoa butter and polyethylene glycols, but liquid at the intestinal tract and melt in the rectum. It can be manufactured by mixing with a substance that releases a drug.
  • the active ingredient compound may comprise at least one excipient such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitins, chitosans, pectin , Tragacanth, gum arabic, gelatin, collagen, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides.
  • excipient such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitins, chitosans, pectin , Tragacanth, gum arabic, gelatin, collagen, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides.
  • Such dosage forms may also contain, as usual, further additives, such as inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, preservatives such as parabens, sorbins, ascorbic acid , Antioxidants such as tocofurol, cysteine, disintegrants, binders, thickeners, Examples include a powdering agent, a sweetener, a flavoring agent, and a perfuming agent. Tablets and pills can also be prepared by enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which include inert diluents commonly used in the art, such as water. You may go out.
  • the pyrrolidine compound, optically active form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has a potent 5-HT 2 receptor antagonistic action, suppresses platelet aggregation, improves peripheral circulation, and promotes lacrimal secretion. Has both. Therefore, the compound of the present invention is useful for thromboembolism, chronic arterial occlusion, intermittent claudication, ischemic heart disease, cerebrovascular disorder, peripheral circulatory disorder, migraine, diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, glaucoma, dryness It is effective as a treatment for diseases such as eye, xerophthalmia and xerosclerotic keratitis.
  • Dosage may be or other depending on age, body weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, drug combination, and the severity of the condition being treated by the patient at the time. Is determined in consideration of the following factors.
  • the compound of the present invention, its optically active form or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be safely used with low toxicity, and its daily dose depends on the condition and weight of the patient, the type of compound, and the route of administration. For example, parenterally, about 0.01 to 5 Omg / day, preferably 0.01 to 2 Omg / day, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, or rectally. Orally, about 0.01 to 150 mg Z person Z days, preferably 0.1 to: l O Omg / person / day is desirable.
  • 9,10-Dihydroanthracene-l-9-Rubonic acid was reacted with (S) -3-amino-1- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) pyrrolidine under the same conditions as in Example 23. ) — N— (1- (2- (4-Fluorophenyl) ethyl) pyrrolidine-l- ⁇ )-l, 9,10-dihydroanthracene-l-l-1carboxamide was obtained.
  • Example 54 3-anilino-1- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) pyrrolidine and 1-adamantanecarbonyl chloride were reacted under the same conditions as in Example 53, and N-phenyl-2-N- (1— ( 2-((4-Fluorophenyl) ethyl) pyrrolidine (1- ⁇ -yl) -11-adamantanecarboxamide was obtained.
  • Example 59 7-Norbornanecarboxylic acid was reacted with (S) —3-amino-11- (2-phenylethyl) pyrrolidine under the same conditions as in Example 23 to obtain (S) —N— (1- (2-phenylethyl). ) Pyrrolidine-13-yl) -17-norbornanecarboxamide was obtained.
  • Example 1 0.5 g of (S) -N-methyl-N- (pyrrolidine-1-3- ⁇ f) -11-adamantanecarboxamide and 0.6 g of 2- (3-fluorophenyl) ethyl p-toluenesulfonate (S) —N-methyl-N_ (l- (2- (3-fluorophenyl) ethyl) pyrrolidine-13-yl) -11-adamantanecarboxamide hydrochloride 1 Z 2 water 0.3 g of the hydrate was obtained. Melting point 252-253. C
  • Example 77-'1-Adamantanesulfonyl chloride was reacted with (S) -3-amino-1- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) pyrrolidine under the same conditions as in Example 53 to give (S)- N- (1— (2— (4-F / Leolov-Ninole) Dityl) Picolidine-1
  • Example 78
  • Example 96 4-Methylquinuclidine-11-oxide-13-carbonyl chloride was reacted with (S) -3-amino-11- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) pyrrolidine under the same conditions as in Example 53. (S) -N- (1- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) ⁇ ) pyrrolidine-13-inole) -14-methylquinuclidine-11-oxide-13-carboxamide was obtained.
  • the platelet-rich plasma preparation and platelet aggregation experiments were performed as follows according to the method of Born, GVR [Journal of Physiology, Vol. 168, p. 178 (1963)]. .
  • Blood was collected from the carotid artery of male Japanese White Heron, which was locally anesthetized with xylocaine, using a syringe to which 110 volumes of 3.8% sodium citrate solution had been added in advance.
  • the supernatant obtained by centrifuging this blood at 1000 rpm for 10 minutes at room temperature is referred to as platelet-rich plasma (PRP), and the supernatant obtained by centrifuging at 3000 rpm for 10 minutes is further depleted.
  • Platelet plasma (PPP) was collected.
  • the values measured by PRP and PPP were 0% aggregation and 100, respectively.
  • the platelet aggregation rate (%) was calculated as / 0 aggregation.
  • 3/1 test compound was added to 300/1 PRP and incubated at 37 ° C for 5 minutes. To this was added a concentration of collagen that alone did not induce aggregation and a final concentration of 3 ⁇ of 5_HT as an aggregation-inducing substance, and the aggregation reaction was recorded for 7 minutes. The effect of the test compound was compared to the control group using the maximum aggregation value as an index.
  • Model preparation The drug was orally administered twice a day for 8 days from 1 day to 8 days later. However, the first dose was orally administered only in the evening and the last dose was administered only in the morning. The walking distance was measured with a treadmill device on the day before (initial value), 1 day, 5 days and 8 days after model preparation.
  • the walking distance was reduced from 326.6 ⁇ 16.9 m to 1 15.1 ⁇ 6.1 m by the femoral artery ligation in the vehicle group. No recovery was observed.
  • the compound of Example 2 3 mgZkg 1 Omg / kg and 3 OmgZkg b.id.
  • the walking distance was significantly increased 8 days after ligation.
  • the case of sarpogrelate and cilostazol the walking distance was increased, but not significantly.
  • Lauric acid (0.75 mg / 0.15 mL) was injected into the right femoral artery of a Wistar rat (68 weeks old) under anesthesia. Administer the drug 1 hour before lauric acid injection was. The drug was administered orally twice daily for 8 days.
  • a comparative experiment using cilostazol as a control compound was performed in the same procedure as described above.
  • Example 6 Necrosis, mummification or shedding to the entire instep
  • the compound of Example 2 (10 mg and 30 mg / kg) and cilostazol (100 mg / kg) were lauched in a lauric acid-induced peripheral artery occlusion model. Administration before phosphoric acid infusion significantly reduced peripheral circulatory disorders.
  • Experimental Example 5 Effect on rat lauric acid-induced peripheral artery occlusion model (Therapeutic effect) Lauric acid (0.7) was added to the right femoral artery of anesthetized Wistar rats (6-8 weeks old).
  • SHRS P S pontaneously hyperpertens iveratstrokeprone, etc. loaded with 1% saline for 3 weeks. (Pore size 5 ⁇ m, Nuc 1 epore) The time to pass red blood cells (mLZmin) was calculated, and the volume of red blood cells passed was used as an index of red blood cell deformability. Oral administration was carried out before, and a comparative experiment was performed in the same manner as described above, using salpodalelate as a control compound.
  • Wistar rat (Vehicle) 1.28 ⁇ 0.09 *
  • the erythrocyte volume of the group administered with the compound of Example 2 was 133% and 186% of that of the vehicle group, and the compound of Example 2 was administered at 3 Omg / kg. Significantly increased.
  • administration of salpodalate (lOOmgZkg) resulted in a passage of erythrocyte volume of 128% in the vehicle group, but this was not a significant change.
  • test drug was orally administered 7 days after the collateral circulation model was prepared by ligating the rat femoral artery.
  • a platelet suspension (200 M) supplemented with ADP was administered into the femoral artery (lmLZkg) under anesthesia, and changes in foot blood flow were measured.
  • Cilostazol (100mg / kg) -27.0 ⁇ 5.0 ** -63.3 ⁇ 2.4 *
  • Intra-arterial injection of ADP-supplemented platelet suspension reduced blood flow in the control and femoral artery ligated paw.
  • Oral administration of the compound of Example 2 (10 mg kg) suppressed the decrease in paw blood flow caused by the platelet suspension containing ADP on both sides.
  • cilostazol (lOOmgZkg) slightly suppressed the decrease in blood flow.
  • the compound of Example 2 suppressed a decrease in foot blood flow caused by the ADP-added platelet suspension on the side of the ligated femoral artery where collateral circulation developed.
  • a catheter was indwelled in the femoral artery of a Wistar rat, and the blood pressure and heart rate were examined openly without anaesthesia and without restraint. One hour after oral administration of the test drug, blood pressure and heart rate were measured. In addition, a comparative experiment was performed in the same manner as described above, using cilostazol as a control compound.
  • the compound of the general formula (I), the optically active substance or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention has a potent and selective 5-HT 2 receptor antagonistic action, and has a platelet aggregation inhibitory action and a peripheral circulation. It has both an improving effect and a lacrimal secretion promoting effect. Further, the compound of the present invention has an effect of improving erythrocyte deformability and enhancing collateral circulation. On the other hand, it has little effect on heart rate and blood pressure, and has little effect on the heart.
  • the compound of the present invention has thromboembolism, chronic arterial obstruction, intermittent claudication, ischemic heart disease, cerebrovascular disorder, peripheral circulatory disorder, migraine, sugar with less side effects such as an action on the central nervous system and a blood pressure lowering action. It is useful as a therapeutic agent for uremic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, glaucoma, dry eye, dry eye, dry keratitis, etc. This application is based on Japanese Patent Application No. 311868 filed in 1998. The contents of which are all incorporated herein,

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
ピロリジン化合物およびその医薬用途
技術分野
本発明は強力な 5— HT2受容体拮抗作用を有し、 血栓塞栓症、 慢性動脈閉塞 症、 間歇性跛行、 虚血性心疾患、 脳血管障害、 末梢循環障害、 偏頭痛、 糖尿病性 末梢神経障害、 帯状疱疹後神経痛、 緑内障、 ドライアイ、 眼球乾燥症、 乾燥性角 膜炎などの疾患の治療薬として有用な新規なピロリジン化合物に関する。
背景技術
セロトニン （5—ヒドロキシトリプタミン；以下、 5—HTと称する） はコラ 一ゲン、 ェピネフリンやアデノシン二リン酸 （以下、 ADPと称する） による血 小板凝集を著しく増強する。 セロトニン 2 (以下、 5— HT2と称する） 受容体 は血小板凝集のほか、 赤血球変形能、 血管収縮、 血管透過性の亢進に関与する。 慢性動脈閉塞では、 5 _HT感受性の高い側副血行が発達するため、 5— HT2 受容体を遮断すると、 全身の血管の拡張よりも障害局所の血管の拡張を起こして 末梢循環を改善する。 以上のような観点から、 5_HT2受容体拮抗薬の探索が 行われ、 たとえば特公昭 63- 13427号には血小板凝集阻害作用を有し、 血 栓症の予防治療に用いられる （3—ァミノプロボキシ） ビベンジル誘導体が開示 されている。 また、 5—？^丁2受容体に対する選択的な拮抗薬である塩酸サルポ ダレラートは偏頭痛に有効であること （新薬と臨床， 第 45巻 （9)， 1833— 1 836頁， 1 996年）、糖尿病性末梢神経障害に有効であること （薬理と治療， 第 24卷 （8)， 1 853— 1 857頁， 1 996年）、 帯状疱疹後神経痛に有効 であること （薬理と治療， 第 23巻 （7)， 1 803-1806頁， 1 995年） がそれぞれ報告されている。 し力 し、 その血小板凝集抑制作用、 血管収縮の抑制 作用は必ずしも十分に満足できるものではなく、 さらに優れた活性を有する化合 物が望まれている。
また、 特開平 8— 20531号には塩酸サルポダレラートをはじめとする 5— HT%受容体拮抗薬が緑内障の治療や眼圧低下に有効であることが開示されてお り、 特開平 10— 67684号には塩酸サルポダレラートをはじめとする 5— H T2受容体拮抗薬が涙液分泌促進作用を有し、 ドライアイ、 眼球乾燥症、 乾燥性 角膜炎などの疾患の治療に有効であることが開示されている。
一方、 本願における新規なピロリジン化合物と構造が類似する化合物を開示す る特公昭 49-31985号には鎮痛、 抗抑鬱作用を有する 1—置換— 3—アミ ドピロリジン誘導体が開示されている。 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミ ストリ一 （J. Me d. Ch e m.) 第 10卷 （6)， 101 5— 1021頁， 1 967年には中枢用剤としてのアミノアルキルインド一ル誘導体の合成中間体と して N—置換— 3—アミ ドピロリジン誘導体が開示されている。 特表平 7— 50 61 10号には （S) — 3—アミノー 1—置換一ピロリジンの調製方法が開示さ れている。 特開平 3— 95157号には虚血性心疾患の治療剤としてブテン酸誘 導体が開示されている。 特開平 1—3 16349号には （S) —3—ァミノピロ リジンの調製方法ならびにそれを側鎖に有するナフチリジン及びキノロンカルボ ン酸の製造方法が開示されている。 ジャーナル ·ォブ .メディシナル 'ケミスト リー （J. Me d. Ch e m.) 第 1 1巻 （5)， 1034— 1037頁， 1 96 8年、 米国特許第 3， 424, 760号、 米国特許第 3， 424， 76 1号、 米 国特許第 3， 424, 762号には鎮痛および中枢作用を有する 3—ウレイドピ 口リジン誘導体が開示されている。 しかしこれらはいずれも 5— HT2受容体拮 抗作用並びに血小板凝集阻害作用に着眼したものではない。
発明の開示
本発明は 5— HT2受容体拮抗作用を有し、 血小板凝集抑制作用のほか、 末梢 循環改善作用を併せもつ新規化合物、 および または涙液分泌促進作用を有する 新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは鋭意検討を行った結果、 下記一般式 （I ) により表される新規な ピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上許容しうる塩が、 強力 な 5— HT2受容体拮抗作用を有し、 血小板凝集抑制作用のほか、 末梢循環改善 作用、 涙液分泌促進作用を併せ持つことを見出した。 したがって、 本発明化合物 は血栓塞栓症、 慢性動脈閉塞症、 間歇性跛行、 虚血性心疾患、 脳血管障害、 末梢 循環障害、 偏頭痛、 糖尿病性末梢神経障害、 帯状疱疹後神経痛、 緑内障、 ドライ アイ、 眼球乾燥症、 乾燥性角膜炎などの疾患の治療に有用となりうる。
すなわち、 本発明は、 以下に関する。
[ 1 ] 一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1は、下記式（1)、 （2)、 （3)、 （4)、 （5)、 （6)、 （7)および（8) から選ばれる基を示す。
(1) (2) (3)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
(8)
(7)
Figure imgf000006_0003
(上記式中、 R3、 R4は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコ キシ、 ハロアルキル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ジアルキルァミノ、 ニトロ、 シァノ、 アミドまたは R3と R4が一緒になつてカルボ^ルを示す。
R5、 Rs、 R7、 R8は同一または異なって水素またはアルキルを示す。 または R5と R6、 R7と R8は同一または異なって、 両者が結合することにより、 両者が それぞれ結合している炭素原子と炭素原子の間の結合と共に、 二重結合、 置換基 を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル、 置換基を有していてもよい 炭素数 3〜8のシクロアルケニル、 置換基を有していてもよい炭素数 5〜8のシ クロアルカジエニル、 置換基を有していてもよい芳香環または置換基を有してい てもよく異原子として酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくと も 1つの原子を含んだヘテロ芳香環を形成してもよい。
環 A、 環 Bは同一または異なって置換基を有してもよい炭素数 3〜 8のシクロ アルキル、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルケニル、 置換基 を有していてもよい炭素数 5〜8のシクロアルカジエニル、 置換基を有していて もよい芳香環または置換基を有していてもよい異原子として酸素原子、 窒素原子 および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの原子を含んだヘテロ芳香環を示す。 環 Hは置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキルを示す。
Eは置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキルを示す。
Zは炭素原子、 窒素原子もしくは N—ォキシドを示す。
Yは存在しないことにより環 Aと環 Bが独立して存在している力、 単結合、 酸 素原子、 硫黄原子、 S O、 S〇2、 C H 2、 C H 2 C H 2または C H = C Hを示す。 p、 q、 r、 s、 t、 uは同一または異なって 1もしくは 2の整数を示す。 u ' は、 0〜 2の整数を示す。
r s ' は同一または異なって 0〜3の整数を示す。
v、 w、 Xは同一または異なって 1〜3の整数を示す。
R 9は水素、 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルコキシまたは炭素 数 1〜6のヒ ドコキシァノレキルを示す c
Xは C =〇、 C = S、 N H— C = 0、 S Oまたは S〇2を示す。
R 2は水素、 アルキル、 ァシル、 置換基を有してもよいァリールアルキル、 置 換基を有してもょレ、芳香環、または置換基を有してもよく異原子として酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの原子を含んだヘテロ芳香 環を示す。
Dは置換基を有してもよい炭素数 1〜 8個を有する直鎖または分枝鎖状アルキ レン鎖を示し、 また Dが分枝鎖状アルキレン鎖の場合、 分枝鎖中の炭素原子がさ らに A rと結合することにより 4〜8員環を形成してもよい。
A rは置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい異原子として 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの原子を含んだ へテ口芳香環もしくは縮合へテ口芳香環を示す。
ただし、 Xが NH— C =〇、 SOまたは S02を示す場合、 R2は水素、 アルキ ル、 置換基を有してもよいァリールアルキル、 置換基を有してもよい芳香環また は置換基を有してもよい異原子として酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選 ばれる少なくとも 1つの原子を含んだヘテロ芳香環を示す。 R1が式 （5) 〜式 (7) を示す場合、 Xは C = 0または C=Sを示し、 R 2は水素またはアルキル を示す。 R1が式 （5) を示す場合、 Dは置換基を有してもよい炭素数 2〜8個 を有する直鎖または分枝鎖状ァルキレン鎖を示し、 また Dが分枝鎖状ァルキレン 鎖の場合、 分枝鎖中の炭素原子がさらに A rと結合することにより 4〜8員環を 形成してもよい。〕
により表されるピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上許容し うる塩。
[2] 一般式 （I) において R1が式 （1)、 （3)、 （6)、 または （7) である 上記 [1] 記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上許容 しうる塩。
[3] 一般式 （I) において Xが C =〇、 NH— C =〇、 SOまたは S〇2で ある上記 [1] 記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上 許容しうる塩。
[4] 一般式 （I) において R1は式 （1) を示し、
Xは c = oを示し、
R 2は水素を示し、
Dはエチレンまたはトリメチレンを示し、
A rは置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい異原子として 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの原子を含んだ へテ口芳香環もしくは縮合へテ口芳香環を示し、
R3、 R4は同一または異なって水素、 アルキルまたは R3と R4が一緒になつて カルボニルを示し、
p、 q、 r、 s、 t、 11 {ま1を示し、
Zは炭素原子を示す；
である上記 [1] 記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬 上許容しうる塩。
[5] (S) -N- (1一 （2—フエニルェチル） ピロリジン— 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド、
(S) 一 N— （1— (2 - (4一フルオロフヱニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド、
(S) -N- (1— (2 - (3—フルオロフ工ニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド、
(S) -N- (1— (2— （2—フルオロフェニノレ） ェチル） ピロリジン一3— ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド、
(S) -N- (1— (3—フエニルプロピル） ピロリジン一 3—ィル） — 1—ァ ダマンタンカルボキサミ ド、
(S) 一 N— (1— (3— （4一フルオロフェニル） プロピル） ピロリジン一 3 fル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド、
(S) — N— (1— （2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—^ fル） ジシクロへ キシルァセタミ ド、
(S) -N- (1一 (2 - (4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） ジシクロへキシルァセタミ ド、
(S) -N- (1— (2 - (4一フルオロフヱニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） 一10， 1 1一ジヒ ドロージべンゾ [a, d] シクロヘプテン一 5—カル ボキサミ ド、 (S) —1， 1—ジシクロへキシル一 3— ( 1 - (2- (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） ゥレア、
N—メチル一 N— (1— (2— （4—フルオロフヱ二ル） ェチル） ピロリジン一 3_ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド、 および
(S) 一 N— (1— (2 - (4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） 一 （4一ァザトリシクロ [4. 3. 1. 1 (3， 8)] ゥンデカン一 4—ィ ル） カルボキサミ ド
から選ばれる上記 [1] 記載のピロリジン化合物またはそれらの医薬上許容しう る塩。
[6] 上記 [1] 記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医 薬上許容しうる塩と医薬上許容しうる添加剤を含有する医薬組成物。
[7] 上記 [1] 記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医 薬上許容しうる塩を含有する医薬。
[8] 上記 [1] 記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医 薬上許容しうる塩を含有する 5— HT 2受容体拮抗薬。
[9] 上記 [1] 記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医 薬上許容しうる塩を含有する血小板凝集抑制剤。
[1 0] 上記 [1] 記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの 医薬上許容しうる塩を含有する涙液分泌促進剤。
[1 1] 上記 [1] 記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの 医薬上許容しうる塩を含有する動脈閉塞治療薬、 抗血栓薬または末梢循環障害改 上記一般式 （I) における各基の具体例は次の通りである。
R2から R9におけるアルキルとしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 2級ブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 デシル、 へキサデシル、 ォクタデシルなどの炭 〜1 8のアルキルが挙げられ、 直鎖状でも分枝鎖状であってもよい。 好ま しくは炭素数 1〜 6個のアルキルである。
R 2におけるァシルとしては、 例えば、 アルカノィル、 ァリールアルカノィル、 ァロイル、 ヘテロァリ一ルカルポニルなどが挙げられる。 具体的には、 アルカノ ィルとしては、 炭素数 1〜6のアルカノィルであり、 直鎖状でも分枝鎖状でもよ く、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 バレリル、 ピバロ ィル、 へキサノィルなどが挙げられる。 ァリールアルカノィルとしては、 そのァ ルカノィル部は前述と同様であり、 例えば、 ベンジルカルボニル、 3—フエニル プロピオニル、 4一フエ二ルブチリルなどが挙げられる。 ァロイルとしては、 例 えば、 ベンゾィル、 トルオイル、 キシロイル、 サリチロイル、 シンナモイ/レ、 ナ フトイルなどが挙げられる。 ヘテロァリ一ルカルボエルとしては、 例えば、 フロ ィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 テノィルなどが挙げられる。 好ましく は、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ベンジルカルボニル、 3—フエエルプ 口ピオニル、 ベンゾィル、 p—トルオイルなどである。
R 2における置換基を有していてもよいァリールアルキルとしては、 炭素数 1 〜 6のアルキルと置換基を有してもよいフエニルから構成され、 例えば、 ベンジ ゾレ、 2—フエニノレエチノレ、 1一フエ二/レエチノレ、 3—フエ二/レブロピノレ、 2—フ ェニルプロピルなどが挙げられる。 置換基としては、 （a ) フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロゲン、 （b ) メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィソブチル、 第 3級ブチルなどの炭素数 1〜 6のアルキル、 （ c ) メ トキシ、エト キシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 第 3級ブトキシなどの炭素数 1 〜 6のアルコキシ、 （d ) フルォロメチル、 ジフノレオロメチル、 トリフルォロメチ ルなどの炭素数 1〜6のハロアルキル、 （e ) ヒ ドロキシ、 （f ) ァミノ、 （g ) ジ メチルァミノ、 ジェチルァミノ、 N—メチルー N—ェチルァミノなどの同一また は異なる 2つの炭素数 1〜6のアルキルを有するジアルキルァミノ、 （h )ニトロ、 ( i )シァノ、 （ j )炭素数 1〜 6のアルキルで一つ以上置換されていてもよいァ ミジノなどが挙げられる。
R 2、 環 A、 環 B、 A r、 R 5と R 6、 または R 7と R 8が結合することにより両 者がそれぞれ結合している炭素原子と炭素原子の間の結合と共に形成する場合に おける置換基を有してもよい芳香環としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 2 一インダニルなどが挙げられる。 置換基としては、 前述の （a) 〜 （j ) などが 挙げられる。
R2、 環 A、 環 B、 A r、 R5と R6、 または R7と R8が結合することにより両 者がそれぞれ結合している炭素原子と炭素原子の間の結合と共に形成する場合に おける置換基を有してもよい異原子として酸素原子、 窒素原子および硫黄原子か ら選ばれる少なくとも 1つの原子を含んだヘテロ芳香環としては、 例えば、 ピリ ジル、 フリル、 チェニル、 ピリミジニルなどが挙げられる。 置換基としては、 前 述の （a) 〜 （j ) などが挙げられる。
R3、 R4におけるハロゲンとしては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など が挙げられる。
R3、 R R9におけるアルコキシとしては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 第 3級ブトキシなどの炭素数 1〜6の ものが挙げられる。
R3、 R4におけるハロアルキルとしては、 例えば、 フルォロメチル、 ジフルォ ロメチル、 トリフルォロメチルなどの炭素数 1〜6のものが挙げられる。
R3、 R 4におけるジアルキルァミノとしては、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ、 N—メチルー N—ェチルァミノなどの同一または異なる 2つの炭素数 1〜6 のアルキルを有するものが挙げられる。
R3、 R4におけるアミ ドとしては、 R2におけるァシルとァミノ基から構成さ れる基であり、 例えば、 ホルムアミ ド、 ァセトアミド、 プロパンアミ ド、 ブタン アミ ド、 シクロへキサンカルボニルァミノ、 ベンズアミ ド、 ベンジルカルボニル ァミノなどが挙げられる。
R9におけるヒ ドロキシアルキルとしては、 たとえばヒ ドロキシメチル、 ヒ ド 口キシェチル、 ヒドロキシブコピル、 ヒ ドロキシブチルなどの炭素数 1〜 4のも のが挙げられる = 環 A、 環 B、 環 H、 E、 R 5と R s、 または R 7と R 8が結合することにより両者 がそれぞれ結合している炭素原子と炭素原子の間の結合と共に形成する場合にお ける置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキルとしては、例えば、 シクロプロピノレ、 シクロフ"チノレ、 シクロペンチ/レ、 シクロへキシ /レ、 シクロヘプ チル、 シクロォクチルなどが挙げられる。 置換基としては、 前述の （a ) 〜 （ j ) などが挙げられる。
環 A、 環 B、 R 5と R 6、 または R 7と R 8が結合することにより両者がそれぞれ 結合している炭素原子と炭素原子の間の結合と共に形成する場合における置換基 を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルケニルとしては、 上記のシクロア ルキル基から水素が 1分子脱離して環内に二重結合を 1つ有する構造のものであ り、 例えば、 2—シクロペンテ-ノレ、 2—シクロへキセニ Λ^、 2—シクロへプテ ニル、 2—シクロォクテニルなどが挙げられる。 置換基としては、 前述の （a ) 〜 （ j ) などが挙げられる。
環 A、環 B、 R 5と R 6、 または R 7と R 8が結合することにより両者がそれぞれ 結合している炭素原子と炭素原子の間の結合と共に形成する場合における置換基 を有していてもよい炭素数 5〜 8のシクロアルカジエニルとしては、 上記のシク 口アルキル基から水素が 2分子脱離して環内に二重結合を 2つ有する構造のもの であり、 二重結合は共役していてもしていなくてもよく、 例えば、 シクロペンタ ジェニノレ、 1 ， 3—シクロへキサジェニノレ、 1 , 4ーシクロへキサジェニノレ、 1 ， 3—シクロヘプタジェニル、 1 ， 4ーシクロへプタジェニル、 1 ， 3—シクロォ クタジェニル、 1 ， 4ーシクロォクタジェニル、 1 ， 5—シクロォクタジェニル などが挙げられる。 置換基としては、 前述の （a ) 〜 （j ) などが挙げられる。
A rにおける置換基を有してもよい異原子として酸素原子、 窒素原子および硫 黄原子から選ばれる少なくとも 1つの原子を含んだ縮合へテロ芳香環としては、 へテ口芳香環と芳香環もしくはへテ口芳香環同士がぉ互レ、の環の一部を共有し縮 合した構造のものであり、例えば、 1 ， 2—べンゾイソォキサゾール— 3—ィル、 1 , 2—ベンゾィソチアゾ一ノレ一 3 ル、 ィンド一ルー 3一ィル、 1一べンゾ フラン一 3—ィル、 1—ベンゾチォフェン一 3—ィルなどが挙げられる。 置換基 としては、 前述の （a) 〜 （j ) などが挙げられる。
Dにおける置換基を有してもよい炭素数 1〜 8個を有する直鎖または分枝鎖状 アルキレン鎖としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメ チレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ォクタメチレン、 メチ メチレン、 ジメチルメチレン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1， 1一ジメチ ノレエチレン、 2， 2—ジメチノレエチレン、 ェチゾレメチレン、 ジェチノレメチレン、 1—ェチノレエチレン、 2—ェチノレエチレン、 1ーメチノレトリメチレン、 1, 1一 ジメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 2， 2—ジメチルトリメチレ ン、 3—メチルトリメチレン、 3， 3—ジメチルトリメチレン、 1一ェチルトリ メチレン、 2—ェチルトリメチレン、 3—ェチルトリメチレンなどが挙げられる。 置換基としては、 （a) メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブト キシ、第 3級ブトキシなどの炭素数 1〜6のアルコキシ、 （b) ヒ ドロキシ、 （c) ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソプチリルォキシ、 ノ レ リルォキシ、 イソバレリルォキシ、 ビバロイルォキシなどの炭素数 2〜 6のァシ ルォキシ、 （d) — O— (CH2) 2— COOH、 -0- (CH2) 3— C〇OHな どの— O— （CH2) 1 -COOH (式中、 1は 1〜5の整数を示す。）、 (e) 一 O-CO- (CH2) 2— COOH、 一 O—CO— (CH2) 3— COOHなどの一
0- CO- (CH2) m-COOH (式中、 mは 1〜 3の整数を示す。） などが挙 げ'られる。
Dが分枝鎖状アルキレン鎖の場合、 分枝鎖中の炭素原子がさらに A rと結合す ることにより 4〜 8員環を形成してもよいとは、 たとえば A rがフエニルであれ ば、 Dと A rとが一体となって、 （2， 3—ジヒ ドロインデンー 2—ィル） メチル、 (2, 3—ジヒ ドロインデンー 2—ィル） ェチル、 （2， 3—ジヒ ドロインデンー
1—ィル） メチル、 2， 3—ジヒ ドロインデン一 2—ィル、 （1， 2， 3， 4ーテ トラハイ ドロー 1—ナフチル） メチル、 （1， 2， 3， 4ーテトラハイ ドロー 2— ナフチル） メチル、 （6， 7， 8， 9ーテトラハイ ドロー 5 H—べンゾシクロヘプ テン一 7—ィル） メチルなどを形成する場合をいう。 A rが異原子として酸素原 子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの原子を含んだヘテロ 芳香環基もしくは縮合へテ口芳香環基の場合も同様である。
環 A、 環 Bは同一または異なって、 フエニル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ルまたはシクロへプチルが好ましい。
Yは存在しないことにより環 Aと環 Bが独立して存在している力、 単結合、 C H 2 C H 2または C H = C Hが好ましい。
本発明における化合物において特に好適な置換基として以下の置換基を挙げる ことができる。 即ち、
R 1としては式（1 )、式（3 )、式（6 )、 または式（7 ) が好ましいが、式（1 ) がより好ましい。
Xとしては C = 0、 C = S、 N H—C = 0、 S Oまたは S〇2が好ましいが、 c = oが特に好ましい。
R 2としては水素またはアルキルが好ましいが、 水素がより好ましい。
Dとしては炭素数 2もしくは 3のアルキレン、 具体的にはエチレンまたはトリ メチレンが好ましい。 Dが分枝鎖状アルキレン鎖の場合で、 分枝鎖中の炭素原子 がさらに A rと結合することにより 4〜8員環を形成してもよい場合としては、 Dと A rとが一体となって、 （2， 3—ジヒ ドロインデン一 2 fル）メチル、 （2， 3—ジヒ ドロインデン一 2—ィル） ェチル、 （1， 2， 3， 4—テトラハイ ドロー 1一ナフチル） メチル、 （1， 2， 3， 4—テトラハイドロー 2—ナフチル） メチ ル、 （6， 7 , 8， 9—テトラハイ ドロー 5 H—べンゾシクロヘプテン一 7—ィル） メチルを形成する場合が好ましい。
A rはフエニルが好ましレ、 c置換基としては塩素原子ゃフッ素原子が好ましく、 置換基の数としては 1または 2が好ましい。
Zは炭素原子が好ましい c R1が式 （1) で示される場合、 下記式 （9) が好ましく
Figure imgf000016_0001
下記式 （10) が特に好ましい
Figure imgf000016_0002
R1が式 （3) で示される場合、 下記式 （1 1) が特に好ましい
Figure imgf000016_0003
R1が式 （6) で示される場合、 下記式 （1 2) または （13) が好ましく
Figure imgf000017_0001
下記式 （14) が特に好ましい
Figure imgf000017_0002
R1が式 （7) で示される場合、 下記式 （1 5)、 (16)、 (1 7)、 または （) が好ましい n
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
一般式 （I ) の化合物の医薬上許容しうる塩としては無機酸 （塩酸、 臭化水素 酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸など） または有機酸 （酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メ タンスゾレホン酸、 ベンゼンス/レホン酸、 p—ト /レエンスルホン酸、 カンファース ルホン酸、 ァスコルビン酸など） との酸付加塩が挙げられる。 また、 化合物の結 晶化を目的としてシュゥ酸塩とすることもできる。
一般式 （ I ) の化合物およびその医薬上許容しうる塩は水和物あるいは溶媒和 物の形で存在することもあるので、 これらの水和物 （1 Z 2水和物、 1 3水和 物、 1水和物、 3 Z 2水和物、 2水和物、 3水和物など）、 溶媒和物もまた本発明 に包含される- また一般式 ( I ) の化合物には少なくとも 2種類の光学活性体が 存在する。 これらの光学活性体もまた本発明に包含される。
一般式 （I ) に含まれる本発明化合物は、 例えば次の方法によって合成するこ とができる。 反応式において、 各記号の定義は特に示さない限り、 前記と同義で める。 1. R1が式 （1) 〜 （4) で示される場合
合成法 1
R-COOH
KCNH
(4)
Figure imgf000019_0001
(6)
この合成法は一般式 （I) において Xが C =〇、 R2が水素 Rである化合物の合
〈
成に適した方法である。 まず一般式 （1) の化合物 （式中、 JはベH Nンジル、 第 3 級ブチルォキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニルなどの有機合成化学上通 常用いられるァミンの保護基を示す。） と一般式（2) の化合物を、反応の進行を P且害しない溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化エチレン、 ァセトニトリ ル、 テトラヒドロフラン （THF)、 ジメチルホルムアミド (D F) ジメチル スルホキシド （DMSO)、またはそれらの任意の混合溶媒など） 中、有機合成化 学上通常用いられる塩基 (トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミンなど） の存在下、 冷却下〜溶媒の還流温度 （好ましくは 0°C〜室温） で、 有機合成化学 上通常用いられるァミンとカルボン酸の縮合剤 （シアノリン酸ジェチル、 1， 3 —ジシクロへキシルカルポジイミド (DCCD), 1一ェチル一3— （3，一ジメ チルァミノプロピル）カルポジィミド（ws σ I )， ベンゾトリァゾリル一 Ν—ヒ ドロキシトリスジメチルァミノホスホニゥムへキサフ /レオ口リン化物塩 (Bo p 試薬） など） を加えて反応させることで一般式 （3) の化合物を得る。 これらの 反応は通常 24時間以内で終了する。 この一般式 （3) の化合物はいつたん一般式 （2) の化合物をハロゲン化カル ボン酸、 イミダゾ一ルアミ ドなどに誘導しておき、 これと一般式 （1) の化合物 を、 有機合成化学上通常用いられる塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミンなど） の存在下、 冷却下〜溶媒の還流温度 （好ましくは 0°C〜室温） で反応させることでも得ることができる。 これらの反応も通常 24時間以内で終 了する。
さらには一般式（2) の化合物を反応の進行を阻害しない溶媒（塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩 f匕エチレン、 ァセトニトリル、 THF、 酢酸ェチ 7レ、 トルェ ン、 第 3級ブチルアルコール、 ジメ トキシェタン、 DMF、 またはそれらの任意 の混合溶媒など） 中、 有機合成化学上通常用いられる塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなど） の存在下、 冷却下〜溶媒の還流温度 （好まし くは一10〜5°C) で、 有機合成化学上通常用いられる酸クロライド （塩化ビバ ロイル、 塩化ェチルォキシカルボニル、 塩化イソブチルォキシカルボニル （I B CF) など） を加えていったん混合酸無水物とし、 その後、 一般式 （1) の化合 物を加えて反応させることでも得ることができる。 これらの反応も通常 24時間 以内で終了する。
次に一般式 （3) の化合物のァミノ基の保護基を有機合成化学上通常用いられ る条件 （4 mo 1ZL塩酸一ジォキサン、 トリフルォロ酢酸、 水素—パラジウム 炭素、臭化水素酸一酢酸など） で脱保護することで一般式（4) の化合物を得る。 これらの反応は通常 24時間以内で終了する。
一般式 （4) の化合物と一般式 （5) の化合物 （式中、 Eはメタンスルホニル ォキシ、 p -トルエンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などの有機合成化学上通常用いられる脱離基を 示す。）を、無溶媒もしくは反応の進行を阻害しない有機合成化学上通常用いられ る溶媒 （トルエン、 ァセトニトリル、 THF、 DMF、 DMS〇、 水またはそれ らの任意の混合溶媒など） 中、 有機合成化学上通常用いられる塩基 （トリェチル ァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム、 カリウム第 3級ブトキシドなど） の存在下、 冷却下〜溶媒の還流 で^させることで目的化合物である一般式 (6) の化 合物を得る。 これらの反応は通常 24時間以内で終了する。
R2における水素は有機合成化学上通常用いられる反応により各種の置換基に 変換することができる。
合成法 2
(5)
Ar Ar
U、N 』へノ
H J、 H . N、D' H2
(7) (8) 0)
Figure imgf000021_0001
(6)
—般式 (6) の化合物は以下の方法によっても合成することができる。
即ち、 一般式 (7) の化合物と一般式 （5) の化合物を合成法 1において述べた ようなァミンのアルキル化法を用いて反応させることで一般式 （8) の化合物を 得る。 '
この化合物のァミノ基の保護基を合成法 1において述べたような脱保護法を用 いて脱保護することで一般式 (9) の化合物を得る。
一般式 (9) の化合物と一般式 （2) の化合物を、 合成法 1において述べたよ うなカルボン酸とアミンの縮合方法を用いて反応させることで目的化合物である 一般式 （6) の化合物を得る。 合成法 3 丫 0.
Figure imgf000022_0001
この合成法は一般式 (I) において、 さらに Dの炭素数が 2以上である化合物 の合成に適した方法である。
—般式 (7) の化合物と一般式 (10) の化合物 （式中、 Gは炭素数 1〜7個 を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖 tを示す。 )を合成法 1におレ、て述べ たようなカルボン酸とアミンの縮合方法を用いて させることで一般式（ 11 ) の化合物を得る。
一般式 （11) の化合物のァミノ基の保護基を合成法 1において述べたような 脱保護法を用いて脱保護することで一般式 （12) の化合物を得る。
一般式 （12) の化合物に、 反応の進行を阻害しない有機合成化学上通常用い られる溶媒（ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 1， 4—ジォキサン、 THFなど） 中、 有機合成化学上通常用いられる還元剤 冰素化リチウムアルミ 二ゥム、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 ボラン （BH3) など） を加え、 ― 78 °C〜溶媒の還流 で させることで一般式 （13) の化合物を得る。 こ れらの反応は通常 24時間以内で終了する。
—般式 （13) の化合物と一般式 （2) の化合物を、 合成法 1において述べた ようなカルボン酸とァミンの縮合方法を用いて反応させることで目的ィヒ合物であ る一般式 (14) の化合物を得る。 合成法 4
D'AR
Figure imgf000023_0001
この方法は一般式 (I) において Xが C =〇、 R2が水素でない化合物の合成 に適した方法である。 ジャーナル 'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー (J. M e d. Ch em.)第 10巻、 1015頁 （ 1 967年）記載の方法に基づいて得 られる一般式 （15) の化合物のァミノ基の保護基を合成法 1において述べたよ うな脱保護法を用いて脱保護することで一般式 （16) の化合物を得る。
—般式 （16) の化合物と一般式 （ 5 ) の化合物を合成法 1におレ、て述べたよ うなァミンのアルキル化法を用いて反応させることで一般式 （1 7) の化合物を 得る。
一般式 （17) の化合物と一般式 （2) の化合物を、 合成法 1において述べた ようなカルボン酸とァミンの縮合方法を用いて反応させることで目的化合物であ る一般式 （18) の化合物を得る。
合成法 5
Figure imgf000024_0001
この合成法は一般式 （I ) において、 さらに Dの炭素数が 2以上である化合物 の合成に適した方法である。
一般式 （1 6) の化合物と一般式 (1 0) の化合物を、 合成法 1において述べ たようなカルボン酸とァミンの縮合方法を用い 反応させることで一般式（ 1 9 ) の化合物を得る。
一般式 （1 9) の化合物を合成法 3において述べたようなアミドの還元法を用 いて還元することで一般式 （20) の化合物を得る。
一般式 （20) の化合物と一般式 （2) の化合物を、 合成法 1において述べた ようなカルボン酸とァミンの縮合方法を用いて反応させることで一般式 （21) の化合物を得る。
合成法 6
Figure imgf000024_0002
この合成法は一般式 (I) において Xが NH— C =〇、 R2が水素である化合 物の合成に適した方法である。
一般式 （22) の化合物を反応の進行を阻害しない溶媒 （THF、 トルエンな ど） に'溶角早させ、 1， 1， 一カルボニルビス一 1 H—ィミダゾール （C D I ) を 加え、 冷却下〜溶媒の箭流温度 （好ましくは 0°C〜室温） で反応させ、 続いて一 般式 （9) の化合物を加え、 冷却下〜溶媒の還流温度で させることで目的ィ匕 合物である一般式 （23) の化合物を得る。
一般式 （23) の化合物は、 一般式 （22) の化合物または一般式 （9) の化 合物のどちらかを有機合成化学上通常用いられる方法でイソシアナートとしてお き、 その後もう一方と ® ^させることによつても得ることができる。
合成法 7
H2N
Figure imgf000025_0001
この合成法は一般式 （I) において Xが S02、 R2が水素である化合物の合成 に適した方法である。 一般式 (9) の化合物と一般式 （24) の化合物を の 進行を阻害しない溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化エチレン、 ァセト 二トリル、 テトラヒドロフラン （THF)、 ジメチルホルムアミド （DMF)、 ま たはそれらの任意の混合溶媒など） '中、 有機合成化学上通常用いられる塩基 （ト リェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなど). の存在下、 令却下〜溶媒の 還流温度 （好ましくは 0°C〜室温） で反応させることで目的化合物である一般式 (25) の化合物を得る。 合成法 8
Figure imgf000026_0001
一般式 (14) の化合物は以下の方法によっても合成することができる。 一般 式（4)の化合物と一般式（26) の化合物を、反応の進行を阻害しない溶媒（メ タノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 二塩化エチレン、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン (THF), ジメチゾレホルムアミド （DMF)、 またはそれらの任意の混合溶媒な ど） 中、 冷却下〜溶媒の還流温度 （好ましくは 0°C〜室温） で、 0. 1〜24時 間反応させる。 反応液に冷却下〜溶媒の還流温度 （好ましくは 0°C〜室温） で、 有機合成化学上通常用いられる還元剤 （水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノ ホウ素ナトリウムなど） を加えて冷却下〜溶媒の還流^^で反応させることで目 的化合物である一般式 （1 4) の化合物を得る。
2. R1が式 （5) 〜 （7) で示される場合
合成法 9
Figure imgf000026_0002
この合成法 一般式 ( I ) において Xが C = 0、 R2が水素である化合物の合 成に適した方法である。 一般式 （2 7 ) の化合物を反応の進行を阻害しない溶媒 (T H F、 トルエンなど） に溶解させ、 1， 1 ' —カルボニルビス一 ΓΗ—イミ ダゾ一ル （C D I ) を加え、 冷却下〜溶媒の還流温度 （好ましくは 0 °C〜室温） で反応させ、 続いて一般式 （9 ) の化合物を加え、 冷却下〜溶媒の還流温度で反 応させることで一般式 （2 8 ) の化合物を得る。
一般式 （2 8 ) の化合物は、 一般式 （9 ) の化合物を有機合成化学上通常用い られる方法でイソシアナートとしておきその後、 一般式 （2 7 ) の化合物と反応 させることでも得ることができる。
R 2における水素は有機合成化学上通常用いられる反応により各種の置換基に 変換することができる。 なお、 合成原料となる一般式 （1 ) の化合物をはじめと するアミン化合物や一般式 （2 ) の化合物をはじめとするカルボン酸化合物など は、 いずれも公知の化合物であるか、 公知の化合物から有機合成化学上通常用い られる反応により容易に導くことができるものである。
このようにして得られる本発明化合物は S結晶法、 カラムクロマト法などの常 法により単離精製することができる。 得られる生成物がラセミ体であるときは、 たとえば光学活性な酸を用いた分別再結晶や光学活性な担体を充填したカラムを 通すことにより、 所望の光学活性体に分割することができる。 個々のジァステレ ォマ一は分別結晶化、 クロマトグラフィ一などの手段によつて分離することがで きる。 また、 光学活性体は光学活性な原料化合物などを用いることによつても得 られる。 立体異性体は再結晶法、 カラムクロマト法などにより単離することがで きる。
本発明のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上許容しうる 塩を医薬として用いる場合、 これらを製剤上許容しうる担体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤など） と混合して得られ る医薬組成物あるいは製剤 （錠剤、 ピル剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロッ プ剤、 ェマルジヨン剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤、 注射剤、 点滴剤あるい は坐剤など） の形態で経口的または非経口的に投与することができる。 医薬組成 物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。 本明細書において、 非経 口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射あるいは点滴法などを 含むものである。
注射用調剤、 たとえば無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、 適当な分 散化剤または湿化剤および懸濁化剤を用レヽて当該分野で知られた方法で調製する ことができる。 その無菌注射用調剤は、 また、 たとえば水溶液などの非毒性の非 経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液また は懸濁液であってもよレ、。 使用することのできるべヒクルあるいは溶剤として許 されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等張食塩液などがあげられる。 さらに、 通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いることができる。 この ためには、 いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、 天然あるいは合成あるいは 半合成の脂肪性油または脂肪酸、 そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノ あるいはジあるいはトリグリセリ ド類も包含される。
直腸投与用の坐剤は、 その薬物と適当な非刺激性の補形剤、 たとえば、 ココア バタ一やポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが、 腸管の温度 では液体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するものなどと混合して製造すること ができる。
経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル 剤などの上記したものがあげられる。 そのような剤型において、 活性成分化合物 は少なくとも一つの添加物、 たとえばショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 マンニトー ル、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート類、 キチン 類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成または半合成のポリマ一類またはグ リセリ ド類と混合することができる。 そのような剤型物は、 また、 通常の如く、 さらなる添加物を含むことができ、 たとえば不活性希釈剤、 マグネシウムステア レートなどの滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン類などの保存剤、 ァスコルビン酸、 ひ一トコフユロール、 システィンなどの抗酸化剤、 崩壊剤、 結合剤、 増粘剤、 緩 衝剤、 甘味付与剤、 フレーバー付与剤、 パーフューム剤などがあげられる。 錠剤 およびピル剤はさらにェンテリックコ一ティングされて製造されることもできる。 経口投与用の液剤は、 医薬として許容されるェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリ キシル剤、 懸濁剤、 溶液剤などがあげられ、 それらは当該分野で普通用いられる 不活性希釈剤、 たとえば水を含んでいてもよい。
本発明のピロリジン化合物、 光学活性体またはそれらの医薬上許容しうる塩は 強力な 5— HT 2受容体拮抗作用を有し、 血小板凝集抑制作用のほか末梢循環改 善作用、 涙液分泌促進作用を併せ持つ。 従って、 本発明化合物は血栓塞栓症、 慢 性動脈閉塞症、 間歇性跛行、 虚血性心疾患、 脳血管障害、 末梢循環障害、 偏頭痛、 糖尿病性末梢神経障害、 帯状疱疹後神経痛、 緑内障、 ドライアイ、 眼球乾燥症、 乾燥性角膜炎などの疾患の治療薬として有効である。
投与量は年齢、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間、 投与方法、 排 泄速度、 薬物の組合せ、 患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、 そ れらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 本発明化合物、 その光学活性 体またはそれらの医薬上許容しうる塩は、 低毒性で安全に使用することができ、 その 1 日の投与量は、 患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路などによって 異なるが、 たとえば非経口的には皮下、 静脈内、 筋肉内または直腸内に、 約 0. 01〜5 Omg/人ノ日、 好ましくは 0· 01〜2 OmgZ人 日投与され、 ま た経口的には約 0. 01〜1 50mg Z人 Z日、 好ましくは 0. 1〜： l O Omg /人/日投与されることが望ましい。
実施例
以下、 本発明を原料合成例、 実施例、 製剤処方例および実験例により詳細に説 明する力；、 本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
原料合成例 1
(S) -N- ( 1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカル ボキサミド （実施例 13に記載） 10. 5 gをェタノール 100m lに溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 5 gを加えて室温で撹拌した。 反応液にヒ ドラジン 1水 和物 1. 5m lを加えて 1時間加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 セライ トを用いて 10%パラジウム一炭素を除去した。 濾液を濃縮して得られた残渣に I PE (イソプロピルエーテル）を加えて析出した結晶を濾取し、 （S)— N—(ピ 口リジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 7. 2 gを得る。 融点 186〜 1 88 °C
原料合成例 2
(S) _ 3—第 3級ブチルォキシカルボニルアミ ドピロリジン 3. O gと 2— ブロモェチルベンゼン 3. 3 gを DMF 60m 1に溶解し、 炭酸カリウム 6. 7 gを加えて 60 ¾で 3時間加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧で留去して得 られた残渣をク口口ホルムに溶解した- 炭酸力リゥム水溶液で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一に付し、 クロロホルム：メタノール =40 ： 1流出分を濃縮し、 (S)一 3—第 3級ブチルォキシカルボニルアミド _1 _ (2—フエニルェチル） ピロリジン 4. 4 gを得る。
(S) —3—第 3級ブチルォキシカルボニルアミ ドー 1— (2—フエ二ルェチ ル） ピロリジン 4 · 4 gを氷冷下トリフルォロ酢酸 10m lに溶解し、 一時間室 温で撹拌した。 反応終了後反応液にクロロホルムを加え炭酸力リゥム水溶液で液 性をアルカリ性とした。 クロ口ホルムで 2回抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧で留去して （S) —3—アミノー 1一 （2—フエニルェチル） ピ 口リジン 2. 3 gを得る。
JH-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 62- 1. 76 (l Η, m)， 2. 13— 2. 84 ( 10 H, m)， 3. 44— 3. 53 (l H, m)， 7. 1 2— 7. 30 (5 H, m)
原料合成例 3
(S) 一 3—第 3級ブチルォキシカルボニルアミ ドピロリジン 5. O gと 2— (4一フルオロフェニル） ェチル p— トルエンスルホナート 9. 5 gを DMF 1 00m lに溶解し、 炭酸力リウム 10 gを加えて 60 °Cで 3時間加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧で留去して得られた残渣をクロ口ホルムに溶解した。 炭 酸力リウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム： メタノール =40： 1流出分を濃縮し、 （S)— 3—第 3級ブチルォキシカルボ二 ルアミ ドー 1_ (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン 8. O gを 得る。
(S) 一 3—第 3級ブチルォキシカルボニルアミ ド— 1一 （2— (4—フルォ 口フエニル） ェチル） ピロリジン 8. 0 gを氷冷下トリフルォロ酢酸 5 Om 1に 溶解し、 一時間室温で撹拌した。 反応終了後反応液にクロ口ホルムを加え炭酸力 リゥム水溶液で液性をアル力リ性とした。 クロ口ホルムで 2回抽出し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して （S) —3—ァミノ一 1一 （2— (4 —フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン 5. 5 gを得る。
H— NMR (CDC 13) δ ： 1. 62- 1. 76 ( 1 H， m)， 2. 1 5— 2. 83 (10 H, m), 3. 45— 3. 56 ( 1 H， m), 6. 90-7. 04 (2H， m), 7. 1 2-7. 23 (2H， m)
原料合成例 4
1一べンジルー 3— (p—トルエンスルホニルォキシ） ピロリジン 3· 3 gと ァニリン 1. 3 gを混合して 1 60 で 3時間加熱攪拌した。 反応終了後室温ま で冷却し炭酸力リゥム水溶液を加えク口口ホルムで抽出した。 硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィ一に付し、 クロ口ホルム ：メタノール =40 ： 1流出分を濃縮し、 3—ァニ リノ一 1—ベンジルピロリジン 1. 2 gを得る。
3—ァユリノー 1—ベンジルピロリジン 1. 2 gをエタノール 20 m 1に溶解 し、 10 %パラジウム一炭素 0. 5 gを力!]えて室温で撹拌した。 反応液にヒ ドラ ジン 1水和物 0. 24 gを加えて 2時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、 セライ トを用いて 10%パラジウム一炭素を除去した。 濾液を濃縮して 3—ァニ リノピロリジン 0. 67 gを得る。 3—ァニリノピロリジン 0, 67 gと 2— (4—フノレオロフェニル） ェチル p -トルエンスルホナ一ト 1. 2 gをァセトニトリル 2 Om 1に溶解し、 炭酸力リ ゥム 2 gを加えて 3時間還流した。 反応終了後、 溶媒を減圧で留去して得られた 残渣を酢酸ヱチルに溶解した。 炭酸カリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 クロ口ホルム ：メタノール =20 ： 1流出分を濃縮し、 3—ァ 二リノ一 1一 （2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン 0, 83 gを 得る。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 62— 1. 76 ( 1 Η, m)， 2. 24— 2. 91 (9H， m)， 3. 80— 4. 06 ( 2 H, m), 6. 58 (2H， d， J = 6 H z), 6. 70 (1H， t , J = 7 H z), 6. 90- 7. 04 ( 2 H， m), 7. 10-7. 22 (4 H, m)
原料合成例 5
3—ァニリノピロリジンと 2—ブロモェチ /レベンゼンを用いて原料合成例 5と 同様に反応させ、 3—ァニリノ一 1— (2—フエニルェチル） ピロリジンを得る。 原料合成例 6
3—メチルァミノピロリジンと 2—プロモェチルベンゼンを用いて原料合成例 5と同様に反応させ、 3—メチルァミノ一 1— (2—フエニルェチル） ピロリジ ンを得る。
原料合成例 7
3—メチルァミノピロリジンと 2— (4—フルオロフェニル） ェチル p—トル エンスルホナ一トを用いて原料合成例 5と同様に反応させ、 3—メチルァミノ一 1一 （2— (4—フルオロフュニル） ェチル） ピロリジンを得る。
原料合成例 8
(R) — N— （ 1一べンジルピロリジン一 3—ィル） 一1—ァダマンタンカル ボキサミ ド 5 gを原料合成例 1と同様の条件で反応させ、 （R) — N— （ピロリジ ンー 3—^ fル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド 3. 5 gを得る。 融点 1 87 Ί 8 9 °C
上記の原!^成例で得られる化合物の構造式は次の通りである c
2
Figure imgf000033_0001
4.
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0004
実施例 1
(S) _N— (ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド 3. 9 gと 2—ブロモェチルベンゼン 2. 9 gを DMFに溶解し、 炭酸カリウムを加 えて 70°Cで 5時間加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧で留去して得られた 残渣に酢酸ェチルを加えて飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を減圧で留去して得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム： メタノー ル =30 ： 1流出分を濃縮した。 得られた残渣に I PEを加えて析出した結晶を 濾取し、 （S) — N— (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一1 —ァダマンタン力 ボキサミ ド 4. 3 gを得た。 融点 1 1 9〜121°C
実施例 2
(S) -N- (ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 4 8 gと 2— (4—フノレ才ロフエ二ノレ） ェチノレ p—トノレエンスノレホナート 38 eを 実施例 1と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2— （4—フルオロフェ ニル） ェチル） ピロリジン一 3—^ fノレ） 一 1—ァダマンタン力ノレボキサミ ド 65 gを得た。 融点 1 14〜； I 16°C。 得られた遊離塩基体 65 gを酢酸ェチルに溶 解し、 20 %塩酸一ィソプロパノ一ル溶液 35 gを加え、 冷却後析出した結晶を 濾取し、 57. 4 gを得た。 また濾液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸ェチル を加え、 冷却後析出した結晶を濾取し、 10. 9 gを得た。 得られた結晶はあわ せてエタノール 40 OmLと水 1 500 m Lの混合溶媒から活性炭を用いて再結 曰
s曰し、 （S) -N- (1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一
3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド塩酸塩 1水和物 54 gを得た。 融点 201〜204。C. — NMR (DMSO— d6) 6 ： 1. 58— 2. 0 5 (16H， m), 2. 05-2. 45 (l H， .m)， 2. 90— 3. 82 (8H， m)， 4. 27-4. 60 (1 H， m), 7. 10— 7. 23 (2H, m)， 7. 2 8-7. 40 (2H， m), 7. 71— 7. 91 (l H, m)， 10. 99— 1 1. 18 (0. 4H， m)， 1 1. 1 8— 1 1. 41 (0. 6 H， m). An a l . C a 1 c d. f o r C23H31 FN20. HC 1. H20 : C， 65. 00 ; H， 8. 06 ; N, 6. 59. Fo un d : C， 64. 95 ; H, 7. 87 ; N, 6. 8 実施例 3
(S) -N- (ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 38 gと 2— (4—クロ口フエニル） ェチル p—トルエンスルホナート 0. 57 gを実施例 1と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2- (4ークロロフ ェニル） ェチル） ピロリジン一 3 ル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド 0. 13 gを得た。 融点 94〜 95°C
実施例 4
(S) — N— (ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 38 gと 2— （4—メ トキシフエニル） ェチル p—トルエンスルホナート 0. 5 6 gを実施例 1と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1一 （2— (4—メ トキ シフエ二ル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 1 1 gを得た。 融点 81〜 83 °C
実施例 5
(S) -N- (ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド 0. 5 gと 2— （4一トリフルォロメチルフエニル） ェチル p—トルエンスルホナ一 ト 0. 69 gを実施例 1と同様の条件で反応させ、 同様の後処理を行ったのち 3 0%塩酸一イソプロパノールで塩酸塩として （S) -N- (1— (2— (4—ト リフゾレオロメチノレフエニスレ） ェチノレ） ピロリジン一 3—ィノレ） 一1—ァダマンタ ンカルボキサミ ド塩酸塩 1/2水和物 0. 51 gを得た。 融点 214~215°C 実施例 6
(S) -N- (ピロリジン一 3—^ ル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 1. 0 gと 2— （4一シァノフエニル） ェチル p—トルエンスルホナート 1. 2 gを ァセトニトリルに溶解し、 炭酸力リウムを加えて 70。じで 5時間加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧で留去して得られた残渣に酢酸ェチルを加えて飽和食塩 水で洗浄した。 溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク口マト グラフィ一に付し、 クロ口ホルム ： メタノール =30 ： 1流出分を濃縮した。 得 られた残渣に I PEを加えて析出した結晶を濾取し、 （S)— N— (1— (2— (4 一シァノフエニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一1ーァダマンタンカルボ キサミ ド 1. 1 gを得た。 融点 104〜： I 05 °C
実施例 7
(S) 一 N— （1一 （2— （4—シァノフユニル） ヱチル） ピロリジン一 3— ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ドを 30%塩酸一エタノールに溶解し、 5°Cで 24時間放置する。 析出した結晶を濾取し、 アンモニア一エタノールに溶 解し、加熱還流する。 反応終了後、溶媒を減圧で留去し、析出した結晶を濾取し、 (S) -N- (1— (2— （4一アミジノフエニル） ヱチル） ピロリジン一 3— ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド塩酸塩を得た。
実施例 8
(S) -N- (ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ドと 2— （4一ブロモフエニル） ェチル p—トルエンスルホナートを実施例 6と同様 の条件で反応させ、 （S) — N— （1— (2— (4—ブロモフエニル） ェチル） ピ 口リジン一 3— ^ fル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ドを得た。
実施例 9
(S) 一 N— （ピロリジン一 3 _ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 5 gと 2_ (3—フルオロフェニル） ェチル p—トルエンスルホナ一ト 0. 59 gを実施例 6と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2— (3—フルォロ フエニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） _ 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 22 gを得た。 融点 87〜 89 °C
実施例 10
(S) — N— （ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 5 gと 2— ( 2—フスレオ口フエニル） ェチノレ p—トルエンスルホナ一ト 0. 59 gを実施例 6と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2— （2—フルォロ フエニル） ェチル） ピロリジン一 3 fル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 22 gを得た。 融点 106〜： 108。C
実施例 1 1
(S) 一 N— (ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 5 gと 2— （3 _トリフルォロメチルフエニル） ェチル p—トルエンスルホナ一 ト 0. 69 gを実施例 1と同様の条件で反応させ、 同様の後処理を行ったのち 3 0%塩酸一イソプロパノールで塩酸塩として （S) — N— (1— (2— （3—ト リフノレオロメチルフエニル） ェチル） ピロリジン一 3 ル） 一 1ーァダマンタ ンカルボキサミ ド塩酸塩 1水和物 0. 44 gを得た。 融点 1 60〜： I 63 °C 実施例 1 2
(S) 一 N— （ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 5 gと 2— （2—トリフルォロメチルフエニル） ェチル p—トルエンスルホナ一 ト 0. 69 gを実施例 1と同様の条件で反応させ、 同様の後処理を行ったのち 3 0%塩酸一^ f ソプロパノールで塩酸塩として （S) -N- (1一 （2— （2—ト リフノレオロメチルフエニル） ェチル） ピロリジン一 3—^ ル） _1ーァダマンタ ンカルボキサミ ド塩酸塩 1水和物 0. 44 gを得た。 融点 1 27〜 1 28 °C 実施例 13
(S) 一 3一アミノー 1—ベンジルピロリジン 10 gと トリエチルァミン 24 m 1を DMF 100m lに溶解し、 氷冷下で塩化 1ーァダマンタンカルボニル 1
2. 4 gを加えた。 室温でー晚撹拌し、 溶媒を減圧で留去したのち残渣に酢酸ェ チルを加えて飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリ カゲノレカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロロホゾレム：メタノ一/レ= 30 : 1 流出分を濃縮した。 得られた残渣に I PEを加えて析出した結晶を濾取し、 （S) — N— （1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 14. 8 gを得た。 融点 130〜： L 32 °C
実施例 14
(S) 一 N— (ピロリジン一 3—^ fル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド 0. 38 gと 3—ブロモプロピルベンゼン 0 · 3 7 gを実施例 1と同様の条件で反応 させ、 （S) — N— （1— (3—フエニルプロピル） ピロリジン一 3 fル） 一 1 —ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 1 2 gを得た。 融点 1 1 8〜1 20°C 実施例 1 5
(S) 一 N— （ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド 0. 5 gと 3— (4—フルオロフェニル） プロピル p—トルエンスルホナート 0. 9
2 gを実施例 6と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (3— （4一フルォ 口フエニル） プロピル） ピロリジン一 3 ル） 一 1ーァダマンタンカルボキサ ミ ド 0. 1 5 gを得た。 融点 1 14〜： L 15 °C
実施例 16
(S) — N— （ピロリジン一 3 fル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド 0. 5 gと 3— (4—クロ口フエニル） プロピル p—トルエンスルホナ一ト 0. 97 gを実施例 6と同様の条件で反応させ、 （S) — N— （1一 （3— （4—クロロフ ェニル） プロピル） ピロリジン— 3—ィル） _ 1ーァダマンタンカルボキサミ ド 0. 26 gを得た。 融点 1 1 7〜 1 1 9 °C
実施例 17
(S) 一 N— （ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド 0.
38 gと 4—プロモブチルベンゼン 0. 39 gを実施例 1と同様の条件で反応さ せ、 （S) -N- (1一 （4一フエニルブチル） ピロリジン一 3—ィル） — 1ーァ ダマンタンカルボキサミ ド 0. 073 gを得た。 融点 82〜 84 °C
実施例 1 8
(S) — N— （ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド 0. 5 gと （2， 3—ジヒ ドロインデン一 2 _ィル） メチル p—トルエンスルホナ一 ト 0. 91 gを実施例 6と同様の条件で反応させ、 同様の後処理を行ったのち 3 0%塩酸一イソプロパノールで塩酸塩として （S) -N- (1一 ((2, 3—ジヒ ドロインデン一 2—ィル） メチル） ピロリジン一 3—ィル） 一1ーァダマンタン カルボキサミ ド塩酸塩 1水和物 0. 45 gを得た。 融点 24；!〜 243 °C 実施例 1 9 (S) 一 N— (ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミドと (2, 3—ジヒ ドロインデン一 1一ィル） メチル p—トルエンスルホナ一トを実 施例 6と同様の条件で反応させ、 （S) — N— （1一 （（2， 3—ジヒドロインデ ン一 1一ィル） メチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサ ミドを得た。
実施例 20
(S) -N- (ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ドと (1， 2， 3， 4ーテトラハイ ドロナフタレン一 1 _ィル） メチル p—トルエン スルホナ一トを実施例 6と同様の条件で反応させ、 （S) — N— （1一 （（1， 2， 3， 4ーテトラハイドロナフタレン一 1 fル） メチル） ピロリジン一 3—^ fル） ― 1ーァダマンタンカルボキサミ ド塩酸塩 5 Z4水和物を得た。 融点 140〜1 42°C
実施例 21
(S) -N- (ピロリジン一 3—ィ — 1ーァダマンタンカルボキサミドと (1, 2， 3， 4—テトラハイ ドロナフタレン一 2—ィル） メチル ρ—トルエン スルホナ一トを実施例 6と同様の条件で反応させ、 (S) 一 Ν— （1一 （（1， 2, 3， 4—テトラハイ ドロナフタレン一 2—ィル） メチル） ピロリジン一 3—^ fル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ドを得た。
実施例 22
(S) -N- (ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 1. O gと 2— / f ンダノン 0. 7 g、 および触媒量の p—トルエンスルホンアミ ドを トルエン 2 Om 1に溶解し、 ディ一ンスタークをつけてー晚加熱還流した。 溶媒 を濃縮して得られた残渣をメタノール 20m 1に溶解し、 氷冷下で水素化ホウ素 ナトリウム 0. 6 gを加えた： 反応終了後、 溶媒を濃縮して水を加え、 クロロホ ルムで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去して得られた残 渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一に付した。 クロロホ /レム ：メタノール = 20 : 1流出分を濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 30%イソプ ロパノール一塩酸を加えて析出した結晶を濾取して （S) -N- (1— (2, 3 ージヒ ドロインデンー 2—ィ Λ^) ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタン力 ルポキサミ ド塩酸塩 1/10水和物 0. 53 gを得た。 融点 278〜 279 °C 実施例 23
ジフエニル酢酸 0. 75 gと （S) — 3—ァミノ一 1一 （2—フエニルェチル） ピロリジン 0. 67 gを DMF 10m 1に溶解し、 トリェチルァミン 1. 4m l をくわえて氷冷下でシァノリン酸ジェチル 0. 67m lを加えた。 反応終了後、 溶媒を減圧で留去して得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、炭酸力リゥム水溶液、 続レ、て飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧で留去し て得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付した。 クロ口ホル ム ：メタノール =30 ： 1流出分を濃縮して （S) -N- (1— (2—フエニル ェチル） ピロリジン一 3 fル） ジフエ二ルァセタミ ド 0. 77 gを得た。 この 化合物をアセトン 3 m 1に溶解し、 シユウ酸 0. 18 gをアセトン 3m 1に溶解 して加え、析出した結晶を濾取してアセトンで洗浄し、 （S) -N- (1 - (2- フエニルェチル） ピロリジン— 3—ィル） ジフエ二ルァセタミ ドシユウ酸塩を得 た。 融点 191〜： I 92°C
実施例 24
ジフエニル酢酸と （S) — 3—ァミノ一 1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル）ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S)— N— (1—（2 - (4—フ /レオ口フエ二/レ） ェチノレ） ピロリジン一 3—ィル） ジフエニルァセタ ミドシュゥ酸塩 1 / 4水和物を得た。 融点 1 56〜： 158 °C
実施例 25
ジシクロへキシル酢酸と （S) — 3—アミノー 1— (2—フエニルェチル） ピ 口リジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1一 （2—フヱニ ルェチル） ピロリジン一 3—ィル） ジシク口へキシルァセタミ ドを得た。
実施例 26
ジシクロへキシル酢酸 0. 45 gと （S) —3—ァミノ一 1一 （2— （4ーフ ルオロフェニル） ェチル） ピロリジン 0. 42 gを実施例 23と同様の条件で反 応させ、 （S) — N— （1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン 一 3—ィル） ジシクロへキシルァセタミ ド 0. 22 gを得た。 融点 1 22〜 1 2 4°C
実施例 27
2—シクロペンチルフエニル酢酸 0. 39 gと （S) — 3—ァミノ一 1一 （2 —フエニルェチル） ピロリジン 0. 3 gを実施例 23と同様の条件で反応させ、 N— ((S) 一 1一 （2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一2—シクロ ペンチルフエエルァセタミ ド 0. 13 gを得た。 融点 1 1 7〜1 1 9。C
実施例 28
2—シクロペンチルフエニル酢酸と （S) —3—アミノー 1一 （2— (4—フ ルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 N - ((S) — 1— (2— （4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3 fル） 一 2—シクロペンチルフエ二ルァセタミ ドを得た。
実施例 29
フゾレオレン一 9一力ルボン酸と （S) — 3—ァミノ一 1一 （2—フエ二/レエチ ル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S) — N— （1— (2- フエニノレエチル） ピロリジン— 3—ィノレ） 一 1一フルオレン一 9一カルボキサミ ドを得た。
実施例 30
フルオレン一 9—カルボン酸と （S) — 3—ァミノ一 1— (2— （4—フルォ 口フユニル） ェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S) — N— (1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1一フルオレン一 9一カルボキサミ ドシユウ酸塩を得た。 融点 1 52〜1 54°C 実施例 31
9， 10—ジヒ ドロアントラセン一 9—カルボン酸と （S) —3—アミノー 1 一（2—フヱニルェチル）ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、（S) — N— ( 1 - (2—フエ-ルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 9， 1 0—ジヒ ドロアントラセン一 9—カルボキサミ ドを得た。
実施例 32
9， 10—ジヒ ドロアントラセン一 9一力ルボン酸と （S) —3—アミノー 1 — (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条 件で反応させ、 （S) — N— (1— (2— (4—フルオロフヱニル） ェチル） ピロ リジン一 3—^ fル） 一9， 10—ジヒ ドロアントラセン一 9一カルボキサミ ドを 得た。
実施例 33
1 0, 1 1—ジヒ ドロ一ジベンゾ [a, d] シクロヘプテン一 5—カルボン酸 と （S) — 3—アミノー 1— (2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 23と 同様の条件で反応させ、 （S) — N— （1一 （2—フエニルェチル） ピロリジン— 3 fル） 一1 0， 1 1ージヒ ドロ一ジベンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5— カルボキサミドを得た。
実施例 34
10， 1 1—ジヒ ドロ一ジベンゾ [ a， d ] シクロヘプテン一 5—力ルボン酸 0. 57 gと （S) — 3—アミノー 1— (2— （4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン 0. 42 gを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S) — N— （1— (2— （4一フルオロフヱニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 10， 1 1 ージヒ ドロ一ジベンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5—カルボキサミ ドを得た。 この化合物をァセトン 3m 1に溶解し、 シユウ酸のァセトン溶液を加え、 析出し た結晶を濾取してアセトンで洗浄し、 （S) — N— （1— (2- (4一フルオロフ ェニル）ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 10， 1 1ージヒ ドロ一ジベンゾ [ a， d] シクロヘプテン一 5—カルボキサミ ドシユウ酸塩 0. 24 gを得た。 融点 1 78〜 1 79。C
実施例 35
ジベンゾ [a. d] シクロヘプテン一 5—力ルボン酸と （S) —3—ァミノ一 1 - (2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 (S) -N- (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） ジベンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5—カルボキサミドを得た。
実施例 36
ジベンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5—カルボン酸と （S) —3—アミノー 1— (2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の 条件で反応させ、 （S) — N— （1一 （2— （4一フルオロフェニル） ェチル） ピ 口リジン一 3 fル） ジベンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5—カルボキサミ ド を得た。 融点 1 27〜 1 28 °C
実施例 37
9ーキサンテニルカルボン酸と （S) —3—アミノー 1一 （2—フエ二ルェチ ル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1一 （2— フエ-ルェチル） ピロリジン一 3—ィノレ） — 9—キサンテニルカルボキサミドを 得た。
実施例 38
9ーキサンテュルカルボン酸と （S) — 3—ァミノ一 1— (2— (4—フルォ 口フエニル） ェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S) — N— (1— （2— （4—フルオロフヱニル） ヱチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 9—キサンテニルカルボキサミ ドを得た。
実施例 39
9一チォキサンテニルカルボン酸と （S) — 3—ァミノ一 1一 （2—フエニル ェチル）ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S)— N— (1—（2 —フエニルェチル） ピロリジン一 3—^ ル） 一 9一チォキサンテュルカルボキサ ミ ドを得た。
実施例 40
9一チォキサンテュルカルボン酸と （S) — 3—アミノー 1一 （2— (4—フ ルオロフヱニル）ェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、（S) -N- (1— (2— （4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン— 3—ィル） — 9一チォキサンテニルカルボキサミ ドを得た。
実施例 41
ビス （2—ピリジル） 酢酸と （S) — 3—アミノー 1— (2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2—フエ ニルェチル） ピロリジン _ 3一ィル） ビス （ 2—ピリジル） ァセタミ ドを得た。 実施例 42
ビス （2—ピリジル） 酢酸と （S) —3—アミノー 1 _ (2— （4一フルォロ フエニル）ェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S) — N - (1一 (2- (4一フルオロフュニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） ビス
( 2—ピリジル） ァセタミ ドを得た。
実施例 43
2 - (2—ピリジル） フエニル酢酸と （S) — 3—ァミノ一 1— (2—フエ二 ルェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S) — N— （1一 (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3 fル） 一2— (2—ピリジル） フエ二 ルァセタミ ドを得た。
実施例 44
2— （2—ピリジル） フエニル酢酸と （S) — 3—ァミノ一 1一 （2— （4— フルオロフヱニル） ェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、
(S) -N- (1— (2- (4ーフノレオロフェニル） ヱチル） ピロリジン一 3— ィル） 一 2— ( 2—ピリジル） フェニルァセタミ ドを得た。
実施例 45
ジフエニルァミンを THFに溶解し、 1， 1 ' —カルボニルビス一 1 H—イミ ダゾールを加えて室温で一晩撹拌した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣に （S) — 3 —アミノー 1— (2—フエニルェチル） ピロリジンと トルエンを加えて加熱還流 した。 反応終了後、 反応液を炭酸カリウム水溶液、 続いて飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去し、 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィーで精製し、 （S) — 1， 1ージフエニル一 3— ( 1 - (2—フ ェニルェチル） ピロリジン一 3 ル） ウレァを得た。
実施例 46
ジフエ-ノレァミンと （S) —3—ァミノ一 1一 （2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 45と同様の条件で反応させ、 （S) _ 1， 1ージフ ェニル一3— (1— (2— (4—フノレオロフェニノレ） ェチノレ） ピロリジン一 1— ィル） ウレァを得た。
実施例 47
ジシクロへキシルァミンと （S) — 3—ァミノ一1— (2—フエ二ルェチノレ） ピロリジンを実施例 45と同様の条件で反応させ、 （S)— 1， 1—ジシクロへキ シル _3— （1一 （2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） ウレァを得た。 実施例 48
ジシクロへキシルァミン 0. 48 gと （S) — 3_アミノー 1— (2— (4— フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン 0. 5 gを実施例 45と同様の条件で反 応させ、 （S) —1， 1—ジシクロへキシルー 3— (1— (2- (4—フルオロフ ェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） ゥレア 0. 064 gを得た。 融点 97 〜 98°C
実施例 49
5， 6—ジヒ ドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b， f ] ァゼピンと （S) — 3—アミ ノ一 1— ( 2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 45と同様の条件で反応さ せ、 1 1一 （1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 力ルバモイル —5， 6—ジヒ ドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b， f ] ァゼピンを得た。
実施例 50
5， 6—ジヒ ドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b， f ] ァゼピンと （S) — 3—アミ ノ一 1一 （2— （4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 45と同 様の条件で反応させ、 1 1— (1一 （2— （4一フルオロフェニル） ェチル） ピ 口リジン一 3—ィル） 力ルバモイルー 5， 6ージヒ ドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b， f ] ァゼピンを得た。
実施例 51
1一アミノアダマンタン 0. 4 gを THF 1 Om 1に溶解し、 1， 1 ' 一カル ボニルビス一 1 H—ィミダゾール 0. 6 gを加えて室温でー晚撹拌した。 溶媒を 減圧で留去し、 残渣に （S) — 3—アミノー 1— (2—フエニルェチル） ピロリ ジン 0. 5 gと トルエン 1 Om 1を加えて 6時間加熱還流した。 反応終了後、 反 応液に酢酸ェチルを加えて反応液を炭酸カリウム水溶液、 続いて飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム ： メタノール =20 ： 1流出分 を濃縮して得られた残渣にァセトン 3 m 1を加え、 30%ィソプロパノール一塩 酸を加えて析出した結晶を濾取し、 （S) — 1— (1—ァダマンチル） 一3— (1 ― (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） ゥレア塩酸塩 1/5水和物を 得た。 融点 201〜 202 °C
実施例 52
1一アミノアダマンタンと （S) —3—アミノー 1一 （2— （4一フルオロフ ェニル）ェチル） ピロリジンを実施例 51と同様の条件で反応させ、 （S) — 1— (1ーァダマンチル） 一3— ( 1 - (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピ 口リジン一 3—ィル） ウレァを得た。
実施例 53
3—ァニリノ一 1— (2—フエ-ルェチル） ピロリジンを DMFに溶解し、 ト リエチルァミンを加えて氷冷下で塩化 1—ァダマンタンカルボ-ルを加えた。 反 応終了後、 反応液に酢酸ェチルを加えて反応液を炭酸カリウム水溶液、 続いて飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去し、 得られ る残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 N—フエ二ルー N— (1— （2 一フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド を得た- 実施例 54 3—ァニリノ一 1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンと塩 化 1—ァダマンタンカルボニルを実施例 53と同様の条件で反応させ、 N—フエ 二ルー N— (1— (2— （4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—^ ル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ドを得た。
実施例 55
(S) — N—メチル一 N— （ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカル ボキサミ ドと （2—プロモェチル）ベンゼンを実施例 1と同様の条件で反応させ、 (S) — N—メチル一 N— ( 1 - (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） ― 1ーァダマンタンカルボキサミ ドを得た。
実施例 56
(S) —N—メチル一 N— (ピロリジン一 3—ィル） 一1ーァダマンタンカル ボキサミ ド 0. 5 gと 2_ (4—フノレオロフェニル） ェチノレ p— トノレエンスノレホ ナート 0.6 gを実施例 1と同様の条件で反応させ、 （S)— N—メチル一 N—（1 - (2- (4—フルオロフェニル） ェチノレ） ピロリジン一 3—ィ,レ） 一 1—ァダ マンタンカルボキサミ ド塩酸塩 1 / 2水和物 0. 3 gを得た。 融点 253〜 25 4°C
実施例 57
7—ノルボルナジェンカルボン酸と （S) — 3—ァミノ一 1— (2—フエニル ェチル）ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S)— N— (1—（2 一フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィノレ） 一 7—ノルボルナジェンカルボキサ ミ ドを得た。
実施例 58
7—ノルポルナジェンカルボン酸と （S) — 3—ァミノ一 1 _ (2— （4ーフ ルオロフヱニル）ェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 (S) 一 N— (1— ( 2 - (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—^ ル） 一 7—ノルボルナジェンカルボキサミ ドを得た。
実施例 59 7—ノルボルナンカルボン酸と （S) — 3—ァミノ一 1一 （2—フエ二ルェチ ル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S) — N— （1一 (2- フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 7—ノルボルナンカルボキサミ ドを 得た。
実施例 60
7—ノルボルナンカルボン酸と （S) — 3—アミノー 1— (2— （4一フルォ 口フエニル） ェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 （S) — N- (1— (2— （4一フルオロフェ-ノレ） ヱチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 7—ノルポルナンカルボキサミ ドを得た。
実施例 61
1ーシクロへキシル _ 1ーシクロペンタンカルボン酸と （S) — 3—ァミノ一 1 - ( 2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の条件で反応させ、 (S) -N- (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—^ fル） 一 1ーシク 口へキシルー 1—シク口ペンタンカルボキサミ ドを得た。
実施例 62
1ーシクロへキシル一 1ーシクロペンタンカルボン酸と （S) —3—アミノー 1 - (2- (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 23と同様の 条件で反応させ、 （S) — N— (1— (2 - (4一フルオロフェニル） ェチル） ピ 口リジン一 3—ィル） - 1—シク口へキシルー 1—シク口ペンタンカルボキサミ ドを得た。
実施例 63
(R) -N- (ピロリジン一3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド 0. 38 gと 2—ブロモベンゼン 0. 3 gを実施例 1と同様の条件で反応させ、 （R) -N- (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタ ンカルボキサミ ド 0. 22 gを得た。 融点 1 1 8〜 1 20 °C
実施例 64
(R) 一 N— (ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ドと
Ί6 2— (4—フルオロフェニル） ェチル p—トルエンスルホナートを実施例 1と同 様の条件で反応させ、 （R) — N— (1— (2 - (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） ― 1—ァダマンタンカルボキサミ ドを得た。
実施例 65
(S) —N—メチルー N— （ピロリジン一 3—^ fル） 一 1—ァダマンタンカル ボキサミ ド 0. 5 gと 2— (3—フルオロフェ -ル） ェチル p—トルエンスルホ ナート 0.6 gを実施例 1と同様の条件で反応させ、 （S)— N—メチルー N_(l - (2- (3—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダ マンタンカルボキサミ ド塩酸塩 1 Z 2水和物 0. 3 gを得た。 融点 252〜 25 3。C
実施例 66
(S) 一 N—メチルー N— （ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァダマンタンカル ボキサミ ド 0. 5 gと 2_ (2 _フルオロフェ -ル） ェチル ρ—トルエンスルホ ナート 0.6 gを実施例 1と同様の条件で反応させ、 （S)— N—メチルー N—（1 一 （2— （2—フルオロフェニル） ェチノレ） ピロリジン一 3—ィノレ） 一 1—ァダ マンタンカルボキサミ ド塩酸塩 0. 3 gを得た。 融点 241〜 242 °C
実施例 67
塩化 2， 2—ビス （4—フルオロフェニル） ァセチル 0. 74 gと （S) —3 —ァミノ一 1一 （2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン 0. 42 g を実施例 53と同様の条件で反応させ、 （S) — 2， 2—ビス （4一フルオロフェ ニル） 一 N— （1— (2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） 一 1—ァセタミ ド 0. 2 gを得た。 融点 1 12〜： 1 14°C
実施例 68
(R) —3—メチルアミノー 1一 （2— (4—フルオロフヱニル） ェチル） ピ 口リジン 0. 66 gと塩化 1—ァダマンタンカルボニル 0. 6 gを実施例 53と 同様の条件で反応させ、 （R) — N—メチルー N— （1— (2— （4一フルオロフ ェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド塩 酸塩 1/10水和物 0. 24 gを得た。 融点 264〜265°C 実施例 69
(S) 一 3—ァミノ一 1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジ ン 0. 62 gを THF 10m 1に溶解し、 室温で 1， 1 ' —カルボニルビス一 1 H—イミダゾ一ル 0. 49 gを加えて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧で留去し、 残 渣に 4一ァザトリシクロ [4. 3. 1. 1 (3， 8)] ゥンデカン 0. 45 gとト ルェン 1 Om 1を加えて 0. 5時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 水 を加えて有機層を分液し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1流出分を濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 3 0%イソプロパノール一塩酸を加えて析出した結晶を濾取して （S) — N— (1 一 （2— （4一フルオロフェ -ル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 （4—ァ ザトリシクロ [4. 3. 1. 1 (3， 8)] ゥンデカン一 4—ィル） カルボキサミ ド塩酸塩 1水和物 0. 53 gを得た。 融点 1 10〜 1 13 °CZ分解
実施例 70
(S) — N— （ピロリジン一 3 _イ^ — 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 74 gと （R) —スチレンォキシド 0. 4 gをエタノール 1 Om 1に溶解し、 4 時間加熱還流した。 溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （NHシリカゲル：富士シリシァ化学） に付した。 へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 1流出分を濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 30% ィソプロパノール一塩酸を加えて析出した結晶を濾取して（S)— N—(l—（（R) — 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィノレ） 一 1ーァダマ ンタンカルボキサミ ド塩酸塩 1水和物 0. 43 gを得た。 融点 1 39〜 141 °C 実施例 71
(S) -N- (ピロリジン一 3—^ fル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド 0. 74 gと （S) —スチレンォキシド 0. 4 gを実施例 71と同様の条件で反応さ せ、 （S) -N- ( 1 - ((S) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチル） ピロリ ジン一 3 fル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド塩酸塩 1 5水和物 0. 4 0 gを得た。 融点 1 4 9〜： 1 5 1 °C
実施例 Ί 2
(S) 一 3—ァミノ一 1— (2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジ ン 0. 4 2 gと トリェチルァミン 0. 28m lを塩化メチレン 1 0 m 1に溶解し、 氷冷下で塩化力ルバゾール一N—カルボニル 0. 46 gを加えた。 反応終了後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧で留去して得られた残渣に I PEを加えて析出した結晶を濾取し、 （S)— N- (1— (2 - (4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 力 ルバゾール一 9—カルボキサミ ド 0. 38 gを得た。 融点 1 0 7〜 1 08°C 実施例 73
塩化 2, 2—ジ （2—チェニル） ァセチル 0. 6 7 gと （S) —3—ァミノ— 1 - (2 - (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン 0. 4 2 gを実施例 5 3と同様の条件で反応させ、 （S) — 2， 2—ジ（2—チェ-ル） 一 N— (1— (2 ― (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） ァセタミ ド 0. 2 gを得た。 融点 96〜 98 °C
実施例 74
塩化 2， 2—ビス （2—フルオロフェニル） ァセチル 0. 74 gと （S) — 3 一アミノー 1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン 0. 42 g を実施例 53と同様の条件で反応させ、 （S) — 2， 2—ビス （2—フルオロフェ ニル） 一 N— (1— (2- (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） ァセタミ ド 0. 2 9 gを得た。 融点 1 0 7〜1 08°C
実施例 7 5
塩化 2， 2—ビス （2—メチルフエニル） ァセチル 0. 74 gと （S) —3— アミノー 1一 （2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン 0. 4 2 gを 実施例 53と同様の条件で反応させ、 （ S )— 2， 2—ビス（ 2—メチルフヱニル） 一 N— ( 1 - (2 - (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—- ァセタミ ド 0 . 1 3 gを得た。 融点 1 0 8〜 1 1 0 °C 上記実施例 1〜 7 5で各々得られる化合物の構造式は次の通りである (
IS
Figure imgf000053_0001
01-
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0003
6df/XDd 9819 /00 OAV
Figure imgf000054_0001
16
Figure imgf000054_0002
18
Figure imgf000054_0003
20
Figure imgf000054_0004
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
zz
98而 00 ΟΛ\ 66f〕d -
Figure imgf000056_0001
O
Figure imgf000057_0001
9819 00 OM eg
Figure imgf000058_0001
09 65
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
ss
Figure imgf000058_0004
r0090/66df/XDd 9819而 OAV Z9
Figure imgf000059_0001
01 69
Figure imgf000059_0002
€9
P9
Figure imgf000059_0003
39 1-9 0/66df/XDd 98I9Z/00 OM 71 72
Figure imgf000060_0001
75
Figure imgf000060_0002
実施例 76
塩化 1—ァダマンタンスルフィニルと （S) —3—アミノー 1一 （2— (4— フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、
(S) -N- (1一 （2— （4一フルオロフェニル) ェチル） ピロリジン一 3— イスレ） 一 1—ァダマンタンス /レフィンァミ ドを.得た。
実施例 77 - 塩化' 1—ァダマンタンスルホニルと （S) — 3—アミノー 1— (2— (4—フ ルオロフェニル）ェチル）ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、（S) -N- (1— (2— （4—フ/レオロフ-二ノレ） 二チル） ピコリジン一 3—^ル） 実施例 78
塩化 2—ビシクロ [2. 2. 2] オクタンカルボニルと （S) —3—アミノー 1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の 条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2- (4一フルオロフェニル） ェチル） ピ 口リジン一 3 fル） 一2—ビシクロ [2. 2. 2] オクタンカルボキサミドを 得た。
実施例 79
塩化 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—カルボニルと （S) - 3 ーァミノ一 1一 （2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 5 3と同様の条件で反応させ、 （S) — N— (1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチノレ） ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—カルボキサミドを得た。
実施例 80
塩化 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1—ォキシド一 3—カルボ二 ルと （S) —3—アミノー 1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリ ジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、 （S) — N— (1— (2— (4—フル オロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1—ォキシド _ 3—カルボキサミドを得た。
実施例 81
塩化ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1 _カルボニルと （S) —3—ァミノ - 1 - (2- (4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 53と同様 の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2_ .(4—フルオロフヱニル） ェチル） ピロリジン一 3—^ fル） 一ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1—カルボキサミ ドを得た。
実施例 82
塩ィ匕 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 4一カルボニルと （S) —3 —ァミノ一 1一 （2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 5 3と同様の条件で反応させ、 （S) — N— （1— (2- (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 4—カルボキサミ ドを得た。
実施例 83
塩化 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1—ォキシドー 4—カルボ二 ルと （S) —3—アミノー：！一 （2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリ ジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1 - (2- (4一フル オロフェ -ル） ェチル） ピロリジン一 3— / fル） 一1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1—ォキシド _ 4一カルボキサミ ドを得た。
実施例 84
3—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタンと （S) — 3—ァミノ一 1一 （2— (4—フルォロフユニル） ェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件で反応 させ、 （S) -N- (1— (2- (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一3—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—カルボキサミドを 得た。
実施例 85
8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタンと （S) — 3—アミノー 1一 （2— (4—フルォロフエニル） ェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件で反応 させ、 （S) — N— （1— (2- (4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8—カルボキサミドを 得た。
実施例 86
塩化 1—ァザァダマンタン一 4一カルボニルと （S) — 3—アミノー 1— (2 一 （4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反 応させ、 （S) — N— (1— （2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリ V 一 3—ィル） 一 1—ァザァダマンタン一 4—カルボキサミ ドを得た。 実施例 87
塩化 1一ァザァダマンタン一 1—ォキシド一 4—カルボニルと （S) —3—ァ ミノ一 1一 （2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 53と 同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2- (4一フルオロフヱニル） ェチ ル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1—ァザァダマンタン一 1ーォキシド一 4一カル ボキサミドを得た。
実施例 88
1， 4—ジァザトリシクロ [4. 3. 1. 1 (3， 8)] ゥンデカンと （S) — 3—ァミノ一 1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1 - (2- (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1， 4—ジァザトリシクロ [ 4. 3. 1. 1
(3， 8)] ゥンデカン一 4—カルボキサミ ドを得た。
実施例 89
1， 4ージァザトリシクロ [4. 3. 1. 1 (3， 8)] ゥンデカン一 1—ォキ シドと （S) — 3—ァミノ一 1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロ リジンを実施例 69と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2- (4ーフ ルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1， 4—ジァザトリシクロ [4. 3. 1. 1 (3， 8)] ゥンデカン一 1一ォキシドー 4—カルボキサミドを 得た。
実施例 90
塩ィ匕 1ーァザ一 5—メチルァダマンタン一 3—カルボニルと （S) —3—アミ ノ一 1— (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 53と同 様の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2— (4—フルオロフ：!:ニル）ェチル） ピロリジン一 3—^ fル） 一 1—ァザ一 5—メ^ルァダマンタン一 3—カルボキサ ミ ドを得た。
実施例 91
塩化 1一ァザー 5—メチルァダマンタン一 1—ォキシドー 3—カルボニルと (S) 一 3—アミノー 1一 （2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン を実施例 53と同様の条件で反応させ、 （S) — N— （1— (2— （4—フルォロ フエ-ル） ェチル） ピロリジン一 3 ル） 一 1ーァザ _ 5—メチルァダマンタ ンー 1—ォキシドー 3—カルボキサミ ドを得た。
実施例 92
2—ァザァダマンタンと （S) — 3—アミノー 1一 （2— （4一フルオロフェ ニル）ェチル）ピロリジンを実施例 69と同様の条件で反応させ、 （S)_N— (1 — (2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一3—ィル） 一 2—ァザ ァダマンタン一 2—カルボキサミ ドを得た。
実施例 93
1， 4ージァザビシクロ [3. 2. 1] オクタンと （S) —3—アミノー 1一 (2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件 で反応させ、 （S) — N— （1— (2— (4—フルオロフュニル） ェチル） ピロリ ジン一 3—ィル） 一 1， 4—ジァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 4—カル ボキサミ ドを得た。
実施例 94
1， 4ージァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 1—ォキシドと （S) - 3 —アミノー 1一 （2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 6 9と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1一 (2- (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一1， 4—ジァザビシクロ [3. 2. 1] ォク タン一 1—ォキシドー 4一カルボキサミ ドを得た。
実施例 95
塩化 4一メチルキヌクリジン一 3—カルボエルと （S)—3—アミノー 1— (2 ― (4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反 応させ、 （S) — N— ( 1 - (2 - (4一フルオロフヱニル） ェチル） ピロリジン 一 3—ィル） 一 4—メチルキヌクリジン一 3—カルボキサミ ドを得た。
実施例 96 塩化 4—メチルキヌクリジン一 1—ォキシド一 3—カルボニルと （S) — 3— アミノー 1一 （2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 53 と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2— (4—フルオロフェニル） ェ チ Λ^) ピロリジン一 3—ィノレ） 一 4 _メチルキヌクリジン一 1—ォキシド一 3— カルボキサミドを得た。
実施例 97
塩化キヌクリジン一 2—カルボニルと （S) —3—ァミノ一 1一 （2— (4— フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、
(S) -Ν- (1— (2— （4一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） 一キヌクリジン一 2—カルボキサミ ドを得た。
実施例 98
塩化キヌクリジン一 1ーォキシド一 2—カルボニルと （S) — 3—ァミノ一 1 _ (2— （4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条 件で反応させ、 （S) — Ν— （1一 （2— （4一フルオロフェニル） ェチル） ピロ リジン一 3—ィル）一キヌクリジン一 1—ォキシド一 2—カルボキサミ ドを得た。 実施例 99
3—ァミノキヌクリジンと （S) —3—アミノー 1一 （2— (4—フルオロフ ェニル） ェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件で反応させ、 1一 （キヌ クリジン一 3—ィル） _3— ((S) —1— (2- (4一フルオロフェニル） ェチ ル） ピロリジン一 3—ィル） ウレァを得た。
実施例 100
3—ァミノキヌクリジン一 1ーォキシドと （S)— 3—ァミノ一 1— (2—（4 一フルオロフヱニル）ェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件で反応させ、 1一 （キヌクリジン一 1ーォキシド一 3—^ fル） 一 3— ((S) 一 1— (2— （4 一フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） ウレァを尋た。
実施例 101
塩化 1ーァダマンタンスルフィニルと （S) — 3—ァミノ一 1一 （2—フエ二 ルェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、 （S) — N— （1— (2—フエ二ルェチノレ） ピロリジン一 3 ル） 一 1—ァダマンタンスルフィン 了ミ ドを得た。
実施例 102
塩化 1—ァダマンタンスルホニルと （S) — 3—ァミノ一 1— (2—フエニル ェチル）ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、 （S)— N— (1— (2 一フエニルェチル） ピロリジン _3_ィル） _ 1ーァダマンタンスルホンアミド を得た。
実施例 103
塩化 2—ビシクロ [2. 2. 2] オクタンカルボニルと （S) — 3—ァミノ一 1 - (2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、 (S) — N— (1— （2—フエニルェチル） ピロリジン一 3 fル） 一2—ビシ クロ [2. 2. 2] オクタンカルボキサミ ドを得た。
実施例 104
塩化 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—カルボニルと （S) —3 —アミノー 1— (2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で 反応させ、 （S) -N- (1 - (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） ― 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—カルボキサミ ドを得た。
実施例 105
塩化 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1ーォキシド一 3 _カルボ二 ルと （S) — 3—ァミノ一 1— (2—フエ-ルェチル） ピロリジンを実施例 53 と同様の条件で反応させ、 （S) — N— (1 - (2—フエニルェチル） ピロリジン 一 3 fル） 一 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1一ォキシドー 3— カルボキサミ ドを得た。
実施例 106
塩化ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1一カルボニルと （S) _ 3—ァミノ - 1一（2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、 (S) -N- (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） ービシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1—カルボキサミ ドを得た。
実施例 107
塩化 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 4—カルボニルと （S) —3 ーァミノ一 1 _ (2—フエ二/レエチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で 反応させ、 （S) -N- (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） - 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 4—カルボキサミ ドを得た。
実施例 108
塩化 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1一ォキシドー 4—カルボ二 ルと （S) —3—アミノー 1一 （2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 53 と同様の条件で反応させ、 （S) -N- (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン 一 3—ィル） 一 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1一ォキシドー 4— カノレポキサミ ドを得た。
実施例 109
3—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタンと （S) — 3—アミノー 1一 （2— フエニルェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件で反応させ、 （S)— N— (1 - (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3 fル） 一 3—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—カルボキサミ ドを得た。
実施例 1 10
8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタンと （S) — 3—ァミノ一 1— (2— フエニルェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件で反応させ、 （S)— N— (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8—カルボキサミ ドを得た。
実施例 1 1 1
塩化 1—ァザァダマンタン一 4—カルボニルと （S) —3—アミノー 1— (2 —フエニルェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、 （S)— N — (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァザァダマンタ ン一 4—カルボキサミ ドを得た。
実施例 1 1 2
塩化 1—ァザァダマンタン _ 1一ォキシドー 4 _カルボニルと （S) — 3—ァ ミノー 1一 （2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応 させ、 （S) -N- (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3 _ィル） 一1— ァザァダマンタン一 1一ォキシドー 4一カルボキサミドを得た。
実施例 1 1 3
1， 4—ジァザトリシクロ [4. 3. 1. 1 (3， 8)] ゥンデカンと （S) - 3—ァミノ一 1一 （2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件 で反応させ、 （S) — N— （1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） — 1， 4—ジァザトリシクロ [4. 3. 1. 1 (3， 8)] ゥンデカン一 4—カル ボキサミ ドを得た。
実施例 1 14
1， 4ージァザトリシクロ [4. 3. 1. 1 (3， 8)] ゥンデカン一 1ーォキ シドと （S) — 3—アミノー 1一 （2—フエニノレエチル） ピロリジンを実施例 6 9と同様の条件で反応させ、 （S) — N— (1— (2—フエニルェチル） ピロリジ ン一 3—ィル） 一 1， 4ージァザトリシクロ [4. 3. 1. 1 (3， 8)] ゥンデ カン一 1ーォキシド一 4一カルボキサミ ドを得た。
実施例 1 1 5
塩化 1一ァザー 5—メチルァダマンタン一 3—カルボニルと （S) — 3_アミ ノー 1一 （2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応さ せ、 （S) — N— (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン— 3—ィル） 一 1ーァ ザ一 5—メチルァダマンタン一 3—力ルポキサミドを得た。
実施例 1 1 6
塩化 1—ァザ一 5—メチルァダマンタン一 1—ォキシド一 3—カルボニルと (S) — 3—ァミノ一 1一 （2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 53と同 様の条件で反応させ、 （S) — N— （1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3 一ィル） - 1ーァザ一 5—メチ ァダマンタン一 1—ォキシド一 3—力 ボキサ ミ ドを得た。
実施例 1 17
2—ァザァダマンタンと （S) — 3—ァミノ一 1— (2—フエニルェチル） ピ 口リジンを実施例 69と同様の条件で反応させ、 （S) — Ν— （1一 （2—フエ二 ェチ Λ^) ピロリジン一 3—ィノレ） 一 2—ァザァダマンタン一 2—カノレボキサミ ドを得た。
実施例 1 18
1， 4—ジァザビシクロ [3. 2. 1] オクタンと （S) —3—アミノー 1一 (2—フエュルェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件で反応させ、 （S) -Ν- (1一 （2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1， 4一ジァザ ビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 4一カルボキサミ ドを得た。
実施例 1 1 9
1， 4ージァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 1ーォキシドと （S) - 3 ーァミノ一 1 _ (2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件で 反応させ、 （S) — Ν— (1— （2—フ： ニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1， 4—ジァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 1—ォキシド一 4_カルボキ サミ ドを得た。
実施例 120
塩化 4一メチルキヌクリジン一 3—カルボニルと（S)— 3—ァミノ一 1— (2 —フエニルェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、 （S)— Ν — (1一 （2—フエ二ルェチノレ） ピロリジン一 3 ル） 一4—メチルキヌクリ ジン一 3—カルボキサミ ドを得た。
実施例 121
塩化 4一メチルキヌクリジン一 1一ォキシドー 3—カルボニルと （S) — 3— アミノー 1— (2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反 応させ、 （S) — N— (1 - (2—フユニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 4 一メチルキヌクリジン一 1—ォキシドー 3—カルボキサミ ドを得た。
実施例 122
塩化キヌクリジン一 2—カルボニルと （S) — 3—アミノー 1— (2—フエ二 ルェチル） ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、 （S) — N— (1— (2—フエ-ルェチル） ピロリジン一3—ィル） 一キヌクリジン一 2—カルボキ サミ ドを得た。
実施例 1 23
塩化キヌクリジン一 1ーォキシド一 2—カルボニルと （S) —3—ァミノ一 1 ― (2—フ: ニルェチル）ピロリジンを実施例 53と同様の条件で反応させ、（S) — N— (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一キヌクリジン一 1—ォキシド一 2—カルボキサミ ドを得た。
実施例 1 24
3—ァミノキヌクリジンと （S) —3—アミノー 1一 （2—フエニルェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件で反応させ、 1 _ (キヌクリジン一 3—ィ ル） _3— ((S) 一 1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） ゥレア を得た
実施例 1 25
3—ァミノキヌクリジン一 1—ォキシドと （S) —3—ァミノ一 1一 （2—フ ェニルェチル） ピロリジンを実施例 69と同様の条件で反応させ、 1一 （キヌク リジン一 1ーォキシド一 3—ィル） 一3— ((S) — 1一 （2—フエニノ
ピロリジン一3—ィル） ウレァを得た。
上記実施例 7 6〜 1 2 5で各々得られる化合物の構造式は次の通りである c
76
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
80
79
Figure imgf000071_0003
OL
.
Figure imgf000072_0001
/lDd 9819Z/00 OM
Figure imgf000073_0001
101 102
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
0)
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
製剤処方例 1
実施例 2の化合物 0. 5部、 乳糖 25部、 結晶セルロース 35部およびコーン スターチ 3部をよく混和したのち、 コーンスターチ 2部で製した結合剤とよく練 合した。 この練合物を 16メッシュで篩過し、 オーブン中 50°Cで乾燥後、 24 メッシュで篩過した。 ここに得た練合粉体とコーンスターチ 8部、 結晶セルロー ス 1 1部おょぴタルク 9部とをよく混合したの'ち、 圧搾打錠して 1錠当たり有効 成分 5 mg含有の錢剤を得た。
製剤処方例 2
実施例 2の化合物 1. 0 m gと塩化ナトリウム 9. Omgを注射用水にて溶解 し、 濾過して発熱物質を除去し、 濾液を無菌下にアンプルに移し、 殺菌後、 溶融 密封することにより有効成分 1. Omg含有注射剤を得た。
一般式 （I) の化合物の優れた薬理活性は以下に示す一連の試験によって証明 される。
実験例 1 ： 5— HT。受容体に対する親和性 （3H—ケタンセリン結合）
粗シナプス膜調製および結合実験はレイセン （L e y s e n J . E.) らの 方法 〔モレキュラー ·ファーマコロジ一， 第 21巻， 301頁 （1 982)〕 に準 じて行った。 凍結保存したラット大脳皮質から粗シナプス膜を調製し、 膜標本と 3H—ケタンセリンを被験化合物存在下で 37°C、 20分間インキュベートした。 反応終了後、 ただちにワットマン GFZBフィルター （商品名） で吸引濾過し、 フィルタ一上の放射能活性は液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 非特 異的結合量は 10 / Mミアンセリン存在下で求めた。 試験化合物の 50 %抑制濃 度 （I C5。） を非線形回帰より算出した。 また上述と同様の手順で、 対照化合物 としてサルポダレラートを用いた比較実験を行った。 その結果を表 1に示す。 実験例 2 ：血小板凝集抑制作用
多血小板血漿調製および血小板凝集実験はボーン （B o r n, G. V. R.) らの方法 〔ジャーナル ·ォブ■フィジオロジー， 第 168卷， 1 78頁 （1 96 3)〕 に準じて以下のように行った。キシロカインで局所麻酔した雄性日本白色ゥ サギの頸動脈より、 血液量に対して 1 10量の 3. 8%クェン酸ナトリウム液 をあらかじめ添加した注射器で採血した。 この血液を 1000回転/分で 10分 間、 室温で遠心分離して得た上清を多血小板血漿 （PRP) とし、 さらに 300 0回転 Z分で 10分間遠心分離して得た上清を乏血小板血漿 （PPP) として採 取した。 P R Pおよび P P Pによる計測値をそれぞれ 0 %凝集および 100。/0凝 集として血小板凝集率 （％) を算出した。 300 / 1の PRPに 3 // 1の被験化 合物を添加し、 37 °Cで 5分間保温した。 これに凝集惹起物質として単独では凝 集を誘発しない濃度のコラーゲンおよび最終濃度 3 μΜの 5 _HTを添加し、 凝 集反応を 7分間記録した。 被験化合物の効果は最大凝集値を指標として対照群に W 0/26186
対する抑制率で求めた。 試験化合物の 50 %抑制濃度 （I C5。） を非線型回帰に より算出した。 また上述と同様の手順で、 対照化合物としてサルポダレラートお よびシロスタゾールを用いた場合それぞれについて比較実験を行った。
その結果を表 1に示す。 化合物 実験例 1 実験例 2
5— HTo b i n d i n g 血小板凝集抑制作用
I C50 (nM) I C50 (nM)
実施例 2 0. 18 1. 9
Sarpogrelate 27 260
Cilostazol NT 1 378
NT； No t Te s t e d
実験例 3 ：ラット間歇性跛行モデルに対する作用
ラットを麻酔後、 右側大腿部を切開して大腿動脈を露出し、 できるだけ心臓側 (上流部） を絹糸で結紮した。 さらに、 その結紮部位から約 1 cm末梢部を絹糸 で結紮し、 合計 2力所を結紮した。 モデル作製 1日後より 8日後まで薬物を 1日 2回、 8日間にわたり反復経口投与した。 ただし、 投与初日は夕方のみ、 最終投 与日は午前中のみ経口投与した。歩行距離をモデル作製の前日 （初期値)、 1日後、 5日後および 8日後にトレッドミル装置で測定した。 傾斜角度のない歩行試験台 上で、 最初のコンベアの進行速度を 15 mZ分とし、 -動物が 3回歩行不能となる まで、 5分毎に 5 mZ分刻みで速度を上昇させ、 ラットの歩行距離を測定した。 また上述と同様の手順で、 対照化合物としてサルポダレラートおよぴシロスタゾ ールを用いた場合それぞれについて比較実験を行つた。
その結果を表 2に示す。 なお、 表中の値は平均値土標準誤差を示す （n=8、 サルポダレラート群のみ n = 6)。
表 2
Figure imgf000079_0001
* pく 0.05 vs vehicle (Dunnett's method) べヒクル群において、 大腿動脈結紮により歩行距離は 3 26. 6 ± 1 6. 9 m から 1 1 5. 1 ± 6. 1 mに減少し、 8日間では回復が認められなかった。 実施 例 2の化合物 （3mgZk g 1 Omg/k gおよび 3 OmgZk g b. i . d.) では、 歩行距離を結紮 8日後において有意に増加させた。 一方、サルポグレ ラートおよびシロスタゾ一ルの場合は、 歩行距離を増加させたが、 有意な変化で はなかった。
実験例 4 ：ラウリン酸誘発末梢動脈閉塞モデルに対する作用 （予防効果）
麻酔下 W i s t a rラット （6 8週齢） の右大腿動脈にラウリン酸 （0. 7 5mg/0. 1 5mL) を注入した。 ラウリン酸注入 1時間前より薬物を投与し た。 薬物は 1日 2回で、 8日間経口投与した。 また上述と同様の手順で、 対照化 合物としてシロスタゾールを用いた比較実験を行つた。
その結果を表 3に示す。 なお、表中の値は平均値土標準誤差を示す（n= l 2)c 表 3
Figure imgf000080_0001
** ρく 0.01 vs vehicle (Dunnett's method)
<病変スコア >
0 ：正常
1 ：軽度の浮腫
2 ：重度の浮腫
3 :爪の部分の壊死、 ミイラ化または脱落
4 :指の壊死、 ミイラ化または脱落
5 ： 甲の半分までの壊死、 ミイラ化または脱落
6 ：甲全体までの壊死、 ミイラ化または脱落 ラウリン酸誘発末梢動脈閉塞モデルにおいて、 実施例 2の化合物 （ 1 0 m g Z k gおよび 30 mg/k g) およびシロスタゾ一ル （1 00mg/k g) をラウ リン酸注入前から投与すると、 末梢循環障害を有意に軽減した。 実験例 5 ：ラットラウリン酸誘発末梢動脈閉塞モデルに対する作用 （治療効果） 麻酔下 W i s t a rラット （6〜8週齢） の右大腿動脈にラウリン酸 （0. 7
5mg/0. 1 5mL) を注入した。 ラウリン酸注入 1ョ後より薬物を投与した。 薬物は 1日 2回で、 7日間経口投与した。 また上述と同様の手順で、 対照化合物 としてサルポダレラ一トおよびシロスタゾ一ルを用いた場合それぞれについて比 較実験を行った。
その結果を表 4に示す。 なお、表中の値は平均値士標準誤差を示す（n= l 1)。 表 4
Figure imgf000081_0001
** ρく 0.01 vs vehicle (Dunnett s method)
<病変スコア〉
0 ：正常
1 ：軽度の浮腫
2 ：重度の浮腫
3 :爪の部分の壊死、 ミイラ化または脱落
4 ：指の壊死、 ミイラ化または脱落 5 ：甲の半分までの壊死、 ミイラ化または脱落
6 :甲全体までの壊死、 ミイラ化または脱落 ラウリン酸誘発末梢動脈閉塞モデルにおいて、 ラウリン酸注入 1日後から投与 した場合、 実施例 2の化合物 （ 30 m g k g ) およびシロスタゾール （100 mg/k g) は末梢循環障害を有意に軽減した。
実験例 6 ：赤血球変形能の改善作用
1 %食塩水を 3週間負荷した SHRS P (S p o n t a n e o u s l y h y p e r t e n s i v e r a t s t r o k e p r o n eノ カ ら、 麻 >で血 ί夜を採取して、 Re i dらの Nu c l e p o r e memb r a n e f i 1 t e r法により、 0. 5mLの血液がフィルター （孔径 5 μ m、 Nu c 1 e p o r e) を通過する時間を測定し、 通過赤血球容積 （mLZm i n) を算出した。 こ の通過赤血球容積を赤血球変形能の指標とした。 薬物は採血の 1時間前に経口投 与した。 また上述と同様の手順で、 対照化合物としてサルポダレラートを用いた 場合について比較実験を行った。
その結果を表 5に示す。 なお、 表中の値は平均値土標準誤差を示す （n = 6)。
表 5
化合物 赤血球通過谷檳 (mL/min)
Vehicle 0.79 ±0.08 実施例 2(10mg/kg) 1·05±0.13 実施例 2 (30mg/kg) 1.47 ±0.19 **
Sarpogrelate (100mg/kg) 1.01±0.10
Wistar rat (Vehicle) 1.28±0.09 *
* p<0.05 , ** pく 0- 01 vs vehicle (Dunnett's method)
SHRSPにおいて、 実施例 2の化合物 （1 OmgZk gおよび 3 OmgZk g ) 投与群の通過赤血球容積はべヒクル群の 1 33 %および 1 86 %であり、 実 施例 2の化合物の 3 Omg/k g投与により有意に増加した。 一方、 サルポダレ ラート （l O OmgZk g) 投与により通過赤血球容積はべヒクル群の 1 28 % となったが、 有意な変化ではなかった。
実験例 7 ：側副血行の亢進作用
ラット大腿動脈結紮により側副血行モデル作製の 7日後に、 被験薬を経口投与 した。 被験薬投与 1時間後に、 麻酔下で ADP添加血小板懸濁液 （200 M) を大腿動脈内に投与し （lmLZkg)、 足血流量の変化を測定した。 また上述と 同様の手順で、 対照化合物としてシロスタゾールを用いて比較実験を行った。 その結果を表 6に示す。 なお、 表中の値は平均値土標準誤差を示す （n = 6)。 表 6
薬物群 血流量変化率 （％)
対照側 大腿動脈結紮側
Vehicle -62.2 ±2.0 -70.9 ±2.0 実施例 2(10mg/kg) -10.1±1.4 ** -11.8±1.2 **
Cilostazol (100mg/kg) -27.0±5.0 ** -63.3±2.4 *
* p<0.05， ** pく 0.01 vs vehicle (Dunnett's method)
ADP添加血小板懸濁液の動脈内注射により、 対照側および大腿動脈結紮側の 足の血流量が減少した。 実施例 2の化合物 （10mg k g) の経口投与は AD P添加血小板懸濁液による足の血流量減少を両側とも抑制した。 一方、 結紮側に おいてシロスタゾール （l O OmgZk g) による血流量減少の抑制はわずかで あつた。 実施例 2の化合物は、 シロスタゾールと異なり側副血行が発達した大腿 動脈結紮側の A D P添加血小板懸濁液による足血流量減少を抑制した。
実験例 8 ：心拍数や血圧に対する作用
W i s t a rラットの大腿動脈にカテーテルを留置し、 無麻酔無拘束下で観血 的に血圧および心拍数を検討した。 被験薬の経口投与 1時間後に、 血圧および心 拍数を測定した。 また上述と同様の手順で、 対照化合物としてシロスタゾールを 用いて比較実験を行った。
その結果を表 7に示す。 なお、 表中の値は平均値土標準誤差を示す （n = 4)。 表 7
Figure imgf000085_0001
** ρく 0.05 vs vehicle (Dunnett's method) 実施例 2の化合物 （3 Omg/k gおよび 10 OmgZk g) は心拍数および 血圧に影響をおよぼさなかったが、 シロスタゾール （300mgZk g) は心拍 数を増加させた。
本発明の一般式 （I) の化合物、 光学活性体またはそれらの医薬上許容しうる 塩は強力かつ選択的な 5— HT2受容体拮抗作用を有し、 血小板凝集抑制作用の ほか、 末梢循環改善作用、 涙液分泌促進作用を併せ持つ。 また、 本発明化合物は、 赤血球変形能の改善、 側副血行の亢進作用を有する。 一方、 心拍数や血圧に対す る作用は少なく、 心臓に及ぼす影響は小さい。 したがって、 本発明化合物は中枢 神経系に対する作用や血圧低下作用といった副作用の少ない血栓塞栓症、 慢性動 脈閉塞症、 間歇性跛行、 虚血性心疾患、 脳血管障害、 末梢循環障害、 偏頭痛、 糖 尿病性末梢神経障害、 帯状疱疹後神経痛、 緑内障、 ドライアイ、 眼球乾燥症、 乾 燥性角膜炎などの治療薬として有用である。 本出願は日本で出願された平成 10年特許願第 31 1 868号を基礎としてお り、 その内容は本明細書に全て包含されるものである,

Claims

請求の範囲 -般式 （ I ) 〔式中、 R1は、下記式（1)、 （2)、 （3)、 （4)、 （5)、 （6)、 （7)および（8) から選ばれる基を示す。
(1) (2) (3)
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
(8)
(7)
Figure imgf000088_0003
(上記式中、 R3、 R4は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコ キシ、 ノ、口アルキル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ジアルキルァミノ、 ニトロ、 シァノ、 ァミドまたは R 3と R 4が一緒になつてカルボニルを示す。
R5、 R R\ R8は同一または異なって水素またはアルキルを示す。 または R5と Rs、 R7と R 8は同一または異なって、 両者が結合することにより、 両者が それぞれ結合している炭素原子と炭素原子の間の結合と共に、 二重結合、 置換基 を有していてもよい炭素数 3〜8のシクロアルキル、 置換基を有していてもよい 炭素数 3〜8のシクロアルケニル、 置換基を有していてもよい炭素数 5〜8のシ クロアルカジエニル、 置換基を有していてもよい芳香環または置換基を有してい てもよく異原子として酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくと も 1つの原子を含んだヘテロ芳香環を形成してもよい。
環 A、 環 Bは同一または異なって置換基を有してもよい炭素数 3〜 8のシクロ アルキル、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルケニル、 置換基 を有していてもよい炭素数 5〜 8のシクロアルカジエニル、 置換基を有していて もよい芳香環または置換基を有していてもよい異原子として酸素原子、 窒素原子 および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの原子を含んだヘテロ芳香環を示す。 環 Hは置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキルを示す。
Eは置換基を有していてもよレ、炭素数 3〜 8のシクロアルキルを示す。
Zは炭素原子、 窒素原子もしくは N—ォキシドを示す。
Yは存在しないことにより環 Aと環 Bが独立して存在している力 、 単結合、 酸 素原子、 硫黄原子、 S O、 S〇2、 C H 2、 C H 2 C H 2または C H二 C Hを示す。 p、 q、 r、 s、 t、 uは同一または異なって 1もしくは 2の整数を示す。 u ' は、 0〜 2の整数を示す。
r '、 s ' は同一または異なって 0〜 3の整数を示す。
v、 w、 Xは同一または異なって 1〜3の整数を示す。
R 9は水素、 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルコキシまたは炭素 数：！〜 6のヒ ドロキシアルキルを示す。
Xは C = 0、 C = S、 N H— C =〇、 S Oまたは S〇2を示す。
R 2は水素、 アルキル、 ァシル、 置換基を有してもよいァリールアルキル、 置 換基を有してもよい芳香環、または置換基を有してもよく異原子として酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの原子を含んだヘテロ芳香 環を示す。
Dは置換基を有してもよレ、炭素数 1〜 8個を有する直鎖または分枝鎖状アルキ レン鎖を示し、 また Dが分枝鎖状アルキレン鎖の場合、 分枝鎖中の炭素原子がさ らに Arと結合することにより 4〜8員環を形成してもよい。
A rは置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい異原子として 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの原子を含んだ ヘテロ芳香環もしくは縮合へテロ芳香環を示す。
ただし、 Xが NH— C = 0、 SOまたは S02を示す場合、 R2は水素、 アルキ ル、 置換基を有してもよいァリールアルキル、 置換基を有してもよい芳香環また は置換基を有してもよい異原子として酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選 ばれる少なくとも 1つの原子を含んだヘテロ芳香環を示す。 R 1が式 （ 5 ) 〜式 (7) を示す場合、 Xは C = 0または C=Sを示し、 R2は水素またはアルキル を示す。 R1が式 （5) を示す場合、 Dは置換基を有してもよい炭素数 2〜 8個 を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖を示し、 また Dが分枝鎖状アルキレン 鎖の場合、 分枝鎖中の炭素原子がさらに A rと結合することにより 4〜8員環を 形成してもよレヽ。〕
により表されるピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上許容し うる塩。
2. 一般式 （I) において R1が式 （1)、 （3)、 （6)、 または （7) である請 求項 1記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上許容しう る塩。
3. 一般式 （I) において Xが C = 0、 NH— C = 0、 SOまたは S02であ る請求項 1記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上許容 しつる 。
4. 一般式 （I) において R1は式 （1) を示し、
Xは C =〇を示し、
R2は水素を示し、
A rは置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい異原子として 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの原子を含んだ へテ口芳香環もしくは縮合へテ口芳香環を示し、
R3、 R4は同一または異なって水素、 アルキルまたは R3と R4が一緒になつて カルボニルを示し、
p、 q、 r、 s、 t、 uは 1を示し、
Zは炭素原子を示す；
である請求項 1記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上 許容しうる塩。
5. (S) -N- (1— (2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一1 —ァダマンタンカルボキサミ ド、
(S) — N— （1一 (2 - (4ーフノレオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） 一 1—ァダマンタンカルボキサミ ド、
(S) -N- (1— (2- (3—フルオロフヱニル） ェチル） ピロリジン一3— ィル） — 1ーァダマンタンカルボキサミ ド、
(S) — N— (1 - (2- (2—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド、
(S) -N- (1— (3—フエュルプロピル） ピロリジン— 3—ィル） 一 1ーァ ダマンタンカルボキサミ ド、
(S) -N- (1一 （3— （4一フルオロフェニル） プロピル） ピロリジン一 3 fル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド、
(S) -N- (1 - (2—フエニノレエチル） ピロリジン一 3—ィル） ジシクロへ キシルァセタミ ド、
(S) — N— （1— (2 - (4—フルオロフェニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） ジシクロへキシルァセタミ ド、
(S) — N— （1— (2— (4—フノレオロフェニル） ェチノレ） ピロリジン一 3— ィル） 一10， 1 1—ジヒ ドロージべンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5—カル ボキサミ ド、 (S) — 1， 1ージシクロへキシルー 3— （1— (2- (4—フルオロフェニル） ェチノレ） ピロリジン一 3—ィル） ゥレア、
N—メチノレー N— ( 1 - (2 - (4—フスレオ口フエニル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 1ーァダマンタンカルボキサミ ド、 および
(S) -N- (1 - (2- (4ーフ /レオ口フエニル） ェチル） ピロリジン一 3— ィル） 一 (4—ァザトリシクロ [4. 3. 1. 1 (3， 8)] ゥンデカン一 4—ィ ル） カルボキサミ ド
から選ばれる請求項 1記載のピロリジン化合物またはそれらの医薬上許容しうる 塩。
6. 請求項 1記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上 許容しうる塩と医薬上許容しうる添加剤を含有する医薬組成物。
7. 請求項 1記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上 許容しうる塩を含有する医薬。
8. 請求項 1記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上 許容しうる塩を含有する 5— HT2受容体拮抗薬。
9. 請求項 1記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬上 許容しうる塩を含有する血小板凝集抑制剤。
10. 請求項 1記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬 上許容しうる塩を含有する涙液分泌促進剤。
1 1. 請求項 1記載のピロリジン化合物、 その光学活性体またはそれらの医薬 上許容しうる塩を含有する動脈閉塞治療薬、抗血栓薬または末梢循環障害改善薬。
PCT/JP1999/006002 1998-11-02 1999-10-28 Composes de pyrrolidine et leur utilisation medicinale WO2000026186A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002348879A CA2348879A1 (en) 1998-11-02 1999-10-28 Pyrrolidine compound and pharmaceutical use thereof
KR1020017005514A KR20010100965A (ko) 1998-11-02 1999-10-28 피롤리딘 화합물 및 이것의 의약 용도
AU63673/99A AU6367399A (en) 1998-11-02 1999-10-28 Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof
US09/830,718 US6468998B1 (en) 1998-11-02 1999-10-28 Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof
EP99951139A EP1125922A1 (en) 1998-11-02 1999-10-28 Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31186898 1998-11-02
JP10/311868 1998-11-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000026186A1 true WO2000026186A1 (fr) 2000-05-11

Family

ID=18022391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1999/006002 WO2000026186A1 (fr) 1998-11-02 1999-10-28 Composes de pyrrolidine et leur utilisation medicinale

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6468998B1 (ja)
EP (1) EP1125922A1 (ja)
KR (1) KR20010100965A (ja)
CN (1) CN1332726A (ja)
AU (1) AU6367399A (ja)
CA (1) CA2348879A1 (ja)
WO (1) WO2000026186A1 (ja)

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060818A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-23 Tularik Inc. Lxr modulators
WO2001092226A1 (en) * 2000-05-25 2001-12-06 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6906069B1 (en) 1999-01-08 2005-06-14 Amgen Inc. LXR modulators
JP2006516145A (ja) * 2002-11-27 2006-06-22 インサイト・コーポレイション ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３−アミノピロリジン誘導体
US7112606B2 (en) 2002-01-30 2006-09-26 Amgen Inc. Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds
US7129228B2 (en) 1999-05-25 2006-10-31 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
JP2007517812A (ja) * 2004-01-06 2007-07-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヘテロアリール尿素およびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
JP2010522202A (ja) * 2007-03-23 2010-07-01 アボット・ラボラトリーズ アザアダマンタンのアセトアミドおよびカルボキサミド誘導体ならびにそれらの使用方法
JP2010522203A (ja) * 2007-03-23 2010-07-01 アボット・ラボラトリーズ ４−置換アザアダマンタン誘導体およびそれの使用方法
US8063081B2 (en) 2002-06-27 2011-11-22 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
CN104447486A (zh) * 2015-01-13 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二烯氟代金刚烷类化合物、其制备方法和用途
CN104447483A (zh) * 2015-01-13 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447484A (zh) * 2015-01-13 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104478777A (zh) * 2015-01-13 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途
CN104529859A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺和二烯氟代金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
JP2015527406A (ja) * 2012-09-11 2015-09-17 ジェンザイム・コーポレーション グルコシルセラミド合成酵素阻害剤
WO2016201953A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Rong-Tsun Wu Method for treating or preventing dry eyes
US11833136B2 (en) 2018-06-12 2023-12-05 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
US11857512B2 (en) 2020-07-24 2024-01-02 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7643655B2 (en) * 2000-11-24 2010-01-05 Clever Sys, Inc. System and method for animal seizure detection and classification using video analysis
US6678413B1 (en) * 2000-11-24 2004-01-13 Yiqing Liang System and method for object identification and behavior characterization using video analysis
WO2003059880A1 (fr) 2002-01-11 2003-07-24 Sankyo Company, Limited Derive d'amino-alcool ou derive d'acide phosphonique et composition medicamenteuse les contenant
MXPA04012149A (es) * 2002-06-03 2005-04-19 Novartis Ag El uso de cianopirrolidinas sustituidas y prepraraciones de combinacion que las contienen para tratar hiperlipidemia y enfermedades asociadas.
WO2005000811A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-06 Eli Lilly And Company 3-aminopyrrolidines as inhibitors of monoamine uptake
GB0314054D0 (en) * 2003-06-17 2003-07-23 Pfizer Ltd Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
US7507760B2 (en) * 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
CN1921847B (zh) 2004-02-24 2010-06-16 三共株式会社 氨基醇化合物
JP2008523136A (ja) * 2004-12-14 2008-07-03 ファイザー・リミテッド セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
EP1828121A2 (en) * 2004-12-14 2007-09-05 Pfizer Limited N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors
WO2006064351A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Pfizer Limited N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors
JP2010507587A (ja) * 2006-10-20 2010-03-11 アレテ セラピューティクス， インコーポレイテッド 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤
ES2363998T3 (es) * 2007-03-23 2011-08-22 Abbott Laboratories Derivados ester y carbamato de azaadamantano y métodos de uso de los mismos.
US8634635B2 (en) * 2008-10-30 2014-01-21 Clever Sys, Inc. System and method for stereo-view multiple animal behavior characterization
RU2549551C2 (ru) 2009-06-19 2015-04-27 Эббви Инк. Производные диазагомоадамантана и способы их применения
CN102452981B (zh) * 2010-11-03 2015-08-19 上海药明康德新药开发有限公司 1,3-二取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及制备方法
RU2672468C1 (ru) * 2011-12-22 2018-11-15 Конекшис Лайф Сайенсиз Пвт. Лтд. Производные аза-адамантанов и их применение
CN104496876A (zh) * 2015-01-13 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种羟基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104496879A (zh) * 2015-01-13 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯和二烯氟代金刚烷结构的化合物和用途
CN104557656B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447485A (zh) * 2015-01-13 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104478781A (zh) * 2015-01-13 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二烯金刚烷类化合物、其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3424762A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H Certain 3-ureidopyrrolidines

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3424760A (en) 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3424761A (en) 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3577440A (en) 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
USRE29828E (en) 1968-12-23 1978-11-07 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-amidopyrrolidines
JPS4931985A (ja) 1972-07-28 1974-03-23
JPS5832847A (ja) 1981-08-20 1983-02-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類
JPS6313427A (ja) 1986-07-04 1988-01-20 Ricoh Co Ltd 通信装置
US4859776A (en) 1988-03-11 1989-08-22 Abbott Laboratories (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation
JP2905219B2 (ja) 1988-06-01 1999-06-14 エーザイ株式会社 ブテン酸誘導体
US5177217A (en) 1992-04-27 1993-01-05 Warner-Lambert Company Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines
JP4063341B2 (ja) 1994-07-06 2008-03-19 メイ株式会社 緑内障治療剤及び眼圧降下剤
JPH1067684A (ja) 1996-06-17 1998-03-10 Mitsubishi Chem Corp 涙液分泌促進剤
DE69710258T2 (de) 1996-06-17 2002-08-22 Mitsubishi Chem Corp Mittel zur Beschleunigung des Tränenflusses enthaltend einen Serotonin-Liganden, insbesondere Aminoalkoxybibenzyle

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3424762A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H Certain 3-ureidopyrrolidines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HELSLEY GROVER C: "Synthesis and biological activity of some 1-substituted 3-pyrrolidinylureas", J. MED. CHEM., vol. 11, no. 5, 1968, pages 1034 - 1037, XP002926567 *

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6906069B1 (en) 1999-01-08 2005-06-14 Amgen Inc. LXR modulators
US7129228B2 (en) 1999-05-25 2006-10-31 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
WO2001060818A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-23 Tularik Inc. Lxr modulators
WO2001092226A1 (en) * 2000-05-25 2001-12-06 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6645980B1 (en) 2000-05-25 2003-11-11 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7473703B2 (en) 2002-01-30 2009-01-06 Amgen Inc. Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds
US7112606B2 (en) 2002-01-30 2006-09-26 Amgen Inc. Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds
US8063081B2 (en) 2002-06-27 2011-11-22 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
JP2011251987A (ja) * 2002-11-27 2011-12-15 Incyte Corp ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３−アミノピロリジン誘導体
US8729063B2 (en) 2002-11-27 2014-05-20 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US8362003B2 (en) 2002-11-27 2013-01-29 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7834021B2 (en) 2002-11-27 2010-11-16 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7985730B2 (en) 2002-11-27 2011-07-26 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
JP2006516145A (ja) * 2002-11-27 2006-06-22 インサイト・コーポレイション ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３−アミノピロリジン誘導体
JP4828829B2 (ja) * 2002-11-27 2011-11-30 インサイト・コーポレイション ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３−アミノピロリジン誘導体
JP4834840B2 (ja) * 2004-01-06 2011-12-14 ノヴォ ノルディスク アー／エス ヘテロアリール尿素およびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用
JP2007517812A (ja) * 2004-01-06 2007-07-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヘテロアリール尿素およびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用
USRE45183E1 (en) 2004-01-06 2014-10-07 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
JP2010522203A (ja) * 2007-03-23 2010-07-01 アボット・ラボラトリーズ ４−置換アザアダマンタン誘導体およびそれの使用方法
JP2010522202A (ja) * 2007-03-23 2010-07-01 アボット・ラボラトリーズ アザアダマンタンのアセトアミドおよびカルボキサミド誘導体ならびにそれらの使用方法
JP2015527406A (ja) * 2012-09-11 2015-09-17 ジェンザイム・コーポレーション グルコシルセラミド合成酵素阻害剤
US11008316B2 (en) 2012-09-11 2021-05-18 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibitors
US20180065957A1 (en) * 2012-09-11 2018-03-08 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibitors
CN104447483A (zh) * 2015-01-13 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104529859A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺和二烯氟代金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104478777A (zh) * 2015-01-13 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途
CN104447484B (zh) * 2015-01-13 2016-06-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104529859B (zh) * 2015-01-13 2016-08-17 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺和二烯氟代金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104478777B (zh) * 2015-01-13 2016-08-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途
CN104447484A (zh) * 2015-01-13 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447486A (zh) * 2015-01-13 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二烯氟代金刚烷类化合物、其制备方法和用途
WO2016201953A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Rong-Tsun Wu Method for treating or preventing dry eyes
US10383885B2 (en) 2015-06-16 2019-08-20 Rong-Tsun Wu Method for treating or preventing dry eyes
US11833136B2 (en) 2018-06-12 2023-12-05 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
US11974989B2 (en) 2018-06-12 2024-05-07 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
US11857512B2 (en) 2020-07-24 2024-01-02 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Also Published As

Publication number Publication date
CN1332726A (zh) 2002-01-23
KR20010100965A (ko) 2001-11-14
CA2348879A1 (en) 2000-05-11
US6468998B1 (en) 2002-10-22
AU6367399A (en) 2000-05-22
EP1125922A1 (en) 2001-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000026186A1 (fr) Composes de pyrrolidine et leur utilisation medicinale
RU2640862C2 (ru) Гетероциклические соединения, эффективные для ингибирования киназы
CA3183740A1 (en) Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
ES2462995T3 (es) Derivados de 2-iminoisoindolinona como antagonistas del receptor de la trombina
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
JPS60252461A (ja) 抗低酸素および虚血薬理組成物
AU2008307516B2 (en) Method of treating polycystic kidney diseases with ceramide derivatives
AU2019253831B2 (en) Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
PL213669B1 (pl) Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny
JP2000512645A (ja) スルホンアミド誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるそれらの使用
AU2002349773B2 (en) 4,4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivatives or salts thereof
CZ297544B6 (cs) Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy
PL204436B1 (pl) Pochodne 1-arenosulfonylo-2- arylopirolidyny i piperydyny, lek, zastosowanie tych pochodnych oraz sposób ich wytwarzania
AU2018333051A1 (en) Compositions and methods for treating brain injury
JPS63119464A (ja) 新規置換ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法、およびその誘導体からなる薬剤、その製造方法
EP2099784A2 (en) 1,5-diphenyl-3-pyridinylamino-1,5-dihydrioyrrolidin-2-ones as cb1 receptor modulators
CZ20023243A3 (cs) Pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek
SK124297A3 (en) Indazolecarboxamides
JPH021439A (ja) ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬
MX2008010644A (es) Derivado de pirrol o sal del mismo.
US5319096A (en) (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
JP2008538357A (ja) 薬学的に活性なジアゼパン
AU2015258200A1 (en) Methods for treating post traumatic stress disorder
KR20050070024A (ko) 이소퀴놀린 화합물 및 그의 의약 용도

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 99815287.0

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1999 63673

Country of ref document: AU

Kind code of ref document: A

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 579575

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2348879

Country of ref document: CA

Ref document number: 2348879

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09830718

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017005514

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999951139

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999951139

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017005514

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1999951139

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020017005514

Country of ref document: KR