WO2000012494A1

WO2000012494A1 - Agents induisant l'apoptose

Info

Publication number: WO2000012494A1
Application number: PCT/JP1999/004720
Authority: WO
Inventors: Mitsunobu Hara; Takayuki Nakashima; Yutaka Kanda; Masami Hamano; Shun-Ichi Ikeda; Yuko Uosaki; Yoko Miike; Junji Kanazawa
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1998-08-31
Filing date: 1999-08-31
Publication date: 2000-03-09
Also published as: US20020022598A1; EP1110960A4; AU5446499A; EP1110960A1; US6548536B2; CA2342325A1

Description

明細アポトーシス誘導剤技術分野

本発明は、テトロカルシン誘導体を有効成分として含み、癌や A I D Sの予防及び/又は治療に有用なアポトーシス誘導剤に関する。背景技術

細胞死は二つのタイプのメカニズムにより起こるとされており、その一つは壊死 (Necrosis)と呼ばれる細胞死である。この過程は、形態的にはミトコンドリアの著しい膨化、細胞質の膨化、核の変性とそれに続く細胞の崩壊及び自己融解により特徴付けられ、受動的及び偶発的に生じる。細胞壊死は、細胞に対する物理的外傷や化学的毒物などにより一般に認められる。

もう一つのタイプはアポトーシス（Apoptosis) あるいはプログラム細胞死 (Programmed Cell Death)と呼ばれる細胞死である（Kerr, J.F. and Wyllie, A.H. , Br. J. Cancer, 26， pp.239-257, 1972)。これは生理学上の種々の条件下で起こるとされている。その形態学的特徴としては、周囲の細胞との接触の欠乏、細胞質の濃縮化、ェンドヌクレアーゼの活性に関連したクロマチンの凝縮及び核凝縮、核の分節化などを挙げることができ、さらに細胞表面の微絨毛の消失、細胞表面の平滑ィ匕（細胞表面に水泡形成： membrane bl eb ing) なども観察される。また、エンドヌクレァ一ゼ活性により、 DNAのヌクレオソ一ム単位が 180〜200塩基長の MA に断片化する現象も観察される。アポト一シスの機構は、アポティック体の細胞の最終断片が隣接する細胞により貪食される機構として論じられている。アポトーシスは、胚の発達と免疫系でのクローン選択（Ito, N. et al .， Cell, 66, pp.233- 243, 1991) とを含む多数の生理学的過程において必須であり、未成熟胸腺細胞での糖質コルチコィドホルモン及びある種の成長因子の除去 (Watanabe-Fukunaga, R. et al., Nature, 356, pp.314-317, 1992) のような種々の刺激により開始される。上記アポトーシスは、サイトトキシック—T細胞による細胞障害、ホルモン依存性組織の萎縮、放射線照射、 NK細胞、キラー細胞、腫瘍壊死因子（TNF)などのサイトカイン類などによっても誘導されると報告されている (Wyllie, A.H. et al., Int. Rev. CytoL, 68, pp. 51-306, 1980; Duvall, E. and Wyllie, A.H., Immunology Today, 7， pp.115-119, 1986; Sellins, K.S. et al., J. Immunol., 139, pp.3199- 3206， 1987; Yamada, T. et al., Int. J. Radiat. Biol., 53， pp.65-75, 1988; Wyllie, A.H., Nature, 284, pp.555- 556， 1980; Schmid, D.S. etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, pp.1881-1885, 1986; Hiserodt, J.C. et al., J. Immunol., 129， pp.1782-1787, 1982; Howell, D.M. et al., J. Immunol., 140, pp.689-692, 1988; Gillian, B. et al., Eur. J. Immunol. 17, pp.689- 693， 1987)。

その他、ある種の抗体、例えば抗 CD3抗体、抗 Apo-1抗体、抗 Fas抗体などでもアポト一シスが誘導され（Trauth, B.C. et al., Science, 245, pp.301-305, 1989; Smith, C.A. etal,, Nature, 337, pp.181-184, 1989; Tadakuma, T. et al., Eur. J. Immunol., 20, pp.779-784, 1990)、悪性腫瘍での自然退縮の所見においてもアポト一シスが確認されている（中村保夫ら，臨床皮膚科， 35， pp.289- 295, 1981)。

このようなアポ卜一シスの誘導にかかわる種を超えて保存された生化学的なメ力ニズムとして、アポト一シスの過程でカスパーゼ（Caspase) という一連のシスティンプロテア一ゼの活性化が起こることが知られている（Miura, M. et al., Cell, 75, pp.653-660, 1993; Nicholson, D.W. et al., Nature, 376, pp.37-43, 1995)。上記カスパーゼが複数の蛋白基質を分解することが引き金になり、アポト —シスが誘導されることが明らかにされており、カスパーゼの酵素活性上昇はァポト一シス誘導の生化学的指標となっている（Enari, M. et al., Nature, 391, pp.43-50, 1998; Sakahira, H. et al., Nature, 391， pp.96- 99, 1998)。

上記のカスパーゼ活性化の過程は、 Bel- 2、 Bcl-¾などの Bel- 2フアミリーの蛋白質による抑制を受けており、 Bel- 2 ファミリーの蛋白の発現レベルが上昇すると、種々のアポト一シス誘導刺激によるカスパーゼの活性化は抑制を受け、アポト一シスの誘導が起こらないことが知られている（ Hockenbery, D.M., BioEssays , 17， pp.631-638, 1995; Reed, J. ， J. Cell. Biol" 124, pp.1-6， 1994; Steller, Hリ Science, 267, pp.1445-1449, 1995)。

Bel- 2 フアミリ一の蛋白の発現レベルが上昇しアポトーシス耐性となることによって発症する疾患として、ヒト濾胞性 Bリンパ腫（Tsujimoto, Y. et al., Science, 228, pp.1440-1443, 1985)、ホルモン非依存性前立腺癌 (McDonnell, T. et al., Cancer Res., 52, pp.6940-6944, 1992; Colombel, M. et al., Am. J. Pathlogy, 143， pp.390-400, 1993)、ホルモン療法抵抗性の乳癌 (Leek， R.D. et al., Br. J. Cancer, 69, pp.135-139, 1994; Silverstrini, R. et al., J. National Cancer Inst., 86， pp.499- 504， 1994)、抗癌剤耐性腫瘍（Ynis， J.J, et aL, N. Engl. J. Med., 320, pp.1047-1054, 1989; Campos, L. et aL, Blood, 81, pp.3091-3096, 1993)、動脈硬化症 (Pollman, M.J. et al" Nature Med., 4， p.222-227, 1998)、慢性関節リウマチ（Mueller- Ladner, U. et al., Arthritis and Rheumatism, 37(suppl.) S163, 1994; Firestein, G.S. et al., J. Clin. Invest., 96, pp.1631-1638, 1995)などがある。

このような Bel- 2の発現レベル上昇に起因している疾患に対する治療法としては、 bcl- 2や bcl- のアンチセンス A投与療法が報告されているが、低分子有機化合物を用いた有効な薬物療法は従来知られていない（Webb， A. et al. Lancet, 349， pp.1137- 1141， 1997; Ziegler, A. et al., J. National Cancer Inst., 89, pp.1027- 1036, 1997; Jansen, B. et al., Nature Med., 4， pp.232-234, 1998; Pollman, M. J. et al., Nature Med., 4， pp.222-227, 1998)。

一方、テトロカルシン類は一群の抗生物質であり、抗菌及び抗癌活性を有することが知られている。そのうち、テトロカルシン Aは次の構造を有する。

また、上記テトロカルシン A以外にも類似構造を有するものとして、テトロカルシン B、 C、 D、 E l、 E 2、 F、 F— 1、 F— 2、 G、 H、 I、 J、 K、 L, 及び Mなどがある。また、これらの化合物の 9、 21位が低級アルカノィルォキシ基となったもの、 9、 17、 21位が低級アルカノィルォキシ基となった化合物もテトロカルシン類に含まれる。これらのテトロカルシン類は以下の特許公報に記載されているが、テトロカルシンの名称を用いずに、 DC— 1 1— A、 DC ― 1 1—Bなど DC— 1 1の名称を付している場合がある：特開昭 54- 138 501号公報、同 55— 79322号公報、同 56— 139500号公報、米国特許第 4346075号明細書（以上テトロカルシン A；)、特開昭 56- 1 157 94号公報、同 56— 122392号公報（以上テトロカルシン B )、特開昭 56 - 75500号公報、同 56— 122392号公報（以上テトロカルシン C)、特開昭 56 - 122392号公報（テトロカルシン D)、特開昭 57— 38796号公報（テトロカルシン E 1、 E 2)、特閧昭 57 - 53498号公報（テトロカルシン F、 G、 H)、特開昭 57 - 171997号公報（テトロカルシン I、 J、 K、 L、 M)、特閧昭 57 - 7479号公報（テトロカルシン: F— 1、 F— 2)、特開昭 57— 7479号公報（9、 21位が低級アルカノィルォキシ体、 9、 17、 21位が低級アルカノィルォキシ体）。

また、テトロカルシン類には抗ピロプラズマ作用も知られている（特開昭 59 - 161317号公報、特開昭 60 - 1 129号公報）。さらにテトロカルシン類の類縁体としては幾つかの化合物 [BE— 45722類（特開平 9— 22758 7号公報、抗菌活性)、テトロマイシン類（テトロマイシン A、 B :特開平 8— 1 65286号公報、テトロマイシン CI〜C5 ：特開平 10— 057089号公報、抗菌活性)、キヤ二ミシン類（特公平 3— 27559号公報、 EP 33840 A 2、米国特許第 4375542号明細書、抗菌、抗癌、抗寄生虫、抗炎症活性)、 BMY-42448 (米国特許第 5082933号明細書、抗腫瘍)、微生物 S. aerocol ongenes sub s p . anx ibiot ica S C C 1886， ATCC 55003が生産するマクロサイクリックラクトン（米国特許第 5342852号明細書、抗バクテリア）、クロロスライシン類（特開平 2 - 174721号公報、特開平 2— 275893号公報、脂質低下作用）、アントラマイシン類（特開昭 56 - 29595号公報、特開昭 56— 108719号公報、特開昭 56— 139498号公報、抗菌、抗癌活性)、 A88696 C、 D、 F (Tetrahedron Lett., 34, pp.7857-78601993_s 胃の ATP-ase阻害作用）、 PA — 46101 A、 B (J. Antibiot., 43， pp.739-7471990、抗生物質）] が知られているがアポト一シス誘導活性は知られていない。発明の開示

本発明の課題はアポトーシス誘導剤を提供することにある。より具体的には、 Be l一 2阻害によるアポト一シス誘導作用に基づいて、各種疾患に対して所望の薬理効果を発現することができるアポ卜一シス誘導剤を提供することが本発明の課題である。また、本発明の別な課題は、上記の作用を有する物質を有効成分として含む医薬を提供することにある。より具体的には、癌、 AIDS、 ARC (A I D S関連疾患)、変形性関節症、慢性関節リゥマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、シエーグレン症候群などのこう原病、動脈硬化症などの予防及び/又は治療に有用な医薬を提供することが本発明の課題である。本発明のさらに別の課題は、抗癌剤や抗菌剤などの種々の医薬の有効成分として有用な新規テトロカルシン誘導体を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すベく鋭意研究を行つたところ、下記の一般式で表される化合物がアポトーシス誘導作用を有しており、癌や A I D Sなどの疾患の予防及び/又は治療に有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。

すなわち本発明は、下記の一般式（I)：

〔式中、 z は単結合又は二重結合を示すが、隣り合う二つの結合が同時に二重結合になることはなく；

j及び kは 0又は 1を示し；

R R R³、 R⁷、 R⁸、 R R^{1 Q}、及び R ¹⁴はそれそれ独立に水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、又はカルボキシル基を示し； R R¹²、 R¹³、及び R ¹⁵はそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アル力ノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリ一ルスルホニルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシアルキル基、又は一 [〇（C H₂) _m] _PS i(R²⁰)(R²¹)(R²²) (式中、 m及び pはそれそれ独立に 0〜8の整数を示し、 R^2Q、 R²¹、及び R²²はそれそれ独立に低級アルキル基、又は置換若しくは非置換のァリール基を示す）で表わされる基を示し；

R^{1 G}、 R¹⁷、及び R 1⁸はそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァリ一ルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールスルホニルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシアルキル基、 ― [〇（CH₂) J _PS i(R²⁰)(R²¹)(R²²) (式中、 m、 p 、 R²⁰, R²¹、及び R²²は前記と同義である）で表わされる基、置換若しくは非置換の低級アルコキシアルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換の低級アル力ノィルォキシアルキル基、 ― （CH₂) _rOS i(R²³)(R² )(R²⁵) (式中、 rは 1〜8 の整数を示し、： ²³、 ²\及び R ²⁵はそれそれ独立に低級アルキル基、又は置換若しくは非置換のァリール基を示す）で表わされる基、 — CH二 CHR²⁶ (式中、 R ^{2 G}は置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボ二ル基を示す）で表わされる基、 _CH二 NOR²⁷ (式中、 R ²⁷は水素原子又は置換若しくは非置換の低級アルキル基を示す）で表わされる基、又は一 CH (X^²⁸) ₂ (式中、 X¹は酸素原子又は硫黄原子を示し、 R ²⁸は低級アルキル基を示すか、又は 2つの R ² ⁸がー緖になって一（CH₂) ₂—若しくは一（CH₂) ₃—を示す）を示すか、あるいは R ¹⁶及び R ¹⁷は一緒になつて酸素原子を表し；

R ¹¹は水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アル力ノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリ一ルスルホニルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシアルキル基、又は一 [〇（CH₂) _rJ _PS i(R²⁰)(R²¹)(R²²) (式中、 m、 p、 R^2Q、 R² 及び R²²は前記と同義である）で表わされる基を示すか、あるいは下記式（A)：

(式中、 R ²⁹は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R^3Qは水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルカノィル基、又は置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボ二ル基を示し、 R ³¹はニトロ基、二卜ロソ基、水酸基、又はアミノ基を示す）で表される基を示し；

R¹⁹は水酸基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、又は置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ基を示し；

R ⁵及び R ⁶は一緒になつて酸素原子を示すか、又は R ⁵及び R ^Gはそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換のァリ一ルスルホニルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシアルキル基、又は一 [0 (CH₂) _m] _PS i(R²⁰)(R²¹)(R²²) (式中、 m、 p、 R²⁰、 R²¹、及び R²²は前記と同義である）で表わされる基を示すが、 R⁵が水素原子を示す場合には、 R⁶は下記の式（B)、式（B— 2)、式（C一 1)、式（C一 2)、式（D)、及び式（E) で表わされる基からなる群から選ばれる基であってもよい：

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R ³²は水素原子、ホルミル基又は — CH₂R^32aで表わされる基を示し、 R³³ R³⁴ R³⁵、及び R^32aはそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、 — OS i (R^20a) (R^21a) (R^22a) (式中、 R^20a R² ^la及び R^22aはそれそれ前記 R^2G R²¹及び R²²と同義である）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アル力ノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリルァミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、又は置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基を示す）；

(B 2)

(式中、 R ^{35 b}は置換若しくは非置換の低級アルキル基を示し、 R ^{32 b}は水素原子、ホルミル基又は一 CH₂R^32cで表わされる基を示し、 R^33b R^34b及び R^32c はそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、一 OS i (R^20al) (R^21al) (R^22al) (式中、 1^²⁽⁾" 1 ^21£11及び1 ^22&1はそれそれ前記1 ²° 1¾²¹及び1^²²と同義でぁる）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルアミノ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリ一ルァミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、又は置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基を示す）；

(式中、は単結合又は二重結合を示し、 R ^{3 β}は水素原子、ホルミル基又は

— CH₂R^36aで表わされる基を示し、 1⁴¹は水素原子又はー〇11₂1^^41&で表ゎされる基を示し、 R³⁷、 R³⁸、 R³⁹、 R⁴ R^{4 1 a}s R⁴²、及び R^36aはそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、 — OS i (R^20b) (R^21b) (R^22b) (式中、 R^20b、 R² ^lb及び R^22bはそれそれ前記 R^2Q、 R²¹及び R²²と同義である）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルアミノ基、置換若しくは非置換の低級アル力ノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリ一ルァミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、又は置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基を示す）；

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R ⁴³は水素原子、ホルミル基又は — CH₂R^43aで表わされる基を示し、 R⁴⁴は水素原子、又は一 CH₂R^44aで表わされる基を示し、 R^44a、 R⁴⁵、 R⁴⁶、 R⁴⁷、 R⁴⁸、 R⁴⁹、及び R^43aはそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、 — OSi (R^20c) (R^21c) ( ^22c) (式中、 R^2t}e、 R ^{21 c}及び R ^{22 c}はそれそれ前記 R ² °、 R ²¹及び: R ²²と同義である）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アル力ノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリ一ルァミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、又は置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基を示す）；

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R ^{5 Q}は水素原子、ホルミル基又は — CH₂R^5Qaで表わされる基を示し、 R⁵⁸は水素原子、又は一 CH₂R^58aで表わされる基を示し、 R⁵⁴は水素原子、又は一 CH₂R^54aで表わされる基を示し、 R⁵¹、 R⁵²、 R⁵³、 R^54a、 R⁵⁵、 R⁵⁶、 R⁵⁷、 R^58a、 R⁵⁹、及び R^5t)aはそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、一 OSi ( ^20d) (R^21d) (R^22d) (式中、 R^20d、 R^21d及び R^22dはそれそれ前記 R^2Q、 R²¹及び R²²と同義である）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリールアミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基、又は上記式（B) で表わされる基を示す）；及び

(E)

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R ^{6 Q}は水素原子、ホルミル基又は — CH₂R^6Qaで表わされる基を示し、 R⁶¹は水素原子、又は— CH₂R^{f> la}で表わされる基を示し、 R⁶⁵は水素原子、又は一 CH₂R^65aで表わされる基を示し、 R^61a、 R⁶²、 R⁶³、 R⁶⁴、 R^65a、 R⁶⁶、 R⁶⁷、 R⁶⁸、 R⁶⁹、及び R^fi。^aはそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、一 OS i (R^20e) (R^21e) (R^22e) (式中、 R^20e、 R^21e及び R^22eはそれそれ前記 R^2Q、 R²¹及び R²²と同義である）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリールアミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基、又は上記式（B)で表される基を示す）〕で表されるテト口カルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むアポト —シス誘導剤を提供するものである。

別の観点からは、本発明により、上記式（I) で表わされるテトロカルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、アポトーシス誘導により予防及び/又は治療が可能な疾患の予防及び/又は治療のために用いる医薬が提供される。このような疾患として、 Be l— 2ファミリ一蛋白質の発現亢進に起因する疾患、例えば、癌、 AIDS、 ARC (A IDS関連疾患)、変形性関節症、慢性関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、シェーグレン症候群などのこう原病、動脈硬化症などを挙げることができる。

上記の誘導剤又は上記の医薬は、好ましくは、上記式（I) で表わされるテト口カルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩と製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。また、本発明により、上記アポトーシス誘導剤又は上記医薬の製造のための式（I) で表わされるテトロカルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩の使用；並びに、 Be l— 2フアミリー蛋白質の発現亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療方法であって、式（I) で表わされるテト口カルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。

さらに別の観点からは、本発明により、下記の式（la) :

〔式中、 R^15aは水酸基、 —OS i(R⁷°)(R⁷¹)(R⁷²) (式中、 R⁷°、 R⁷¹、及び R ⁷²はそれそれ独立に低級アルキル基、又は置換もしくは非置換のァリール基を示す)、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、置換若しくは非置換の低級アル力ノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、又は置換若しくは非置換のァロイルォキシ基を示し；

R^{l la}は前記 R^15aについて定義された置換基、又は下記式

で表される基（F) を示し；

R ^{5 a}は前記 R ^{15 a}について定義された置換基、又は下記の式

(G)

(式中、は単結合又は二重結合を示し、 R⁹³は水素原子又は— CH₂R^93a で表わされる基を示し、 R⁷³、 R⁷ R ⁹⁴及び R ^{93 a}はそれぞれ独立に水素原子又は前記 R ^{15 a}について定義された置換基を示す）で表される基（ G)、下記の式：

— 2) (式中、 R^94bは置換若しくは非置換の低級アルキル基を示し、 R^93bは水素原子又は— CH₂R^93eで表わされる基を示し、 R^73b、 R^74b及び R^93eはそれそれ独立に水素原子又は前記 R ^{15 a}について定義された置換基を示す）で表される基

(G— 2)、下記の式：

(式中、は単結合又は二重結合を示し、 R ⁹⁵は水素原子又は— C H ₂ R 95 a で表わされる基を示し、 R ⁹⁹は水素原子又は一 C H ₂ R ^{99 a}で表わされる基を示し、 R^95a、 R⁷⁵、 R⁹⁶、 R⁹⁷、 R⁹⁸、 R⁷⁶及び R^99aはそれそれ独立に水素原子又は前記 R^15aについて定義された置換基を示す）で表される基（H)、下記の式：

(J)

(式中、は単結合又は二重結合を示し、 R ^{1 α} °は水素原子又は一 C Η R 10 aで表わされる基を示し、 ^{1 ()4}は水素原子又はー（ 11₉1 ^1()4&で表ゎされる基を示し、 R^1Q ±水素原子又は一 CH₂R^lt)5aで表わされる基を示し、 R^1QQa、 R⁷⁷、 R¹⁰ R¹⁰²、 R¹⁰³、 R^104a、 R^105a、 R⁷⁹、 R⁷⁸及び R¹⁰⁶はそれそれ独立に水素原子又は前記 R^15aについて定義された置換基を示す）で表される基（J)、及び下記の式

(K)

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R¹⁽⁾⁷は水素原子又は— CH₂R^lt} ^7aで表わされる基を示し、 R¹¹¹は水素原子又は— CH₂Rn ^laで表わされる基を示し、 R ¹¹³は水素原子又は一 CH₂R ^113aで表わされる基を示し、 R ¹¹⁴は水素原子又は— CHsR^114aで表わされる基を示し、 R^1()7a、 R⁸°、 R^1Q8、 R¹ ° R¹¹⁰、 R^{1 ! 1}\ R^113a、 R⁸¹、 R¹¹²、 R^114a、 R⁸²、： ¹¹⁵及び； ¹¹ ⁶はそれそれ独立に水素原子又は前記 R ^{15 a}について定義された置換基を示す）で表される基（K) からなる群から選ばれる基を示し；

R^18aはホルミル基、一 CH二 CHR⁸³ (式中、 R⁸³は前記 R²⁶について定義された置換基を示す）で表わされる基、一 CH = NOR⁸⁴ (式中、 R⁸⁴は前記 R² ⁷について定義された置換基を示す）で表わされる基、又は— CH (X²R⁸⁵) ₂ (式中、 X²は前記 X¹について定義された置換基を示し、 R⁸⁵は前記 R²⁸について定義された置換基を示す）で表わされる基を示し；

R ^{19 a}は水酸基、又は置換若しくは非置換の低級アルコキシ基を示す。

ただし、

R^15a、 R^{l la}、及び R^5aが水酸基であり、 R^18aがホルミル基であり、かつ！? ^{9 a}がメトキシ基である場合；及び

R ^{15 a}及び R ^{5 a}がそれぞれ独立に水酸基又は低級アル力ノィルォキシ基であり、

R^{l la}が水酸基、低級アルカノィルォキシ基、又は式（F)で表される基であり、 R ^18aがホルミル基であり、かつ R ^{19 a}が水酸基である場合を除き、下記の式（l b) :

( l b)

〔式中、 R^5bは Αα— Bひ一 B 5— Cひ（Ao:は ·で R^5bに置換し、 Aひ一 Bo: は Aひの①と Bひの②が結合することを意味し、他の定義も同様に①と②が結合するものとする）で表わされる基を示し、かつ R^18bはホルミル基を示すか、 R⁵ ^bは Αα— Βひ一C 5で表わされる基を示し、かつ R^18bはホルミル基を示すか、 R^5bは Cy (Cァはで R^5bに置換する）で表わされる基を示し、かつ R^18bはホルミル基を示すか、 R^5bは C£ (C£は參で R^5bに置換する）で表わされる基を示し、かつ R^18bはホルミル基を示すか、 R^5bは Aひ一 Cひで表わされる基を示し、かつ R ^{18 b}はホルミル基を示すか、又は R^5bは Aひ— Β ？— C ?で表わされる基を示し、かつ R ^{18 b}はホルミル基を示す〕で表される化合物、及び下記の式 ( I c )：

(式中、 R^15c、 R^81c、及び R ^{82 c}はァセトキシ基を示し、かつ R ¹⁹ cは水酸基を示すか、又は R^15e、 R^19e、 R^{8 1 c} 及び R ⁸ はメトキシ基を示す）で表される化合物を除く〕

で表されるテトロカルシン誘導体又はその塩が提供される。上記の式（l a) で表わされる化合物又はその塩は、例えば、医薬の有効成分、好ましくは抗菌剤、抗癌剤、抗ピロプラズマ剤、抗寄生虫剤、抗炎症剤、脂質低下剤、又はアポトーシス誘導剤などの医薬の有効成分として有用である。発明を実施するための最良の形態

本明細書において用いられる用語の意味は以下のとおりである。アルキル基若しくは低級アルキル基、又はアルキレン部分若しくは低級アルキレン部分を含む低級アルカノィルォキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ二ルォキシ基、ァロイルォキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノィルォキシアルキル基、低級アルカノィル基、ァラルキルォキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノィルァミノ基、又はァラルキルアミノ基におけるアルキル部分若しくはアルキレン、又は低級アルキル部分若しくは低級アルキレン部分は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。

本明細書において、特に「低級」と言及しないアルキル基又はアルキル部分を含む置換基におけるアルキル部分については、炭素数 1〜2 0個の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を含む概念として用いる。低級アルコキシアルキル基、ァロイルォキシアルキル基、又は低級アルカノィルォキシアルキル基のアルキル部分又はアルキレンとしては、炭素数 1〜2 0個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を用いることができる。より具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 n-ペンチル基、イソペンチル基、 n-へキシル基、 n-ヘプチル基、 n-ォクチル基、 n-ノニル基、 n-デシル基、 n-ゥンデシル基、又は n-ォク夕デシル基又は対応するアルキレンなどを用いることができる。

本明細書において、特に「低級」と言及したアルキル基又はアルキル部分を含む置換基におけるアルキル部分については、炭素数 1〜 8個の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を含む概念として用いる。低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルォキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノィル基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルカノィルォキシアルキル基、低級アルカノィルァミノ基の低級アルキル部分としては、炭素数 1〜 8個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましい。より具体的には、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル基、 n - ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 n-ペンチル基、イソべンチル基、 n-へキシル基、 n-ヘプチル基、又は n-ォクチル基などを用いることができる。

低級アルケノィルォキシ基の低級アルケニル部分としては、炭素数 2〜 8個の直鎖又は分枝鎖状のアルケニル基を用いることができる。より具体的には、低級アルケニル部分として、例えば、ビニル基、ァリル基、クロチル基、プレニル基、 3—ブテニル基、 2 —ペンテニル基、 4—ペンテニル基、 2—へキセニル基、又は 5—へキセニルなどを用いることができる。

ァリール基又はァリール部分を含む置換基（ァリールォキシ基、ァリールアミノ基、ァリ一ルスルホニルォキシ基、ァロイルォキシ基、ァロイルォキシアルキル基、ァロイルァミノ基）におけるァリール部分としては、単環性又は 2〜3環性のァリール基を用いることができ、環は縮合環であってもよい。環構成炭素原子数としては、 6〜 1 4個程度が好適である。より具体的には、ァリール基として、例えば、フエニル基、ナフチル基、アントリル基などを挙げることができる。ァラルキルォキシ基又はァラルキルァミノ基のァラルキル部分としては、上記の低級アルキレン基とァリ一ル基の組み合わせからなるァラルキル基を用いることができるが、好適には、炭素数 7〜 1 5個のァラルキル基、例えば、ベンジル基、フヱネチル基、ベンズヒドリル基、ナフチルメチル基などを用いることができる。ヘテロァロイルァミノ基のへテロアリール部分としては、単環性又は 2 ~ 3環性のへテロアリール基を用いることができ、環は縮合環であってもよい。環構成原子数としては 5〜 1 4個程度が好適であり、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上のへテロ原子を含むことができる。ヘテロァリール部分としては、例えば、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ィミダゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、又はォキサゾリル基などを用いることができる。

本明細書において、ある官能基について「置換若しくは（又は）非置換」と言及する場合には、その官能基が 1個又は同一若しくは異なる 2個以上の置換基を有する場合があることを意味している。アルキル部分若しくはアルキレン部分、低級アルキル部分若しくは低級アルキレン部分、低級アルキル基、低級アル力ノィルォキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルォキシ基、低級ァルケノィルォキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノィルォキシアルキル基、低級アルカノィル基、低級アルキルアミノ基、又は低級アルカノィルァミノ基に結合する置換基としては、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、メルカプト基、アミノ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、低級アルコキシアルコキシアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァルキルチオ基 (該低級アルキルチオ基における低級アルキルは前記と同義である）、低級アルカノィル基、及び低級アルカノィルォキシ基からなる群から選ばれる 1 〜 3個の置換基を挙げることができる。モノ又はジ低級アルキルアミノ基における低級アルキルは前記低級アルキルと同義である。低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノィル基及び低級アルカノィルォキシ基は前記とそれそれ同義である。低級アルコキシアルコキシ基及び低級アルコキシアルコキシアルコキシ基の低級アルコキシ部分は前記低級アルコキシ基と同義であり、アルコキシ部分及びアルコキシアルコキシ部分のアルコキシ部分は、炭素数 1〜2 0個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルから導かれる炭素数 1 〜 2 0個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシを表す。

置換ァロイルァミノ基、置換ァロイルォキシ基、置換ァロイルォキシアルキル基、置換ァリール基、置換ァリールアミノ基、置換ァリールォキシ基、置換ァリ —ルスルホニルォキシ基、置換ァラルキルアミノ基、置換ァラルキルォキシ基、又は置換へテロアロイルァミノ基などの基の環状部分に存在する置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、メルカブト基、アミノ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アル力ノィル基、ァリール基及び低級アル力ノィルォキシ基からなる群から選ばれる 1〜4個の置換基を挙げることができる。 2個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。モノ又はジ低級アルキルアミノ基における低級アルキルは前記低級アルキルと同義である。低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルカノィル基、ァリール基及び低級アルカノィルォキシ基は前記とそれそれ同義である。

本発明の医薬の有効成分としては、上記式（I ) で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容されるその塩を用いてもよい。塩としては、無機酸塩、有機酸塩などの酸付加塩；金属塩、アンモニゥム塩、有機アンモニゥム塩などの塩基付加塩；又はアミノ酸付加塩などを用いることができる。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、しゅう酸塩、メタンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩、ァスパラギン酸塩、又はグルタミン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。金属塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシゥム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などを挙げることができる。アンモニゥム塩としてはアンモニゥム、テトラメチルァンモニゥムなどを挙げることができ、有機アンモニゥム塩としては、モルホリン、ピぺリジンなどの付加塩を挙げることができる。また、ァミノ酸付加塩としては、例えば、グリシン、フエ二ルァラニン、リジンなどの付加塩を挙げることができる。

上記式（ I ) 及び式（l a ) で表される化合物は不斉炭素を有しており、光学活性体、ジァステレオ異性体などの立体異性体が存在するが、本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、又はラセミ体などの任意の物質を用いてもよい。また、式（ I ) 及び式（l a ) で表わされる化合物がアルケニル基を有する場合には、その配置は Z又は Eのいずれでもよく、炭素窒素二重結合を有する場合には、炭素窒素二重結合に起因するシン /アンチ異性は、シン異性体又はアンチ異性体のいずれでもよく、本発明の医薬の有効成分としては純粋な形態の幾何異性体又は幾何異性体の混合物のいずれを用いてもよい。なお、本発明の医薬の有効成分としては、上記式（I )及び式（I a ) で表わされる化合物又はその塩のほか、それらの任意の水和物又は溶媒和物を用いることができる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は生理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、エタノールなどを用いることができる。

本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる式（I ) 及び式（l a ) の代表的化合物を以下に示すが、本発明の医薬の有効成分はこれらの化合物に限定されることはない。

OH O COOHH OH OT

On

ェ

∑itO/66dr/X3d Π/00 O 1表（2) ：化合物（I) の具体例

11

化合物番号 R。 R R 15 18

R

OH A OH CHO

10 OH A OCOCH₃ CHO 11 OH OH OH CHO

（ 3 ) ：化合物（ I ) の具体例

11 化合物番号 R。 R

第

化合物番号 18

R

18 CHO 19 H

1表（5) ：

化合物番号 R^5a R¹

0 0

ヽ ₀ c ,CH₃ CHO

、o ⁰^ o'

OSi(CH₃>₂C(CHa)₃ OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃ CHO OSi(CH₃)₂C(CH3>₃ OH CHO

第 1表（

化合物番号 R^15a R^18a R^19a R⁸⁰ R⁸¹ R⁸² t 27 OH CHO OH OH OH OH

28 OH CHO OH OCOCH3 OCOCH3 OH

29 OH CHO OCH3 OCOCH3 OH OH

30 OCOCH₃ CHO OCH3 OCOCH3 OCOCH3 OCOCH3

31 OH CHO OH OCOCH3 OH OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃

32 OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃ CHO OH OCOCH3 OH OH

33 OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃ CHO OH OCOCH3 OH OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃

34 OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃ CHO OH OCOCH3 OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃

35 OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃ CHO OH OCOCH3 OCOCH3 OSKCH₃)₂C(CH₃)₃

36 OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃ CHO OH OH OH OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃

37 OH CH=CHC0₂CH₃ OH OCOCH3 OH OH

38 OH CH(OCH₂CH₃)₂ OCH3 OCOCH3 OH OH

_R15a

化合物番号 R^18a R^19a R⁸¹ R⁸²

39 OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃ CHO OCH₃ OCH3 ◦Si(CH₃)₂C(CH₃)₃

40 OH CHO OH OH OCH₂OCH₃

41 OH CHO OH OCH₂OCH₃ OCH₂OCH₃

42 OH CHO OH OCH₂0(CH2)7CH₃ OCH₂0(CH2)7CH₃

43 OCH₂0(CH2)7CH₃ CHO OH OCH₂0(CH2)7CH₃ OCH₂0(CH2)7CH₃

44 OCH₂0(CH2)7CH₃ CHO OH OH OCH₂0(CH2)7CH₃

45 OH CH(OCH₃)₂ OH OH OH

1表 (8)：化合物 (la)

化合物番号

46 OCOCH₂(OCH₂CH2)₂OCH₃ OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃ CHO

47 OCOCH₂(OCH₂CH₂)₂OCH₃ OH CHO

合物（la)

5a

化合物番号 R 15a H₃ Ha H' H3

R 15a

R 5a

59 OCOCH,

60 OCOCH3

61 OCOCH,

63 OCOCH,

64 OCOCH,

65 ^0C0CH3

66 OCOCH₃

第 1表 ( 11 )：

,5a

化合物番号 R R 15a

68 OCOCH₃

化合物 1 、 6、 8、及び 1 2は特開昭 5 7— 3 8 7 9 6号公報に記載されており、化合物 2、 9、 1 0、及び 1 1は特閧昭 5 7— 7 4 7 9号公報に記載されている。また、化合物 3は第 2 3回天然物討論会要旨集 5 8 7 ( 1 9 8 0 ) に記載されており、化合物 4、 5、及び 7は特開昭 5 7— 5 3 4 9 8号公報に記載されている。化合物 1 3、 1 4、 1 5、 1 8、及び 1 9は特開昭 5 7— 1 7 1 9 9 7 号公報に記載されており、化合物 1 6及び 1 7は特開昭 5 6— 1 2 2 3 9 2号公報に記載されている。また、本明細書には式（I ) に包含される新規化合物（I a ) の製造方法が説明されており、実施例にはそれらの新規化合物について具体的な製造方法が詳細に記載されている。従って、当業者は、式（I ) に包含される任意の化合物を容易に製造することが可能である。

上記の式（I ) で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩はアポト —シス誘導作用を有しており、アポトーシス誘導により予防及び/又は治療が可能な疾患に対して予防及び/又は治療のための医薬として用いることができる。また、生化学又は遺伝子工学などの分野におけるアポトーシス誘導用試薬として用いることができる。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の医薬は、 B e 1 _ 2ファミリーに属する蛋白質の発現亢進により抑制されたカスパ一ゼを活性化し、アポト一シスを誘導する作用を有している。上記の式（I ) で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩のアポト一シス誘導作用は、本明細書の実施例に具体的に示された方法によって容易に確認することが可能である。

本明細書において用いられる「アポト一シス誘導作用」という用語又はその類似語は、式（I ) で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩自体がァポト一シスを惹起する作用のほか、種々の抗癌剤又は抗 Fas抗体のアポト一シス誘導に対する促進作用や、惹起されたアポ卜一シスの過程を促進する作用などを含めて、最も広義に解釈する必要がある。本発明の医薬は、 B e l— 2ファミリ —に属する蛋白質の発現亢進に起因する疾患、例えば、癌、 A I D S、 A R C (A I D S関連疾患)、変形性関節症、慢性関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、シェ一グレン症候群などのこう原病、動脈硬化症などの予防及び/又は治療に用いることができる。もっとも、本発明の医薬の適用対象は、上記に具体的に例示した疾患に限定されることはない。

本発明の医薬としては、化合物（I ) 及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の物質をそのまま患者に投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記物質と 1種又は 2種以上の製剤用添加物とを含む医薬用組成物として投与されることが望ましい。このような医薬用組成物としては、有効成分の種類や投与目的などに応じて、経口投与又は非経口投与に適した各種の製剤形態のなかから適宜選択することが可能である。本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されないが、投与形態、患者の年齢、体重、症状などに応じて適宜増減することが望ましい。一般的には、成人一日あたり 0 . 0 1〜2 0 111 /1^ を 1〜4回投与することが好ましい。本発明の医薬は、例えば、制癌剤、抗菌剤、又は抗炎症剤などの医薬と併用することができ、本発明の医薬の有効成分とこれらの作用を有する有効成分とを含む医薬組成物として投与することも可能である。

経口投与に適した製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はチユアブル錠などを挙げることができ、非経口投与に適した製剤としては、例えば、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、点眼剤、点耳剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、吸入剤、又は貼付剤などを挙げることができるが、本発明の医薬の製剤形態はこれらに限定されることはない。これらの製剤は単位投与剤として調製されることが望ましい。

医薬用組成物の製造には、当業界で汎用される製剤用添加物を 1種又は 2種以上用いることができる。製剤用添加物は製剤形態に応じて当業者が適宜選択することができ、製剤の製造も常法に従って行うことが可能である。錠剤の調製にあたっては、例えば、乳糖、グルコース、ショ糖、マンニット、メチルセルロースなどの賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなどの結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステルなどの界面活性剤などを常法に従って用いればよい。錠剤 1個あたり 1 5〜3 0 O m gの活性成分を含有する錠剤が好適である。顆粒剤の調製にあたっては、例えば、乳糖、ショ糖などの賦形剤、又はデンプンなどの崩壊剤、ゼラチンなどの結合剤などを常法により用いればよい。散剤を含む粉剤の調製にあたっては、例えば、乳糖又はマンニットなどの賦形剤などを常法に従って用いればよい。カプセル剤の調製にあたっては、例えば、ゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビット、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、又はタルクなどを常法により用いればよい。カプセル 1個あたり 1 5〜3 0 O m gの活性成分を含有するカプセル剤が好適である。シロップ剤の調製にあたっては、例えば、ショ糖などの糖、水、又はエタノールなどを常法により用いればよい。

軟膏剤の調製にあたっては、例えば、ワセリン、液体パラフィン、ラノリン、マクロゴールなどの軟膏基剤、ラウリル乳酸ナトリゥム、塩化ベンザルコニゥム、ソルビ夕ンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はアラビアゴムなどの乳化剤などを常法により用いればよい。注射剤の調製にあたつては、例えば、水、生理的食塩水、植物油（例えば、ォリーブ油、落花生油など）、ォレイン酸ェチル、プロピレングリコ一ルなどの溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、又はウレタンなどの可溶化剤、食塩、グルコースなどの等張化剤、フヱノール、クレゾ一ル、 P-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブ夕ノールなどの保存剤、ァスコルビン酸、又はピロ亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤などを常法により用いればよい。

別の観点からは、本発明により式（l a) で表わされる新規化合物が提供される。本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば、以下に説明する反応工程に従って合成することができ、その具体例は本明細書の実施例に具体的かつ詳細に説明されている。なお、以下に説明する製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、又は方法を実施するのに不適切な場合には、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離 [例えば、プロテクティブ -グノレ一プス 'イン ·オーガニック ■ シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)^ グリーン（T. W. Greene) 著、ジョン 'ワイリー 'アンド 'サンズ - インコーポレイテッド（John Wiley & Sons, Inc.) ( 1981年）参照] を行うことによって目的化合物の製造が容易になる場合がある。また、必要に応じて、置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。製造法 1 ：

化合物（l a) において R^{1 la}、 R¹⁵\ 及び R^5a内の R⁷³- R⁸²、 R⁹³〜R

^{1 16}からなる群から選ばれる少なくとも 1つの置換基が一〇 S i (R^{8 (i})(R ⁷)(R⁸⁸) (R^8G、 R⁸⁷、及び： ⁸⁸はそれそれ前記 R²°、 R² 及び R²²と同義である。）で表わされる基である化合物（I a— 2)、

化合物（l a) において R^{M a}、 R^{1 G}\ 及び R^5a内の R⁷³~R⁸²、！^⁹³〜!^¹ ¹⁶からなる群から選ばれる少なくとも 1つの置換基がァシルォキシ基（該ァシルォキシ基は置換及び非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換及び非置換のァロィルォキシ基、置換及び非置換の低級アルケノィルォキシ基を表わす）である化合物（I a_3)、

化合物（ I a) において R^{1 la}、 R^15a、及び R^5a内の R⁷³〜R⁸²、 R⁹³ ;^¹ ¹⁶からなる群から選ばれる少なくとも 1つの置換基が置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、又は置換若しくは非置換のァリ一ルォキシ基であるか、あるいは R ^{19 a}が置換若しくは非置換の低級アルコキシ基である化合物（l a— 4) は、

R^{l la}、 R^15a、 R^19a及び R^5a内の R⁷³〜R⁸²、 R³³〜R ¹¹⁶からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基が水酸基である化合物（ I a— 1) から合成することができる。

また、 R^5aがー〇S i(R⁸⁶)(R⁸⁷)(R⁸⁸) (R^8f\ R⁸⁷、及び R⁸⁸はそれそれ前記 R^2Q、 R² 及び R²²と同義である。）で表わされる基；ァシルォキシ基 (該ァシルォキシ基は置換及び非置換の低級アル力ノィルォキシ基、置換及び非置換のァロイルォキシ基、置換及び非置換の低級アルケノィルォキシ基を表す）；あるいは置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、又は置換若しくは非置換のァリールォキシ基である化合物は、対応する R ^{5 a}が水酸基である化合物から合成することができる。

なお、以下の工程 1、工程 2及び工程 3に示した反応式において、化合物（I a— 1)、化合物（I a_2)、化合物（ I a— 3 )、化合物（I a— 4) の例として、 R^5aが前記と同義の基（K) である一連の化合物を一例（但し、 R^1Q7、 R¹ n、 R¹¹³、 R¹¹⁴はメチル基であり、 R¹⁰⁸、 R^{1 U9}、 R^{1 10}、 R^{1 12}、 R^{1 15}、 R¹¹⁶は水素であり、（K) 中の ζ は単結合である）として示す。

(式中、 R¹一^{1 1}、 R¹"¹⁵, R¹一¹⁹、 R¹一⁸⁰、 R¹— ⁸¹、及び R¹一⁸²からなる群から選ばれる基のうち少なくとも 1つの基は水酸基であり、 R²— n、 R²_¹⁵、 R²一^{8 Q}、 R²一⁸ 及び R²一⁸²からなる群から選ばれる基のうち少なくともひとつの基は— OS i(R^8fi)(R⁸⁷)(R⁸⁸) (R⁸⁶、 R⁸⁷、及び R⁸⁸はそれそれ前記 R^2Q、 R²¹、及び R ²²と同義である）で表わされる基を示し、 R³一¹¹、 R³一¹⁵、 R³_^8Q、 R³一⁸¹、及び R³一⁸²からなる群から選ばれる基のうち少なくともひとつの基はァシルォキシ基（ァシルォキシ基は前記と同義である）であり、 R⁴一¹ R⁴一¹⁵、 R⁴一¹⁹、 R⁴一 ^{8 Q}、 R⁴一⁸¹、及び R⁴一⁸²からなる群から選ばれる基のうち少なくともひとつの基は置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、又は置換若しくは非置換のァリ一ルォキシ基であり、残りの置換基のうち R¹一¹ R²一¹ R³一¹¹及び R⁴一¹¹は前記 R¹ ^laと同義であり、 R¹一¹⁵、 R¹-⁸⁰, R¹一⁸¹、 R¹一⁸²、 R²— ¹⁵、 R²_⁸⁰、 R²

- 81 2-82 R 3— 15 R3— 80 R 3— 8 1 3— 82 R⁴— ¹⁵ R 4— 19 R⁴— ⁸ R⁴一⁸¹及び R⁴一⁸²は前記 R^15aと同義であり、 R¹一¹⁹及び R⁴一¹⁹は前記 R¹ ^gaと同義である）

<工程 1 >

化合物（la— 2) は、化合物（Ia—l) を適当なシリル化剤を用いて、水酸基をシリル化することにより合成できる。用いられるシリル化剤は、通常、水酸基をシリル化する方法に用いられるものであればいずれでもよい。例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジォキサン、ジメチルホルムァミド、ジメチルスルホキシド、クロ口ホルム、又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中、 1〜 100当量のイミダゾール、ピリジン、トリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 2， 6—ルチジンなどの塩基存在下に、化合物（I a— 1)を式：（R⁸⁶)(R⁸⁷)(R⁸⁸)S iHal、（R⁸⁶)(R ⁸⁷)(R⁸⁸)S i OS0₂CF₃(式中、 Ha 1は前記と同義のハロゲン原子を示し、 R⁸⁶、 R⁸⁷、及び R⁸⁸は前記 R²°、 R²¹、及び R²²と同義である。）などのシリル化剤 1~100当量と反応させることにより合成できる。反応温度は一 30°C 〜 150 °Cが好ましく、反応時間は通常 5分〜 150時間である。

<工程 2 >

化合物（l a— 3) は、化合物（Ia—l) を適当なァシル化剤を用いて、水酸基をァシル化することにより合成することができる。用いられるァシル化剤は、通常、水酸基をァシル化する方法に用いられるものであればいずれでもよい。例えば、無溶媒、又は N, N—ジメチルホルムアミド、クロ口ホルム、若しくはジクロロメタンなどの溶媒中、 1当量〜溶媒量のピリジン、トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァニリン、ェチルジイソプロピルァミン、又は 4ージメチルァミノピリジンなどの塩基存在下に、化合物（I a—l) を 1~100当量の酸無水物又は酸ハライドと反応させることにより合成できる。上記のァシル化剤におけるァシル基は前記ァシルォキシのァシルと同義である。また化合物（I a— 3) は、 N, N—ジメチルホルムアミド、クロ口ホルム、又はジクロロメタンなどの溶媒中で、 1〜 1 00当量のピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、ェチルジイソプロピルァミン、又は 4—ジメチルァミノピリジンなどの塩基、及び 1〜1 00当量の 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミドゃ 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド、カルボ二ルジィミダゾ一ルなどの縮合剤の存在下に、化合物（ I a— 1 ) を 1~ 1 00当量のカルボン酸と反応させることにより合成できる。反応温度は — 30°C〜1 5 0°Cが好ましく、反応時間は通常 5分〜 1 5 0時間である。

<工程 3 >

化合物（l a— 4) は、化合物（l a— 1) を適当なアルキル化剤を用いて、水酸基をアルキル化することにより合成することができる。用いられるアルキル化剤は、通常、水酸基をアルキル化する方法に用いられるものであればいずれでもよい。例えば、メタノール、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、クロ口ホルム、又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中、必要に応じて 1〜 5 0当量の水素化ナトリゥム、酸化銀、炭酸カリウム、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、トリェチルァミン、 N, N —ジメチルァ二リン、又は 1， 8—ビス（ジメチルァミノ）ナフ夕レンなどの塩基の存在下に、化合物（I a— l ) を 1〜5 0当量のジメチル硫酸、ジァゾメタン、トリメチルシリルジァゾメタン、アルキルハライド、アルコキシアルキルハライド、又はトリアルコキシテトラフルォロボレ一トなどと反応させることにより合成できる。反応温度は一 30°C~ 1 5 0°Cが好ましく、反応時間は通常 5分〜1 5 0時間である。

また化合物（ I a— 4) はァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、クロ口ホルム、トルエン、又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、 0. 0 1〜5 0当量のカンフアスルホン酸、トリフルォロメ夕ンスルホン酸などの酸の存在下に、化合物（I a— l ) を 1〜5 0当量の置換若しくは非置換のァラルキルトリクロ口イミデートなどと反応させることにより合成できる。反応温度は一 30 °C〜 150 °Cが好ましく、反応時間は通常 5分〜 150時間である。

また、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、クロ口ホルム、又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、 1 〜50当量の（C₆H₅) ₃P又は（C₄H₉) ₃Pなどのホスフィンと 1〜50当量のジェチルァゾジカルボキシレート、 1， 1 '一（ァゾジカルボニル）ジピペラジンなどの試薬の存在下に、化合物（la— 1) を 1〜 50当量の置換又は非置換のァリールアルコールなどと反応させることにより合成できる。反応温度は— 30°C；〜 100°Cが好ましく、反応時間は通常 5分〜 150時間である。製造法 2

化合物（I a)のうち、 1 ^18&が—011=〇111⁸⁹ (R ⁸⁹は前記 R²⁶と同義であり、二重結合の配置は Z又は E、又はその混合物のいずれでもよい）で表わされる基である化合物（I a— 6) (式中、 R ⁵一¹¹及び R ⁵一¹⁵は前記 R ^{11 a}及び R¹ ^5aと同義であり、 R⁵一⁵は前記 R^5aと同義であり、 R⁵一'⁹は前記 R^19aと同義であり、 R⁵一^{18 a}は前記 R^2fiと同義である）、 R^18aが— CH二 NOR⁹⁰ (R^goは前記 R²⁷と同義であり、炭素窒素二重結合に起因するシン/アンチ異性は、シン異性体又はアンチ異性体、又はその混合物のいずれでもよい）で表わされる基である化合物（l a— 7) (式中、 R⁵一¹¹及び R⁵一¹⁵は前記 R^{l la}及び R^15aと同義であり、 R⁵一⁵は前記 R^5aと同義であり、 R⁵一"は前記 R^19aと同義であり、 R⁵— ^18bは前記 R²⁷と同義である。）、又は R^18aが— CH (X³R⁵一^18c) ₂ (式中、 X³は前記 X¹と同義であり、 R⁵— ¹⁸。は前記 R²⁸と同義である）で表わされる基である化合物（I a— 8) (式中、 R⁵一¹¹及び R⁵一¹⁵は前記 R^{l la}及び R¹⁵ ^aと同義であり、 R⁵一⁵は前記 R^5aと同義であり、 R⁵一¹⁹は前記 R^19aと同義であり、 R⁵一^{18 c}は R²⁸と同義であり、 X³は X¹と同義である）は、 R^18aがホルミル基である化合物（I a— 5) (式中、 R ⁵一¹¹及び R ⁵一¹⁵は前記 R ^{11 a}及び R¹ ^5aと同義であり、 R⁵一⁵は前記 R^5aと同義であり、 R⁵— ¹⁹は前記; ^19aと同義である）より、以下の方法に従って製造することができる <

(la— 8)

(式中、 R⁵一¹¹及び R⁵一¹⁵はそれそれ前記 R^{l la}及び R^15aと同義であり、 R⁵ 一⁵は前記 R^5aと同義であり、 R⁵一¹⁹は前記 R^19aと同義であり、 R⁵一^{18 a}は前記 R²⁶と同義であり、 R⁵一^{18 b}は前記 R²⁷と同義であり、 R⁵_^18cは前記 R²⁸と同義であり、 X³は前記 X¹と同義である）

<工程 4 >

化合物（I a— 6) は、化合物（I a— 5) をトルエン、メタノール、ァセト二トリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロ口ホルム、又はジクロロメタンなどの不活性溶媒に溶解し、 1〜100当量の一般式（C₆H₅) ₃P = CHR⁸⁹ (R ⁸⁹は前記 R²⁶と同義である）で表わされる化合物と作 fflさせるか、又は 1〜100当量の水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、又はアルコキシナトリウムなどの塩基の存在下に 1〜： L 00当量の（R⁹¹0) ₂P (0) CH₂R⁸⁹ (R ⁸⁹は前記 R ²⁶と同義であり、 R⁹¹は前記と同義の低級アルキル基を示す）などで表される試薬を作用させることによって製造することができる。反応温度は一 78°C〜150°Cが好ましく、反応時間は通常 5分〜 100時間である。

<工程 5 >

化合物（ I a— 7) は、メタノール、エタノール、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロ口ホルム、又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、 1〜100当量のピリジン、トリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、又は 4—ジメチルアミノビリジンなどの塩基存在下に、化合物（l a— 5) に対して 1~10 0当量の H₂NOR^9D (R^9f>は前記 R²⁷と同義である）で表わされる化合物を添加することによって合成することができる。反応温度は— 50°C〜 150°Cが好ましく、反応時間は通常 5分〜 100時間である。

<工程 6 >

化合物（ I a— 8) は、無溶媒、又はァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ェ一テル、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロ口ホルム、若しくはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、化合物（l a— 5) を 1当量〜溶媒量の R⁹²X⁴H又は HX⁴ (CH₂) _tX⁴H (R⁹²は前記と同義の低級アルキル基を示し、 X⁴は前記 X¹と同義であり、 tは 2又は 3である）で表される低級アルコール化合物又は低級チオール化合物と反応させることによって製造できる。反応には、触媒量〜 100当量の塩酸、パラトルエンスルホン酸、又はトリフルォロボランエーテル錯体などの酸を必要に応じ加えることができ、反応温度は— 50 °C〜 150 °Cが好ましく、反応時間は 5分〜 100時間である。製造法 3

化合物（l a) のうち、 R^5aが例えば下記式：

(式中、ニニは前記と同義であり、 R⁹一⁹³は前記 R⁹³と同義であり、 R⁹一⁷³、 R⁹— ⁷⁴及び R⁹—⁹⁴はそれそれ R⁷³、 R⁷⁴及び R⁹⁴と同義である）で表わされる基である化合物（I a— 10) (式中、 R⁹一¹¹及び R⁹一¹⁵は前記 R^lla及び R¹⁵ ^aと同義であり、 R⁹一¹⁸は前記 R^18aと同義であり、 R⁹一¹⁹は前記 R^19aと同義である。）は、 R ^{5 a}が水酸基である化合物（la— 9) (式中、！^ー及び!^⁹—¹ ⁵は前記 R^{l la}及び R^15aと同義であり、 R⁹一¹⁸は前記 R^18aと同義であり、 R⁹ — ¹⁹は前記 R^19aと同義である。）より、以下の方法に従って製造することができる。

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R⁹_"及び R⁹_¹⁵は前記 R^{l la}及び R^15aと同義であり、 R⁹一¹⁸は前記 R^18aと同義であり、： ⁹一¹⁹は前記 R^19a と同義であり、 R⁹一"は前記 R⁹⁴と同義であり、 R⁹一⁷⁴は前記 R⁷⁴と同義であり、 R⁹一⁷⁵は前記 R⁷⁵と同義であり、 R⁹—⁹³は前記 R⁹³と同義である） <工程 7 >

化合物（I a— 10) は、化合物（ I a— 9) をトルエン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ェ一テル、ジクロロメタン、又は 1， 2—ジクロ口ェ夕ン等の不活性溶媒に溶解し、 0. 01〜 100当量のカンフアスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、臭化水素酸トリフエニルホスフィンなどの酸の存在下に、 1 ~100当量の下記式：

(式中、 R^g一⁹³は前記 R⁹³と同義であり、 R⁹一⁷³及び R⁹一⁷⁴は R⁷³及び R⁷⁴ と同義であり、 R⁹一 ⁹⁴は R⁹⁴と同義である）で表わされる化合物と反応させることにより合成できる。反応温度は— 30°C〜150°Cが好ましく、反応時間は通常 5分〜 150時間である。

また、トルエン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、又は 1， 2—ジクロロェ夕ン等の不活性溶媒中で、 0. 01〜10当量のトリメチルシリルトリフラ一ト、三ふつ化ホウ素エーテル錯体、過塩素酸銀一塩化すず、炭酸銀、メチルトリフラートなどの活性化剤の存在下に、 1〜 100 当量の下記式：

(L)

(式中、 R^95bはハロゲン、フエ二ルチオ基、アルキルチオ基、又は CC 1₃C (= NH) —0—で表わされる基等を示し、 R⁹一は前記 R⁹³と同義であり、 R⁹一⁷ ³、 R⁹一⁷⁴及び R⁹一⁹⁴はそれそれ R⁷³、 R⁷⁴及び R⁹⁴と同義である）等で表わされる一般的な糖供与体と反応させることにより合成できる。必要に応じてモレキュラーシーブ等の乾燥剤を使用してもよい。反応温度は一 7 8 °Cから 1 0 0 °C が好ましく、反応時間は通常 5分から 1 5 0時間である。

置換基 H、 J、 Kを有する化合物に関しても、工程 7を繰り返すことにより合成できる。また、式（L ) で表わされる一般的な糖供与体において R ^{9 5 b}が前記と同義であり、 R ⁹一^{9 4}が置換若しくは非置換の低級アル力ノィルォキシ基である糖供与体を用いて、工程 7に示した方法を実施することにより置換基 G— 2を有する化合物を得ることもできる。

上記製造法における生成物の単離及び精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、又は各種クロマトグラフィーなどを適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。式（I a )で表わされる本発明の化合物は塩の形態で存在することもあるが、そのような塩としては、式（I ) で表わされる化合物について例示した塩を挙げることができる。式（l a )で表わされる化合物の塩を製造する場合には、遊離形態の式（l a )の化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、適宜の酸又は塩基を加えて生成する塩を必要に応じて単離及び精製すればよいが、最終工程において所望の塩が目的物として得られる場合にはそのまま単離及び精製することもできる。適宜の塩を遊離形態の化合物に変換した後、さらに適宜の酸又は塩基を加えて所望の塩に変換することも可能である。

式（l a ) で表わされる本発明の化合物又はその塩は、アポト一シス誘導剤、抗菌剤、抗癌剤、抗ピロプラズマ剤、抗寄生虫剤、抗炎症剤、又は脂質低下剤などの医薬の有効成分として有用である。もっとも、本発明の化合物の用途は上記医薬としての用途に限定されることはない。実施例

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中、化合物番号は上記に具体的に示した化合物の化合物番号に対応させてある。実施例 1 ：化合物 2 0

化合物 9、 54.4 mg (0.0696 画 ol)を塩化メチレン 2 mlに溶解し、 4一ジメチルァミノピリジン 128.8 mg (1.05 醒 ol)、 1一ェチル一 3— ( 3—ジメチルアミノプロピル）カルポジイミド 99.0mg (0。517画 ol)、 2— [2— (2—メトキシェトキシ）エトキシ] 酢酸 0.088 ml (0.573 讓 ol)を加えて一晩攪拌した。反応溶液に 0.1 N塩酸を加えてクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ一（5%メ夕ノ一ルークロロホルム）及び C₁₈カラムクロマトグラフィー（70 〜100%メタノール—水）で精製して化合物 2 0、 38.6 mg (50%)を得た。

1³CNMR (125 MHz, CDC1₃) δ ； 13.8, 14.4, 14.9, 16.0, 17.0, 21.9, 25.2, 30.0, 31.1, 31.3, 31.7, 36.0, 36.9, 41.2, 41.8, 43.1， 51.2， 52.7, 53.8， 54.1, 59.0, 59.1, 68.65, 68.68， 68.8， 70.5， 70.55, 70.61, 70.7, 71.0, 71.1, 71.9， 72.0, 72.7, 78.4, 78.6, 83.7, 90.7， 97.5, 100.9， 117.2， 123.6, 124.8, 126.6, 135.8， 137.5, 141.8, 144.4, 157.3, 166.2, 169.9, 170.1, 192.0, 201.0, 206.1. FAB-MS (m/z); 1101 (M_l)一実施例 2 ：化合物 2 1

化合物 9、 53.2 mg (0.0680 腿 ol)を N， N—ジメチルホルムアミド 1 mlに溶解し、トリエチルァミン 0.0189 ml (0.883 顧 ol)、塩化 tert -プチルジメチルシリル 97.8 mg (0.650醒 ol)を加えて 6日間室温で攪拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して化合物 2 1を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； -4.9， -4.4, -4.3， -4.1, 13.3， 14.2, 15.1, 15.8, 17.0, 17.9, 18.3, 22.0, 25.4, 25.6 (3C), 26.0 (3C), 29.8, 31.2, 31.6, 35.5, 36.1， 39.4， 41.5, 42.9, 45.1, 51.3， 52.7， 53.6， 54.3， 68.6, 70.3, 76.8, 80.4, 84.2， 90.6, 99.1， 100.7, 118.9， 124.2， 124.9, 127.3， 135.1, 135.9, 140.8, 149.6, 157.3, 166.7, 192.6， 201.8, 206.7.

FAB-MS (m/z); 1009 (M— 1)一実施例 3 ：化合物 22

化合物 2 1、 23.1 mg (0.0229醒 ol)をテトラヒドロフラン 1 mlに溶解し、フッ化テトラプチルアンモニゥム 0.0458 ml (1 Nテトラヒドロフラン溶液、 0.0458 醒 ol)を加えて一晩室温で攪拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0〜2 メタノールークロロホルム）で精製して化合物 22、 13.2 mg (64%)を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； - 4.8， -4.3, 13.3， 14.2, 15.2, 16.1， 17.0, 18.3, 22.1， 25.3， 26.0 (3C)， 29.8， 30.7, 31.2, 35.5, 36,1， 39.5, 41.5, 43.0, 45.0, 51.4, 52.8, 53.8， 54.3, 69.3， 69.5, 76.8， 78.0, 84.0, 91.6， 96.5, 100.8, 118.3, 122.8, 124.8, 127.4, 136.4， 136.5, 141.5, 149.4, 157.3, 166.5, 192.4, 201.7, 206.8.

FAB-MS (m/z); 895 (M_l)— 実施例 4 ：化合物 23

化合物 9、 23.0 mg (0.0294 mmol)を N， N—ジメチルホルムアミド 1 mlに溶解し、トリェチルァミン 0.0164 ml (0.118删 ol)、塩化 tert-プチルジメチルシリル 20.4 mg (0.136扁 ol)を加えて 2日間室温で攪拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ一(5%メタノ一ルークロロホルム）で精製して化合物 23、 20.3 mg (77 )を得た。

1³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； -4.3, -4.0, 13.0, 14.4, 15.1, 15.9, 17.0， 17.9, 22.0, 25.5, 25.7 (3C), 29.8， 31.1, 31.7, 34.8， 36.1, 39.3, 41.6, 43.0, 45.2, 51.3, 52.7, 53.7, 54.4， 68.6, 70.3， 76.0， 80.3， 84.2, 90.6, 99.1， 100.9， 118.9， 124.4, 125.8， 126.2, 135.1, 135.9, 140.8， 149.6, 157.3, 166.8, 192.6， 201.7, 206.6.

FAB-MS (m/z); 895 (M— 1)一実施例 5 ：化合物 24、化合物 2 5、化合物 2 6

化合物 33.5 mg (0.0255画 ol)をエタノール lmlに溶解し、ピリジン 0.005 ml (0.06 腿 ol)、ヒドロキシルァミン 2.3 mg (0.033 誦 ol)を加えて 1 2時間 8 0°Cで攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ一（5% メタノール一クロ口ホルム）で精製して化合物 24、 5.0 mg (16¾)s 化合物 2 5、 0.7 mg (3%)及び化合物 2 6、 4.5 mg (18%)を得た。

化合物 24

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.0， 14.3, 15.1, 16.1, 17.0, 17.6， 18.1， 18.2, 21.0, 22.0, 25.3, 26.3， 29.6, 30.8, 31.2， 31.5, 31.6, 34.6, 36.0, 38.1， 38.5， 41.6， 43.3， 45.0, 51.2, 52.8, 53.8, 54.2, 62.2, 66.7, 67.9, 68.3, 69.2， 69.3,

69.4, 73.1, 74.5, 78.1, 81.3, 84.37, 84.44, 91.5, 92.6， 96.6, 98.6, 99.2, 101.0， 118.8， 123.0, 126.1, 126.3, 129.0, 136.06, 136.10, 141.0, 151.4, 157.3, 166.8, 170.5, 201.7, 206.4.

FAB-MS (m/z); 1212 (M— 1)- 化合物 25

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.1， 14.3, 15.1, 16.1, 17.0, 17.6， 17.9， 21.0， 22.0, 25.3, 27.5, 29.6， 30.8， 31.2， 31.3， 31.5, 34.6, 36.0, 38.5， 41.6, 43.3, 45.0, 51.2, 52.8, 53.8， 54.2, 62.3, 66.5， 69.3， 69.4, 69.6, 72.2, 74.5, 78.0, 84.4(2C), 91.5, 92.4, 96.5, 98.5, 101.0, 118.8, 123.1, 126.1, 126.2, 129.0， 136.00, 136.05， 141.0, 151.3, 157.3, 166.8, 170.3, 201.7, 206.4.

FAB-MS (m/z); 1082 (M— 1)—

化合物 2 6 ¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.4, 14.5, 15.0， 16.1, 17.0, 17.5, 21.2, 21.9, 25.3, 30.8, 31.2, 31.5， 34.3, 35.5, 36.0, 38.4, 41.7, 43.4， 45.0, 51.2, 52.8， 53.8， 54.1, 62.1, 65.6， 69.3, 69.4, 75.2, 78.0, 84.4, 85.7, 91.5, 96.6, 99.8， 101.1, 118.8， 123.3, 125.4, 126.8, 128.9, 135.8， 136.1, 141.0, 151.3, 157.3, 166,8, 170.5， 201.6, 206.2.

FAB-MS (m/z); 968 (M— 1)一実施例 6 ：化合物 2 7

化合物 107.3 mg (0.818腿 ol)をメタノール 2 mlに溶解し、 5.1Nナトリウムメトキサイド 0.05 ml(0.255腿 ol)を加えて 4時間攪拌した。反応混合物に 0.1 N塩酸を加えてクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（3〜10%メ夕ノ一ルークロロホルム）で精製して化合物 2 7、 71.5 mg (69%)を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.1, 14.3, 15.1, 16.1, 17.0, 17.7, 17.8, 18.2, 18.9， 22.0, 25.3, 26.5, 27.4, 29.4, 29.75, 29.80， 30.7, 31.2, 31.4, 34.5, 36.3, 37.0, 38.5, 41.6， 43.3， 44.9, 51.2， 52.8， 53.8, 54.3, 63.9, 65.1, 67.8, 68.7, 69.28, 69.34, 69.5, 70.3, 71.8, 72.5, 75.3, 77.9, 80.8, 84.0， 84.2, 91.6, 92.0, 92.7， 96.5, 98.2, 99.2, 100.8, 118.2， 123.0, 125.9, 126.4, 136.2, 136.4, 141.5, 149.4, 157.4, 166.6, 192.4, 201.6， 206.5.

FAB-MS (m/z); 1269 (M— 1)— 実施例 7 ：化合物 2 8

化合物 3 5 (後述）、 28.4 mg (0.0180腿 ol)をテトラヒドロフラン 1 mlに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニゥム 0.180 ml (1 Nテトラヒドロフラン溶液、 0.180顧 ol)を加えて一晩室温で攪拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ一（7.5%メ夕ノール—クロ口ホルム）で精製して化合物 28、 9.5 mg (39%)を得た。

¹³CN R (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.0, 14.4, 15.1, 16.1, 17.0, 17.6, 17.8， 18.1， 19.0, 21.0, 21.1, 22.0, 25.4, 26.4, 27.5， 29.1, 29.6, 29.8， 30.8, 31.2, 31.5, 34.6， 36.0, 36.2， 38.5, 41.6, 43.3, 44.9, 51.3, 52.8, 53.8, 54.3, 62.2, 65.7, 66.7, 67.8, 69.0, 69.3, 69.5， 70.1, 72.0, 73.3, 74.5, 78.0, 81.4, 84.0, 84.3, 91.6， 92.2, 92.6, 96.5, 98.5, 99.5, 100.8， 118.3, 123.0, 126.0, 126.4, 136.2, 136.5， 141.6, 149.4, 157.3, 166.6, 170.1, 170.4, 192.4， 201.5, 206.5. FAB-MS (m/z) 1353 (M— 1)一実施例 8 ：化合物 29

化合物 1、 121.8 mg (0.0928腿 ol)をメタノ一ル /ァセトニトリル（1/9)、 4 ml に溶解し、ジイソプロピルェチルァミン（0.0226 ml、 0.130讓 ol)、トリメチルシリルジァゾメタン（2.0 Mへキサン溶液、 0.065 ml、 0.130誦 ol)を加えて室温で 4. 5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（2〜3%メタノールークロロホルム）で精製して化合物 29、 85.5 mg (70%)を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.1, 14.5, 14.9, 15.3, 17.0, 17.5, 17.7, 18.1, 18.9， Z1.0, 24.4, 25.4， 26.3, 27.4, 29.6, 29.7, 30.0, 30.9, 31.4, 31.5, 34.5, 36.0, 37.0, 38.9, 41.6, 44.6, 45.2， 50.9, 52.8, 53.8, 54.1, 62.1, 63.9, 64.4, 66.7, 67.8， 67.9, 69.1, 70.3, 70.4, 71.7, 74.5, 75.3, 78.7, 81.3, 83.8， 84.6, 91.5, 91.9， 92.6， 96.9, 98.5, 99.3, 107.8, 119.1, 121.4, 125.9, 126.6， 136.5, 138.9, 141.7, 149.2, 157.3, 168.7, 170.4, 188.8， 192.5, 198.6

FAB-MS (m/z); 1327 (M+l)⁺ 実施例 9 ：化合物 30

化合物 2、 29.4 mg (0.0204腿 ol)をメタノール/ァセトニトリル（1/9)、 1 ml に溶解し、ジイソプロピルェチルァミン（0.005 ml、 0.057誦 ol)、トリメチルシリルジァゾメタン（2.0 Mへキサン溶液、 0.0286 ml、 0.057画 ol)を加えて室温で 4. 5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2.5 メ夕ノ一ルークロロホルム）で精製して化合物 30、 15.3 mg (51%)を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.1， 14.6， 14.8， 15.2, 17.1, 17.6, 17.8, 18.1， 19.0, 20.97， 21.01, 21.1, 21.2, 24.1， 24.5, 25.3, 26.4， 28.6, 29.6, 30.2, 31.4, 31.6 (2C), 34.5， 36.0， 36.1， 38.8， 41.6, 42.3, 44.6, 50.9, 52.7, 53.8, 54.0, 62.1, 64.4， 65.6, 66.8, 67.2, 67.8, 68.6， 68.9， 72.6, 73.4, 73.5, 74.5, 80.3， 81.4， 83.6, 84.6， 90.8, 92.4， 92.6, 98.5, 98.7， 99.5， 108.0, 118.4， 122.1, 125.9， 126.7， 137.4, 138.8, 141.6， 145.2, 157.3, 168.4， 170.1, 170.2, 170.4 (2C), 188.2, 192.2， 198.6.

FAB-MS (m/z);1451 (M—l) -， 1452 (M)一実施例 10 ：化合物 3 1、 32、 33

化合物 1、 202.9mg (0.155腿 ol)を N，N-ジメチルホルムアミド 4mlに溶解し、トリエチルァミン 0.108 ml (0.776讓 ol)、塩化 tert -プチルジメチルシリル 111.7 mg(0.742醒 ol)を加えて 6. 5時間室温で攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ 1~10%メ夕ノール—クロ口ホルム）で精製して化合物 3 1、 58.1mg(26%)、化合物 32、 12.2 mg (6%)及び化合物 33、 136.2 mg (57%)を得た。

化合物 31

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； -4.7, —4.1， 14.0, 14.3， 15.0, 16.1, 16.9, 17.5， 18.0, 18.08, 18.13, 18.8, 21.0， 22.0, 25.3, 25.8 (3C), 26.3， 28.1, 29.6, 29.8 (2C), 30.7, 31.1, 31.5, 34.6， 36.0， 37.0, 38.4, 41.6, 43.2, 44.9, 51.2, 52.8, 53.7, 54.2, 62.1, 64.0， 66.6, 67.9, 67.9, 69.3, 69.4, 70.6, 72.5, 74.4, 75.4, 76.7, 81.3, 84.0, 84.3， 91.5, 92.2， 92.6， 96.4, 98.5, 99.3, 100.8， 118.2, 122.9, 125.9， 126.4， 136.1, 136.4, 141.5， 149.4, 157.2, 166.6, 170.5, 192.4， 201.5, 206.5.

FAB-MS (m/z); 1425 (M— 1)一

化合物 32

¹³CNMR (125 MHz, CDC1₃) δ ； -4.3, —4.0, 14.0， 14.4, 15.1， 15.9， 17.0， 17.6,

17.8, 17.9, 18.1, 18.9, 21.0, 22.0, 25.5， 25.6 (3C)， 26.4, 27.5, 29.6, 29.8 (2C), 31.2, 31.5, 31.7, 34.6, 36.1， 37.0, 38.4, 41.6, 43.3, 45.1， 51.2, 52.7, 53.7, 54.4, 62.1, 63.9, 66.6, 67.8, 67.9, 68.6, 70.30, 70.34, 71.8， 74.5,

75.3, 80.3, 81.3， 84.2, 84.4, 90.6, 91.9， 92.6, 98.5， 99.0， 99.3, 100.8, 118.9，

124.4, 126.2 (2C), 134.9, 135.9, 140.8, 149.6, 157.3, 166.8, 170.5, 192.6, 201.7, 206.5.

FAB-MS (m/z); 1425 (M— 1)一

化合物 33

¹³CN R (100 MHz, CDC1₃) δ ； -4.7, —4.4， —4.10, —4.09, 14.0, 14.3, 15.0, 15.8， 16.9, 17.5, 17.86, 17.95, 18.0， 18.1， 18.8, 21.0, 21,9， 25.4, 25.6 (3C), 25.8 (3C), 26.3， 28.1, 29.6, 29.7 (2C)， 31.1, 31.5, 31.6， 34.5, 36.0, 37.0，

38.4, 41.6, 43.2, 45.1, 51.1， 52.7, 53.6, 54.3, 62.1, 64.0, 66.6， 67.8, 67.9, 68.6, 70.3, 70.6, 72.5, 74.4, 75.4, 80.3, 81.2， 84.2, 84.3, 90.6, 92.2, 92.5,

98.5, 99.0， 99.2, 100.8, 118.9, 124.4, 126.1， 126.2, 134.8, 135.8, 140.7,

149.5, 157.2, 166.7, 170.4, 192.5, 201.6, 206.4.

FAB-MS (m/z); 1539 (M— 1)一実施例 11 ：化合物 34

化合物 109.9 mg (0.0838讓 ol)を N, N—ジメチルホルムアミド 2 mlに溶解し、トリェチルァミン 0.300 ml (2.16 誦 ol)、塩化 tert-ブチルジメチルシリル 631.4 mg (4.20 腿 ol)を加えて一晩室温で攪袢した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1〜2% メタノール—クロ口ホルム）で精製して化合物 33、 83.1 mg (64%)及び化合物 3

4、 22.9 mg (17%)を得た。

¹³CNMR (125 MHz, CDC1₃) δ ； —4.8， —4.6, —4,4， -4.3, -4.1, -4.0, 14.0,

14.3, 15.1， 15.9, 17.0， 17.6, 17.9, 17.96， 18.0， 18.1， 18.2， 18.8， 21.0， 22.0, 25.5, 25.6 (3C), 25.7 (3C), 25.8 (3C)， 26.4, 28.2， 29.4, 29.7, 29.8， 31.1, 31.5, 31.6， 34.6, 36.1, 38.4, 39.3, 41.6, 43.3, 45.1， 51.2, 52.7, 53.6, 54.4, 62.1, 64.3, 66.6, 68.0, 68.5， 68.6， 70.1, 70.3, 72.8, 74.4, 74.9, 80.3, 81.3， 84.2， 84.4, 90.6, 91.4, 92.6, 98.5, 99.0, 99.7， 100.8， 118.9, 124.4， 126.1,

126.2, 134.9, 135.9, 140.8, 149.6, 157.3, 166.8, 170.5, 192.6, 201.7, 206.5. FAB-MS (m/z); 1653 (M— 1) -， 1654 (M)- 実施例 1 2 ：化合物 3 5

化合物 3 3、 28.71¾(0.0186腿01)をピリジン0.31111に溶解し、無水酢酸 0.05 mlを加えて室温で 5日間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（0~1%メタノール一クロ口ホルム）で精製して化合物 3

5、 24.1 mg (82%)を得た。

¹³CN R (100 MHz, CDC1₃) δ ；—4.6，一4.3, — 4.0 (2C), 14.0, 14.4， 15.1， 15.9,

17.0, 17.6, 17.9, 18.0, 18.1， 18.2, 19.0， 21.0, 21.1， 22.0, 25.5, 25.6 (3C), 25.8 (3C), 26.3, 28.2, 29.1, 29.6， 29.8, 31.2, 31.5, 31.6, 34.6, 36.1 (2C),

38.4, 41.6, 43.3, 45.1, 51.2， 52.7, 53.7, 54.4, 62.1, 65.8, 66.7, 67.8, 68.6，

69.1, 70.3, 70.4, 72.7, 73.4, 74.5, 80.3, 81.3, 84.2, 84.4, 90.6, 92.48, 92.54,

98.5, 99.0， 99.5, 100.9， 118.9， 124.4, 126,2 (2C)， 134.9, 135.9, 140.8， 149.6,

157.3, 166.8, 170.1, 170.4, 192.6， 201.7, 206.5.

FAB-MS (m/z); 1581 (M— 1)一実施例 13 ：化合物 36

化合物 33、 30.7 mg (0.0199匪 ol)をメタノール 1 mlに溶解し、 5.1Nナトリゥムメトキサイド 0.02 ml(0.102腿 ol)を加えて 4時間攪拌した。反応溶液に 0.1 N塩酸を加えてクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (2.5%メタノール—クロ口ホルム）で精製して化合物 3 6、 21.7 mg (73%)を得た。 ¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； —4.6, —4.3， -4.0 (2C), 14.1， 14.3， 15.1, 15.9,

17.0, 17.87, 17.92, 18.0, 18.16， 18.20, 18.8， 22.0， 25.5, 25.6 (3C), 25.8 (3C), 26.4， 28.1, 29.3, 29.8 (2C), 31.15, 31.25, 31.6, 34.5, 36.1, 37.0, 38.4, 41.6, 43.3, 45.1, 51.2, 52.7， 53.6, 54.4， 64.1， 65.1, 67.9, 68.6， 68.7, 69.1, 70.3， 70.6， 72.5, 72.7, 75.5, 80.3， 80.7, 84.2 (2C)， 90.6, 92.3, 92.6， 98.2,

99.1, 99.2, 100.8, 118.9, 124.4, 126.2 (2C)， 134.9, 135.9， 140.8， 149.6, 157.3, 166.8, 192.6， 201.7, 206.5.

FAB-MS (m/z); 1497 (M— 1)一実施例 14 ：化合物 37

化合物 98.4 mg (0.075腿 ol)をクロ口ホルム 5 mlに溶解し、メチルトリフェニルホスホラニリデンァセテ一ト 140.7 mg(0.421画 ol)を加えて 2時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し、エーテルでトリチュレーシヨンし、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（2〜3%メ夕ノール一クロ口ホルム）で精製して化合物 37、 22.8 mg (22%)を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.0, 14.3, 15.1, 16.1, 17.0, 17.5, 17.7, 18.1, 18.9， 21.0, 22.1, 25.3， 26.4, 27.4, 29.6, 29.7, 30.8, 31.2, 31.6, 32.2， 34.6， 36.0, 37.0, 38.5, 41.6， 43.3， 44.9, 51.3, 51.7, 52.8, 53.8, 54.2, 62.2， 62.6, 63.9, 66.7, 67.8, 67.9, 69.2, 69.5， 70.3, 71.7, 74.5, 75.3, 78.0, 81.3, 84.3, 84.4, 91.4, 91.9, 92.6, 96,5, 98.5， 99.3, 100.8， 118.0, 118.7, 123.1， 126.1， 126.3, 130.5, 136.0, 138.7, 141.1, 145.1, 157.3, 167.1, 170.4， 201.7, 206.3. FAB-MS (m/z); 1367 (M— 1)一実施例 15 ：化合物 38

化合物 2 9、 28.8 mg (0.0217薩 ol)をエタノール、 2 ml に溶解し、加熱還流下 2日間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (5%メタノール—クロ口ホルム）で精製して化合物 3 8、 13.7 mg (45%)を得た。 ¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.1, 14.6, 14.9, 15.18, 15.21, 15.3, 17.0, 17.6,

17.7, 18.1， 18.9, 21.0， 24.3， 25.4, 26.4, 27.5， 29.6, 29.8， 30.9, 31.3， 31.5， 31.6， 34.6, 36.0, 37.1, 38.9， 41.7, 44.7, 45.3， 50.9, 52.8, 53.8， 54.1， 61.9, 62.1 (2C), 64.0, 64.1, 66.8， 67.8， 67.9, 69.0, 70.30, 70.34, 71.8, 74.5, 75.3,

78.8, 81.4, 84.6, 84.8, 91.3, 91.9， 92.6, 97.0, 98.5, 99,3, 103.1, 107.7, 120.1， 121.6, 125.9, 126.8， 127.8, 132.4, 138.7, 140.7, 157.3, 169.1， 170.4, 189.7, 198.7.

FAB-MS (m/z); 1400 (M)— 実施例 16 ：化合物 39

化合物 33、 74.3 mg (0.0482 謹 ol)をジクロロメタン、 2 ml に溶解し、 1， 8 一ビス（ジメチルァミノ）ナフ夕レン（55.9 mg、 0.261腿 ol)、トリメチルテトラフルォロボレート（39.8 mg、 0.269 醒 ol)を加え室温で 11時間攪拌した。水を加えクロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。その後減圧下溶媒を留去し、分取薄層ク口マトグラフィ一 (5%メ夕ノール—クロ口ホルム）にて精製し化合物 3 9、 36.4 mg (48 )を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； —4.6, —4.3, -4.2, —4.0， 14.1, 14.3， 14.7, 15.5, 17.1, 17.5, 17.9, 18.0， 18.1, 18.2, 18.9， 21.0, 24.4, 25.2， 25.7 (3C), 25.8 (3C), 26.3, 28.2， 29.5, 29.6, 29.7, 31.4， 31.5, 31.7, 34.4， 34.5, 35.9, 38.8, 41.6, 44.6, 45.6, 50.7, 52.7, 53.6, 53.7， 57.5, 62.1, 64.2, 66.7, 67.9, 68.8， 68.9, 70.3， 70.6, 72.7, 72.8, 74.6, 74.7, 81.2, 82.0, 84.0, 84.7, 90.7, 91.6， 92.6, 98.5, 99.4， 100.5， 107.5, 120.3, 123.4, 125.9， 126.6, 136.2， 138.7, 140.6, 149.8， 157.3, 168.9, 170.4, 189.5, 192.7, 198.3.

FAB-MS (m/z); 1567 (M— 1)一実施例 17 ：化合物 40、化合物 4 1

化合物 49.2 mg (0.0375 mmol)をジクロロメタン、 1 mlに溶解し、 N，N—ジイソプロピルェチルァミン（0.117 ml、 0.675 mmol), クロロメチルメチルェ一テル（0.0340 ml、 0.448腿 ol)を加え室温で一晩攪拌した。水を加えクロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。その後減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（5 メタノール一クロ口ホルム）にて精製し化合物 40、 16.6 mg (33%)、化合物 4 1、 5.5 mg (10%)を得た。

化合物 40

¹³CNMR(125 MHz, CDC1₃) δ ； 14.0, 14.4, 15.1, 16.1, 17.0, 17.5, 18.06， 18.11， 18.9， 21.0, 22.0， 24.6, 25.3, 26.4, 29.4， 29.6, 29.8, 30.7, 31.2， 31.6, 34.6, 36.0， 37.0， 38.5， 41.6, 43.3， 44.9, 51.2, 52.8, 53.8, 54.3, 55.6, 62.2, 63.9， 66.7, 67.8， 67.9, 68.7, 69.3， 69.5, 74.4, 75.2, 76.7, 78.0, 81.3， 84.0, 84.3， 91.6, 91.9, 92.6, 95.2， 96.5, 98.6, 99.4， 100.8, 118.2, 122.9, 126.0， 126.4, 136.2, 136.5, 141.6, 149.4, 157.3, 166.6, 170.5, 192.4, 201.6, 206.5. FAB-MS (m/z); 1355 (M— 1)一

化合物 41

FAB-MS (m/z); 1399 (M— 1)一実施例 18 ：化合物 42、化合物 43、化合物 44

化合物 44.7 mg (0.0341腿 ol)をジクロロメタン、 1 mlに溶解し、 N，N—ジイソプロピルェチルァミン（0.119 ml、 0.681画 ol)、クロロメチル n-ォクチルェ —テル（0.0659ml、 0.444誦 ol)を加え室温で 6.5時間攪拌した。水を加えクロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。その後減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（5%メタノール一クロ口ホルム）にて精製し化合物 42、 8.0mg(155 、化合物 43、 39.2mg (66%)、化合物 44、 5.8 mg (11%)を得た。

化合物 42

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.0， 14.1 (2C), 14.4, 15.1, 16.1, 17.0, 17.6, 18.05, 18.14， 19.0, 21.0, 22.0， 22.7 (2C), 24.6, 25.4, 26.2, 26.3, 26.4, 29.1, 29.3 (2C), 29.46， 29.50, 29.6, 29.7 (2C)， 29.8， 30.8， 31.2, 31.6, 31.9 (2C)， 34.6， 36.1, 36.3, 38.5, 41.6, 43.3, 45.0, 51.3, 52.8, 53.8, 54.3, 62.2, 66.7, 67.9, 68.3, 68.49， 68.54, 68.8, 68.9, 69.3, 69.5, 74.4， 74.5, 77.2, 77.9, 81.4， 84.0, 84.4, 91.4, 91.6， 92.6， 93.8, 94.8, 96.5, 98.6, 99.8, 100.8， 118.3， 123.0， 126.0, 126.4, 136.2， 136.5, 141.6， 149.4, 157.3, 166.6, 170.4, 192.4, 201.6, 206.5

FAB-MS (m/z); 1595 (M— 1)一

化合物 43

¹³CN R (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.0, 14.1 (3C)， 14.4, 15.1， 16.2， 17.0, 17.5, 18.0, 18.1， 19.0, 21.0, 22.0, 22.7 (3C)， 24.6, 25.4, 26.20， 26.22, 26.27， 26.33, 29.1， 29.26， 29.28, 29.29, 29.42, 29.45, 29.48, 29.60, 29.69, 29.74, 29.8， 31.1, 31.4, 31.5, 31.78, 31.84, 31.90， 31.92, 34.6， 36.2， 36.3, 38.4, 41.6， 43.3， 51.2, 52.7, 53.8, 54.3, 62.2， 66.7, 67.9, 68.3， 68.47, 68.53,

68.7, 68.8， 68.9, 74.4, 74.5, 76.7, 77.3, 77.6, 77.8, 81.3, 84.2, 84.4, 90.7, 91.4, 92.4， 92.6, 93.8, 95.3， 96.9, 97.7, 98.5, 99.7, 100.9， 118.3, 123.5, 126.0， 126.4, 135.8, 136.2, 140.6, 149.0, 157.3, 166.6, 170.4, 192.5, 201.6, 206.5.

FAB-MS (m/z); 1737 (M— 1)一

化合物 44

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.0, 14.1 (2C), 14.4, 15.1， 16.2, 17.0, 17.6,

18.08, 18.11, 18.9, 21.0, 22.0, 22.7 (2C)， 24.6, 25.4, 26.27, 26.35 (2C)， 29.28, 29.31, 29.4, 29.46, 29.49, 29.6, 29.7, 29.8 (2C)， 31.2， 31.4, 31.6， 31.9 (2C), 34.6， 36.2, 37.0, 38.4， 41.5, 43.3 (2C)， 51.2, 52.4, 53.8, 54.3, 62.2, 64.0, 66.7, 67.8, 67.9, 68.4, 68.7, 68.8， 74.5, 75.2, 76.6, 77.6, 77.9, 81,3， 84.2, 84.4, 90.7， 91.4, 92.0, 92.6, 93.9, 96.9， 97.7, 98.6， 99.4， 100.9， 118.3, 123.4， 126.0， 126.4, 135.8， 136.2, 140.6, 149.0， 157.3, 170.5, 192.5, 201.6， 206.5, 216.1.

FAB-MS (in/z); 1595 (M— 1)一実施例 1 9 ：化合物 45

化合物 20.0 mg (0.0152 腿 ol)をメタノール、 1 mlに溶解し、室温で 4日間放置した。溶媒を減圧下留去し、化合物 45、 20.7 mg (100%)を得た。

1 CNMR (125 MHz, CDCI3) δ ； 14.0, 14.3, 15.0,16.1， 17.0, 17.5, 17.7, 18.1， 18.9, 21.0， 21.9, 25.3, 26.3， 27.4， 29.6, 29.7, 30.8， 31.1, 31.2, 31.5, 34.6, 36.0, 37.0, 38.5, 41.6， 43.2, 45.0, 51.2， 52.8， 53.6, 53.8， 53.8, 54.1, 62.1, 63.9, 66.7， 67.8, 67.9, 69.2, 69.3, 70.3, 71.7, 74.4, 75.2, 78.0, 81.3, 84.4, 84.9， 91.4， 91.9， 92.6, 96.5, 98.5, 99.3， 101.0, 104.8, 119.1, 123.0, 126.1， 126.3, 128.9, 131.4， 136.0, 140.5, 157.3, 167.0, 170.4, 201.8, 206.4.

FAB-MS (m/z); 1357 (M— 1)一実施例 20 ：化合物 46

化合物 2 3、 63.1 mg (0.0704腿 ol)をジクロロメタン 3 mlに溶解し、 4—ジメチルァミノピリジン 38.1 mg (0.312腿 ol)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド 31.5 mg (0.164 腦 ol)、 2— [2 - (2—メトキシェトキシ）エトキシ] 酢酸 0.0227 ml (0.148腿 ol)を加え 1.5時間攪拌した。反応溶液に 0.1 N塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィ一(3%メタノ一ルークロロホルム）にて精製し化合物 4 6、 34.4 mg (46%)を得た。 ^, CNMR (100 MHz, CDC1₃) 6 ； -4.4, -4.1, 13.8， 14.3, 14.9, 15.8， 17.0， 17.9, 21.9， 25.5, 25.6 (3C), 29.7, 31.0, 31.6, 31.7, 36.1, 36.8, 41.2, 43.1, 45.1, 51.2， 52.7, 53.6, 54.2, 59.1, 68.6 (2C), 70.3, 70.55, 70.63, 71.0， 71.9, 78.7, 80.3, 84.2, 90.6, 99.0, 101.0， 118.8， 124.6 (2C), 126.9, 134.8, 135.8, 140.8， 149.5, 157.3, 166.7, 170.0, 192.6, 201.4, 206.0.

FAB-MS (m/z); 1055 (M-l)" 実施例 2 1 ：化合物 47

化合物 46、 30.5 mg (0.0289腿 ol)をテトラヒドロフラン 1 mlに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニゥム 0.130 ml (1 N テトラヒドロフラン溶液、 0.130 麵 ol)を加え 25分室温で攪拌した。その後水を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィ一（5%メ夕ノ一ルークロロホルム）にて精製し化合物 47、 25.0 mg (9 )を得た。

¹³CN R (100 MHz, CDC1₃) δ ； 13.7, 14.4, 15.0, 16.1, 17.0, 22.1, 25.3, 30.0, 30.8， 31.3, 31.8， 36.0, 37.2, 41.5, 43.3, 45.0， 51.3, 52.8, 53.6， 53.8, 59.1， 68.6， 69.2, 69.7, 70.6 (2C)， 71.0, 71.9, 78.0, 78.9, 83.8， 96.5, 99.2, 101.0, 118.8, 122.5, 124.5, 127.3， 136.2， 136.8, 140.8, 149.5， 157.3, 168.1, 170.0, 192.6， 200.7， 204.4.

FAB-MS (m/z); 941 (M— 1)一実施例 22 ：化合物 48

化合物 49.3 mg (0.0375腿 ol)をジクロロメタン、 1 ml に溶解し、 1,2-ェ夕ンジチオール（0.0095 ml、 0.11 扁 ol)、三ふつ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 (0.0069 ml、 0.056腿 ol )を加え室温で 40分攪拌した。系中にへキサンを加え析出物を濾取し、それを分取薄層クロマトグラフィー（5%メタノール—クロ口ホルム）にて精製し化合物 48、 9.9 mg (31%)を得た。 ¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) ό" ； 13.0, 14.3, 15.0, 16.1, 17.0, 22.2, 25.3， 30.8，

31.2, 31.4， 34.8, 36.0， 39.4， 39.9, 40.0， 41.7, 42.9, 45.2， 51.4, 52.8, 53.8, 54.1, 57.5, 69.2, 69.7, 76.0， 78.1, 85.1, 91.4, 96.5, 101.2, 119.0, 123.1, 125.9, 126.1, 128.1, 133.2, 136.1, 140.7, 157.3, 166.9, 201.8， 206.5. FAB-MS (m/z); 857 (M— 1)一実施例 23 ：化合物 49

化合物 10、 42.6 mg (0.0517謹 ol)、 4-メトキシベンジルトリクロロァセトイミデート、 126.8 mg (0.449薩 ol)をジクロロメタン 2 mlに溶解しトリフルォロメタンスルホン酸 0.0005 ml (0.00 5讓 ol)を加え室温で 3時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィ一（3%メタノール一クロ口ホルム）にて精製し化合物 49、 26.5 mg (54%) を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 13.4, 14.4, 15.0, 16.0, 17.1， 20.9, 22.0， 25.2, 30.1， 30.8， 31.2, 31.5， 36.0, 38.3, 41.4, 41.9, 43.1, 51.4, 52.7, 53.8, 54.3,

55.3, 68.7, 70.3， 71.9, 78.8， 82.6， 83.8, 90.7, 97.8, 100.8, 113.8 (2C), 117.5, 123.3， 125.1， 126.8, 129.1 (2C)， 131.0, 136.1, 137.3, 141.4, 145.3, 157.3, 159.1， 166.2， 170.4, 192.1， 201.4, 206.7.

FAB-MS (m/z); 943 (M— 1)一実施例 24 ：化合物 50

化合物 5 1 (後述)、 10.7mg (0.0118腿 ol)をメタノール/ジクロロメタン（ 1 /1) 2 mlに溶解し、 5.1Nナトリウムメトキサイド 0.010 ml(0.51腿 ol)を加え

4時間攪拌した。反応溶液に 0.1 N塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィ一（5%メタノール—クロ口ホルム）にて精製し化合物 50、 3.9 mg (3850 を得た。

FAB-MS (m/z) ; 865 (M— 1 )一実施例 2 5 ：化合物 5 1

化合物 1 0、 50.0 mg (0.0607 腿 ol )をジクロロメタン 1 mlに溶解し、 3，4-ジヒドロ- 2H-ピラン 0.0066 ml (0.0723 塵 ol )、 p-トルエンスルホン酸一水和物 0.6 mg (0.003誦 ol )を加え一晩室温で攪拌した。その後飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（5%メタノール—クロ口ホルム）にて精製し化合物 5 1、 31.9 mg (58%)を得た。

FAB-MS (m/z) ; 907 (M— 1 )一実施例 2 6 ：化合物 5 2

化合物 5 9 (後述)、 31.2 mg (0.0301 腿 ol )をメタノール/ジクロロメタン（ 1 / 1 ) 2 mlに溶解し、 5.1Nナトリゥムメトキサイド 0.030 ml(0.153 腿 ol )を加え 3時間攪拌した。反応溶液に 0.1 N塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィ一（5%メタノ一ルークロロホルム）にて精製し化合物 5 2、 9.2 mg (34%) を得た。

¹³CNMR ( 125 MHz, CDC1₃) S ； 13.9, 14.4, 15.0, 16.1, 17.0, 17.7, 22.0, 25.3, 29.8， 30.8， 31.2, 34.4, 36.0， 37.8, 38.5, 41.6, 43.3, 44.9, 51.3, 52.8, 53.8， 54.2, 68.4, 69.3， 69.5 (2C), 78.0， 78.2， 83.9, 84.0， 91.6, 96.5, 99.6， 100.9, 118.3, 123.0， 126.0, 126.2， 136.1， 136.4， 141.5, 149.4, 157.3, 166.6, 192.4， 201.5, 206.5.

FAB-MS (m/z) ; 911 (M— 1 )一実施例 2 7 ：化合物 5 3 化合物 5 8(後述)、 34.7mg (0.0317匪 ol)をメタノール/ジクロロメタン（ 1 /1) 2 ml に溶解し、 5.1Nナトリゥムメトキサイド 0.030 ml(0.153 画 ol)を加え 1.5時間攪拌した。反応溶液に 0.1 N塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（10%メタノール一クロ口ホルム）にて精製し化合物 5 3、 3.6 mg (12%)を得た。

¹³CNMR (125 MHz, CDC1₃) δ ； 13.3, 14.1, 15.0, 16.1， 17.0, 22.0, 25.3, 29.2, 29.8, 30.7, 31.5, 33.0, 36.0, 37.9, 41.1, 43.3, 44.9, 51.2, 52.8， 53.8, 54.0, 64.2, 65.8， 69.3, 69.5, 69.7, 70.3， 77.0, 77.9, 84.0, 91.6, 92.7, 96.5, 100.8, 118.3, 123.2, 125.9, 126.0, 135.8， 136.4， 141.5, 149.4, 157.3, 166.6, 192.4, 201.5， 206.4.

FAB-MS (m/z); 927 (M— 1)一実施例 2 8 ：化合物 54

化合物 1 0、 30.7mg(0.0373mmol)、モレキュラーシ一ブ 4A、 45 mg, 2,3,4,6- テトラ- 0-ベンジル-ひ- D-グルコビラノシルトリクロロアセトイミデ一ト、 44.9 mg(0.0656 画 ol)をジクロロメタン 0.4 ml中 4時間攪拌後、氷冷下にトリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリル 0.0014 ml(0.0075 誦 ol)を加え、 5°C以下で一晩攪拌した。反応溶液にトリェチルァミン 0.010 mlを加え、セライトろ過した後、ろ液から減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（1%メタノール —クロ口ホルム）にて精製し化合物 54、 9.6 mg (19%)を得た。

1³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.4, 14.5, 15.1, 16.1， 17.1, 20.9, 22.1, 25.2,

30.1, 30.9, 31.4, 34.5， 36.0, 38.4， 41.6, 41.9, 43.2, 51.3, 52.8， 53.8， 54.3, 68.7, 69.2, 72.0, 73.5, 74.9, 75.0, 75.4, 75.7, 78.3, 78.8, 82.6, 83.8, 85.1,

85.2, 90.7， 97.8, 100.9, 104.6， 117.5, 123.3, 125.7, 126.4, (127.57, 127.60, 127.7, 127.8, 128.0, 128.35, 128.40, 128.44) (20C), 136.1, 137.3, 138.1， 138.2, 138.5， 138.7, 141.5, 145.3, 157.3, 166.3, 170.4, 192.1， 197.3， 201.4. FAB-MS (m/z); 1345 (M— 1)一実施例 29 ：化合物 55

化合物 56 (後述)、 12.6 mg (0.0102廳 ol)をメタノール/ジクロロメタン（ 1 /1) 2 ml に溶解し、 5.1Nナトリゥムメトキサイド 0.010 ml(0.051 顧 ol)を加え 2.5時間攪拌した。反応溶液に 0.2 N塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィ一（5%メ夕ノ一ルークロロホルム）にて精製し化合物 55、 6.0 mg

(49%)を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 13.3， 14.1， 15.1, 16.1, 17.0, 22.0, 25.4, 29.2, 29.8, 30.7, 31.4, 35.9, 36.0, 37.9， 41.1, 43.2, 45.0， 51.3, 52.8, 53.8, 54.1, 68.9， 69.3， 69.5， 71.5, 72.0， 73.5, 75.2, 76.8, 77.3, 78.0, 78.6, 84.0, 91.6, 92.4, 96.5, 100.8, 118.3, 122.9, 125.7, 126,2， (127.6, 127.65, 127.73, 127.9, 128.1, 128.37, 128.40, 128.44) (15C)， 136.2, 136.5, 138.2， 138.5, 138.8， 141.5, 149.4, 157.3， 166.6， 192.4, 201.6， 206.5.

FAB-MS (m/z); 1197 (M-l)" 実施例 30 ：化合物 56

化合物 10、 47.6 mg (0.0578醒 ol)をジクロロメタン 2 mlに溶解し、 3，4，6 - トリ- 0-ベンジル- D-グルカール 272.8 mg (0.655膽 ol)、臭化水素酸トリフエ二ルホスフィン 184.6 mg (0.538誦 ol)を加え 6 日室温で攪袢した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー (2% メタノール一クロ口ホルム）にて精製し化合物 56、 18.9 mg (26 )を得た。

I³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 13.3, 14.2, 15.0, 16.0, 17.1, 20.9， 22.0, 25.2, 29.2, 30.1, 31.4 (2C), 35.8, 36.0, 37.8, 41.1， 42.0, 43.2, 51.3, 52.7, 53.8， 54.1, 68.7, 68.9, 71.5, 71.86, 71.92, 73.4, 75.1, 76.9, 77.9, 78.6, 78.8, 83.8, 90.7, 92.5, 97.8, 100.8, 117.5, 123.5, 125.6, 126.3，（127.59， 127.63, 127.7, 127.8, 128.1, 128.37, 128.41) (15C), 135.8, 137.3, 138.2, 138.5, 138.8， 141.5， 145.3, 157.3， 166.2, 170.4， 192.1, 201.5， 206.5.

FAB-MS (m/z); 1239 (M - 1)- 実施例 31 ：化合物 57

化合物 10、 42.8 mg (0.0519讓 ol)をジクロロメタン 2 mlに溶解し、 3,4，6- トリ- 0-ァセチル- D-グルカ一ル 88.5 mg (0.325塵 ol)、臭化水素酸トリフエニルホスフィン 90.0 mg (0.262腿 ol)を加え一晩室温で攪拌した。その後飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー (3%メ夕ノ —ルークロロホルム）にて精製し化合物 57、 6.7 mg (12%)を得た。

1³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 13.3, 14.2, 15.0, 16.0, 17.1, 20.8, 20.9， 21.0， 22.0, 22.9, 25.2, 29.3, 30.1, 31.4, 31.5, 35.2， 36.0, 37.8, 41.1， 42.0, 43.3, 51.3， 52.7, 53.8, 54.0， 62.3, 68.5， 68.7, 69.25, 69.30, 71.8, 77.6, 78.8, 83.8， 90.7, 92.2, 97.9, 100.9, 117.5, 123.9, 126.0 (2C), 135.3, 137.3, 141.5, 145.3, 157.3, 166.2， 169.9, 170.2, 170.3, 170.8, 192.0, 201.3, 206.4. FAB-MS (m/z); 1095 (M_l)— 実施例 32 ：化合物 58

化合物 10、 48.5 mg (0.0589誦 ol)をジクロロメタン 2 mlに溶解し、 3，4，6- トリ- 0-ァセチル -D-ガラクタール 151.2 mg (0.555 麗 ol)、臭化水素酸トリフエニルホスフィン 97.0 mg (0.283難 ol)を加え一晩室温で攪拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー (5% メタノール一クロ口ホルム）にて精製し化合物 58、 6.7 mg (10%)を得た。

1³CN R (100 MHz, CDC1₃) δ ； 13.3, 14.3， 15.0, 16.1, 17.1， 20.7, 20.8, 20.9， 22.0, 22.9, 25.2, 29.2， 30.1, 31.4, 31.5, 32.1, 36.0, 37.8, 41.1, 42.0, 43.3， 51.3， 52.8, 53.8, 54.1, 62.6, 66.8, 68.4, 68.7, 71.5, 71.9, 77.4, 78.7， 83.8, 90.8， 92.4, 97.8, 100.9, 117.5， 123.8， 125.7, 126.2， 135.5, 137.3, 141.5, 145.3, 157.3, 166.2, 170.1, 170.36, 170.40, 170.6， 192.1, 201.3, 206.4. FAB-MS (m/z); 1095 (M— 1)一実施例 33 ：化合物 59

化合物 10、 20,9 mg (0.0254誦 ol)をジクロロメタン 1 mlに溶解し、 3，4-ジ -0-ァセチル- 6-デォキシ- L-グルカ一ル 0.0291 ml (0.152删 ol)、臭化水素酸トリフエニルホスフィン 34.5 mg (0.100腿 ol)を加えニ晚室温で攪拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィ —(5%メタノール—クロ口ホルム）にて精製し化合物 59、 17.4 mg (66%)を得た。 ¹ CN R (125 MHz, CDC1₃) 5 ； 14.0, 14.4, 15.0, 16.0， 17.0, 17.5, 20.89， 20.93,

21.1, 21.9, 25.2， 30.0， 31.1, 31.4, 34.3, 35.4， 36.0, 38.4, 41.6, 41.9， 43.3,

51.2, 52.7, 53.8, 54.2， 66.4, 68.7, 69.3, 71.9, 74.8, 78.7, 83.8, 84.5， 90.7, 97.8, 99.0, 100.8, 117.5, 123.6, 126.2, 126.8, 135.7, 137.3, 141.5, 145.3, 157.3, 166.2, 170.25, 170.29, 170.4, 192.1， 201.3, 206.4.

FAB-MS (m/z); 1037 (M— 1广実施例 34 ：化合物 60

化合物 63(後述)、 108.2 mg (0.0289腿 ol)をテトラヒドロフラン 3 mlに溶解し、フヅ化テトラブチルアンモニゥム 0.103 ml (1 Nテトラヒドロフラン溶液、 0.103腿 ol)を加え 4.5時間室温で攪拌した。その後水を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー (5%メタノール一クロ口ホルム）にて精製し化合物 60、 57.7 mg (60%)を得た。 ¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.2, 14.4， 15.0, 16.1, 17.1, 18.0， 20.9, 22.0, 25.2, 30.0， 31.0, 31.4, 34.7， 36.0, 38.3, 41.7, 41.9, 43.4， 51.3， 52.7, 53.8， 54.3， 68.4, 68.7, 69,7， 71.9, 78.7, 83.8， 84.9, 90.7， 96.6, 97.8， 100,8， 117.5, 123.5, 126.0 (2C), 126.4, 133.4, 135.8, 137.3, 141.5, 145.3, 157.3, 166.2，

170.4, 192.1, 201.4, 206.5.

FAB-MS (m/z); 935 (M— 1) - 実施例 35 ：化合物 61

化合物 10、 41.2 mg (0.0500腿 ol)をジクロロメタン 2 mlに溶解し、 3，4 -ジ -0-ァセチル- 6-デォキシ -L-グルカ一ル 0.0576 ml (0.300醒 ol)、カンフアスルホン酸 21.3 mg (0.0917画 ol)を加えニ晚室温で攪拌した。その後飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマ卜グラフィ一(2.5%メ夕ノ —ルークロロホルム）にて精製し化合物 6 1、 12.4 mg (25%)を得た。

1³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.2, 14.4， 15.0， 16.1, 17.1, 18.0， 20.9, 21.1, 22.0， 25.2, 30.1， 31.0， 31.5, 34.7， 36.0， 38.3， 41.7, 41.9, 43.4， 51.3, 52.7, 53.8, 54.3, 65.3, 68.7, 70.9, 71.9, 78.7, 83.8， 85.1， 90.7, 96.6, 97.8， 100.9,

117.5, 123.5， 126.0, 126.1, 127.5, 129.8， 135.8, 137.3, 141.5, 145.3, 157.3, 166.2， 170.4, 170.6, 192.1, 201.3, 206.5.

FAB-MS (m/z); 977 (M— 1)一実施例 36 ：化合物 62

化合物 63 (後述）、 31.4 mg (0.0299画 ol)をメタノ一ル /ジクロロメタン（ 1 /1) 2 mlに溶解し、 5,1Nナトリゥムメトキサイド 0.010 ml(0.51醒 ol)を加え

4時間攪拌した。反応溶液に 0.1 N塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィ一（5%メ夕ノ一ル一クロ口ホルム）にて精製し化合物 62、 3.9 mg (32%) を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 5.1 (3C), 6.8 (3C)， 14.2, 14.4， 15.0, 16.1, 17.0, 18.1， 22.0, 25.3, 29.8, 30.8， 31.1, 34.7， 36.0， 38.4， 41.7, 43.4, 44.9， 51.3， 52.8, 53.8, 54.2, 68.2 (2C), 69.3， 70.2， 78.0, 84.0, 84.7, 91.6, 96.5, 96.7, 100.9, 118.3, 122.9， 125.3, 125.9, 126.3, 134.7, 136.3, 136.4, 141.5, 149.4, 157.3, 166.6, 192.4, 200.5, 206.2.

FAB-MS (m/z); 1007 (M— 1)一実施例 37 ：化合物 63

化合物 1 0、 46.7 mg (0.0567讓 ol)をジクロロメタン 1 mlに溶解し、 3,4-ジ -0-トリェチルシリル- 6-デォキシ -L-グルカ一ル 106.3 mg (0.297翻 ol)、三ふつ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 0.0014 ml (0.0114 mmol)を加え氷冷下で 1.5時間攪拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（1%メタノール一クロ口ホルム）にて精製し化合物 6 3、 56.9 mg (96%)を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 5.1 (3C)， 6.8 (3C)， 14.2, 14.4, 15.0， 16.0, 17.1, 18.1， 20.9， 22.0, 25.2, 30.0， 31.0, 31,4， 34.7, 36.0, 38.3， 41.7, 41.9， 43.3, 51.3, 52.7, 53.8, 54.3, 68.2, 68.7, 70.2, 71.9, 78.7, 83.8, 84.7, 90.7, 96.7, 97.8, 100.8， 117.5, 123.4, 125.3, 125.8, 126.2, 134.6, 135.9, 137.3, 141.4, 145.3, 157.3, 166.2, 170.3, 192.0, 201.4, 206.5.

FAB-MS (m/z); 1049 (M— 1)一実施例 38 ：化合物 64

化合物 1 0、 51.7 mg (0.0627 誦 ol)をジクロロメタン 1 mlに溶解し、 3,4，6- トリ- 0-トリエチルシリル- D-グルカ一ル 318.2 mg (0.652 腦 ol)、三ふつ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 0.0025 ml (0.020腿 ol)を氷冷下で加え室温で 5日間攪拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層ク口マトグラフィ一（2%メタノール一クロ口ホルム）にて精製し化合物 64、 52.5mg (71%)を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 4.5 (2C)， 5.1 (2C)， 5.8 (2C), 6.6 (2C)， 6.78 (2C), 6.82 (2C), 13.6, 14.3, 15.0, 16.0, 17.1, 20.9， 22.0, 25.2, 30.1, 30.3, 31.1, 31.5, 36.0， 37.8, 41.4, 41.9， 43.3, 51.4， 52.7, 53.8, 54.2, 61.4, 63.4, 68.7, 71.9, 72.6, 78.7, 79.0, 83.8, 90.7, 90.8， 97.8, 100.8, 117.5, 123.3, 124.9， 125.6, 126.8, 134.9， 136.0， 137.3, 141.5, 145.3, 157.3, 166.2, 170.3, 192.1, 201.4, 206.6.

FAB-MS (m/z); 1179 (M— 1)一実施例 39 ：化合物 65

化合物 2、 428.9 mg (0.298誦 ol)をアセトン 40 mlに溶解し、 0.2 N塩酸 20 ml を加え室温で 6日間攪拌した。その後減圧下アセトンを留去し、クロ口ホルムで抽出、水で洗浄後硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（2%メ夕ノ一ルークロロホルム）及び分取薄層クロマトグラフィ一（2%メタノール一クロ口ホルム）にて精製し化合物 6 5、 18.1 mg (5¾) を得た。

¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.0, 14.4, 15.1, 16.0, 17.1, 17.6, 18.1， 18.2， 20.9， 21.0, 21.2, 22.0, 25.2， 26.3, 29.6, 30.1, 31.1, 31.4, 31.5, 34.6, 36.0,

36.1, 38.4， 41.6, 41.9, 43.3, 51.2, 52.8, 53.8, 54.3, 62.2, 66.7, 67.8， 68.7,

70.2, 71.3, 71.9, 72.3, 74.5, 78.7, 81.4, 83.8, 84.3, 90.7, 92.5, 97.7, 98.5, 99.2, 100.8, 117.5, 123.5, 126.0， 126.4, 135.8, 137.3, 141.5, 145.3, 157.3, 166.3, 170.4 (2C), 171.4, 192.1, 201.4, 206.5.

FAB-MS (m/z); 1281 (M— 1)一実施例 40 ：化合物 66

化合物 10、 47.8mg(0.0580mmol)、モレキュラーシ一ブ 4A、 90mg、 2,3,4,6- テトラ- 0-ァセチル-ひ- D-グルコビラノシルトリクロロアセトイミデート、 62.6 mg(0.127画 ol)をジクロロメタン 0.4ml中 4時間攪拌後、氷冷下にトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル 0.0022 mKO.Oll讓 ol)を加え、 5°C以下で一晚攪拌した。反応溶液にトリエチルァミン 0.010mlを加え、セライ卜ろ過した後、ろ液から減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー (5%メタノール一クロ口ホルム）にて精製し化合物 66、 30.2 mg (66%)を得た。

1³CN R (100 MHz, CDC1₃) δ ； 13.7, 14.3, 15.0, 16.0， 17.1, 20.79, 20.81 (2C), 20.9, 21.9, 22.4, 25.2, 30.0， 31.1， 31.4， 34.0, 36.0， 37.7, 41.6, 41.9, 43.6, 51.4， 52.7, 53.8, 54.0, 63.2, 67.4, 68.2, 68.7, 70.3， 71.9, 73.8, 78.2, 78.7, 83.8, 90.7, 97.2, 97.8, 100.9， 117.5, 121.9, 123.6, 125.5, 126.5， 135.6，

137.3, 141.5， 145.3, 157.3, 166.2， 169.1， 169.6, 170.4, 170.7, 192.0， 201.2， 206.4.

FAB-MS (m/z); 1153 (M— 1)一実施例 41 ：化合物 67

化合物 60、 24.1 mg (0.0257 mmol)をメタノール/塩化メチレン（ 1/1) 2 ml に溶解し、 5.1Nナトリウムメトキサイド 0.010 ml(0.51 mmol )を加え 5時間攪拌した。反応溶液に 0.1 N塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー (5%メタノール—クロ口ホルム）にて精製し化合物 67、 17.0 mg (74%)を得た。 ¹³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 14.2, 14.4， 15.0, 16.1, 17.0, 18.0, 22.0, 25.3, 29.8, 30.8, 31.1， 34.7, 36.0, 38.4, 41.7, 43.4， 44.9， 51.3, 52.8, 53.8, 54.3, 68.4, 69.3, 69.5, 69.7, 78.0, 84.0, 85.0, 91.6, 96.5, 96.6， 100.9, 118.3, 123.0, 126.1 (2C), 126.5, 133.4, 136.2, 136.5, 141.5, 149.4, 157.3, 166.6，

192.4, 201.5, 206.5. FAB-MS (m/z); 893 (M-l)~

実施例 42 ：化合物 68

化合物 10、 54.1 mg (0.0656腦 ol)、 3-ョードベンジルトリクロロァセトイミデ一ト、 153.8 mg (0.406誦 ol)をトルエン 2 mlに溶解しトリフルォロメタンスルホン酸 0.0054 ml (0.061 麵 ol)を加え室温で 3時間攪拌した。反応溶液にトリエチルァミン 0.05 mlを加え、減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィ一(2.5% メ夕ノ一ルークロロホルム）にて精製し化合物 68、 1.2 mg (2%)を得た。

1³CNMR (100 MHz, CDC1₃) δ ； 13.4, 14.4， 15.1, 16.1， 17.1， 20.9， 22.0, 25.2, 30.1, 30.7, 31.2, 31.5, 36.0, 38.3, 41.3, 42.0, 43.1， 51.4, 52.8, 53.9， 54.2, 68.7, 69.5， 71.9, 78.8， 83.0, 83.8, 90.8， 97.8, 100.9, 117.5, 123.4, 125.4, 126.5, 126.6, 130.1, 136.0, 136.4, 136.5, 136.7, 137.3, 141.3, 141.5, 145.3, 157.3, 166.2， 170.4, 192.1, 201.4， 206.7.

FAB-MS (m/z); 1039 (M— 1)一

試験例 1 ： HeLa細胞及び HeLa/bcl-2細胞に対するアポト一シス誘導活性

アポトーシス誘導の過程で活性化する力スパーゼの酵素活性を以下の方法で測定することにより、本発明医薬のアポトーシス誘導活性を測定した。 10%牛胎児血清を含む DME培地（日水製薬社製；以下、「培地 A」と称す）中の 3X10⁴個の HeLa 細胞又は bcl- 2遺伝子を導入した HeLa細胞 (HeLa/bcl- 2細胞）を 96穴マイクロ夕イタ—プレートの各ゥエルに分注した。該プレートを ₃7°Cの炭酸ガスィンキュベー夕一内で 1 2時間培養した後、各ゥエルに培地 Aで適宜希釈した試験化合物を 10〃1ずつ加え、さらに 37 °Cの炭酸ガスィンキュベ一夕一内で 6時間培養した。培養上清を除去した後に細胞を溶解し、カスパーゼの蛍光基質である Ac - DEVD- A C (ぺプチド研究所社製）を加え、細胞溶解液中に残存する力スパ一ゼにより Ac- DEVD- AMC が分解された結果遊離してくる AMC(7-amino- 4- methylcoumarin)の蛍光強度を 460nMで測定することにより、カスパーゼ活性を測定した。結果を第 2表に示す。第 2表： HeLa細胞および HeLa/bc 1— 2細胞に対する

_ _ アポト一シス誘導活性

^_ ― ¾スハ—ゼ活性化率（％薬剤濃度 5〃M)

化合物番号 HeLa細胞 HeLa/bc 1—2細胞

薬剤なし 1 0 0 1 0 0

2 2 2 4 3 1 0 7 8

2 8 1 4 8 2 3 0 4

2 9 1 6 9 1 6 3 9

3 1 9 7 3 3 7 2

4 0 1 4 7 1 3 0 0

4 1 1 4 6 3 4 3

4 9 1 8 5 1 4 5 0

5 5 1 0 6 4 4 8

5 8 9 6 3 5 0

6 1 2 1 3 3 7 0

試験例 2 ： HeLa/bcl- 2細胞に対する抗 Fas抗体依存性アポトーシス誘導活性 be 1-2遺伝子を導入した HeLa/bc 1-2細胞は、 bcl- 2遺伝子によりアポトーシスが抑制されているため、種々の抗癌剤ゃ抗 Fas抗体で誘導されるアポトーシスに対して耐性化している。抗 Fas抗体と試験薬剤とを HeLa/bc 1 -2細胞に同時に添加し、アポトーシス誘導の過程で活性化するカスパーゼの酵素活性を以下のように検出することにより、 HeLa/bc 1-2のアポト一シス耐性に対する試験薬剤の解除作用を検討した。培地 A中の HeLa/bc 1-2細胞 3 x 10⁴個を 96穴マイクロタイ夕一プレートの各ゥエルに分注した。該プレートを 3 7 °Cの炭酸ガスインキュベーター内で 1 2時間培養した後、培地 Aで適宜希釈した試験化合物 10^ 1と抗 Fasモノクロナ一ル抗体 (CH11 ) 10ng を同時に各ゥヱルに加え、 3 7 °Cの炭酸ガスインキュべ—夕一内でさらに 6時間培養した。培養上清を除去した後に細胞を溶解し、試験例 1と同様にしてカスパーゼ活性を測定した。結果を第 3表に示す。抗 Fas 抗体単独では上昇しないカスパーゼの酵素活性が、抗 Fas抗体と試験薬剤とを同時に処理することにより上昇することから、 HeLa/bcl- 2に導入した bcl- 2遺伝子産物の機能を試験薬剤が直接又は間接的に阻害することにより、抗 Fas依存性ァポトーシスが誘導されたことが明らかである。第 3表： HeLa/bcl— 2細胞に対する

一抗 Fas抗体依存性アポトーシス誘導活性

カスパーゼ生化率（％薬剤濃度^ M) 化合物番号 HeLa/bc 1— 2細胞

I Fas抗体 1 0 0

1 9 6 4

2 2 4 4 4

2 8 1 1 2 4

2 9 1 3 0 3

3 1 1 0 5 1

4 9 4 7 7

5 1 4 6 0

5 7 4 4 6

6 0 5 2 6

6 1 4 5 2

6 5 6 5 9

試験例 3 ： HeLa/bcl- 2細胞に対する抗細胞活性

培地 A中の HeLa/bc 1-2細胞 3 x l0⁴個を 96穴マイクロ夕イタ一プレートの各ゥエルに分注した。該プレートを 3 7 °Cの炭酸ガスインキュベータ一内で 1 2時間培養した後、培地 Aで適宜希釈した試験化合物 10〃1を各ゥヱルに加え、 3 7 °C の炭酸ガスインキュベーターでさらに培養を継続した。 2 4時間後、 XTT染色法で生細胞数を測定し、薬剤非処理時の生細胞数と比較することにより、増殖阻害の IC_5fl(〃M)を算出した。結果を第 4表に示す。第 4表： HeLa/bcl— 2細胞に対する

抗細胞活性

― 増殖阻害 ( IC_5n、 M)

化合物番号 HeLa/bc 1— 2細胞

2 2 1 . 8

2 8 1 . 3

2 9 1 . 5

3 1 1 . 0

4 0 0 . 7 5

試験例 4 ：ホルモン依存性ヒト乳癌 MCF— 7細胞株に対する増殖抑制試験

96穴マイクロプレート（Nunc, #167008) の 1ゥエルあたり 4000個の細胞をまきこみ、牛胎児血清（FCS) 5%を含む RPMI 1640培地中、 3 7 °Cの 5%炭酸ガスィンキュベ一夕一内で 2 4時間前培養を行った。その後、 10 mmol/L に調製した各試験化合物のジメチルスルホキシド（DMS0) 溶液を培養用の培地で段階的に希釈し、それぞれ各ゥエルに添加した（終容量 100〃L/ゥエル）。その後 3 7 °Cの 5% 炭酸ガスィンキュベー夕一内でさらに 7 2時間培養した。培養が終了する 5時間前に培養培地で 6 mg/mLに調整した 3—（4 , 5—ジメチルチアゾ一ル— 2—ィル）一 2 ， 5 — ジフエニルテトラゾリゥムプロミド〔3 - (4， 5-dimethylthiazol-2-yl )-2， 5 - diphenyltetrazol應 bromide (シグマ社製）、以後 MTTと略記する〕をゥヱルあたり 10〃Lずつ添加した。培養終了後、培地を吸引し、 DMS0をゥエルあたり 150〃Lずつ分注し、プレートミキサーを用いて激しく攪拌して MTT-ホルマザンの結晶を完全に溶解した。その後、マイクロプレートリーダー（M- Spmax250、和光純薬社製）で 550 nmと 630 nmの吸光度の差を測定した。細胞増殖抑制活性は 50%増殖阻止濃度（IC_5fl) としてマイクロプレ —トリーダ—に付属する解析用ソフト（sOFTmax- J Ver. 2· 1 )の計算式を用い 4-パラメ一夕一口ジスティック検量線より算出した。結果を第 5表に示す。第 5表：細胞増殖抑制活性

MCF- -7細胞

化合物番号 IC₅₀ 1 ( M)

2 0 1 0 ， 8 6

27 0 . 9 8

2 9 0 . 1 2 5

3 1 0 . 14

37 5 . 1 1

38 1 . 2 2

3 9 0 . 8 1

40 0 . 24

4 9 1 . 5 9

5 1 1 . 36

5 6 0 . 6 3

5 7 1 . 6 5

5 9 0 . 9 8

6 1 1 . 45

6 3 0 . 72

6 5 0 . 5 2

6 6 1 . 40 試験例 5 ：抗菌活性

抗菌活性は、バクト · トリプトン（Difco社製） 3 g、肉エキス 3 g、酵母ェキス 1 g、グルコース 1 g及び寒天 16 gを 1リツトルの水に溶解して作成した培地（pH 7) を用いて寒天希釈法で測定した。代表的化合物の抗菌活性を最小生育阻止濃度（MIC) で第 6表に示す。

第 6表：抗菌活性

細菌名および MIC (jug/ml)

化合物番号 B S EH SA

22 21 42

24 2. 9 > 92 > 92

25 > 83

26 125

29 5. 2

37 0. 42 _ _

38 12. 5

40 0. 09 > 91. 7 > 91. 7

49 > 58. 3 29. 0 15. 0

51 6. 25 1. 56 1 56

53 16. 7

59 16. 7 > 66. 7 > 66. 7

60 >83. 3

61 10. 4

63 > 91. 7

65 2. 34

66 > 60. 0 60. 0 60. 0

― ：活性なし

BS：バチルスズブチリス (Bacillus subtil is) ATCC10707

EH :ェンテロコッカスヒレ一（Enterococcus hirae) ATCC10541

SA :ス夕フイロコッカスァゥレウス (Staphvlocoocus aureus) ATCC6538P

産業上の利用可能性

式（ I )で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む本発明の医薬は、アポトーシスを誘導する作用を有しており、癌、 AIDSなど各種の疾患の予防及び/又は治療に有用である。また、式（I a)で表わされる化合物又はその塩は、抗癌剤又は抗菌剤などの医薬の有効成分として用いることができる。

Claims

請求の範囲

1. 下記の一般式（ I )：

〔式中、 =は単結合又は二重結合を示すが、隣り合う二つの結合が同時に二重結合になることはなく；

j及び kは 0又は 1を示し；

R R²、 R³、 R⁷、 R⁸, R⁹、 R^1D、及び R ¹⁴はそれそれ独立に水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、又はカルボキシル基を示し； R⁴、 R¹²、 R¹³、及び R ¹⁵はそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリ一ルスルホニルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシアルキル基、又は— [〇（C H₂) J _PS i(R²⁰)(R²¹)(R²²) (式中、 m及び pはそれそれ独立に 0〜 8の整数を示し、 R^2Q、 R²¹、及び R²²はそれそれ独立に低級アルキル基、又は置換若しくは非置換のァリール基を示す）で表わされる基を示し；

R¹⁶、 R¹⁷、及び R ¹⁸はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールスルホニルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシアルキル基、 ― [0 (CH₂) J _PS i(R²⁰)(R²¹)(R²²) (式中、 m、 p 、 R²⁰, R²¹、及び： ²²は前記と同義である）で表わされる基、置換若しくは非置換の低級アルコキシアルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシアルキル基、 ― (CH₂) _rO S i(R²³)(R²⁴)(R²⁵) (式中、 rは 1〜8 の整数を示し、 R²³、 R²⁴、及び R²⁵はそれそれ独立に低級アルキル基、又は置換若しくは非置換のァリール基を示す）で表わされる基、 — CH = CHR²⁶ (式中、 R²⁶は置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボ二ル基を示す）で表わされる基、一 CH = NOR²⁷ (式中、 R ²⁷は水素原子又は置換若しくは非置換の低級アルキル基を示す）で表わされる基、又は— CH (X^²⁸) ₂ (式中、 X¹は酸素原子又は硫黄原子を示し、 R ²⁸は低級アルキル基を示すか、又は 2つの R ² ⁸がー緒になって一（CH₂) ₂—若しくは一（CH₂) ₃—を示す）を示すか、あるいは R ¹⁶及び R ¹⁷は一緒になつて酸素原子を表し；

R ¹¹は水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリ一ルスルホニルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシアルキル基、又は一 [0 (CH₂) J _PS i(R²⁰)(R²¹)(R²²) (式中、 m、 p、 R^2Q、 R²¹、及び R²²は前記と同義である）で表わされる基を示すか、あるいは下記式（A)：

(式中、； ²⁹は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R ^{3 D}は水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アル力ノィル基、又は置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボ二ル基を示し、 R³¹はニトロ基、二トロソ基、水酸基、又はアミノ基を示す）で表される基を示し；

R ¹⁹は水酸基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、又は置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ基を示し；

R ⁵及び R ⁶は一緒になつて酸素原子を示すか、又は R ⁵及び R ⁶はそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換のァリ一ルスルホニルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシアルキル基、又は— [0 (CH₂) _m] _PS i(R²⁰)(R²¹)(R²²) (式中、 m、 p、 R²°、 R²¹、及び R²²は前記と同義である）で表わされる基を示すが、 R ⁵が水素原子を示す場合には、 R⁶は下記の式（B)、式（B_2)、式（C一 1)、式（C— 2)、式（D)、及び式（E) で表わされる基からなる群から選ばれる基であってもよい：

(式中、 zz は単結合又は二重結合を示し、 R ³²は水素原子、ホルミル基又は — CH₂R^32aで表わされる基を示し、 R³³、 R³⁴、 R³⁵、及び R^32aはそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、一〇Si (R^20a) (R^21a) (R^22a) (式中、 R^20a、 R² ^la及び R^22aはそれそれ前記 R^2G、 R²¹及び R²²と同義である）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アル力ノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリ一ルァミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、又は置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基を示す）；

(B-2)

(式中、 R ^{35 b}は置換若しくは非置換の低級アルキル基を示し、 R ^{32 b}は水素原子、ホルミル基又は _CH₂R^32eで表わされる基を示し、 R^33b、 R^34b及び R^32c はそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、 — OSi (R^20al) (R^21al) (R^22al) (式中、 1^^2()!11、1^^1£11及び1 ^22!11はそれそれ前記1²°、11²¹及び1 ²²と同義でぁる）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルアミノ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリ一ルァミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、又は置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基を示す）；

(式中、 r は単結合又は二重結合を示し、 R ³⁶は水素原子、ホルミル基又は — CH₂R^36aで表わされる基を示し、： ⁴¹は水素原子、又は一 CH₂R^41aで表わされる基を示し、 R³⁷、 R³⁸、 R³⁹、 R⁴ R^41a、 R⁴²、及び R^36aはそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、 —OSi (R^20b) (R^21b) (R^22b) (式中、 R^2()bヽ R

² l b及び R ²² bはそれそれ前記 R ² G、 R ²1及び； ²²と同義である）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アル力ノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリ一ルァミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、又は置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基を示す）；

(C-2)

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R ⁴³は水素原子、ホルミル基又は — CH₂R^43aで表わされる基を示し、 R⁴⁴は水素原子、又は— CH₂R^44aで表わされる基を示し、 R^44a、 R⁴⁵、 R⁴\ R⁴⁷、 R⁴⁸、 R⁴⁹、及び R^43aはそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、一 OS i (R^20c) (R^21c) (R^22c) (式中、 R²。^c、 R

² 及び R ² はそれぞれ前記 R ² o、 R ²1及び R ²²と同義である）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アル力ノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリ一ルァミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、又は置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基を示す）；

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R ⁵⁽³は水素原子、ホルミル基又は一 CH₂R^50aで表わされる基を示し、： ⁵⁸は水素原子、又は— CH₂R^58aで表わされる基を示し、 R⁵⁴は水素原子、又は一 CH₂R^54aで表わされる基を示し、 R⁵¹、 R⁵²、 R⁵³、 R^54a、 R⁵⁵、 R⁵⁶、 R⁵⁷、 R^58a、 R⁵⁹、及び R^50aはそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、 — OS i (R^20d) (R^21d) (R^22d) (式中、 R^20d、 R^21d及び R^22dはそれそれ前記 R^2Q、 R²¹及び R²²と同義である）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリールアミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基、又は上記式（B) で表わされる基を示す）；及び

(E) (式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R ^{6 Q}は水素原子、ホルミル基又は — CH₂R^6Qaで表わされる基を示し、 R⁶¹は水素原子、又は一 CH₂R^61aで表わされる基を示し、 R⁶⁵は水素原子、又は— CH₂R^65aで表わされる基を示し、 R^61a、 R⁶²、 R^G3、 R⁶⁴、 R^65a、 R⁶⁶、 R⁶⁷、 R⁶⁸、 R⁶\ 及び R⁶。^aはそれそれ独立に水素原子、水酸基、置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァロイルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、一 OSi (R^20e) (R^21e) (R^22e) (式中、 R^20e、 R ^{21 e}及び R ^{22 e}はそれそれ前記 R ^{2 Q}、 R ²¹及び R ²²と同義である）、置換若しくは非置換のへテロアロイルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルキルァミノ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルァミノ基、置換若しくは非置換のァリールアミノ基、置換若しくは非置換のァロイルァミノ基、置換若しくは非置換のァラルキルアミノ基、又は上記式（B) で表される基を示す）〕

で表されるテトロカルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むアポトーシス誘導剤。

2. Bc l_2ファミリ一蛋白質の発現亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のために用いる請求の範囲第 1項に記載のアポトーシス誘導剤。

3. 該疾患が癌、 AIDS、 ARC (A IDS関連疾患)、変形性関節症、自己免疫疾患、こう原病、及び動脈硬化症からなる群から選ばれる請求の範囲第 2項に記載のアポトーシス誘導剤。

4. Be l— 2ファミリ一蛋白質の発現亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療方法であって、請求の範囲第 1項に記載のテトロカルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩の予防及び/又は治療有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。

5.請求の範囲第 1項に記載のアポトーシス誘導剤の製造のための請求の範囲第 1 項に記載のテトロカルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩の使用。

6. 下記の式（I a)

〔式中、 R^15aは水酸基、 — OS i(R^7Q)(R⁷¹)(R⁷²) (式中、 R⁷⁰、 R⁷¹、及び R ⁷²はそれそれ独立に低級アルキル基、又は置換もしくは非置換のァリール基を示す)、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、置換若しくは非置換のァリールォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基、置換若しくは非置換の低級アルケノィルォキシ基、又は置換若しくは非置換のァロイルォキシ基を示し；

R^llaは前記 R^15aについて定義された置換基、又は下記式：

で表される基（F) を示し；

R^5aは前記 R^15aについて定義された置換基、又は下記の式：

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R⁹³は水素原子又は— CH₂R^93a で表わされる基を示し、 R⁷³、 R⁷⁴、 R⁹⁴及び R^93aはそれそれ独立に水素原子又は前記 R^15aについて定義された置換基を示す）で表される基（G)、下記の式：

(G-2)

(式中、 R ^94bは置換若しくは非置換の低級アルキル基を示し、 R^93bは水素原子又は— CH₂R^93eで表わされる基を示し、 R^73b、 R^74b及び R^93eはそれそれ独立に水素原子又は前記 R ^{15 a}について定義された置換基を示す）で表される基

(G— 2)、下記の式：

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R⁹⁵は水素原子又は— CH R⁹⁵ⁱ で表わされる基を示し、 R⁹⁹は水素原子又は— CH₂R ^99aで表わされる基を示し、 R^95a、 R⁷⁵、 R^9G、 R⁹⁷、 R⁹⁸、 R⁷⁶及び R^99aはそれそれ独立に水素原子又は前記 R^15aについて定義された置換基を示す）で表される基（H)、下記の式：

(J)

(式中、は単結合又は二重結合を示し、 R ^{1 Q} °は水素原子又は _ C Hゥ R

°^aで表わされる基を示し、 1 ¹⁽⁾⁴は水素原子又は—〇11₂1 ^1()4£1で表ゎされる基を示し、 R^1Q5は水素原子又は— CH₂R^1Q5aで表わされる基を示し、 R^1DQa、 R⁷⁷、 R¹⁰¹、 R¹⁰²、 R¹⁰³、 R¹⁰⁴ R¹⁰⁵ R⁷ R⁷⁸及び R¹⁰⁶はそれそれ独立に水素原子又は前記 R^15aについて定義された置換基を示す）で表される基（ J)、及び下記の式：

(K)

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し、 R^1Q7は水素原子又は一 CH₂R^1Q '^aで表わされる基を示し、 R¹¹¹は水素原子又は— CH₂Rn ^{l a}で表わされる基を示し、 R¹¹³は水素原子又は— CH₂R^113aで表わされる基を示し、 R¹¹⁴は水素原子又は— CH₂R^114aで表わされる基を示し、 R^{1 Q7a}、 R⁸ R^{1 0 8}s R¹ ° R¹¹⁰ _N R^{l l l a}、 R^113a、 R⁸¹、 R¹¹²、 R^114a、 R⁸²、 R¹¹⁵及び R¹¹ ⁶はそれそれ独立に水素原子又は前記 R ^15aについて定義された置換基を示す）で表される基（K) からなる群から選ばれる基を示し；

R^18aはホルミル基、一 CH = CHR⁸³ (式中、 R⁸³は前記 R²⁶について定義された置換基を示す）で表わされる基、 — CH = NOR⁸⁴ (式中、 R⁸⁴は前記 R² ⁷について定義された置換基を示す）で表わされる基、又は _CH (X²R⁸⁵) ₂ (式中、 X ²は前記 X¹について定義された置換基を示し、 R⁸⁵は前記 R²⁸について定義された置換基を示す）で表わされる基を示し；

ただし、

R^15a、 R^{l la}、及び R^5aが水酸基であり、 R^18aがホルミル基であり、かつ R¹ ^9aがメトキシ基である場合；及び

R ^{15 a}及び R ^{5 a}がそれそれ独立に水酸基又は低級アル力ノィルォキシ基であり、

R^{l la}が水酸基、低級アルカノィルォキシ基、又は式（F)で表される基であり、

R ^{18 a}がホルミル基であり、かつ R ^{19 a}が水酸基である場合を除き、

下記の式（l b) :

〔式中、 R^5bは Aひ一 Β«— Β ?— Cひ（Aひは ·で R^5bに置換し、 Α :— Bo: は Aひの①と Bひの②が結合することを意味し、他の定義も同様に①と②が結合するものとする）で表わされる基を示し、かつ： ^18bはホルミル基を示すか、 R⁵ ^bは Αα— Bひ一 C ?で表わされる基を示し、かつ： ^{18 b}はホルミル基を示すか、 R^5bは Cァ（Cァは ·で R^5bに置換する）で表わされる基を示し、かつ R^18bはホルミル基を示すか、 R^5bは C£ (C£は參で R^5bに置換する）で表わされる基を示し、かつ R^18bはホルミル基を示すか、 R^5bは Aa— Cひで表わされる基を示し、かつ R ^{18 b}はホルミル基を示すか、又は R^5bは Aa— B 5— C ?で表わされる基を示し、かつ R^18bはホルミル基を示す〕で表される化合物、及び下記の式（I c)：

(式中、 R^15c、 R^81c、及び R ^{82 c}はァセトキシ基を示し、かつ R ^{19 c}は水酸基を示すか、又は R^15c、 R^{1 9 c}s R^81e、及び R ^{82 e}はメトキシ基を示す）で表される化合物を除く〕

で表されるテトロカルシン誘導体又はその塩。

7. 請求の範囲第 6項に記載のテトロカルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。

8. 請求の範囲第 1項に記載のテトロカルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む B c 1—2フアミリー蛋白質の発現亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療剤。

9. Be 1—2ファミリー蛋白質の発現亢進に起因する疾患が、癌、 AIDS、 ARC (A IDS関連疾患)、変形性関節症、自己免疫疾患、こう原病、及び動脈硬化症からなる群から選ばれる請求の範囲第 8項に記載の予防及び/又は治療剤 _c

10. 請求の範囲第 6項に記載のテトロカルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む B c 1— 2フアミリー蛋白質の発現亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療剤。

11. Be l— 2フアミリ一蛋白質の発現亢進に起因する疾患が、癌、 AI D S、 ARC (A IDS関連疾患)、変形性関節症、自己免疫疾患、こう原病、及び動脈硬化症からなる群から選ばれる請求の範囲第 10項に記載の予防及び/又は治療剤。

12. Be l— 2フアミリー蛋白質の発現亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療方法であって、請求の範囲第 6項に記載のテトロカルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩の予防及び/又は治療有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。

1 3 . 請求の範囲第 6項に記載のアポト一シス誘導体の製造のための請求の範囲第 6項に記載のテトロカルシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩の使用。