WO1998030562A1 - Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese - Google Patents

Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese Download PDF

Info

Publication number
WO1998030562A1
WO1998030562A1 PCT/JP1998/000005 JP9800005W WO9830562A1 WO 1998030562 A1 WO1998030562 A1 WO 1998030562A1 JP 9800005 W JP9800005 W JP 9800005W WO 9830562 A1 WO9830562 A1 WO 9830562A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
carbon
chain
halogen
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/000005
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ryouichi Nanba
Takao Iizuka
Takeo Ishii
Original Assignee
Terumo Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Terumo Kabushiki Kaisha filed Critical Terumo Kabushiki Kaisha
Priority to JP53073598A priority Critical patent/JP4101302B2/ja
Priority to US09/171,521 priority patent/US6069149A/en
Priority to EP98900159A priority patent/EP0894797A4/en
Publication of WO1998030562A1 publication Critical patent/WO1998030562A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the compound of the present invention has a strong interfuron ( ⁇ , ⁇ ) -inducing activity and excellent transdermal absorption properties, and is useful in various tumors, viral diseases, and particularly, in a skin eosinophil infiltration reaction.
  • the present invention relates to a novel amide derivative useful as a therapeutic agent for allergic dermatitis such as dermatitis, a pharmaceutical preparation containing the same, and a synthetic intermediate.
  • Interferon and ⁇ are peptides that have anti-tumor and anti-viral effects, and can be injected intramuscularly or subcutaneously into humans to produce various tumors such as kidney cancer and multiple myeloma and chronic active hepatitis C. It has been applied to the treatment of various viral diseases such as. On the other hand, interferon-gamma has been applied to tumors (kidney cancer), but because of its strong immunomodulatory effects, the possibility of application to allergic diseases such as atopic dermatitis has been examined.
  • topical steroid therapy and oral administration of antihistamines or antiallergic drugs have been used for the treatment of Aatby dermatitis.
  • Other sensitization therapies, allergens (mite and food) Ablation therapy, PUVA (psoralen-long-wavelength ultraviolet irradiation) therapy, and bacterial vaccine therapy have been attempted.
  • none of these treatments are definitive treatments, especially topical steroids, which have good sharpness, but suffer from side effects such as skin atrophy, capillary dilation, flushing, purpura, and susceptibility to infection due to long-term continuous administration. Become.
  • Th2 helper cells have been considered to be closely related (Motohiro Kurosawa, Clinical Immunity, 27 (5), 564-574, 1995).
  • the balance between the h1 helper cells and the Th2 helper cells is regulated by interferon, and interferon-gamma promotes the differentiation of Th0 cells into Th1 cells. Therefore, interferon ⁇ /, which corrects the Th2 cell dominance, has been tried to treat atopic dermatitis.
  • the mainstream of interferon therapy is recombinant interferon gamma (Hanifin JM: J. Am. Dermatol. 28, 189-197, 1993, Nishioka K. et.
  • the present invention has a strong interferon (ct, ct, eosinophil infiltration inhibitory activity by inducing activity and excellent transdermal absorption properties, and has few side effects, and therefore has allergic inflammatory diseases such as atby dermatitis and the like.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound effective for various tumors and viral diseases and a pharmaceutical preparation containing the same.
  • the present invention for solving the above problems is as follows.
  • R 2 may form a ring table an alkyl group which may be branched from 1 to 6 carbon atoms, or To R 2 is become one. Also, either or R 2 may be combined with X, Y or any atom in the methylene chain to form a ring.
  • R 4 , R 5 , R or R 7 and R 8 are independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkyl-substituted amino group, a carboxyl group, a lower It represents an alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted or aromatic ring group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • Z represents an aromatic ring or a heterocyclic ring, and may have a substituent such as a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a halogen.
  • R :! represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, a lower alkyl group (a phenyl group, a phenoxy group, a benzyloxy group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkyl-substituted amino group, a carboxyl group, Alternatively, it may be substituted with a lower alkoxycarbonyl group.
  • g, i, and k independently represent an integer from 0 to 6, h, i, and I independently represent 0 or 1, m represents an integer from 0 to 5, and n represents an integer from 2 to 12.
  • R 3 ′ represents an optionally substituted phenyl group, lower alkyl group (phenyl group, phenoxy group, benzyloxy group, lower alkoxy group, amino group, mono- or di-lower alkyl-substituted amino group , A carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group.).
  • n represents an integer of 2 to 12.
  • R represents an optionally substituted phenyl group, lower alkyl group (phenyl group, phenoxy group, benzyloxy group, lower alkoxy group, amino group, mono- or di-lower alkyl-substituted amino group, carboxyl group, Alternatively, it may be substituted with a lower alkoxycarbonyl group.
  • n represents an integer of 2 to 12.
  • R 9 and. I when R 9 is a hydrogen atom.
  • Is an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms in the carbon chain and optionally having a branched chain; a haloalkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms in the carbon chain and optionally having a branched chain; 1 carbon atom in the carbon chain Is a phenylalkanoyl group which may have a methoxy substituent, a halogen atom or a nitro group having 1 to 8 carbon atoms on the benzene ring.
  • a phenoxyalkanoyl group which may have a toxic substituent an alkoxycarbonyl group which may have a branched chain and has 1 to 8 carbon atoms in the carbon chain, and has a branched chain which has 1 to 8 carbon atoms in the carbon chain
  • R 9 are also form an aromatic cyclic imid optionally having a halogen, nitro or methoxy substituent.
  • R 3 ′ represents an optionally substituted phenyl group, lower alkyl group (phenyl group, phenoxy group, benzyloxy group, lower alkoxy group, amino group, mono- or di-lower alkyl-substituted amino group, carboxyl group, or May be substituted with a lower alkoxycarbonyl group.
  • n represents an integer of 2 to 12.
  • R 9 and. I when R 9 is a hydrogen atom.
  • a phenyloxyalkanoyl group which may have a carbon chain of 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group which may have a branched chain, and a carbon chain of 1 to 8 carbon atoms which have a branched chain.
  • R 9 are also form an aromatic cyclic imid optionally having a halogen, nitro or methoxy substituent.
  • R 3 ' is an optionally substituted phenyl group, lower alkyl (It may be substituted with a phenyl group, a phenoxy group, a benzyloxy group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkyl-substituted amino group, a carboxyl group, or a lower alkoxycarbonyl group.)
  • n represents an integer of 2 to 12.
  • Haloalkanol group which may have a branched chain at 8, halogen atom or nitro group having 1 to 8 carbon atoms in the carbon chain on the benzene ring, phenylalkanol group which may have a methoxy substituent, carbon
  • a phenoxyalkanol group which may have a halogen, nitro or methoxy substituent on the benzene ring having 1 to 8 carbon atoms in the chain, and having a branched chain having 1 to 8 carbon atoms in the carbon chain;
  • Optionally substituted phenylalkyl Kishikarubo represents two Le group. Also R 9 ,. Together, they form an aromatic cyclic imid optionally having a halogen, nitro or methoxy substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a phenyl group which may be substituted, a lower alkyl group (a phenyl group, a phenoxy group, a benzyloxy group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkyl-substituted amino group, a carboxyl group Or a lower alkoxycarbonyl group.).
  • n is 2 Represents an integer from 1 to 2.
  • VI I, 9 Oyobi 13 ⁇ 4 1.
  • R 9 is a hydrogen atom.
  • a phenylalkanoyl group which may have a halogen, nitro or methoxy substituent on the benzene ring from 1 to 8, a halogen, nitro or methoxy substituent on the benzene ring from 1 to 8 carbon atoms
  • a fuunoxy alkanoyl group which may have a carbon chain, an alkoxycarbonyl group which may have a branched chain having 1 to 8 carbon atoms, and a branched chain having 1 to 8 carbon atoms of the carbon chain.
  • R 9 are combined to form an aromatic cyclic imid optionally having a halogen, nitro or methoxy substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a phenyl group which may be substituted, a lower alkyl group (a phenyl group, a phenoxy group, a benzyloxy group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkyl-substituted amino group, a carboxyl group, or And may be substituted with a lower alkoxycarbonyl group.
  • n represents an integer of 12 from 2 forces.
  • a phenylalkanoyl group which may have a halogen, nitro or methoxy substituent on the benzene ring from 1 to 8, a halogen, nitro or methoxy substituent on the benzene ring from 1 to 8 carbon atoms
  • a phenyloxyalkanoyl group which may have, an alkoxycarbonyl group which may have a branched chain having 1 to 8 carbon atoms in the carbon chain, and a branched chain having 1 to 8 carbon atoms in the carbon chain.
  • R 9 are combined to form an aromatic cyclic imid optionally having a halogen, nitro or methoxy substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, a lower alkyl group (a phenyl group, a phenoxy group, a benzyloxy group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkyl-substituted amino group, a carboxyl group Or may be substituted with a lower alkoxycarbonyl group.)
  • n represents an integer of 2 to 12.
  • R 9 R 9 ,. Together, they form an aromatic cyclic imid optionally having halogen, nitro or methoxy substituents.
  • n represents an integer of 2 to 12.
  • R 9 in Formula IV, Formula V, Formula VI, Formula VI I, Formula VII I and Formula IX.
  • I a protecting group for an amino group, and is preferably acetyl, propionyl, bivaloyl, benzoyl, methoxycanoleboninole, ethoxycanoleboninole, iso-group, toxic / reponinole, tert-butyl 'methoxycarbonyl. And benzyloxycarbonyl, phthalimid and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of Formula I include mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, and phosphoric acids, acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, and apple. Salts of organic acids such as acid, tartaric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be mentioned. These can be prepared by a conventional method.
  • novel amide derivative of the present invention represented by the formula I can be prepared, for example, by the following step formula. Can be manufactured.
  • step (1) the starting material, 2,4-dichloro-13-nitroquinoline of formula X, which is a known substance, is synthesized by Gabriel's method (C1 ⁇ 2e /? 7.e., 1918, 1500) or the like. be able to.
  • a monoamino protected form of alkylenediamine of the formula XI can be prepared by a known method (Synth. Commun., 1990, 20, 2559, J. Med. Chem., 1988, 31.898, J. Org. Chem., 1981, 46, 2455,! / Ne. 7? E republic5oc., 1941, 852, etc.).
  • the reaction between the compound of formula X and the compound of formula XI is carried out by heating in a suitable solvent (preferably a basic solvent such as triethylamine-pyridine) to obtain the compound of formula XII. Further, after reacting with the compound of the formula X using alkylenediamine instead of the compound of the formula XI, the compound of the formula XII can be obtained by protecting the primary amino group.
  • a suitable solvent preferably a basic solvent such as triethylamine-pyridine
  • step (2) the reduction of the nitro group can be carried out in a suitable solvent (preferably an alcohol) with iron powder monohydrochloride or tin chloride [II] at 0 ° C. to the reflux temperature.
  • a suitable solvent preferably an alcohol
  • iron powder monohydrochloride or tin chloride [II] at 0 ° C. to the reflux temperature.
  • the compound of formula XIII can also be obtained by a catalytic reduction reaction with hydrogen in the presence of a palladium or platinum catalyst.
  • step (3) the compound of the formula XIII is converted to a carboxylic acid represented by R 3 C ⁇ 2 H (R 3 has the same meaning as described above) or RsC COR ⁇ (R 3 has the same meaning as described above. .
  • the compound of formula V ' can be obtained by heating the orthoester of carboxylic acid represented by the formula) in a solvent-free or suitable solvent (eg, benzene, toluene, xylene, etc.).
  • a solvent-free or suitable solvent eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • an appropriate reaction condition can be selected for the deprotection reaction of the amino protecting group of the compound of the formula V' depending on the kind of the protecting group.
  • the protecting group is tert-butoxycarbonyl (B oc)
  • trifluoroacetic acid in a suitable solvent is used.
  • the compound of the formula ⁇ ⁇ is selected by selecting hydrogen bromide monoacetic acid. Obtainable.
  • step (5) heating power with benzylamine in a suitable solvent Heating with excess benzylamine gives the compound of formula IV '.
  • the compound of the formula (1) can be obtained by reacting with ammonia or concentrated aqueous ammonia in an alcohol solvent under heating in an autoclave (pressure-resistant steel cylinder).
  • the compound of the formula ⁇ ⁇ ⁇ can be obtained by heating in a carboxylic acid (preferably formic acid) together with palladium hydroxide on a carbon carrier. At that time, if the protecting group for N represented by R 9 and R 10 remains, the deprotection reaction is further performed by the method of step (4).
  • step (8) the reduction and dechlorination of the nitro group can be carried out by catalytic hydrogenation in the presence of a suitable catalyst such as palladium or platinum.
  • Step (9) can be performed by a method similar to step (3).
  • step (10) the formation of the N-oxide is carried out in a suitable solvent (preferably acetic acid or lower alcohol) together with a peracid or hydrogen peroxide at a suitable temperature (for example, from 0 ° C. to reflux of the solvent). Temperature).
  • step (11) the N-oxoside compound of the formula VII is converted to an acylating agent (preferably p-toluenesulfonyl chloride, benzene) in a suitable solvent (eg, dichloromethane, chloroform, toluene, etc.).
  • the compound of formula VI By reacting with a sulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride) and an aminating agent (eg, concentrated aqueous ammonia, ammonium carbonate, etc.) at a suitable temperature (eg, from 120 ° C. to the solvent reflux temperature), the compound of formula VI Can be obtained.
  • a sulfonyl chloride methanesulfonyl chloride
  • an aminating agent eg, concentrated aqueous ammonia, ammonium carbonate, etc.
  • Step (12) can be performed by a method similar to step (4).
  • the reaction between the compound represented by the formula XIV and the compound represented by the formula ⁇ is carried out using a suitable solvent (for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride).
  • a suitable solvent for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride.
  • the compound of formula I can be converted to a compound of the formula I by condensing it in a suitable condensing agent (e.g., carbodiimide, mixed acid anhydride method, acid chloride method, etc.) in hexane, acetonitrile, alcohol, water, etc. it can.
  • a suitable condensing agent e.g., carbodiimide, mixed acid anhydride method, acid chloride method, etc.
  • the intermediates represented by the formula XIV include known compounds but are mostly new compounds, and can be easily produced by conventional organic synthetic chemistry techniques.
  • the ester moiety can be hydrolyzed, if necessary, to obtain a compound of the formula XXI (wherein L represents a halogen; R 6 has the same meaning as defined above.) And a Grignard reagent represented by the formula XXII (wherein R 2 represents hydrogen or a lower alkyl group, and R 1, R 2 , g, h, i, 1 and m are The compound represented by the above formula is reacted, dehydrated with an acid or the like, and then, if necessary, hydrolyzed to obtain an ester moiety. Can also be.
  • suitable solvents include N, N_dimethylformamide, dimethylsnoreoxide, chlorohonolem, dimethylene chloride, benzene, tonolene, xylene, Five
  • Suitable bases include, for example, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, sodium hydride, sodium metal hydride. , T -butoxy potassium, n-butyllithium and the like.
  • the starting compounds of Formula XV, Formula XVI, Formula XVI I, Formula XVI II, Formula XIX, Formula XX, Formula XXI, and Formula XXI I can be easily synthesized by commercially available compounds, known compounds, or known methods. It is a new compound that can be used.
  • the synthetic intermediate represented by the formula XIV can be easily synthesized by a combination of known reactions. Further, the compound of the formula XIV can be isolated in the form of a salt (for example, hydrochloride, hydrobromide, organic acid salt, etc.) and subjected to the reaction in the step (8). Many of the amide derivatives represented by the formula I of the present invention and salts thereof are racemic mixtures having an asymmetric carbon in the molecule. It is possible to isolate and use the active form.
  • a salt for example, hydrochloride, hydrobromide, organic acid salt, etc.
  • lower alkyl refers to an alkyl group which may form a branched chain or a ring having 1 to 8 carbon chains.
  • the amide derivative represented by the formula I of the present invention and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof can be orally and parenterally administered to mammals as a therapeutic agent for Aatby dermatitis.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition used for oral administration includes tablets, capsules, powders, fine granules, granules, suspensions, emulsions, solutions, syrups and the like.
  • Dosage forms for parenteral administration include injections, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ointments, creams, lotions, patches and the like. In any of the dosage forms, appropriate pharmaceuticals and pharmaceutically acceptable additives can be used during preparation.
  • Excipients include excipients, conjugation agents, lubricants, disintegrants, diluents, flavoring agents, coloring agents, dissolving agents, suspending agents, emulsifiers, preservatives, buffers, isotonic agents, ointment bases Agents, oils, dissolution aids, absorption enhancers, adhesives, sprays and the like.
  • the compounds of formula I and their acid addition salts are preferably prepared for transdermal administration of ointments, lotions, creams and the like because of their excellent transdermal absorbability. Take form.
  • the compounds of formula I and their acid addition salts have an inhibitory effect on eosinophil infiltration, and therefore have other effects on which they act, such as allergic rhinitis, urticaria, pemphigus, eosinophilic It is suggested that it is useful for pustular folliculitis and asthma. It is also useful for various cancer diseases such as multiple myeloma, renal cancer, skin malignancy, bladder cancer, hairy single cell leukemia, chronic myelogenous leukemia, and rheumatoid arthritis because it strongly induces interferon and ⁇ . It is. Furthermore, the present invention is applicable to various viral diseases such as chronic active hepatitis type I and type C, simple hereditary keratitis, genital warts, condyloma acuminatum, shingles, and AIDS.
  • the spectroscopic data of the compound synthesized in this example is that the IR spectrum is IR-810 or FTZIR-350, and the H-NMR spectrum is Varian Unity. Measured by 400 NMR Apparatus.
  • IR (KBr) cm— 1 3380, 3310, 2930, 1680, 1595, 1540, 1245, 1160.
  • IR (KBr) cm— 1 3330, 2980, 1710, 1600, 1510, 1260, 1180, 1130, 760, 700.
  • IR (KBr) cm— 1 3 340, 2970, 1690, 159, 150, 150, 1170.
  • I R (KB cm 3 24 0, 29 70, 1 700, 1550, 1 360, 1280, 70, 76,
  • IR (KBr) cm— 1 3230, 2980, 17010, 1540, 1440, 1370, 1280, 1170, 880, 770.
  • IR (KBr) cm— 1 3460, 2980, 2940, 1770, 1700, 1400, 1360, 1330, 1100, 1040, 760, 730.
  • IR (KB r) cm— 1 3320, 2950, 1630, 1580, 1530, 1480, 1390, 1250, 1100, 750, 700.
  • the spectroscopic data for. are as follows.
  • IR (KB r) cm _ 1 3320, 2950, 1 640, 1 580, 1 530, 1480, 1 390, 1 260, 1 1 50, 760.
  • the spectroscopic data for. are as follows.
  • I R (KB r cm 3330, 2940, 1630, 1530, 1480, 1390, 1300, 1250, 850, 750, 700.
  • IR (KBr) cm— 1 3330, 2940, 1630, 1530, 1480, 1400, 1300, 1250, 760, 700.
  • IR (KBr) cm— 1 33 110, 2940, 1630, 1590, 1530, 1510, 1400, 1290, 1260, 760, 700.
  • IR (KB r) cm— 1 3300, 2940, 1630, 1540, 1480, 1440, 1390, 1300, 1100, 76, 700.
  • the compound of the present invention (0.2 g) was added to SP-202 (2 g) heated to 80 ° C., followed by stirring and dissolution. 7.8 g of white petrolatum separately heated and dissolved (80 ° C) was added, and the mixture was cooled to room temperature with stirring.
  • Topical betamethasone valerate Topical betamethasone valerate
  • Rinderone V ointment (Shionogi Pharmaceutical) was used as it was.
  • RPMI-1640 medium containing RPMI-1640 medium containing 10% fetal calf serum and penicillin-streptomycin
  • the compound of the present invention was dissolved in DMS0 and added to RPMI-1640 medium.
  • the drug concentrations were adjusted to 40 ⁇ M, 12.8 ⁇ , 4 ⁇ , 1.28 ⁇ .
  • Cells (1.3 X 1) prepared by the method described above were placed in a 96-well plate (CORNING). (0 6 cells / ml) was added at 150 ⁇ l per 1 wel. Further, 50 ⁇ ⁇ of the drug prepared by the method described above was added, and the cells were cultured in a CO 2 incubator for 24 hours for IFN-hi and 96 hours for IFN-y (drug concentration). : Final 10 ⁇ , 3.2 ⁇ 1 ⁇ , 0.32 M DMS0 concentration: final 0.05-0.1%). After completion of the culture, the cell suspension was transferred to a microphone mouth tube, centrifuged at 800 O rpm for 10 minutes, and the supernatant was collected. The amount of IFN in the collected supernatant was quantified by the ELISA method using a human interferon-hi measurement kit (Otsuka Pharmaceutical) and a human interferon- ⁇ measurement kit (BioSource International).
  • Tables 1 and 2 show the interphenin-induced activities of imiquimod and the example compounds from human peripheral blood mononuclear cells.
  • Example compounds showed interferon-inducing activity equal to or higher than that of imiquimod.
  • the compound of Example 40 showed about 100-fold stronger activity in inducing IFN- a and IFN- ⁇ as compared to imiquimod.
  • DM SO solvent control
  • the animals were 4-week-old Balb mice (male) purchased from CLEA Japan, under the conditions of room temperature 23 soil 2 ° C, humidity 50 ⁇ 10% (lighting time (8:00 to 20:00)). After a one week acclimation period, the animals were subjected to the experiment. All experiments were performed under non-fasting conditions, and the animals were allowed free access to water and feed during the experiment period after administration of the test substance (body weight at the time of experiment: 18 to 32) g).
  • sensitization was performed three times every seven days including the first sensitization.
  • a mite antigen solution prepared with a 0.9% aqueous sodium chloride solution to a concentration of 200 ⁇ g / ml in a tan agar was injected into the back skin using a mygitator (manufactured by Terumo Corporation). Performed by administering ⁇ 1.
  • mice 48 hours after the inoculation, the mice were sacrificed by cervical dislocation, the skin on the back was peeled off, and the skin was cut into 1 cm squares around the marked part.
  • the collected skin was placed in a 10% neutral formalin buffer (using a 15 ml centrifuge tube from Kojung) and left at room temperature for at least one day to fix it.
  • the fixed skin was subjected to Luna staining after preparing a baraffin section according to a conventional method (cutting was performed at two places, in the direction perpendicular to the body axis, at the center of the skin sample and two heads above the head). The number of eosinophils per lcm of a section was counted with an optical microscope (400 times magnification).
  • the suppression by the drug (test compound) was calculated from the following formula.
  • the center of the back was shaved with an electric clipper so as not to damage the skin.
  • the part corresponding to the origin of the center of the back was previously marked with oil-based ink.
  • the application of the drug (test compound) was applied 3 cm square in the pre-administration centering on the marked area on the back, and 2 cm square centering on the inducing area after mite induction.
  • a wrap was placed so as to cover the application area, and fixed with elastic tape (Johnson & Johnson MEDICAL INC: Erascotin). In the control group, only the substrate was applied.
  • the dose was set to 5 Omg per animal, and the administration schedule was as shown below, and consecutively administered for 4 days from the day before the induction.
  • Table 3 shows the inhibitory effect of each test drug of 2% imiquimod ointment, 2% ointment of the compound of Example 40, and 0.12% betamethasone valerate ointment on the eosinophil infiltration reaction of tick-induced mouse skin.
  • the ointment of the compound of Example 40 suppressed eosinophil infiltration as well as betamethasone valerate ointment.
  • the number of eosinophils 2 days after induction was shown by mean soil S.D.
  • the animals were 4-week-old hairless mice (males) purchased from CLEA Japan, and used for experiments after a one-week acclimation period.
  • the transdermal absorption test was performed according to the method of Hikima Tomohiro (Pharmaceutics, Vol. 55 (2), 122-126, 1995).
  • the mouse's back skin was cut off with intact skin (intact skin) and attached to a vertical two-cell membrane permeation experiment device (VIDREZX).
  • Imiquimod and a 2% ointment of the test compound (30 Omg) were added to the skin of Donase ⁇ , and the receptor cells contained penicillin (50 U / ml) and streptomycin (50 Mg / ml) in PBS.
  • penicillin 50 U / ml
  • streptomycin 50 Mg / ml
  • the receptor solution was kept at a constant temperature (37 ° C) and permeation experiments were performed. Over time, 100 ⁇ l was sampled from the sample port, and the drug was quantified by the HP LC method. From these results, the drug skin permeation rate was determined.
  • the amide derivative of the present invention has a strong interferon ( ⁇ , ⁇ ) inducing action and excellent transdermal absorption properties, and is effective in suppressing various tumors, viral diseases, and especially atopic dermatitis due to its effect of suppressing skin eosinophil infiltration. It is useful for treating allergic monoinflammatory diseases.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

明 細 書
新規アミ ド誘導体および合成中間体
技術分野
本発明化合物は、 強力なインターフュロン （α、 γ ) 誘起活性と優れた経皮吸 収性を有し、 各種腫瘍、 ウィルス性疾患そして特に皮膚好酸球浸潤反応の関与す る了トピー性皮膚炎などのァレルギ一性皮膚疾患治療剤として有用な新規なァミ ド誘導体およびそれを含有する医薬製剤、 および合成中間体に関する。
背景技術
インターフェロンひ、 βは抗腫瘍作用と抗ウィルス作用を有するぺプチドであ り、 ヒ 卜に筋肉内注射あるいは皮下注射することによって腎臓癌や多発性骨髄腫 などの各種腫瘍および慢性活動性 C型肝炎などの各種ウィルス性疾患の治療に応 用されている。 一方、 インターフェロン γは腫瘍 （腎臓癌） に応用されているが、 強い免疫調節作用を有することからアトピー性皮膚炎などのァレルギ一性疾患へ の応用の可能性が検討されだした。
剤ァトビー性皮膚炎の治療には、 従来より基本的にステロイ ド剤の外用と抗ヒス タミンあるいは抗アレルギー剤の内服が行われており、 その他、 减感作療法、 ァ レルゲン （ダニ .食物） 除去療法、 P U V A (ソラレン—長波長紫外線照射） 療 法、 細菌ワクチン療法などが試みられている。 しかし、 いずれも決定的な治療法 となるものではなく、 特にステロイ ド外用剤は、 切れ味は良いが長期連投による '皮膚の萎縮 ·毛細血管拡張 ·潮紅 ·紫斑 ·易感染性などの副作用が問題となって レ、る。 最近、 アトピー性皮膚炎治療の方向はステロイ ドから作用メカニズムが新 規なサイ トカイン療法に向かいつつある （中川秀已，臨床免疫， 27 [supple 16] 597 -602, 1995, 小林祥子ら，臨床免疫， 27, [supple 16] 603-609, 1995)。 アトピー性皮 膚炎患者においては、 T h 1ヘルパー細胞と T h 2ヘルパー細胞のバランスの不 均衡すなわち T h 2細胞優位の状態にあり、 T h 2細胞からのインタ一ロイキン 一 4やインタ一ロイキン一 5などのサイ トカインの産性増大の結果、 IgE産生や好 酸球等の炎症細胞の分化 ·増殖 ·浸潤を増強し炎症が惹起されるという説が有力 となっている。 一般に、 感作されたヒ 卜の皮膚に抗原を投与すると投与直後と 4〜 8時間後に最大となり 24〜48時間持続する皮膚反応が生じる。 前者を即時型反応（I gE-肥満細胞が関与）、 後者を遅発型アレルギー反応と呼ぶ。 特に遅発型反応は喘 息を含むアレルギー疾患の病態と密接な関係があると指摘されている。 遅発型反 応のメカニズムは永らく不明であつたが、 今日では IgE-肥満細胞が関与する I型 アレルギー反応における時間的に遅れた相、 すなわち late phase react ion of th e type I al lergy であり、 T h 2ヘルパー細胞優位による好酸球浸潤が深く関わ つていると考えられるようになった （黒沢元博，臨床免疫， 27 (5) , 564 - 574， 1995)。 丁 h 1ヘルパー細胞と T h 2ヘルパー細胞のバランスはィンターフェロンによつ て調節されており、 インタ一フエロン γは T h 0細胞の T h 1細胞への分化を促 進する。 従って、 T h 2細胞優位を是正するインターフェロン^/がアトピー性皮 膚炎の治療に試みられるようになってきた。 インターフエ口ン療法の主流はリコ ンビナントなインターフェロン γ ( Hanifin J. M. ： J. Am. Dermatol . 28, 189-197, 19 93， Nishioka K. et. al . ： J. Dermatol . 22 (3) , 181- 185， 1995)の皮下注射であり、 皮 膚症状の改善と血中好酸球数の減少が報告されている。 インターフュロンは免疫 強化作用を有するのでステロィ ド療法でよく認められる易感染性等の副作用は認 められない。 しカゝし、 高コストであることに加え別の副作用 （発熱、 感冒様症状、 痛） が発現するという点でまだ満足できる薬物とは言えない。 これは、 アトピ 一性皮膚炎だけでなくインターフエ口ン注射剤を抗ウイルス剤ゃ抗腫瘍剤として 使用した場合も同じことが言える。
体外から投与するインタ一フエロンはまだ幾つかの問題を残しているが、 低分 子合成化合物のインターフェロン誘起剤を局所適用 （外用） することによってィ ンターフェロン注射剤の抱えている問題 （コス トと副作用） を解決できる可能性 は高い。 これまでィンターフェロンを誘起する化合物が幾つか公知となっている。 例えば、 1—置換一 1 一イ ミダゾ [4， 5— c] キノリン一 4ーァミン類とし ては、 抗ウィルス剤である 1—イソブチル一 1 イミダゾ [4， 5— c] キノ リン一4—ァミン （ィミキモド） を始めとして幾つか知られている （欧州特許第 145340号、 米国特許第 4689338号、 米国特許第 46 98348号、 米国特許第 4929624号、 欧州特許第 385630号、 米国特許第 5346 905号等） 。 この內、 外用剤として臨床試験中のものもあるが対象疾患が性器 疣（Imiquimod, Pharma Projects 1996)であることからその経皮吸収性は低いこと が予想される。 また、 ヒ トでのインターフェロン誘起活性も低い。
従って本発明は、 強力なインターフュロン （ct、 誘起活性による好酸球浸 潤抑制作用と優れた経皮吸収性を有し、 副作用が少なく従ってァトビー性皮膚炎 などのァレルギ一性炎症疾患および各種腫瘍、 ウィルス性疾患に有効な新規な化 合物およびそれを含有する医薬製剤を提供することにある。
発明の開示
上記の課題を解決する本発明は以下の通りである。
(1) 下記式 Iで示されるアミ ド誘導体、 およびその医薬的に許容しうる酸付 加塩である。
Figure imgf000005_0001
式 I中、 および R2は炭素数 1から 6の分岐していてもよいアルキル基を表 し、 また と R2は一つになって環を形成していてもよい。 また または R2の どちらかが、 X、 Yあるいはメチレン鎖中の任意の原子と一つになって環を形成 していてもよい。 Xおよび Yは独立して、 酸素原子、 S (0)p (pは 0から 2の整. 数を表す。 ） 、 NR4、 CR5 = CRr)、 CR7RKあるいは置換されていてもよい フエ二レン基を表す。 ここで、 R4、 R5、 Rい R 7および R8は独立して、 水素 原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノあるいはジ 低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 置 換されていてもょレ、芳香環基、 あるいは置換されていてもよし、複素環基を表す。
Zは芳香環または複素環を表し、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基あ るいはハロゲンのような置換基を有していてもよい。 R:!は水素原子、 置換されて いてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フヱニル基、 フヱノキシ基、 ベンジル ォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノあるいはジ低級アルキル置換アミ ノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていて もよレ、。 ) を表す。 g、 iおよび kは独立して 0から 6の整数を表し、 h、 iお よび Iは独立して 0または 1を表し、 mは 0から 5の整数を、 nは 2から 1 2の 整数を表す。
(2) 上記 （1) に記載のアミ ド誘導体を含有する医薬製剤である。
(3) 下記式 IIで示される式 Iのアミ ド誘導体を合成するための合成中問体で ある。
Figure imgf000006_0001
式 II中、 R3' は、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フエ二 ル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノあ るいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコキシ カルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。 nは 2から 1 2の整数を表す。
(4) 下記式 IIIで示される式 Iのアミ ド誘導体を合成するための合成中問体で ある'
Figure imgf000007_0001
式 I I I中、 R : は、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フエ ニル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノ あるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコキ シカルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。 nは 2から 1 2の整数を表 す。
( 5 ) 下記式 IVで示される式 Iのアミ ド誘導体を合成するための合成中間体で ある。
Figure imgf000007_0002
式 IV中、 R 9および 。は、 R 9が水素原子のとき、 。は、 炭素鎖の炭素数 1 〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8で分岐 鎖を有していてもよいハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8でベンゼン環 上にハロゲン、 ニトロあるレ、はメ トキシ置換基を有していてもよいフエニルアル カノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるレ、は メ トキシ置換基を有していてもよいフエノキシアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の炭素数 1 〜 8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボ二ル基、 あるいは炭素鎖 の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有 していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。 また、 R 9、 。がー つになってハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよい芳香族 環状イミ ドを形成する。 R 3 ' は、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキ ル基 （フエニル基、 フヱノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミ ノ基、 モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低 級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。 nは 2から 1 2 の整数を表す。
( 6 ) 下記式 Vで示される式 Iのアミ ド誘導体を合成するための合成中問体で ある。
Figure imgf000008_0001
式 V中、 R 9および 。は、 R 9が水素原子のとき、 。は、 炭素鎖の炭素数 1 〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8で分岐 鎖を有していてもよいハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環 上にハロゲン、 ニトロあるレ、はメ トキシ置換基を有していてもよいフエニルアル カノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいは メ トキシ置換基を有していてもよいフエノキシアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 '1〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の炭素数 1 〜 8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、 あるいは炭素鎖 の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有 していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。 また、 R 9、 。がー つになってハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよい芳香族 環状イミ ドを形成する。 R 3 ' は、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキ ル基 （フエ二ル基、 フヱノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミ ノ基、 モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低 級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。 nは 2から 1 2 の整数を表す。
( 7 ) 下記式 VIで示される式 Iのアミ ド誘導体を合成するための合成中間体で ある。
Figure imgf000009_0001
式 VI中、 ！^；^ぉょび ^は、 R 9が水素原子のとき、 R 1 Qは、 炭素鎖の炭素数 1 〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8で分岐 鎖を有していてもよいハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環 上にハロゲン、 ニトロあるレ、はメ トキシ置換基を有していてもよいフエニルアル カノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいは メ トキシ置換基を有していてもよいフエノキシアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の炭素数 1 〜 8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、 あるいは炭素鎖 の炭素数 1〜 8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有 していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。 また、 R 9、 。がー つになってハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよい芳香族 環状イミ ドを形成する。 R 3は、 水素原子、 置換されていてもよいフエニル基、 低 級アルキル基 （フエ二ル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ 基、 アミノ基、 モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あ るいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。 nは 2 から 1 2の整数を表す。
( 8 ) 下記式 VI Iで示される式 Iのアミ ド誘導体を合成するための合成中間体で ある。
Figure imgf000010_0001
式 VI I中、 9ぉょび1¾ 1。は、 R 9が水素原子のとき、 。は、 炭素鎖の炭素数 1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8で分 岐鎖を有していてもよいハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン 環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエニルァ ルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるい はメ トキシ置換基を有していてもよいフユノキシアルカノィル基、 炭素鎖の炭素 数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、 あるいは炭素 鎖の炭素数 1〜 8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を 有していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。 また、 R 9、 。が 一つになってハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよい芳香 族環状イミ ドを形成する。 R 3は、 水素原子、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フヱニル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキ シ基、 アミノ基、 モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。 nは 2力 ら 1 2の整数を表す。
( 9 ) 下記式 VI I Iで示される式 Iのアミ ド誘導体を合成するための合成中間体 である。
Figure imgf000011_0001
式 VI II中、 9ぉょび1^。は、 R 9が水素原子のとき、 1^。は、 炭素鎖の炭素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8で分 岐鎖を有していてもよいハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8でベンゼン 環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエニルァ ルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるい はメ トキシ置換基を有していてもよいフヱノキシアルカノィル基、 炭素鎖の炭素 数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、 あるいは炭素 鎖の炭素数 1 ~ 8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を 有していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。 また、 R 9、 。が 一つになってハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよい芳香 族環状イミ ドを形成する。 R 3は、 水素原子、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フエ二ル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキ シ基、 アミノ基、 モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。 nは 2から 1 2の整数を表す。
( 1 0 ) 下記式 IXで示される式 Iのアミ ド誘導体を合成するための合成中間体 である。
Figure imgf000012_0001
式 IX中、 1¾ 9ぉょび1¾ 1。は、 R 9が水素原子のとき、 。は、 炭素鎖の炭素数 1 〜 8で分岐鎖を有していてもよいアル力ノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8で分岐 鎖を有していてもよいハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8でベンゼン環 上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエニルアル カノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいは メ トキシ置換基を有していてもよいフエノキシアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の炭素数 1 〜 8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、 あるいは炭素鎖 の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有 していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。 また、 R 9、 。がー つになってハロゲン、 二トロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよい芳香族 環状イミ ドを形成する。 nは 2から 1 2の整数を表す。
式 IV、 式 V、 式 VI、 式 VI I、 式 VII Iおよび式 IXにおける R 9， 。はァミノ基の 保護基であり、 好適には、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル、 ベンゾィル、 メ トキシカノレボニノレ、 エ トキシカノレボニノレ、 iso—プ、トキシ力/レポ二ノレ、 tert—プ' トキシカルボ二ノレ、 ベンジルォキシカルボニル、 フタルイミ ドなどが挙げられる。 式 Iの化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸、 酢酸、 乳酸、 マレイン酸、 フマル酸、 クェン酸、 リン ゴ酸、 酒石酸、 シユウ酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などの有 機酸の塩が挙げられる。 これらは常法により調製することができる。
本発明の式 Iで示される新規ァミ ド誘導体は、 例えば以下の工程式の様にして 製造することができる。
02H
Figure imgf000013_0001
工程 （1 ) において、 出発物質である式 Xの 2， 4—ジクロロ一 3—ニトロキノ リンは公知物であり、 ガブリエルの方法 （C½e/?7. e .， 1918, ， 1500) 等によって 合成することができる。 また、 式 XIのアルキレンジァミンのモノアミノ保護体も 公知の方法 {Synth. Commun. , 1990, 20, 2559、 J. Med. Chem. , 1988, 31.898、 J. Org. Ch em. , 1981,46, 2455, !/ne . 7?e».5oc. , 1941, ， 852等） によって合成することが できる。 式 Xと式 XIの化合物の反応は、 適当な溶媒 （好ましくはトリェチルアミ ンゃピリジンのような塩基性溶媒） 中で加熱することによって行なわれ、 式 XIIの 化合物を得ることができる。 また、 式 XIの化合物のかわりにアルキレンジァミン を用いて、 式 Xの化合物と反応させた後、 1級アミノ基を保護して式 XIIの化合物 とすることもできる。
工程 （2) において、 ニトロ基の還元は適当な溶媒 （好ましくはアルコール） 中で、 鉄粉一塩酸あるいは塩化すず [ II ]によって 0 °Cから還流温度で行うことが できる。 また、 パラジウムや白金触媒存在下に水素による接触還元反応によって も式 XIIIの化合物を得ることができる。
工程 （3) において、 式 XIIIの化合物を、 R 3 C〇2H (R3は前記と同義であ る。 ） で表されるカルボン酸あるいは Rs C COR ^ (R3は前記と同義である。
は低級アルキル基を表す。 ） で表されるカルボン酸のオルトエステルと無溶 媒あるいは適当な溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなど） 中で加熱 することによって、 式 V' の化合物を得ることができる。
' 工程 （4) において、 式 V' の化合物のァミノ保護基の脱保護反応は、 保護基 の種類に応じて適宜な反応条件を選択することができる。 例えば、 保護基が tert —ブトキシカルボニル （B o c ) の場合は適当な溶媒中トリフルォロ酢酸で、 ベ ンジルォキシカルボニル （Z) の場合は臭化水素一酢酸を選択することによって 式 ΠΓ の化合物を得ることができる。
工程 （5 ) において、 適当な溶媒中でベンジルァミンと加熱する力 \ 無溶媒で 過剰のベンジルァミンと加熱することによって式 IV' の化合物を得ることができ る。
工程 （6) において、 オートクレーブ （耐圧鋼製ボンべ） 中で、 アルコール溶 媒中のアンモニアあるいは濃アンモニア水と加熱下に反応させることによって、 式 ΙΓ の化合物を得ることができる。
工程 （7) において、 炭素担体上の水酸化パラジウムとともにカルボン酸 （好 ましくは、 ぎ酸） 中で加熱することによって式 ΙΓ の化合物を得ることができる。 その際、 R9および R10で表される Nの保護基が残留する場合は、 工程 （4) の 方法によってさらに脱保護反応を行う。
工程 （8) において、 ニトロ基の還元および脱クロル化は、 パラジウムや白金 等の適当な触媒の存在下、 接触水素添加反応によって行うことができる。
工程 （9) は、 工程 （3) と同様な方法によって行うことができる。
工程 （1 0) において、 N—ォキサイ ドの形成は、 適当な溶媒 （好ましくは、 酢酸や低級アルコール） 中、 過酸あるいは過酸化水素とともに、 適当な温度 （例 えば、 0°Cから溶媒還流温度） で反応させることによって行うことができる。 工程 （1 1) において、 式 VIIの N—ォキサイ ド体を適当な溶媒 （例えば、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 トルエンなど） 中、 ァシル化剤 （好ましくは、 p— トルエンスルホニルクロライ ド、 ベンゼンスルホニルクロライ ド、 メタンスノレホ ニルクロライ ド） およびアミノ化剤 （例えば、 濃アンモニア水、 炭酸アンモニゥ ムなど） とともに適当な温度 （例えば、 一 20°Cから溶媒還流温度） で反応させ ることによって、 式 VIの化合物を得ることができる。
工程 （1 2) は、 工程 （4) と同様な方法によって行うことができる。
工程 （1 3) において、 式 XIVで表される化合物と式 ΙΓ で表される化合物の反 応は適当な溶媒 （例えば、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 トルエン、 ベンゼン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォ キサン、 ァセトニトリル、 アルコール、 水など） 中、 適当な縮合剤 .縮合方法 (例えば、 カルポジイミ ド、 混合酸無水物法、 酸クロライ ド法など） で縮合させ ることによって式 Iの化合物に導くことができる。
出発物質として、 式 Xの化合物 （2， 4 —ジクロロ一 3—二トロキノリン） の 代わりに、 4—クロロー 3—二トロキノリンを用いることもできる。 この化合物 は公知の方法 （米国特許第 3 7 0 0 6 7 4号） によって容易に得られ、 工程 ( 1 ) さらに工程 （8 ) の方法を経て、 式 Kの化合物に導くことができる。
式 X I Vで表わされる合成中問体は、 公知化合物も含まれるが大部分は新規化合物で あり、 それらの製造は、 迎常の有機合成化学の手法によって容易に行うことがで きる。
式 XIVで表される合成中間体は、 公知化合物も含まれるが大部分は新規化合物で あり、 それらの製造は、 通常の有機合成化学の手法によって容易に行うことがで きる。 例えば、 式 XIVの Xが 0、 S (〇）p ( pは前記と同義である。 ） あるいは N R 4 ( R 4は前記と同義である。 ） であるときは、 式 XV (式 XV中、 Mは脱離基 （例 えば、 ハロゲン、 メタンスホニノレオキシ、 — トノレエンスノレホニノレォキシなど） を表し、 R 2および gは前記と同義である。 ） で表される化合物と式 XVI (式 XVI中、 R 2は水素あるいは低級アルキル基を表し、 i 、 j 、 k、 1および mは 前記と同義である。 ） で表される化合物を、 適当な溶媒中、 適当な塩基を用いて 反応させた後、 必要に応じてエステル部分を加水分解して得ることができる。 ま た、 式 XVI I (式 XVI I中、 R 2および gは前記と同義である。 ） で表される化 合物と式 XVI I I (式 XVII I中、 Mは脱離基 （例えば、 ハロゲン、 メタンスホニルォ キシ、 — トルエンスルホニルォキシなど） を表し、 2は水素あるいは低級ァ ルキル基を表し、 i 、 j 、 k、 1および mは前記と同義である。 ） で表される化 合物を同様に反応させて得ることができる。 R J R 2N- (CH2) g -M (XV)
HX- (CH2) i -(Y) j - (CH2) k -(Z) ! -(CH2)m-C02H (XVI) R 1 R 2N-(CH2) g -XH (XVII)
M-(CH2) i - (Y) j ~(CH2) k -(Z) ! -(CH2)m-C02H (XVIII) また例えば、 式 XIVの Yが CH=CR。 （RGは前記と同義である。 ） であり k が 0のときは、 式 XIX (式 XIX中、 Lはハロゲンを表し、 R!、 R2、 g、 hおよび iは前記と同義である。 ） で表される化合物と式 XX (式 XX中、 R 1 2は水素ある いは低級アルキル基を表し、 R(3、 1および mは前記と同義である。 ） で表される 化合物を、 適当な溶媒中、 適当な塩基を用いて反応させた後、 必要に応じてエス テル部分を加水分解して得ることができる。 また、 式 XXI (式 XXI中、 Lはハロゲ ンを表し、 R6は前記と同義である。 ） で表されるグリニャール試薬と式 XXII (式 XXII中、 R 2は水素あるいは低級アルキル基を表し、 R 、 R2、 g、 h、 i、 1 および mは前記と同義である。 ） で表される化合物を反応させ、 酸などで脱水反 応を行った後、 必要に応じてエステル部分を加水分解して得ることもできる。
R 1 R 2N-(CH2) g-(X) h-(CH ) i -CH2 P"rP h - L— (XIX) R4-CO-(Z) 1 -(CH 2)m-C02 (XX) R 4Mg L (XXI)
R1R2N-(CH2) g-(X) h-(CH2) r CH2- CO- (Z)厂（CH2)m- C〇2R丄 2 (XXII) 上記で述べた適当な溶媒とは、 例えば、 N，N_ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スノレホキシド、 クロロホノレム、 塩ィヒメチレン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 5
1 6
テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ァセトニ卜リル、 アルコ —ル、 水などを表し、 適当な塩基とは、 例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 水素化ナトリウム、 金属ナトリウム、 t一 ブトキシカリウム、 n _ブチルリチウムなどを表す。 原料となる式 XV、 式 XVI、 式 XVI I、 式 XVI I I、 式 XIX、 式 XX、 式 XXIおよび式 XXI Iの化合物は、 巿販化合物、 公知 化合物または公知の方法によって容易に合成することができる新規化合物である。 このように、 式 XIVで表される合成中間体は、 公知の反応の組合せによって容易に 合成することができる。 また、 式 XIVの化合物は塩の形 （例えば、 塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 有機酸塩など） で単離し、 工程 （8 ) の反応に供することができる。 本発明の式 Iで表されるアミ ド誘導体およびその塩の多くは、 分子内に不斉炭 素を有するラセミ混合物であるが、 必要に応じて光学分割、 不斉合成などの方法 によって各光学活性体を単離し、 利用することが可能である。
本願明細書中で用いられる 「低級アルキル」 とは、 炭素鎖 1から 8の分岐鎖あ るいは環を形成していてもよいアルキル基を表す。
本発明の式 Iで示されるアミ ド誘導体及びその医薬的に許容される酸付加塩は、 ァトビー性皮膚炎治療剤として経口及び非経口に哺乳動物に投与することができ る。 経口投与に用いる薬剤組成物の剤形は、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 乳剤、 液剤、 シロップなどが挙げられる。 非経口投与に用いる 剤形は、 注射剤、 坐剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 軟膏、 クリーム、 ローション、 貼付剤などが挙げられる。 いずれの剤形においても、 調製の際に適当な医薬，製 剤的に許容しうる添加物を用いることができる。 添加物としては、 賦形剤、 結合 斉 I 滑沢剤、 崩壊剤、 希釈剤、 風味剤、 着色剤、 溶解剤、 懸濁剤、 乳化剤、 保存 剤、 緩衝剤、 等張化剤、 軟膏基剤、 オイル、 溶解補助剤、 吸収促進剤、 接着剤、 噴霧剤などが挙げられる。 式 Iの化合物及びその酸付加塩は、 経皮吸収性に優れ ているため、 好ましくは軟膏、 ローション、 クリームなどの経皮投与のための製 剤の形をとる。
式 Iの化合物及びその酸付加塩は、 好酸球浸潤抑制作用を示すことから、 それ らの作用が効果を及ぼす他の疾患、 たとえばアレルギー性鼻炎、 じん麻疹、 類天 疱瘡、 好酸球性膿疱性毛包炎、 喘息などに有用であることが示唆される。 また、 インターフェロンひ、 γを強力に誘起することから、 多発性骨髄腫、 腎癌、 皮膚 悪性腫瘍、 膀胱癌、 ヘアリ一細胞白血病、 慢性骨髄性白血病などの各種癌疾患と 慢性関節リウマチにも有用である。 さらに、 Β型、 C型慢性活動性肝炎、 単純へ ルぺス性角膜炎、 性器疣、 尖圭コンジローマ、 帯状疱疹、 A I D Sなどの各種ゥ ィルス性疾患にも適応可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を示し本発明を更に詳細に説明する。 なお、 本実施例にて合成し た化合物の分光学的データは、 I Rスぺク トルはョ本分光 I R— 8 1 0又は F T Z I R— 3 5 0で、 H— NMRスぺク トルは Varian Unity 400 NMR Apparatus により測定した。
(製造例 1 )
a - ( 2—ジメチルアミノエトキシ） 一 α—フエニル一 トノレィル酸
① テレフタルアルデヒ ド酸メチル 2 5. 2 g ( 1 5 4mmol) をテトラヒ ドロフ ラン 2 0 Omlに溶解し食塩一氷浴で冷却下、 撹袢しながらフエニルマグネシウム プロマイ ド [2Mエーテル溶液] 5 1. 2 ml ( 1 5 4瞧。1) を 1 2分間で滴下し、 さらに 2 0分間撹拌した。 反応液に希塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S〇4) さらに溶媒留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 (v/v)) で精 製して、 ひ 一ヒ ドロキシ一 α—フエニル一 p— トノレイノレ酸メチノレ 3 1. 7 g ( 1 3 1隱 ol) を淡黄色油状物質として得た。 このものの分光学的データは以下の通り である。 TJP98/00005
1 8
1 H-NMR (CD C 1 3) 6 (ppm) ： 2. 3 2 ( l H， b r ) ， 3. 9 0 (3 H, s) , 5. 89 ( 1 H, s) , 7. 26 - 7. 38 (5 H, m) , 7.47 (2 H, d， J = 8. 0 Hz) ， 8. 00 (2H， d， J = 8.4 Hz) .
② a—ヒ ドロキシー a—フエニル一 p—トルィル酸メチル 4. 66 g (1 9.
23mmol) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 50 mlに溶解し、 水素化ナトリウム [6 0 %] 0. 77 g ( 1 9. 23瞧 ol) を加え室温で 1時間撹拌した。 2—ジメチル アミノエチル クロライ ド 3. 1 0 g (28. 85mmol) を加え、 80°Cに加熱して 2. 5時間撹拌した。 反応液を冷却後、 水中に注いだ後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 食塩水で洗浄した。 乾燥 （Mg SOj 後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =40 ： 1 (v/v)) で精製して、 a - (2—ジメチルアミノエトキシ） 一 a—フエニル一 p—トルィル酸メチル 0. 53 g (1. 6 9隱 ol) を褐色油状物質として得た。 このものの分光学的データは 以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ (ppm) : 2. 26 (6 H, s ) , 2. 60 (2 H, t , J = 6. 0Hz) , 3. 56 (2 H, t d, J = 6. 0 Hz, 2. 0 Hz) , 3. 8 9 (3H， s) , 5.40 ( 1 H, s) , 7. 22- 7. 35 ( 5 H, m) ， 7.4
3 (2H, d， J = 8.4 Hz) ， 7. 98 (2 H, d， J = 8. 0Hz) .
③ ひ 一 （ 2—ジメチルアミノエトキシ） 一ひ一フエ二ルー p— トルィル酸メ チル 0.53 g (1. 69mmol) をメタノール 1 0 mlに溶解し、 1 N—水酸化ナトリ ゥム水溶液 2. 54 mlを加え、 1時間加熱還流した。 冷却後、 1 N—塩酸 2. 54 mlを加え濃縮乾固した。 残渣にクロ口ホルム一メタノール （5 ： 1 (v/v)) 混液を 加えしばらく撹拌した後、 セライ トで濾過した。 溶媒を留去し、 残渣をジェチル エーテルでトリチュレートした後、 沈殿物を濾取し、 下に示す a— (2—ジメチ ルアミノエトキシ） 一 a—フエニル一 p—トルイノレ酸 0.44 g (1.47mmol) を淡黄褐色粉末として得た。
Figure imgf000021_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 2.62 (6 H, s) , 3.00 (2 H, m) , 3.59 ( 1 H, m) ， 3.82 ( 1 H, m) ， 5.37 ( 1 H, s ) , 7.21-7.36 (7H, m) , 7.77 (2H， d, J = 8.4 Hz) 0
(製造例 2)
3— { 4 - [ひ 一 （2—ジメチル_ ^ミノエト シ） ^ジル] フエ二ル} ロ ^ オン酸
① 4—ホルミノレ桂皮酸 2.35 g (13. 34mmol) 〖こ 10%塩化水素一メタ ノール 30mlを加え 1晚撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣を酢酸ェチル に溶解し、 炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥 (Mg S04) 後、 溶媒を留去した。 残渣をテトラヒ ドロフラン 22ml溶解し、 食 塩—水浴で冷却下、 撹拌しながらフエニルマグネシウム プロマイ ド [3Mエーテ ル溶液] 4. 36 ml (13.09隨 ol) を 3分間で滴下し、 さらに 20分間撹拌し た。 反応液に 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 食塩水で洗浄した。 乾燥 （Mg so4) 後、 溶媒留去し、 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一
(n—へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1〜4 ： 1 (v/v) ) で精製して、 4一 （α—ヒ ドロキシベンジル） 桂皮酸メチル 3.04 g (1 1.33 mmol) を微黄色固体とし て得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) 5 (ppm) ： 2.27 ( 1 H, d, J = 3.2 Hz) , 3.80 (3H, s) ， 5.85 (1 H, d， J = 3.6 Hz) , 6.41 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz) , 7. 26 - 7. 39 ( 5 H, m) , 7.4 1 ( 2 H, d， J = 8. 4 Hz) , 7.49 (2 H, d， J = 8.4 Hz) , 7. 6 7 ( 1 H, d, J = 1 6.4H z) 。
② 4— (α—ヒ ドロキシベンジル） 桂皮酸メチル 3. 04 g ( 1 1. 3 3 mmo 1) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 35mlに溶解し、 水素化ナトリウム [60%] 0.45 g (1 1. 33mmol) を加え室温で 1晚撹拌した。 2—ジメチルアミノエ チル クロライ ド 2.44 g (22. 66mmol) を加え、 80 °Cに加熱して 5時間撹 拌した。 冷却後、 反応液を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 食塩水で洗浄 した。 有機層を乾燥 （Mg S〇4) 後、 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ一ル= 50 : 1 (v/v)) さらにアルミナ力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：醉酸ェチル = 5 ： 1 (v/v)) で精製して、 4 - [a - ( 2—ジメチルァミノエトキシ） ベンジル] 桂皮酸メチル 0. 1 9 g
(0. 56 Ommol) を淡黄色油状物質として得た。 このものの分光学的データは以 下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 2. 27 (6 H, s) ， 2. 60 (2 H, t , J = 6. 0 Hz) ， 3. 56 (2 H, t， J = 6. 0 Hz) , 3. 79 ( 3 H, s) ， 5. 37 ( 1 H, s) ， 6.40 ( 1 H, d, J - 1 6. 4 Hz) , 7. 22- 7. 36 ( 5 H, m) , 7. 37 (2 H, d, J = 8. 0Hz) ， 7.47 (2 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 66 (1 H， d， J = 1 6. 0 Hz；) 。
③ 4— [a— (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンジル] 桂皮酸メチル 0. 1 9 g (0. 56 Ommol) をメタノール 4 mlに溶解し、 塩化ニッケル · 6水和物 1 3 mg (0. 056mmol) を加え、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 42 mg (1. 1 2 m mol) を数回に分けて 1時間で加え、 さらに 45分間撹拌した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水および食塩水で洗浄した。 有 機層を乾燥 （Mg SOj 後、 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ TJP98/00005
2 1 フィ一 （クロ口ホルム ： メタノ一ル = 5 0 : 1 (ν/ν)) で精製して、 3— { 4 - [a - ( 2—ジメチルアミノエトキシ） ベンジル] フエ二ル} プロビオン酸メチ ノレ 0. 1 0 g (0. 2 9 3mmol) を無色油状物質として得た。 このものの分光学的 データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 2. 2 6 ( 6 H, s ) ， 2. 5 9 ( 2 Η，· t ， J二 6. 0Hz) ， 2. 6 0 ( 2 H， t , J = 7. 8 Hz) , 2. 9 1 ( 2 H, t， J = 7. 8 Hz) , 3. 5 5 ( 2 H， t , J = 6. 2 Hz) ， 3. 6 6 (3 H, s ) , 5. 3 3 ( 1 H， s ) , 7. 1 3 ( 2 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 2 0〜 7. 3 6 ( 7 H, m) 。
④ 3— { 4— [ ひ 一 （ 2—ジメチノレアミノエ 卜キシ） ベンジル] フエ二ル} プロピオン酸メチル 0. 1 0 g (0. 2 9 3mmol) をメタノール 2. 5 mlに溶解し、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液 0. 44mlを加え室温で 1晚撹拌した。 反応液に 1 N—塩酸 0. 4 4mlを加え、 濃縮乾固した。 残渣にクロ口ホルム一メタノール (5 ： 1 (v/v)) 混液を加えてしばらく撹拌した後、 セライ トで濾過した。 濾液を 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ一 ル = 4 ： 1 (v/v)) で精製して、 3— { 4 - [α - ( 2—ジメチルアミノエ トキ シ） ベンジル] フエ二ル} プロピオン酸 7 7mg (0. 2 3 5隱 ol) を微黄色ガム状 固体として得た。
Figure imgf000023_0001
のものの分光学的データは以下の通りである。
1
H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 2. 3 3 ( 2 H, m) , 2. 4 9 ( 6 H， s ) , 2. 7 5 ( 2 H, m) , 2. 8 6 ( 2 H, m) , 3. 5 2 ( 1 H, m) , 3. 6 6 ( 1 H， m) , 5. 2 9 ( 1 H， s ) , 7. 1 3 ( 2 H, d , J = 8. OH z) , 7. 1 9— 7. 3 5 ( 7 H， m；) 。
(製造例 3 )
a - ( 2—ジメチルァミノエトキシ) — 一フエニル一 トルィル酸
① .3—ベンゾィル安息香酸 1. 9 5 g (8. 6 2画。1) に 1 0 %塩化水素ーメ タノ一ル 2 5mlを加え室温で 1晚撹袢した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣を酢 酸ェチルに溶解し、 炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、 乾燥 （Μ g S 04) 後、 溶媒留去した。 残渣をメタノール 2 0mlに溶解し、 水冷下、 水素化 ホウ素ナトリウム 0. 3 2 g ( 8. 4 l mmol) を加え 3 0分間撹拌した。 反応液に アセトンさらに 1 N—塩酸を加え、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄し、 乾燥 （Mg S Oj 後溶媒を留去し、 α—ヒ ドロキシー α 一フエニル _m— トルィル酸メチル 2. 0 4 g (8. 4 2mmol) を無色油状物質と して得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ (ppm) ： 2. 3 0 ( 1 H, d , J = 3. 6 Hz) ， 3. 9 0 ( 3 H, s ) , 5. 9 0 ( 1 H, d , J = 3. 6 Hz) , 7. 2 7〜 7. 3 9 ( 5 H, m) , 7. 4 1 ( 1 H, t， J = 7. 8 Hz) , 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) , 7. 9 4 ( 1 H, d , J = 7. 6 Hz) , 8. 0 9 ( 1 H， s ) 。
② a—ヒ ドロキシ一 a—フエ二ノレ一/ n— トノレィル酸メチル 2. 0 4 g ( 8. 4 2mmol) から、 製造例 1の②と同様の方法によって、 a— ( 2—ジメチルァミノ エトキシ） 一 a—フエ二ルー トルィル酸メチル 0. 4 8 g ( 1. 5 3mmol) を 褐色油状物質として得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ (ppm) : 2. 2 7 ( 6 H， s ) , 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 6. 0Hz) , 3. 5 6 ( 2 H, t d， J = 6. 0 Hz, 2. 7 Hz) , 3. 9 0 ( 3 H, s ) , 5. 4 1 ( 1 H, s ) ， 7. 2 2— 7. 3 6 ( 5 H, m) , 7. 3 P 5
23
8 ( 1 H, t , J = 7. 8 Hz) , 7. 5 5 ( 1 H, d， J = 7. 6 Hz) ， 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 7. 6 Hz) , 8. 04 ( 1 H, s) 。
③ α— （ 2—ジメチルアミノエトキシ） 一 ex—フエニル一 — 卜ルイル酸メ チル 0.48 g (1. 53睡01) から、 製造例 2の④と同様の方法によって、 下に 示す a— ( 2—ジメチルアミノエトキシ） 一 a—フエニル一 /77—卜ルイル酸 0. 3 6 g (.1. 20隱 ol) を潮解性を有する淡褐色非晶物質として得た。
Figure imgf000025_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) : 2. 6 1 ( 6 H, s ) , 3. 02 (2 H， m) ， 3. 7 1 (2 H, m) , 5.40 ( 1 H, s) ， 7. 1 6-7. 36 ( 7 H, m) , 7. 82 ( 1 H, d， J = 7. 6 Hz) ， 8. 07 ( 1 H, s ) 。
(製造例 4)
a— _( 3—ジメチルアミノプロボキシ） _— a—フエ二ルーり一 酸
① ひ一ヒ ドロキシー a—フエニル _p—トルイノレ酸メチノレ 2.42 g (1 0mm ol) と 3—ジメチルァミノプロピル クロライ ド 2.43 g (20mmol) から、 製 造例 1の②と同様の方法によって、 ひ一 （3—ジメチルァミノプロポキシ） 一ひ —フエ二ルー p—トルィル酸メチル 5 Omg (0. 1 53隱01) を淡褐色油状物質と して得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 1. 83 (2H, m) ， 2. 22 (6 H， s ) , 2.40 (2Η, t , J = 7.4 Hz) , 3. 50 (2H， t , J = 6.4H z) , 3. 8 9 ( 3 H, s) ， 5. 3 7 ( 1 H, s) , 7. 22— 7. 34 ( 5 H, m ) ， 7.42 (2H, d， J = 8.0 Hz) ， 7. 98 (2H, d, J = 8.4 Hz)
② ― (3—ジメチルァミノプロボキシ） 一α—フエニル一 p—
メチル 50mg (0. 1 53mmol) から製造例 2の④と同様の方法によって、 下に示 す α— ( 3—ジメチルァミノプロポキシ） 一 α—フエ二ルー — 卜ノレィル酸 39m g (0. 1 24mmol) を白色粉末として得た。
Figure imgf000026_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ (ppm) : 2. 05 ( 2 H, m) ， 2.64 (6 H， s ) , 2. 89 (1 H， m) ， 3.04 ( 1 H, m) , 3. 55 (2H, m) ， 5. 3 7 ( 1 H, s) ， 7. 2 1 -7. 33 ( 5 H, m) , 7. 35 ( 2 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 95 (2 H, d, J = 8. 0Hz) 。
(製造例 5)
ひ二（2—ジェチルアミノエトキシ） 一 _α—フエ二ルー/)
① ひ一ヒ ドロキシ一 α—フエニル一 — トルィル酸メチル 3. 1 7 g (1 3. 08讓 ol) と 2—ジェチルアミノエチル クロライ ド 2. 66 g (1 9. 6 1瞧。1) から、 製造例 1の②と同様の方法によって、 ひ一 （ 2—ジェチルアミノエトキ シ） 一 α—フエ二ルー p— トルィル酸メチル 0. 24 g (0. 703mmol) を淡褐 色油状物質として得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) : 1. 01 (6 H, t , J = 7. 2 Hz) , 2. 56 (4H, q, J = 7. 2 Hz) , 2. 76 ( 2 H, t , J = 6.4 Hz) , 3. 5 4 (2H, t , J = 6.4 Hz) ， 3. 89 (3 H, s ) ， 5.41 ( 1 H, s ) , 7. 22〜 7. 34 ( 5 H, m) , 7. 43 (2H， d， J = 8. 0 Hz) , 7. 98 ( 2 H, d, J = 8. 8 Hz)
② a— ( 2—ジェチルアミノエトキシ） 一 a—フエニル一 p— トルイル酸メ チル 0. 24 g (0. 703mmol) から、 製造例 2の④と同様の方法によって、 下 に示す a— ( 2—ジェチルアミノエトキシ） — a—フエ二ルー p— トルィル酸 0. 20 g (0. 6 1 1 mmol) を淡黄色非晶物質として得た。
Figure imgf000027_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ (ppm) ： 1. 27 (6 H, t , J = 7. 2 Hz) , 3. 14 (4 H, q， J = 7. 2 Hz) , 3. 20 ( 2 H, t , J = 5.4 Hz) , 3. 6 8 ( 1 H, m) ， 3. 94 ( 1 H， m) , 5. 3 9 ( 1 H, s ) , 7. 20-7. 3 1 ( 5 H, m) ， 7. 32 ( 2 H, d， J = 8. 0 Hz) , 7. 84 ( 2 H, d， J = 8.4 Hz) 。
(製造例 6) a——(2—ジメチルアミノエトキシ） —
① 4—ヒ ドロキシメチル安息香酸メチル 4. 7 1 g (28. 34 mmol) を原料 にして、 製造例 2の②と同様の方法によって、 ひ 一 （2—ジメチルアミノエトキ シ） — p—トルィル酸メチル 0.48 g (2. 02瞧。1) を黄色油状物質として得 た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1
H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 2. 27 ( 6 H, s) , 2. 55 (2
H, t， J = 5. 8 Hz) ， 3. 5 7 ( 2 H, t , J = 5. 8 Hz) ， 3. 9 1 ( 3 H, s ) ， 4. 59 ( 2 H, s ) ， 7. 41 ( 2 H, d, J = 8.4 Hz) ， 8. 0 1 (2 H, d, J = 8.4 Hz；) 。
② α— ( 2—ジメチルアミノエトキシ） 一 ρ— トルィル酸メチル 0. .4 8 g (2. 02隱01) から、 製造例 2の④と同様の方法によって、 下に示す α— （2— ジメチルアミノエトキシ） _ — トルィル酸 0.4 1 g (1. 84隱01) を淡黄色 固体として得た。
Figure imgf000028_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 2. 64 (6 H, s ) , 2. 9 9 (2 H， t， J = 5.4 Hz) , 3. 73 ( 2 H, t , J = 5. 2 Hz) ， 4. 56 ( 2 H， s) ， 7. 29 (2 H, d， J = 8. 0 Hz) , 7. 77 ( 2 H, d, J = 8. 0 Hz) 。
(製造例 7)
4— (2—ジメチルアミノエトキシ） 安息香酸
① 4—ヒ ドロキシ安息香酸メチル 1. 52 g (1 0匪01) を Ν,Ν—ジメチルホ ルムァミ ド 40mlに溶解し、 2—ジメチルァミノェチル クロライ ド '塩酸塩 2. 1 6 g (1 5隱 ol).および炭酸カリウム 4. 1 5 g (30瞧 ol) を加え、 80°Cに 加熱して 1晚撹拌した。 冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥 （Na 2S〇4) 後、 溶媒留去し、 残渣をシリカ ゲノレカラムク口マトグラフィー （クロロホノレム ： メタノ一ノレ = 70 ： ：!〜 1 5 ： 1 (v/v)) で精製し、 4一 （2—ジメチルアミノエ トキシ） 安息香酸メチル 0. 6 9 g (3.09關01) を淡褐色油状物質として得た。 このものの分光学的データは 以下の通りである。 1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) : 2. 34 (6 H, s ) 2. 75 (2 H, t , J = 5. 8 Hz) , 3. 88 ( 3 H, s ) 4. 1 2 ( 2 H, t , J = 5. 6H z) , 6. 93 (2H d, J = 9. 2 Hz) , 7. 98 (2H, d J = 9. 2 Hz)
② 4— (2—ジメチルアミノエトキシ） 安息香酸メチル 0. 6 9 g (3. 09m mol) をメタノール 1 5mlに溶解し、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 4. 64 mlを 加え、 3時間加熱還流した。 冷却後、 1 N—塩酸 4. 64mlを加え、 濃縮乾固した。 残渣にクロ口ホルム一メタノール （1 1 (v/v)) 混液を加えてしばらく撹拌し、 セライ トで漉過した。 溶媒を減圧下に留去して、 下に示す 4— (2—ジメチルァ ミノエトキシ） 安息香酸 0. 65 g (3. 09 oi) を淡黄色固体として得た。
Figure imgf000029_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (DMS O— d 6) δ (ppm) 2. 27 (6 H, s 2. 7 1 (2 H, t , J = 5. 6 Hz) 4. 14 (2 H t J = 5. 8Hz) , 7. 0 1 ( 2 H, d J = 8. 8Hz) , 7. 88 (2 H, d, J = 9. 2 Hz)
(製造例 8 )
3— （2—ジメチルアミノエトキシ） 安息香酸
① 3—ヒ ドロキシ安息香酸メチル 1. 52 g (1 0 ol) を原料にして、 製造 例 7の①と同様の方法によって、 3— (2—ジメチルアミノエトキシ） 安息香酸 メチル 0. 1 9 g (0. 85 1 01) を無色油状物質として得た。 このものの分光 学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) : 2. 34 (6 H, s) , 2. 75 (2 H, t , J = 5. 8 Hz) , 3. 9 1 (3 H s ) 4. 1 1 (2 H, t J = 5. 6H z) ， 7. 1 3 ( 1 H, d d， J = 8.4 Hz, 2. 8 Hz) ， 7. 33 ( 1 H, t , J = 8. OHz) , 7. 58 (1 H， d， J = 2.4Hz) , 7. 63 (1 H, d， J = 7. 6 Hz) 。
② 3— （2—ジメチルアミノエトキシ） 安息香酸メチル 0. 1 9 g (0. 8 5 1瞧 ol) から、 製造例 7の②と同様の方法によって、 下に示す 3— (2—ジメチ ルアミノエトキシ） 安息香酸 0. 1 8 g (0. 85 1圍 ol) を潮解性を有する無色 非晶物質として得た。
Figure imgf000030_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13 + CD3OD) 5 (ppm) : 2. 75 (6 H, s ) ， 3. 22 (2H, m) ， 4. 34 (2H, t , J = 4. 8 Hz) , 6. 99 ( 1 H, d, J = 8. 0 Hz) ， 7. 30 ( 1 H, t , J = 7. 8 Hz) ， 7. 64 ( 1 H, d， J二 8. 0Hz) , 7. 68 ( 1 H, s ) 。
(製造例 9)
3- [3- (2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] プロピオン酸
① 3—ヒ ドロキシ桂皮酸 1. 64 g (1 0隱。1) に 1 0%塩化水素一メタノ ール 20mlを加え、 室温で 1 日攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した後、 残渣を 酢酸ェチルに溶解し、 水で 2回洗浄し、 乾燥 （Mg S〇4) 後に溶媒留去した。 残 渣をメタノール 25mlに溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 0. 5 gを加え、 水素 雰囲気下で 1晚攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮した後、 残渣をシリカゲ ルカラムク口マトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ一ノレ = 1 00 : 1 (v/v)) で 精製して、 3— (3—ヒ ドロキシフエニル） プロピオン酸メチル 1. 75 g (9. 7 Immol) を無色油状物質として得た。 このものの分光学的データは以下の通り である。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 2. 62 (2H, t , J = 7. 8 Hz) , 2. 9 1 ( 2 H， f , J = 7. 8 Hz) , 3. 6 8 ( 3 H， s ) , 4. 96 ( 1 H， s) , 6. 68 (2 H， m) ， 6. 76 ( 1 H， d， J = 8. 'ΟΗζ) ， 7. 1 5 ( 1 H, t , J = 8. 2 Hz：) 。
② 3— ( 3—ヒ ドロキシフエニル） プロピオン酸メチル 1. 75 g (9. 71m mol) から、 製造例 7の①と同様の方法によって、 3— [3— (2—ジメチルアミ ノエトキシ） フヱニル] プロビオン酸メチル 0.48 g ( 1. 9 1 mmol) を淡褐色 油状物質として得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) : 2. 33 (6 H, s) ， 2. 6 2 (2 H, t， J = 7. 8 Hz) , 2. 72 (2H, t , J = 5■ 6 Hz) , 2. 92 (2 H, t , J = 8. 0 Hz) , 3.67 (3 H, s) ， 4. 05 ( 2 H， t， J =6. 0 Hz) ， 6. 74— 6. 80 ( 3 H, m) ， 7. 1 9 ( 1 H, t , J = 8. 2 Hz) 。
③ 3— [3— （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] プロピオン酸メチ ノレ 0.48 g (1. 9 1隱01) から、 製造例 7の②と同様の方法によって、 下に示 す 3— [3— (2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] プロピオン酸 0.45 g
(1. 9 Ommol) を微黄色油状物質として得た。
Figure imgf000031_0001
のものの分光学的データは以下の通りである。
1
H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 2. 50 (6 H, s) ， 2. 5 9 (2
H, t , J = 8. 2Hz) , 2. 9 3 ( 2 H, t , J = 8. 0 Hz) , 2. 96 ( 2 H, t , J = 5. 2 Hz) , 4. 1 2 ( 2 H, t , J = 5.4 Hz) , 6. 6 7 ( 1 H, d， J = 8. 2Hz) , 6. 83 ( 1 H, d， J = 8. OHz) , 6. 84 ( 1 H, s) , 7. 1 7 ( 1 H, t , J = 8. 2 Hz) 。
(製造例 1 0 )
3— _「4— ( 2—ジメチルアミノエトキシ） 一 3—メ トキシフエ二ル] プロピオ ン函
① フェルラ酸 1. 94 g ( 1 0画 ol) に 1 0%塩化水素一メタノール 2 Omlを 加え、 室温で 1 日撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルに 溶解し、 水で 2回洗浄し、 乾燥 （Mg SOj 後に溶媒留去した。 残渣をメタノー ル 25mlに溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 0. 5 gを加え、 水素雰囲気下で 1晚 撹拌した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （n—へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 (v/v)) で精製して、 3— (4 —ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） プロピオン酸メチル 1. 86 g (8. 85m mol) を無色油状物質として得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (pptn) ： 2. 60 ( 2 H, t , J = 7. 6 Hz) , 2. 8 8 ( 2 H, t， J = 7. 8Hz) , 3. 6 7 ( 3 H, s ) ， 3. 8 7 (3 H， s) , 5.48 ( 1 H, s) ， 6. 69 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) ， 6. 70 (1 H, s) , 6. 83 ( 1 H, d， J = 8.0Hz) 0
② 3— （4—ヒ ドロキシ _ 3—メ トキシフエニル） プロピオン酸メチル 1. 8 6 g (8. 85圆01) から、 製造例 7の①と同様の方法によって、 3— [4 - (2 ージメチルアミノエトキシ） 一 3—メ トキシフエニル] プロピオン酸メチル 0.4 4 g (1. 56mmol) を褐色油状物質として得た。 このものの分光学的データは以 下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 2. 33 ( 6 H, s) ， 2.6 1 (2 H, t , J = 7. 8 Hz) , 2. 76 ( 2 H, t , J = 6. 2 Hz) ， 2. 89 ( 2 H, 3
t , J = 7. 6 Hz) , 3. 67 (3H, s) ， 3. 84 (3 H, s) , 4. 08 (2 H, t , J = 6. 2 Hz) ， 6. 7 1 ( 1 H， d， J = 7. 6 Hz) , 6. 72 ( 1 H, s) ， 6. 8 1 ( 1 H, d, J = 8. OHz) 。
③ 3— [4— （2—ジメチルアミノエ トキシ） 一3—メ トキシフエニル] プ ロピオン酸メチル 0.44 g (1. 56mmol) から、 製造例 7の②と同様の方法に よって、 下に示す 3— [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） 一 3—メ トキシフ ェニル] プロピオン酸 0.42 g (1. 56mmol) を赤褐色固体として得た。
Figure imgf000033_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) : 2. 54 ( 6 H, s) ， 2. 5 7 (2 H, t , J = 7. 0 Hz) , 2. 8 9 (2 H, t， J = 6. 8 Hz) ， 3. 05 ( 2 H, t， J = 5.4 Hz) ， 3. 79 (3 H, s) ， 4. 08 (2 H, t， J = 5.4 Hz) , 6. 68 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 6. 76 ( 1 H, s ) , 6. 77 ( 1 H, d, J = 6.4 Hz) 。
(製造例 1 1 )
6 - (2—ジメチルアミノエトキシ） 一2—ナフトェ酸
① 6—ヒ ドロキシ一 2—ナフトェ酸 1. 0 g (5. 3 lmmol) に 1 0 %塩化水 素一メタノール 1 5 mlを加え、 室温で 1 日撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残 渣を酢酸ェチルに溶解し、 水で 2回洗浄した。 乾燥 （Mg S04) 後、 溶媒を留去 して、 6—ヒ ドロキシ一 2—ナフトェ酸メチル 1. 07 g (5. 29mmol) を淡黄 褐色粉末として得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) : 3. 97 ( 3 H, s) , 5.40 (1 H， s) ， 7. 14— 7. 1 9 (2H, m) , 7. 70 ( 1 H, d， J = 8.8 Hz) ， 7. 86 (1 H, d， J = 8.4Hz) , 8. 01 (1 H， d， J = 8.4 Hz) ， 8. 5 3 ( 1 H, s) .
② 6—ヒ ドロキシ一 2—ナフトェ酸メチル 1. 07 g (5. 2 9mmol) から、 製造例 7の①と同様の方法によって、 6— (2—ジメチルアミノエトキシ） — 2 一ナフトェ酸メチル 0.4 1 g (1. 50睡01) を淡褐色固体として得た。 このも のの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) : 2. 37 (6 H, s) , 2. 8 1 (2 H, t， J = 5. 6 Hz) ， 3. 96 (3 H, s ) , 4. 21 (2 H, t , J = 5. 6 Hz) , 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 2.4 Hz) ， 7. 23 (1 H, d d, J = 9. Oliz, 2. 6 Hz) , 7. 74 ( 1 H, d, J = 8.4 Hz) , 7. 83 ( 1 H, d， J =8. 8 Hz) ， 8. 02 ( 1 H, d d, J = 8. 6 Hz, 1.8 Hz) , 8. 52 ( 1 H， s ) .
③ 6— （2—ジメチルアミノエトキシ） 一 2—ナフトェ酸メチル 0.4 1 g (1. 50隱01) から、 製造例 7の②と同様の方法によって、 下に示す 6— （2— ジメチルアミノエトキシ） 一 2—ナフトェ酸 0. 38 g (1.47隱01) を淡黄色 結晶性粉末として得た。
Figure imgf000034_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (DMS〇一 d 6) δ (ppm) : 2. 33 (6 H, s) ， 2. 82 (2 H, t , J = 5. 8 Hz) , 4. 25 (2 H, t , J = 5. 6 Hz) , 7. 24 ( 1 H, d d， J = 9. 2 Hz, 2.4 Hz) , 7.42 ( 1 H, d, J = 2.4 Hz) , 7. 8 6 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 93 ( 1 H, d d, J - 8. 6 Hz, 1. 8 Hz) , 8. 00 (1 H, d， J = 9. 2Hz) , 8. 51 ( 1 H, s) 。 (製造例 1 2)
4- [4- (2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 安息香酸
① 4一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 安息香酸 1. 07 g (5. 0mmol) に 1 0%塩化水素一メタノール 1 5mlを加え、 5時間加熱還流した。 反応液を減圧下 に濃縮した後、 水を加え、 クロ口ホルム一メタノール （1 0 ： 1 (v/v)) 混液で 2 回抽出した。 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 乾燥 （Mg S〇4) 後、 溶媒を 留去して、 4— (4ーヒ ドロキシフエニル） 安息香酸メチル 0. 97 g (4. 25 mmol) を微黄色粉末として得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ (ppm) ： 3. 93 ( 3 H, s ) , 4. 93 ( 1 H, s ) ， 6. 93 (2 H, d d, J = 6. 6 Hz, 2. 2 Hz) , 7. 52 ( 2 H, d d, J = 6. 6 Hz, 2. 2 Hz) , 7. 6 1 (2 H, d d， J = 6. 8 Hz, 2. 0 Hz) ， 8. 07 ( 2 H, d d， J = 6. 8 Hz, 2.0 Hz) .
② 4— (4ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸メチル 0. 9 7 g ( 4. 25 mmo 1) から、 製造例 7の①と同様の方法によって、 4— [4— (2—ジメチルァミノ エトキシ） フエニル] 安息香酸メチル 0. 69 g (2. 30画 ol) を微黄色固体と して得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) 5 (ppm) ： 2. 36 (6 H, s) ， 2. 76 ( 2 H, t , J = 5. 8 Hz) , 3. 93 (3 H. s) ， 4. 1 2 (2H, t , J = 5.8Hz) ， 7. 01 (2 H, d d, J = 8. 8Hz) , 7. 56 (2 H, d, J = 8. 8 Hz) ， 7. 62 ( 2 H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 07 ( 2 H, d， J = 8. 8Hz) .
【 0082】
③ 4一 [4— (2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 安息香酸メチル 0. 68 g (2. 27瞧 ol) をメタノール一塩化メチレン （5 ： 1 (v/v)) 1 8mlに溶 解し、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 3. 4mlを加えて、 5時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 1 N—塩酸 3. 4ml加えて攪拌した。 析出物を濾取し、 水 洗後、 乾燥して、 下に示す 4— [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） フエ」 ル] 安息香酸 54 g (1. 89睡 ol) を微黄白色粉末として得た。
Figure imgf000036_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (DMS 0- d e) 6 (ppm) : 2. 24 (6 H， s) , 2. 66 (2 H, t , J = 5.8 Hz) ， 4. 1 1 (2 H, t , J = 5. 8 Hz) ， 7. 05 (2 H, d , J = 8. 8 Hz) , 7. 6 7 ( 2 H, d , J = 8.4 Hz) , 7. 73 ( 2 H， d， J = 8.4 Hz) ， 7. 98 (2 H, d， J = 8.4 Hz；) 。
(製造例 1 3)
3 - (4ージメチルァミノフエニル） プロピオン酸
① p—ジメチルァミノ桂皮酸 0. 57 g (3. Ommol) を出発原料にして、 製造例 1 0の①と同様の方法によって、 3— (4—ジメチルァミノフエニル） プ ロピオン酸メチル 0. 3 7 g (1. 79mmol) を無色油状物質として得た。 この ものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 2. 58 ( 2 H, t， J = 7. 8 Hz) , 2. 8 6 ( 2 Η, t， J = 7. 8 Hz) , 2. 9 1 (6 H, s) ， 3. 6 7 (3 H, s) ， 6. 69 (2H， d， J =8. 8 Hz) ， 7. 07 ( 2 H, d， J = 8. 8 Hz) .
② 3— （4ージメチルァミノフエニル） プロピオン酸メチル 0. 37 g ( 1. 79mmol) から、 製造例 2の④と同様の方法によって、 下に示す 3— (4—ジメ チルァミノフエニル） プロピオン酸 0. 1 3 g (0. 673mmol) を淡橙色固体 として得た。
Figure imgf000037_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ (ppm) : 2. 6 3 ( 2 H， t , J = 8. OHz) ， 2. 8 7 ( 2 H, t , J = 7. 8 Hz) , 2. 9 1 (6 H, s ) ， 6. 70 ( 2 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 0 9 (2 H, d, J = 8. 8 Hz) 。
(製造例 1 4)
O— ( 2—ジメチルアミノエチル） ベンジル酸
① ベンジル酸メチル 4. 8 5 g (2 Ommol) を出発原料にして、 製造例 1の ②と同様の方法によって、 O— (2—ジメチルアミノエチル） ベンジル酸メチル 5. 4 2 g ( 1 7. 2 9mmol) を淡黄褐色油状物質として得た。 このものの分光 学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (pptn) ： 2. 2 3 (6 H, s) ， 2. 5 5 ( 2 H, t , J = 6. 0 Hz) , 3. 3 6 ( 2 H, t , J = 6. 0 Hz) ， 3. 7 6 (3 H, s ) ， 7. 2 8— 7. 34 (6 H, m) ， 7. 4 0-7. 4 5 (4H， m) .
② O— (2—ジメチルアミノエチル） ベンジル酸メチル 0. 3 1 g ( 1. 0 m mol) から、 製造例 2の④と同様の方法によって、 下に示す 0— ( 2—ジメチルァ ミノェチル） ベンジル酸 0. 24 g (0. 8 02mmol) を微黄色固体として得た。
C02H このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR ( C D C 1 ;¾ ) 6 (ppm) : 2. 87 (6 H, s 3. 09 ( 2 H, l- , J = 4. 8 Hz) 3. 5 1 (2 H, t , J = 4. 8 Hz) 7. 2 1 -7. 30 (6
H, m) 7. 50 7. 54 (4 H m)
(製造例 1 5 )
4― (4—ジメチルァミノ一 1—フヱニル一 1—ブテニル） 安息香酸
① （3—ジメチルァミノプロピル） トリフエニルホスホニゥム ブロマイ ド 2. 97 g (6. 93mmol) をテ トラヒ ドロフラン 25 mlに溶解し、 ドライアイス一 アセ トン浴で冷却下、 n—ブチルリチウム [1. 6M] 4. 77ml (7. 63 o
1) を滴下し、 氷冷下 30分間攪拌した。 これに、 ベンゾィル安息香酸メチル
I . 6 7 g (6. 93 ol) をテトラヒ ドロフラン 1 5mlに溶解した溶液を加え、 30分間攪拌した後、 室温に戻してさらに 1時間攪拌した。 反応液に食塩水を加 え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 食塩水で洗浄した後、 乾燥 （N a S04) した。 溶 媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 1 00 1〜 1 5 ： 1 (v/v)) で精製して、 4— (4—ジメチルァミ ノー 1—フエ二ルー 1ーブテニル） 安息香酸メチル 1. 5 9 g (5. 14mmol) を淡褐色油状物質として得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) 2. 1 8, 2. 1 9 (6 H, s X 2) , 2. 29 ( 2 H, m) , 2. 3 9 ( 2 H, m) , 3. 8 9 3. 9 3 ( 3 H, s X
2) 6. 14, 6. 22 ( 1 H, t X 2 , J = 7. 2 Hz, 7. 2 Hz, ) 7. 1 4 7.4 1 ( 7 H, m) , 7. 9 1, 8. 04 ( 2 H, d X 2 , J = 8.4 Hz, 8. 4H z)
② 4_ (4ージメチルァミノ一 1一フエニル— 1—ブテニル） 安息香酸メチ ル 0. 6 2 g (2. 0 ol) から、 製造例 1の③と同様の方法によって、 下に示 す 4— (4—ジメチルアミノー 1—フエ二ルー 1—ブテニル） 安息香酸 0. 5 9 (2. Ommol) を淡褐色非晶物質として得た c
Figure imgf000039_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
上 H— NMR (CDC 13) 5 (ppm) ： 2.40, 2. 64 (2 H, mX 2) , 2. 88 ( 2 H, m) , 5. 90, 6. 39 ( 1 Η, t X 2 , J = 7.4 Hz, 7.4 Hz ) ， 7. 1 2-7. 28 (5H, m) , 7. 32, 7. 39 ( 2 H, t X 2, J = 7. 2 Hz, 7. 2 Hz, ) ， 7. 5 7, 7. 94 ( 2 H, d X 2 , J = 8. 6 Hz, 8. 6 Hz
(製造例 1 6 )
4— (4—ジメチルァミノ一 1 _フエニルブチル） 安息香酸
製造例 1 5の方法によって得られた 4— (4ージメチルァミノ一 1—フエニル — 1—ブテニル） 安息香酸 0. 4 1 g (1. 3 9 ol) をメタノール一塩化メチ レン （5 1 (v/v)) 混液 1 2mlに溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 0. 2 gをカロ え、 水素雰囲気下 1晚攪拌した。 反応液をセライ トで濾過し、 減圧下に濃縮した。 残渣をジェチルエーテルでトリチュレートし、 沈殿物を濾取して、 下に示す 4— (4—ジメチルァミノ— 1—フエニルブチル） 安息香酸 0. 40 g (1. 34mmo 1) を微黄白色粉末として得た。
CO H
Figure imgf000039_0002
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 1. 64 ( 1 H， m) ， 1. 7 3 ( 1 H, m) ， 2. 2 7 ( 1 H, m) ， 2. 5 8 (6 H, s ) ， 2. 84 (2H, m) ， 3. 9 5 (1 H, m) ， 7. 1 3-7. 28 ( 7 H, m) ， 7. 8 0 ( 2 H, d， J = 8. 0 Hz；) 。
(製造例 1 7 )
4一 [N- (2—ジメチルアミノエチル） フエニルァミノ] 安息香酸
① 4— (フエニルァミノ） 安息香酸 1. 5 9 g (7. 4 6mmol) に、 1 0% 塩化水素一メタノール 3 0 mlを加え 1晚加熱還流した。 反応液を減圧下に濃縮し た後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液及び食塩水で洗浄 した。 乾燥 （M g S 04) 後、 溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 (v/v) ) で精製して、 4_ (フエ二 ノレアミノ） 安息香酸メチル 1. 6 6 g (7. 3 Ommol) を淡黄色固体として得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 3. 8 7 (3 H, s ) ， 6. 0 1 ( 1 H， b r ) ， 6. 9 8 ( 2 H, d， J = 9. 2Hz) , 7. 0 7 ( 1 H, t , J = 7. 2H z) ， 7. 1 7 (2 H， d， J = 7. 6 Hz) , 7. 34 ( 2 H, t， J = 8. 0Hz) , 7. 9 1 (2H, d， J = 8. 8 Hz) 。
② 4一 （フエニルァミノ） 安息香酸メチル 0. 7 7 g (3. 3 9mmol) から、 製造例 1の②と同様の方法によって、 4— [N- (2—ジメチルアミノエチル） フエニルァミノ] 安息香酸メチル 0. 6 8 g (2. 2 8瞧 ol) を褐色油状物質と して得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 2. 2 7 (6 H, s) ， 2. 5 8 (2 H, t , J = 7. 8 Hz) , 3. 8 5 (3 H, s) ， 3. 8 6 ( 2 H, t， J = 7. 8 Hz) , 6. 7 2 ( 2 H, d， J = 9. 2Hz) , 7. 1 9- 7. 2 5 (3 H, m) , 7. 4 0 (2 H, t , J = 7. 8 Hz) ， 7. 83 ( 2 H， d， J = 9. 2 Hz) .
③ 4— [N— (2—ジメチルアミノエチル） フエニルァミノ] 安息香酸メチ ノレ 0. 60 g (2. 0 1 mmol) から、 製造例 1の③と同様の方法によって、 4— [N- (2—ジメチルアミノエチル） フエニルァミノ] 安息香酸 0. 57 g (2. 0隱。1) を微黄褐色粉末として得た。 このものの分光学的データは以下の通りで ある。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 2. 39 (6 H, s) ， 2. 75 (2 H, t , J = 8. 0 Hz) , 3. 98 ( 2 H, t， J = 7.8 Hz) , 6. 8 1 ( 2 H, d， J = 8. 8 Hz) ， 7. 1 7— 7. 23 (3 H, m) ， 7. 39 ( 2 H, t , J = 8. 0 Hz) , 7. 89 ( 2 H, d， J = 8. 8 Hz；) 。
(製造例 1 8)
4 - N— (3—ジメチルァミノプロピル） フエニルァミノ] 安息香酸
① 製造例 1 7の①の方法によって得られた 4— (フエニルァミノ） 安息香酸 メチル 0. 84 g (3. 7 Omraol) と 3—ジメチルァミノプロピル クロライ ド 0. 67 g (5. 54 mmol) から、 製造例 1の②と同様の方法によって、 4— [N— ( 3—ジメチルァミノプロピル） フエニルァミ ノ] 安息香酸メチル 0. 90 g (2. 88 mmol) を淡褐色油状物質として得た。 このものの分光学的データは以 下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 1.82 (2 H， m) ， 2. 20 (6 H, s) , 2. 30 (2H, t , J = 7. 0Hz) ， 3. 79 ( 2 H, t， J = 7. 6 Hz) , 3. 8 5 (3 H, s ) , 6. 73 ( 2 H, d, J = 9. 2 Hz) ， 7. 1 8〜 7. 24 (3 H, m) ， 7. 39 ( 2 H, t， J = 7. 8 Hz) ， 7. 82 (2 H, d, J = 8. 8 Hz) 。
② 4— [N— (3—ジメチルァミノプロピル） フエニルァミノ] 安息香酸メ チル 0. 88 g (2. 82 mmol) から、 製造例 1の③と同様の方法によって、 下 に示す 4一 [N- (3—ジメチルァミノプロピル） フエニルァミノ] 安息香酸 0 78 g (2. 6 lmmol) を微褐色粉末として得た。
Figure imgf000042_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) 5 (ppm) ： 2. 09 ( 2 H, m) , 2. 71 (2Η， t , J = 8. 2 Hz) , 3. 79 ( 2 Η， t， J = 7. 8 Hz) , 6. 8 1 (2 H， d， J = 8. 8 Hz) , 7. 1 3〜 7. 1 9 (3H, m) , 7. 36 ( 2 H, t , J = 8. 0 Hz) , 7. 82 (2 H, d, J = 9. 2 Hz) ， 8. 5 1 ( 1 H， 。
(実施例 1 )
4 - [3 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） プロピルアミノ] 一 2—クロ口 一 3—ニトロキノ リン
2， 4ージクロロー 3—ニ トロキノリン 0. 1 9 g (0. 768画 ol) 及び N— (ペンジノレオキシカノレボニル） 一 1, 3—プロパンジァミン 0. 1 6 g (0. 76 8mmol) をトリエチルァミン 5 ml中、 70 °Cに加熱して 1時問撹拌した。 トリエ チルァミンを減圧下に留去した後、 塩化メチレンに溶解し、 水洗、 乾燥 （Mg S o4) 後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 (v/v)) で精製して、 下に示す 4一 [3 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） プロピルァミノ] 一 2—クロロー 3—ニト 口キノリン 0. 27 g (0. 65 lmmol) を黄色粉末として得た。
Figure imgf000043_0001
CI このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 3) 5 (ppm) : 1, 79 ( 2 H, m) ， 3. 3 5 (4 H, m) , 5. 02 ( 1 H, b r ) , 5. 1 8 ( 2 H, s ) ， 7. 1 5 ( 1 H, b r) , 7. 37 (5H, m) , 7. 57 ( 1 H， t , J =8. 0 Hz) ， 7. 73 ( 1 H， t , J = 7. 8 Hz) , 7. 90 (11-1， d， J = 8.4 Hz) ， 8. 2 1 ( 1 H, d， J = 8. OHz) 。
(実施例 2)
3—アミノー 4— [3_- (ベンジルォキシカルボニルアミノ） プロピルアミノ] ― 2—クロ口—キノ リン-
4— [3— （ベンジルォキシカルボニルァミノ） プロピルァミノ] 一 2_クロ ロー 3—ニトロキノ リン 0. 27 g (0. 65 1 mmol) をメタノール 1 0 mlに溶解 し、 濃塩酸 lml及び鉄粉 0. 22 g (0. 3 9 Ommol) を加え室温で 2時間撹拌し た。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 食 塩水で洗浄、 乾燥 （Na 2S〇4) 後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムク口マ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ一ル= 300 : 1 (v/v)) で 精製して、 下に示す 3—アミノー 4一 [3— (ベンジルォキシカルボニルアミ ノ） プロピルァミノ] — 2—クロ口キノ リン 0. 1 2 g (0. 3 1 2隱 ol) を微黄 色粉末として得た。
Figure imgf000043_0002
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 1. 76 ( 2 H, m) ， 3. 30 (2 H, m) , 3.42 ( 2 H, q， J = 6. 3 Hz) , 4. 2 1 ( 2 H, b r ) ， 4.4 4 ( 1 H, b r ) , 4. 92 ( 1 H, b r) , 5. 1 6 (2 H, s) ， 7. 30-7. 39 (5 H, m) , 7.46 (2 H, m) , 7. 89 (2 H, m) 。
(実施例 3)
1一 [3— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） プロピル] 一 4—クロロー 1 /J
—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
3—アミノー 4— [3— (ベンジルォキシカルボニルァミ ノ） プロビルアミ ノ] — 2—クロ口キノ リン 0. 1 2 g (0. 3 1 2mmol) にト リェチルオルトホノレ メート 0. 52 ml (3. 1 2mmol) を加え、 1 00 °Cに加熱して 3. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮して、 1— [3— （ベンジルォキシカルボニルァミノ） プ 口ピノレ] — 4—クロ口一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリ ン 0. 1 2 g (0. 304mmol) を淡黄色固体として得た。
Figure imgf000044_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 13) 5 (ppm) ： 2. 24 (2H, m) , 3. 36 (2 H, q , J = 6.4 Hz) ， 4. 6 7 ( 2 H, t , J = 7. 0 Hz) , 4. 95 ( 1 H， b r) , 5. 14 (2H, s) ， 7. 3 1〜 7. 39 (5 H, m) , 7. 62 ( 1 H, t , J = 7. 8 Hz) , 7. 71 ( 1 H, t , J = 7. 8 Hz) , 8. 09 ( 1 H, s) ， 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 8.4 Hz) , 8. 21 (1 H, d， J = 8.4Hz) 。 (実施例 4)
1— ( 3—ァミノプロピル） 一 4—クロロー 1 H—ィミダゾ 「 4 , 5— c， キノ リン ·酢酸塩
1一 [3— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） プロピル] —4一クロ口一 1 /一イミダゾ [4， 5— c] キノリン 0. 1 2 g (0. 3 04mmol) に臭化水素一 酢酸 [33%] 3tnlを加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液及び食塩水を加え、 クロ口ホルムで 5回抽 出した。 有機層を乾燥 （N a 2 S04) 後、 溶媒を减圧下に留去し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール ： 3 2 %酢酸二 1 2 : 6 : 1 (v/v)) で精製して、 下に示す 1 _ (3—ァミノプロピル） 一4—クロ 口一 1 一イミダゾ [4, 5— c] キノリン '酢酸塩 60 mg ( 0. 1 8 7隱 ol) を 淡黄色固体として得た。
Figure imgf000045_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CD3OD) 5 (ppm) : 1. 94 (3 H, s) , 2. 3 9 (2 H, m) , 3. 1 2 (2 H, t， J = 7. 8 Hz) , 4. 82 (2 H, t , J = 7. 2H z) , 7. 70 (2 H, m) ， 7. 97 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) ， 8. 27 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) ， 8.41 ( 1 H, s ) 。
(実施例 5 )
1— ( 3—ァミノプロピル） 一 1 H—ィミダゾ [4, 5— c ] キノ リン一 4—ァ ミン オートクレーブ中、 1一 （ 3—アミノブ口ヒノレ） 一 4一クロ口一 1 H—ィミダ ゾ [4， 5— c] キノリン '酢酸塩 60 mg ( 0. 1 87 mmol) 、 メタノ一ル 1 0 ml 及び液体アンモニア 5mlを、 1晚 1 50°Cにて加熱撹拌した。 反応液を減圧下に 濃縮し、 残渣を少量の水に溶解し、 1 N—水酸化ナ卜リウム水溶液 0. 5 mlを加 えた。 濾取した析出物をエタノールから再結晶して、 下に示す 1— (3—ァミノ プロピル） 一 1 H—ィミダゾ [4， 5— c ] キノリン一 4—ァミン 1 1 mg (0. 0 455 mmol) を淡黄色綿状結晶 （mp ： 243〜245°C (分解） ） として得た。
Figure imgf000046_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r) cm— : 3320, 31 70, 1 650.
1 H-NMR (DMS O— d G) 5 (ppm) ： 1. 93 ( 2 H, m) ， 2. 5 7 (2 H, t , J = 6. 6 Hz) ， 4. 64 (2 H, t , J = 7. 0Hz) , 6. 5 5 (2 H, s ) , 7. 26 (1 H, t， J = 7. 2 Hz) , 7.44 (1 H, t , J = 7.4H z) ， 7.62 ( 1 H, d, J = 8.0Hz) , 8. 1 2 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) , 8. 1 9 ( 1 H. s；) 。
(実施例 6 )
4 - [ 3 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） プロピルァミノ] — 2—クロ口 一 3一二トロキノリン
2， 4ージクロロー 3—二トロキノリン 0. 59 g (2.41 mmol) 及び N— (t ert—ブトキシカルボ二ノレ） 一 1， 3—プロパンジァミン 0.42 g (2.4 1 mmo 1) をトリエチルァミン 1 0ml中、 70°Cに加熱して 1. 5時間撹拌した。 減圧下 にトリェチルアミンを留去し、 残渣を塩化メチレンに溶解し、 水洗、 乾燥 （N a 2
S 04) 後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をメタノ一ルでトリチュレ一トして漉 取し、 下に示す 4— [3— （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブ1口ヒルアミ
— 2—クロロ ー 3—ニ ト ロキノ リ ン 0. 6 1 g ( 1. 6 0隱。1) を黄色結晶
(m p ： 1 5 9〜 1 6 1 °C) として得た。
Figure imgf000047_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— ] : 3 3 1 0， 1 6 8 0, 1 5 8 0.
丄 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 1. 5 0 ( 9 H, s ) ， 1. 7 7 ( 2 H, m) , 3. 2 7 ( 2 H, q, J = 6. 1 Hz) , 3. 3 6 ( 2 H, q, J = 6. OH z) ， 4. 8 2 ( 1 H, b r ) , 7. 3 7 ( 1 H, b r ) , 7. 5 5 ( 1 H, t， J = 7. 8 Hz) , 7. 7 2 ( 1 H, t , J = 7. 7 Hz) , 7. 8 9 ( 1 H, d， J = 8. 2 Hz) , 8. 2 7 (1 H， d， J = 8. 4 Hz) 。
(実施例 7)
3—アミノー 4一 [3— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） プロピルァミノつ 一 2—クロ口キノ リン
4一 [3— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） プロピルァミノ] — 2—クロ 口一 3—ニトロキノ リン 0. 2 7 g (0. 7 Ommol) をエタノール 7 mlに溶解し、 塩化すず [II] · 2水和物 0. 5 5 g (2. 4 5闘 ol) を加え 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を 2 N—アンモニア水中に注ぎ、 クロ口ホルムで 2回抽出し、 洗 浄 （食塩水） 、 乾燥 （N a 2 S〇4) 後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 (v/v)) で精 製して、 下に示す 3—アミノー 4— [3— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） プロピルァミノ] 一 2_クロ口キノリン 0. 1 5 g (0.4 28mmol) を淡黄色結 晶として得た。
Figure imgf000048_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
丄 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) : 1.49 ( 9 H, s) , 1. 73 ( 2
H, m) , 3. 29 (2 H, t , J = 6. 2 Hz) , 3. 35 (2 H, q， J = 6. OH z) , 4. 28 (2H， b r) ， 4. 60 ( 1 H, b r) ， 4. 75 ( 1 H, b r ) , 7.44 (2H， m) ， 7. 87 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) ， 7. 94 ( 1 H, d, 1 = 7. 6 Hz) 。
(実施例 8)
1— [3— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） プロピノレ] — 4—クロ口一 1 / —ィミダゾ [4， 5— c] キノリン
3—ァミノ一 4— [ 3 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） プロピルアミ ノ] 一 2—クロ口キノ リ ン 0. 1 5 g (0.428mmol) に ト リ ェチルォノレトホノレ メート 0. 36 ml (2. 14mmmol) を加えて、 1 00 °Cで 2時間さらに 80 °Cで 1 晚撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロロホルム ： メタノール = 1 50 : 1〜 1 00 : 1 (v/v)) で精製し て、 下に示す 1 _ [3_ (tert—ブトキシカルボニノレアミノ） プロピル] 一 4— クロ口一 1 //—イミダゾ [4, 5— c] キノ リン 0. 1 4 g (0. 388tnmol) を 白色粉末 （mp ： 1 55〜1 56°C) として得た。
Figure imgf000049_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3380, 1 680， 1 520.
1 H-NMR (CDC 1 J δ (ppm) ： 1. 7 ( 9 H, s) ， 2. 22 (2 H, m) , 3. 30 (2 H, q， J = 6 · 4 Hz) ， 4. 68 ( 2 H, t , J = 7. 211 z) , 4. 7 ( 1 H, b r ) , 7. 66 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) ， 7. 72 ( 1 H， t , J = 7. 6 Hz) , 8. 09 ( 1 H, s) ， 8. 1 6 ( 1 H, d， J = 8.4 Hz) , 8. 21 ( 1 H， d, J = 8.4 Hz) 0
(実施例 9)
J_- ( 3—ァミノプロピル) 一 4——クロ口一 1 H—ィ ミダゾ 「 4， 5— c ] キノ リン
1 - L 3 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） プロピル] —4一クロ口一 1 H—ィ ミダゾ [4， 5— c] キノリン 50 mg (0. 1 3 9瞧 ol) を塩化メチレン 3 mlに溶解し、 トリフノレオ口酢酸 0. 1 lml (1. 39瞧 ol) を加え室温で 1日撹拌し た。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液 lml及び食 塩水を加え、 クロ口ホルムで 5回抽出し、 乾燥 （Na 2S04) 後、 減圧下に濃縮 した。 残渣をジェチルエーテル （塩化メチレンを少量含む） でトリチュレートし て析出物を濾取し、 下に示す 1 _ (3—ァミノプロピル） 一 4—クロ口一 1 /一 イミダゾ [ 4， 5— c ] キノリン 14 mg (0.0536 mmol) を白色粉末として得 た。
Figure imgf000050_0001
のものの分光学的データは以下の通りである,
1
I R (KB r ) cm" 3400, 1 590, 1 5 1 0
1
H-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ (ppm) ： 2. 06 (2 H， m) , 2. 72 (2H, t， J = 6. 8Hz) , 2. 98 (2 H, b r) ， 4. 64 ( 2 H, t , J = 7. 0 Hz) , 7. 5 7 ( 1 H, t , J = 7.6 Hz) , 7. 6 1 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) , 8. 03 ( 1 H, s) ， 8. 05 ( 1 H， d, J = 8. 0 Hz) ， 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 8· 0Hz) 。 (実施例 1 0)
1 - (3—ァミノプロピル） 一 —イミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 4—ァ ミン オートクレーブ中、 1— (3—ァミノプロピル） 一 4—クロ口一 1 イミダ ゾ [4， 5 - c ] キノリン 14 mg (0. 0536 mmol) 、 メタノール 5 ml及び液体 アンモニア 3mlを、 1晚 1 50°Cにて加熱撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残 渣に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 0. 3mlを加え析出物を濾取して、 下に示す 1 一 （3—ァミノプロピル） 一 イミダゾ [4， 5— c ] キノ リン一 4—アミ ン 8 mg (0. 033 1 mmol) を得た。
Figure imgf000050_0002
このものの物性値は、 実施例 5の化合物と一致した c (実施例 1 1 )
4—ベンジルァミノ一 1— [3— (tert—ブ ニルァミノ） プロピ ル Ί — 1 H—イミダゾ [4， 5 _ c] キノ リン
1— [3— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） プロピル] — 4_クロ口 一 1 H—ィミダゾ [4， 5— c] キノ リン 3 Omg (0. 083 1 mmol) にベンジルァミ ン lmlを加え、 1 50°Cにて 3時間撹拌した。 減圧下に過剰のベンジルァミンを 留去し、 1 N—塩酸と食塩水を加え、 塩化メチレンで 2回抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で洗浄し、 乾燥 （N a SO,) 後、 減圧下に溶媒を 留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （ク口口ホルム ： メタノ —ル = 1 50 ： 1 (v/v)) で精製して、 下に示す 4一ベンジルァミノ一 1一 [3— (tert—ブトキシカルボニノレアミノ） プロピル] — 1 H—イ ミダゾ [4， 5— c ] キノリン 3 5 mg (0. 08 1 1 mmol) を白色粉末 （m p ： 1 7 1 1 72. 5°C) として得た。
Figure imgf000051_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3330, 1 700， 1 590, 1 540.
H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 1.46 ( 9 H, s) ， 2. 1 8 ( 2 H, m) ， 3. 25 (2H, m) ， 4. 57 (2H, t , J = 7. 0 Hz) ， 4. 64 ( 1 H, b r ) ， 4. 95 ( 2 H, d， J - 5. 2 Hz) ， 6. 05 ( 1 H, b r ) ， 7. 26- 7. 36 (4 H, m) ， 7.47 (2 H, d， J = 7. 6 Hz) , 7. 5 1 ( 1 H， t , J = 7 · 6 Hz) , 7. 82 ( 1 H, s ) ， 7. 92 ( 2 H, t , J = 8. OHz) 。
(実施例 1 2)
1一 （ 3—ァミノプロピル） — 1 —ィ [4, 5 - c] キノ リ ン一 4—了
4—ベンジルアミノー 1 _ [3— （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブロビ ル] ― 1 H—ベミダゾ [4， 5 - c ] キノリン 3 Omg (0. 0 6 9 5mmol) をギ酸
3mlに溶解し、 水酸化パラジウム一炭素 [20%] 0. 1 gを加え 1 日加熱還流し た。 反応液を濾過し減圧下に溶媒を留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール ： 3 2 %酢酸 = 6 : 3 : 1 (v/v) ) で精 製して目的物の酢酸塩を得た後、 アルカリ処理で遊離塩基を濾取し、 下に示す 1 ― (3—ァミノプロピル） 一 イミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 4一アミ ン 7mg (0. 02 9 0隱 ol) を微褐色粉末として得た。
Figure imgf000052_0001
このものの物性値は、 実施例 5の化合物と一致した
(実施例 1 3 )
4 -_[4 - _(tert—ブトキシカノレポニノレアミノ） ノ] 2 _クロ口 3—ニトロキノリン
2, 4—ジクロロ一 3—ニ トロキノリン 0. 7 2 g (2. 9 7瞧 ol) 及び N— (t ert—ブトキシカルボニル） 一 1， 4ージアミノブタン◦. 5 6 g (2. 9 7mmol) をトリエチルァミン 1 2ml中、 70°Cに加熱して 1. 5時間撹拌した。 減圧下に濃 縮し、 残渣を塩化メチレンに溶解し、 水洗、 乾燥 （Mg S04) 後、 減圧下に溶媒 を留去した。 残渣を n—^ ^キサン一ジェチルエーテル （1 ： 1 (v/v)) でトリチュ レートして濾取し、 下に示す 4— [4— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブ チルァミノ] —2—クロロー 3—ニトロキノ リン 0. 97 g (2.46mmol) を黄 色粉末 （mp ： 1 25〜1 26.5°C) として得た。
Figure imgf000053_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3340, 3280, 1 680， 1 540, 1 520。 1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 1.46 ( 9 H， s ) ， 1. 63 (2 H， m) ， 1. 78 ( 2 H, m) , 3. 1 9 (2H， q， J = 6.4 Hz) ， 3.47 (2H， q, J = 6. 1 Hz) , 4.68 ( 1 H, b r) , 6.41 ( 1 H, b r) ， 7. 52 ( 1 H, t， J = 7. 7 Hz) ， 7. 74 ( 1 H, t , J = 7.8 Hz) ， 7. 9 1 (1 H， d， J = 8.4 Hz) , 8. 1 1 (1 H， d， J = 8.4Hz) 。
(実施例 14)
3—ァミノ一 4一 [4— (tert—ブトキシカルボニルァミノ）
2—クロ口キノ リン
4一 [4— (tert—ブトキシカノレボニルァミノ） ブチルァミノ] 一 2—クロ口 — 3—二トロキノ リン 0. 5 g (1. 27mmol) をエタノール 1 3mlに溶角？し、 塩 化すず [Π] · 2水和物 1. 0 g (4.43mmol) を加え 1時間加熱還流した。 反 応液を 2 N_アンモニア水中に注ぎ、 クロ口ホルムで 2回抽出し、 洗浄 （食塩 水） 、 乾燥 （Na 2S〇4) 後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (v/v)) で精製して目 的物を集め、 溶媒留去後ジェチルエーテルでトリチュレートして、 下に示す 3— δ 2
アミノー 4— [4— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチルァミノ] — 2 クロ口キノリ ン 0. 1 2 g (0. 3 2 9隱 ol) を橙色結晶として得た。
Figure imgf000054_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 : 3 2 70, 1 6 8 0， 1 54 0， 7 6 0。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 1. 44 ( 9 H, s ) ， 1. 6 4 (4
H， m) ， 3. 1 7 (2H, q, J = 6. 0 Hz) , 3. 2 7 ( 2 H, t， J = 6. 6H z) ， 3. 8 9 ( 1 H, b r) , 4. 1 5 ( 2 H, b r ) , 4. 5 9 ( 1 H， b r) ， 7. 4 7 (2 H, m) ， 7. 7 7 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) , 7. 8 9 ( 1 H, d， J = 7. 2 Hz) 。
(実施例 1 5)
1 - [4 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] — 4—クロ口— イミダゾ [4， 5 _ c] キノリン
3—ァミノ— 4— [4— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチルァミノ] 一 2—クロ口キノリ ン 0. 1 4 g (0. 3 84mmol) にトリエチノレオノレトホノレメー ト 0. 3 2ml ( 1. 9 2瞧01) を加え、 1 00 °Cに加熱して 1晚撹拌した。 反応混合 物を減圧下に濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム ： メタノール = 1 5 0 ： 1〜 1 00 ： 1 (v/v)) で精製して、 下に示す 1一 [4 - (tert—ブトキシカノレボニノレアミノ） ブチル] 一 4—クロ口 一 1 J—イミダゾ [4, 5— c] キノリ ン 0. 1 2 g (0. 3 2 1瞧 ol) を淡橙色粉末 （m p ： 1 4 8〜； 1 5 0°C) として得た。
Figure imgf000055_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm-1 : 1 695， 1 5 1 0。
1 H-NMR (CD C 1 ) (ppm) : 1.42 (9 H， s) ， 1. 6 2 (2 H， m) , 2. 06 (2H, m) , 3. 2 1 ( 2 H, q , J = 6. 4 Hz) , 4. 58 ( 1 H, b r ) , 4. 65 ( 2 H, t , J = 7.4 Hz) ， 7. 66 ( 1 H, t , J =
7. 2 Hz) ， 7. 72 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) , 8. 02 (1 H, s) ， 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 8.4 Hz) , 8. 2 1 ( 1 H, d， J =8. 2 Hz；) 。
(実施例 1 6 )
1 - (4—アミノブチル） ー4—クロ口一 1 /—イミダゾ [4， 5— c] キノリ
1— [4— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] — 4—クロロー 1 /- / 一イミダゾ [4， 5— c] キノ リン 0. 1 0 g (0. 26 7mmol) を塩化メチレン 6mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 0. 2 1 ml (2. 67隱。1) を加え室温で 1晚撹 拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液 2 ml及 び食塩水を加えてクロ口ホルムで 5回抽出し、 乾燥 （Na 2SOd) 後、 減圧下に 濃縮した。 残渣をジェチルエーテル （塩化メチレンを少量含む） でトリチュレー トして析出物を濾取し、 1— (4一アミノブチル） 一 4—クロ口一 1 一イミダ ゾ [4， 5— c] キノリン 45mg (0. 1 6 mmol) を淡橙色粉末として得た。
Figure imgf000056_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3 4 0 0, 2 9 5 0, 1 6 7 0, 1 5 2 0， 1 3 6 0. 1 H-NMR (C D C 1 ) δ (ppm) : 1. 5 1 ( 2 Η， m) ， 1. 9 6 ( 2 H, m) ， 2. 6 6 ( 2ト I， , J = 7. 2 Hz) ， 3. 0 3 ( 2 H, b r ) , 4. 5 3 ( 2 H, t , J = 7. 4 Hz) ， 7. 5 6 ( 1 H, t， ] = 7. 4 Hz) , 7. 6 0 ( 1 H, t， J = 7. 5 Hz) ， 7. 9 7 ( 1 H, s ) ， 8. 0 2 ( 1 H， d， J = 6.
4 Hz) , 8. 0 4 ( 1 H, d， J = 6. 4 Hz) .
(実施例 1 7)
1 - (4一アミノブチル） 一 1 —イミダゾ [ 4， 5 - c ] キノ リ ン一 4一アミ ン
ォ一トクレーブ中、 1 — (4—アミノブチル） 一 4—クロロー 1 —イミダゾ
[4， 5 _ c ] キノリ ン 4 0mg (0. 1 4 6 mmol) 、 メタノ一ノレ 8 ml及び液体ァン モニァ 4mlを、 1晚 1 5 0°Cにて加熱撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を 少量の水に溶解し、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液 0. 5mlを加えた。 析出物を濾 取しエタノールから再結晶して、 1 — (4一アミノブチル） 一 1 / 一イミダゾ [4， 5— c ] キノリ ン一 4—ァミン 1 4mg (0. 0 5 4 8mmol) を淡黄緑色結晶
(m p ： 2 2 7〜2 3 0. 5°C (分解） ） として得た。
Figure imgf000056_0002
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3340, 3 1 80， 1 650, 1 530， 1400。 1 H-NMR (DMS O- d G) δ (ppm) : 1. 3 0 (2 H, b r ) ， 1. 3 9 ( 2 H, m) , 1. 89 (2 H, m) ， 2. 55 ( 2 H, t , J = 6. 8 Hz) ， 4. 59 ( 2 H, f , J = 7. 0Hz) ， 6. 56 (2H， b r ) ， 7. 26 (1 H, t , ] = 7. 4 Hz) ， 7.44 ( 1 H, t , J = 7. 7 Hz) , 7. 6 2 ( 1 H, d , J = 8. 0 Hz) ， 8. 05 ( 1 H, d, J = 8.0 Hz) ， 8. 1 9 ( 1 H, s；) 。
(実施例 1 8 )
4一ベンジルァミノ一 1— [4一 _ (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル Ί — 1 //—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
1— [4— (tert—ブトキシカノレボニルァミノ） ブチル] 一 4—クロ口一 1 —ィミダゾ [4， 5— c ] キノ リン 7 Omg (0. 1 8 7mmol) にベンジルァミン 2 mlを加え、 1 50°Cに加熱して 3時間撹拌した。 減圧下に過剰のベンジルァミン を留去し、 1 N—塩酸及び食塩水を加え塩化メチレンで 2回抽出した。 有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 乾燥 （N a 2 S 04) 後、 減圧下に溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタ ノール = 1 50 ： 1 (v/v)) で精製して、 下に示す 4一ベンジルァミノ一 1 _ [4 一 （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] — 1 H—イ ミダゾ [4， 5— c ] キノ リン 7 9tng (0. 1 7 7mmol) を白色粉末 （m p ： 1 5 1〜 1 5 3. 5°C) として i た。
Figure imgf000057_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3 3 8 0, 3 3 1 0， 2 9 3 0， 1 6 8 0, 1 5 9 5， 1 54 0, 1 24 5, 1 1 6 0。
1 H-NMR (CDC 1 3) 5 (ppm) : 1. 4 2 ( 9 H， s ) , 1. 5 8 (2 H, m) , 2. 0 2 (2 H, m) , 3. 1 8 ( 2 H, m) , 4. 5 5 ( 2 H, t， J = 7. 4 Hz) , 4. 5 5 ( 1 H, b r ) , 4. 9 5 (2 H, d， J = 5. 6 Hz) , 6.
0 3 ( 1 H, t， J = 5. 6 Hz) ， 7. 2 3〜7. 3 6 (4 H, m) ， 7. 4 7 (2 H, d， J = 7. 6 Hz) , 7. 5 1 ( 1 H, t , J = 7 · 8 Hz) ， 7. 7 5 ( 1 H, s ) ， 7. 9 0 (2 H, d， J = 8. 0Hz) 。
(実施例 1 9)
1一 （4—アミノブチル） 一 イ ミダゾ [4, 5— c] キノ リン一 4—アミ ン
4 _ベンジルァミノ _ 1 一 [4一 （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチ ノレ] ― 1 H—ィ ミダゾ [4， 5— c] キノ リン 6 7 mg (0. 1 5 0隱 ol) をギ酸 5 mlに溶解し、 水酸化パラジウム一炭素 [20%] 0. 1 5 gをカロえ 2日間加熱還流 した。 反応液を濾過し、 減圧下に溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロロホルム ： メタノール： 3 2%酢酸 = 6 : 3 : 1 (v/v) ) で精製して目的物の酢酸塩を得、 アルカリ処理して固体を濾取し、 下に示す 1一 (4—アミノブチル） — 1 H—イミダゾ [4， 5— c ] キノリン一 4—ァミン 1 4 mg (0. 0 54 8画 ol) を微褐色粉末として得た。
Figure imgf000058_0001
このものの物性値は、 実施例 1 7の化合物と一致した。 (実施例 20)
1 - ( 5—ァミノペンチル） 一 1 イミダゾ [ 4， 5 - c ] キノ リ ン一 4—ァ ミン
2， 4—ジクロロ ·一 3—二トロキノ リンと N— (tert—ブトキシカルボニル） — 1， 5—ジァミノペンタンを出発原料に用いて、 実施例 1 3〜1 7記載の方法 と同様にして、 下に示す 1— (5—ァミノペンチル） 一 イミダゾ [4， 5 一 c] キノリン一 4—アミンを合成した。
Figure imgf000059_0001
のものの分光学的データは以下の通りである
1
I R (KB r ) cm ： 3320, 3 1 50， 2950, 1 650, 1 580，
1 520, 1480, 1420, 1400, 1 250， 760。
1 H-NMR (DMS O- d 6) δ (ppm) : 1. 36 (4 H, m) , 1. 86 (2H, m) , 2. 50 ( 2 H, m) , 4. 58 ( 2 H, t , J = 7. 2 Hz) ， 6. 55 (2 H, s ) ， 7. 26 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) , 7.44 ( 1 H, t , J = 7. z) , 7. 62 ( 1 H, d， J = 8.4 Hz) ， 8. 02 ( 1 H, d , J = 8. OH z) ， 8. 1 9 ( 1 H, s ) 。 (実施例 21 )
1 - ( 6ーァミノへキシル） 一 1 —イミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 4ーァ ミン
2, 4ージクロ口一 3—ニトロキノ リンと N— (tert—ブトキシカルボニル） - 1 , 6—ジァミノへキサンを出発原料に用いて、 実施例 1 3〜1 7記載の方法 と同様にして、 下に示す 1— (6—ァミノへキシル） 一 イミダゾ [4, 5 一 c] キノリン一 4—アミンを合成した。
Figure imgf000060_0001
のものの分光学的データは以下の通りである <
1
I R (KB r ) cm 3 3 3 0, 3 1 4 0, 2 94 0, 1 6 5 0, 1 5 8 0, 1 5 30, 1 4 8 0, 1 3 9 5, 1 2 50, 7 5 0。
丄 H— NMR (DMS O— d 6) δ (ppm) : 1. 3 1 (6 H, m) , 1. 8 6 (2 H, m) , 2. 5 0 ( 2 H, m) , 4. 5 8 (2 H， t , J = 7. 2Hz) , 6. 54 (2 H, s ) ， 7. 2 6 ( 1 H， t， J = 7. 6 Hz) ， 7. 44 ( 1 H, t， J = 7. 4 Hz) ， 7. 6 2 ( 1 H, d， J = 8. 4 Hz) , 8. 0 3 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 1 8 ( 1 H， s ) 。
(実施例 2 2 )
3—ァミノ一 4— [4一 （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチルァミノ] キ ノ リン
4 - [4 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチルァミノ] — 2—クロ口 — 3—ニトロキノリン 3 8. 6 9 g (9 7. 9 8mmol) をメタノーノレ 9 0 0 mlに 溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 1 0 gを加え、 水素雰囲気下で 2日攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮した。 残渣に炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加え、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （N a 2 S O 4) 後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ノレム ： メタノール = 5 0 ： 1〜 ： 1 0 ： 1 (v/v)) で精製して、 以下に示す 3—ァミ ノ一4一 [4一 （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチルァミノ] キノ リン 2 1. 3 7 g (64. 6 7mmol) を緑褐色非晶物質として得た。
Figure imgf000061_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ (ppm) : 1. 44 ( 9 H， s ) ， 1. 64 (4 H, m) ， 3. 1 6 ( 2 H, m) , 3. 2 6 ( 2 H, t , J = 6. 8 Hz) , 3. 8 (2 H, b r) , 4. 6 ( 1 H, b r ) , 7. 4 5 (2 H, m) , 7. 8 2 ( 1 H， m) , 7. 9 7 ( 1 H, m) , 8. 4 7 ( 1 H, s ) 。
(実施例 2 3 )
4 - [4 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） プチルァミノ] — 3—ニ トロキ ノリン
N- (tert—ブトキシカルボニル） 一 1， 4ージアミノブタン 3. 5 9 g ( 1 9. 0 8mmol) をトリエチルァミン 7 0 mlに溶解し、 4一クロロー 3—二トロキ ノリン 3. 7 9 g (1 8. 1 7mmol) を加え、 7 0 °Cに加熱して 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水洗、 乾燥 （Mg SOJ 後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をジェチルエーテルでトリチユレ一ト して濾取し、 下に示す 4— [4— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチルァ ミノ] — 3—ニトロキノ リ ン 5. 7 7 g (1 6. 0 1瞧 ol) を黄色固体として得 た。
Figure imgf000062_0001
ン このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3330, 2980， 1 7 1 0, 1 600, 1 5 1 0, 1 260, 1 1 80, 1 1 30, 760, 700。
1 H-NMR (CDC 1 ;ί) δ (ppm) ： 1.44 ( 9 H, s) ， 1. 68 ( 2 H, m) ， 1. 88 ( 2 H, m) , 3. 2 1 ( 2 H, q， J = 6. 5 Hz) , 3. 99 (2
H， q, J = 6. 3 Hz) , 4. 60 ( 1 H， b r ) , 7.49 ( 1 H, t , J = 7.
6 Hz) ， 7. 77 ( 1 H， t， J = 7. 6 Hz) , 8. 00 ( 1 H, d， J = 8.4H z) , 8. 30 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz) , 9. 37 ( 1 H, s ) ， 9. 69 ( 1 H， b r ) 。
(実施例 24)
3—ァミノ一 4一 [4一 （ter_t—ブトキシカルボモルアミ _ノ） プチルァミノ] キ ノリン
4— [4一 （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチルァミノ] — 3—二トロ キノリン 1. 80 g (5. Ommol) をメタノール 30 mlと酢酸ェチル 1 0 mlの混 合溶媒に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 0. 5 gを加え、 水素雰囲気下で 1晚 攪拌した。 反応液を濾過して、 濾液を減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （ク口口ホルム ： メタノール = 50 ： 1〜： L 0 ： 1 (v/v)) で精製して、 下に示す 3—アミノー 4— [4 - (tert—ブトキシカルボニルアミ ノ） プチルァミノ] キノリン 1. 1 5 g (3. 48睡01) を褐色非晶物質として 得た。
Figure imgf000063_0001
このものの物性値は実施例 2 2の化合物と一致した。
(実施例 2 5 )
― [4— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] H—ィミダゾ _Γ4,
5 - c] キノ リン
3—アミノー 4— [4一 （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ― キノ リン 2 1. 3 7 g (6 4. 6 7mmol) をオルトぎ酸トリェチル 4 3. Oml (2 5 8. 7mmol) 中で、 1 0 0 °Cに加熱して 5時間攪拌した。 反応液を濃縮乾 固し、 ジェチルエーテルでトリチュレートして濾取し、 下に示す 1— [4一 (ter t—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] — 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノ リ ン 1 9. 4 9 g (5 7. 2 5mmol) を微黄白色粉末として得た。
Figure imgf000063_0002
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3 2 3 0, 3 040, 2 940， 1 6 9 0, 1 5 6 0,
1 3 6 5, 1 28 0， 1 1 70, 8 8 0， 760。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 1. 4 2 (9 H, s ) , 1. 6 2 (4 H， m) ， 2. 0 7 (2 H, m) ， 3. 2 1 (2 H, m) ， 4. 5 7 ( 1 H, b r ) ' 4. 6 5 (2H， t， J = 7. 2 Hz) , 7. 6 6 (1 H, t , J = 7. 5 Hz) , 7. 7
2 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) , 7. 9 9 ( 1 H, s) ， 8. 1 7 ( 1 H， d， J = 8. 2 Hz) , 8. 3 0 (1 H， d， J = 8. 4 Hz) , 9. 3 5 ( 1 H， s ) 。
(実施例 2 6 )
1一 「4— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] 一 1 /一イミダゾ [4,
5一 c] キノリン一 5—ォキシド
•1 一 [4一 （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] — 1 H—イミダゾ [4, 5 - c ] キノリン 1 9. 4 7 g (5 7. 1 9mmol) を塩化メチレン 5 0 0m 1に溶解し、 m—クロ口過安息香酸 [70%] 1 5. 5 1 g (6 2. 9 1瞧 ol) を 加え、 室温で 1晚攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口 ホルムで 2回抽出した。 有機層を食塩水で洗浄後、 乾燥 （N a 2 S 04) した。 減 圧下に溶媒を留去した後、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ： メタノール = 5 0 ： 1 ~ 1 0 ： 1 (v/v)) で精製した。 最後にジェチルエー テルでトリチユレ一トして濾取し、 下に示す 1 _ [4一 （tert—ブトキシカルボ ニルァミノ） ブチル] — イミダゾ [4， 5— c] キノリン一 5—ォキシド
1 5. 8 8 g (44. 5 5mmol) を黄白色粉末として得た。
Figure imgf000064_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3 2 8 0, 2 9 7 0, 1 7 1 0， 1 540, 1 3 6 5,
1 2 5 0 . 1 7 0, 1 1 4 0, 8 5 0， 76 0, 6 3 0。
1
H-NMR (CDC 1 3) 5 (ppm) : 1. 4 2 (9 H, s ) ， 1. 6 3 ( 2 H, m) , 2. 06 (2 H, m) ， 3. 2 2 (2H, m) , 4. 6 3 (2 H, t , J = 7. 2Hz) , 7. 7 9 ( 2 H, m) , 8. 0 0 ( 1 H, s ) ， 8. 1 5 ( 1 H, m) , 9. 06 ( 1 H, m) , 9. 08 ( 1 H, s )
(実施例 2 7)
1 - [4 - (tert—ブトキシカルボニルアミノ） ブチル] ― 1 H—ィミダゾ [4 5 - c ] キノ リン一 4ーァミン
1 一 [4一 （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] — 1 H—イミダゾ
[4 5— c ] キノリン一 5—ォキシド 1 5. 8 7 g (44. 5 2 ol) を塩化 メチレン 4 0 0mlに溶解し、 氷冷下、 濃アンモニア水 [2 9%] 2 00mlを加え、 さらに p— トルエンスルホニル クロライ ド 9. 34 g (4 8. 9 8mmol) を塩化 メチレン 5 0mlに溶解した溶液を加えて 3 0分間攪拌し、 室温に昇温してさらに 0 2時問攪拌した。 反応液を分離し、 有機層を食塩水で洗浄後、 乾燥 （N a 2 S O 4) し、 溶媒を留去した。 残渣をクロ口ホルムでトリチュレートして濾取し、 下に 示す 1一 [4一 （tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] — 1 H—イミダゾ
[4 , 5— c] キノ リン一 4ーァミン 7. 1 0 g ( 1 9. 9 7mmol) を微黄白色 固体と
Figure imgf000065_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 3440, 3 3 8 0 3 1 1 0, 2 9 8 0, 1 7 1 0, 1 6 5 0, 1 5 3 0, 1 2 6 0, 1 1 6 0, 76 0
1 H-NMR (CD C 1 3) δ (ppm) ： 1. 4 3 (9 H, s ) , 1. 6 0 ( 2 H m) 2. 0 3 ( 2 H m) , 3. 1 9 ( 2 H m) 4. 5 7 ( 2 H t J = 7. 2 Hz) 4. 5 8 ( 1 H b r ) , 5. 4 6 (2H, b r) , 7. 34 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) , 7. 5 3 (1 H， t , J = 7. 7 Hz) , 7. 8 2 ( 1 H, s ) ， 7. 8 3 (1 H, d, J = 8. 4 Hz) ， 7. 9 3 ( 1 H, d， J = 8. 2 Hz) 。
(実施例 2 8 )
1 - (4—アミノブチル） 一 イミダゾ [4， 5 - c ] キノリン一 4—アミ ン
1— [4— (tert—ブトキシカノレボニルァミノ） ブチノレ] — 1 H—イミダゾ [4， 5— c ] キノリン一 4—ァミン 1 6. 04 g (45. 1 3mmol) にトリフ ルォロ酢酸 1 0 Omlを加え、 室温で 1晚攪拌した。 反応液を濃縮乾固し、 2 N— 水酸化ナトリゥム水溶液 1 2 0 mlを加えて攪拌した。 析出物を濾取し、 水及びジ ェチルエーテルで洗浄して、 1— (4—アミノブチル） — 1 H—イミダゾ [4, 5 _ c] キノリン一 4—ァミン 9. 64 g (3 7. 7 6mmol) を淡黄白色固体と して得た。
Figure imgf000066_0001
このものの物性値は実施例 1 7の化合物と一致した。
(実施例 2 9 )
3—アミノー 4_ [4 - (tert—ブトキシカルボニルアミ ブチルァミノ] キ ノリン ·塩酸塩
4一 [4— (tert—ブトキシカノレボニルァミノ） ブチルァミノ] — 2—クロ口 — 3—ニトロキノリン 2. 5 0 g (6. 3 3mmol) をメタノール 6 5 mlに溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 1 gを加え、 水素雰囲気下で 1 日攪拌した。 反応液を濾 過し、 減圧下に濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール = 1 0 ： 1 (v/v)) で精製した。 最後にジェチルエーテルで トリチュレートして濾取し、 下に示す 3—ァミノ一 4一 [4 - (tert—ブトキシ カルボニルァミノ） ブチルァミノ] キノリン ·塩酸塩 1. 7 5 g (4. 7 7mmo 1) を黄色固体として得た。
Figure imgf000067_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3 340, 2 9 70, 1 6 9 0， 1 5 9 0, 1 5 3 0, 1 1 70。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ (ppm) : 1. 4 0 (9 H, s ) , 1. 6 8 (2 H, m) , 1. 94 (2H, m) , 3. 1 7 (2H, m) , 3. 9 1 (2 H， m) , 5. 04 ( 1 H, b r) ， 5. 4 (2 H， b r) ， 7. 1 0 ( 1 H, b r ) , 7. 2 8 ( 1 H, t， J = 7. 6 Hz) ， 7. 5 1 ( 1 H, t , J -= 7. 6 Hz) , 8. 0 3 (2H， t , J = 8. 2 Hz) , 8. 5 7 ( 1 H， s ) 。
(実施例 3 0)
1一 [4 - (te— rt—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル Ί 一 2—メチノレ一 1 /一 イミダゾ [4， 5— c] キノリン
3—ァミノ一 4— [4— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチルァミノ] キノリン '塩酸塩 0. 6 6 g (1. 8 Ommol) をオルト酢酸トリェチル 1. 4 7m 1 (8. Ommol) 中で、 1 00 °Cに加熱して 1晚攪拌した。 反応混合物を濃縮乾固 し、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （クロロホルム ： メタノール == 1 00 ： ：！〜 5 0 ： 1 (v/v)) で精製して、 下に示す 1— [4— (tert—ブトキシ カルボニルァミノ） ブチル] 一 2—メチル一 1 イミダゾ [4， 5— c] キノ リン 0. 5 5 g (1. 5 5隱。1) を淡黄色固体として得た。
Figure imgf000068_0001
のものの分光学的データは以下の通りである
一 1
I R (KB cm 3 24 0, 2 9 70, 1 700, 1 5 5 0， 1 3 6 0， 1 28 0, 70， 76 0,
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 1. 4 2 (9 H, s ) , 1. 6 9 ( 2 H, m) ， 2. 0 1 (2H, m) ， 2. 7 2 (3 H, s ) ， 3. 2 1 (2H， m) ， 4. 5 6 (2H， t， J = 7. 8 Hz) ， 4. 5 7 ( 1 H, b r ) ， 7. 6 3 ( 1 H, t， J = 7. 5 Hz) , 7. 6 8 ( 1 H， t , J = 7. 6 Hz) , 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) , 8. 28 ( 1 H, d， J = 8. 2 Hz) , 9. 2 5 ( 1 H, s；) 。
(実施例 3 1 )
1 - [4 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] — 2—メチル一 1 H— イミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 5—ォキシ K
1— [4— (tert—ブトキシカノレボニルァミノ） ブチル] — 2—メチル一 1 —イミダゾ [4， 5— c] キノ リン 0. 1 5 g (0. 4 2 3mmol) を酢酸ェチル 5mlとクロ口ホルム 5mlの混合溶媒に溶解し、 3 2 %過酢酸 0. 1 1 ml ( 0. 5 08mmol) を加え、 5 0 °Cに加熱して 3時間攪拌した。 反応液を炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 乾燥 （N a 2 S〇4) 後、 減圧下に濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノー ル = 20 ： 1 (v/v)) で精製して、 下に示す 1一 [4一 （tert—ブトキシカルボ二 ルァミノ） ブチル] 一 2—メチル//—イ ミダゾ [4， 5— c] キノ リ ン一 5 ーォキシド 0. 1 3 g (0. 35 ] 1) を白色固体として得た。
Figure imgf000069_0001
0 このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3230, 2980, 1 71 0, 1 540, 1440, 1 370, 1 280， 1 1 70， 880， 770。
1 H-NMR (CDC ) δ (ppm) : 1.42 (9 H， s) ， 1. 70 (2 H, m) ， 2. 00 (2H, m) ， 2. 70 (3H, s) ， 3. 23 (2 H, m) ， 4. 53 (2H, t , J = 7. 8 Hz) , 4. 63 ( 1 H, b r ) ， 7. 76 ( 2 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H, m) , 9. 01 ( 1 H, s ) ， 9. 06 ( 1 H， m) 。
(実施例 32)
1 - [4 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] — 2—メチルー 1 一 イミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 4—ァミン
1 - [4 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] 一 2—メチルー 1 H 一イミダゾ [4, 5— c ] キノ リン一 5—ォキシド 0. 1 24 g (0. 335 mmo 1) を塩化メチレン 3 mlに溶解し、 氷冷化、 濃アンモニア水 [29%] 2 mlさらに p—トノレエンスノレホニノレ クロライ ド 7 Omg (0. 368mmol) を塩ィ匕メチレン 1 mlに溶解した溶液を加え、 30分間攪拌し、 室温に戻してさらに 3時間攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 乾燥 （N a.2S04) 後、 溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一 （クロロホルム ： メタノー ノレ =30 ： ：！ 〜 20 ： 1 (v/v)) で精製して、 1一 [4— (tert—ブトキシカルボ ニルァミノ） ブチル] 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン一 4—ァミン 0. 1 14 g (0. 309mmol) を淡褐色固体として得た。
Figure imgf000070_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1 .
I R (KB r ) cm 3460, 3370， 3 1 00, 1 7 1 0, 1 640, 1 540， 1 380, 1 260， 1 1 70, 750。
1 H-NMR (CD C 13) 6 (ppm) ： 1.42 (9 H, s) ， 1. 66 (2 H, m) ， 1. 97 ( 2 H, m) ， 2.65 (3 H, s ) ， 3. 20 ( 2 H, m) , 4.47 ( 2 H, t , J = 7. 6 Hz) , 4. 58 ( 1 H， b r) , 5. 3 9 ( 2 H, b r ) , 7. 3 2 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) , 7. 50 ( 1 H, t , J = 7. 7H z) , 7. 82 ( 1 H, d, J = 8.4 Hz) , 7. 90 ( 1 H, d , J = 8. 2 Hz) 。 (実施例 33 )
1 - (4—アミノブチル） 一 2—メチルー 1 _イミダゾ [4, 5— c] キノリ ンー 4—ァミン
1一 [4— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] 一 2_メチル— 1 / —イ ミダゾ [4， 5— c] キノリ ン一 4—ァミン 98mg (0. 26 5mmol) を原 料として、 実施例 28と同様の方法によって、 下に示す 1一 （4一アミノブチ ノレ） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c ] キノリン一 4—ァミン 6 Omg (0. 223瞧。1) を微褐色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである <
- 1
I R (KB r ) cm 3300, 3080， 1 620， 1 590， 1 540,
1480, 1 430, 1 380, 1 260, 850， 750。
1 H-NMR (DMS O- d J δ (ppm) : 1.48 (2H, m) , 1. 85 ( 2 H, m) , 2. 58 ( 2 H, t , J = 7. 0Hz) ， 2. 60 ( 3 H, s) , 4. 49 ( 2 H, t , J = 7. 5 Hz) , 6.45 (2H， s ) , 7. 25 ( 1 H, t , J =7. 6 Hz) ， 7.40 (1 H， t , J = 7. 8 Hz) ， 7.60 ( 1 H， d， J = 8. 0Hz) ， 8. 04 ( 1 H， d, J = 8.0Hz) 。 (実施例 34 )
4— (4一フタルイミ ドブチルァミノ） 一 2—クロ口一 3一二トロキノリン ① N— （tert—ブトキシカルボニル） 一 1， 4ージアミノブタン 5. 4 1 g (28. 74mmol) を 1， 4—ジォキサン 1 0 Otnlに溶解し、 N—カルボェトキ シフタルイミ ド 4. 86 g (28. 74瞧。1) を加え、 45〜60°Cに加熱して 4時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 食塩水で洗浄し、 乾燥 （Na 2 S〇4) 後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ク口口ホルム ： メタノ一ノレ = 200 : 1 (v/v)) で精製して、 N— [4 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチル] フタルイ ミ ド 5. 40 g (1 6. 96mmol) を白色固体として得た。 このものの分光学的 データは以下の通りである。
1 H-NMR (CD C 1 ） δ (ppm) : 1.43 ( 9 H, s) ， 1. 53 (2 H, m) , 1. 71 (2H, m) , 3. 1 6 ( 2 H, m) ， 3. 71 (2 H, t , J = 7. OHz) , 4. 55 ( 1 H, b r) ， 7. 71 (2 H, d d， J = 5. 8 Hz, 3. OHz) , 7. 84 (2 H, d d， J = 5.4 Hz, 3. 0 Hz) .
② N— [4 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ブチノレ] フタルイミ ド 5.
1 3 g ( 1 6. 1 1瞧 ol) を塩化メチレン 1 00mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 6. 2 1ml (80. 56mmol) を加え、 室温で 1晚攪拌した。 反応液を濃縮乾固 し、 さらに真空下で 50°Cに加熱して乾燥し、 N— (4—アミノブチル） フタル イミ ド ' トリフルォロ酢酸塩 5. 35 g (1 6. 1 Ommol) を淡褐色固体として 得た。 このものの分光学的データは以下の通りである。
1 H-NMR (CD C 13) δ (ppm) ： 1. 78 (4 H, m) , 3. 1 3 ( 2
H, m) , 3. 72 (2Η, t， J = 6. 2 Hz ) , 7. 72 (2 H, d d， J = 5. 7 Hz, 3. 1 Hz) , 7.81 (2 H, d d， J = 5.4 Hz, 3. OHz) .
③ N— (4—ァミノブチル） フタルイ ミ ド ' トリフルォロ酢酸塩 5. 26 g (1 5. 83mmol) 及び 2， 4—ジクロロ ー 3—ニトロキノリン 3. 8 5 g ( 1
5. 83mmol) をトリエチルァミン 70 ml中で、 70°〇に加熱して 1. 5時間攪 拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 乾燥 (N a 2 S OJ 後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノール = 1 50 ： 1 (v/v)) で精製した。 最後にジェチルェ 一テルでトリチュレートして濾取し、 下に示す 4一 （4—フタルイミ ドブチルァ ミノ） 一 2—クロロ ー 3—ニトロキノリン 3. 83 g (9. 0 1瞧 ol) を黄色固 体と
Figure imgf000072_0001
C1 .のものの分光学的データは以下の通りである
I R (KB r ) cm - 1
34 1 0, 1 7 70, 1 7 1 0, 1 5 8 0, 1 5 3 0
1 44 0, 1 4 00, 1 3 8 0, 1 05 0， 76 0, 7 2 0。
1 H-NMR (CDC 1 3) 5 (ppm) ： 1. 8 2 (4 H, m) ， 3. 5 0 (2 H, m) , 3. 7 7 ( 2 H, t， J = 6. 6 Hz) , 6. 0 ( 1 H, b r ) , 7. 5 5 ( 1 H， t， J = 7. 7 Hz) ， 7. 7 3 (2 H， d d， J = 5. 4 Hz, 3. 0 Hz) ， 7. 74 ( 1 H， t , J = 7. 7 Hz) , 7. 8 5 (2H, d d， J = 5. 3IIz, 3. 1 Hz) ， 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 8. 4 Hz) ， 7. 9 8 ( 1 H, d， J = 8. 4 Hz) 。
(実施例 3 5 )
3—アミノー 4— (4—フタルイミ ドブチルァミノ） キノリン '塩酸塩
4— ( 4—フタルイミ ドブチルァミノ） 一 2—クロ口一 3—ニトロキノリン 2. 0 g (4. 7 1 mmol) をメタノール 9 0 mlと塩化メチレン 6 0 mlの混合溶媒に溶 解し、 1 0%パラジウム一炭素 1 gを加え水素雰囲気下で 1晚攪拌した。 反応液 を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮した。 残渣をメタノールでトリチユレ一卜して濾 取し、 下に示す 3—ァミノー 4— (4一フタルイミ ドブチルァミノ） キノリン ' 塩酸塩 1. 3 3 g (3. 3 5議。1) を黄色固体として得た。
Figure imgf000073_0001
のものの分光学的データは以下の通りである <
I R (KB r ) cm 1
3 3 70, 3 1 9 0， 2 6 70， 1 7 6 5, 1 7 00,
1 5 8 0， 1 5 20, 1 4 1 0, 1 3 8 0， 1 3 3 0, 7 2 5,
1
H-NMR (DMS O- d J δ (ppm) : 1. 7 0 ( 2 H, m) ， 2. 0 8 ( 2 H, m) ， 3. 60 (2 H, m) , 3. 88 ( 2 H, m) ， 5. 27 (2 H, b r ) , 7. 4 1 ( 1 H, b r ) , 7. 5 1 ( 1 H, t , J = 7. 7Hz) , 7. 70
( 1 H, t , J = 7. 8 Hz) , 7. 8 1 ( 1 H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 84 (4 H, s) ， 8. 1 8 ( 1 H, s) ， 8. 35 ( 1 H, d, J =8. 8 Hz) 。
(実施例 36)
2—エトキシメチル一 1— (4—フタルイミ ドブチル） — 1 H—ィミダゾ [ 4， 5 - c ] キノリン
3—アミノー 4一 （4—フタルイミ ドブチルァミノ） キノリン '塩酸塩 0. 6 6 g (1. 66mmol) にエトキシ酢酸 1. 2 1ml (1 2. 8 2瞧。1) を加え、 1 20°Cに加熱して 7時間攪拌した。 冷却後、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液を加 え、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 食塩水で洗浄し、 乾燥 （N a 2S04) 後、 減 圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ： メタノール = 1 50 ： 1 (v/v)) で精製して、 下に示す 2—エトキシメチル - 1 - (4—フタルイミ ドブチル） 一 1 H—ィミダゾ [4， 5— c] キノリン 0. 59 g (1. 38mmol) を淡黄白色固体として得た。
Figure imgf000074_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3460, 2980， 2940， 1 770, 1 700, 1400, 1 360， 1 330， 1 1 00, 1 040， 760, 730。
1 H-NMR (CDC I 3) δ (ppm) : 1. 1 8 (3 H, t , J = 7. 0Hz) , 1. 96 ( 2 I- 1, m) ， 2. 08 ( 2 H, m) , 3, 5 9 ( 2 H, q , J = 6. 9 Hz ) ， 3. 79 (2 H, t , J = 6.8 Hz) ， 4. 6 9 ( 2 H, t , J = 7. 9 Hz) , 4. 88 (2H， s) ， 7. 60 ( 1 H， t, J = 7. 5 Hz) , 7. 66 ( 1 H， t , J = 7. 8 Hz) , 7. 72 (2 H, d d, J = 5. 6 Hz, 3. 2 Hz) , 7. 83 (21-1， d d, J = 5.4 Hz, 3. 4 Hz) ， 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 8. OHz) , 8. 26
( 1 H, d， J = 8. 2 Hz) , 9. 28 ( 1 H, s ) 。
(実施例 37 )
2 -エトキシメチルー 1— (4—フタノレイミ ドブチル） - 1 H-ィミダゾ 「 4 , 5— c] キノリン一 5—ォキシド
2—ェ卜キシメチルー 1一 （4一フタルイミ ドブチル） 一 イミダゾ [4, 5— c] キノ リン 0. 57 g (1. 33mmol) を塩化メチレン 25 mlに溶解し、 m—クロ口過安息香酸 [70%] 0. 36 g ( 1. 46 mmol) を加え室温で 1晚 攪拌した。 反応液を炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、 クロロホルムで抽出した。 水洗、 乾燥 （N a 2S〇4) 後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロロホルム ： メタノール = 70 ： 1〜30 ： 1 (v/v)) で精製した。 最後にジェチルエーテルでトリチユレ一トして濾取し、 2—ェトキシメチル一 1 - (4一フタルイミ ドブチル） ― 1 H—ィミダゾ [4， 5— c ] キノリン一 5— ォキシド 0. 52 g (1. 1 7 mmol) を淡褐色固体として得た。
Figure imgf000075_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3420, 2980, 1 770, 1 71 0， 1400, 360， 1 1 60， 1 1 50, 1 090, 890, 720。 1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 1. 1 9 (3 H, t , J = 7. 0Hz) ， 1. 9 6 ( 2 I- 1, m) , 2. 0 6 ( 2 H， m) ， 3. 6 0 ( 2 H, q , J = 7. 1 Hz ) ， 3. 7 9 (2 H, t , J = 6. 8 Hz) ， 4. 6 6 ( 2 H, t , J = 7. 8 Hz) , 4. 84 ( 2 H, s ) ， 7. 7 3 ( 2 H, d d , J = 5. 4 Hz, 3. 0 Hz) , 7. 74 (2 H, m) ， 7. 8 2 (2 H, d d， J = 5. 6 Hz, 3. 2 Hz) ， 8. 1 0 ( 1 H， m) , 9. 0 2 ( 1 H， s ) , 9. 04 ( 1 H, m) 。
(実施例 3 8)
2—エトキシメチル一 1一 （4—フタルイミ ドブチル） — イミダゾ [ 4 , 5— c Ί キノリン一 4—ァミン
2—エトキシメチル一 1— (4—フタルイミ ドブチル） 一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン一 5—ォキシド 0. 5 0 g (1. 1 2mol) を原料として、 実施 例 2 7と同様の方法によって、 下に示す 2—エトキシメチルー 1— (4—フタル ィミ ドブチル） 一 1 //—イミダゾ [4， 5 - c ] キノリン一 4—ァミン 0. 4 5 g (1. 0 1隱 ol) を淡黄白色固体として得た。
Figure imgf000076_0001
のものの分光学的データは以下の通りである
1
I R (KB r ) cm 3 340, 3 1 7 0, 1 7 70, 1 7 1 0, 1 6 20，
1 540, 1 400， 1 08 0, 76 0， 72 0。
丄 H-NMR (CDC I 3) δ (ppm) : 1 · 1 8 (3 H， t， J = 6. 8 Hz) , 1. 9 3 ( 2 H, m) , 2. 0 5 (2H, m) ， 3. 5 8 (2H， q, J = 6. 9 Hz ) ， 3. 7 8 (2 H, t , J = 6. 8 Hz) , 4. 6 1 ( 2 H, t , J = 7. 8 Hz) , 4. 80 (2 H, s) ， 5.45 ( 2 H, b r ) , 7. 28 ( 1 H, t， J = 7.4H z) ， 7.48 ( 1 H, t， J = 7. 6 Hz) ， 7. 72 ( 2 H, d d, J = 5.4 Hz, 3. 0 Hz) ， 7. 79 (1 H， d， J = 8. 6 Hz) , 7. 83 ( 2 H, d d， J = 5. 2 Hz, 3. 2 Hz) , 7. 88 ( 1 H, d， J = 8. 6 Hz) 。
(実施例 39)
1一 （4—アミノブチル） 一 2—エ トキシメチルー 1 /—ィ ミダゾ [ 4， 5 - c] キノリン一 4—ァミン
2—エトキシメチル一 1— (4—フタルイ ミ ドブチル） 一 1 /—イミダゾ [4， 5 - c ] キノ リン一 4—ァミン 0. 44 g (0. 992mmol) をエタノール 20tn 1に溶角？し、 抱水ヒ ドラジン [80%] 0. 30 ml (4. 96mmol) を加え、 4時 間加熱還流した。 反応混合物を濃縮乾固し、 0. 5 N—水酸化ナトリウム水溶液 4 mlを加えて攪拌した。 析出物を濾取して水及びジェチルエーテルで洗浄し、 真 空下乾燥して、 下に示す 1— (4一アミノブチル） 一 2—エトキシメチルー 1 / —ィ ミダゾ [4, 5— c ] キノ リン一 4—ァミン 0. 27 g (0. 86 1國 ol) を黄白色固体として得た。
Figure imgf000077_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
一 1
I R (KB r ) cm 33 1 0, 3 1 30, 1 640， 1 590, 1 530,
1480， 1440, 1 390, 1 090， 750。
H一 NMR (CDC 1 ) 6 (ppm) : 1. 25 ( 3 H, t , J = 7. 2 Hz) , 1. 66 (2H, m) , 2. 04 (2H, m) , 2. 80 (21-1， t , J = 7. 2 Hz ) ， 3. 6 1 ( 2 H, q, J = 6. 9 Hz) , 4. 6 0 ( 2 H, t , J = 8. 2 Hz) ， 4. 8 1 (2 H, s ) ， 5. 4 3 ( 2 H, b r ) , 7. 34 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z) , 7. 5 3 (1 H， t， J = 7. 7Hz) , 7. 8 3 ( 1 H, d， J = 8. 4 Hz) , 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 8. OHz) 。
(実施例 4 0)
1 - (4 - { [α - (2—ジメチルアミノエトキシ） 一 α—フエニル一 一 トル オイル] アミノ } ブチル） 一 1 /J—イ ミダゾ [ 4， 5 - c ] キノ リン一 4—アミ ン
α - (2—ジメチルアミノエトキシ） 一α—フエ二ルー ；？ 一 トルィル酸 0. 4 4 g ( 1. 4 7瞧 ol) をクロ口ホルム 1 Omlに懸濁し、 塩化チォニル 0. 2 lml(2. 94睡01) を加え、 2. 5時間加熱還流した。 反応液を减圧下濃縮し、 酸クロライ ド体の粗生成物を得た。
1一 （4—アミノブチル） 一 イミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 4—ァ ミン 0. 3 8 g ( 1. 4 7mmol) をエタノール 2 2 mlと水 1 5 mlの混合溶媒に溶解 し、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液 1 · 4 7 mlを加えた。 氷冷下、 先に得られた酸 クロライ ド体のクロ口ホルム 5ird懸濁溶液を加え、 2 0分間撹拌した。 反応液を 炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムさらにクロ口ホルム一メタノー ル （1 0 ： 1 (ν/ν)) 混液で抽出した。 有機層を乾燥 （N a 2 S〇4) 後、 溶媒留 去し、 残渣をアルミナカラムク口マトグラフィー （クロロホルム ： メタノール二 2 00 ： 1〜3 0 ： 1 (v/v)) で精製した。 最後にエーテルでトリチュレートして 濾取し、 下に示す 1— (4— { [α - (2—ジメチルアミノエトキシ） 一 a—つ ェニルー p— トルオイル] アミノ } ブチル） — イミダゾ [4， 5— c] キ ノ リンー 4—ァミン 0. 44 g (0. 8 2 Ommol) を微橙白色粉末 （m p ： 1 1 0 〜 1 1 4°C) として得た。
Figure imgf000079_0001
N Nil 2
このものの分光学的データは以下の通りである。
1
I R (KB r ) cm 3 3 3 0， 2 9 5 0, 1 64 0, 1 5 3 0， 1 4 8 0,
1 4 00， 1 3 1 0, 1 2 5 0, 1 1 00, 7 5 0, 7 00。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 1. 7 0 ( 2 H, m) , 2. 0 7 (2 H， m) ， 2. 2 7 (6 H， s ) , 2. 6 0 ( 2 H, t， J = 6. 0 Hz) , 3. 5 0
(2 H, q, J = 6. 6 Hz) , 3. 5 6 ( 2 H, t d, J - 6. OHz, 2. 4 Hz) , 4. 6 0 ( 2 H, t， J = 7. 2 Hz) ， 5. 3 9 ( 1 H, s ) , 5. 6 ( 2 H, b r) ， 6. 1 1 ( 1 H, m) , 7. 2 3— 7. 3 3 ( 6 H, m) , 7. 4 0 (2 H， d, J = 8. 4 Hz) , 7. 4 8 ( 1 H, t , J = 7. 7 Hz) ， 7. 6 3 (2 H， d， J = 8. 4 Hz) ， 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 8. 4 Hz) , 7. 8 3 ( 1 H， s ) , 7. 9 2 ( 1 H, d， J - 8. OHz) 。
(実施例 4 1 )
— 1一 [4 - ( 3— { 4一 [α - ( 2—ジメチルァミノエトキシ) ベンジル] フエ 二ル} プロパノィルァミノ） ブチル] — 1 Η—イミダゾ [4， 5— c] キノ リン 一 4ーァミン
3— { 4 - [a - ( 2—ジメチルアミノエトキシ） ベンジル] フエ二ル} プロ ピオン酸 7 5mg (0. 2 2 9mmol) を原料として、 実施例 2 2と同様の方法によつ て、 下に示す 1一 [4一 (3 - { 4 - [α - (2—ジメチルアミノエトキシ） ベ ンジル 1 フエ二ル} プロパノィルァミノ） ブチル] — 1 /J一イ ミダゾ [4， 5— c ] キノリン一 4—ァミン 3 4mg (0. 0 6 0 2隱。1) 微黄白色粉末として得た c
Figure imgf000080_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 3 3 3 0， 2 9 3 0， 1 6 5 0, 1 5 3 0， 1 4 8 0， 1 4 0 0, 1 2 5 0, 1 1 0 0， 7 5 0, 7 0 0。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 1. 4 7 ( 2 H, m) , 1. 8 9 ( 2 H, m) ， 2. 2 4 (6 H, s ) , 2. 3 9 ( 2 H, t , J = 7. 6 Hz) , 2. 5 6 ( 2 H, t , J = 5. 8 Hz) ， 2. 8 9 (2 H, t , J = 7. 6 Hz) ， 3. 2 3 ( 2 H, d， J = 6. 7 Hz) ， 3. 5 2 ( 2 H， t , J = 5. 8 Hz) , 4. 4 9 ( 2 H, t , J = 7. 0Hz) , 5. 2 9 ( 1 H, s ) ， 5. 3 3 ( 1 H, m) , 5. 4 8 ( 2 H， b r ) , 7. 1 0 ( 2 H， d， J = 8. 0Hz) , 7. 1 6〜 7. 3 6 ( 8 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, t , J = 7. 8 Hz) , 7. 7 9 ( 1 H, s ) , 7. 8 3 ( 1 H, d， J = 8. 4 Hz) , 7. 9 0 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) 。
(実施例 4 2)
1 - (4 - { [ ひ 一 （ 2—ジメチルアミノエトキシ） 一ひ 一フエ二ルー m— トル オイル] アミノ } ブチル） 一 1 /一イミダゾ [4， 5— c ] キノ リン一 4—ァミ ン
a - ( 2—ジメチノレアミノエトキシ） 一 α—フエ二ノレ一 n— トノレィル酸 0 · 2 0 g (0. 6 6 8mmol) を原料として、 実施例 2 2と同様の方法によって、 下に示 す 1 一 （4— { [a - ( 2—ジメチルアミノエトキシ） 一 α—フエ二ルー — ト アミノ } ブチル） 一 1 H—イ ダゾ [4， 5— c ] キノ リン一 4—ァ ン 0. 1 8 g (0. 335mmol) を微黄白色粉末として得た c
Figure imgf000081_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 : 3320, 2950， 1 630, 1 580, 1 530, 1 480， 1 390, 1 250, 1 1 00, 750, 700。
1 H-NMR (CDC 1 ) δ (ppm) ： 1. 73 ( 2 H, m) ， 2. 09 (2 H, m) , 2. 24 (6 H, s ) ， 2. 58 ( 2 H, m) , 3, 5 1 ( 2 H， q， J = 6.6Hz) , 3. 54 ( 2 H, t , J = 5.4 Hz) , 4. 60 ( 2 H, t , J = 7. 2 Hz) ， 5. 38 ( 1 H, s ) , 5.45 ( 2 H， b r ) , 6. 72 ( 1 H， m) , 7. 22— 7.4 1 (8 H， m) , 7. 5 1 ( 1 H， t , J = 7. 7Hz) ， 7. 66 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) ， 7. 82 ( 1 H, d, J = 8. 2 Hz) , 7. 85 ( 1 H, s) ， 7. 88 ( 1 H, s) ， 7. 94 ( 1 H, d, J = 8. 0 Hz) 。
(実施例 43)
1 - (4— { [ひ 一 （3—ジメチルァミノプロボキシ） 一α—フエニル一 ー ト アミノ } ブチル） 一 1 Η—ィミダゾ [4 , 5— c ] キノ リン一 4—ァ ン
a - (3—ジメチグレアミノプロポキシ） 一 α—フエ二ノレ一 p— トノレィル酸 36m g (0. 1 1 5mmol) を原料として、 実施例 22と同様の方法によって、 下に示す
1 - (4— { [ひ 一 （ 3—ジメチルァミノプロボキシ） 一α—フエニル一 —ト ルオイル] ァミノ） ブチル） 一 1 Η—イ ミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 4—ァ ミン 22mg (0. 0399mmol) を白色粉末として得た。
Figure imgf000082_0001
のものの分光学的データは以下の通りである
1
I R (KB cm ： 34 3 0, 3 3 00, 2 9 5 0, 1 64 0, 1 5 3 0,
1 4 8 0, 1 3 9 0, 1 1 00, 7 5 0， 700。
1 H-NMR (CDC 1 3) 6 (ppm) ： 1. 7 0 ( 2 H, m) , 1. 8 2 (2 H, m) , 2. 0 8 (2H, m) , 2. 3 8 ( 2 H, t , J = 7. 6 Hz) ， 3. 5 0 (4 H, m) , 4. 6 0 (2 H, t , J = 7. 2 Hz) , 5. 3 6 ( 1 H， s ) ， 5. 4 6 (2H, b r ) ， 6. 1 1 ( 1 H, m) , 7. 23-7. 3 5 (6 H, m) , 7. 3 9 ( 2 H, d , J = 8. 4Hz) , 7. 4 8 ( 1 H, t , J = 7. 7 Hz) , 7. 64 ( 2 H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 8 1 ( 1 H, d， J = 8. 4 Hz) ， 7. 8 3 ( 1 H, s ) ， 7. 9 2 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz) 。
(実施例 44 )
1 - (4— { [ ひ 一 （2—ジェチルアミノエトキシ） 一 α—フエ二ルー — トル オイル] ァミノ） ブチル） 一 イミダゾ [4， 5— c ] キノ リン一 4—アミ ン
(2—ジェチルァミノエトキシ） 一 ひ 一フエ二ルー p— トルィル酸 0. 1 8 g (0. 5 5 0瞧 ol) を原料として、 実施例 2 2と同様の方法によって、 下に示す 1一 （4一 { [ ひ一 （ 2—ジェチノレアミノエ トキシ） 一 α—フエ二ノレ一 — トノレ オイル] アミノ } ブチル） 一 イミダゾ [4, 5— c ] キノ リン一 4一アミ ン 0. 24 g (0. 4 2 5議。1) を微黄白色粉末として得た。
Figure imgf000083_0001
のものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r cm ： 3 3 2 0, 2 9 8 0， 1 640, 1 5 3 0， 1 400，
1 3 1 0, 1 2 5 0, 1 1 00， 1 0 70, 7 5 0, 700。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 1. 0 1 (6 H, t , J = 7. 0Hz) ， 1. 7 0 ( 2 H, m) , 2. 0 7 ( 2 H, m) ， 2. 5 6 (4 H, q, J = 7. 2H z) ， 2. 7 5 (2H， t， J = 6. 4 Hz) , 3. 5 0 ( 2 H, q, J = 6. 5 Hz) , 3. 54 (2H, t , J = 6. 3 Hz) , 4. 60 (2H, t , J = 7. 2 Hz) , 5. 4 0 ( 1 H, s) ， 5. 4 7 (2 H, b r ) , 6. 1 2 ( 1 H, m) , 7. 2 2— 7. 3 3 (6 H, m) , 7. 4 0 (2 H, d, J = 8. 0 Hz) ， 7. 4 8 ( 1 H, t， J = 7. 6 Hz) , 7. 6 3 (2 H， d， J = 8. 4 Hz) , 7. 8 2 ( 1 H, d, J = 8.
4 Hz) , 7. 8 3 ( 1 H, s) ， 7. 9 2 ( 1 H, d, J =8. 0Hz) 。
(実施例 4 5 )
1 - (6— { [a - (2—ジメチルアミノエトキシ) — ひ一フエニル一 p—トル オイル] アミノ } へキシル） 一 1 H—ィミダゾ [4， 5— c] キノリン一 4—ァ ミン
- ( 2—ジメチノレアミノエトキシ） 一ひ一フエ二ルー p—トルィル酸 0. 1 6 g (0. 5 34mmol) および 1一 （6—ァミノへキシル） 一 イミダゾ [4,
5— c] キノリ ン一 4—ァ ミ ン 0. 1 4 g (0. 4 94mmol) を原料にして、 実施 例 2 2と同様の方法によって、 1 _ (6— { [a- (2—ジメチルアミノエトキ シ） 一 a—フエニノレー p— トノレオイノレ] ア ミノ } へキシノレ） 一 イ ミダゾ [4, 5 - c] キノ リン一 4—ァミン 0. 1 2 g (0. 2 1 2mmol) を微黄白色粉 末として得た。
Figure imgf000084_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm-1 : 3330， 3200， 2940, 1 640, 1 530,
1 400, 1 31 0, 1 1 00， 750, 700。
1 H-NMR (CDC 13) 5 (ppm) ： 1.45 (4 H, m) , 1. 60 (2 H， m) , 2. 01 (2H, m) , 2. 26 (6 H, s) ， 2. 59 (2H， t , J = 6. 0 Hz) , 3.43 (2 H, q, J = 6. 9 Hz) , 3. 56 ( 2 H, t d, J = 6. 0Hz， 2.0 Hz) , 4. 52 ( 2 H， t , J = 7. 2 Hz) ， 5. 39 ( 1 H, s) , 5.46 (2 H, b r ) ， 6. 04 ( 1 H, m) , 7. 22-7. 32 (5 H, m) ， 7. 33 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) , 7.41 (2H, d， J = 8. 0 Hz) , 7. 5
2 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) ， 7. 68 ( 2 H, d， J = 8. 8 Hz) ， 7. 8 0 (1 H, s) , 7.83 ( 1 H, d， J = 8.4 Hz) , 7. 94 ( 1 H, d, J =8.
4 Hz) 。
(実施例 46 )
1 -J4 -_{ [ ひ一 — (2ニジメチルアミノエトキシ） 一 p——トルオイル Ί アミ ノ } ブチル） 一 1 H—ィミダゾ [4， 5— c ] キノリン一 4ーァミン
ひ 一 （2—ジメチルアミノエトキシ） 一 p— トルィル酸 0. 1 3 g (0. 582m mol) を原料として、 実施例 2 2と同様の方法によって、 下に示す 1一 （4一 { [ひ 一 （2—ジメチルアミノエトキシ） 一 ー トルオイル] アミノ } ブチル） 一 1 H—ィミダゾ [4， 5— c ] キノ リン一 4—ァミン 0. 1 4 g ( 0. 3 04 mmo 1) を淡黄白色粉末として得た。
Figure imgf000085_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm~ 1 ： 3 3 6 0, 3 3 00, 3 1 8 0, 2 940, 1 640,
1 5 3 0， 1 4 70, 1 4 00, 1 3 00， 1 1 00， 7 5 0。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 1. 7 2 ( 2 Η, m) , 2. 0 9 ( 2 Η， m) ， 2. 2 7 (6 Η, s ) ， 2. 5 5 ( 2 H, t , J = 5. 8 Hz) ， 3. 5 1 (2 H, q, J = 6. 7 Hz) ， 3. 5 6 (2 H, t , J = 5. 8 Hz) ， 4. 5 7 (2 H， s ) , 4. 6 1 (2H, t , J = 7. 0 Hz) , 5. 4 6 ( 2 H, b r ) , 6. 1 6 (1 H， m) ， 7. 3 0 ( 1 H， t , J = 7. 7 Hz) ， 7. 3 9 ( 2 H, d, J = 8. 2 Hz) , 7. 5 2 ( 1 H, t , J = 7. 8 Hz) ， 7. 6 7 ( 2 H, d, J = 8. 4 Hz) ， 7. 8 3 ( 1 H, d， J = 8. 4 Hz) ， 7. 8 5 ( 1 H, s ) , 7. 94 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) 。
(実施例 4 7 )
1一 { 4 - [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィルァミノ] ブチル } 一 イミダゾ [4, 5— c ] キノ リン一 4—ァミン
4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） 安息香酸 1 3 g (0. 6 2 1瞧。1) を 原料として、 実施例 2 2と同様の方法によって、 下に示す 1一 {4 _ [4 - (2 —ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィルァミノ] ブチル } — 1 H—イ ミダゾ [4, 5— c] キノリ ン一 4—ァミン 0. 14 g (0. 3 1 4mmol) を淡黄白色粉末とし て得た。
Figure imgf000086_0001
.のものの分光学的データは以下の通りである。
一 1
I R ( K B r ) cm ^ ： 3320, 2950， 1 640, 1 530, 1 500, 1400, 1 250, 1 1 80， 1030, 840， 750。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 1. 71 (2H, m) , 2. 09 (2 Η, m) , 2. 34 (6 Η, s ) ， 2. 74 ( 2 Η, t , J = 5. 6 Hz) ， 3. 50 (2 Η, q, J = 6. 7 Hz) ， 4. 1 0 (2 H, t , J = 5. 8 Hz) , 4. 6 1 (2 H, t , J = 7. 0 Hz) ， 5. 45 ( 2 H, b r ) ， 6. 07 ( 1 H, m) ， 6. 9 2 ( 2 H, d， J = 9. 2Hz) , 7. 30 ( 1 H, t , J = 7. 7 Hz) , 7. 5 2 ( 1 H, t， 1 = 7. 7 Hz) ， 7. 65 (2 H, d, J = 9. 2 Hz) ， 7. 83 ( 1 H, d, J = 8.4 Hz) , 7. 84 (1 H, s) ， 7. 94 ( 1 H, d， J = 8. 2 H z) 。
(実施例 48 ) 1 - { 4 - [3 - (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィルァミノ] ブチル } 一 1 /一イミダゾ [4， 5— c] キノリン一 4—ァミン
3— （2—ジメチルアミノエトキシ） 安息香酸 0. 1 8 g (0. 8 50瞧。1) を 原料にして、 実施例 22と同様の方法によって、 下に示す 1— {4— [3— (2 —ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィルァミノ] ブチル } — イミダゾ [4， 5— c] キノリ ンー4—ァミン0. 20 § (0.448mmol) を微黄白色粉末とし て得た。
Figure imgf000087_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (K B r ) cm~ 1 ： 3 3 0 0 , 2 9 5 0 , 1 6 3 0， 1 5 8 0， 1 5 2 0 ,
1 4 8 0 , 1 3 9 0， 1 3 1 0 , 1 2 4 0 , 7 6 0。
1 H-NMR (C D C 1 3) 5 (ppm) ： 1. 7 2 ( 2 H， m) , 2. 0 9 ( 2 H, m) , 2. 3 3 ( 6 H, s ) ， 2. 7 3 ( 2 H, t , J = 5. 6 Hz) ， 3. 5 1
( 2 H, q , J = 6. 7 Hz) , 4. 0 9 ( 2 H, t , J = 5. 6 Hz) ， 4. 6 1 ( 2 H, t , J = 7. 2 Hz) , 5. 4 5 ( 2 H, b r ) ， 6. 1 8 ( 1 H, m) , 7. 0 5 ( 1 H, d d , J = 8. 4 Hz, 2. 6 Hz) , 7. 2 0 ( 1 H, d , J = 8. 2 Hz) ， 7. 2 7— 7. 3 4 ( 3 H， m) , 7. 5 2 ( 1 H, t , J = 7. 7 Hz) , 7. 8 2
( 1 H, d , J = 8. 4 Hz) ， 7. 8 5 ( 1 H, s ) ， 7. 9 4 ( 1 H, d , J = 8.
2 Hz) 。
(実施例 4 9 )
1 - ( 4 - _{ 3 - [ 3 __ ( 2 —ジメチルアミノエトキシ） フエニル] プロパノィ ルァミノ } ブチル） H——ィミダゾ [ 4， 5— c ] —キノリン一 4—ァミン
3— [ 3— ( 2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] プロピオン酸 0. 1 3 g ( 0. 5 4 8mmol) を原料にして、 実施例 2 2と同様の方法によって、 下に示す 1 一 （4— { 3 - [ 3— （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] プロパノィル アミノ } ブチル） 一 イミダゾ [4， 5— c ] キノ リン一 4—ァミン 0. 1 4 g ( 0. 2 9 5mmol) を微黄白色粉末として得た。
Figure imgf000088_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm_ 1 ： 3320, 2950, 1 640, 1 580, 1 530, 1480, 1 390, 1 260， 1 1 50, 760。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 1. 50 ( 2 Η, m) ， 1. 90 (2 H, m) , 2. 3 1 ( 6 H, s ) ， 2.43 ( 2 H, t， J = 7. 6 Hz) ， 2. 69 (2H， t , J = 5. 8 Hz) ， 2. 89 (2H, t， J = 7. 6 Hz) ， 3. 25 (2 H, q , J = 6. 5 Hz) , 4. 0 1 ( 2 H， t， J = 5. 6 Hz) , 4. 52 ( 2 H, t , J = 7. 0Hz) , 5. 38 ( 1 H, m) , 5. 50 ( 2 H, b r ) , 6. 70- 6. 76 (3 H, m) , 7. 1 3 ( 1 H, t , J = 8. 0 Hz) ， 7. 33 ( 1 H, t, J = 7. 6 Hz) ， 7. 53 (1 H， t , J = 7. 6 Hz) ， 7. 80 ( 1 H, s ) ， 7. 83 ( 1 H, d， J - 8. 6 Hz) , 7. 9 1 ( 1 H, d, J = 8.4 Hz) 0
(実施例 50 )
1 - ( 4 - { 3 - [ 4 - ( 2ージメチルアミノエトキシ） 一3—メ トキシフエ二 ル 1 プロパノィルァミノ } ブチル） 1 一イミダゾ [ 4， 5 - c ] キノ リン一
4ーァミン
3 - [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） 一 3—メ トキシフエニル] プロピ オン酸 0. 1 5 g (0. 56 1 mmol) を原料にして、 実施例 22と同様の方法によ つて、 下に示す 1— (4一 { 3 - [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） 一 3— メ トキシフエニル] プロパノィルァミノ } ブチル） 一 1 / /—イ ミダゾ [4, 5 - c] キノ リン _4—ァミン 0. 14 g (0. 277 mmol) を微黄白色粉末として得 た
Figure imgf000089_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1
I R (KB r ) cm 3350, 2950, 1 650, 1 520, 1480,
1400, 1 260， 1 220, 1 140, 1 030， 760。
1 H-NMR (CDC 1 3) 5 (ppm) ： 1. 5 1 ( 2 H, m) ， 1. 9 2 (2 H, m) , 2. 3 2 (6 H， s ) , 2.4 1 ( 2 H, t , J = 7. 6 Hz) , 2. 74 (2H, t， J = 6. 0Hz) ， 2. 87 (2 H, t , J = 7.4 Hz) , 3. 25 (2 H, q, J = 6. 5 Hz) ， 3.82 (3 H, s ) ， 4. 04 ( 2 H, t , J = 6. 2H z) ， 4. 53 (2H, t , J = 7. 2 Hz) , 5. 35 ( 1 H， m) ， 5. 52 (2 H, b r) ， 6. 66 ( 1 H, d , J = 8. 2Hz) , 6. 70 ( 1 H. s ) , 6. 76 ( 1 H, d, J = 8.4 Hz) , 7. 34 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) ， 7. 5 3 ( 1 H, t, J = 7. 8 Hz) , 7. 82 ( 1 H, s ) ， 7. 83 ( 1 H, d， J = 8. OH z) ， 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 8.0Hz) 。 (実施例 5 1 )
1——{4一 _[ 6— _( 2—ジメチルアミノエ—トキシ） 一 2—ナフ トイルァミノ] ブ チル } 一 イミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 4ーァミン
6— (2—ジメチルアミノエトキシ） 一 2—ナフトェ酸 0. 14 g (0. 540m mol) を原料にして、 実施例 22と同様の方法によって、 下に示す 1一 {4一 [6 ― (2—ジメチルアミノエトキシ） 一 2—ナフ トイルァミノ] ブチル } - 1 H- ィミダゾ [4， 5 - c ] キノリン一 4ーァミン 0. 1 5 g (0. 302mmol) を白 色粉末として得た。
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3 2 8 0, 3 1 0 0, 2 9 5 0, 1 6 3 0, 1 5 3 0, 1 4 8 0, 1 4 0 0, 1 3 1 0, 1 2 2 0, 1 0 3 0, 7 5 0。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 1. 7 6 ( 2 Η， m) , 2. 1 2 ( 2
H, m) ， 2. 3 7 (6 H, s ) ， 2. 8 1 ( 2 H, t , J = 5. 6 Hz) ， 3. 5 7 ( 2 H， q, J = 6. 7Hz) , 4. 2 0 (2 H， t , J = 5. 6 Hz) , 4. 6 2 ( 2 H, t , J = 7. 0Hz) , 5. 4 4 ( 2 H, b r ) , 6. 2 9 ( 1 H， m) ， 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 2. 4 Hz) ， 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 9. 2 Hz, 2. 4 Hz) , 7. 2 9 ( 1 H, t， J = 7. 6 Hz) , 7. 5 0 ( 1 H, t , J = 7. 8 Hz) , 7. 7
3 ( 2 H, s ) ， 7. 7 6 ( 1 H, d , J = 9. 2 Hz) ， 7. 8 2 ( 1 H， d , J = 8. 4 Hz) , 7. 8 6 ( 1 H, s ) ， 7. 9 5 ( 1 H, d, J = 8. 2 Hz) , 8. 1
4 ( 1 H, s ) 。
(実施例 5 2 )
1 - (4 - { 4 - [4— (2—ジメチルアミノエトキシ) フエニノ _レ， ベン ィル アミノ } ブチル） 一 1 イミダゾ [4， 5— c ] キノ リン一 4—ァミン
4 - [4 - ( 2—ジメチルァミノエ トキシ） フエニル] 安息香酸 0. 1 5 7 g (0. 5 5隱 ol) を原料として、 実施例 4 0と同様の方法によって、 下に示す 1 ― (4一 { 4 - [4 - ( 2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] ベンゾィルァ ミノ） ブチル） 一 1 一イ ミダゾ [4， 5— c ] キノ リン一 4ーァミン 0. 1 6 6 g (0. 3 1 8mmol) を微黄白色粉末として得た c
Figure imgf000091_0001
.のものの分光学的データは以下の通りである。
1
I R (KB r ) cm 33 1 0, 2940, 1 630， 1 530, 1 4 90,
1 400, 1 250, 1 030, 830, 750。 H-NMR (CDC 1 ) δ (ppm) ： 1. 74 (2 H, m) , 2. 1 1 (2 H， m) ， 2. 36 ( 6 H, s ) , 2. 76 ( 2 H, t , J = 5. 8 Hz) ， 3. 5 3 (2 H, q, J = 6. 5 Hz) , 4. 1 2 ( 2 H, t , J = 5. 6 Hz) , 4. 62 ( 2 H， t , J = 7. 0 Hz) , 5.43 (2 H, s) ， 6. 1 9 ( 1 H, t , J = 6. 0 Hz) , 7. 01 (2 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 30 ( 1 H, t， J = 7. 6 Hz) , 7. 5
2 ( 1 H, t , J = 7. 7 Hz) ， 7. 53 ( 2 H, d， J = 9. 2 Hz) , 7. 5 8 (2H， d， J = 8. 8 Hz) ， 7. 73 (2H， d， J = 8.4 Hz) ， 7. 83 ( 1
H, d， J = 8. 6 Hz) ， 7. 85 ( 1 H， s ) , 7. 94 ( 1 H, d , J = 8.4H z) 。
(実施例 53 )
1— {4一 _[3——（4ージメチノレアミ ノフエニル） プロバノィルァミ ノ ] プチ ル} H—ィミダゾ 「4に 5— c] キノリンー4—ァミン
3 - (4—ジメチルァミノフエニル） プロピオン酸 0. l l g (0. 5 5画。 1) を原料として、 実施例 40と同様の方法によって、 下に示す 1一 （4— [3— (4ージメチルァミノフエニル） プロパノィルァミノ] ブチル } — 1 一イミダ ゾ [4， 5— c] キノリ ン一 4—ァミン 3 9 trig (0. 0905 mmol) を黄白色粉 末として得た。
Figure imgf000092_0001
このものの分光学的データは以下の通りである
1 .
I R (KB cm ： 3320, 2930， 1 640， 1 520， 1480,
1400, 1 350, 1 250， 8 1 0， 760。
1 H-NMR (CD C 13) δ (ppm) ： 1. 50 (2 H, m) ， 1. 89 (2 H, m) ， 2. 4 1 (2 H, t , J = 7.4 Hz) ， 2. 84 (2 H, t， J = 7.6H z) ， 2. 86 (6 H, s ) ， 3. 25 ( 2 H, q, J = 6. 7 Hz) ， 4. 50 (2H, t , J = 7. 2 Hz) , 5. 33 ( 1 H, b r) ， 5.47 (2 H, b r) ， 6. 63 (2 H, q， J = 8. 8 Hz) ， 7. 03 (2 H, d， J = 8. 8 Hz) ， 7. 34 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) , 7. 53 ( 1 H， t , J = 7. 7 Hz) ， 7. 80 ( 1 H, s) ， 7. 83 ( 1 H, d， J = 8.4 Hz) , 7. 91 ( 1 H, d， J = 8. 2Hz) 。 (実施例 5 )
1 - { 4 - [O- (2—ジメチルアミノエチル） ベンジリノ ァミノ ] ブチル } 一 イミダゾ [4， 5 _ c] キノ リン一 4ーァミン O— （2—ジメチルアミノエチル） ベンジル酸 0. 1 65 g (0. 55隱 ol) を原料として、 実施例 4 0と同様の方法によって、 下に示す 1— (4— [O— ( 2—ジメチルアミノエチル） ベンジリルアミノ] ブチル } 一 一イ ミダゾ [4， 5— c] キノリン一 4ーァミン 1 3mg (0. 0242 mmol) を白色粉末と して得た。
Figure imgf000093_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1
R (KB r cm 3330， 321 0, 1 660， 1 640, 1 530，
1 480, 1 390, 1 250， 1 1 00， 760, 700。
1 H-NMR (CDC 13) 5 (ppm) ： 1.60 (2 H, m) ， 1. 85 (2 H, m) ， 2. 25 (6H， s ) ， 2. 50 ( 2 H, t , J = 4. 8 Hz) ， 3. 03 ( 2 H, t， J = 4. 6 Hz) ， 3. 38 (2H， q , J = 6. 3 Hz) , 4.4 1 ( 2 H, t , J - 7. 2Hz) , 5. 5 7 (2 H， b r ) , 7. 2 2— 7. 3 2 ( 6 H, m) ， 7. 32 ( 1 H, t， J = 7. 7 Hz) , 7.42-7.49 (4 H, m) , 7. 53 ( 1 H, t， J = 7. 6 Hz) , 7. 65 ( 1 H, s) , 7. 83 ( 1 H， d, J = 8.4Hz) , 7. 87 ( 1 H, d， J = 8.4 Hz) , 9. 1 2 ( 1 H, b r ) 。 (実施例 55 )
1 - ( 4 - [4 - (4—ジメチルァミノ一 1—フエ二ルー 1—ブテニル） ベンゾ ィルァミノ」 ブチル } 一 イミダゾ [4， 5— cj キノ リン一 4ーァミン
4一 （4—ジメチルァミノ一：！一フエニル一 1ーブテニル） 安息香酸 0. 1 6
2 g (0. 55mmol) をクロ口ホルム 7 mlに溶解し、 塩化チォニル 80 μ 1 ( 1. 1
Ommol) 及び N， N—ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 4時問加熱還流した。 反応液を減圧下に濃縮し、 酸クロライ ド体の粗生成物を得た。
1一 （4—アミノブチル） 一 1 / /—イミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 4ーァ ミン 0. 1 28 g (0. 5 Ommol) をエタノール 7 mlと水 4 mlの混合溶媒に溶解し、
1 N_水酸化ナトリゥム水溶液 0. 55 mlを加えた。 氷冷下、 先に得られた酸ク口 ラィ ド体をク口口ホルム 3 mlに溶解した溶液を滴下し、 30分間撹拌した。 反応 液を炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで 2回抽出し、 乾燥 （N a ^
S OJ 後、 溶媒を留去した。 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム ： メタノ一ル= 200 ： 1〜 30 ： 1 (v/v) ) さらにシリカゲル力ラムクロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =6 ： 1〜4 ： 1 (v/v)) で精製し、 最後にエーテルでトリチュレートして濾取し、 下に示す 1— {4一 [4 - (4一 ジメチルァミノ一 1一フエニル一 1ーブテニル） ベンゾィルァミノ] ブチル } 一
1 Η—ィミダゾ [4， 5 - c ] キノリン _ 4ーァミン 0. 1 52 g (0. 285m mol) (E体、 Z体混合物） を白色粉末として得た。
Figure imgf000094_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
1
I R (KB r cm 3330, 2940, 1 630, 1 530， 1480， 1 390， 1 300， 1 250， 850, 750, 700。
1 H-NMR (CDC 13) 5 (ppm) ： 1. 73 (2 H, m) , 2. 1 0 (2 H, m) , 2. 1 9， 2. 20 (6H， s X 2) , 2. 29 (2H, m) , 2.40 ( 2 H, m) ， 3. 52 ( 2 H, m) ， 4.60, 4.63 ( 2 H, t X 2 , J = 7. 0 Hz, 7. 0 Hz) , 5. 46 ( 2 H, b r) ， 6. 1 2， 6. 1 9 ( 1 H, b r X 2) ， 6. 1 3， 6. 1 8 ( 1 H, t X 2, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz) , 7. 1 6 (2 H， t， J = 8. 1 Hz) , 7. 21-7.41 (6 H， m) ， 7. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 58, 7. 70 ( 2 H, d X 2, J = 8. 8 Hz, 8. OHz) , 7. 82， 7. 83 (1 H, d X 2, J =8.4Hz， 8.4 Hz) ， 7. 84, 7. 86 ( 1 H, s X 2) ， 7. 93, 7. 95 ( 1 H, d X 2, J = 9. OHz, 8.4Hz) 。
(実施例 56 )
1 - { 4— [ 4— _ ( 4―ジメチルァミノー 1—フエ二，
ノ， プチル） 一 1 H—ィミダゾ [4， 5— c] キノリン一 4ーァミ
4 - (4—ジメチルァミノ一 1 _フエニルブチル） 安息香酸 0. 1 64 g (0. 55mraol) を原料として、 実施例 55と同様の方法によって、 下に示す 1— {4 — [4— (4—ジメチルァミノ一 1—フエニルブチル） ベンゾィルァミノ] ブチ ル} 一 1 Η—ィミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 4—ァミン 65mg (0. 1 22m mol) を白色粉末として得た。
Figure imgf000095_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3330, 2940, 1 630, 1 530, 1480, 1400, 1 31 0, 1 250, 760， 700。
1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 1.42 (2 H, m) , 1. 70 (2 H, m) , 2. 07 (4 H, m) , 2. 1 7 (6 H, s ) , 2. 29 (2H, t , J = 7. 2 Hz) , 3.49 (2 H, q, J = 6.4 Hz) ， 3. 93 ( 1 H, t， J = 8, OHz) , 4. 59 (2 H, t , J = 7.4Hz) ， 5. 50 (2H, b r) , 6. 1 1 (1 H， t， J = 5. 6 Hz) , 7. 1 5-7. 3 1 ( 8 H, m) , 7.48 ( 1 H, t , J = 7. 7 Hz) , 7. 60 (2H， d, J = 8. 8 Hz) ， 7. 82 ( 1 H， d， J = 8. 2 Hz) , 7. 83 ( 1 H, s) ， 7. 92 ( 1 H, d， J = 8. 2 Hz) 。
(実施例 57 )
1一 (4 - { 4 - [N- ( 2— メチルアミノエチル） フエニルァミノ] ィルァミノ } ブチル） 一 1 /一イ ミダゾ L 4， 5 _ c」 キノ リン一 4—ァミン
4— [N— （2—ジメチルアミノエチル） フエニルァミノ] 安息香酸 0. 1 5 6 g (0. 5 5瞧 ol) を原料として、 実施例 55と同様の方法によって、 下に示 す 1— (4一 { 4 - [N- ( 2—ジメチルアミノエチル） フエニルァミノ] ベン ゾィルァミノ } ブチル） 一 1 一イ ミダゾ [ 4 , 5 - c ] キノ リン一 4—ァミン 22 mg ( 0. 042 lmmol) を微黄白色粉末として得た。
Figure imgf000096_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 33 1 0, 2940, 1 630, 1 590, 1 530， 1 5 1 0， 1400, 1 290, 1 260， 760， 700。
1 H-NMR (CDC 13) 5 (ppm) : 1. 7 1 ('2 H, m) , 2. 08 (2
H, m) ， 2. 27 (6 H, s ) , 2. 57 ( 2 H, t， J = 7. 6 Hz) ， 3. 50 (2 H, q, J = 6. 5 Hz) ， 3. 86 (2 H, t， J = 7. 6 Hz) , 4. 6 1 ( 2 H, t , J = 7. 2 Hz) , 5. 53 ( 2 H, b r ) , 6. 01 ( 1 H, t , J = 6. 0 Hz) , 6. 7 6 (2H， d， J = 9. 2 Hz) , 7. 1 9 ( 3 H, m) , 7. 3 0 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) , 7. 38 ( 2 H, t , J = 8. 0Hz) , 7. 5 1 ( 1 H, t , J = 7. 8 Hz) ， 7. 5 4 ( 2 H， d， J = 8. 8 Hz) ， 7. 8 2 ( 1 H, d, J = 8. 4 Hz) , 7. 8 5 (1 H， s) , 7. 94 ( 1 H， d, J = 8. 4 Hz) 。
(実施例 5 8 )
1 - (4 - { 4 - [Ν- ( 3—ジメチルァミノプロビル) フエニルァミノ] ベン ィルァミノ } ブチル） 一 1 Η—ィミダゾ [ 4 , 5— c ] キノ リン一 4ーァミン 4 - [Ν- (3—ジメチルァミノプロピル） フエニルァミノ] 安息香酸 0. 1 64 g (0. 5 5mmol) を原料として、 実施例 5 5と同様の方法によって、 下に 示す 1一 （4一 (4 - [N- (3—ジメチルァミノプロピル） フエニルァミノ] ベンゾィルアミノ } ブチル） 一 1 一イミダゾ [4， 5 - c ] キノ リン一 4—ァ ミン 54mg (0. 1 0 1國。1) を淡黄白色粉末として得た。
Figure imgf000097_0001
このものの分光学的データは以下の通りである <
- 1
I R (KB r ) cm ： 3 3 00, 2 940， 1 6 1 0， 1 5 9 0， 1 5 3 0， 1 5 1 0， 1 400， 1 3 1 0, 1 2 5 0, 760。 1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 1. 7 1 (2H, m) , 1. 8 3 (2
H, m) , 2. 08 ( 2 H, m) ， 2. 2 2 (6 H, s ) , 2. 3 3 (2H, t， J = 7. 2 Hz) , 3. 5 0 ( 2 H, m) , 3. 78 (2 H, t， J = 7. 4 Hz) , 4. 6 1 (2 H, t , J = 7. 2 Hz) ， 5. 6 5 (2 H, b r ) , 6. 03 ( 1 H, b r ) ， 6. 7 6 ( 2 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 1 5- 7. 2 2 ( 3 H, m) , 7. 3 1 ( 1 H, t， J = 7. 6 Hz) ， 7. 3 8 (2 H, t , J = 7. 8 Hz) ， 7. 5 2 ( 1 H, t， J = 7. 4 Hz) , 7. 54 ( 2 H, d , J = 8. 8 Hz) ， 7. 83 ( 1 H, d, J = 8. 0 Hz) ， 7. 86 ( 1 H， s ) ， 7. 94 ( 1 H， d， J = 8. 0 Hz) 。
(実施例 59 )
1 - _( 4 - {—[a—— (2—ジメチルァミノエトキシ） _一 a—フエニル一 _p一 トル オイル] ァ ブチル） _— 2—メチル一 1 H—イ ミダゾ [ 4 , — 5— c ] キノ リ ンー 4ーァミン a - (2—ジメチルアミノエトキシ） — a—フエ二ルー p—トルィル酸 6 7mg (0. 224mmol) と 1一 （4—アミノブチル） _ 2—メチル一 1 イ ミダゾ [4 , 5— c] キノ リンー4ーァミン5 51118 (0. 204 mmol) を原料として、 実施例 5 5と同様の方法によって、 下に示す 1一 （4— { [a - (2—ジメチル アミノエトキシ） 一ひ一フエ二ルー p—トルオイル] ァミノ } ブチル） 一 2—メ チル一 1 H—イ ミダゾ [4， 5— c] キノリン一 4ーァミン 36mg (0. 065 3mmol) を微黄白色粉末として得た。
Figure imgf000098_0001
.のものの分光学的データは以下の通りである,
一 1
I R (KB r ) cm 3320, 2940, 1 630， 1 540, 1480,
430， 1 380, 1 3 1 0， 1 1 00， 750， 700。
1
H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) ： 1. 77 (2 H, 2. 02 ( 2
H, m) , 2. 27 (6 H, s ) ， 2. 60 ( 2 H, t , J = 5. 8 Hz) , 2. 65 (3 H, s ) ， 3. 50 (2 H, q, J - 6. 7 Hz) ， 3. 56 ( 2 H, t d， J = 6. 0 Hz, 2.4 Hz) , 4. 50 ( 2 H, t, J = 7. 6 Hz) , 5. 39 ( 1 H, s) ， 5. 54 (2 H, b r ) , 6. 1 3 ( 1 H, t , J = 5. 8 Hz) , 7. 2 2-7. 34 (6 H, m) ， 7. 4 1 (2H, d, J = 8. 4 Hz) ， 7. 4 5 ( 1 H, t , J = 7. 8 Hz) ， 7. 6 3 ( 2 H, d, J = 8. OHz) ， 7. 8 1 ( 1 H， d , J = 8. 4 H z) , 7. 8 9 (1 H, d， J = 8. OHz) 。
(実施例 6 0)
1 - (4一 ( [α - (2—ジメチルアミノエ トキシ） 一 α—フエニル一 トル オイル] アミノ } ブチル） 一 2—ェ トキシメチルー 1 _イ ミダゾ [4. _ 5 - c ] キノ リン一 4ーァミン
a - ( 2—ジメチルアミノエトキシ） 一 α—フエニル一 p— トルィル酸 0. 1 6 5 g (0. 5 5mmol) と 1— (4—アミノブチル） 一 2—エ トキシメチル一 1 //—イ ミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 4—ァミン 0. 1 5 7 g (0. 5 0 mmo 1) を原料として、 実施例 5 5と同様の方法によって、 下に示す 1— (4一 { [ 一 （2—ジメチルアミノエトキシ） 一ひ一フエニル一 — トルオイル] ァミノ ブチル） 一 2—エトキシメチル一 1 一イミダゾ [4, 5— c] キノ リン一 4 ァミン 0. 1 28 g (0. 2 1 5瞧。1) を微黄白色粉末として得た。
Figure imgf000099_0001
このものの分光学的データは以下の通りである。
I R (KB r ) cm— 1 ： 3 3 00, 2 94 0, 1 6 3 0， 1 540, 1 48 0, 1 44 0, 1 3 9 0, 1 3 1 0, 1 1 00, 76 0, 700。
H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 1. 20 (3 H, t， J = 7. OHz) , 1. 8 2 ( 2 H, m) , 2. 0 7 ( 2 H, m) , 2. 2 7 ( 6 H, s ) ， 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 6. 0Hz) , 3. 52 (2 H, q , J = 6.4 Hz) ， 3. 56 ( 2 H， t d, J = 5. 9 Hz, 2. 5 Hz) , 3. 59 (2 H, q, J = 7. 1 Hz) , 4. 6 2 (2H， t, J = 8.0 Hz) , 4. 79 (2H， s) , 5. 39 ( 1 H， s) ， 5. 5 0 (2H， b r) ， 6. 1 8 ( 1 H, t , J = 5. 9Hz) , 7. 2 2〜7. 34 (6H, m) ， 7.40 (2 H, d, J = 8.4 Hz) ， 7.46 ( 1 H, t , J = 7. 7 Hz) , 7. 64 ( 2 H, d , J = 8. 4 Hz) , 7. 80 ( 1 H， d， J = 8.4H z) ， 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 8. OHz) 。
(実施例 6 1 )
実施例 40の化合物の 0. 2%軟膏の作製
製剤：本発明の化合物を含有する軟膏を以下の方法により調製した。
実施例 40化合物 0. 02 g
ソルビタンモノラウレート （S P— 20) 2. 0 g
白色ヮセリン 7. 98 g
全量 1 0. 0 g
80°Cに加熱した S P— 20 2 に本発明化合物 0. 02 gを加え撹拌溶解し た。 別に加熱溶解 （80°C) しておいた白色ワセリン 7. 98 gを加え、 撹拌しな がら室温冷却した。
(実施例 62 )
実施例 40の化合物の 2 %軟膏の作製
製剤：本発明の化合物を含有する軟膏を以下の方法により調製した。
実施例 40化合物 0. 2 g
ソルビタンモノラウレ一ト （S P— 20) 2. 0 g
白色ヮセリン 7. 8 g
全量 1 0. 0 g
80°Cに加熱した S P— 20 2 gに本発明化合物 0. 2 gを加え撹拌溶解した。 別に加熱溶解 （80°C) しておいた白色ワセリン 7. 8 gを加え、 撹拌しながら室 温冷却した。
(比較例 1 )
2%ィ ミキモド軟膏の作製
80°Cに加熱したイソステアリン酸 5 gに米国特許 49888 1 5に記載の方 法で合成したィミキモ ド 0. 5 gを加え攪拌溶解した。 これに、 加熱溶解 （ 8 0°C) しておいた白色ワセリン 1 9. 5 gを加え、 攪拌しながら室温冷却した。
(比較例 2)
吉草酸ベタメタゾンの外用剤
0. 1 2%リンデロン V軟膏 （塩野義製薬） をそのまま使用した。
(実施例 63 )
インタ一フエ口ン誘起能の測定
(試験方法）
①単核球細胞分画の調整
ヒ ト 3人 （成人女性） から採血した末梢血を、 直ちにリューコプレップ （リン パ球分離用チューブ FALCON ) 1本あたり 8mlずつ分注した。 このリューコプレ ップを遠心分離 （BECKMAN CS-6KR 20°C 300 Orpm 30分） した後、 単核球 層を回収した。 単核球層は RPMI- 1640培地 （1 0% fetal calf serum, penicilli n - streptomycin含有 以下 RPMI- 1640培地） により 2回洗浄した後、 RPMI- 1640培 地で細胞濃度 1. 3 X 1 06 cells 1に調製した。
②各被験薬物の調整
本発明化合物は DMS0で溶解し RPMI-1640培地に添加した。 薬物濃度は 40 μ M, 1 2. 8 μ Μ, 4 μΜ, 1. 28 μΜ に調製した。
③インターフ ロン誘起実験
96 wellプレート （CORNING) に上記に示した方法で調製した細胞 （1. 3 X 1 0 6 cells/ml) を 1 wel 1あたり 1 5 0 μ 1入れた。 さらに、 上記に示した方法で 調製した薬物を 5 0 μ ΐ加え、 C O 2インキュベター内で I F N-ひの場合は 2 4 時間そして I F N- yの場合は 9 6時間培養した （薬物濃度： final 1 0 μ Μ, 3. 2 μ 1 μ Μ, 0. 3 2 M DMS0濃度： final 0. 0 5〜 0. 1 %) 。 培養終了後、 細胞懸濁液をマイク口チューブに移し、 8 0 0 Orpmで 1 0分問、 遠心して上清を 回収した。 回収した上清は、 ヒ トインタ一フエロン -ひ測定キッ ト （大塚製薬） と ヒ トインタ一フエロン- γ測定キッ ト （BioSource International) を使用して ELI SA法で I F N量を定量した。
(結果）
イミキモドと実施例化合物のヒ ト末梢血単核球からのインターフエ口ン誘起活 性を表 1、 2に示す。
実施例化合物の多くはィミキモドと同等以上のインターフェロン誘起活性を示 した。 特に実施例 4 0の化合物はィミキモドと比較して I F N-aと I F N- γ誘 起能で約 1 0 0倍強い活性を示した。
0
ヒ ト細胞におけるインターフェロン一 f¾の誘導
Figure imgf000103_0001
DMSO (溶媒対照） は 0.1〜0.7(IU ral)
polyl： Cは lOO/zg/mlで 10.0 IU/mlの IFN- αを誘起した 表 2 ヒ ト細胞におけるインターフェロン一 Ύ
Figure imgf000104_0001
DM SO (溶媒対照) は 314.4〜590.2pg/ml
Con A 10 zg/mlは 4396.8〜2017· 1 pg/mlの IFN - γを誘起した
(実施例 64 )
皮膚好酸球浸潤抑制作用
(1) 試験方法
動物は 4週齢の Balbんマウス （雄） を日本クレア （株） より購入し室温 23土 2°C、 湿度 50 ± 10 % (照明時間 （8 ： 00- 20 ： 00) ) の条件下で 1週 間以上の馴化期間の後に実験に供した。 実験はすべて非絶食下で行い、 被験物投 与後の実験期間中は自由に水及び飼料を摂取させた （実験時の体重： 1 8〜32 g ) 。
①感作及び惹起
タンパク量 1 O mg相当のダニ抽出物- Dp (コスモバイオ ） に R O水 3 . 8 ml、 生 理食塩水 1 . 2 m lを加えタンパク質量 2 mg/m lの溶液 （原液） を調製した。 原液を 生理食塩水にてタンパク質量 5 0 0 / g/mlに調製した溶液に百日せき菌液を 4 0 分の 1容量添加したものを感作溶液とした。 感作はマイジ工クタ一 （テルモ社 製） を用い、 マウスの頸部の皮下にこの溶液を 2 0 0 μ ΐ投与することによって行 つた。 この感作方法で初回感作を含め 7日おきに 3回感作を行った。 惹起は初回 感作 2 1 日後に、 0 · 9 %塩化ナトリゥム水溶液で 2 0 0 μ g /mlのタンハク濃度 に調製したダニ抗原溶液を背部皮内にマイジエタター （テルモ社製） を用いて 5 0 μ 1投与することによって行った。
②皮膚回収及び病理標本の観察
惹起 4 8時間後に頸椎脱臼によりマウスを屠殺し背部の皮膚を剥ぎ取り、 マー キングした部分を中心に 1 cm四方に皮膚を切断した。 回収した皮膚は 1 0 %中性 ホルマリン緩衝液 （コーユングの 1 5 m l遠沈管使用） に入れ 1 日以上室温に放置 して固定した。 固定した皮膚は、 常法にしたがってバラフイン切片作成後、 ルナ 染色を施した （切り出しは体軸に対し垂直方向に皮膚サンプルの中央と頭側 2睡 上方の 2ケ所で行った） 。 標本の観察は光学顕微鏡 （4 0 0倍） で、 1切片 l cm 当たりの好酸球数を計測した。
薬剤 （被験化合物） による抑制は以下の式から算出した。
抑制率 （％) = { (基材投与群の好酸球数一被験化合物投与群の好酸球数） / 基材投与群の好酸球数） } X 1 0 0
③各被験薬物の調製
- 2 %ィミキモド軟膏の作成： 8 0 °C に加熱したィソステアリン酸 5 gに米国 特許 4 9 8 8 8 1 5に記載の方法に準じて合成したィミキモド 0 . 5 gを加え攪拌 溶解した。 これに、 加熱溶解 （8 0°C) しておいた白色ワセリン 1 9. 5 gを加え、 攪拌しながら室温冷却した。
.実施例 40の化合物の 0. 2 %軟膏の作製：実施例 6 1の方法により作成した。 '吉草酸ベタメタゾンの外用剤： 0. 1 2%リンデロン V軟膏 （塩野義製薬） を そのまま使用した。
④薬物投与方法
経皮投与 （密封包帯法： Occlusive dressing technique (ODT) )
マウスをエーテル麻酔した後背部中央を電気バリカンで皮膚を傷つけないよう に除毛した。 背部中央の惹起箇所にあたる部分にあらかじめ油性インクで印を付 けた。 薬剤 （被験化合物） の塗布は、 背部の印をつけた部分を中心に前投与では 3cm四方に、 ダニ惹起後は惹起部分を中心に 2cm四方に塗布した。 さらに、 塗布 部を覆うようにラップをのせ伸縮性テープ （Johnson & Johnson MEDICAL INC：ェ ラスコチン） で固定した。 対照群は基材のみを塗布した。
投与量は一匹当たり 5 Omgとし、 投与スケジュールは以下に示したように惹起 前日より 4日間連投した。
惹起前々日 — 惹起日 （惹起直後） ― 惹起翌日 （計 3回）
(2) 結果
2 %ィミキモド軟膏、 実施例 4 0の化合物の 2 %軟膏、 0. 1 2 %吉草酸ベタメ タゾン軟膏の各被験薬物のダニ惹起マウス皮膚好酸球浸潤反応に対する抑制効果 を表 3に示す。 実施例 4 0の化合物の軟膏は好酸球浸潤を吉草酸ベタメタゾン軟 膏と同等に抑制した。 05
Figure imgf000107_0001
惹起 2日後の好酸球数を各群 mean土 S.D.で示した
(実施例 65 )
経皮吸収性
(1) 試験方法
動物は 4週齢のへアレスマウス （雄） を日本クレア （株） より購入し 1週間の 馴化期間の後実験に供した。 経皮吸収性実験は引間知広らの方法 （薬剤学， Vol.55 (2), 122-126, 1995) に準じて行った。 マウスの背部皮膚を無傷の皮膚 （インタク トスキン） 状態で切り取り、 縦型 2セル型膜透過実験装置 （VIDREZX) に取り付け た。 イミキモドおよび被験化合物の 2%軟膏 （30 Omg) をドナ一セ^^の皮膚上 に加え、 レセプターセルにはペニシリン （50U/ml) とス トレプトマイシン （5 0 Mg/ml) を含む PB Sを満たした。 レセプター溶液を一定温度 （37°C) に保 ち、 透過実験を行った。 経時的にサンプル口から 1 00 μ 1サンプリングし、 HP LC法により薬物を定量した。 この結果より薬物皮膚透過速度を求めた。 ( 2 ) 結果
表 4に示すように実施例 4 0化合物の 2 %軟膏のへアレスマウス皮膚における 薬物透過速度はインタク トスキンで 2 %イミキモド軟膏の約 1 4倍程度速いこと が確認された。 表 4 皮膚透過性
Figure imgf000108_0001
産業上の利用可能性
上述した通り、 本発明により新規なアミ ド誘導体が得られる。 本発明のアミ ド 誘導体は強力なインターフェロン （α、 γ ) 誘起作用と優れた経皮吸収性を有し、 各種腫瘍、 ウィルス性疾患そして特に皮膚好酸球浸潤抑制効果によりアトピー性 皮膚炎などのァレルギ一性炎症疾患の治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式 Iで示されるアミ ド誘導体、 およびその医薬的に許容しうる酸付加塩 である。
R1R2N'-(CH2)g-(X)h-(CH2)i- (Z) 1— (CH2)m— CONH-
Figure imgf000109_0001
( I )
式 I中、 R iおよび R 2は炭素数 1から 6の分岐していてもよいアルキル基を 表し、 また と R 2は一つになって環を形成していてもよく、
R iまたは R 2のどちら力が、 X、 Yあるいはメチレン鎖中の任意の原子と一 つになって環を形成していてもよい。
Xおよび Yは独立して、 酸素原子、 S (0)p ( pは 0から 2の整数を表 す。 ） 、 NR4、 CR 5 = CR 6、 CR 7 R8あるいは置換されていてもよいフエ 二レン基を表す。 ここで、 R4、 R 5、 R6、 R 7および R 8は独立して、 水素原 子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノあるいはジ低 級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 置換 されていてもよい芳香環基、 あるいは置換されていてもよい複素環基を表す。
Zは芳香環または複素環を表し、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ 基あるいはハロゲンのような置換基を有していてもよい。
R 3は水素原子、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フエ ニル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノ あるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコキ シカルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。
g、 iおよび kは独立して 0から 6の整数を表し、 h、 iおよび 1は独立し て 0または 1を表し、 mは 0から 5の整数を、 nは 2から 1 2の整数を表す。
2. 請求の範囲第 1項に記載のアミ ド誘導体を含有する医薬製剤。
3. 下記式 IIで示される合成中間体。
H„N-
Figure imgf000110_0001
(Π)
式 II中、 R 3， は、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フ ェニル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ甚、 モ ノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコ キシカルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。 nは 2から 1 2の整数を表す。
4. 下記式 IIIで示される合成中間体。
H9N-
Figure imgf000110_0002
(m)
式 III中、 R3' は、 置換されていてもよいフヱニル基、 低級アルキル基 （フ ェニル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モ ノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコ キシカルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。 nは 2から 1 2の整数を表す。
5 . 下記式 IVで示される合成中問体。
R9R10N -
Figure imgf000111_0001
式 IV中、 1^ 9ぉょび 1 0は、 R 9が水素原子のとき、 R 1 0は、 炭素鎖の炭 〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8 で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベン ゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエ二 ルアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあ るレ、はメ トキシ置換基を有していてもよいフエノキシアルカノィル基、 炭素鎖の 炭素数 1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の炭 素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、 あるいは 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換 基を有していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。
また、 R 9、 R ] 0がーつになってハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基 を有していてもよい芳香族環状ィミ ドを形成する。
R 3 ' は、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フエニル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノあるいは ジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコキシカルボ ニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。
nは 2から 1 2の整数を表す。
6 . 下記式 Vで示される合成中間体。
Figure imgf000112_0001
(V)
式 V中、 9ぉょび尺 1 0は、 R 9が水素原子のとき、 R 1 0は、 炭素鎖の炭 素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8 で分岐鎖を有していてもよぃハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8でベン ゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエ二 ルアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあ るいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエノキシアルカノィル基、 炭素鎖の 炭素数 1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の炭 素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、 あるいは 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換 基を有していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。
また、 R 9、 R丄 0がーつになってハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基 を有していてもよい芳香族環状ィミ ドを形成する。
R 3 ' は、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フエニル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノあるいは ジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコキシカルボ ニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。
nは 2から 1 2の整数を表す。
7 . 下記式 VIで示される合成中間体。
Figure imgf000113_0001
(VI)
式 VI中、 1^ 9ぉょび1¾ 1 0は、 R 9が水素原子のとき、 R 1 0は、 炭素鎖の炭 素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8 で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベン ゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエ二 ルアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあ るいはメ トキシ置換基を有していてもよいフヱノキシアルカノィル基、 炭素鎖の 炭素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の炭 素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、 あるいは 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換 基を有していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。
また、 R 9、 R 0がーつになってハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基 を有していてもよい芳香族環状イミ ドを形成する。
R 3は、 水素原子、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フ ェニル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モ ノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコ キシカルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。
nは 2から 1 2の整数を表す。
8 . 下記式 VI Iで示される合成中間体。
R9R1 0N -
D
Figure imgf000114_0001
0
(vn) 式 VI I中、 1¾ 9ぉょび1^ 1 0は、 R 9が水素原子のとき、 R 1 0は、 炭素鎖の炭 素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8 で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8でベン ゼン環上にハロゲン、 二トロあるいはメ トキ 置換基を有していてもよいフエ二 ルアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあ るいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエノキシアルカノィル基、 炭素鎖の 炭素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の炭 素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、 あるいは 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換 基を有していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。
また、 R 9、 R丄 0が一つになってハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基 を有していてもよい芳香族環状イミ ドを形成する。
R 3は、 水素原子、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フ ェニル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モ ノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコ キシカルボニル基で置換されていてもよい。 ） を表す。
nは 2から 1 2の整数を表す。 1 1 3
9 . 下記式 VI 11で示される合成中間体。
Figure imgf000115_0001
式 VI I I中、 1¾ 9ぉょび1^ 1 0は、 R 9が水素原子のとき、 R 1 0は、 炭素鎖の 炭素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよぃハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8でべ ンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエ 二ルアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロ あるいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエノキシアルカノィル基、 炭素鎖 の炭素数 1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の 炭素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、 あるレヽ は炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置 換基を有していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。
また、 R 9、 R 0がーつになってハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基 を有していてもよい芳香族環状ィミ ドを形成する。
R 3は、 水素原子、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルキル基 （フ ェニル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モ ノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、 カルボキシル基、 あるいは低級アルコ キシカルボニル基で置換されていてもよい。 ) を表す。
nは 2から 1 2の整数を表す。
1 0 . 下記式 IXで示される合成中間体。
Figure imgf000116_0001
(K)
式 IX中、 9ぉょび1^ 1 0は、 R 9が水素原子のとき、 R 1 ()は、 炭素鎖の炭 素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8 で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜 8でベン ゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエ二 ルアルカノィル基、 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあ るいはメ トキシ置換基を有していてもよいフエノキシアルカノィル基、 炭素鎖の 炭素数 1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 炭素鎖の炭 素数 1〜 8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、 あるいは 炭素鎖の炭素数 1〜8でベンゼン環上にハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換 基を有していてもよいフエニルアルコキシカルボ二ル基を表す。 また、 R 9、 R 1 0が一つになってハロゲン、 ニトロあるいはメ トキシ置換基を有していてもよ い芳香族環状ィミ ドを形成する。
nは 2から 1 2の整数を表す。
PCT/JP1998/000005 1997-01-09 1998-01-06 Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese WO1998030562A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53073598A JP4101302B2 (ja) 1997-01-09 1998-01-06 新規アミド誘導体および合成中間体
US09/171,521 US6069149A (en) 1997-01-09 1998-01-06 Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
EP98900159A EP0894797A4 (en) 1997-01-09 1998-01-06 NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP237597 1997-01-09
JP9/2375 1997-01-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998030562A1 true WO1998030562A1 (fr) 1998-07-16

Family

ID=11527513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/000005 WO1998030562A1 (fr) 1997-01-09 1998-01-06 Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese

Country Status (4)

Country Link
US (1) US6069149A (ja)
EP (1) EP0894797A4 (ja)
JP (1) JP4101302B2 (ja)
WO (1) WO1998030562A1 (ja)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000009506A1 (fr) * 1998-08-12 2000-02-24 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de 1h-imidazopyridine
WO2000076505A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
JP2005534636A (ja) * 2002-05-21 2005-11-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体
US7026479B2 (en) * 2001-08-01 2006-04-11 Lee Terence Boulton Process for the production of quinazolines
JP2007511576A (ja) * 2003-11-21 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体
KR100781428B1 (ko) * 1999-06-10 2007-12-03 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 술폰아미드 및 술파미드 치환된 이미다조퀴놀린
US7393859B2 (en) 1999-06-10 2008-07-01 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide substituted imidazoquinolines
JP2009514953A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
US7687628B2 (en) * 2003-10-01 2010-03-30 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing 4-amino-1H-imidazo(4,5-c)quinolines and acid addition salts thereof
JP2011515436A (ja) * 2008-03-24 2011-05-19 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 新規の置換イミダゾキノリン
CZ303462B6 (cs) * 2000-12-08 2012-09-26 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
US8691837B2 (en) 2003-11-25 2014-04-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP2018526422A (ja) * 2015-09-14 2018-09-13 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) * 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
EP1438958A1 (en) * 1999-06-10 2004-07-21 3M Innovative Properties Company Carbamate substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US6316475B1 (en) * 2000-11-17 2001-11-13 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
AU3249802A (en) * 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
AU2006216669A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
WO2003020889A2 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
US20040014779A1 (en) * 2001-11-16 2004-01-22 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and toll-like recptor pathways
CA2467828C (en) * 2001-11-29 2011-10-04 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
SI1478327T1 (sl) * 2002-02-22 2015-08-31 Meda Ab Metoda za zmanjšanje in zdravljenje imunosupresije, inducirane z UV-B
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
WO2004032829A2 (en) 2002-08-15 2004-04-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US6818650B2 (en) * 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
EP1590348A1 (en) 2002-12-20 2005-11-02 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2517655A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
US8426457B2 (en) * 2003-03-13 2013-04-23 Medicis Pharmaceutical Corporation Methods of improving skin quality
AU2004220465A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2005012488A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
WO2005016275A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
WO2005018556A2 (en) 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
AU2004266657B2 (en) * 2003-08-14 2009-07-02 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
ES2406730T3 (es) 2003-08-27 2013-06-07 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
EP1680080A4 (en) * 2003-10-31 2007-10-31 3M Innovative Properties Co NEUTROPHILIC ACTIVATION THROUGH COMPOUNDS TO MODIFY THE IMMUNE RESPONSE
WO2005048945A2 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
AR048289A1 (es) * 2003-12-04 2006-04-19 3M Innovative Properties Co Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos.
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
ES2665342T3 (es) 2004-03-15 2018-04-25 Meda Ab Formulaciones y métodos para modificadores de la respuesta inmune
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
AU2005244260B2 (en) * 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CN101426524A (zh) * 2004-04-28 2009-05-06 3M创新有限公司 用于粘膜接种疫苗的组合物和方法
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
HUE026644T2 (en) 2004-05-28 2016-07-28 Oryxe Mixture for transdermal administration of low and high molecular weight compounds
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
JP5128940B2 (ja) * 2004-06-18 2013-01-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
EP1786450A4 (en) * 2004-08-27 2009-11-11 3M Innovative Properties Co HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS
JP5209312B2 (ja) * 2004-09-02 2013-06-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
US20070243215A1 (en) * 2004-10-08 2007-10-18 Miller Richard L Adjuvant for Dna Vaccines
AU2005321912B2 (en) 2004-12-30 2012-04-05 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
US20080318998A1 (en) 2005-02-09 2008-12-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
WO2006086634A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
US8658666B2 (en) 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
EP1851224A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
JP2008538203A (ja) 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
AU2006216798A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
CA2602098A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Graceway Pharmaceuticals, Llc Method of treating actinic keratosis
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US20080193474A1 (en) * 2005-04-25 2008-08-14 Griesgraber George W Immunostimulatory Compositions
JP2009507856A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバマート誘導体ならびに方法
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US7718716B2 (en) * 2005-10-14 2010-05-18 3M Innovative Properties Company Chromonic nanoparticles containing bioactive compounds
US7629027B2 (en) * 2005-10-14 2009-12-08 3M Innovative Properties Company Method for making chromonic nanoparticles
US20070100146A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-03 Trevor Dzwiniel Process for the preparation of imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amines
US20070128291A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Tokie Jeffrey H Method and Apparatus for Forming Chromonic Nanoparticles
US7807661B2 (en) * 2005-12-08 2010-10-05 3M Innovative Properties Company Silver ion releasing articles and methods of manufacture
US8951528B2 (en) * 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US20070275185A1 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 3M Innovative Properties Company Method of making ordered nanostructured layers
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20080149123A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
HUE033901T2 (en) 2010-08-17 2018-01-29 3M Innovative Properties Co Formulations and formulations for lipidized immune response modifying compounds and related processes
CA2838158C (en) 2011-06-03 2019-07-16 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
JP6415979B2 (ja) 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体
HUE051988T2 (hu) 2013-01-07 2021-04-28 Univ Pennsylvania Készítmények és eljárások bõr T-sejt lymphoma kezelésére
AU2016317637B2 (en) 2015-08-31 2019-01-31 Solventum Intellectual Properties Company Guanidine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds
US10118925B2 (en) 2015-08-31 2018-11-06 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups
EP3349717A4 (en) 2015-09-17 2019-04-17 JRX Biotechnology, Inc. APPROACHES TO IMPROVE HYDRATION OR HUMIDIFICATION OF THE SKIN
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
EP3484518B1 (en) 2016-07-07 2024-08-14 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Antibody adjuvant conjugates
EP3554550A1 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Bolt Biotherapeutics, Inc. Antibody adjuvant conjugates
WO2018160552A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 3M Innovative Properties Company IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS
IL302880A (en) 2017-04-04 2023-07-01 Avidea Tech Inc Peptide-based ingredients, production methods, and their uses for inducing an immune response
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
SG11202007518RA (en) 2018-02-28 2020-09-29 Pfizer Il-15 variants and uses thereof
SG11202010580TA (en) 2018-05-23 2020-12-30 Pfizer Antibodies specific for cd3 and uses thereof
KR102584675B1 (ko) 2018-05-23 2023-10-05 화이자 인코포레이티드 GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN113993549A (zh) 2019-03-15 2022-01-28 博尔特生物治疗药物有限公司 靶向her2的免疫缀合物
WO2021124073A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof
KR20230022246A (ko) 2020-07-17 2023-02-14 화이자 인코포레이티드 치료 항체 및 그의 용도
CN113061095B (zh) * 2021-03-10 2022-01-11 宁波三生生物科技股份有限公司 一种盐酸地那维林的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60123488A (ja) * 1983-11-18 1985-07-02 ライカー　ラボラトリース　インコーポレーテツド １ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｃ〕キノリン類および１ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｃ〕キノリン‐４‐アミン類
US4689338A (en) * 1983-11-18 1987-08-25 Riker Laboratories, Inc. 1H-Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and antiviral use
JPH09208584A (ja) * 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4698338A (en) * 1986-02-19 1987-10-06 Eli Lilly And Company 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins
US5756747A (en) * 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) * 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
TW304166B (ja) * 1993-12-29 1997-05-01 Nippon Iji Butsuri Kk
JPH09208854A (ja) * 1996-01-30 1997-08-12 Meguro Kagaku Kogyo Kk 補修塗料及び補修塗装方法
JPH09208574A (ja) * 1996-02-08 1997-08-12 Mitsui Toatsu Chem Inc ビスクマリン化合物およびその用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60123488A (ja) * 1983-11-18 1985-07-02 ライカー　ラボラトリース　インコーポレーテツド １ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｃ〕キノリン類および１ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｃ〕キノリン‐４‐アミン類
US4689338A (en) * 1983-11-18 1987-08-25 Riker Laboratories, Inc. 1H-Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and antiviral use
JPH09208584A (ja) * 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0894797A4 *

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6518265B1 (en) 1998-08-12 2003-02-11 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1H-imidazopyridine derivatives
WO2000009506A1 (fr) * 1998-08-12 2000-02-24 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de 1h-imidazopyridine
US7393859B2 (en) 1999-06-10 2008-07-01 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide substituted imidazoquinolines
WO2000076505A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
CN1353609B (zh) * 1999-06-10 2011-07-13 3M创新有限公司 酰胺取代的咪唑并喹啉
KR100781428B1 (ko) * 1999-06-10 2007-12-03 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 술폰아미드 및 술파미드 치환된 이미다조퀴놀린
CZ303462B6 (cs) * 2000-12-08 2012-09-26 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
US7026479B2 (en) * 2001-08-01 2006-04-11 Lee Terence Boulton Process for the production of quinazolines
JP4707389B2 (ja) * 2002-05-21 2011-06-22 ノバルティス アーゲー プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体
JP2005534636A (ja) * 2002-05-21 2005-11-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体
US7687628B2 (en) * 2003-10-01 2010-03-30 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing 4-amino-1H-imidazo(4,5-c)quinolines and acid addition salts thereof
US8080662B2 (en) 2003-10-01 2011-12-20 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing 4-amino-1H-imidazo (4,5-c) quinolines and acid addition salts thereof
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
JP2007511576A (ja) * 2003-11-21 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体
US8691837B2 (en) 2003-11-25 2014-04-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
US10071156B2 (en) 2005-02-04 2018-09-11 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP2009514953A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
JP2011515436A (ja) * 2008-03-24 2011-05-19 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 新規の置換イミダゾキノリン
JP2014043458A (ja) * 2008-03-24 2014-03-13 4Sc Discovery Gmbh 新規の置換イミダゾキノリン
JP2018526422A (ja) * 2015-09-14 2018-09-13 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP4101302B2 (ja) 2008-06-18
EP0894797A4 (en) 2001-08-16
EP0894797A1 (en) 1999-02-03
US6069149A (en) 2000-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1998030562A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;amide et intermediaires utilises pour leur synthese
CN108290893B (zh) 二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途
JPH09208584A (ja) アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
TWI232859B (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
JP6999639B2 (ja) 置換ジアザヘテロ－二環式化合物およびそれらの使用
JP3391796B2 (ja) 新規化合物、その製法および抗腫瘍剤
JP6896113B2 (ja) ジアザ二環式置換イミダゾピリミジンおよび呼吸障害を治療するためのその使用
AU2009314568B2 (en) Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivaties
JP2019523770A (ja) ジヒドロピリミジニルベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
KR100484045B1 (ko) 기관지 치료용 벤조나프티리딘
JP2018508535A (ja) ベンザゼピンジカルボキサミド化合物
JP2023527997A (ja) Ｇｌｐ－１ｒアゴニストの塩及び結晶形態、並びにそれらの使用
JP2718595B2 (ja) キノキサリン類およびその製法
JPH11501925A (ja) 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物
JPH0751576B2 (ja) ３―（１，２，５，６―テトラヒドロピリジル）―ピロロピリジン
US7501416B2 (en) Quinoxaline compounds and methods of using them
KR20060121289A (ko) 아자벤조퓨란 치환된 티오우레아, 바이러스 복제의 억제제
JP2009500451A (ja) ピラノピリジン化合物
WO2012015986A2 (en) Substituted dioxopiperidinyl phtalimide derivatives
CA3113235A1 (en) Functionalized heterocycles as antiviral agents
WO2021000770A1 (zh) 可增强免疫活性的杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN107200734B (zh) 奎宁环衍生物及其制备方法和用途
AU2007242793B2 (en) Synthesis and uses of pyroglutamic acid derivatives
JPH10503525A (ja) カンプトテシン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998900159

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09171521

Country of ref document: US

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998900159

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1998900159

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1998900159

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 164569

Country of ref document: IL