WO1997024112A1 - Preparation a usage externe - Google Patents

Description

明 細 書

外用剤

技術分野.

本発明は外用剤に関する。 さらに詳しくは、 2—アミノー 2— (2- (4 一才クチルフエ二ル） ェチル） プロパン一 1, 3—ジオールまたはその製 薬上許容しうる酸付加塩を有効成分とする外用剤に関する。

背鱟技術

国際公開 WO 94/08943号公報には、 免疫抑制剤として有用な 2 ーァミノプロパン一 1. 3—ジオール化合物が開示されている。 このうち

2—アミノー 2— (2 - (4ーォクチルフヱニル） ェチル） プロパン一 1,

3—ジオール ·塩酸塩 （以下、 化合物 （I) と称することもある） は朦器 移植、 自己免疫疾患を適応症とし、 現在経口剤として研究開発中である。 免疫抑制剤の適応症である臓器または骨髄移植時の拒絶反応を抑制するた め、 あるいは自己免疫疾患、 アレルギー性疾患を治療するためには経口投 与のみならず、 患部へ局所的に適用することも一般に行われており、 化合 物 （I) についても経口剤に加えて、 絰皮的、 経眼旳、 経肺 '気管支的、 絰 #的または経直腸的に投与可能な製剤の開発が望まれている。

発明の開示

本発明者らは、 かかる観点から、 化合物 （I) の経皮的、 経眼的、 経肺 . 気管支的、 経鼻的または経直腸的に投与可能な製剤を得るべく、 鋭意研究 した桔果、 その製剤化に成功し、 本発明を完成するに至った。

すなわち、 本発明は 2—アミノー 2— （2— （4一才クチルフ ニル） ェチル） プロパン一 1. 3—ジオールまたはその製薬上許容しうる酸付加 塩 （以下、 本発明化合物と称することもある） を有効成分とする外用剤に 関する。 本発明化合物は、 国際公開 W0 9 4ノ 0 8 9 4 3号公報に記載の方法に 準じて製造することができる。

本発明化合物の製薬上許容しうる塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩等の無機酸との塩、 または酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安 息香酸塩、 クェン酸塩、 リンゴ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスル ホン酸塩等の有機酸との塩があげられ、 好ましくは塩酸塩である。 また、 本発明化合物は水和物、 溶媒和物等も包含される。

本発明化合物に適用可能な外用剤としては、 钦膏剤、 パスタ剤、 リニメ ント剤、 ローション剤、 硬膏剤 （ブラスタ一剤） 、 パップ剤、 点眼剤、 眼 钦«剤、 坐剤、 湿布剤、 吸入剤、 噴霧剤、 エアゾール剤、 塗布剤、 点鼻液、 クリーム剤、 テープ剤、 パッチ剤等があげられる。

本発明の外用剤は、 有機または無機の担体または陚形剤と混合した状態 で本発明化合物を含有する。 たとえば、 固体、 半固体または液体状の製剤 の形状で使用できる。

本発明化合物は、 たとえば外用剤の組成物を得るために通常使用される 非毒性の医薬的に許容しうる担体と調合することができる。

使用できる担体は、 水、 グルコース、 ラク トース、 アラビアゴム、 ゼラ チン、 マンニトール、 緞粉ペースト、 三ゲイ酸マグネシウム、 タノレク、 コ ーンスターチ、 ケラチン、 コロイ ドシリカ、 馬鈴薯濺粉、 尿素および他の 固体、 半固体または液体状の組成物を形成するのに適した担体であり、 そ の他に、 補助剤、 安定剤、 增粘剤、 着色剤および香料も加えることができ る。

本発明の外用剤における有効成分の本発明化合物は、 病気の過程または 状態に応じて所望の効果を与えるのに十分な童で配合される。 免疫異常に 起因する後述のような症状および疾患を治療する場合には、 本発明化合物 を一般的な医薬的に許容しうる非毒性の担体、 補助剤および陚形剤を含む 投与単位組成物の形 で、 局所投与、 吸入スプレーまたは直腸投与によつ て投与することができる。 可逆性閉塞性気道疾患の治療では、 本発明化合 物を、 特に粉末または溶液の形態で、 吸入によって肺に投与するのが好ま しい。

担体と組み合わせることのできる本発明化合物の含有量は、 治療される 宿主と特定投与形態とに応じて変えることができる。 ただし、 特定患者の 特定用 Sは、 年齡、 体重、 全般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間、 投与 方法、 排泄率、 薬剤の組み合わせおよび治療中の特定疾患の程度を含む種 々の因子に応じて決定する。

以下、 本発明化合物を含有する外用剤について具体的に説明する。

本発明化合物を软資剤として用いる場合、 本発明化合物は钦膏剤中 0. 0 1から 1 0 w/w%含有するように用いられる。

使用できる軟膏基剤としては、 油脂性基剤 （サラシミツロウ、 カルナウ バロウ等の天然ロウ、 固型パラフィン、 マイクロクリスタリンワックス等 の石油ロウ、 流動パラフィン、 白色ヮセリン、 黄色ヮセリン等の炭化水素 類、 ブラスチベース、 ゼレン 5 0 W、 シリ コーン、 植物油、 啄脂、 牛脂、 単軟資、 単鉛钦胥等）、乳剤性基剤 （親水軟資、 バニシングクリーム等の 水中油型 （0/W型） 基剤；親水ワセリン、 精製ラノ リ ン、 アクアホール, オイセリン、 ネオセリン、 吸水钦裔、 加水ラノリン、 コールドクリーム、 親水ブラチスベース等の油中水型 （WZ O型） 基剤） 、 水溶性基剤 （マク 口ゴール钦耷、 ソルベース等） 、 懸衝性基剤 （無脂肪性軟裔、 ゲルベース, ローション等のヒ ドロゲル基剤 ： F A P G基剤 （ステアリルアルコール、 セチルアルコール等の脂肪アルコールの微粒子をプロピレングリコール中 に懸蘅させたもの） 等のリオゲル基剤） を使用することができる。 なお、 これらの軟膏基剤は 1種または 2種以上を適宜組み合わせて用いることが できる。

さらに、 本発明化合物を钦膏剤として使用する場合、 溶解 ·吸収促進剤 に溶解したのち上記钦資基剤に配合することもできる。

使用できる溶解 ·吸収促進剤としては、 本発明化合物を少なくとも 0. 0 l wZw%以上の濃度に溶解しうるもので、 かつ軟膏剤として製剤化さ れた場合に本発明化合物の皮廣からの吸収を促進しうるものを窻味し、 低 級アルカンジオール類 （エチレングリコール、 プロピレングリコール、 ブ チレングリコール等） 、 炭酸低級アルキレン類 （炭酸プロピレン、 炭酸ェ チレン等） 、 アルカンジカルボン酸エステル類 （ジメチルアジペート、 ジ ェチルアジペート、 ジイソプロピルアジペート、 ジェチルビメ レート、 ジ ェチルセバゲー ト、 ジブ口ビルセバゲート等） 、 高級アルカン酸グリセリ ンエステル類 （モノラウリン、 ジラウリン、 トリラウリン等） 、 高級アル ゲン酸グリセリンエステル類 （モノォレイン、 ジォレイン、 トリオレイン 等）、 高級アルカン酸アルキルエステル類 （イソプロビルミ リステー ト、 ェチルミ リステート等） 、高級不飽和アルコール類 （ゲラ二オール、 ォレ ィルアルコール類） およびァザシクロアルカン類 （1ードデシルァザシク 口へブタン一 2—オン等） 等があげられる。 これらの溶解 .吸収促進剤は、 1種または 2種以上の混合物として用いることができ、 少なく とも本発明 化合物を溶解するのに +分な Sが用いられる。 この量は一般的に本発明化 合物の 1重置当たり、 2重 S部から 2 0 0重量部である。 上限は、 軟膏の 所望の物性を阻害しないように制限される。

本発明化合物を含有する钦奇剤は、 前記の钦胥基剤に加えて、 ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油、 モノステアリ ン酸グリセリ ン、 セスキォレイン 酸ソルビタン、 ラウロマクロゴール等の乳化剤：ポリエチレングリコール， ボリ ビニルビロリ ドン、 カルボキンメチルセルロースナトリウム等の懸濁 化剤； フ ノール類やキノン類等の抗酸化剤：パラォキシ安息香酸エステ ル類等の保存剤； グリセリン、 D—ソルビト一ル、 プロピレングリコール 等の保湿剤；香料；着色剤；防腐剤：高級アルゲン酸 （たとえば、 ォレイ ン酸等） などの他の添加剤や、 さらに、 他の皮庸疾患に有効な薬剤を配合 してもよい。

本発明による軟膏剤を製造するには、 通常、 本発明化合物を含有する溶 液を、 钦葦基剤に配合し、 公知の手段を用いて製剤化される。 この際、 1 種以上の上記補助剤、 添加剤等を钦奢基剤に同時に加えてもよい。 また、 本発明化合物を溶解 ·吸収促進剤に溶解し、 得られる溶液と钦音基剤とを 混和し、 得られる混合物を加熱撹拌し、 ついで冷却することにより、 钦蒼 剤を製造することもできる。

本発明化合物を含有する軟膏剤は、 皮膚の患部に 1日 1ないし数回、 例 えば 1〜 4回塗布して使用することができる。

本発明化合物を含有するパスタ剤またはリニメント剤は、 上記した软裔 剤と同様の基剤、 調製法により製造することができる。

本発明化合物を含有するローション剤とは、 有効成分化合物が液体媒体 に微細均等に分散または場合により一部溶解した製剤で、 適宜乳化剤が配 合される。

本発明化合物をローション剤として使用する場合、 その含量がローショ ン剤中、 0. 0 1から 1 0 wノ w%になるように用いられる。

本発明化合物を含有するローション剤に用いられる液体媒体とは、 水、 低級アルコール、 グリコール類、 グリセリンまたはこれらの混合物等を窓 味する。 このうち低級アルコールとしては、 有効成分化合物を分解するこ となく、 かつ皮膚に刺激を与えることのない全ての低級アルコールを使用 することができ、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコ ール、 ブロパノール、 ブタノールがあげられる。 グリコール類としては、 エチレングリコール、 プロピレングリコール、 ブチレングリコールまたは これらのモノ低級エーテル類があげられる。 これらの液状媒体中、 水、 低 級アルコールまたはそれらの混合物を使用すると有効成分の皮膚側への吸 収性が向上するため、 特に好ましい。 これら液状媒体の使用量としては、 本発明化合物の 1重量部当り 5重 i部〜 1 0 0 0重量部が適切である。 本発明化合物を含有する口ーショ ン剤には、 溶解 ·吸収促進剤を使用し てもよく、 そのような溶解 *吸収促進剤は有効成分化合物を少なくとも 0 . 0 l wZw%以上の濃度に溶解しうるもので、 かつローション剤として製 剤化された際に有効成分化合物の皮 *からの吸収を促進しうるものを意味 し、 アルカンジカルボン酸エステル類 （ジメチルアジペー ト、 ジェチルァ ジペー ト、 ジイソプロピルアジペー ト、 ジェチルビメレー ト、 ジェチルセ バゲート、 ジブ口ビルセバケ一ト等） および高級アルカン酸アルキルエス テル類 （イソプロビルミ リステート、 ェチルミ リステー ト等） 等があげら れる。 これらの溶解 ·吸収促進剤は 1種もしくは 2種以上の混合物で使用 してもよく、 その使用: tは、 本発明化合物の 1重 S部当たり 5重量部から 5 0 0 0重量部が適切である。 また、 溶解 ·吸収促進剤のローション剤中 の含有量としては、 1から 3 O w/w%が望ましい。

本発明化合物を含有するローション剤に用いられる乳化剤としては、一 般的に不溶性医薬品を水性の液中に微細均等に分散させるために用いられ、 かつ人体に無害である乳化剤を使用することができ、 医薬的に使用可能な 天然乳化剤や合成乳化剤を使用することが好ましい。

天然乳化剤としては、 動物または植物を起源とする種々の乳化剤を使用 することができ、 たとえば卵黄レシチン、 大豆レシチンまたはこれらの水 添物、 フォスファチジルコリン、 スフイ ンゴミエリ ン、 アラビアゴム、 ゼ ラチン等があげられる。 また、 合成乳化剤としては、 カチオン性、 ァニォ ン性、 非イオン性等の界面活性剤を使用することができ、 たとえば、 長期 保存性の観点からヒマシ油系の界面活性剤、 特に H C O (ポリオキンェチ レン硬化ヒマシ油） 系が好ましく、 H C O— 6 0、 H C O— 5 0、 H C O 一 4 0等があげられる。 前記以外にはポリソルベート 8 0等のボリオキシ エチレンソルビタン脂肪酸エステル誘導体、 グリセリンモノカプリ レー ト 等のグリセリン脂肪酸エステル誘導体、 ポリオキンエチレン 4 0モノステ アレー卜等のボリエチレン脂肪酸エステル誘導体、 中鎖脂肪酸モノ （また はジ） グリセリ ド類 （カブリル酸ジグリセリ ド、 カブリル酸モノグリセリ ド、 カブロン酸ジグリセリ ド等の炭素数 6から 1 2の脂肪酸モノ （または ジ） グリセリ ド類等） 、 ボリォキシェチル化ォレイン酸グリセリ ド等のポ リオキシェチル化グリセリ ド等が使用できる。

また、 前記乳化剤は第 1次乳化剤として用いられるものであり、 必要に 応じて補助乳化剤を用いることもできる。 補助乳化剤としては、 一般に補 助乳化剤として用いられ、 かつ人体に無害であるものを使用することがで き、 たとえば、 コレステロール、 カンテン、 水酸化マグネシウム、 メチル セルロース、 ぺクチン等があげられる。

これらの第 1次乳化剤および補助乳化剤は、 それぞれ 1種もしくは 2種 以上の混合物で使用することができる。

本発明のローション剤中における乳化剤の添加童は、 本発明化合物なら びに配合される他の添加剤等を乳化することができる量であればよいが、 通常、 本発明化合物の 1重量当たり 0. 1重 S部から 1 0重量部が適切で あ ₀

本発明のローション剤には、 また粘稠化剤を含有させて粘度を上昇させ たものも包含される。 使用することのできる粘稠化剤としては、 一般的に 液体に粘性を付与するために当該分野で使用され、 かつ人体に無害である ものを使用することができ、 たとえば、 カルボキシボリメチレンがあげら れる。 粘稠化剤は、 粘性の高いローショ ン剤が望まれる場合に使用するこ とができる。 粘稠化剤を使用する場合、 ローショ ン剤中における粘稠化剤 の含有量は、 使用するローション剤の所望の粘性に応じて適宜選択される が、 0. 0 1から 5 wZw%が適切である。

本発明のローショ ン剤は、 さらに有効成分化合物を水溶液中で安定にし うる安定剤を含有していてもよい。 また、 さらに必要に応じて、 香料、 着 色料、 防腐剤、 高級アルケン酸（ォレイン酸等)等のローショ ン剤に使用し うる他の添加物や、 他の皮膚疾患に有効な薬剤が含まれていてもよい。 本発明化合物を含有するローション剤の製造法は、 当該分野の公知の手 段を用いて行われる。

本発明化合物を含有するローション剤は、 皮膚の患部に 1曰 1〜数回、 例えば 1〜 4回塗布して使用することができる。 また、 該ローショ ン剤が 低粘性の場合、 噴射式の容器に入れて皮 Itの患部に直接噴射させて適用す ることもできる。

本発明化合物を点眼剤あるいは点鼻剤として用いる場合、 使用できる溶 媒としては滅菌精製水、 特に注射用蒸留水があげられる。 有効成分化合物 の濃度は、 通常 0. 0 1から 2. 0 wZ v %を檩準とし、 使用目的に応じ て通宜增減することができる。

本発明化合物を含有する点眼剤あるいは点異剤には、 さらに緩衝剤、 等 張化剤、 溶解補助剤、 保存剤、 粘稠剤、 キレート剤、 p H調整剤、 芳香剤 等の各種の添加剤を適宜添加してもよい。

緩衝剤としては、 たとえばリン酸塩锾衝剤 （リン酸二水素ナトリウム一 リン酸水素ニナトリウム、 リン酸二水素カリウム一水酸化カリウム） 、 ホ ゥ酸緩衝剤 （ホウ酸一ホウ砂） 、 クェン酸塩緩衝剤 （クェン酸ナトリウム 一水酸化ナトリウム） 、酒石酸塩緩衝剤 （酒石酸一酒石酸ナトリウム） 、 酢酸塩緩衝剤 （舴酸一酢酸ナトリウム） 、 炭酸塩緩衝剤 （炭酸ナトリウム 一クェン酸塩、 炭酸ナトリウム一ホウ酸） 、 アミノ酸 （グルタミ ン酸ナト リウム、 イブシロンアミノカプロン酸） 等があげられる。

等張化剤としては、 ソルビトール、 グルコース、 マンニトール等の糖類、 グリセリン、 プロピレングリコール等の多価アルコール類、 塩化ナトリゥ ム、 ホウ砂等の塩類、 ホウ酸等があげられる。

溶解補助剤としては、 ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート （ポ リソルベー卜 8 0 ) 、 ポリオキシエチレンモノステアレー卜、 ポリエチレ ングリコール、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性 剤等があげられる。

保存剤としては、 たとえば塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥ厶、 塩化セチルピリジニゥ厶等の第 4級アンモニゥム塩、 パラォキシ安息香酸 メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プロピル、 パラ ォキン安息香酸ブチル等のバラォキシ安息香酸エステル類、 ベンジルアル コール、 フエネチルアルコール、 ソルビン酸およびそれらの塩、 チメロサ ール、 クロロブタノール、 デヒドロ酢酸ナトリウム、 メチルパラベン、 ブ 口ピルパラベン等があげられる。

粘稠剤としては、 たとえばポリビニルピロリ ドン、 ヒ ドロキシェチルセ ルロース、 ヒ ドロキシブ口ピルセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ドロキ シブロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースおよびそれら の塩等があげられる。

キレート剤としては、 ェデト酸ナトリウ厶、 クェン酸等があげられる。 p H調整剤としては、 塩酸、 クェン酸、 リン酸、 酢酸、 酒石酸、 水酸化 ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウムおよび炭酸水紫ナトリウム 等があげられる。

芳香剤としては、 1ーメ ントール、 ボルネオール、 カンフル （d 1 —力 ンフル等） 、 ユーカリ油等があげられる。

本発明化合物を点眼剤として用いる場合、 p Hは通常約 4. 0から 8 . 5に、 また点鼻剤として用いる場合、 p Hは通常約 4. 0から 8 . 5に調 整する。

本発明化合物を含有する点眼剤あるいは点鼻剤の製造法は、 各剤の種類 によって異なる力く、 各剤自体の公知の手段を採用することができる。

本発明化合物を点眼剤として使用する場合、 有効成分の点眼量は眼炎症 を有効に消炎させるのに十分な量であればよく、 症状、 炎症の種類等によつ て適宜増減させることができるが、 一般に 1回 5 . 0から 1 0 0 0 g程 度である。 投与回数は 1曰 1〜数回、 例えば 1〜 4回の ¾囲で適宜選択す ることができる。

本発明化合物を含有するエアゾール剤とは、 有効成分化合物の溶液、 懸 濁液等を同一容器または別の容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスの圧 力によって用時噴出して用いる製剤を意味する。 そのエアゾール剤は、 本 発明化合物を精製水等に溶解し、 必要に応じて前記したものと同じ溶解 · 吸収促進剤を加えて溶解 （または懸 ） させ、 さらに必要に応じて前記し た p H調整剤、 防腐剤等の添加剤を加えた後、 バルブを付け密封し、 噴射 剤を圧入して製することができる。 使用することのできる噴射剤としては、 ジメチルエーテル、 液化天然ガス、 坎酸ガス、 窒素ガス、 代替フロン等通 常使用される噴射剤があげられる。

また、 該エアゾール剤には、 1一メントール、 カンフル、 サリチル酸メ チル等を添加して清涼感をもたせることもできる。

本発明化合物を含有する吸入剤、 噴菘剤は、 上記したエアゾール剤と同 様の調製法により製造することができ、 吸入剤の場合は吸入器 （ネブライ ザ一、 インへラー） を、 噴霧剤の場合は噴霧器を使用して用いられる。 本発明化合物を坐剤として使用する場合、 本発明化合物を、 一般に用い られている坐剤用基剤を用いて常法により調製され、 その有効成分化合物 の含有童は、 その薬効を発現する量であればよく、 ま、者の年齢や症状等に より適宜選択されるが、 通常 0. 1から 60m gの範囲が好ましい。

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本発明の坐剤に用いられる基剤* 1としては、 通常用いられる基剤が使用で き、 動植物性油脂類、 たとえばオリ一ブ油、 トウモロコシ油、 ヒマシ油、 綿実油、 小麦胚芽油、 カカオ油、 牛脂、 啄脂、 羊毛脂、 タートル脂、 スク ヮラン、 硬化油等が、 鉱物性油脂、 たとえばワセリン、 白色ワセリ ン、 固 形パラフィ ン、 流動パラフィ ン、 脱水ラノ リン、 シリコン油等が、 ロウ類、 たとえばホホバ油、 カルナゥバロウ、 ミツロウ、 ラノリ ン等が、 部分合成 もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル、 たとえばラウリン酸、 ミ リス チン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸等の直鎖飽和脂肪酸、 ォレイン酸、 リノール酸、 リノレン酸等の直鎖不飽和脂肪酸等の、 中級もしくは高級脂 肪酸のモノ、 ジ、 もしくはトリグリセライ ドがあげられる。 これらの市販 品の例としては、 ウイテツブゾール （ダイナミッ トノーベル社製： これは 炭素数 12から 18の飽和脂肪酸モノ · ジ · トリ · グリセライ ドの混合物 である。 詳細には、 ウイテツブゾール Hシリーズ、 たとえば、 ウイテツプ ゾール H5、 HI 2. H15、 HI 9, H32、 H35、 H37、 H39, H42、 H175、 H185等) 、 ウイテツブゾール Wシリーズ （たとえ ば、 ウイテツブゾール W25、 W31、 W35、 W45等） 、 ウイテツプ ゾール Eシリーズ （たとえば、 ウイテツブゾール E 75、 E 76> E 79, E85等） 、 ウイテツブゾール Sシリーズ （たとえば、 ウイテツブゾール S52、 S 55、 S58等） があげられる） 、 ファーマゾール （日本油脂 社製） 、 イソカカオ （花王社製） 、 SB (瘇淵化学社製および太陽油脂社 製： これは炭紊数 12から 18の飽和脂肪酸のモノ · ジ · トリ · グリセラ イ ドの混合物である。 詳細には、 SB— H、 SB— E、 SB— AM等があ げられる） 、 ノパタ （ヘンケル社製） 、 サポイヤー （ガッ トフォーズ社製 ： これは炭素数 10から 18の飽和脂肪酸のモノ · ジ · トリ ·グリセライ ドの混合物である。 詳細には、 サボイヤー NA、 サポイヤー OS、 サボイ ヤー AS、 サボイヤー BS、 サポイヤー BM、 サポイヤー DM等があげら れる） 、 マサエスタリナム （ダイナミ ッ トノーベル社製： これは炭素数 1 0から 18の飽和脂肪酸のモノ · ジ · トリ · グリセライ ドの混合物である _c 詳細には、 マサエスタリナム A、 AB、 B、 BB、 BC、 BCF、 C, D、 E、 BDおよびマサエスタリナム 299等があげられる） 、 ミグリオール 810およびミグリオール 812 (ダイナミッ 卜ノ一ベル社製： これは炭 素数 8から 12の飽和脂肪酸のトリグリセライ ドの混合物である。 詳細に は、 前述の部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステルの配合に際 しては、 必要に応じてこれらを 1種またはそれ以上配合して用いる） 等が あげられる。 その他の合成品としては、 ポリエチレングリコール、 ポリオ キシエチレンアルコール類があげられる。 これら基剤の配合 ¾は製剤全置 の 25から 99. 9重量％である。

また、 本発明化合物を含有する坐剤には、 必要に応じて、 保存剤、 安定 化剤、 界面活性剤、 芳香剤、 着色剤、 pH調整剤、 精製水等を加えてもよ い。

本発明化合物を含有する坐剤で用いられる剤型としては、 常温で固体、 体温で溶融する肛門坐剤、 液状の基剤に溶解もしくは分散させた玖音状あ るいは浣腸液状のもの、 たとえば直腸投与ソフ 卜カプセル、 直腸投与注入 器等を用いる剤型が用いられる。

本発明の外用剤は、 從来経口製剤で行われていた各種適応症 （臓器また は骨 tt移植における免疫抑制、 各種自己免疫疾患、 各種アレルギー疾患等） の予防または治療に用いることができる。 すなわち、 本発明化合物は免疫 抑制活性、 抗菌活性等のような薬理学的活性を有するため、 器官または組 織の移植 （たとえば、 心臓、 腎臓、 肝臓、 肺、 骨髄、 角膜、 降臓、 小腸、 四肢、 筋肉、 神経、 脂肪 ¾、 十二指腸、 皮膚、 降島細胞等の移植、 異種移 植を含む） に対する抵抗または拒絶反応、 骨髄移植による移植片対宿主病

( G v H D) 、 自己免疫疾患、 たとえば、 慢性関節リウマチ、 全身性紅斑 性琅瘡、 ネフローゼ症候群狼瘡、 橋本甲状腺炎、 多発性硬化症、 重症筋無 力症、 I型糖尿病、 I I型成人発症型糖尿病、 ブドウ膜炎、 ネフローゼ症 候群、 ステロイ ド依存性およびステロイ ド抵抗性ネフローゼ、 手鞏足底腆 疱症、 アレルギー性骨髄炎、 糸球体腎炎等、 ならびに病原微生物による感 染症の治療および予防に有用である。 また、 有効成分化合物は炎症性、 増 殖性および超增殖性皮 «疾患、 ならびに免疫媒介疾患の皮廣における発症、 たとえば乾癖、 乾癬様関節炎、 ァトビー性湿疹 （ァトビー性皮膚炎） 、 接 触性皮膚炎、 さらには湿疹皮》炎、 脂漏性皮 «炎、 偏平苔癖、 天疱癒、 水 泡性類天疱瘡、 表皮水泡症、 じんま疹、 脈管浮腫、 脈管炎、 紅斑、 皮膚好 酸球増加症、 ざ瘡、 円形脱毛症、 好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療 にも有用である。 本発明化合物はより特定的には脱毛を予防し、 毛芽を形 成し、 および/または毛髮を発生させ、 かつ成長させることによって、 女 性型もしくは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛髮の回復 を行うのに有用である。 本発明化合物は呼吸器疾患、 たとえばサルコィ ド 一ンス、 肺雄維症、 特発性間質性肺炎ならびに可逆的閉塞性気道疾患、 た とえば気管支喘息、 小児喘息、 アレルギー性喘息、 内因性喘息、 外因性喘 息および塵埃性喘息、 特に慢性もしくは難治性喘息 （たとえば遅発性喘息 および気道過敏） 、気管支炎等を含む喘息のような症状の治療にも有用で ある。 本発明化合物は虚血に関連した肝障害の治療にも有用である。 本発 明化合物はさらに、 特定の眼疾患、 たとえば結膜炎、 角結膜炎、 角膜炎、 春季カタル、 ベーチュッ ト病に関連したブドウ腹炎、 角膜炎、 ヘルぺス性 角膜炎、 円錐角膜、 角膜上皮変性症、 角膜白斑、 眼天疱瘡、 モーレン滑瘻、 強膜炎、 グレイブス眼病、 重症眼内炎症等にも有効である。 本発明化合物 はまた、 粘膜もしくは血管の炎症 （たとえば、 ロイコ トリェン B ₄ 媒介疾 患、 胃濱瘍、 虚血性疾患および血栓病に起因する血管損傷、 虚血性腸疾患、 炎症性腸疾患 （たとえば、 クローン病および濱癢性大腸炎、 壊死性大腸炎） 、 熱性熱傷に関連した腸損傷の予防または治療にも有用である。 本発明化 合物は間質性 g炎、 グッ ドバスチヤ一症候群、 溶血性尿毒性症候群および 糖尿病性ネフ口パシーのような賢疾患；多発性筋炎、 ギランバレー症候群、 メニエール病および神経根症から選択される神経病：甲状腺亢進症および バセドウ氏病のような内分泌疾患：純粋赤血球無形成症、 無形成贫血、 再 生不良性贫血、 特発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 顆粒 球減少症および赤血球生成欠如のような血液の病気：骨粗鬆症のような骨 の病気；サルコィ ドーシス、 肺繊維症および特発性間質性肺炎のような呼 吸器疾患：皮廣筋炎、 尋常性白斑、 尋常性魚鱗癖、 光アレルギー性敏感症 および皮 ¾Τ細胞リンパ腫のような皮 Λ病：動脈硬化、 大動脈炎、 結節性 多発動脈炎および心筋症のような循環器疾患：強皮症、 ぺグネル肉芽腫お よびンュ一グレン症候群のような膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯囲疾 患：ネフローゼ症候群：溶血性尿毒性症候群； ならびに筋ジストロフィー の治療または予防でも有 ffiである。 本発明化合物は腸の炎症 アレルギー、 たとえば C o e 1 i a c病、 直腸炎、 好酸球性胃腸炎、 肥満細胞症、 クロ —ン病および濱瘍性大腸炎：ならびに食品に関連したアレルギー性疾患で あって、 胃腸管には直接関係のない症状を示すもの、 たとえば偏頭痛、 鼻 炎および湿疹にも適している。 本発明化合物は、 肝臓再生活性および Zま たは肝細胞の肥大および過形成を促進する活性を有する。 したがって、 本 発明化合物は免疫原性疾患 （たとえば、 自己免疫性肝炎、 原発性胆汁性肝 硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患） 、 部分的肝臓切除、 急性肝臓壊死 （たとえば、 毒素、 ウィルス性肝炎、 ショックまたは酸素欠 乏による壊死） 、 B型ウィルス性 5肝炎、 非 A型ノ非 B型肝炎および肝硬変 のような肝疾患の治療および予防に有用である。 本発明化合物はまた、 抗 菌剤としても使用でき、 したがって病原微生物等による病気の治療に使用 することができる。 さらに、 本発明化合物は悪性関節リウマチ、 アミロイ ドーシス、 劇症肝炎、 シャイ ' ドレーガー症候群、 膿疱性乾癬、 ベーチエツ 卜病、 全身性エリテマトーデス、 内分泌性眼障害、 進行性全身性硬化症、 混合性結合組織病、 大動脈炎症候群、 W e g e n e r肉芽腫、 活動性慢性 肝炎、 E v a n s症候群、 花粉症、 特発性副甲状腺機能低下症、 アジソン 病 （自己免疫性副胃炎） 、 自己免疫性睾丸炎、 自己免疫性卵巣炎、 寒冷凝 集紫症、 発作性寒冷血色素尿症、 悪性貧血、 成人性 T細胞白血病、 自己免 疫性萎縮性胃炎、 ルポィ ド肝炎、 尿細管間質性胃炎、 膜性腎炎、 筋萎縮性 側索硬化症、 リウマチ熱、 心筋梗塞後症候群、 交感性眼炎の予防または治 療に使用することができる。

本発明化合物は、 場合によっては他の免疫抑制剤、 ステロイ ド剤 （プレ ドニゾロン、 メチルブレドニゾロン、 デキサメサゾン、 ヒ ドロコルチゾン 等） または非ステロイ ド性酸性抗炎症薬等と一緒に使用することができる。 他の免疫抑制剤として特に好ましいものは、 ァザチォブリン、 b r e q u i n a rナ トリウム、 デォキシスパーガリ ン、 ミゾリ ビン、 ミコフユノー ル酸 2—モルホリ ノェチルエステル、 シクロスポリ ン、 ラパマイシン、 タ クロリムス水和物から選択される。

発明を実施するための最良の形態

以下、 処方例により本発明の外用剤をさらに具体的に説明する。

処方例 1

2—アミ ノー 2— (2 - (4ーォクチルフヱニル） ェチル） ブロパン一 1, 3—ジオール '塩酸塩 （以下、 化合物 （I) という） l gを親水ヮセ リン 19 gに 60°Cで加温溶解し、 攪拌冷却して化合物 （I) の 5%软资 を調製する。

処方例 2

化合物 （I) l gをプラスチベース （ゲル炭化水素） 19 gと共に乳鉢 中で約 30分間十分に混合し、 化合物 （I) の 5%軟膏を調製する。

処方例 3

72. 47 gのウイテツブゾール H 15を 40 Cで溶触し、 化合物 （I) 3 Omgを加えて攪拌し、 分散させる。 均一に混合したものを 1個 725 mgとなるようにコンテナに充填し、 725m g中、 化合物 （1) 0. 3 mgを含有する坐剤を得る。

処方例 4

滅菌精製水 7 Omlにポリビニルアルコール 0. 2 gを加え、 撹拌しな がら 70 Cに加温して溶解する。 この液に 0. l gのポリオキンエチレン 硬化ヒマシ油 60を混和し、 均一に分散した後、 この混合液を室温まで冷 却する。 この液に化合物 （I) 0. 2g、 リン酸水素ニナトリウム 0. 5 g、 リン酸二水素ナトリウム 0. l g、 塩化ナトリウム 0. 8 gおよび塩 化べンゼトニゥム （0. 007 g) を溶解し、 この液に滅菌精製水を加え て全量を 10 Omlとし、 化合物 （I) の点眼剤を得る。

処方例 5

滅菌精製水 70m 1に化合物 （I) ◦. 4g、 クェン酸ナ トリウム 0. 2g、 0. 1 gのボリソルベート 80、 グリセリ ン 2. 6 gおよび塩化べ ンゼトニゥム 0. 007 gを溶解後、 この液に滅菌精製水を加えて全量を 10 Om 1とし、 化合物 （ I ) の点鼻剤を得る。

処方例 6

化合物 （ I ) 10 Omgにイソプロピルミ リステート lm 1およびエタ ノール 4m 1を室温下で添加して溶解させることにより、 化合物 （I) の 2%含有ローション剤を得る。

産業上の利用可能性

本発明化合物を含有する外用剤は、 免疫抑制剤の適応症である蠓器また は骨髄移植時の拒絶反応を抑制するため、 あるいは自己免疫疾患、 アレル ギー性疾患を治療するための局所的な製剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 2—アミノー 2— (2- (4一才クチルフエ二ル） ェチル） ブロパ ンー 1. 3—ジオールまたはその製薬上許容しうる酸付加塩を有効成分と する外用剤。

2. 钦膏剤、 パスタ剤、 リニメ ント剤、 ローション剤、 硬膏剤、 パップ 剤、 点眼剤、 眼钦膏剤、 坐剤、 湿布剤、 吸入剤、 噴霧剤、 エアゾール剤、 塗布剤、 点鼻液、 クリーム剤、 テープ剤およびパッチ剤から選ばれる 1つ の剤形からなる請求の範囲第 1項に記載の外用剤。

3. 有効成分化合物を 0.01〜10w/w%含有する钦青剤である請求 の範囲第 1项に記載の外用剤。

4. 溶解 ·吸収促進剤をさらに配合した請求の範囲第 3項に記載の外用 剤。

5. 有効成分化合物を 0.01〜10w/w%含有するローション剤であ る講求の範囲第 1項に記載の外用剤。

6. 溶解 ·吸収促進剤をさらに配合した請求の範囲第 5項に記戴の外用 剤。

7. 有効成分化合物を 0.01〜2.0w/v%含有する点眼剤または点 鼻剤である請求の範囲第 1項に記載の外用剤。

8. エアゾール剤、 吸入剤または噴霧剤の剤形である講求の範困第 1項 に記載の外用剤。

9. 有効成分化合物を単位用量当り 0.1〜6 Omg含有する坐剤であ る請求の範囲第 1項に記載の外用剤。