JPH02167287A

JPH02167287A - 置換４―アザトリシクロ［２２．３．１．０↑４・↑９］オクタコス―１８―エン誘導体、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH02167287A
Application number: JP1220132A
Authority: JP
Inventors: Theodor Fehr; テオドル・フェール
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1988-08-26
Filing date: 1989-08-25
Publication date: 1990-06-27
Also published as: IL91404A0; AU4024689A; DK418789D0; US5011844A; AU629563B2; EP0356399A3; DK418789A; EP0356399A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】二産業上の利用分野］この発明は、自然産物化学、特にマクロライド類の化学
分野に関するしのである。

この発明は、式〔１）在するか、または、Ｒ１は存在せず、Ｒ２はアリルであり、番号１４および１５の炭素原子間に二重詰合が存在する
）で示される化合物に関するものである。

式（Ｉ）は、遊離形態、および形態が存在し得る場合、
塩形態の化合物を包含するものとする。

［従来の技術］藤沢ＥＰ１８４１６２は、式（Ａ）（武生、Ｒ，はヒドロキノであり、Ｒ２は、アリルまたはｎ−プロピルであり、番号１４お
よび１５の炭素原子間に単結合が存（式中、Ｒ１は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、Ｒ１は、水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり
、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピルまたはアリルであり
、ｎは、ｌまたは２の整数であり、線および点線の記号は、単結合または二重結合である）で示される化合物およびその塩類の一群を開示している
。

上式から明らかな通り、多くの不斉中心が存在するため
、置換基の与えられた意味に対して多数の立体異性体が
存在し得ろ。

他方、ＥＰＩ８４１６２の第４頁には、不斉炭素原子（
複数もあり得る）および二重結合（複数もあり得る）が
あることから、１個またはそれ以上の配座異性体または
立体異性体対、例えば光学および幾何異性体が存在し得
ることが述べられているが、ＥＰ１８４１６２に具体的
に開示されている化合物の中で、正確な立体化学配置が
示されているものは一切存在しない。

これは、特に、その中の実施例１〜３の対象である、Ｆ
Ｋ９００５０６（ＦＫ５０６）と命名された化合物、そ
の中の実施例２１の対象である、アリル基がｎ−プロピ
ル基に水素化されたその誘導体、およびその中の実施例
１７に開示されている、１４および１５位間が脱水され
たその誘導体についても当てはまることである。ＥＰ１
８４１６２の第３２．９５および９８頁に示された式お
よび名称からは、ＦＫ５０６およびこれら２Ｎの誘導体
がいかなる立体配置を有するかは明らかではない。

しかしながら、ＦＫ５０６の立体配置は、既に科学文献
、例えば山中等、「ジャーナル・オン・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー」（Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、１０９（１９Ｂ？）
５０３１−５０３３頁、木野等、「ジャーナル・オン・
アンティバイオティックスＪ（Ｊ　、　Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ）４０（１９８７）１２４９−１２５５頁およ
び多賀等、「アクタ・クリスタログラフィカＪ（Ａｃｔ
ａ　Ｃｒｙｓｔ、）Ｃ４３（１９８７）７５１−７５３
頁に発表されている。

それらの文献から、上述のＦＫ５０６および少し触れた
その２種の誘導体は、この発明の式（１）に関して示さ
れた立体配置を有しており、例外として、上記式（Ｉ）
ではＳ立体配置が示されているが、１７と番号付けされ
た炭素原子では、立体配置が逆、すなわち、Ｒ立体配置
であることが考えられる。

（要旨）驚くべきことに、新規でありＦＫ５０６の立体異性体で
ある式（１）の化合物、その三水素化誘導体およびその
脱水誘導体は、１７位の炭素原子の立体配置が反対では
あるが、優れた免疫抑制および抗炎症、例えば抗乾せん
活性を有することが判った。

〔発明の構成］式（１）で示される化合物は新規である。それらは標準
的方法により製造され得る。

式（１）（ただし、Ｒ１はヒドロキシおよびＲ１はアリ
ルであるか［番号ｌの化合物、ｒ１７−ニビーＦＫ５０
６Ｊ］、またはＲ１は存在せず、Ｒ１はアリルである［
番号３の化合物、「デヒドロ−１７−エビＦＫ５０６Ｊ
］）で示される化合物は、ＥＰ１８４１６２および後記
実施例に記載された一般的手順を用いて例えばストレプ
トミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
　ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）ナンバー９９９３から公
知方法で単離され得る。すなわち、適当なストレプトミ
セス味、例えばストレプトミセス・ツクバエンシス、ナ
ンバー９９９３を適当な培養培地中で培養し、生成した
培養物から上記２種の化合物を分離することができる。

培養は、例えばＥＰ１８４１６２または後記実施例１に
記載されている要領に従い、インキュベーションにより
行なわれる。ｐＨを約６ないし約８、好ましくは約６．
８に保つ。温度は約１８℃ないし約３５℃の間で変動し
得、好ましくは２７℃前後に保たれる。

式（Ｉ）（ただし、Ｒ，はヒドロキシおよびＲ８はｎプ
ロピルである）で示される化合物（番号２の化合物、「
ジヒドロ−１７−ニピーＦＫ５０６Ｊ）は、例えば、触
媒としてパラジウム炭素を用いた接触還元による、例え
ば番号ｌの化合物の水素化により公知方法で製造され得
る。温度は例えば約り℃〜約３０°Ｃの間で変動し得、
好ましくはほぼ室温が使用される。この反応は、好まし
くは不活性有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノ
ールの存在下で行なわれる。

また番号３の化合物は、例えば酸性溶液中での接触脱水
による、番号ｌの化合物の脱水により公知方法で製造さ
れ得る。好ましくは不活性有機溶媒、例えばエステル、
例えば酢酸エヂルエステルを使用する。温度は約５℃な
いし約３０℃の間で変動し得るが、この反応は好ましく
はほぼ室温で行なわれる。

この発明の化合物は、公知方法により反応または分離混
合物から単離および精製され得る。

生産株、ストレプトミセス・ツクバエンシス、ナンバー
９９９３は、藤沢のＥＰＩ８４１６２に開示されている
。サンプルは、ブダペスト条約の規定の下、微生物工業
技術研究所（日本国、茨城３０５、筑波）から寄託番号
ＦＥＲＭＢＰ−９２７として人手可能である。この株は
、ブグベスト条約の規定の下、アグリカルチュラル・リ
サーチ・カルチャー・コレクション・インターナショナ
ル・デボジトリ−（アメリカ合衆国イリノイ６１６０４
、ぺオリア）に寄託番号ＮＲＲＬ　１８４８８として１
９８９年４月２７日に再寄託された。

また、番号ｌの化合物は、例えばＦＫ５０６の全体合成
に関して発表された手順（ジヲーンズ等、「ジャーナル
・オン・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティーＪ（
Ｊ　、　Ａｎ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、）　ｌ　１
１［＋９８９］！１５７−１１５９頁）に従う全合成に
より、対応するエピマー出発材料を用いて製造され得る
。

すなわち、この発明は、上式（１）の化合物に関するも
のである。

また、この発明は、上式（Ｉ）で示される化合物の製造
方法であって、ａ）式（１）（たたし、Ｒ３はヒドロキシであるか、ま
たは存在せず、Ｒｔはアリルである）で示される化合物
を製造する場合には、適当なストレプトミセス株、例え
ばストレプトミセス・ツクバエンシス、ナンバー９９９
３を培養し、生成した混合物から化合物を分離し、ｂ）式（１）（たたし、Ｒ８は存在せず、Ｒ２はアリル
である）で示されろ化合物を製造する場合には、式（１
）（ただし、Ｒ，はヒドロキシである）の対応する化合
物を脱水し、またはＣ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はヒドロキシおよびＲ７は
ｎプロピルである）で示される化合物を製造する場合に
は、式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアリルである）の対応す
る化合物を水素化することを含む方法に関するものである。

またこの発明は、上式（１）で示される化合物を医薬的
に許容し得る担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物
に関するものである。

またこの発明は、医薬として使用される上記式（１）の
化合物に関するものである。

またこの発明は、式（１）で示される化合物を医薬的に
許容し得る担体または希釈剤と混合することを含む、医
薬組成物の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物
の使用に関するものである。

さらにこの発明は、上記式（Ｉ）の化合物を医薬的に許
容し得る担体または希釈剤と混合することを含む、医薬
ａ酸物の製造方法に関するものである。

さらにこの発明は、免疫抑制を必要とする状態または炎
症状態の予防または処置方法であって、処置を必要とす
る対象に上記式（１）で示される化合物の治療有効量を
医薬的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に投与する
ことを含む方法、例えば上記式（Ｉ）で示される化合物
の治療有効量を医薬的に許容し得る眼科用賦形剤と一緒
に目の表面に局所投与することを含む、目の免疫介在状
態の処置方法に関するものである。

［実施例コ以下、実施例によりこの発明の説明を行うが、限定的な
ものではない。

実施例１発酵［プロセス変形ａ）、培養］Ａ）寒天における出発培養ストレプトミセス・ツタバエンシス、ナンノ＜−９９９
３株の寒天培養を下記培地において２７℃で１４日間成
長させる。

酵母抽出物（バクト）　　　　　　４．０９麦芽抽出物
（バクト）　　　　　Ｉ　Ｏ，０ｇデキストロース（バ
クト）　　　　４．０９寒天（バクト）　　　　　　　
　２０．０９脱塩水　　　　　ａ量加えて１０００履Ｑ
滅閑前にＮ　ａ　ＯＨ／　Ｈｔ　Ｓ　０４によりｐＨ値
を６゜６に設定する。滅菌は２０分間１２０℃で行う。

Ｂ）前培養６出発培養から得られた胞子および菌糸体を、塩化ナト
リウムの０．９％溶液９０スＱに懸濁する。

各々１１２の前培養物を含む１０本のエルレンマイヤー
フラスコにおいてこの懸濁液７村により接種を行う。前
培養は下記組成を有する。

グリセリン　　　　　　　　１０．０９澱粉　　　　　
　　　　　　１０．０ｇグルコース　　　　　　　　　
　５．０９綿実抽出物（ファルマメディア）　　　１０．０９酵母抽出物（ジ
ステックス）　　　ｓ、ｏ９ＣａＣＯｓ　　　　　　　
　　　　２．０９脱塩水　　　　　適量加えて１ｏ００
ｉ１２滅菌前にｐＨ値を６．８に設定する。滅菌は！２
０℃で２０分間行う。

この前培養の伸長は、２７℃で９６時間５０ス貢の偏心
距離を有するアジテータ−において２００ｒｐｍで行な
われる。

Ｃ）中間培養２つの５００１２アリコートの前培養培地を、７５０ｆ
２のスチール製発酵槽中、各々５ａの前培養により接種
し、２７℃で４８時間インキュベージタンする。回転速
度は１００　ｒｐｍであり、曝気は培地１１２当たり１
分間に０．５Ｑである。

Ｄ）主培養６０００１２の主培養培地を２つの４５００ｆｆのスチ
ール製発酵槽中、６００Ｑの中間培養物により接種する
。主培養培地は下記組成を有する。

可溶性澱粉　　　　　　　　４５．０ｇとうもろこし浸
漬物（ロケッテ）　　　　　　　１０．０９酵母抽出物（ジ
ステックス）　　１０．０９ＣａＣ（）＋　　　　　　
　　　　　ｉ、Ｑ９脱塩水　　　　　適量加えて１００
Ｏｔ（滅菌前にＮａＯＨによりｐＨを６．８にセットす
る。とうもろこし浸漬物を１２０℃で２０分間前滅菌す
る。培地全体の滅菌は、１２０℃で２０分間行なわれる
。

２７℃、５０ｒｐｍ、０．５バールおよび培地Ｉｆｆ当
たり１分間に０．５Ｑの曝気速度で９６時間インキュベ
ージタンを行う。シリコーン消泡剤を用いて泡形成を減
少させろ。

実施例２１７β−アリル−Ｉβ、１４α−ジヒドロキシ−１２−
［２°−（４°（Ｒ）−ヒドロキシ−３″（Ｒ）メトキ
シシクロヘキサ−ｌ”（Ｒ）−イル）−１′−メチルー
トランスービニル〕−２３α、２５β−ジメトキシ−１
３α、１９，２１α、２７β−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ・−４−アザトリシクロ［２２，３，１，
０’・８〕オクタコス−１８−トランス−エン−２，３
，１０，１６〜テトラオン。

［＝番号１の化合物、ｒ１７−ニビーＦＫ５０６Ｊ］［
式（１）：Ｒ＋＝ＯＨ，Ｒ，ニアリル、＋　４．１５位
に単結合コ［プロセス変形ａ）、単離こ６２００＆の発酵培地を６時間室温で６０００＆の酢酸
エチルと撹はんし、その後、２相を分離器で分離する。

酢酸エチル相を減圧下ｉＩ！Ｉｔａ乾固する。

次いで、７０Ｑのメタノール／水９：ｌで３回および７
０＆のヘキサンで３回分離することにより、抽出物を脱
脂する。次に、メタノール／水相を減圧下ａｗＭ乾固し
、残留物を、溶離剤としてｔ−ブチルメチルエーテルを
用いてメタノール中２５に９のセファデックスＬ）１２
０を含むカラム、次いで２０ｋｇのシリカゲル・メルク
を含むカラム（０，０４〜０．０６３ａｉ）によるクロ
マトグラフィーにかける。５０Ｒの溶離後、６．２＆の
フラクションを集める。フラクション１１−１３は、主
にＦＫ５０６を含有する。フラクション１４〜１６を集
め、１５０ａ（Ｊのエーテルに溶解し、１０ＱＩＩ（２
のヘキサンを加えることにより結晶化させる。生成物を
アセトニトリルから再結晶化させる。標記化合物（番号
Ｉの化合物）が得られる。それは下記特性を有する。

融点＋８０−１８４℃（分解）（メタノール、エーテル
またはアセトニトリルから）、無色結晶、［（！］５”−−４，０”　（ｃ＝０．７２、メタノー
ル中）−元素分析：実測値Ｃ６５，６、Ｈ８，７、Ｎ　１．８．０２４．０
％計算値Ｃ６５，７、Ｈ８、７、Ｎ１，７．０２３．９
％−実験式：　　Ｃ＋４）ｉｓｅＮＯ＋ｔ（８０４，０
）、−マススペクトル：　ＦＡＢ８０４．５＝（ＭＨ＋
）７８６．５（Ｍ　Ｈ＋　−１８）７６８、５（Ｍ　Ｈ＋　−３６）５７６、３（Ｍ　Ｈ十−２２１１１）１００％ＬＪＶスペクトル（メタノール中）：λｍａに＝末端吸
収（ＭｅＯＨ）ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ中）：第１図参照、’Ｈ−Ｎ
Ｍｒｔ−スペクトル（ＣＤＣＩ、）、内部標準としてテ
トラメチルシランにより３６０Ｍ！−１２：第２図参照
。

また、Ｘ−線回折分析によりこの化合物の構造を分析し
、ＦＫ５０６の場合と比較した。その構造は、賎察され
た３２００の反射を用いて精密化しＲ因子０．０４６の
値を得た。そのことから、２Ｉ員環の立体配置は分子内
水素結合（０１００２２）により安定化され、公表され
たＦＫ５０６の結晶構造に見出される環立体配置とは著
しく異なることが主として洞察される。

実施例３１β、１４α−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”（
Ｔｔ）−ヒドロキシ−３”（Ｒ）−メトキシシクロヘキ
サ−１”（Ｒ）−イル）−１′−メチル−トランス−ビ
ニル］−２３α、２５β−ノメトキシー１３α。

１９．２１α、２７β−テトラメチル−１７β−プロピ
ル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２
，３，１，Ｏ’・８］オクタコス−１８−トランス−エ
ン−２，３，１０，１６−チトラオン。

［一番号２の化合物、「ジヒドロ−１７−ニピーＦＫ　
５０６　ｊ］［式（１）：１１．＝ＯＨ１ｎｔ−ｎ−プロピル、１４
．１５位に単結合〕［プロセス変形Ｃ）、水素化］番号ｌの化合物１．６９を、８０ｔｘ（ｌのエタノール
に溶かし、８０オ９の１０％パラジウム炭素と混合し、
標準圧力および室温で１０分間水素化する。

次いで、触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、残留物を１
８０９のシリカゲルを用いたｔ−プチルメヂルエステル
によるクロマトグラフィーにかけろ。

高圧液体クロマトグラフィーによりフラクションをチエ
ツクし、水素化生成物を含むフラクションを集め、ジエ
チルエーテル／ヘキサンから結晶化する。標記化合物（
番号２の化合物）が得られる。

それは、下記特性を有する。

一融点１５４−１５６℃（分解） −［α］Ｕ″ニー１９．１’″（ｃ＝　１．、１０、メ
タノール中）−元素分析：実測値：Ｃ６５，５、Ｈ９，０、Ｎ１．８．０２４．０
％計算値：Ｃ６５，６、Ｈ８，９、Ｎ１．７．０２３８
％−実験式：　　Ｃ，、Ｈ１＋Ｎ０８ｔ（８０６，０）
−マススペクトル：Ｐ　ＡＢ　８０６．９　＝（ＭＨ＋
）７８８．９（Ｍｌ（Ｉ−１８）７７０．９（ＭＨ＋−３６）５７８．６（ＭＨ＋−２２８）１００％ −ＵＶスペクトル（メタノール中）：λＩＩＩａＸ−末
端吸収（Ｍｅａｌ（） −ＩＲスペクトル（ＫＢｒ中）：第３図参照−’Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃｌａ中）、内部標準としてテ
トラメチルシランにより３６０Ｍ１（２：第４図参照。

実施例４１７β−アリル−１β−ヒドロキシ−１２−［２°−（
４”（Ｒ）−ヒドロキシ−３”（Ｒ）−メトキンシクロ
ヘキサ−１“（Ｒ）−イル）−１°〜メチル−トランス
−ビニル］−２３α、２５β−ジメトキシ１３α、１９
，２１α、２７β−テトラメチルー１１．２８−ジオキ
サ−４−アザトリンクロ［２２゜３．１．０’・８］オ
クタコス−１４−トランス、１８トランス−ジエン−２
，３，１０，１６−チトラオン。

［一番号３の化合物、「デヒドロ−１７−ニビーＦＫ５
０６Ｊ］［式（１）：　　Ｒ＋は存在せず、Ｒ，＝アリル、１４
．１５位に二重結合］ａ）合成的方法［プロセス変形ｂ）、脱水］：番号！の
化合物Ｂを１１２の酢酸エチルに溶かし、１０ｘＱのｌ
Ｎ−ＨＣｌ２を加える。５日間撹はんを維持する。次い
で、反応混合物を１０ｘＱのｌＮ−Ｎａ０）ｌにより中
和し、５００村の水で洸浄する。

有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。

残留物を、溶離剤としてメチル・ｔ−ブチルエーテルを
用いたシリカゲルＩ４によるクロマトグラフィー分離に
かける。フラクションをＩ（ＰＬＯによりチエツクする
。生成物をエーテルから再結晶化する。標記化合物（番
号３の化合物）が得られる。それは、下記特性を有する
。

融点１８９−１９１°Ｃ（エーテルから）−無色結晶［α］６″ニー１３１．９°（ｃ＝０．８４、ＣＨＣｌ
　ｓ中）−実験式：Ｃ４４１（ａ？Ｎ０１１（７８６，
０）−ＵＶスペクトル（メタノール中）： λａ＋ａｘ２３０１ｏｇε＝　１．２１１５３２３１ｏ
Ｂ　　＝０．２１３８ −高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）における保
持時間勾装置（２０分間で５０：５０からｌＯ：９０）：１６
．８４分勾配２（２０分間で９０：１０から１０：９０）：２２
．４８分ＨＰ　Ｌ　Ｃシステム二カラム：リクロソープ（Ｌｉｃ
ｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ　１　Ｂメルク（２５０Ｘ　４　
ＲＲ）流速；２スＱ／分検出ＵＶ２２０ｎｍ１０．１溶媒：緩衝液トリエチルアミン−燐酸（ｐＨ３，５）０
．０５モルｌＯ％アセトニトリル／アセトニトリルｂ）発酵による方法［プロセス変形ａ）、単Ｈ］：フラ
クション！１〜１３からのＦＫ５０６の結晶化後（実施
例２参照）、上清を、溶離剤としてヘキサン／メチル・
ｔ−ブチルエーテル／メタノール（５：４：１）を用い
たシリカゲル・クロマトグラフィーにかける。フラクシ
ョンをＨＰ　Ｌ　Ｃによりチエツクし、１７．２５分の
保持時間を有するフラクションをメチル・１−／ブチル
エーテルを用いたシリカゲル１１による再クロマトグラ
フィーにかける。エーテルから再結晶化後、標記化合物
が得られる（融点１８９−１９３℃）。

［発明の効果］この発明の化合物は、薬理活性を有する。従って、それ
らは医薬としての使用に適している。

特に、それらは免疫抑制および抗炎症活性を有する。

免疫抑制活性に関して述べると、混合リンパ球反応にお
いて［メオ、「イミュノロジカル・メソッズＪ（Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、レフコビッ
ツおよびペルミス編、アカデミツク・プレス、ニューヨ
ーク（１９７９）、２２７−２３９頁］、それらは、約
０．１５ナノモル〜約１０ナノモルの用量で混合リンパ
球抑制作用を顕現させろ。さらに、それらは、インビト
ロ羊赤血球に関する一次体岐免疫応答試験において約０
．５ナノモル〜約１０ナノモルの濃度で活性を示す（ミ
シヱルおよびデュットン、「サイエンスコ（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ）　１５３　［１９６６］１００４−１００６頁、
ミシェルおよびデュットン、「ジャーナル・オン・エク
スペリメンタル・メディシンＪ（Ｊ、　ＥＸＩ）、　Ｍ
ｅｄ、）　ｌ　２６　［１９６７］４４２３４４４２頁
。

抗炎症活性に関して述べると、オキサシロン・アレルギ
ー試験（マウス）において（ＥＰ３１５９７８に記載）
、これらの化合物は、００１％の濃度で局所投与した場
合、２０％ないし７０％の活性を示す。

従って、式（１）で示される化合物は、免疫抑制を必要
とする状態および炎症状態の予防または処置、例えばａ）一臓器または組織、例えば心臓、腎臓、肝臓、骨髄およ
び皮膚の移植事態における抵抗、抗宿主移植片疾患、例
えば骨髄移植後、自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節
炎、全身性エリテマト−デス、橋本病、多発性硬化症、
重症筋無力症、糖尿病ｌ型およびブドウ膜炎、−免疫学
的介在疾患の皮膚徴候、例えば、円形脱毛の予防および処置、並びに、ｂ）炎症および過剰増殖皮膚疾患、例えば乾せん、アト
ピー性皮膚炎、接触皮膚炎および別の湿疹性皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、へん平苔せん、天ぼうそう、類天ぼうそう
、表皮水ほう症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、
皮膚好酸球増加症、エリテマトーデスおよびアクネの処
置において用いられる免疫抑制および抗炎症剤としての適
応性を有する。

これらの化合物は、全身的または局所的に投与され得る
。

これらの適応症の場合、適当な用量は、勿論、例えば宿
主、投与方法並びに処置される状態の性質および重症度
により異なる。しかしながら、−般に、動物体重１に９
に対し、約０．１５１９〜約ｌ。

５１９の一日用量で全身投与すると、満足すべき結果の
得られることが示されている。式（Ｉ）で示される化合
物の指示−日用量は、約０．０１３Ｉ９〜約１００６の
範囲であり、好都合には例えば１日４回以下の分割用量
で投与される。

局所使用の場合、！−３％濃度の有効成分を１日数回、
例えば１日２〜５回局所投与すると、満足すべき結果が
得られる。指示される製剤形態の例としては、ローショ
ン、ゲルおよびクリームがある。

この発明の化合物は、常用経路、例えば錠剤またはカプ
セル形態で、特に腸溶的、例えば経口的、または例えば
ローション、ゲルまたはクリーム形態で局所的に投与さ
れ得る。

上記式（Ｉ）の化合物を少なくとも１１の医薬的に許容
し得る担体または希釈剤と組み合わせて含有する医薬組
成物は、医薬的に許容し得る担体または希釈剤と混合す
ることにより常法で製造され得る。単位用量形聾は、例
えば約０．００２５゜〜約５０ｍｇの式（１）の化合物
を含有する。

局所投与は例えば皮膚に対して行なわれる。局所投与の
別の形態は目に対するものであり、医薬的に許容し得ろ
眼科用賦形剤と共に上記式（１）の化合物を目の表面に
局所投与することによる、目の免疫介在状態、例えば自
己免疫疾患、例えばブドウ膜炎、角膜移植および慢性角
膜炎、アレルギー症状、例えば春季結膜炎、炎症症状お
よび角膜移植手術の処置を目的とする。

眼科用賦形剤は、充分な期間式（１）の化合物を目の表
面と接触させた状態に保つことにより、目の角膜および
内部領域、例えば、前眼房、後眼房、硝子体、房、水、
硝子液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜お
よびきょう膜に浸透させろ形を呈する。

医薬的に許容し得る眼科用賦形剤は、例えば軟膏、植物
油または対人材料であり得る。

番号１の化合物は、上記全身的および局所的適用に好ま
しい。

【図面の簡単な説明】

第１図は、番号ｌの化合物のＩＲスペクトルである。第２図は、番号ｌの化合物のＮＭＲスペクトルである。第３図は、番号２の化合物のＩＲスペクトルである。第４図は、番号２の化合物のＮＭＲスペクトルである。四面の浄書（内容に変更なし）手続補正書（方式）％式％２、発明の名称３゜補正をする者事件との関係

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）Ｒ＿１はヒドロキシであり、Ｒ＿２は、アリルまたはｎ−プロピルであり、番号１４
および１５の炭素原子間に単結合が存在するか、または
、Ｒ＿１は存在せず、Ｒ＿２はアリルであり、番号１４および１５の炭素原子間に二重結合が存在する
）で示される化合物。
（２）Ｒ＿１がヒドロキシであり、Ｒ＿２がアリルであ
り、番号１４および１５の炭素原子間に単結合が存在す
る、請求項１記載の化合物。
（３）Ｒ＿１がヒドロキシであり、Ｒ＿２がｎ−プロピ
ルであり、番号１４および１５の炭素原子間に単結合が
存在する、請求項１記載の化合物。
（４）Ｒ＿１が存在せず、Ｒ＿２がアリルであり、番号
１４および１５の炭素原子間に二重結合が存在する、請
求項１記載の化合物。
（５）Ｒ＿１がヒドロキシであるかまたは存在せず、Ｒ
＿２がアリルである請求項１記載の式（ I ）で示され
る化合物の製造方法であって、適当なストレプトミセス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）株、例えばストレプトミ
セス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｔｓ
ｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）ナンバー９９９３を培養し、生
成した培養物から化合物を分離することを含む方法。
（６）Ｒ＿１が存在せず、Ｒ＿２がアリルである請求項
１記載の式（ I ）で示される化合物の製造方法であっ
て、式（ I ）（ただし、Ｒ＿１はヒドロキシである）
の対応する化合物を脱水することを含む方法。
（７）Ｒ＿１がヒドロキシであり、Ｒ＿２がｎ−プロピ
ルである請求項１記載の式（ I ）で示される化合物の
製造方法であって、式（ I ）（ただし、Ｒ＿２はアリ
ルである）の対応する化合物を水素化することを含む方
法。
（８）請求項１記載の式（ I ）で示される化合物を医
薬的に許容し得る担体または希釈剤と共に含む医薬組成
物。
（９）免疫抑制を必要とする状態または炎症状態の予防
または処置、例えばａ） −臓器または組織、例えば心臓、腎臓、肝臓、骨髄およ
び皮膚の移植事態における抵抗、 −抗宿主移植片疾患、例えば骨髄移植後、 −自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎、全身性エリ
テマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、
糖尿病Ｉ型およびブドウ膜炎、−免疫学的介在疾患の皮
膚徴候、例えば、円形脱毛の予防および処置、並びに、ｂ）炎症および過剰増殖皮膚疾患、例えば乾せん、アト
ピー性皮膚炎、接触皮膚炎および別の湿疹性皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、へん平苔せん、天ぼうそう、類天ぼうそう
、表皮水ほう症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、
皮膚好酸球増加症、エリテマトーデスおよびアクネの処
置を目的とする、請求項８記載の医薬組成物。
（１０）請求項１記載の化合物の有効量を医薬的に許容
し得る眼科用賦形剤と一緒に目の表面に局所投与するこ
とを含む、目の免疫介在状態、例えば自己免疫疾患、例
えばブドウ膜炎、角膜移植または慢性角膜炎、アレルギ
ー状態、例えば春季結膜炎、炎症状態または角膜移植の
処置を目的とする、請求項８記載の医薬組成物。