WO2000066582A1 - Substituiertes pyrazolderivat - Google Patents

Substituiertes pyrazolderivat Download PDF

Info

Publication number
WO2000066582A1
WO2000066582A1 PCT/EP2000/003620 EP0003620W WO0066582A1 WO 2000066582 A1 WO2000066582 A1 WO 2000066582A1 EP 0003620 W EP0003620 W EP 0003620W WO 0066582 A1 WO0066582 A1 WO 0066582A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
combination
medicaments
acid
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/003620
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alexander Straub
Achim Feurer
Cristina Alonso-Alija
Elke Stahl
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Perzborn
Klaus Dembowsky
Armin Kern
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to AU45545/00A priority Critical patent/AU4554500A/en
Publication of WO2000066582A1 publication Critical patent/WO2000066582A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a substituted pyrazole derivative, a process for its preparation and its use as a medicament, in particular as a medicament for the treatment of cardiovascular diseases.
  • WO 98/16223 discloses the use of l-benzyl-3- (substituted-hetaryl) -condensed pyrazole derivatives for the treatment of special diseases of the cardiovascular system and the central nervous system.
  • WO 98/16507 discloses heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives and their
  • WO 98/23619 also discloses substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the present invention relates to a substituted pyrazole derivative of the formula (I)
  • the compound of the formula (I) according to the invention can also be present in the form of its salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compound according to the invention can be salts of the substance according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • mineral acids for example, particular preference is given to Salts with hydrochloric acid,
  • Hydrobromic acid sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compound according to the invention.
  • metal or ammonium salts of the compound according to the invention.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts and also ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol,
  • the compound according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers).
  • the invention relates to both the enantiomers and their mixture.
  • the racemic forms can be uniformly stereoisomerically known
  • the compound of formula (I) according to the invention shows an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action. In particular, it leads to vascular relaxation, platelet aggregation inhibition and a drop in blood pressure, as well as an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular increase in cGMP.
  • the compound of the formula (I) according to the invention enhances the action of substances which increase the cGMP level, such as EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • cardiovascular diseases such as, for example, the treatment of high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, the treatment of thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transitory and ischemic attacks , peripheral circulatory disorders, prevention of restenoses such as after thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneously transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerosis, asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate erectile dysfunction, for example, prostate hypertrophy sexual dysfunction and incontinence are used.
  • cardiovascular diseases such as, for example, the treatment of high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, the treatment of thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transitory and ischemic attacks , peripheral
  • the compound of formula (I) described in the present invention also represents an active ingredient for combating diseases in the central nervous system which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • it is suitable for eliminating cognitive deficits, for improving learning and
  • Memory and for the treatment of Alzheimer's disease. It is also suitable for the treatment of diseases of the central nervous system such as anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for the regulation of pathological disorders in the intake of food, beverages and addictive substances.
  • the active ingredient is also suitable for regulating cerebral blood flow and is therefore an effective means of combating migraines.
  • the compound of formula (I) according to the invention can be used to combat painful conditions.
  • the invention comprises the combination of the compound of the formula (I) according to the invention with organic nitrates and NO donors.
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which develop their therapeutic effect through the release of NO or NO species.
  • Sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1 are preferred.
  • the invention also includes combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • These are in particular inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (1990) TiPS j. Pp. 150 to 155. These inhibitors potentiate the activity of the compound according to the invention and increase the desired pharmacological effect.
  • the cells were passaged, sawn into 24-well cell culture plates and subcultured until confluence was reached ( ⁇ 2 x 10 5 cells / well).
  • the culture medium was aspirated and the cells were washed once with Ringer's solution.
  • the test substances were then pipetted into the cells and incubated for 10 minutes at 37 ° C./5% CO2.
  • the buffer solution was aspirated and 4 ° C stop buffer was added to the cells.
  • the cells were then lysed at -20 ° C for 16 hours.
  • the supernatants containing the intracellular cGMP were then removed and the cGMP concentrations were determined by the cGMP-SPA system (Amersham Buchler, Braunschweig).
  • Rabbits are numbed and bled by the blow of the neck.
  • the aorta is removed, adherent tissue is removed, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually in a 5 ml organ bath with 37 ° C warm, carbon-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM) under prestress: NaCl: 119 ; KC1: 4.8; CaCl 2 x 2 H 2 O: 1; MgSO 4 x 7 H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • mM carbon-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM) under prestress: NaCl: 119 ; KC1: 4.8; CaCl 2 x 2 H 2 O: 1; MgSO 4 x 7 H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • the contraction force is recorded with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and recorded in parallel on a line recorder.
  • a / D converter DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is examined in increasing doses in each further run and the level of the contraction is compared with the level of the contraction achieved in the last previous run. From this, the concentration is calculated which is required to reduce the level of the control value by 50% (IC5o) -
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • Compound I: IC 50 290 nM
  • the compound of the formula (II) is obtainable in a multistage synthesis from the sodium salt of ethyl cyanobrenzenate dyes known from the literature (Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97).
  • 2-fluorobenzylhydrazine By reacting it with 2-fluorobenzylhydrazine while heating and in a protective gas atmosphere in an inert solvent such as dioxane, the 5-amino-l- (2-fluorobenzyl) -pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained, which is obtained by reaction with dimethylaminoacrolein in acid Medium cyclized under a protective gas atmosphere and heating to the corresponding pyridine derivative.
  • This pyridine derivative l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester is subjected to a multistage sequence consisting of conversion of the ester with ammonia into the corresponding amide, dehydration with a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride converted to the corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium ethylate and final reaction with ammonium chloride in the compound of formula (II).
  • BABA n-butyl acetate / n-butanol / glacial acetic acid / phosphate buffer pH 6 (50: 9: 25.15; organic phase)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazolderivat der Formel (I), ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Substituiertes Pyrazolderivat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazolderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Es ist bereits bekannt, dass l-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyra- zol-Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 AI).
WO 98/16223 offenbart die Verwendung von l-Benzyl-3-(substituiertes-Hetaryl)- kondensierten Pyrazolderivaten zur Behandlung von speziellen Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems und des Zentralnervensystems.
WO 98/16507 offenbart Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate und ihre
Verwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
WO 98/23619 offenbart ebenfalls substituierte Pyrazolderivate zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazol-Derivat der Formel (I)
(I)
Figure imgf000003_0001
sowie deren Isomere und Salze.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze des erfindungsgemäßen Stoffes mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol,
Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindung kann in stereoisomeren Formen (Enantiomere) existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch deren Gemisch. Die Racemformen lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zeigt ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Insbesondere führt sie zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregations- hemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem ver- stärkt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderi vate .
Sie kann daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Throm- bolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan trans- luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verbindung der Formel (I) stellt auch einen Wirkstoff zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere ist sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und
Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignet sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunk- tionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme. Weiterhin eignet sich der Wirkstoff auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignet er sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt- geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des
Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso kann die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Ver- bindung der Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN- 1.
Außerdem umfasst die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS j . S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakolo- gische Effekt gesteigert.
Die biologische Wirksamkeit der Verbindung der Formel (I) wird in den nachstehen- den Tests gezeigt.
Stimulation der NO-Synthese in primären Endothelzellen
Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kolla- genase-Lösung isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bei
37°C/5 % CO2 bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in 24-Loch Zellkultuφlatten ausgesägt und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert (~ 2 x 105 Zellen/Vertiefung). Zur Stimmula- tion der endothelialen NO-Synthese wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen. Im Anschluss daran wurden die Testsubstanzen zu den Zellen pipettiert und 10 Minuten bei 37°C/5 % CO2 inkubiert. Nach Ende der Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und 4°C kalter Stoppuffer zu den Zellen gegeben. Die Zellen wurden dann 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurden die das intrazelluläre cGMP enthaltenden Überstände abgenommen und die cGMP-Konzentrationen durch das cGMP-SPA-System (Amersham Buchler, Braunschweig) bestimmt.
Figure imgf000007_0001
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbonbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; Glu- cose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC5o)- Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %. Verbindung I: IC50 = 290 nM
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für die Verbindung der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass
die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000009_0001
mit Ethoxymethylencyanessigsäureethylester in Toluol unter Erhitzen zu der Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000009_0002
umgesetzt wird, und diese anschließend durch Reaktion mit elementarem Samarium in Gegenwart von Diiodmethan in THF unter Erwärmen in die Verbindung der Formel (I) überführt wird.
Die Verbindung der Formel (II) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literaturbekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Man- teuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man den 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3- carbonsäureethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridinderi- vat cyclisiert. Dieses Pyridinderivat l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisierung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriumethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung der Formel (II) überfuhrt.
Die Erfindung wird nachstehend durch ein bevorzugtes Ausfuhrungsbeispiel näher erläutert, auf welches sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Abkürzungen in den Beispielen:
RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester MCPBA: m-Chloφeroxybenzoesäure
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6 (50:9:25.15; org.Phase)
Laufrnittel für die Dünnschichtchromatographie:
Tl El : Toluol-Essigsäureethylester (1 :1)
T 1 EtOH 1 : Toluol-Ethanol (1:1)
C 1 E 1 : Cyclohexan-Essigsäureethylester (1:1)
Cl E2: Cyclohexan-Essigsäureethylester (1 :2) Beispiele
Herstellung von 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000011_0001
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
2. Herstellung von l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo|"3,4-b"lpyridin-3-carbonsäure- ethylester
Figure imgf000011_0002
Die aus 1. erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylamino- acrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / Toluol-Essigester=4:l -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen). Smp. 85°C Rf (SiO2, TlEl): 0.83
3. Herstellung von 1 -(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-blpyridin-3-carboxamid
Figure imgf000012_0001
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel 2 erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raum- temperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
Rf (SiO2, TlEl): 0.33
4. Herstellung von 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000013_0001
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 3 werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Triflu- oressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSÜ4 getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 33.7 g (100% d.Th.) Smp: 81°C Rf (SiO2, TlEl): 0.74
5. Herstellung von l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-blpyridin-3-carboximid- säuremethylester
Figure imgf000013_0002
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel 4) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
6. Herstellung von l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo 3,4-b1pyridin-3-carboxamidin
Figure imgf000014_0001
Die aus Beispiel 5 erhaltene Lösung von l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml,
562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 1 Wasser, versetzt unter Rühren mit 31.8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit insgesamt 1 1 Essigester, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Ausbeute 27.5 g (76.4 % d.Th. über zwei Stufen) Smp.: 86°C
Rf (SiO2, TlEtOHl): 0.08 7. Herstellung von Ethyl 4-amino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-blpy- ridin-3-yll-5-pyrimidincarboxylat
Figure imgf000015_0001
10 g l-(2-Fluorbenzyl)l-H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin aus Beispiel 6 werden mit 24.8 g (146.84 mmol) Ethoxymethylencyanessigsäureethylester in 250 ml Toluol 5 h lang gekocht, mit 250 ml Toluol versetzt und siedend heiß filtriert. Die bei Raumtemperatur ausfallenden Kristalle werden erneut in heißem Toluol gelöst, mit 30 g Kieselgel versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Kieselgel mit einem Toluol -> Essigestergradienten chromatographiert. Man erhält 3.11 g (21.3 % d. Th.) Kristalle mit einem Smp. von 231°C.
8. Herstellung von l-(4-Amino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolor3,4-fr~|pv- ridin-3-yll-5-pyrimidinyl) cyclopropanol (I)
Figure imgf000015_0002
Man überschichtet unter Argon 300 mg Samarium mit 1 ml trockenem THF, erwärmt auf 50°C und gibt eine erwärmte Lösung von 150 mg Ethyl 4-amino-2-[l-(2- fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin -3-yl]-5-pyrimidincarboxylat aus Beispiel 7 und 400 mg Diiodmethan in 8 ml THF innerhalb von 70 min hinzu. Anschließend wird abgekühlt, mit IN HCl behandelt und mit Essigester extrahiert. Der Eindampfrückstand wird auf RP18 Kieselgel mit Acetonitril/Wasser als Eluenten chromatographiert. Man erhält 1 mg der Zielverbindung
1H-NMR (500 MHz, d4-Methanol):
Figure imgf000016_0001
zwei Singuletts, die zu einem Proton integrieren.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000017_0001
sowie deren Isomere und Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000017_0002
mit Ethoxymethylencyanessigsäureethylester in Toluol unter Erhitzen zu der Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000018_0001
umgesetzt wird, und diese anschließend durch Reaktion mit elementarem Samarium in Gegenwart von Diiodmethan in THF unter Erwärmen in die Verbindung der Formel (I) überfuhrt wird.
Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren.
Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosin- monophosphat (cGMP) inhibieren.
Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
8. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
9. Nerwendung nach Anspruch 8, wobei die Nerbindung der Formel (I) in
Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosin- monophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird.
10. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung der Formel (I) in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophos- phat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird.
12. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Her- Stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dysfunktion.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung der Formel (I) in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmono- phosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird.
PCT/EP2000/003620 1999-05-04 2000-04-20 Substituiertes pyrazolderivat WO2000066582A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU45545/00A AU4554500A (en) 1999-05-04 2000-04-20 Substituted pyrazole derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19920352.0 1999-05-04
DE19920352A DE19920352A1 (de) 1999-05-04 1999-05-04 Substituiertes Pyrazolderivat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000066582A1 true WO2000066582A1 (de) 2000-11-09

Family

ID=7906844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/003620 WO2000066582A1 (de) 1999-05-04 2000-04-20 Substituiertes pyrazolderivat

Country Status (6)

Country Link
AU (1) AU4554500A (de)
DE (1) DE19920352A1 (de)
GT (1) GT200000062A (de)
PE (1) PE20010111A1 (de)
UY (1) UY26133A1 (de)
WO (1) WO2000066582A1 (de)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000642A3 (en) * 2001-06-21 2003-03-27 Nicox Sa Drugs for chronic pains
WO2004031187A1 (de) * 2002-09-16 2004-04-15 Bayer Healthcare Ag Pyridin-substituiertes pyrazolderivat
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
JP2009292826A (ja) * 2001-05-11 2009-12-17 Bayer Healthcare Ag 新規スルホネート置換ピラゾロピリジン誘導体
EP2138178A1 (de) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninone zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und/oder Asthma
WO2013167669A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
WO2017106175A2 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
US11242335B2 (en) 2017-04-11 2022-02-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10021069A1 (de) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10132416A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10217799A1 (de) * 2002-04-22 2003-11-06 Bayer Ag Stents
CA3040720C (en) 2011-11-25 2021-06-15 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998023619A1 (de) * 1996-11-26 1998-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
WO2000006568A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998023619A1 (de) * 1996-11-26 1998-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
WO2000006568A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009292826A (ja) * 2001-05-11 2009-12-17 Bayer Healthcare Ag 新規スルホネート置換ピラゾロピリジン誘導体
US7199141B2 (en) 2001-06-21 2007-04-03 Nicox S.A. Drugs for chronic pains
US7812039B2 (en) 2001-06-21 2010-10-12 Nicox S.A. Drugs for chronic pains
US7696230B2 (en) 2001-06-21 2010-04-13 Nicox S.A. Drugs for chronic pains
WO2003000642A3 (en) * 2001-06-21 2003-03-27 Nicox Sa Drugs for chronic pains
WO2004031187A1 (de) * 2002-09-16 2004-04-15 Bayer Healthcare Ag Pyridin-substituiertes pyrazolderivat
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP2138178A1 (de) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninone zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und/oder Asthma
US9783614B2 (en) 2012-05-10 2017-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation Factor XI and/or its activated form factor Xia and uses thereof
WO2013167669A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
US10040866B2 (en) 2012-05-10 2018-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Nucleic acids and host cells expressing antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
US10221247B2 (en) 2012-05-10 2019-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
US11046783B2 (en) 2012-05-10 2021-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
WO2017106175A2 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
US11242335B2 (en) 2017-04-11 2022-02-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS

Also Published As

Publication number Publication date
PE20010111A1 (es) 2001-04-12
GT200000062A (es) 2001-10-26
UY26133A1 (es) 2000-12-29
DE19920352A1 (de) 2000-11-09
AU4554500A (en) 2000-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1343786B1 (de) Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1339716B1 (de) lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1339714B1 (de) Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1339717B1 (de) Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP0944631B1 (de) Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
DE10132416A1 (de) Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
EP1390365B1 (de) Neue sulfonat-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1506193B1 (de) Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2000066582A1 (de) Substituiertes pyrazolderivat
EP1509228B1 (de) Derivate-1h-pyrazolo (3, 4-b) -5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamins und ihre verwendung als guanylatcyclase-stimulatoren
DE19834045A1 (de) (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE10232571A1 (de) 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
DE10021069A1 (de) Substituiertes Pyrazolderivat
WO2003086407A1 (de) Verwendung von stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von glaukom
DE19834047A1 (de) Substituierte Pyrazolderivate
EP1525202A1 (de) Neue 2,5-disubstituierte pyrimidinderivate
DE10244810A1 (de) Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
WO2004031187A1 (de) Pyridin-substituiertes pyrazolderivat
DE10131987A1 (de) Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10122895A1 (de) Neue Lactam-substituierte Pyrazolopyridinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WA Withdrawal of international application
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642