WO1998023619A1

WO1998023619A1 - Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen

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Publication number: WO1998023619A1
Application number: PCT/EP1997/006366
Authority: WO
Inventors: Alexander Straub; Chantal Robyr; Thomas Jaetsch; Achim Feurer; Raimund Kast; Johannes-Peter Stasch; Elisabeth Perzborn; Joachim Hütter; Klaus Dembowsky
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-11-26
Filing date: 1997-11-14
Publication date: 1998-06-04
Also published as: HK1023119A1; CZ185099A3; EE9900211A; PT944631E; JP2001505567A; AU5482398A; EP0944631A1; SK67699A3; ZA9710573B; BR9714363A; HUP0000562A2; NZ335890A; JP2010013475A; DE59711321D1; CN1122032C; AR010310A1; ATE259812T1; TW403746B; NO992400D0; IL129998A0

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Pyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herzkreislauferkrankungen.

Description

NEUE SUBSTITUIERTE PYRAZOLDERIVATE ZUR BEHANDLUNG VON HERZKREISLAUFERKRANKUN- GEN

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als

Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Es ist bereits bekannt, daß l-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 AI).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Pyrazolderivate der allge- meinen Formel (I),

in welcher

R¹ für einen gesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann, und der gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch

Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR⁴ substituiert sein kann,

worin

R⁴ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR R R bedeutet,

worin R³, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und/oder durch einen Rest der Formel

-S(O) -NR⁹R¹⁰ substituiert ist,

worin

a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,

R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und

R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

R⁹ und R¹⁰ gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff atom oder einen Rest -NR^{1 1} enthalten kann, worin R^u Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

bedeutet oder Benzyl oder Phenyl

bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halog öen substituiert sind,

R³ unter Einbezug der Doppelbindung einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6

Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³ oder -S(O)_C,NR^9'R^10' substituiert ist, worin

R¹² und ^lj gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

R¹² Wasserstoff bedeutet und

R¹³ Formyl bedeutet

c', R⁹ und R¹ die oben angegebene Bedeutung von c, R⁹ und R¹⁰ haben und diese gleich oder verschieden sind

und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann

und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -N=CH-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist, worin

R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch

Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff atom en substituiert sein kann,

und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)_d-NR¹⁶R¹⁷ substituiert ist,

worin

d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und

Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und deren isomere Formen und Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in

Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfϊndungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwas- serstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon- säure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfon- säure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten im allgemeinen für einen gesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxa- zolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

R¹ für Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetra- hydrofuranyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Isothia- zolyl, Pyranyl oder Morpholinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Amino, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR⁴ substituiert sein kann,

worin

R⁴ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder durch einen Rest der Formel

O CH₂ p(CH₂)_b— CH₃ ^

11 oder

OCH, - (CH₂ 2)>a 0(CH₂) '-CH N .

OR

-S(0)_c-NR⁹R¹⁰ substituiert sind,

worin

a, b und b¹ gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,

R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und

R⁹ und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor oder Chlor substituiert sein können, oder

Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert sind, oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, oder

R⁹ und R¹⁰ gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen Morpholinring oder einen Rest der Formel

oder -N N-R¹¹ bilden, worin

R , 1 1 Wasserstoff, Methyl oder einen Rest der Formel

bedeutet oder Benzyl oder Phenyl

bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert sind,

d R unter Einbezug der Doppelbindung einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder die oben aufgeführten heterocycli sehen Ringe gegebenenfalls dduurrcchh eeiinnee Gruppe der Formel -NR¹²R¹³ oder -S(O)₀,NR^9'R^10' substituiert sind, worin

R und R ^J gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

R¹² Wasserstoff bedeutet und

R¹³ Formyl bedeutet

c', R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung von c, R⁹ und R¹⁰ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind

und/oder die oben aufgeführten heterocycli sehen Ringe gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann

und/oder die oben aufgeführten heteroeyclischen Ringe gegebenenfalls

durch eine Gruppe der Formel

substituiert sind, worin

R¹⁴ und R¹⁵ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigten Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morpholinyl,

Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atom en, Fluor, Chlor,

Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)_d-NR¹⁶R¹⁷ substituiert sind,

worin

d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und

Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und deren isomere Formen und Salze.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R^! für Imidazolyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Thiazolyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Fluor, Chlor, Amino, Mercaptyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, Azido, geradkettiges oder verzweigtes

Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder durch einen Rest der Formel

-S(O)₀-NR⁹R¹⁰ substituiert sind,

worin

a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,

R⁸ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und

R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substi- tuiert sein können, oder

Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert sind, oder Cyclopropyl oder Cycloheptyl bedeuten, oder

oder -N N-R¹ bilden, worin

R¹¹ Wasserstoff, Methyl oder einen Rest der Formel

bedeutet oder Benzyl oder Phenyl

bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Chlor substituiert sind, R² und R³ unter Einbezug der Doppelbindung einen Pyridyl-, Pyrazinyl- Pyrimidinyl- oder Pyridazinyl ring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder die heterocyclischen Ringe gegebenenfalls durch Amino, N,N-

-Dimethylamino oder durch einen Rest der Formel -NH-CHO oder -N=CH-N(CH₃)₂ substituiert sind und/oder durch Phenyl substituiert sind,

das seinerseits durch einen Rest der Formel -O(CH₂)₂-CH₃ substituiert sein kann,

A für Tetrahydropyranyl, Phenyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und deren isomere Formen und Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen

Formel (I), in welcher

A für Phenyl, Pyrimidyl oder für durch Fluor substituiertes Phenyl oder

Pyrimidyl steht

und deren isomere Formen und Salze Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man in Abhängigkeit der verschiedenen Bedeutungen der oben unter R² und R³ aufgeführten Heterocyclen

[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

R'-D (II)

in welcher

R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,

und

D für Reste der Formel

steht,

in welchen

R¹⁸ für C_rC₄-Alkyl steht,

durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

A-CH₂-NH-NH₂ (III)

in welcher

A die oben angegebene Bedeutung hat in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)

(IVa)

in welcher

A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,

überführt,

und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) anschließend mit Carbonsäuren, Nitrilen, Formamiden oder Guanidiumsalzen cyclisiert,

und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit 1,3- Dicarbonyl-Derivaten, deren Salze, Tautomeren, Enolether oder Enaminen, in Anwesenheit von Säuren und gegebenenfalls unter Mikrowellen cyclisiert,

oder

[B] im Fall, daß R und R gemeinsam einen Pyrazinring bilden, Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zunächst durch Nitrosierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

(V),

H₂N N

O in welcher

A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,

überführt, in einem zweiten Schritt durch eine Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher

A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,

herstellt,

und abschließend mit 1,2-Dicarbonylverbindungen, vorzugsweise wäßriger Glyoxallösung cyclisiert,

oder

[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

in welcher

A¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

und

L für einen Rest der Formel -SnR¹⁹R²⁰R²¹, ZnR²², lod, Brom oder

Triflat steht, worin

R , R" und R" gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und

R²² Halogen bedeutet,

it Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

R^]-T (VIII)

in welcher

R¹ die oben angegebene Bedeutung hat

und

im Fall L = SnR¹⁹R²⁰R²¹ oder ZnR²²

T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,

und

im Fall L = Jod, Brom oder Triflat

T für einen Rest der Formel SnR^19'R^20'R^21', ZnR^22' oder BR²³ R^24' steht,

worin

R¹⁹ , R^2Ü , R²¹ und R²² die oben angebene Bedeutung von R¹⁹, R² 1 00 RR²"¹ i und R^~~ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, R^{2 ,} und R^~ gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,

in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,

worin

R²⁵ (C , -C₆)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,

Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

in welcher

A, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

entweder direkt durch Umsetzung mit der Verbindung der Formel (X)

in welcher

R²⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,

in dem System NaOCO-CH./N-Methylpyrrolidin

in die Verbindungen der allgemeinen Formel (la)

in welcher

0 ^ O

R~, R und A und R die oben angegebene Bedeutung haben,

überführt,

und anschließend durch Einwirkung von Kaliumhydroxid in Methanol die

Acetylgruppe abspaltet,

oder

zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit der Verbindung der Formel (X) die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)

in welcher

0 "3 S

R , R , A und R^~ die oben angegebene Bedeutung haben,

herstellt,

und in einem weiteren Schritt durch Einwirkung von Kaliumhydroxid die

Hydroxymethylverbindungen herstellt,

und im Fall der Gruppen -S(O)_cNR⁹R¹⁰ und -S(O)_c,NR^9'R^10' ausgehend von den unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zunächst mit Thionylchlorid und in einem zweiten Schritt mit den entsprechenden Aminen umsetzt

und gegebenenfalls die unter R¹, R², R³ und/oder A aufgeführten Substi- tuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Chlorierung, kata- lytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.

Die unter R² und R³ aufgeführten Heterocyclen können auch durch Umsetzung der entsprechend substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach anderen bekannten heterocyclischen Synthesen eingeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

HCOOH

[A]

[A] und Derivatisierung

[A]

[A]

[B]

[C]

[D]

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlorme- than, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethyl- formamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.

Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Al- kalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali- hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkali carbonate wie Natriumcarbo- nat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkalioder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialky^C_j-C₈)- amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Na- trium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +1 10°C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Säuren für die Cyclisierung eignen sich im allgemeinen Protonensäuren. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure,

Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C_j-C₄-Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.

Die katalytische Hydrierung kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.

Die Chlorierung erfolgt im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie beispielsweise PC1₃, PC1₅, POCl₃ oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung POCl₃.

Im Fall, daß die Reste der Formeln -S(0)_cNR⁹R¹⁰ und -S(O)_c,NR⁹R^10' vorliegen, werden die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen zunächst mit Thionylchlorid umgesetzt. In einem weiteren Schritt erfolgt die Umsetzung mit den Aminen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise Dioxan. Im Fall c = 2 wird anschließend eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C und Normaldruck.

Die nucleophilen Substitutionen und Vilsmeierreaktionen werden nach üblichen, publizierten Methoden durchgeführt.

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi- niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.

Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis

+50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH₄

Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar (vgl. hierzu: J. Hromatha et al., Monatsh. Chem. 1976, 107, 233).

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (IVa), (V) und (VI) sind teilweise bekannt und können wie oben beiϊcrπ ebfeπ hefsestelli erden. Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di- chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlor- ethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfidung eignen sich im allgemeinen PdCl₂(P(C₆H₅)₃)₂, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)₂), [1,1'- Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl₂) oder Pd(P(C₆H₅)₃)₄. Bevorzugt ist Pd(P(C₆H₅)₃)₄.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind teilweise bekannt oder im Fall der Stannyle neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)

in welcher

R², R³ und A die oben angegebene Bedeutung haben, L¹ für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für lod steht,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)

(SnR¹⁹R²⁰R²¹)₂ (XIII)

in welcher

R¹⁹, R²⁰, R²¹ die oben angegebene Bedeutung haben

wie oben beschrieben palladiumkatalysiert umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XII) und (XIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Das erfindungsgemäße Verfahren [D] erfolgt mit einer der oben aufgeführten Basen, vorzugsweise in N-Methylpyrrolidon, in einem Temperaturbereich von

100°C bis 200°C, vorzugsweise bei 150°C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (X) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (XI) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Für den Fall, daß typische Schutzgruppen im Rahmen von Derivatisierungsreak- tionen eingesetzt werden, erfolgt deren Abspaltung im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und/oder THF oder Aceton, vorzugsweise Methanol / THF in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer Gefäßrelaxation/Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdruck- Senkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Proto- porphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß- erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behand- lung von Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.

Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO- Donatoren.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitro- glycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SLN-1.

Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den

Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 1 1 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.

Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ur- sprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhangige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit Kollagen stimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäßrelaxie- rende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen bestimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten untersucht.

Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen

Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kollagenase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bei 37°C / 5% CO₂ bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in 24-Loch Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert (~ 2 x 10⁵ Zellen / Vertiefung). Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen. Nach Entfernen der Ringer- lösung wurden die Zellen in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor

(Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 μM) 10 Minuten bei 37°C / 5% CO₂ inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 μM) zu den Zellen pipettiert und weitere 10 Minuten inkubiert. Nach Ende der Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und 4°C kalter Stoppuffer zu den Zellen gegeben. Die Zellen wurden dann 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurden die das intrazellulare cGMP enthaltenden Überstande abgenommen und die cGMP -Konzentrationen durch das cGMP-SPA-System (Amersham Buchler, Braunschweig) bestimmt.

Tabelle A

Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro

Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl₂ x 2 H₂O: 1; MgSO₄ x 7 H₂O; 1,4; KH₂PO₄: 1,2; NaHCO₃:25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfaßt, verstärkt und über

A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt.

Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der

Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC₅₀). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %. Tabelle B

Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Suspension in Tyloselösung mittels Schlundsonde in verschiedenen Dosen oral verabreicht.

Tabelle C

Thrombozytenaggregationshemmung in vitro

Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wäßriger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zuge- mischt. Mittels Zentrifugati on erhält man aus diesem Blut plättchenreicheres Zitratplasma (PRP) (Jürgens / Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).

Für diese Untersuchungen wurden 445 μl PRP und 5 μl der Wirkstofflösung bei 37°C im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggre- gation nach der turbidometrischen Methode (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 168, 178-195, 1963) im Aggregometer bei 37°C bestimmt. Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 50 μl Kollagen, einem aggregationsauslösenden Agens, versetzt, und die Veränderung der optischen Dichte erfaßt. Zur quantitativen Auswertung wurde der maximale Aggregationsresponse ermittelt und daraus die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie ge- eignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdys- funktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuß- und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich diese Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder meh- rere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht.

Abkürzungen

MeOH = Methanol

E = Ether

EE = Essigester

T = Toluol

Ph = Phenyl

Die Zahlen hinter den Lösemittelabkürzungen in den folgenden Tabellen unter der Spalte R_f bedeuten Gewichtsteile. Ausgangsverbindungen

Beispiel I A

5-Amino-l-benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazol

Zu einer Lösung von 79.5 g (408 mmol) Benzylhydrazin-dihydrochlorid in 1.3 1

Ethanol gibt man unter Rühren 44.1g (817 mmol) Natriummethanolat. Nach 15 min gibt man 67.4 g (408 mmol) 2-Cyanomethylcarbonyl-5-hydroxymethyl- furan hinzu und rührt 3 Stunden unter Rückfluß. Man gibt nach Abkühlen 1 1 Wasser hinzu, verdampft den Ethanolanteil im Vakuum und saugt die ausge- fallenen Kristalle ab. Nach Waschen mit Wasser und anschließend mit Ether wird über P₂O₅ getrocknet. Man erhält 91 g (83 % d. Th.)Produkt mit einem Smp. von 163°C.

Analog wurden die in der Tabelle 1A aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 1A:

Beispiel 5A

5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-4-nitroso-pyrazol

10 g (34,8 mmol) 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazol werden in einer Mischung aus 66 ml Ethanol und 26,7 ml 5%iger wäßriger Salzsäure vorgelegt, innerhalb von 5 Minuten mit 26,4 ml einer 15%igen ethanolischen Lösung von Ethylnitrit versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die tiefviolette Reaktionslösung wird in wäßrige Kaliumcarbonatlösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Nach Verdampfen der organischen Phase im Vakuum erhält man 8 g des Rückstandes, der unmittelbar weiter umgesetzt werden kann. (R_f = 0,17, T1E1, SiO₂). Beispiel 6A

4,5-Diamino-l-(2-fluorbenzyl)-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazol

Die Verbindung aus Beispiel 5A (8 g) wird in Ethanol gelöst, mit 0,5 g 5%igem Palladium auf Kohle versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 2 bar Wasserstoffdruck 15 Minuten lang hydriert. Man saugt die Lösung über Kieselgur ab und verwendet sie für den nächsten Ansatz (R = 0,21, T1E1, SiO₂).

Beispiel 7A

3-Amino-2-(2-fluorbenzyl)-pyrazol

Wurde erhalten analog zum Verfahren beschrieben im Patent Fr. 1403372 (Chem. Abstr. 1965, 63, 14871a).

Beispiel 8A

l-(2-Fluorbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidin

32 g 3-Amino-2-(2-ftuorbenzyl)-pyrazol werden in 1,5 1 Dioxan gelöst und mit 31,45 g Dimethylaminoacrolein versetzt. Man erwärmt auf 50°C und setzt dann 16,65 g Trifluoressigsäure hinzu. Man kocht 60 Stunden, verdampft anschließend das Lösungsmittel im Vakuum, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Na₂SO₄ getrocknet, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält nach Elution mit Toluol - Toluol/Essigester 9: 1 17,3 g (46,3 % d. Th.) der Titelverbindung mit einem R_f von 0,69 (SiO₂, T,E,).

Beispiel 9A

3-Brom-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidin

8 g (35,2 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidin werden in 284 ml Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit 14 g (87,3 mmol) Brom versetzt. Man rührt über Nacht und tropft dann weitere 1,2 ml Brom hinzu. Nach

2 h wird die Reaktion abgebrochen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Essigester versetzt und zur Kristallisation gebracht. Nach Waschen der Kristalle mit Ether erhält man 7,5 g (70 % d. Th.) der Titelverbindung mit einem R_f von 0,2 (Si0₂, Toluol). Beispiel 10A

l-(2-Fluorbenzyl)-3-trimethylstannyl-pyrazolo[3,4-b]pyrimidin

1,22 g (4 mmol) 3-Brom-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidin werden unter Argon in 200 ml Dioxan gelöst und mit 4,5 g (13,74 mmol) Hexamethyldistannan und 1,2 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium versetzt. Man rührt über Nacht bei 100°C, gibt in Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Na₂SO ₄ getrocknet, im Vakuum verdampft und auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält nach Elution mit Toluol 1,4 g (89,7 % d. Th.) der Titelverbindung mit einem R_f von 0,074 (SiO₂, Toluol).

Beispiel HA

500 mg l-(2-Fluorbenzyl)-pyrazolo[3,4b]pyridin-3-carbonsäure (1,84 mmol) werden in 10 ml Methylenchlorid angelöst. Man gibt 400 mg N-(3 - Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (2,3 mmol) hinzu. Man rührt 10 min bei RT (vollständige Lösung) dann tropft man eine Lösung von 260 mg l,l-Dichlor-3-amino-but-l-en (1,84 mmol) in 5 ml Methylenchlorid hinzu. Nach etwa 3 h wird die Mischung eingeengt und über Kieselgel (LM:Cyclohexan / EE 1 : 1) gereinigt. Man erhält 340 mg (47 %) l-(2-Fluorbenzyl)-3-(l,l-dichlorbut- l-en-3-yl-amido)-pyrazolo[3,4]pyridin, Rf 0,35 (Cyclohexan:EE 2: 1). MS (ESI- POSITIV): 417 (27, [M+Na]⁺); 415 (42, [M+Na]⁺); 395 (60, [M+H]⁺); 393 (100, [M+H]⁺).

Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

l-(2-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazolo-[3,4-b]-pyrazin

Der Rohansatz (8 g in 200 ml Ethanol) aus Beispiel 6A wird mit 4,61 g einer

40%igen wäßrigen Glyoxallösung versetzt und 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft und über SiO₂ mit Toluol/Essigester- gemischen chromatographiert. Nach Kristallisation mit Ether erhält man 0,57 g (7,6 % d.Th.) der Titelverbindung mit einem Smp. von 194°C.

Beispiel 2

l-(2-Fluorbenzyl)-3-(2-furyl)-6-hydroxy-pyrazolo[3,4-b]pyridin

7 g (27,2 mmol) 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazol, 3,94 g (27,3 mmol) 3-Ethoxyacrylsäureethylester und 1,96 ml (27,3 mmol) Trifluoressigsäure werden innig vermischt und in einem Mikrowellenofen 2 Minuten lang zur

Reaktion gebracht. Die Mischung wird in eine Lösung von 10 g K HPO₄ in 500 ml Wasser gegeben und mit 500 ml Essigester extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase mit MgS0₄ gibt man 30 g Kieselgel hinzu und verdampft im Vakuum. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit einem Toluol-Essig- ester-Gradienten chromatographiert. Die erste Fraktion wird mit Ether kristallisiert und ergibt 1,8 g (21,4 % d.Th.) der Titel Verbindung mit einem Smp. von 250°C.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 wurden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 1

aus Acetessigsäureethylester

Beispiel 5

4- Amino- 1 -(2-fluorbenzyl)-3 -(2-furyl)-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin

2 g (7,1 mmol) 5-Amino-4-cyano-l-(2-fluorbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazol und 30 ml Formamid werden erst bei 100°C und dann 3 h bei 195°C gerührt. Die beim Abkühlen kristallisierende Masse wird abgesaugt, mit kaltem Formamid gewaschen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen der organischen Phase erhält man 2,13 g (97 % d.Th.) der Titelverbindung mit einem Smp. von 190°C. R_f = 0,07 (T1E1).

In analoger Weise erhält man z.B. aus 2-Propyloxyphenylnitril, Benzonitril bzw. Guanidiniumhydrogencarbonat die in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen:

Tabelle 2

Beispiel 10

l-Benzyl-3-(2-furyl)-4-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin

6.14 g (23.2 mmol) 5-Amino-l-benzyl-4-cyano-3-(2-furyl)-pyrazol (R_f = 0.6) werden in 100 ml Ameisensäure 3.75 h gekocht. Anschließend wird der Ansatz im Vakuum eingedampft. Man versetzt mit Wasser und schüttelt mit Essigester aus. Der unlösliche Teil wird abgesaugt und ergibt 5.1 g der Zielverbindung (Smp. = 242°C, R_f = 0.3, SiO₂, Toluol-Essigester = 1 :1). Durch Eindampfen der organischen Phase können weitere Mengen isoliert werden.

Beispiel 11

l-Benzyl-4-chlor-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin

6.6 g l-Benzyl-3-(2-furyl)-4-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden 12 h lang in 100 ml POCl₃ gekocht. Man dampft im Vakuum ein, verrührt mit wässriger K₂HPO₄-Lösung und extrahiert mit Essigester. Nach Trocknen mit Na₂SO₄ und

Einrotieren erhält man 7.47 g eines Feststoffs, der für die nächste Stufe direkt umgesetzt werden kann (R_f = 0.8, SiO₂, Toluol-Essigester = 1: 1). Beispiel 12

l-Benzyl-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin

5.81 g l-Benzyl-4-chlor-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden in 450 ml Dioxan gelöst und mit 4 g 20-proz. Pd(OH)₂ auf Kohle nach Zugabe von 2.61 ml Triethylamin 5h bei 3 bar Wasserstoffdruck in der Parr-Apparatur hydriert. Nach Filtration durch Kieselgur, Eindampfen und Chromatographieren erhält man 2.26 g gelbliche Kristalle (Smp. = 106°C, R_f = 0.2 Toluol-Essigester = 4:1).

Beispiel 13

1 -Benzyl-3 -(5-hy droxymethyl-2-furyl)- 1 -H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin

2.69 g (10 mmol) 5-Amino-l-benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazol und 1.4 g Malondialdehydhydratnatriumsalz werden in 100 ml Dioxan bei 100°C 30 min gerührt und während 5.5 Std. langsam mit 1.9 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man verdampft im Vakuum, nimmt in Essigester auf, schüttelt mit K₂HPO₄-Lösung aus, trocknet die organische Phase mit Na₂SO₄ und rotiert im Vakuum ein. Der Rückstand wird auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 200 mg (6.6 % d. Th.) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 104°C.

In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften werden die in der Tabelle 3 genannten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 3

Tabelle 3 - Fortsetzung

Beispiel 20

3-(4,5-Dimethylpyrimidin-2-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidin

1,4 g (3,59 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-3-trimethylstannyl-pyrazolo[3,4-b]pyrimidin werden in Toluol unter Argon mit 0,51 g (3,58 mmol) 2-Chlor-4,5-dimethylpyrimi- din und 0,2 g (0,28 mmol) Bis(triphenylphosphin)dichlorpalladium über Nacht gekocht. Man gibt 3 g Kieselgel hinzu und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Anschließend chromatographiert man über Kieselgel und eluiert mit einem Toluol/Essigester-Gemisch. Man erhält 0,34 g (28,4 % d.Th.) der Titelverbindung mit einem Smp. von 167°C und einem R_f von 0,08 (SiO₂, T4E). Auf analoge Weise wurde das in der Tabelle 4 aufgeführte Beispiel hergestellt:

Tabelle 4

Bsp. Nr. R¹

Beispiel 22

l-Benzyl-3-(5-formyl-2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin

Man gibt bei 0°C 0.74 ml POCl₃ zu 0.64 ml DMF. Die erstarrte Mischung läßt man auf Raumtemperatur kommen und gibt 14 ml 1,2-Dichlorethan hinzu. In diese Lösung tropft man bei 15°C eine Lösung von 2 g l-Benzyl-3-(2-furyl)-pyra- zolo[3,4-d]pyrimidin (R_f = 0.45, SiO₂, Toluol-Essigester = 1 : 1) in 14 ml 1,2- Dichlorethan und erwärmt dann auf 80°C. Nach 4 h wird der gesamte Ansatz zu weiterem Vilsmeier-Reagens, das aus 1.5 ml POCl₃ und 1.3 ml DMF hergestellt wurde, getropft und 24 h bei 80°C gerührt. Anschließend gibt man die Mischung in eine 50-proz. wässrige Lösung von K₂HPO₄ und erhitzt kurz unter Rühren auf 75°C. Nach Extraktion mit Essigester, Trocknen der organischen Phase, Einrotieren und Chromatographie auf SiO₂ erhält man 0.6 g (27 % d. Th.) eines Öls (R_f = 0.3, SiO₂, Toluol-Essigester = 1: 1).

In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften werden die Beispiele aus der

Tabelle 5 hergestellt.

Tabelle 5

Tabelle 5 - Fortsetzung

Tabelle 5 - Fortsetzung

Tabelle 5 - Fortsetzung

Beispiel 33

l-Benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin

0.6 g (1.97 mmol) l-Benzyl-3-(5-formyl-2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (R_f = 0.65, SiO₂, Essigester) werden in 20 ml 1-Propanol bei Raumtemperatur unter gutem Rühren mit 60 mg NaBH₄ versetzt. Nach 15 min gibt man 50 ml Wasser und 2.5 ml Eisessig hinzu. Nach teilweisem Einrotieren wird mit Essigester extrahiert, getrocknet und nach Toluol-Zusatz einrotiert. Nach Chromatographie auf SiO₂ erhält man 74.8 mg (12.4 % d. Th.) Produkt (Smp. 165°C, R_f = 0.43, SiO₂, Essigester).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 33 werden die in der Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 6

Tabelle 6 - Fortsetzung

Tabelle 6 - Fortsetzung

Tabelle 6 - Fortsetzung

Tabelle 6 - Fortsetzung

Beispiel 46

Darstellung von 1 -(2-FluorbenzyI)-3-[5-(piperidin- 1 -sulfinyl)-furan~2-yl]- 1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin

a) Darstellung von l-(2-Fluorbenzyl)-3-[5-chlorsulfinyl-furan-2-yl]pyrazolo- [3,4-b]pyridin

0,85 g (2,86 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-3-(2-furyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin werden 25 min bei 70°C mit 20 ml Thionylchlorid gerührt. Anschließend wird der Ansatz im Vakuum eingedampft und roh weiter umgesetzt.

b) Obiger Ansatz wird in 30 ml Dioxan aufgenommen, mit 0,6 ml (ca.

6 mmol) Piperidin versetzt, kräftig geschüttelt und über Nacht stehen gelassen. Man gibt in Wasser und schüttelt mit Essigester aus. Nach Trocknen der organischen Phase mit Na₂SO₄ wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit einem Toluol/Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 0,49 g (40 % d.Th.) eines braunen, klaren zähen Sirups (R_f (Si0₂; TlEl) = 0,36). In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften und der des Beispiels 46 werden die in der Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Das Beispiel 67 wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 20 hergestellt.

Tabelle 7

Tabelle 7 - Fortsetzung

Tabelle 7 - Fortsetzung

Tabelle 7 - Fortsetzung

Tabelle 7 - Fortsetzung

Tabelle 7 - Fortsetzung

Tabelle 7 - Fortsetzung

Tabelle 7 - Fortsetzung

Tabelle 7 - Fortsetzung

Beispiel 68

l-(2-Fluorbenzyl)-3-(4-methyl-3-hydroxymethyl-oxazol-2-yl)-pyrazolo[3,4b]pyridin

330 mg l-(2-Fluorbenzyl)-3-(l,l-dichlorbut-l-en-3-yl-amido)-pyrazolo[3,4b]pyridin (0,84 mmol), 1,7 ml NaOH IN (1,68 mmol) und 3,3 ml l-Methyl-2-pyrrolidon werden ü. N. bei 50°C gerührt, dann abkühlen lassen. Die Mischung wird mit Wasser und Essigester versetzt. Die organische Phase wird getrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Man trocknet im Hochvakuum nach. Der Feststoff wird dann mit Cyclohexan/EE 2:1 versetzt, wobei Kristalle entstehen. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Ether bei RT verrührt. Eine unlösliche Verunreinigung wird getrennt. Die etherische Lösung wird eingeengt und chromatographisch gereinigt. Man erhält 52,1 mg (18 %) l-(2-Fluorbenzyl)-3-(4-methyl-3-hydroxy- methyl-oxazol-2-yl)-pyrazolo[3,4b]pyridin. M.p. 145°C. R_f: 0,074 (Cyclohexan:EE 2:1). MS (ESI-POSITIV): 339 (100, [M + H]⁺).

Beispiel 69

l-(2-Fluorbenzyl)-3-(4-ethyl-3-hydroxymethyl-oxazol-2-yl)-pyrazolo[3,4b]pyridin

Die Verbindung wurde in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 68 hergestellt. Ausbeute (52 % d. Th.), R_f 0,33 (HexamEE 1:1).

Claims

Patentansprüche

1. Substituierte Pyrazolderivate der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R¹ für einen gesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann, und der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR⁴ substituiert sein kann,

worin

R⁴ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen- Stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR⁵R⁶R⁷ bedeutet,

worin

R , R und R gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und/oder durch einen Rest der Formel

-S(O) -NR⁹R¹⁰ substituiert ist,

worin

a, b und b' gleich oder verschieden sind, und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,

c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und

R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ge- radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

R⁹ und R¹⁰ gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen 5- bis 7-glie- drigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR¹¹ enthalten kann, worin R¹ ' Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

bedeutet oder Benzyl oder

Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,

R >2 . u..nd R unter Einbezug der Doppelbindung einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl,

Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes

Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

R¹² und R^lj gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

R¹² Wasserstoff bedeutet und

R¹³ Formyl bedeutet

c', R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung von c, R⁹ und R¹⁰ haben und diese gleich oder verschieden sind und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann

R¹⁴ und R^{l b} gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen bedeuten,

für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl,

Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)_d-NR¹⁶R¹⁷ substituiert ist.

worin

d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,

1 f 1 "7

R und R gleich oder verschieden sind und

Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren isomere Formen und Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher

R¹ für Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, 1,2, 3 -Triazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl,

Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyranyl oder Morpholinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Amino, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor,

Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR⁴ substituiert sein kann,

worin

und/oder durch einen Rest der Formel

9 10

-S(0)_c-NR R substituiert sind,

worin

a, b und b' gleich oder verschieden sind, und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und

R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor oder Chlor substituiert sein können, oder Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch

Fluor oder Chlor substituiert sind, oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, oder

R⁹ und R¹⁰ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder einen Rest der Formel

-R¹¹ bilden,

worin

R , 11 Wasserstoff, Methyl oder einen Rest der Formel

bedeutet oder Benzyl oder

Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert sind,

R² und ³ unter Einbezug der Doppelbindung einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-,

Pyrazinyl- oder Pyridazinylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atom en substituiert sein kann,

und/oder die oben aufgeführten heterocycli sehen Ringe gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³ oder -S(O)_c,NR^9'R^10' substituiert sind, worin

R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

R ^~ Wasserstoff bedeutet und

R¹³ Formyl bedeutet

c', R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung von c, R⁹ und R¹ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind

und/oder die oben aufgeführten heteroeyclischen Ringe gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atom en substituiert sein kann

und/oder die oben aufgeführten heteroeyclischen Ringe gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -.^^-^^{^}^--^ ^R¹⁵ substituiert sind, worin

R¹⁴ und R¹⁵ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigten Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, A für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)_d-NR¹⁶R¹⁷ substituiert sind,

worin

d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R und R gleich oder verschieden sind und

und deren isomere Formen und Salze.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher

R¹ für Imidazolyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl,

Isoxazolyl, Oxazolyl oder Thiazolyl steht, die gegebenenfalls bis zu

3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Fluor, Chlor, Amino, Mercaptyl, Cyano geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio,

Al k oxy o d e r Al k oxy c arb o n y l m i t j ew ei l s b i s zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder durch einen Rest der Formel

-S(0)_c-NR⁹R¹⁰ substituiert sind,

worin

a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,

R⁸ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und

R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sein können, oder Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert sind, oder

Cyclopropyl oder Cycloheptyl bedeuten, oder

worin

R^u Wasserstoff, Methyl oder einen Rest der Formel bedeutet oder Benzyl oder

Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Chlor substituiert sind,

^ *

R und R unter Einbezug der Doppelbindung einen Pyridyl-, Pyrazinyl- Pyrimidinyl- oder Pyridazinylring bilden, die gegebenenfalls bis zu

3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder die heteroeyclischen Ringe gegebenenfalls durch Amino, N,N-Dimethylamino oder durch einen Rest der Formel -NH-CHO oder -N=CH-N(CH₃)₂ substituiert sind und/oder durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch einen Rest der Formel -0(CH₂)₂-CH₃ substituiert sein kann,

A für Tetrahydropyranyl, Phenyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch

Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und deren isomere Formen und Salze. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Abhängigkeit der verschiedenen Bedeutungen der unter R² und R³ definierten Heterocyclen entweder

[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

R^D (II)

in welcher

R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,

und

D für Reste der Formel

steht, in welchen

R¹⁸ für C_rC₄-Alkyl steht,

durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

A-CH₂-NH-NH₂ (III)

in welcher

A die oben angegebene Bedeutung hat

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)

in welcher

A und R die oben angegebene Bedeutung haben,

überführt,

und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) anschließend cyclisiert, mit Carbonsäuren, Nitrilen, Formamiden oder Guanidinosalzen

und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit 1,3-

Dicarbonyl-Derivaten, deren Salze, Tautomeren, Enolether oder Enaminen, in Anwesenheit von Säuren und gegebenenfalls unter

Mikrowellen cyclisiert,

oder

[B] im Fall, daß R² und R³ gemeinsam einen Pyrazinring bilden, Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zunächst durch Nitrosie- rung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

in welcher

A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,

in welcher

A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,

herstellt,

oder

[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

in welcher

A¹, R" und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

und

L für einen Rest der Formel -SnR¹⁹R²⁰R²¹, ZnR²², lod, Brom oder Triflat steht, worin

R¹⁹, R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atom en bedeuten,

und

00

R " Halogen bedeutet,

it Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

R'-T (VIII)

in welcher

R¹ die oben angegebene Bedeutung hat

und

im Fall L = SnR¹⁹R²⁰R²¹ oder ZnR²²

T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,

und

im Fall L = Jod, Brom oder Triflat

für einen Rest der Formel SnR^19'R^20'R^21', ZnR^22' oder

BR ' R^24' steht,

worin

R¹⁹ , R²⁰ , R²¹ und R²² die oben angebene Bedeutung von R¹⁹, R²⁰, R²¹ und R²² haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Hydroxy,

Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyc- lischen Ring bilden,

worin

R »25 (C C₆)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,

Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

in welcher

A, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

entweder direkt durch Umsetzung mit der Verbindung der Formel (X)

in welcher

R²⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,

in dem System NaOCO-CH₃/N-Methylpyrrolidin

in die Verbindungen der allgemeinen Formel (la)

in welcher

0 ^ 0^,

R , R und A und R" die oben angegebene Bedeutung haben,

überführt,

und anschließend durch Einwirkung von Kaliumhydroxid in

Methanol die Acetylgruppe abspaltet,

oder

in welcher

0 ^"X 0 ^\

R , R , A und R die oben angegebene Bedeutung haben,

herstellt,

und i n ei nem weiteren S chritt durch Ei nwirkung von

Kaliumhydroxid die Hydroxymethylverbindungen herstellt,

und gegebenenfalls durch eine Alkylierung nach üblichen Methoden in die entsprechende Alkoxyverbindungen überführt,

und im Fall der Gruppen -S(O)_cNR⁹R¹⁰ und -S(O)_c,NR^9'R^10' aus- gehend von den unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen

Formel (I) zunächst mit Thionylchlorid und in einem zweiten Schritt mit den entsprechenden Aminen umsetzt

und gegebenenfalls die unter R , R , R und/oder A aufgeführten

Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Chlorie- rung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.

5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.

6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.

. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren.

8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Verbindungen, die den

Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren.

9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz- Kr ei sl auf-Erkr ankungen .

10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß

Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.