JPH11100383A - 免疫抑制剤の生産法 - Google Patents
免疫抑制剤の生産法Info
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- JPH11100383A JPH11100383A JP10200047A JP20004798A JPH11100383A JP H11100383 A JPH11100383 A JP H11100383A JP 10200047 A JP10200047 A JP 10200047A JP 20004798 A JP20004798 A JP 20004798A JP H11100383 A JPH11100383 A JP H11100383A
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- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 免疫抑制作用、抗菌作用等のような薬理作用
を有する新規化合物であるＦＲ−９０１１５４物質およ
びＦＲ−９０１１５５物質、それらの生産法、ならびに
それらを含有する免疫抑制剤の提供。 【解決手段】ＦＲ−９０１１５４物質〔１〕およびＦＲ
−９０１１５５物質〔２〕は、ストレプトマイセス・ツ
クバエンシス(Streptomyces tsukubaensis)第９９９３
号のようなストレプトマイセス属に属するＦＲ−９０１
１５４物質生産菌株および／またはＦＲ−９０１１５５
物質生産菌株の栄養培地中の醗酵により生産することが
できる。
を有する新規化合物であるＦＲ−９０１１５４物質およ
びＦＲ−９０１１５５物質、それらの生産法、ならびに
それらを含有する免疫抑制剤の提供。 【解決手段】ＦＲ−９０１１５４物質〔１〕およびＦＲ
−９０１１５５物質〔２〕は、ストレプトマイセス・ツ
クバエンシス(Streptomyces tsukubaensis)第９９９３
号のようなストレプトマイセス属に属するＦＲ−９０１
１５４物質生産菌株および／またはＦＲ−９０１１５５
物質生産菌株の栄養培地中の醗酵により生産することが
できる。
Description
【０００１】この発明は以下ＦＲ−９０１１５４物質お
よびＦＲ−９０１１５５物質と呼称する薬理作用を有す
る新規化合物、それらの生産法、ならびにそれらを含有
する医薬組成物に関する。
よびＦＲ−９０１１５５物質と呼称する薬理作用を有す
る新規化合物、それらの生産法、ならびにそれらを含有
する医薬組成物に関する。
【０００２】さらに詳細には、この発明は免疫抑制作
用、抗菌作用等のような薬理作用を有する新規化合物で
あるＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５
物質、それらの生産法、ならびにそれらを含有する免疫
抑制剤に関する。
用、抗菌作用等のような薬理作用を有する新規化合物で
あるＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５
物質、それらの生産法、ならびにそれらを含有する免疫
抑制剤に関する。
【０００３】すなわち、この発明の一つの目的は、移植
による拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主病、自己
免疫疾患、感染症等の治療および予防に有用な新規化合
物であるＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１
５５物質を提供することである。
による拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主病、自己
免疫疾患、感染症等の治療および予防に有用な新規化合
物であるＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１
５５物質を提供することである。
【０００４】この発明のもう一つの目的は、ストレプト
マイセス（Streptomyces）属に属するＦＲ−９０１１５
４物質生産菌株および／またはＦＲ−９０１１５５物質
生産菌株の栄養培地中醗酵によるＦＲ−９０１１５４物
質およびＦＲ−９０１１５５物質の生産法を提供するこ
とである。
マイセス（Streptomyces）属に属するＦＲ−９０１１５
４物質生産菌株および／またはＦＲ−９０１１５５物質
生産菌株の栄養培地中醗酵によるＦＲ−９０１１５４物
質およびＦＲ−９０１１５５物質の生産法を提供するこ
とである。
【０００５】この発明のさらにもう一つの目的は、有効
成分としてＦＲ−９０１１５４物質またはＦＲ−９０１
１５５物質を含有する免疫抑制剤を提供することであ
る。
成分としてＦＲ−９０１１５４物質またはＦＲ−９０１
１５５物質を含有する免疫抑制剤を提供することであ
る。
【０００６】この発明は、ストレプトマイセス属に属す
る新種の醗酵によって得られた培養ブロスから、純粋な
形で最初にしかも新たに単離され、薬物として有用な新
規に発見されたＦＲ−９００５０６物質［化学名：17−
アリル−１,14−ジヒドロキシ−12−［２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ[22.３.１.
０4,9]オクタコス−18−エン−２,３,10,16−テトラオ
ン］に端を発する。
る新種の醗酵によって得られた培養ブロスから、純粋な
形で最初にしかも新たに単離され、薬物として有用な新
規に発見されたＦＲ−９００５０６物質［化学名：17−
アリル−１,14−ジヒドロキシ−12−［２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ[22.３.１.
０4,9]オクタコス−18−エン−２,３,10,16−テトラオ
ン］に端を発する。
【０００７】ＦＲ−９００５０６物質の発見に基づい
て、この発明の発明者等は醗酵によりＦＲ−９００５０
６物質を高収率で生産するための研究を行い、その研究
の間に発明者等は培養ブロス中にＦＲ−９０１１５４物
質およびＦＲ−９０１１５５物質もまた生産されること
を見出した。
て、この発明の発明者等は醗酵によりＦＲ−９００５０
６物質を高収率で生産するための研究を行い、その研究
の間に発明者等は培養ブロス中にＦＲ−９０１１５４物
質およびＦＲ−９０１１５５物質もまた生産されること
を見出した。
【０００８】この発明のＦＲ−９０１１５４物質および
ＦＲ−９０１１５５物質の物理的性質および化学的性
質、それらの生産ならびにそれらの薬理作用を以下に説
明する。
ＦＲ−９０１１５５物質の物理的性質および化学的性
質、それらの生産ならびにそれらの薬理作用を以下に説
明する。
【０００９】ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０
１１５５ 物質の物理的性質および化学的性質 この発明のＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１
１５５物質は下記物理的性質および化学的性質を有す
る。
１１５５ 物質の物理的性質および化学的性質 この発明のＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１
１５５物質は下記物理的性質および化学的性質を有す
る。
【００１０】ＦＲ−９０１１５４物質 (1) 形状および色調：白色粉末 (2) 質量スペクトル：FAB-MS:m/z 812 (M+Na) (3) 分子式：C43H67NO12 (5) 呈色反応：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリ
ッヒ反応、ドラーゲンドルフ反応および沃素蒸気反応に
陽性。塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応およびモーリ
ッシュ反応に陰性。 (6) 溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼンお
よびアセトニトリルに可溶。ｎ−ヘキサンおよび石油エ
ーテルに難溶。水に不溶。 (7) 融点：96−97℃ (8) 比旋光度：[α]23 D: -65゜ (C=1.7, CHCl3) (9) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (10) 赤外線吸収スペクトル： νCHCl3 max：3570, 3500, 2920, 2860, 2820, 1740, 1
710, 1700, 1640,1460, 1450, 1380, 1340, 1280, 121
0, 1190, 1170, 1140,1100, 1090, 1050, 1010, 1000,
990, 960, 920 cm-1
ッヒ反応、ドラーゲンドルフ反応および沃素蒸気反応に
陽性。塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応およびモーリ
ッシュ反応に陰性。 (6) 溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼンお
よびアセトニトリルに可溶。ｎ−ヘキサンおよび石油エ
ーテルに難溶。水に不溶。 (7) 融点：96−97℃ (8) 比旋光度：[α]23 D: -65゜ (C=1.7, CHCl3) (9) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (10) 赤外線吸収スペクトル： νCHCl3 max：3570, 3500, 2920, 2860, 2820, 1740, 1
710, 1700, 1640,1460, 1450, 1380, 1340, 1280, 121
0, 1190, 1170, 1140,1100, 1090, 1050, 1010, 1000,
990, 960, 920 cm-1
【００１１】(11) 13Ｃ核磁気共鳴スペクトル：
【表３】
【００１２】(12) 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル：スペクト
ルのチャートを第１図に示す。 (13) 薄層クロマトグラフィー固 定 相 展開溶媒 Rf値 シリカゲル板 酢酸エチル 0.22 (14) 物質の性質：中性物質
ルのチャートを第１図に示す。 (13) 薄層クロマトグラフィー固 定 相 展開溶媒 Rf値 シリカゲル板 酢酸エチル 0.22 (14) 物質の性質：中性物質
【００１３】ＦＲ−９０１１５４物質については、13Ｃ
および1Ｈ核磁気共鳴スペクトルの測定の場合には、こ
の物質は種々の化学シフトについていくつかの信号の対
を示したが、薄層クロマトグラフィーと高性能液体クロ
マトグラフィーとの測定の場合には、ＦＲ−９０１１５
４物質は薄層クロマトグラフィーにおいては単一スポッ
トを、高速液体クロマトグラフィーにおいては単一ピー
クをそれぞれ示した。上記物理的性質および化学的性質
からＦＲ−９０１１５４物質は、下記化学構造を有する
と推定される。
および1Ｈ核磁気共鳴スペクトルの測定の場合には、こ
の物質は種々の化学シフトについていくつかの信号の対
を示したが、薄層クロマトグラフィーと高性能液体クロ
マトグラフィーとの測定の場合には、ＦＲ−９０１１５
４物質は薄層クロマトグラフィーにおいては単一スポッ
トを、高速液体クロマトグラフィーにおいては単一ピー
クをそれぞれ示した。上記物理的性質および化学的性質
からＦＲ−９０１１５４物質は、下記化学構造を有する
と推定される。
【００１４】
【化１】
【００１５】ＦＲ−９０１１５５物質 (1) 形状および色調：白色粉末 (2) 質量スペクトル：FAB-MS : m/z 810 (M+Na) (3) 分子式：C43H65NO12 (5) 呈色反応：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリ
ッヒ反応、ドラーゲンドルフ反応および沃素蒸気反応に
陽性。塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応およびモーリ
ッシュ反応に陰性。 (6) 溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼンお
よびアセトニトリルに可溶。ｎ−ヘキサンおよび石油エ
ーテルに難溶。水に不溶。 (7) 融点：76-81℃ (8) 比旋光度：[α]23 D: -53゜ (C=1.8, CHCl3) (9) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (10) 赤外線吸収スペクトル： νCHCl3 max：3500, 2920, 2870, 2820, 1740, 1710, 1
640, 1460, 1450,1380, 1340, 1320, 1280, 1230, 119
0, 1170, 1140, 1100,1040, 1000, 990, 960, 910 cm-1
ッヒ反応、ドラーゲンドルフ反応および沃素蒸気反応に
陽性。塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応およびモーリ
ッシュ反応に陰性。 (6) 溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼンお
よびアセトニトリルに可溶。ｎ−ヘキサンおよび石油エ
ーテルに難溶。水に不溶。 (7) 融点：76-81℃ (8) 比旋光度：[α]23 D: -53゜ (C=1.8, CHCl3) (9) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (10) 赤外線吸収スペクトル： νCHCl3 max：3500, 2920, 2870, 2820, 1740, 1710, 1
640, 1460, 1450,1380, 1340, 1320, 1280, 1230, 119
0, 1170, 1140, 1100,1040, 1000, 990, 960, 910 cm-1
【００１６】(11) 13Ｃ核磁気共鳴スペクトル：
【表４】
【００１７】(12) 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル：スペクト
ルのチャートを第２図に示す。 (13) 薄層クロマトグラフィー：固 定 相 展開溶媒 Rf値 シリカゲル板 酢酸エチル 0.64 (14) 物質の性質：中性物質
ルのチャートを第２図に示す。 (13) 薄層クロマトグラフィー：固 定 相 展開溶媒 Rf値 シリカゲル板 酢酸エチル 0.64 (14) 物質の性質：中性物質
【００１８】ＦＲ−９０１１５５物質については、13Ｃ
および1Ｈ核磁気共鳴スペクトルの測定の場合には、こ
の物質は種々の化学シフトについて信号の対を示した
が、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグ
ラフィーの測定の場合には、ＦＲ−９０１１５５物質は
薄層クロマトグラフィーにおいては単一スポットを、高
速液体クロマトグラフィーにおいては単一ピークをそれ
ぞれ示した。上記物理的性質および化学的性質から、Ｆ
Ｒ−９０１１５５物質は下記化学構造を有すると推定さ
れる。
および1Ｈ核磁気共鳴スペクトルの測定の場合には、こ
の物質は種々の化学シフトについて信号の対を示した
が、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグ
ラフィーの測定の場合には、ＦＲ−９０１１５５物質は
薄層クロマトグラフィーにおいては単一スポットを、高
速液体クロマトグラフィーにおいては単一ピークをそれ
ぞれ示した。上記物理的性質および化学的性質から、Ｆ
Ｒ−９０１１５５物質は下記化学構造を有すると推定さ
れる。
【００１９】
【化２】
【００２０】ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０
１１５５物質の生産 この発明のＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１
１５５物質は、ストレプトマイセス・ツクバエンシス(S
treptomyces tsukubaensis)第9993号のようなストレプ
トマイセス属に属するＦＲ−９０１１５４物質生産菌株
および／またはＦＲ−９０１１５５物質生産菌株の栄養
培地中の醗酵により生産することができる。
１１５５物質の生産 この発明のＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１
１５５物質は、ストレプトマイセス・ツクバエンシス(S
treptomyces tsukubaensis)第9993号のようなストレプ
トマイセス属に属するＦＲ−９０１１５４物質生産菌株
および／またはＦＲ−９０１１５５物質生産菌株の栄養
培地中の醗酵により生産することができる。
【００２１】ストレプトマイセス・ツクバエンシス第99
93号の凍結乾燥試料は日本、茨城県つくば市東１丁目１
−３の工業技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第
7886号の番号のもとに寄託されており（寄託年月日：19
84年10月５日）、次いで1985年10月19日付で新しい寄託
番号微工研条寄第927号として同寄託機関のブダペスト
条約ルートに切り換えられた。
93号の凍結乾燥試料は日本、茨城県つくば市東１丁目１
−３の工業技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第
7886号の番号のもとに寄託されており（寄託年月日：19
84年10月５日）、次いで1985年10月19日付で新しい寄託
番号微工研条寄第927号として同寄託機関のブダペスト
条約ルートに切り換えられた。
【００２２】上記菌は単に説明のためにのみ掲げたもの
であり、新規ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０
１１５５物質の生産が上記の特殊な菌の使用に限定され
るものでないことは言うまでもない。この発明にはま
た、記載の菌株から自然変異菌株ならびにＸ線照射、紫
外線照射、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジン処理、２−アミノプリン処理等のような常法に
よって産生される人工変異菌株を含めて、ＦＲ−９０１
１５４物質および／またはＦＲ−９０１１５５物質を生
産し得るいかなる変異菌株の使用も含まれる。
であり、新規ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０
１１５５物質の生産が上記の特殊な菌の使用に限定され
るものでないことは言うまでもない。この発明にはま
た、記載の菌株から自然変異菌株ならびにＸ線照射、紫
外線照射、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジン処理、２−アミノプリン処理等のような常法に
よって産生される人工変異菌株を含めて、ＦＲ−９０１
１５４物質および／またはＦＲ−９０１１５５物質を生
産し得るいかなる変異菌株の使用も含まれる。
【００２３】一般的には、ＦＲ−９０１１５４物質およ
びＦＲ−９０１１５５物質はＦＲ−９０１１５４物質生
産菌株および／またはＦＲ−９０１１５５物質生産菌株
を、同化しうる炭素源および窒素源を含む水性栄養培地
中、好ましくは例えば振とう培養、深部培養等の好気条
件下に培養することにより生産することができる。
びＦＲ−９０１１５５物質はＦＲ−９０１１５４物質生
産菌株および／またはＦＲ−９０１１５５物質生産菌株
を、同化しうる炭素源および窒素源を含む水性栄養培地
中、好ましくは例えば振とう培養、深部培養等の好気条
件下に培養することにより生産することができる。
【００２４】栄養培地中の好ましい炭素源はグルコー
ス、キシロース、ガラクトース、グリセリン、スター
チ、デキストリン等のような炭水化物である。さらにマ
ルトース、ラムノース、ラフィノース、アラビノース、
マンノース、サリシン、コハク酸ナトリウム等のその他
の炭素源が含まれていてもよい。
ス、キシロース、ガラクトース、グリセリン、スター
チ、デキストリン等のような炭水化物である。さらにマ
ルトース、ラムノース、ラフィノース、アラビノース、
マンノース、サリシン、コハク酸ナトリウム等のその他
の炭素源が含まれていてもよい。
【００２５】好ましい窒素源はイーストエキストラク
ト、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆粉、コー
ス・スティープ・リカー、乾燥イースト、小麦胚芽、羽
毛粉、落花生粉等はもちろんのこと、例えば硝酸アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、燐酸アンモニウム等のアン
モニウム塩類、尿素、アミノ酸等のような無機および有
機窒素化合物である。
ト、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆粉、コー
ス・スティープ・リカー、乾燥イースト、小麦胚芽、羽
毛粉、落花生粉等はもちろんのこと、例えば硝酸アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、燐酸アンモニウム等のアン
モニウム塩類、尿素、アミノ酸等のような無機および有
機窒素化合物である。
【００２６】炭素源および窒素源は組合わせて使用する
と有利ではあるが、微量の生育因子および相当量の無機
質を含んでいれば、純度の低い物質も使用に適している
ので、それらを純粋な形で使用する必要はない。所望に
より、培地に炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウム、燐
酸ナトリウムまたは燐酸カリウム、塩化ナトリウムまた
は塩化カリウム、沃化ナトリウムまたは沃化カリウム、
マグネシウム塩類、銅塩類、コバルト塩等のような無機
塩類を加えてもよい。とりわけ培養培地が著しく発泡す
る場合には必要により液状パラフィン、脂肪油、植物
油、鉱油またはシリコーンのような消泡剤を添加しても
よい。
と有利ではあるが、微量の生育因子および相当量の無機
質を含んでいれば、純度の低い物質も使用に適している
ので、それらを純粋な形で使用する必要はない。所望に
より、培地に炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウム、燐
酸ナトリウムまたは燐酸カリウム、塩化ナトリウムまた
は塩化カリウム、沃化ナトリウムまたは沃化カリウム、
マグネシウム塩類、銅塩類、コバルト塩等のような無機
塩類を加えてもよい。とりわけ培養培地が著しく発泡す
る場合には必要により液状パラフィン、脂肪油、植物
油、鉱油またはシリコーンのような消泡剤を添加しても
よい。
【００２７】ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０
１１５５物質の大量生産条件としては、深部好気培養が
好ましい。少量生産にはフラスコまたはびん中振とう培
養または表面培養が行われる。さらにまた、生育を大型
タンク中で行う場合には、ＦＲ−９０１１５４物質およ
びＦＲ−９０１１５５物質の生産過程における生育遅延
を回避するために、微生物の前培養を用いて生産タンク
中に菌を接種するのが好ましい。すなわち、比較的少量
の培養培地に微生物の胞子または菌糸を接種し、その接
種培地を培養して微生物の前培養接種物をまず生産し、
次いで培養した前培養接種物を無菌的に大型タンクに移
すのが望ましい。この前培養接種物を生産する培地は、
ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質
の生産に使用される培地と実質的に同じであってもよ
く、また異なってもよい。
１１５５物質の大量生産条件としては、深部好気培養が
好ましい。少量生産にはフラスコまたはびん中振とう培
養または表面培養が行われる。さらにまた、生育を大型
タンク中で行う場合には、ＦＲ−９０１１５４物質およ
びＦＲ−９０１１５５物質の生産過程における生育遅延
を回避するために、微生物の前培養を用いて生産タンク
中に菌を接種するのが好ましい。すなわち、比較的少量
の培養培地に微生物の胞子または菌糸を接種し、その接
種培地を培養して微生物の前培養接種物をまず生産し、
次いで培養した前培養接種物を無菌的に大型タンクに移
すのが望ましい。この前培養接種物を生産する培地は、
ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質
の生産に使用される培地と実質的に同じであってもよ
く、また異なってもよい。
【００２８】培養混合物の撹拌および通気は種々の方法
で行うことができる。撹拌はプロペラまたはこれに準ず
る撹拌装置を用いるか、醗酵器を回転させるかまたは振
とうするか、種々のポンプ装置を用いるか、または培地
中に滅菌空気を通すことによっても行うことができる。
通気は滅菌空気を醗酵混合物中を通過させることにより
行ってもよい。
で行うことができる。撹拌はプロペラまたはこれに準ず
る撹拌装置を用いるか、醗酵器を回転させるかまたは振
とうするか、種々のポンプ装置を用いるか、または培地
中に滅菌空気を通すことによっても行うことができる。
通気は滅菌空気を醗酵混合物中を通過させることにより
行ってもよい。
【００２９】醗酵は通常、約20℃〜40℃の温度範囲、好
ましくは25〜35℃で、約50〜250時間、好ましくは100〜
200時間行われるが、醗酵条件および醗酵規模によって
適宜変化させればよい。
ましくは25〜35℃で、約50〜250時間、好ましくは100〜
200時間行われるが、醗酵条件および醗酵規模によって
適宜変化させればよい。
【００３０】このようにして生産されたＦＲ−９０１１
５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質は、他の既知の
生物学的活性物質の回収に通常使用される慣用の方法で
培養培地から回収することができる。生産されたＦＲ−
９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質は、培
養菌糸中および濾液中に見出され、従ってＦＲ−９０１
１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質は、培養ブロ
スの濾過または遠心分離によって得られる菌糸および濾
液から、減圧濃縮、凍結乾燥、常用の溶媒による抽出、
pH調整、例えば陰イオン交換樹脂または陽イオン交換樹
脂、非イオン性吸着樹脂等の常用の樹脂による処理、例
えば活性炭、ケイ酸、シリカゲル、セルロース、アルミ
ナ等の常用の吸着剤による処理、結晶化、再結晶化等の
慣用の方法によって分離、精製することができる。
５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質は、他の既知の
生物学的活性物質の回収に通常使用される慣用の方法で
培養培地から回収することができる。生産されたＦＲ−
９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質は、培
養菌糸中および濾液中に見出され、従ってＦＲ−９０１
１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質は、培養ブロ
スの濾過または遠心分離によって得られる菌糸および濾
液から、減圧濃縮、凍結乾燥、常用の溶媒による抽出、
pH調整、例えば陰イオン交換樹脂または陽イオン交換樹
脂、非イオン性吸着樹脂等の常用の樹脂による処理、例
えば活性炭、ケイ酸、シリカゲル、セルロース、アルミ
ナ等の常用の吸着剤による処理、結晶化、再結晶化等の
慣用の方法によって分離、精製することができる。
【００３１】ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０
１１５５物質の薬理作用 ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質
は免疫抑制作用、抗菌作用等のような薬理作用を有し、
従って心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜等のような
臓器または組織の移植による拒絶反応、骨髄移植によっ
て起る移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、全身性エリ
テマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無
力症、Ｉ型糖尿病、ベーチェット病等のぶどう膜炎等の
ような自己免疫疾患、春季角結膜炎および病原菌感染症
等の治療および予防に有用である。
１１５５物質の薬理作用 ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質
は免疫抑制作用、抗菌作用等のような薬理作用を有し、
従って心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜等のような
臓器または組織の移植による拒絶反応、骨髄移植によっ
て起る移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、全身性エリ
テマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無
力症、Ｉ型糖尿病、ベーチェット病等のぶどう膜炎等の
ような自己免疫疾患、春季角結膜炎および病原菌感染症
等の治療および予防に有用である。
【００３２】そしてさらに、ＦＲ−９０１１５４物質お
よびＦＲ−９０１１５５物質は、例えば、乾癬、アトピ
ー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱
瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管水腫、脈管炎、紅斑、
皮膚性好酸球症、紅斑性狼瘡および円形脱毛症のような
炎症性および高増殖性皮膚疾患、ならびに免疫が関与す
る病気の皮膚への発現の治療および予防のための局所投
与として用いても有用である。
よびＦＲ−９０１１５５物質は、例えば、乾癬、アトピ
ー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱
瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管水腫、脈管炎、紅斑、
皮膚性好酸球症、紅斑性狼瘡および円形脱毛症のような
炎症性および高増殖性皮膚疾患、ならびに免疫が関与す
る病気の皮膚への発現の治療および予防のための局所投
与として用いても有用である。
【００３３】そのような薬理作用を示すための例とし
て、ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５
物質の薬理試験結果を以下に示す。試験１ 試験管内混合リンパ球反応（MLR）の抑制効果 各ウェルにC57BL/6応答細胞（H-2b）５×105個と、マイ
トマイシンC処理（マイトマイシンC25μg/mlで37℃で30
分間処理しRPMI1640培地で３回洗浄する）したBALB/C刺
激細胞（H-2d）５×105個を0.2mlの10％牛胎仔血清加RP
MI1640培地［炭酸水素ナトリウム２mM、ペニシリン（50
単位/ml）およびストレプトマイシン（50μg/ml）を添
加］に加えたマイクロタイタープレート中でMLR試験を
行う。湿度100％、二酸化炭素５％、空気95％に保った
培養器内で、37℃で、68時間、細胞を培養し、４時間 3
Ｈ−チミジン（0.5μCi）でパルスして、細胞を集め
る。この 発明の目的化合物をエタノールに溶解し、RPM
I1640培地に希釈し、培養物に添加し最終濃度を100mM以
下になるようにする。MLRを50％抑制するためのモル濃
度であるIC50値を常法によって計算し、その結果を下記
第１表に示す。
て、ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５
物質の薬理試験結果を以下に示す。試験１ 試験管内混合リンパ球反応（MLR）の抑制効果 各ウェルにC57BL/6応答細胞（H-2b）５×105個と、マイ
トマイシンC処理（マイトマイシンC25μg/mlで37℃で30
分間処理しRPMI1640培地で３回洗浄する）したBALB/C刺
激細胞（H-2d）５×105個を0.2mlの10％牛胎仔血清加RP
MI1640培地［炭酸水素ナトリウム２mM、ペニシリン（50
単位/ml）およびストレプトマイシン（50μg/ml）を添
加］に加えたマイクロタイタープレート中でMLR試験を
行う。湿度100％、二酸化炭素５％、空気95％に保った
培養器内で、37℃で、68時間、細胞を培養し、４時間 3
Ｈ−チミジン（0.5μCi）でパルスして、細胞を集め
る。この 発明の目的化合物をエタノールに溶解し、RPM
I1640培地に希釈し、培養物に添加し最終濃度を100mM以
下になるようにする。MLRを50％抑制するためのモル濃
度であるIC50値を常法によって計算し、その結果を下記
第１表に示す。
【００３４】
【表５】
【００３５】試験２ ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質
の抗菌作用 ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質
の種々の真菌に対する抗菌活性をサブロー寒天中、寒天
倍々希釈法により測定した。最低発育阻止濃度(MIC)
を、30℃で24時間インキュベート後にμg/mlで表わし
た。ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５
物質は両方とも下記のように真菌、例えば、アスペルギ
ルス・ニガー（Aspergillus niger）IFO 4417に対して
抗菌活性を示した。
の抗菌作用 ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質
の種々の真菌に対する抗菌活性をサブロー寒天中、寒天
倍々希釈法により測定した。最低発育阻止濃度(MIC)
を、30℃で24時間インキュベート後にμg/mlで表わし
た。ＦＲ−９０１１５４物質およびＦＲ−９０１１５５
物質は両方とも下記のように真菌、例えば、アスペルギ
ルス・ニガー（Aspergillus niger）IFO 4417に対して
抗菌活性を示した。
【００３６】
【表６】
【００３７】この発明の医薬組成物は、外用、内服また
は非経口適用に適した有機もしくは無機担体または賦形
剤と混合して、ＦＲ−９０１１５４物質またはＦＲ−９
０１１５５物質を有効成分として含有する、例えば、固
体状、半固体状または液状の医薬製剤の形として使用す
ることができる。有効成分は、例えば錠剤、ペレット
剤、カプセル剤、坐剤、液剤、エマルジョン、懸濁液お
よびその他の適切な形で使用でき、たとえば通常の無毒
で、医薬として許容される担体と混合してもよい。使用
されうる担体は水、グルコース、乳糖、アカシアゴム、
ゼラチン、マンニトール、スターチ・ペースト、マグネ
シウムトリシリケート、タルク、コーンスターチ、ケラ
チン、コロイドシリカ、ポテト・スターチ、尿素および
その他の固体状、半固体状または液状の製剤を製造する
のに適した担体であり、さらに賦形剤、安定剤、粘稠化
剤、着色剤、可溶化剤ならびに香料を使用してもよい。
特に、可溶化剤としては、例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどの水溶性セルロースポリマー、例え
ばプロピレングルコールなどの水溶性グルコール等が挙
げられる。目的化合物は疾患の経過または状態によって
所望の効果を発揮するのに十分な量が医薬製剤中に含有
される。
は非経口適用に適した有機もしくは無機担体または賦形
剤と混合して、ＦＲ−９０１１５４物質またはＦＲ−９
０１１５５物質を有効成分として含有する、例えば、固
体状、半固体状または液状の医薬製剤の形として使用す
ることができる。有効成分は、例えば錠剤、ペレット
剤、カプセル剤、坐剤、液剤、エマルジョン、懸濁液お
よびその他の適切な形で使用でき、たとえば通常の無毒
で、医薬として許容される担体と混合してもよい。使用
されうる担体は水、グルコース、乳糖、アカシアゴム、
ゼラチン、マンニトール、スターチ・ペースト、マグネ
シウムトリシリケート、タルク、コーンスターチ、ケラ
チン、コロイドシリカ、ポテト・スターチ、尿素および
その他の固体状、半固体状または液状の製剤を製造する
のに適した担体であり、さらに賦形剤、安定剤、粘稠化
剤、着色剤、可溶化剤ならびに香料を使用してもよい。
特に、可溶化剤としては、例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどの水溶性セルロースポリマー、例え
ばプロピレングルコールなどの水溶性グルコール等が挙
げられる。目的化合物は疾患の経過または状態によって
所望の効果を発揮するのに十分な量が医薬製剤中に含有
される。
【００３８】この組成物を人に適用するのには、非経口
または内用投与によって適用するのが好ましい。ＦＲ−
９０１１５４物質またはＦＲ−９０１１５５物質の治療
有効投与量は治療すべき各個々の患者の年齢および状態
によって変化するが、一日当り有効成分約0.01-1000m
g、好ましくは0.1-500mg、さらに好ましくは0.5-100mg
が一般的に疾患の治療に用いられ、平均１回投与量約0.
5mg、１mg、５mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mgが
一般的に投与される。
または内用投与によって適用するのが好ましい。ＦＲ−
９０１１５４物質またはＦＲ−９０１１５５物質の治療
有効投与量は治療すべき各個々の患者の年齢および状態
によって変化するが、一日当り有効成分約0.01-1000m
g、好ましくは0.1-500mg、さらに好ましくは0.5-100mg
が一般的に疾患の治療に用いられ、平均１回投与量約0.
5mg、１mg、５mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mgが
一般的に投与される。
【００３９】以下この発明を実施例に従って説明する。実施例１ 発酵 コーンスターチ（１％）、グリセリン(１％)、グルコー
ス（0.5％）、綿実粉(１％)、乾燥イースト(0.5％)、コ
ーン・スティープ・リカー（0.5％）および炭酸カルシ
ウム（0.2％）を含む培養培地（pH6.5に調整）(100ml)
を500mlのエルレンマイヤーフラスコ８個それぞれに注
ぎ、120℃、30分間滅菌する。ストレプトマイセス・ツ
クバエンシス第9993号（寄託番号：微工研菌寄第7886
号）の斜面培養物の１白金耳を各培地に接種して回転振
とう器上30℃で72時間培養する。予じめ120℃で30分間
滅菌しておいた200ｌのジャーファーメンター中の、ア
デカノール（消泡剤、商標、旭電化社製）（0.05％）お
よびシリコーン（信越化学社製）（0.05％）を加えた同
じ種子培地（160ｌ）に種子培養物を移す。160ｌ/分の
通気下、200rpmの撹拌下に30℃で48時間培養を行った
後、予培養物30ｌを、予じめ120℃で30分間滅菌してお
いた可溶性スターチ（３％）、小麦胚芽（0.8％）、乾
燥イースト（0.4％）、コーン・スティープ・リカー(0.
6％)、炭酸カルシウム（0.1％）、アデカノール（0.05
％）およびシリコーン(0.05％)を含む４ｔタンク中のpH
6.8の生産培地（3000ｌ）に接種する。1500ｌ/分の通気
下、140rpmの撹拌下に25℃で168時間発酵を行う。
ス（0.5％）、綿実粉(１％)、乾燥イースト(0.5％)、コ
ーン・スティープ・リカー（0.5％）および炭酸カルシ
ウム（0.2％）を含む培養培地（pH6.5に調整）(100ml)
を500mlのエルレンマイヤーフラスコ８個それぞれに注
ぎ、120℃、30分間滅菌する。ストレプトマイセス・ツ
クバエンシス第9993号（寄託番号：微工研菌寄第7886
号）の斜面培養物の１白金耳を各培地に接種して回転振
とう器上30℃で72時間培養する。予じめ120℃で30分間
滅菌しておいた200ｌのジャーファーメンター中の、ア
デカノール（消泡剤、商標、旭電化社製）（0.05％）お
よびシリコーン（信越化学社製）（0.05％）を加えた同
じ種子培地（160ｌ）に種子培養物を移す。160ｌ/分の
通気下、200rpmの撹拌下に30℃で48時間培養を行った
後、予培養物30ｌを、予じめ120℃で30分間滅菌してお
いた可溶性スターチ（３％）、小麦胚芽（0.8％）、乾
燥イースト（0.4％）、コーン・スティープ・リカー(0.
6％)、炭酸カルシウム（0.1％）、アデカノール（0.05
％）およびシリコーン(0.05％)を含む４ｔタンク中のpH
6.8の生産培地（3000ｌ）に接種する。1500ｌ/分の通気
下、140rpmの撹拌下に25℃で168時間発酵を行う。
【００４０】単離および精製 このようにして得られる培養ブロスをケイソウ土（50k
g）を用いて濾過する。菌糸体の塊をアセトン（1000
ｌ）で抽出して抽出液1000ｌを得る。菌糸体からのアセ
トン抽出液と濾液（2700ｌ）とを合わせ、非イオン性吸
着樹脂「ダイヤイオンHP-20」（商標、三菱化成工業社
製）（200ｌ）のカラムに通す。50％アセトン水溶液（6
00ｌ）で洗浄後、75％アセトン水溶液で溶出する。溶出
液の溶媒を減圧下に留去して水性残渣(40ｌ)を得る。こ
の残渣を酢酸エチル（40ｌ）で２回抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を減圧濃縮して油状残渣を得る。油状残渣をｎ
−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：１、v／v、３
ｌ）に溶解し、同溶媒系で充填したシリカゲル（メルク
社製、70-230メッシュ）（70ｌ）を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付す。
g）を用いて濾過する。菌糸体の塊をアセトン（1000
ｌ）で抽出して抽出液1000ｌを得る。菌糸体からのアセ
トン抽出液と濾液（2700ｌ）とを合わせ、非イオン性吸
着樹脂「ダイヤイオンHP-20」（商標、三菱化成工業社
製）（200ｌ）のカラムに通す。50％アセトン水溶液（6
00ｌ）で洗浄後、75％アセトン水溶液で溶出する。溶出
液の溶媒を減圧下に留去して水性残渣(40ｌ)を得る。こ
の残渣を酢酸エチル（40ｌ）で２回抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を減圧濃縮して油状残渣を得る。油状残渣をｎ
−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：１、v／v、３
ｌ）に溶解し、同溶媒系で充填したシリカゲル（メルク
社製、70-230メッシュ）（70ｌ）を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付す。
【００４１】ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物
（１：１、v／v、420ｌ；１：２、v／v、420ｌ）、酢酸
エチル（210ｌ）およびアセトン（210ｌ）で溶出を行
う。溶出容量350ｌないし420ｌ（第一溶出液）、490ｌ
ないし840ｌ(第二溶出液)および980ｌないし1190ｌ(第
三溶出液）の画分をそれぞれ集める。
（１：１、v／v、420ｌ；１：２、v／v、420ｌ）、酢酸
エチル（210ｌ）およびアセトン（210ｌ）で溶出を行
う。溶出容量350ｌないし420ｌ（第一溶出液）、490ｌ
ないし840ｌ(第二溶出液)および980ｌないし1190ｌ(第
三溶出液）の画分をそれぞれ集める。
【００４２】第三溶出液を減圧下に蒸発乾固する。この
生成物をクロロホルムとアセトニトリルとの混合物
（２：１、v／v、400ml）に溶解し、シリカゲル（メル
ク社製、230−400メッシュ）（２ｌ）を使用するカラム
クロマトグラフィーに付す。所望の化合物を含む画分を
集め、溶媒を減圧下に留去して精製FR-901154物質（6.8
ｇ）を白色粉末として得る。
生成物をクロロホルムとアセトニトリルとの混合物
（２：１、v／v、400ml）に溶解し、シリカゲル（メル
ク社製、230−400メッシュ）（２ｌ）を使用するカラム
クロマトグラフィーに付す。所望の化合物を含む画分を
集め、溶媒を減圧下に留去して精製FR-901154物質（6.8
ｇ）を白色粉末として得る。
【００４３】第一溶出液を減圧下に蒸発乾固する。この
生成物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：2.
5、v／v、25ml）に溶解し、同溶媒系で充填したシリカ
ゲル（230−400メッシュ）（750ml）を使用するカラム
クロマトグラフィーに付し、同溶媒系で溶出する。所望
の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して得
る粗製粉末を同じシリカゲル（50ml）を使用する再クロ
マトグラフィーに付す。所望の化合物を含む画分を集
め、減圧下に蒸発乾固して、精製FR-901155物質（390m
g）を白色粉末として得る。
生成物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：2.
5、v／v、25ml）に溶解し、同溶媒系で充填したシリカ
ゲル（230−400メッシュ）（750ml）を使用するカラム
クロマトグラフィーに付し、同溶媒系で溶出する。所望
の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して得
る粗製粉末を同じシリカゲル（50ml）を使用する再クロ
マトグラフィーに付す。所望の化合物を含む画分を集
め、減圧下に蒸発乾固して、精製FR-901155物質（390m
g）を白色粉末として得る。
【００４４】第二溶出液を減圧下に蒸発乾固する。この
生成物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：
１、v／v、５ｌ）に溶解し、硝酸銀(20％、w／w)と混合
したシリカゲル（70-230メッシュ）(70ｌ)を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付す。同じ溶媒（350ｌ）で
洗浄後、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：
２、v／v、490ｌ）で溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め、溶媒を減圧下に留去して粗製粉末を得る。こ
の粉末を酢酸エチル（100ml）に溶解し、次いで同じ溶
媒を使用してシリカゲル（230-400メッシュ）（1000m
l）を使用するクロマトグラフィーに付す。活性画分を
集め、減圧下に蒸発乾固する。残渣をアセトニトリルと
水との混合物（１：２、v／v、30ml）から結晶化させ
る。この結晶を60％アセトニトリル水溶液（10ml）に溶
解し、「ダイヤイオンCHP-20」（商標、三菱化成工業社
製）(100ml)を使用するクロマトグラフィーに付す。溶
媒を留去後、残渣を再結晶して、精製ＦＲ−９０１１５
６物質（270mg）を無色プリズムとして得る。
生成物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：
１、v／v、５ｌ）に溶解し、硝酸銀(20％、w／w)と混合
したシリカゲル（70-230メッシュ）(70ｌ)を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付す。同じ溶媒（350ｌ）で
洗浄後、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：
２、v／v、490ｌ）で溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め、溶媒を減圧下に留去して粗製粉末を得る。こ
の粉末を酢酸エチル（100ml）に溶解し、次いで同じ溶
媒を使用してシリカゲル（230-400メッシュ）（1000m
l）を使用するクロマトグラフィーに付す。活性画分を
集め、減圧下に蒸発乾固する。残渣をアセトニトリルと
水との混合物（１：２、v／v、30ml）から結晶化させ
る。この結晶を60％アセトニトリル水溶液（10ml）に溶
解し、「ダイヤイオンCHP-20」（商標、三菱化成工業社
製）(100ml)を使用するクロマトグラフィーに付す。溶
媒を留去後、残渣を再結晶して、精製ＦＲ−９０１１５
６物質（270mg）を無色プリズムとして得る。
【００４５】ＦＲ−９０１１５６物質の物理的性質およ
び化学的性質 (1) 質量スペクトル：FAB-MS : m/z 828 (M+Na) (2) 分子式：C44H71NO12 (4) 呈色反応：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリ
ッヒ反応、ドラーゲンドルフ反応および沃素蒸気反応に
陽性。塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応およびモーリ
ッシュ反応に陰性。 (5) 溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼンお
よびアセトニトリルに可溶。ｎ−ヘキサンおよび石油エ
ーテルに難溶。水に不溶。 (6) 融点：146-147℃ (7) 比旋光度：[α]23 D：-74°(C=1.8, CHCl3) (8) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (9) 赤外線吸収スペクトル： νCHCl3 max：3570, 3500, 2940, 2880, 2820, 1740, 1
710, 1700, 1640,1460, 1450, 1380, 1350, 1320, 128
0, 1230, 1190, 1170,1140, 1100, 1090, 1050, 1040,
1000, 990, 940, 910 cm-1
び化学的性質 (1) 質量スペクトル：FAB-MS : m/z 828 (M+Na) (2) 分子式：C44H71NO12 (4) 呈色反応：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリ
ッヒ反応、ドラーゲンドルフ反応および沃素蒸気反応に
陽性。塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応およびモーリ
ッシュ反応に陰性。 (5) 溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼンお
よびアセトニトリルに可溶。ｎ−ヘキサンおよび石油エ
ーテルに難溶。水に不溶。 (6) 融点：146-147℃ (7) 比旋光度：[α]23 D：-74°(C=1.8, CHCl3) (8) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (9) 赤外線吸収スペクトル： νCHCl3 max：3570, 3500, 2940, 2880, 2820, 1740, 1
710, 1700, 1640,1460, 1450, 1380, 1350, 1320, 128
0, 1230, 1190, 1170,1140, 1100, 1090, 1050, 1040,
1000, 990, 940, 910 cm-1
【００４６】(10) 13Ｃ核磁気共鳴スペクトル：
【表７】
【００４７】(11) 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル：スペクト
ルのチャートを第３図に示す。 (12) 薄層クロマトグラフィー：固 定 相 展開溶媒 Rf値 シリカゲル板 酢酸エチル 0.51 (13) 物質の性質：中性物質
ルのチャートを第３図に示す。 (12) 薄層クロマトグラフィー：固 定 相 展開溶媒 Rf値 シリカゲル板 酢酸エチル 0.51 (13) 物質の性質：中性物質
【００４８】上記物理的性質および化学的性質から、Ｆ
Ｒ−９０１１５６物質は、１,14−ジヒドロキシ−12−
［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−17−プロピル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.３.１.０4,9］オクタコス
−18−エン−２,３,10,16−テトラオンであると推定さ
れる。
Ｒ−９０１１５６物質は、１,14−ジヒドロキシ−12−
［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−17−プロピル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.３.１.０4,9］オクタコス
−18−エン−２,３,10,16−テトラオンであると推定さ
れる。
【００４９】さらに下記操作法によっても、この発明の
目的化合物、すなわちＦＲ−９０１１５４物質およびＦ
Ｒ−９０１１５５物質は単離、精製され、そしてさらに
またその他の化合物、例えばＦＲ−９０１１５６物質、
ＦＲ−９００５０６物質およびＦＲ−９００５２０物質
から分離される。
目的化合物、すなわちＦＲ−９０１１５４物質およびＦ
Ｒ−９０１１５５物質は単離、精製され、そしてさらに
またその他の化合物、例えばＦＲ−９０１１５６物質、
ＦＲ−９００５０６物質およびＦＲ−９００５２０物質
から分離される。
【００５０】単離および精製 前述のようにして得られた培養ブロスをケイソン土（50
kg）を用いて濾過する。菌糸体の塊をアセトン（1000
ｌ）で抽出して抽出液1000ｌを得る。菌糸体からのアセ
トン抽出液と濾液(2700ｌ)とを合わせて非イオン性吸着
樹脂「ダイヤイオンHP-20」（200ｌ）のカラムに通す。
50％アセトン水溶液（600ｌ）で洗浄後、75％アセトン
水溶液で溶出する。溶出液の溶媒を減圧下に留去して水
性残渣（600ｌ）を得る。この残渣を活性炭（顆粒状、
武田薬品工業社製）（150ｌ）を含むカラムに通す。50
％アセトン水溶液（200ｌ）で洗浄後、酢酸エチル（400
ｌ）で溶出する。酢酸エチル溶出液を減圧濃縮して油状
残渣を得る。油状残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの
混合物（２：１、v／v、20ｌ）に溶解し、同溶媒系で充
填したシリカゲル（70-230メッシュ）（70ｌ）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付す。
kg）を用いて濾過する。菌糸体の塊をアセトン（1000
ｌ）で抽出して抽出液1000ｌを得る。菌糸体からのアセ
トン抽出液と濾液(2700ｌ)とを合わせて非イオン性吸着
樹脂「ダイヤイオンHP-20」（200ｌ）のカラムに通す。
50％アセトン水溶液（600ｌ）で洗浄後、75％アセトン
水溶液で溶出する。溶出液の溶媒を減圧下に留去して水
性残渣（600ｌ）を得る。この残渣を活性炭（顆粒状、
武田薬品工業社製）（150ｌ）を含むカラムに通す。50
％アセトン水溶液（200ｌ）で洗浄後、酢酸エチル（400
ｌ）で溶出する。酢酸エチル溶出液を減圧濃縮して油状
残渣を得る。油状残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの
混合物（２：１、v／v、20ｌ）に溶解し、同溶媒系で充
填したシリカゲル（70-230メッシュ）（70ｌ）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付す。
【００５１】ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物
（１：１、v／v、140ｌ；１：２、v／v、420ｌ）、酢酸
エチル（140ｌ）およびメチルアルコール(100ｌ)で溶出
する。溶出容量250ｌないし550ｌ（第一溶出液）、700
ｌないし800ｌ（第二溶出液）の画分をそれぞれ集め
る。
（１：１、v／v、140ｌ；１：２、v／v、420ｌ）、酢酸
エチル（140ｌ）およびメチルアルコール(100ｌ)で溶出
する。溶出容量250ｌないし550ｌ（第一溶出液）、700
ｌないし800ｌ（第二溶出液）の画分をそれぞれ集め
る。
【００５２】第二溶出液を減圧下に蒸発乾固する。この
生成物をクロロホルムとアセトニトリルの混合物（２:
１、v／v、400ml）に溶解し、シリカゲル（230-400メッ
シュ）（２ｌ）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付す。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に
留去して、精製ＦＲ−９０１１５４物質（9.3ｇ）を白
色粉末として得る。
生成物をクロロホルムとアセトニトリルの混合物（２:
１、v／v、400ml）に溶解し、シリカゲル（230-400メッ
シュ）（２ｌ）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付す。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に
留去して、精製ＦＲ−９０１１５４物質（9.3ｇ）を白
色粉末として得る。
【００５３】第一溶出液を減圧下に蒸発乾固する。この
生成物をｎ−ヘキサン、アセトンおよびメチルアルコー
ルの混合物（40：20：１、v／v／v、20ｌ）に溶解し、
硝酸銀（20％、w／w）と混合したシリカゲル（70-230メ
ッシュ）（70ｌ）を使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、同溶媒(400ｌ)で展開する。160ｌないし190ｌ
（第三溶出液）、190ｌないし220ｌ（第四溶出液）およ
び250ｌないし400ｌ（第五溶出液）の画分をそれぞれ集
める。
生成物をｎ−ヘキサン、アセトンおよびメチルアルコー
ルの混合物（40：20：１、v／v／v、20ｌ）に溶解し、
硝酸銀（20％、w／w）と混合したシリカゲル（70-230メ
ッシュ）（70ｌ）を使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、同溶媒(400ｌ)で展開する。160ｌないし190ｌ
（第三溶出液）、190ｌないし220ｌ（第四溶出液）およ
び250ｌないし400ｌ（第五溶出液）の画分をそれぞれ集
める。
【００５４】第三溶出液を減圧下に蒸発乾固する。この
生成物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、次いで同溶媒
でシリカゲル（230-400メッシュ）（１ｌ）を使用する
クロマトグラフィーに付す。活性画分を集め、減圧下に
蒸発乾固する。残渣をアセトニトリルと水との混合物
（１：２、v／v、30ml）から結晶化させる。この結晶を
60％アセトニトリル水溶液（10ml）に溶解し、「ダイヤ
イオンCHP-20」（商標、三菱化成工業社製）（100ml）
を使用するクロマトグラフィーに付す。溶媒を留去後、
残渣を再結晶して精製ＦＲ−９０１１５６物質(400mg)
を無色プリズムとして得る。
生成物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、次いで同溶媒
でシリカゲル（230-400メッシュ）（１ｌ）を使用する
クロマトグラフィーに付す。活性画分を集め、減圧下に
蒸発乾固する。残渣をアセトニトリルと水との混合物
（１：２、v／v、30ml）から結晶化させる。この結晶を
60％アセトニトリル水溶液（10ml）に溶解し、「ダイヤ
イオンCHP-20」（商標、三菱化成工業社製）（100ml）
を使用するクロマトグラフィーに付す。溶媒を留去後、
残渣を再結晶して精製ＦＲ−９０１１５６物質(400mg)
を無色プリズムとして得る。
【００５５】第四溶出液を減圧濃縮して油状残渣を得
る。油状残渣をメチルアルコール（５ml）に溶解し、
「オクタデシルC-18ゲル」（商標、山村化学社製、60-2
00メッシュ）(800ml)を使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付す。80％メチルアルコール水溶液で溶出する。
所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去し
て水性残渣を得る。この残渣を酢酸エチル（400ml）で
抽出する。酢酸エチル抽出液を減圧下に蒸発乾固する。
この生成物をアセトニトリルと水との混合物（１：２、
v／v、９ml）から結晶化させて、精製ＦＲ−９００５２
０物質（390mg）を無色プリズムとして得る。
る。油状残渣をメチルアルコール（５ml）に溶解し、
「オクタデシルC-18ゲル」（商標、山村化学社製、60-2
00メッシュ）(800ml)を使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付す。80％メチルアルコール水溶液で溶出する。
所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去し
て水性残渣を得る。この残渣を酢酸エチル（400ml）で
抽出する。酢酸エチル抽出液を減圧下に蒸発乾固する。
この生成物をアセトニトリルと水との混合物（１：２、
v／v、９ml）から結晶化させて、精製ＦＲ−９００５２
０物質（390mg）を無色プリズムとして得る。
【００５６】第五溶出液を減圧濃縮して油状残渣を得
る。油状残渣をエチルアルコールと水との混合物（１：
２、v／v、900ml）から結晶化させる。この結晶を酢酸
エチルから再結晶して、精製ＦＲ−９００５０６物質
（80ｇ）を無色プリズムとして得る。
る。油状残渣をエチルアルコールと水との混合物（１：
２、v／v、900ml）から結晶化させる。この結晶を酢酸
エチルから再結晶して、精製ＦＲ−９００５０６物質
（80ｇ）を無色プリズムとして得る。
【００５７】母液を減圧下に蒸発乾固する。この生成物
をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：２、v／
v、500ml）に溶解し、シリカゲル（70-230メッシュ）
（７ｌ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付す。
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物(１：２、v／v、
2.5ｌ)で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減
圧下に蒸発乾固して得る粗製粉末と同じシリカゲル(100
ml)を使用して再クロマトグラフィーを行う。所望の化
合物を含む画分を集め、減圧下に蒸発乾固して、精製Ｆ
Ｒ−９０１１５５物質（750mg）を白色粉末として得
る。
をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：２、v／
v、500ml）に溶解し、シリカゲル（70-230メッシュ）
（７ｌ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付す。
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物(１：２、v／v、
2.5ｌ)で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減
圧下に蒸発乾固して得る粗製粉末と同じシリカゲル(100
ml)を使用して再クロマトグラフィーを行う。所望の化
合物を含む画分を集め、減圧下に蒸発乾固して、精製Ｆ
Ｒ−９０１１５５物質（750mg）を白色粉末として得
る。
【図１】 ＦＲ−９０１１５４物質の1Ｈ核磁気共鳴ス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
【図２】 ＦＲ−９０１１５５物質の1Ｈ核磁気共鳴ス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
【図３】 ＦＲ−９０１１５６物質の1Ｈ核磁気共鳴ス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年７月１５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 免疫抑制剤の生産法
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【表１】 (12) 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル：スペクトルのチャート
を第１図に示す。 (13) 薄層クロマトグラフィー：固 定 相 展開溶媒 Rf値 シリカゲル板 酢酸エチル 0.22 (14) 物質の性質：中性物質；および／または１,14−ジ
ヒドロキシ−12−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シシクロキシル）−１−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−17−プロピル−1
1,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.３.１.０4,9
オクタコス−18−エン−２,３,10,16−テトラオンであ
るＦＲ−９０１１５６物質を回収することを特徴とする
ＦＲ−９０１１５４物質および／またはＦＲ−９０１１
５６物質の生産法。
を第１図に示す。 (13) 薄層クロマトグラフィー：固 定 相 展開溶媒 Rf値 シリカゲル板 酢酸エチル 0.22 (14) 物質の性質：中性物質；および／または１,14−ジ
ヒドロキシ−12−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シシクロキシル）−１−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−17−プロピル−1
1,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.３.１.０4,9
オクタコス−18−エン−２,３,10,16−テトラオンであ
るＦＲ−９０１１５６物質を回収することを特徴とする
ＦＲ−９０１１５４物質および／またはＦＲ−９０１１
５６物質の生産法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465）
Claims (3)
- 【請求項１】 1)下記の物理的性質および化学的性質を
有するＦＲ−９０１１５４物質； (1) 形状および色調：白色粉末 (2) 質量スペクトル：FAB-MS : m/z 812 (M+Na) (3) 分子式：C43H67NO12 (5) 呈色反応：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリ
ッヒ反応、ドラーゲンドルフ反応および沃素蒸気反応に
陽性。塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応およびモーリ
ッシュ反応に陰性。 (6) 溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼンお
よびアセトニトリルに可溶。ｎ−ヘキサンおよび石油エ
ーテルに難溶。水に不溶。 (7) 融点：96-97℃ (8) 比旋光度：[α]23 D：-65°(C=1.7, CHCl3) (9) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (10) 赤外線吸収スペクトル： νCHCl3 max：3570, 3500, 2920, 2860, 2820, 1740, 1
710, 1700, 1640,1460, 1450, 1380, 1340, 1280, 121
0, 1190, 1170, 1140,1100, 1090, 1050, 1010, 1000,
990, 960, 920 cm-1 (11) 13Ｃ核磁気共鳴スペクトル： 【表１】 (12) 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル：スペクトルのチャート
を第１図に示す。 (13) 薄層クロマトグラフィー：固 定 相 展開溶媒 Rf値 シリカゲル板 酢酸エチル 0.22 (14) 物質の性質：中性物質，および 2) 下記の物理的性質および化学的性質を有するＦＲ−
９０１１５５物質； (1) 形状および色調：白色粉末 (2) 質量スペクトル：FAB-MS : m/z 810 (M+Na) (3) 分子式：C43H65NO12 (5) 呈色反応：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリ
ッヒ反応、ドラーゲンドルフ反応および沃素蒸気反応に
陽性。塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応およびモーリ
ッシュ反応に陰性。 (6) 溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼンお
よびアセトニトリルに可溶。ｎ−ヘキサンおよび石油エ
ーテルに難溶。水に不溶。 (7) 融点：76−81℃ (8) 比旋光度：[α]23 D: -53゜ (C=1.8, CHCl3) (9) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (10) 赤外線吸収スペクトル： νCHCl3 max：3500, 2920, 2870, 2820, 1740, 1710, 1
640, 1460, 1450,1380, 1340, 1320, 1280, 1230, 119
0, 1170, 1140, 1100,1040, 1000, 990, 960, 910 cm-1 (11) 13Ｃ核磁気共鳴スペクトル： 【表２】 (12) 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル：スペクトルのチャート
を第２図に示す。 (13) 薄層クロマトグラフィー：固 定 相 展開溶媒 Rf値 シリカゲル板 酢酸エチル 0.64 (14) 物質の性質：中性物質、 から選択された化合物。 - 【請求項２】 ストレプトマイセス（Streptomyces）属
に属するＦＲ−９０１１５４物質生産菌株および／また
はＦＲ−９０１１５５物質生産菌株を栄養培地中培養
し、ＦＲ−９０１１５４物質および／またはＦＲ−９０
１１５５物質を回収することを特徴とするＦＲ−９０１
１５４物質およびＦＲ−９０１１５５物質から選択され
た化合物の生産法。 - 【請求項３】 有効成分としてＦＲ−９０１１５４物質
およびＦＲ−９０１１５５物質から選択された化合物を
含有する免疫抑制剤。
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|---|---|---|---|
| GB888818259A GB8818259D0 (en) | 1988-08-01 | 1988-08-01 | Fr-901154 & fr901155 substances process for their production & pharmaceutical composition containing same |
| GB8825517-9 | 1988-11-01 | ||
| GB888825517A GB8825517D0 (en) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | Fr-901154 & fr-901155 substances process for their production & pharmaceutical composition containing same |
| GB8818259-7 | 1988-11-01 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| DE (1) | DE68925080T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| CH678855A5 (ja) * | 1988-11-29 | 1991-11-15 | Sandoz Ag | |
| DE69013189T2 (de) * | 1989-03-15 | 1995-05-11 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung einer immunosuppressiven Substanz (demethimmunomycin) durch Verwendung eines Stamm-Mutanten eines Mikroorganismus. |
| US5200411A (en) * | 1989-06-14 | 1993-04-06 | Sandoz, Ltd. | Heteroatoms-containing tricyclic compounds |
| WO1991002736A1 (en) * | 1989-08-18 | 1991-03-07 | Fisons Plc | Macrocyclic compounds |
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