JPH11509092A

JPH11509092A - マクロライド

Info

Publication number: JPH11509092A
Application number: JP9504832A
Authority: JP
Inventors: フェーア，テーオドーア; オベラー，ルーカス; ケスニオ・リフェル，バレリー; サングリエ，ジャン−ジャック; シュラー，バルター; セドラニ，リシャール
Original assignee: ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1995-07-04
Filing date: 1996-07-04
Publication date: 1999-08-17
Also published as: WO1997002285A1; EP0836616A1; AU6519396A; HUP9802320A2; IL122844A0; HUP9802320A3; MX9800217A; AR006514A1; KR19990028724A; CN1193979A; TR199800001T1; NO980016L; BR9609324A; PL324346A1; SK498A3; AU708004B2; NO980016D0; CO4750713A1; CZ424297A3; CA2224715A1

Abstract

(57)【要約】免疫抑制および抗炎症特性を有する、ｉ）大環状環の 2〜6 位（含む）はピペリダジニルカルボン酸残基から提供され；および／またはii）大環状環の 7〜9 位（含む）は芳香族α-アミノ酸残基から提供され；および／またはiii）大環状環の 10〜12 位（含む）は脂肪族α-アミノ酸残基から提供され、2つ、または特に 3 つ全ての独特な構造特徴ｉ）、ii）およびiii）を含む新規な型のマクロライド、特に式IX

Description

【発明の詳細な説明】マクロライド本発明は価値のある医薬的および関連した活性を有する新規なマクロライドに関するものである。簡便のために、この新規マクロライド型化合物をまとめて本明細書中で『サングリフェリン（Sanglifehrins）』と呼ぶ。最初のサングリフェリンは、放線菌発酵ブロスから単離された。これらは式Ａ〜Ｄで示されるサングリフェリンである。サングリフェリンＡ〜Ｄの大環状環は、ｉ）1〜6 位が 3-カルボキシピペリダジニルカルボン酸残基を含み、ii）7〜9 位が芳香族α-アミノ酸残基を含み、およびiii）10〜12 位が脂肪族α-アミノ酸残基を含むことに特徴を有する全く新規な構造である。基本的な大環状環において、大環状環の残りの部分はヒドロキシカルボン酸残基から構成され、サングリフェリンＡ〜Ｄの場合では、さらに１１個の炭素原子が主マクロライド環に供給される。マクロライド化学における慣用的な手法に従って、サングリフェリンの基本的な大環状環の原子を、大環状ラクトン結合のカルボニル基の炭素原子を１位として始めて、サングリフェリンＡで上記したように番号を付ける。サングリフェリンＡ〜Ｄはまた、ハイドロカルビルリンカー基を介して大環状環の 23 位に結合している新規な二環状スピロ系の存在によっても特徴づけられる。サングリフェリンＡ〜Ｄに多くの化学操作を行うと、さらに別のサングリフェリン系のマクロライドが得られ得る。このような操作には、特にラクトンオキシ基での大環状環の切断、マクロライドおよびスピロ環系の間のリンカー基の切断、および例えば後述するような置換基の保護、誘導体化または他の化学的修飾などの操作等を含む。他の修飾の手段も当業者には既知である。本発明に従って、サングリフェリンＡ〜Ｄの場合のように、特にスピロ環系が存在するサングリフェリンはその生物学的活性の点から独特で全く新規な特徴を有することが分かった。特に、それらは以下の活性の組合せを示すことが分かった： −シクロフィリン結合活性； −免疫抑制活性； −Ｂ細胞およびＴ細胞の両方の増殖阻害 −しかしながら、それらはＦＫ結合タンパク質結合活性またはカルシニューリン阻害活性をもたない。従ってサングリフェリンは興味深く新規な類の免疫抑制および抗炎症化合物を提供すると考えられ得る。特に、シクロスポリンおよび例えばラパマイシンおよびＦＫ５０６類などのマクロライドといった既知の免疫抑制および抗炎症化合物とは異なる活性作用を有し、このことはサングリフェリンがそのような既知化合物＼とは異なる作用機序を有することを示す。このように、サングリフェリンは構造および活性の両方の点から新規な範疇の薬物を提供し、これは免疫抑制および／または抗炎症療法の限界を実質的に拡大することが予期され、例えば以前の免疫抑制および抗炎症療法の望ましくない副作用を回避または減少させ、および／または新しい疾病または新しい範疇に属する患者に対する治療を改善または向上させる。例えばマクロライド環が開環形であるか、マクロライドおよびスピロ環系の間のハイドロカルビル・リンカーの 26 および 27 位が両方共ヒドロキシで置換されているか、または大環状環に結合するスピロ残基が切断又は短くなっているサングリフェリンは、一般的にいくつかのまたは全てのサングリフェリンの特徴的活性の組み合わせを欠失している。例えば、スピロ残基が切断されているサングリフェリンは、典型的にシクロフィリン結合活性を有するが、有意な免疫抑制活性はもたない。しかしながら、当業者には明らかであるように、そのような化合物は別の新規なサングリフェリンの製造のための価値ある成分、中間体または鍵となる構築単位を提供し、従ってサングリフェリン系の治療効力をさらに拡大する。その存在が例えばサングリフェリンＡ〜Ｄの生物学的活性に重要であるように、二環状スピロ系もまた鍵となる生物学的重要性をもつ構造成分を提供するものととらえることができ、例えばマクロライド系の他の免疫抑制薬物の活性を修飾するなどの、別のサングリフェリンの製造に関連したさらなる誘導体化または修飾のための、または他の薬物の誘導体化または修飾のための構造成分として有用である。示されているように、サングリフェリンは全く新規であり全体的に独特の構造をもつ大環状化合物の新規な類を表す。従って第１の態様として、本発明により：ｉ）大環状環の 2〜6 位（含む）はピペリダジニルカルボン酸残基により提供され；および／または ii）大環状環の 7〜9 位（含む）は芳香族α-アミノ酸残基により提供され；および／または iii）大環状環の 10〜12 位（含む）は脂肪族α-アミノ酸残基により提供される、遊離形または保護形のマクロライドまたはその塩が提供される。適当には本発明のマクロライドは２つ、特に３つ全ての独特な構造特徴ｉ）、 ii）およびiii）を含む。ピペリダジニルカルボン酸残基は適当には、例えば式Ｉ［ただし、割り当てた数字は大環状環における残基の原子の位置を示す］で示される残基のように、カルボキシ部分が大環状環の１位を占め、１-窒素原子が 6 位を占める 1,2 ピペリダジン-3-カルボキシ-1-イル残基である。この残基は環で置換されているか、または非置換であり得る。適当には非置換である。芳香族α-アミノ酸残基のα-アミノ部分は適当には大環状環の 9 位を占める。適当には芳香族α-アミノ酸は、遊離形または保護形のフェニルアラニン、特に3-ＯＨ-フェニルアラニン残基である。脂肪族α-アミノ酸残基のα-アミノ部分は適当には大環状環の 12 位を占める。適当には脂肪族α-アミノ酸残基は、遊離形または保護形のバリンである。大環状環の残りの部分は適当には、ヒドロキシカルボンン酸残基、大環状ラクトン結合を完全にするオキシ部分および大環状環の 12 位でα-アミノ基とアミド結合を形成するカルボニル部分を含む。該ヒドロキシカルボン酸残基は適当には 6〜20 の鎖長、より適当には 11 個の炭素原子を有する。置換または非置換であり得、および／または１つ以上の不飽和結合、特に長さに沿った累積二重結合を含む。より適当には大環状環の残りの部分は、所望により例えば 2、3、4および／または 5 位が置換された 11-オキシ-エンデカノイル-11-イル、特に11- オキシ-6,8-エンデカジエノイル-11-イル残基を含む。より適当には該ヒドロキシカルボン酸残基は、遊離形または保護形の式II ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は両方共Ｈであるか、またはもう１個の結合であり；Ｒ₃はＨであり；Ｒ₄は-ＣＯ-ＣＨ₃または-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ₃であるか、またはＲ₃およびＲ₄は共に式III で示される構造を示す］で示される残基、またはその塩である。従って、本発明に記載の好ましいマクロライドは、遊離形または保護形の式IV ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義したようにｉ）、ii）およびiii）の残基であり、Ａは上記で定義したようにヒドロキシカルボン酸残基である］で示される大環状環を含む化合物、またはその塩；特に、遊離形または保護形の式Ｖで示される大環状環、またはその塩を含むものである。一般的に、サングリフェリンＡ〜Ｄのようなサングリフェリンにおいて、大環状環はラクトン橋のオキシ部分に隣接する炭素原子が置換されている。典型的には、この置換基はスピロ残基とマクロライド環の間に 6〜11、典型的には 9 個の炭素原子の直鎖を含むリンカーを介してマクロライドに結合する、例えば遊離形または保護形の式VI ［式中、 -ａ-ｂ-は-(Ｍｅ)Ｃ＝ＣＨ-または-(Ｍｅ)ＣＨ-ＣＨ(ＯＨ)-でありＲ₅はＨまたはＭｅである（ただしＭｅおよびＥｔはそれぞれ、メチルおよびエチルを表す）］で示される化合物またはその塩のように、2-オキシ-2'-アザ-３'-オキソ-スピロビシクロヘキサン-3-イル残基を含む。リンカー基は置換または非置換であり得、および／または鎖長に沿って特定の累積二重結合中に１つ以上の不飽和結合を含む。適当には、リンカー基は例えば２つのメチル基などのようにメチルで置換され得る。適当には、リンカー基は 3 ヒドロキシ置換基などのヒドロキシによりさらに置換され得、および／または例えば２つの炭素−炭素二重結合を含むなどのようにエチレン性不飽和であり得る。より適当には、リンカー基は、所望により 3、4 および／または 8 位などが置換された 1-メチル-7-メチル-ノナノイル-9-イル、特に 1-メチル-7-メチル -1-ノネノイル-9-イルまたは 1-メチル-7-メチル-1,3-ノナジエノイル-9-イル残基を含む。好ましくはリンカー基は、遊離形または保護形の式VII ［式中、ｃはスピロ残基との結合を示しｄは大環状環との結合を示しＲ₆およびＲ₇は各々Ｈであるか、または共に追加的な結合を示す］で示される基である。リンカー基は一般的に、大環状環がその 11 位に 11-オキシ-エンデカノイル- 11-イル残基を含む場合に、ラクトンオキシ基にすぐ隣接する炭素原子の大環状環に結合する。従って、本発明は遊離形または保護形の式VIII Ｓ―Ｌ―Ｍ VIII ［式中、Ｓは前記で定義したようにスピロビシクロ残基を示し；Ｌは前記で定義したようにリンカー基を示し、およびＭは前記で定義したようにマクロライド環を示す］で示される化合物、またはその塩を提供する。特に本発明の化合物は、遊離形または保護形の式IX ［式中、 -ａ-ｂ-は上記で定義した通りであり； -ｅ-ｆ-は-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＯＨ)-または-ＣＨ＝ＣＨ-であり； -ｇ-ｈ-は上記-ａ-ｂ-で定義した通りであり、およびＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義した通りである］で示される化合物、またはその塩である。式Ｉ〜IXで示される化合物は不斉炭素原子を含有し、従って数多くのエピマー形で存在し得る。可能な全てのエピマー並びにそのジアステレオマー混合物は本発明に包含される。しかしながら、マクロライド環が閉環形であり、適当な立体化学を有する式VIIIおよびIXで示される化合物が、前述したようなサングリフェリンの特徴的活性を典型的に有する。サングリフェリンの特徴的活性を有するエピマーが好ましい。一般的に、例えば本発明に記載の医薬的使用のためには、例えば少なくとも 90％、例えば少なくとも 95％の活性エピマー（すなわち、例えば 5％以下といったように 10％以下の不活性エピマーを含む）といった純粋な形または実質的に純粋な形（すなわち、サングリフェリンの特徴的活性を欠失した遊離または実質的に遊離したエピマー）においてサングリフェリンの特徴的活性を有するエピマーが好ましい。好ましくは、大環状環の 1〜6 位の 3-カルボキシピペリダジニルカルボン酸残基ｉ）は以下の立体配座を有する：好ましくは、大環状環の 7〜9 位の芳香族アミノ酸ii）は、例えば立体配置で示されるように、Ｌ立体配置を有する。好ましくは、大環状環の 10〜12 位の脂肪族アミノ酸iii）は、例えば立体配置で示されるように、Ｌ立体配置を有する。大環状環の残りが式IIで示される残基を含有する場合、好ましくはまたはで示される立体配置を有する。Ｒ₃およびＲ₄が共にで示される場合、好ましくはで示される立体配置を有する。好ましくは 2-オキシ-2'-アザ-3'-オキソースピロビシクロヘキサン-3-イルは、で示される立体配置を有し、-ａ-ｂ-が-(Ｍｅ)ＣＨ-ＣＨ(ＯＨ)-である場合、好ましくはで示される立体配置を有する。リンカーが式VIIである場合、好ましくはで示される立体配置である。Ｒ₆およびＲ₇が各々ＯＨである場合、26 および 27 位の立体配置は好ましくは 26(Ｓ)、27(Ｓ)または 26(Ｒ)、27(Ｒ)のいずれかである。Ｒ₆およびＲ₇が共に追加の結合を有する場合、26 および 27 位の立体配置は好ましくはで示されるものである。式IXで示される本発明の化合物は好ましくは以下で示される立体配座を有し、-ａ-ｂ-が-(Ｍｅ)ＣＨ-ＣＨ(ＯＨ)-である場合、好ましくはで示される立体配置を有し： -ｅ-ｆ-が-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＯＨ)-である場合、好ましくは(Ｓ),(Ｓ)立体配置または(Ｒ),(Ｒ)立体配置を有し： -ｇ-ｈ-が-(Ｍｅ)ＣＨ-ＣＨ(ＯＨ)-である場合、好ましくはで示される立体配置を有し： -ｇ-ｈ-が-(Ｍｅ)-Ｃ＝ＣＨ-である場合、好ましくはで示される立体配置を有し：Ｒ₃およびＲ₄が共に融合している場合には、好ましくはで示される立体配置を有する。好ましくは、サングリフェリンＡ〜Ｃは以下で示される立体配置を有する。本発明の化合物は、例えば『有機合成の保護基』（T.W.Greene および P.G.M. Wuts、第２版、1991、John Wiley & Sons Inc.、ニューヨーク）で記載されたような保護形といったように遊離形または保護形であり得る。特にＯＨ基は、例えばシリルエーテル形（例えば Greene および Wuts 同書の 68-86 ページに記載）、エステル形（例えば Greene および Wuts 同書の 87-103 ページ参照）および炭酸塩形（例えば Greene および Wuts 同書の 104-111 ページ参照）などの保護形であり得る。そのような保護形はまた内部的な保護形もまた含む；例えば式IX（式中、-ｇ-ｈ-は-ＣＨ(ＣＨ₃)-ＣＨ(ＯＨ)-である）で示されるマクロライドの場合、大環状環の 14〜17 位は以下で示される立体配置をもつ、式Ｘで示される残基を含む。また例えばサングリフェリン中の 1,3 ジオールは、例えば Greene およびWut s 同書の 118-142 ページに記載されているように、適当な環構造として保護し得る。本発明の化合物はまた、塩の形で存在し得る。本発明に従って使用するための適当な医薬的に許容可能な塩の例は、化合物中に存在する特定の置換基に関して適当である酸および塩基付加塩を含む。前述したように、本発明の化合物の大環状環は、特にラクトンオキシ基で切断でき、大環状環が開環した形である化合物が得られる。一般的に、ラクトンオキシ基の切断は加水分解（加溶媒分解）により進行し、例えば式XI Ｒ₆Ｏ―Ｘ―Ｙ―Ｚ―Ａ―ＯＨ XI で示される化合物、例えば式XII で示される化合物、例えば式IX' ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義した通りであり、Ｒ₆はＨまたは例えばメチルのようなＣ_1-4アルキルである］で示される化合物が得られる。このような開環形により、基本的なサングリフェリンの大環状環系の修飾のための中間的な手段が提供され、これも本発明の一部をなす。従って、さらなる態様において本発明は： −開環形の前記で定義したマクロライド、遊離または保護形の該開環大員環、またはその塩； −前記で定義した遊離または保護形のＲ₆Ｏ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ-ＯＨで示される化合物、またはその塩； −例えば上記で定義した式IIで示される残基および上記で定義した他の記号のような、遊離形または保護形のＲ₆Ｏ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ'ＣＨ(ＯＨ)-Ｌ-Ｓ（式中-Ａ'- ＣＨ(ＯＨ)-はヒドロキシカルボン酸残基である）で示される化合物、またはその塩； −遊離形または保護形の式XII' で示される化合物、またはその塩； −遊離形または保護形の式IX'' で示される化合物、またはその塩を提供する。本発明はまた、例えば遊離形または保護形の式XII ［式中、ａ、ｂ、ＬおよびＭは上記で定義した通りである］で示される化合物、またはその塩のような 2-オキシ-2'-アザ-3'-オキソ-3'イル -スピロビシクロヘキサン環系が開環形である化合物を含む。本発明の開環化合物は好ましくは閉環化合物について上記で定義した好ましい立体配座である。式XIIで示される化合物の開環スピロビシクロ環系は好ましくはで示される立体配座でありただし、-ａ-ｂ-が-(Ｍｅ)ＣＨ-ＣＨ(ＯＨ)-である場合、好ましくはで示される立体配置を有する。大環状環に結合したスピロビシクロ残基を有する本発明に記載のマクロライドは、例えば式IXについてでは、特に 26 と 27 の残基の間の結合といったような、介在するリンカー基の除去を受け得、分離された新規スピロビシクロ化合物およびさらに別のマクロライドが得られる。これもまた前述したように、サングリフェリンのスピロビシクロ部分は特にひとつの群としてサングリフェリンの生物活性において全体的な役割を果たすために、これらの化合物もまた中間体として有用である。従って本発明は −遊離形または保護形の 2-オキシ-2'-アザ-3'-オキソ-3'イル-スピロビシクロヘキサン、またはその塩、特に遊離形または保護形の式VI' ［式中、Ｒ₇はＨ、所望により保護されたＯＨ基、反応性官能基、または-ＣＨ₂-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＣＨ₃)-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨＯ基、またはそのデルタ・ラクトール等価体である］で示される化合物またはその塩である。好ましくは式VI'で示される化合物は以下で示される立体配置を有し、-ａ-ｂ-が-(Ｍｅ)ＣＨ-ＣＨ(ＯＨ)-である場合、好ましくはで示される立体配置を有する。本発明はまた遊離形または保護形の開環 2-オキシ-2'-アザ-3'-オキソ-3'イル -スピロビシクロヘキサンまたはその塩、特に遊離形または保護形の式XII' ［式中、ａ、ｂおよびＲ₇は前記で定義した通りである］で示される化合物またはその塩を含む。式XII'で示される化合物の開環スピロビシクロ環系は好ましくはで示される立体配座であり、-ａ-ｂ-が-(Ｍｅ)ＣＨ-ＣＨ(ＯＨ)-である場合、好ましくはで示される立体配置を有する。本発明はまた遊離形または保護形の式XIII ［式中、Ｍは前記で定義したようにマクロライド環である］で示されるマクロライドまたはその塩、特に遊離形または保護形の式XIV で示されるマクロライドまたはその塩で、それは好ましくはで示される立体配座を有し、式中-ｇ-ｈ-は-(Ｍｅ)ＣＨ-ＣＨ(ＯＨ)-である場合、好ましくはで示される立体配置を有し、式中-ｇ-ｈ-が-(Ｍｅ)Ｃ＝ＣＨ-である場合、好ましくはで示される立体配置を有し、Ｒ₃およびＲ₄が共に融合している場合には、それらは好ましくはで示される立体配置を有する。さらに別の態様において、本発明はマクロライドおよび本発明の化合物、特にそれらは例えば少なくとも 90％、好ましくは少なくとも 95％、特に少なくとも 98％の純粋形といったような実質的に純粋な形の天然生成物であるものを含む。前述に加えて、本発明はまた前記で定義した全ての本発明の化合物の製造法を提供し、この方法はｉ）サングリフェリンＡ、Ｂ、ＣまたはＤを産生する放線菌株を、培養培地中で培養し、所望のサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣまたはＤを得られた培養培地ブロスから単離し、サングリフェリンＡ、Ｂ、ＣまたはＤのいずれか１つを製造する方法； ii）サングリフェリンＡおよびＢを 15 および 16 位で環化してサングリフェリンＣおよびＤを製造する方法； iii）サングリフェリンＣおよびＤを 15 および 16 位のラクトール環を開環してサングリフェリンＡおよびＢを製造する方法； iv）式IXまたはIX'（式中、-ｇ-ｈ-は-ＣＨ(ＣＨ₃)-ＣＨ(ＯＨ)-である）で示される化合物を脱水して式IXまたはIX'（式中-ｇ-ｈ-は-Ｃ(ＣＨ₃)＝ＣＨ-である）で示されるマクロライドまたはその保護形を製造する方法；ｖ）式IXまたはIX'（式中、Ｒ₄は-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ₃である）で示される化合物を脱水し、式IXまたはIX'（式中、Ｒ₄は-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ₃である）で示されるマクロライドを製造する方法； vi）式IXまたはIX'で示される化合物を 15 および 17 位で内部保護し、式IXまたはIX'（式中、大環状環の 14〜16 位は式Ｘで示される残基を含有する］で示されるマクロライドを製造する方法； vii）式IXまたはIX'（式中、大環状環の 14〜16 位は式Ｘで示される残基を含有する］で示される化合物の 15 および 17 位の内部保護を脱離し、式IXまたはIX'で示されるマクロライドを製造する方法； viii）式IXまたはIX'（式中、Ｒ₅はＨである）で示されるマクロライドをメチル化し、式IXまたはIX'（式中、Ｒ₅はメチルである）で示されるマクロライドを製造する方法； ix）式IXまたはIX'（式中、Ｒ₄はＯ−非保護形である）で示されるマクロライドをＯ−保護し、式ＩＸまたはＩＸ'（式中、Ｒ₄はＯ−保護形である）で示されるマクロライドを製造する方法；ｘ）式IXまたはIX'（式中、Ｒ₄はＯ−保護形である）で示されるマクロライドをＯ−脱保護し、式IXまたはIX'（式中、Ｒ₄はＯ−非保護形である）で示されるマクロライドを製造する方法； xi）式IXまたはIX'（式中、大環状環の 7〜10 位にＯ−非保護ヒドロキシフェニルアラニン残基を含む）で示されるマクロライドをＯ−保護し、式IXまたはIX' （式中、大環状環の 7〜10 位にＯ−保護ヒドロキシフェニルアラニン残基を含む）で示されるマクロライドを製造する方法； xii）式IXまたはIX'（式中、大環状環の 7〜10 位にＯ−保護ヒドロキシフェニルアラニン残基を含む）で示されるマクロライドをＯ−脱保護し、式IXまたはIX '（式中、大環状環の 7〜10 位にＯ−非保護ヒドロキシフェニルアラニン残基を含む）で示されるマクロライドを製造する方法； xiii）式IXまたはIX'（式中、-ｅ-ｆ-は-ＣＨ＝ＣＨ-である）で示されるマクロライドを酸化的加水分解し、式IXまたはIX'（式中、-ｅ-ｆ-は-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ (ＯＨ)-である）で示されるマクロライドを製造する方法； xiv）式IXまたはIX'で示されるマクロライドをスピロビシクロ環および大環状環の間のリンカー基を除去し、式Ｖ'で示される化合物または式XIIで示される化合物を製造する方法； xv）式IVで示される大員環または式VIIIで示される化合物の大環状環をそのラクトン橋で開環し、式Ｒ₆Ｏ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ-ＯＨまたは式Ｒ₆Ｏ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ'-ＣＨ( ＯＨ)-Ｌ-Ｓ示される化合物を製造する方法； xvi）式Ｒ₆Ｏ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ-ＯＨで示される化合物または式Ｒ₆Ｏ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ'- ＣＨ(ＯＨ)-Ｌ-Ｓで示される化合物の大環状環を閉環し、閉環形の式IXまたはXI Iで示されるマクロライドを製造する方法； xvii）式IXまたはVI'で示される化合物をスピロビシクロ環系内で開環し、式XII またはXII'で示される化合物を製造する方法； xix）式XIIまたはXII'で示される化合物をスピロビシクロ環系内で閉環し、式IX またはVI'で示される化合物を製造する方法；を含む。本発明の方法は例えば実施例に記載したように行い得る。ご理解の通り、上記で定義した方法は前記のような遊離形、保護形、開環形および閉環形の他のマクロライドを得るためにあらゆる適当な順序または組合せで使用し得る。例えばサングリフェリンＡ〜Ｄなどの本発明のマクロライドはストレプトマイセス属の一群から典型的に得られた天然化合物、またはそれから誘導されたものである。前記で定義したマクロライドを産生し得る微生物は過去に同定されていない。従って、さらに別の態様において本発明は： −マクロライドを産生する放線菌株、特にサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣまたはＤを産生する放線菌株を提供し、そのマクロライドはｉ）大環状環の 2〜6 位（含む）はピペリダジニルカルボン酸残基から提供され；および／または ii）大環状環の 7〜9 位（含む）は芳香族α-アミノ酸残基から提供され；および／または iii）大環状環の 10〜12 位（含む）は脂肪族α-アミノ酸残基から提供される。適当には放線菌株はストレプトマイセス科、より適当にはストレプトマイセス種、特に後述するようなストレプトマイセス属Ａ92-308810 であるか、または例えば突然変異株、変異株、融合株、組換え株またはその修飾株を含むなどのそれらからの誘導される。適当には本発明の株は生物学的に純粋な単離株の形である。例えばストレプトマイセス属Ａ92-308110 は、例えばＵＶ照射またはＮ-メチル-Ｎ'-ニトロ-ニトロソグアニジンなどの化学的突然変異源での処理といった慣用的な技術により変異または修飾を受けて異なる形となり得る。組換えクローンはプロトプラスト融合により得られ得る。サングリフェリンを産生できるこのような全ての突然変異株、組換え株または修飾株（増量したサングリフェリンを産生し得る突然変異株および組換え株を含む）は本発明の範囲内に含まれる。特に本発明の態様において、他類の中からサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤが新規ストレプトマイセス属Ａ92-308110 から単離される。ストレプトマイセス属Ａ92-308110 のサンプルは、ブダペスト条約の下、Deutsch sammlung von M ikroorganismen und Zellkulturen GmbH、Mascheroder Weg 1b、D-38124 Brauns chweig、ドイツ 1995年5月3日に預けられ、ＤＳＭ9954番に該当する。ストレプトマイセス属Ａ92-308110 はサンド・リミテッド、ＣＨ-4002バーゼル、スイスからも得られ得る。ＤＳＭ9985 のサンプルの入手は 28(4)および(5)ＥＰＣの条項に従って制限されることをここで通知する。ストレプトマイセス属Ａ92-308110 の培養物由来のサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤの単離は実施例２で記載する。ストレプトマイセス属株Ａ92-308110 は、Bergey's Manual（４巻、1989年、W illiams and Wilkins、バルチモア）および The Prokaryotes（1992 Springer V erlag、ニューヨーク）の記載に従って、ストレプトマイセス属に属する。細胞壁はＬＬ-ジアミノピメリン酸を含有する。脂肪酸はイソ-およびアンチイソ-分枝、直鎖および不飽和である。糖スペクトルは特徴的ではない。栄養菌糸体は断片化しない。気中菌糸体は胞子の長い糸を形成する。上記で引用した参照本によると、Ａ92-308110 株は新しいストレプトマイセスである。Ａ92-308110 は種々の有機および無機培地で生育し、ほとんどの場合気中菌糸体を形成する。初期の基質の菌糸体は菌糸として生育し、一般的に灰色がかった茶色である。気中菌糸体の色は灰色系列の４番であり、この菌糸体はらせん型ｂに属する胞子の長い鎖を形成する。ストレプトマイセス属Ａ92-308110 の通常の生物学的培地で生育する能力、その炭素利用およびその生理学的特徴を以下の表に示す。表１．種々の生物学的培地での生育培養培地培養物の特徴酵母抽出物／生育：良好麦芽寒天基質菌糸体：茶色気中菌糸体：灰色がかった茶色可溶性色素：なしオートミール寒天生育：良好基質菌糸体：濃い茶色気中菌糸体：灰色がかった茶色可溶性色素：茶色グルコース-アスパラギン生育：中程度基質菌糸体：茶色気中菌糸体：灰色がかった茶色可溶性色素：なし無機塩／生育：中程度デンプン寒天基質菌糸体：灰色気中菌糸体：灰色がかった茶色可溶性色素：なしショ糖／生育：非常に悪いデンプン寒天基質菌糸体：やや白い気中菌糸体：貧弱な灰色がかった茶色可溶性色素：なしグリセロール／生育：中程度デンプン寒天基質菌糸体：茶色気中菌糸体：灰色がかった茶色可溶性色素：なし栄養寒天生育：中程度デンプン寒天基質菌糸体：ベージュ色気中菌糸体：なし可溶性色素：茶色表２：炭素利用中程度または良好：グルコース、フルクトース、アラビノース、キシロース、マンノース貧弱：ラムノース、スクロース、ラフィノース、セルロース、サリシン陰性ｍ-イノシトール表３：生理学的特徴窒素還元：陽性デンプン加水分解無機塩−デンプン寒天では中程度オートミール寒天では陰性チロシン分解陰性乳ぺプトン化：陽性メラニン形成：陽性生育温度：18-37℃ 13℃では非常に生育が貧弱である。 45℃では生育しない。ｐＨ範囲：ｐＨ5 および 7 では豊富に生育、ｐＨ9 では良好に生育ＮａＣｌ抵抗性： 6％まで、しかし 2％の濃度ですでに生育が減少サングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む本発明のマクロライドは、適当な培養培地上で、ストレプトマイセス属Ａ92-308110 または突然変異株、組換え株またはその修飾株を培養することにより産生し得る。本発明を説明するための実施例１には、ストレプトマイセス属Ａ92-308110 の培養法が記載されている。このように、別の態様において本発明は：ａ）本発明のマクロライドを産生し得るストレプトマイセス属Ａ92-308110（ＤＳＭ 9954）または突然変異株、組換え株またはその修飾株の生物学的に純粋な単離株、およびｂ）適当な培養培地上で、ストレプトマイセス属Ａ92-308110（ＤＳＭ 9954）または突然変異株、組換え株またはその修飾株を培養し、所望によりサングリフェリンを取得することを含む、本発明のマクロライドの産生法を含む。サングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤのような式IXで示される化合物およびその医薬的に許容可能な塩といった本発明に記載のマクロライド（以後、本発明の薬剤とよぶ）は、例えば以下のような組み合わされた活性といったサングリフェリンに特徴的な活性を示す： −シクロフィリン結合活性を有する； −免疫抑制活性を有する； −Ｂ細胞およびＴ細胞両方の増殖を阻害する； −しかしＦＫ結合タンパク質結合活性はもたない；および −カルシニューリン活性を阻害しない。これらの活性およびこれらの活性を測定するためのアッセイは後で詳細に記載する。例えばサングリフェリンＡ〜Ｄなどの式IXといった本発明のマクロライドの生物学的活性は、以下のようにインビトロおよびインビボの試験法で実証され得る。１．羊赤血球細胞に対する一次体液性免疫応答（MD、Mishell-Dutton）マウス脾臓細胞（OF1、雌、8-10 週、１×10⁷）を羊赤血球（SRBC、３×10⁷）と共に 3 日間、1ml の最終用量で 24 穴プレート中で培養する。リンパ球を採取し、洗浄し、新鮮な抗原（SRBC）と共に軟寒天上で１×10⁶細胞の濃度で培養する。補体（モルモット血清）を 60-90 分間インキュベートした後に加え、さらに 60 分間続け、その後、プラーク数を計測（顕微鏡）することにより評価する。3 日間のインキュベートの間、リンパ球は抗原（SRBC）に対して感受性を有する。再び抗原と共にインキュベートしたところ、Ｂリンパ球は分泌リンパ球の近くで抗原と結合する特異的抗体を分泌する。補体を加えると、プラークを産生する抗体被膜赤血球の溶解が引き起こされる。各プラークは単一の抗体産生細胞を示す。プラーク形成の阻害により医薬的用途が示唆される。例えばサングリフェリンＡ〜Ｄのような本発明の化合物は、このアッセイにおいて約？から約？nＭの濃度で活性がある。引用文献： R.I.Mishell & R.W.Dutton（1966）インビトロにおける正常マウス脾臓細胞懸濁液の免疫法 Science 153:1004-1006 R.I.Mishell & R.W.Dutton（1967）正常マウスの分離脾臓細胞培養物の免疫法 J .Exp.Med.126:423-442 ２．同種刺激に対するリンパ球の増殖応答２種類のＭＬＲ（ネズミ混合リンパ球反応）： Balb/cマウス（雌、8-10 週）の脾臓細胞（2×10⁵）を 4 日間、ＣＢＡマウス（雌、8-10週）の 2×10⁵個の脾臓細胞と共にインキュベートする。同種細胞は応答側の脾臓細胞集団における増殖応答を誘導し、これは標識された前駆体のＤＮＡへの取り込みにより測定する。例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤなどの式IXで示される化合物およびその医薬的に許容可能な塩といった本発明のマクロライドは、本アッセイで試験した場合にシクロスポリンＡに対する約 20n ＭのＩＣ₅₀と比較して約 30から約 200nＭまでの範囲のＩＣ₅₀を有する。引用文献： T.Meo（1979）The MLR in the mouse.『免疫学的方法』、L.Lefkovits and B.Pe rnis編、Academic Press、N.Y.227-239ページ３．ＬＰＳ刺激ネズミＢ細胞ＣＢＡマウスの脾臓細胞（2×10⁵）を 48 時間、50μg/mlＬＰＳおよび試験化合物と共にインキュベートする。増殖は標識前駆体のＤＮＡへの取り込みにより測定する。例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤなどの式IXで示される化合物およびその医薬的に許容可能な塩といった本発明のマクロライドは、Ｂ細胞増殖を阻害し、約 40 から約 100μＭまでの範囲のＩＣ₅₀を有する。引用文献： Greaves,M.および J.Janossy、1972、細胞表面結合リガンドによる選択的ＴおよびＢリンパ球応答の顕現、Transplant Rev.、11：87 Janossy，G.およびM.F.Greaves、1971、リンパ球活性化、Ｉ、ＴおよびＢリンパ球のフィトマイトジェンに対する応答、Clin.Exp.Immunol.9：483-498 ４．ＴＨＰ１細胞系を用いたインビトロでの細胞毒性および細胞増殖抑制活性細胞毒性をヒト単球性細胞系ＴＨＰ１（5×10⁴細胞/穴）を用いて評価し、これはＩＦＮγ（100U/ml）およびＬＰＳ（5μg/ml）と試験化合物（10μＭまで）の存在下で 24〜72 時間 37℃でインキュベートする。生細胞を比色定量的解読ＭＴＴを用いて定量し、生細胞中のミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ酵素活性を測定する（Mossman 1983）。例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤなどの式IXで示される化合物およびその医薬的に許容可能な塩といった本発明のマクロライドは、本アッセイにおいて 24 時間のインキュベート後、約 1000-5000n ＭのＩＣ₅₀を有する。 Mossman T.J．（1983）、細胞成長および生存の急速な比色定量的アッセイ：増殖および細胞毒性アッセイへの応用、J.Imm.Method、65、55-63 ５．ヒト末梢血単核細胞によるＴＮＦ放出単核細胞を Hansell 等の方法（1991）に従ってフィコール−ハイパック（Fic oll-Hypaque）濃度分離器を用いて健康なボランティアの末梢血から調製する。細胞（容量にして 200μlＲＰＭＩ 10％ＦＣＳ中で 10⁵細胞/穴）を刺激を加える前に 37℃で 30 分間、試験化合物の連続希釈液と共にインキュベートする。インターフェロンγ（100U/ml）およびＬＰＳ（5μg/ml）を末梢血単核細胞による腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α放出を誘導するための刺激として使用する。3 時間インキュベートした後、細胞を遠心（1200rpm で 10 分間）にかけ、上清を回収する。細胞上清に存在するＴＮＦの量は商業的に入手可能な酵素結合免疫吸着物アッセイ・キットを用いて測定する。例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤなどの式IXで示される化合物およびその医薬的に許容可能な塩といった本発明のマクロライドは、本アッセイにおいて試験した場合に約 200nm〜約1000nmの範囲のＩＣ₅₀をもつ。６．シクロフィリン結合アッセイ適当なシクロフィリン結合アッセイは、Eur.J.Immunol.1987 17 1359-1365 で Quesniaux により記載された競合的ＥＬＩＳＡ試験である。この試験において、試験する化合物を被膜ＢＳＡ−シクロスポリンＡと共にシクロフィリン（ヒト組換えシクロフィリンＡ）をインキュベートする間に加え、次いで、競合物なしで対照反応を 50％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ₅₀）を計算する。別のアッセイはBiochemistry（1994）、33、8218-8224 で Schneider 等により記載された競合的結合試験であり、これは被膜ＢＳＡ−シクロスポリンＡと共にビオチニル化シクロフィリン（ヒト組換えシクロフィリンＡ）をインキュベートする間に試験化合物を加えることを含む。試験化合物の存在下および非存在下におけるビオチニル化シクロフィリン結合の量は、ストレプトアビジン結合アルカリ性ホスファターゼと共にインキュベートすることにより測定する。例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤなどの式IXで示される化合物のような本発明のマクロライドは、これらのアッセイで試験した場合にシクロスポリンＡに対する約 80nＭのＩＣ₅₀と比較して約 10〜約 100nＭの範囲のＩＣ₅₀をもつ。さらにサングリフェリンの生物学的活性の実証に使用し得るインビトロアッセイはＩＬ-2 レポーター遺伝子アッセイおよびＣｏｎＡ-刺激脾臓細胞アッセイ（Ｔ細胞活性化の効果を指示する）である。例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤなどの式IXで示される化合物のような本発明のマクロライドは、活性を標準的な試験で試験した場合に、ＦＫ結合タンパク質結合活性をもたず、カルシニューリン活性を阻害しない。７．ラットにおける局在性移植片−対−宿主（ＧｖＨ）反応 [Ford et.al.TRANSPL.PROC.10（1979）258] 6 週の雌 Wistar/Furth（WF）ラットの脾臓細胞（1×10⁷）に、約 100g の体重の雌（Ｆ344×WF）Ｆ₁ラットの左後手に 0 日目に皮下注射する。動物を連続して 4 日間処理し、膝窩リンパ節を除去し 7 日目に体重を測定する。2 つのリンパ節の体重差を反応を評価するためのパラメーターとする。上記の試験におけるＧｖＨ反応の阻害は医薬用途を示唆する。例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤなどの式IXで示される化合物およびその医薬的に許容可能な塩のような本発明のマクロライドもまた、約 1mg/ml（皮下投与）の用量で投与した場合に約 30％までＧｖＨ反応を阻害することが可能である。８．ＳＲＢＣ−Ｔ_H細胞により誘導されるＤＴＨＴ_H（活性化された羊赤血球）細胞クローン（2×10⁶）および 10％羊赤血球細胞（ＳＲＢＣ）懸濁液の１：１（v/v）混合物 15μlを雌Ｃ57 ＢＬ/6 マウス（6 -12 週）の右後方足に皮下注射する。ＳＲＢＣ細胞懸濁液（ＰＢＳで１：１ v/v に希釈する）50μl を左後方足に皮下注射する（注射方法による、足増大の特異的増加を測定するため）。右および左の足の厚さを 24 時間後に測定する。左の足(ｚ)に比較した右の足の厚さの増加パーセンテージを計測する。右の足の厚さ＝ｘ；左の足の厚さ＝ｙ；特異的増加％＝ｚである。ｚ＝((x-y)/y).100 例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤなどの式IXで示される化合物およびその医薬的に許容可能な塩のような本発明のマクロライドは 5mg/kg（皮下投与）の用量で約 50％までＤＴＨマウスの増大を減少させる。引用文献： A.T.J.Bianchi、H.Hooijkaas、R.Brenner、R.Tees、AA.Nordin & M.H.Schreier （1981）ヘルパーＴ細胞のクローンは抗原特異的、Ｈ-2 限定ＤＴＨを仲介する Nature 290：62-63 P.Herrmann、M.H.Schreier、J.-F.Borel & C.Feurer（1988）クローン・ヘルパーＴ細胞により誘導された遅延型過敏症の効果相における主要な事としての肥満細胞脱顆粒Int.Archs Allergy appl.Immun.86：102-105 ９．ラット／マウス心臓同種移植本発明のマクロライドのインビボ効力は、皮下投与用の Alzet 浸透性ミニポンプを用いて、ラットおよびマウスの心臓同種移植片で評価する。マウスの心臓同種移植（BALB/c からＣ3Ｈ）において、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤなどの式IXで示される化合物およびその医薬的に許容可能な塩のような本発明のマクロライドは 30mg/kg/日の用量で移植片の生存を延長する。ラット心臓における、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤなどの式IXで示される化合物およびその医薬的に許容可能な塩のような本発明のマクロライドと組み合わせたシクロスポリンＡの最適下限の用量での同種移植（DA からルイス）処置により、下記の表に例示したように移植片の生存を延長する。本発明の薬剤は例えば免疫抑制剤並びに抗炎症剤などの医薬品として有用である。それらは特に、例えば心臓、肺、組み合わされた心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の被移植者の治療といった、急性および／または慢性器官または組織同種および異種移植片拒絶の阻止に有用である。それらはまた例えば下記の骨髄移植片などの、移植片−対−宿主の疾病の阻止に適用される。本発明の薬剤はまた、自己免疫疾患および炎症症状の治療、特に例えば関節炎（例えば慢性関節リウマチ、関節炎および変形性関節炎）およびリウマチ疾患などの自己免疫要素を含む病因を有する炎症の症状の治療に有用である。本発明の薬剤を使用し得る特定の自己免疫疾患は、自己免疫血液学的疾患（例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、純粋赤血球貧血および特発性血小板減少症などを含む）、全身性エリマトーデス、多発性軟骨炎、硬化症、ウェゲナー内芽腫症、真菌性皮膚疾患、慢性活動肝炎、重症筋無力症、乾癬、スチーブン−ジョンソン症候群、特発性スプレー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病などを含む）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ぶどう膜炎（前後）、乾性角結膜炎および春季および／またはアレルギー性角結膜炎、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎、腎炎（例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含むネフローゼ症候群を有するおよび有さない）および喘息を含む。これらおよび他の用途のために、本発明の薬剤は単独でまたはシクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ506およびステロイドなどの他の免疫抑制剤または抗炎症剤と共に投与し得る。上記の適用のために、例えば治療する対象、投与形態および治療する症状の性質および重症度により至適用量、および選択する薬剤は必然的に変化し得る。しかしながら、一般的に、動物における満足のいく結果は１日量にして約 0.01〜1 0mg/kg/日（経口投与）で得られる。例えばヒトなどの大型の動物では、指示される1日量は経口的に１日に１回またはより適当には１日に２〜４回分割して投与するサングリフェリン約 0.5〜約 500 の範囲内である。ヒトにおける器官移植では、本発明の薬剤の化合物の経口用量は 0.1〜100、好ましくは 0.3〜30、より好ましくは 0.5〜10mg/kgである。本発明の薬剤を他の免疫抑制剤（例えば 2重、3 重または 4 重薬物療法として、コルチコステロイドまたはシクロスポリンまたはラパマイシン類の化合物と共に）と共に投与する場合、より低い用量（例えば0.1mg/kg/日（静脈内投与）；3mg/kg/日(始めに経口投与)）を使用し得る。特に本発明の薬剤は、部分的または完全にステロイドを置換する目的で、例えばシクロスポリンＡ、ラパマイシンまたはＦＫ506 などの他の非ステロイド系免疫抑制剤と共に投与し得る。本発明の薬剤はあらゆる慣用的経路で、特に例えばドリンク剤、錠剤またはカプセル剤の形といった経口的などの経腸的に、または例えば注射可能な溶液または懸濁液などの経皮的に投与し得る。通常全身投与には経口用量形が好ましいが、例えば肝移植の拒絶の予防などのある状態においては、静脈内注射が望ましい。化合物はまた、例えば皮膚クリームまたはゲルまたはそのような調製物の形といった局所的または皮膚投与し得、または眼への適用には眼用クリーム、ゲルまたは目薬の形で投与し得る。経口投与の適当な薬用形は例えば1服当たり 0.5〜1 00mg の化合物を含む。前述に従って、本発明はまた別の一連の態様で以下を提供する：Ａ．治療を必要とする対象に免疫抑制効果を引き起こす方法であり、この方法は該対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む。Ｂ．治療を必要とする対象における以下の方法であり、この方法は該対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む：１）例えば上記のあらゆる特定の型の器官移植の受容者の治療のための、急性および／または慢性器官同種または異種移植片拒絶を阻止する方法；または２）例えば骨髄移植の受容者における、移植片−対−宿主疾患の阻止の方法；または３）自己免疫疾患の治療または上記のあらゆる疾患または症状の治療の方法；または４）喘息の治療の方法。Ｃ．例えば免疫抑制剤として使用する、または上記Ｂに記載のあらゆる疾患または症状の治療のための医薬品として使用する本発明の薬剤。Ｄ．医薬的に許容可能な希釈剤または担体と組合せた本発明の薬剤を含む医薬組成物。Ｅ．免疫抑制剤として使用する医薬品の製造用、または上記Ｂに記載のあらゆる疾患または症状の治療に使用する本発明の薬剤の使用。加えてシクロフィリン結合活性を有する本発明のマクロライドは、例えば我々の特許出願中のＷＯ95/07468 に記載のアッセイ方法に使用するなどのシクロスポリンおよび他のシクロフィリン結合化合物の置換イムノアッセイにおける試薬として有用であり得る。本特許出願は血中における例えばシクロスポリンなどのイムノフィリン−結合医薬品の濃度を測定するためのアッセイ方法に関するものであり；この方法は血中において免疫抑制−イムノフィリン複合体から医薬品に置換する結合競合物を加えることを含み；結合競合物には有意に結合しないが医薬品に結合するレセプターを加え；サンプルからレセプター−医薬品複合体を分離し；医薬品の量を測定することを含む。サングリフェリンは、シクロフィリンからシクロスポリンに置換し、例えばシクロスポリンに特異的なモノクローナル抗体により定量用のためにシクロスポリンを解離するなどのアッセイにおいて結合競合物として使用し得る。本発明は、さらに随伴する図を説明する以下の実施例を、説明のために記載する：この中で図１はサングリフェリンＢの化合物の質量スペクトルを示し；図２はサングリフェリンＡの化合物の質量スペクトルを示し；図３はサングリフェリンＤの化合物の質量スペクトルを示し；図４はサングリフェリンＣの化合物の質量スペクトルを示し；図５はサングリフェリンＢの化合物のＩＲスペクトルを示し；図６はサングリフェリンＡの化合物のＩＲスペクトルを示し；図７はサングリフェリンＤの化合物のＩＲスペクトルを示し；図８はサングリフェリンＣの化合物のＩＲスペクトルを示し；図９はサングリフェリンＡの化合物のＮＭＲスペクトルを示し；図１０はサングリフェリンＤの化合物のＮＭＲスペクトルを示し；図１１はサングリフェリンＢの化合物のＮＭＲスペクトルを示し；および図１２はサングリフェリンＣの化合物のＮＭＲスペクトルを示す。実施例培養条件ストレプトマイセス属Ａ92-308110は、好気性または液侵培養方法を用いて、適当な栄養物およびミネラル成分を用いた種々の培養培地で、適当な温度下で培養し得る。発酵培地は、典型的には利用可能な炭素源、窒素源および微量元素を含むミネラル塩を含み、その全ては良く定義された生産物の形または例えば種々の起源の生物学的生成物においてみられる複合体混合物として加え得る。実施例１は式Ｉの化合物が得られた元の条件を記載する。培養条件(酸素供給、温度、ｐＨ、炭素および窒素源の質、ミネラル塩および微量元素の量)の最適化およびバイオリアクターにおける発酵条件の最適化への制御により収率が改善し得る。実施例１株Ａ92-308110の培養ａ．寒天出発培養株Ａ92-308110の寒天斜面培養は、以下の寒天培地で２７℃で１０〜１４日間生育させる：グルコース１０.０g 可溶性デンプン２０.０g 酵母抽出物５.０g (Ｇistex、Ｇist Ｂrocades) ＮＺ-アミン、Ａ型(Ｓheffield) ５.０g 炭酸カルシウム１.０g 寒天(Ｂacto) １５.０g 脱ミネラル水で１０００mlに調節する。培地はＮａＯＨ／Ｈ₂ＳＯ₄でｐＨ６.６−６.８に調節し、次いで２０分間１２１℃で滅菌する。培養物は−２５〜７０℃で貯蔵し得る。グリセロール−ペプトンの懸濁液は液体窒素の下で貯蔵できる。ｂ．前培養１０個の出発培養物の胞子および菌糸体を０.９％塩溶液１００mlに懸濁する。各々１１の前培養培地を含有する２つの２１エーレンマイヤー・フラスコに、各々懸濁液５０mlを接種する。前培養培地の組成物は以下の通りである：グルコース(techn) ７.５０g グリセリン７.５０g 酵母抽出物(ＢＢＬ) １.３５g 麦芽抽出液(Ｗander) ７.５０g 可溶性デンプン７.５０g ＮＺ-アミン、Ａ型(Ｓheffield) ２.５０g 大豆タンパク質２.５０g Ｌ(−)アスパラギン１.００g ＣａＣＯ₃ ０.０５０g ＮａＣｌ０.０５０g ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.２５０g Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０.５００g ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ０.１００g 微量元素溶液Ａ１ml 寒天(Ｂacto) １g 脱ミネラル水で１０００mlに調節する。培地はＮａＯＨ／Ｈ₂ＳＯ₄でｐＨ６.８−７.２に調節し、次いで２０分間１２１℃で滅菌する。微量元素溶液Ａの組成物は以下の通りである：ＦｅＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ５.０g ＺｎＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ４.０g ＭｎＣｌ₂・４Ｈ₂Ｏ２.０g ＣｕＳＯ₄・５Ｈ₂Ｏ０.２g ＣｏＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ２.０g Ｈ₃ＢＯ₃ ０.１g ＫＩ０.０５g Ｈ₂ＳＯ₄(９５％) １ml 脱イオン水で１０００mlに調節する。前培養は５０mmの偏心で２００rpmのロータリー・シェーカーで２４時間、２７℃で発酵させる。ｃ．始めの中間培養各々前培養培地５０１を含有する２つの７５１バイオリアクターに、前培養物各々１１を接種し、９６時間、２７℃で発酵させる。発酵器を１５０rpmで回転させる。空気を培地１１、１分間当たり０.５１の速度で導入する。ｄ．２番目の中間体培養各々前培養培地を５００１含有する２つの７５０１発酵容器に前培養物１１を接種する。２番目の中間体培養物を７０時間、２７℃でインキュベートする。発酵器を１００rpmで回転させ、空気を培地１１、１分間当たり０.８１の速度で導入する。ｅ．主要培養主要培地を３'０００１含有する２つの５'０００１バイオリアクターを、それぞれ２番目の中間培養物２５０および３００１と共に接種する。主要培養物を９６時間２４℃で接種する。バイオリアクターを４５rpmで回転させ、空気を培地１１、１分間当たり０.５１の速度で導入する。主要培養培地の組成物は以下の通りである：グルコース(techn) ２０g 麦芽抽出液体(Ｗander) ２g 酵母抽出物(Ｂacto) ２g ソイトン(Ｂacto) ２ｇＫＨ₂ＰＯ₄ ０.２g Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０.４g ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ０.２g ＮａＣｌ０.０５g ＣａＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ０.０５g 微量元素溶液Ｂ１ml 寒天(Ｂacto) １ｇ脱ミネラル水で１０００mlに調節する。培地はＫＯＨ／ＨＣｌでｐＨ６.３に調節する。培地は２０分間１２１℃で滅菌する。微量元素溶液Ｂの組成物は以下の通りである：ＦｅＳＯ₄ ５.０g ＺｎＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ４.０g ＭｎＣｌ₂・４Ｈ₂Ｏ２.０g ＣｕＳＯ₄・５Ｈ₂Ｏ０.２g (ＮＨ₄)₆ＭＯ₇Ｏ₂₄ ０.２g ＣｏＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ１.０g Ｈ₃ＢＯ₃ ０.１g ＫＩ０.０５g Ｈ₂ＳＯ₄(９５％) １ml 脱イオン水で１０００mlに調節する。主要培養物の最適培養培地は以下の通りである：大豆粉２０.０g グリセロール４０.０ｇＭＥＳ０.１Ｍ脱ミネラル水で１０００ml、ｐＨ６.８に調節する。実施例２−ストレプトマイセス属Ａ92-308110からのサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤの単離４つの新規ＣＢＡ活性代謝物の初めての単離および特徴付けが、活性誘導分別およびＨＰＬＣおよび薄層クロマトグラフィー解析により、２つの３０００１のタンクの発酵物からなされた。上記のＣＢＡ(シクロフィリン結合アッセイ)を生物学的活性の試験のために使用した。２つの３０００１の発酵物を別々に取り扱う。各発酵物１５００１を２０時間、４０００１ステンレス鋼容器中で２０００１酢酸エチルと共に撹拌する。有機層の分離はＷestfalia-Separator typ SA-20で行う。酢酸エチル抽出物を水８０１で２回洗浄し、減圧下で留去乾燥すると１.６４および２kg抽出物が得られる。２つの粗抽出物をメタノール／水４０１およびヘキサン４０１で３段階の抽出により脱脂する。減圧下での留去乾燥により１.３４kgの抽出物が得られる。脱脂抽出物をメタノール溶液中セファデックスＨ１０kgのカラムで２回(６７０g)、クロマトグラフィーする。各回をカラムに加える時に、メタノール３.３１に溶解する。画分１として初めの１５１の溶出液を回収した後、２１の画分を回収することによりクロマトグラフィーを続ける。最も活性のある画分は２、３および４であり、よって合わせると１４６ｇが得られる。このサンプルをさらにメチル−tert−ブチル−エーテル(ＭＴＢＥ)、ＭＴＢＥ／５％メタノールおよびＭＴＢＥ／１０％メタノールでシリカゲルメルク０.０４−００６３mm １kgでさらにクロマトグラフィーする。２１の画分を回収する。５〜９の画分は最も活性があり、合わせるとサンプル４３.８ｇが得られる。このサンプルをさらに、ヘキサン／アセトン７：３からアセトンの勾配でシリカゲル(Ｍerck)０.０４−０. ０６３mm １kgのカラムで分離する。このクロマトグラフィーから、画分６(７. ０g)をさらにメタノール／水９４：６(画分４−７２.１６ｇ)、Ｌichroprep ＲＰ 18(Ｍerck)３kg のカラム、次いで塩化メチレンおよび３％メタノール(７３３mg)でシリカゲルＨ１００ｇのカラム、メタノール／水９：１(６２１mg) でＬichroprep ＲＰ18 ３kgのカラム、次いでアセトニトリル／水１：１でＬic hroprep ＲＰ18 １００ｇのカラムで分離すると純粋なサングリフェリンＡ(mp １４２−１４５℃(無定形)、(α)Ｄ25＝−６７.３０(ｃ＝０−９８８、メタノール))３２４mgが得られる。ヘキサン／アセトンカラムからの画分５および７を合わせ(７.１ｇ)、さらにメタノール／水９：１(７６９mg)でＬichroprep ＲＰ18 ４０−６３μm ３kgのカラム、ＭＴＢＥ３％メタノール(３０９mg)でシリカゲルＨ１００ｇのカラム、最後に塩化メチレンおよび３％メタノールでシリカゲルＨ１００ｇで精製すると、純粋なサングリフェリンＢ(mp １１７−１２１℃(無定形)、(α)Ｄ25＝ −５２.８０(ｃ＝１−１２８、メタノール中))９０mgが得られる。Ｌichroprep ＲＰ18 ３kgのメタノール／水９４：６でのクロマトグラムの画分９および１０(２.１４７ｇ)を、塩化メチレン／５％メタノール(８００mg)でシリカゲルＨ１００ｇおよび最後にメタノール／水９：１でＬichroprep ＲＰ１８３kgで精製するとサングリフェリンＣ(mp １６５−１７０℃、(α)Ｄ25＝ −３５.６０(ｃ＝０−７３６、メタノール中))４８０mgが得られる。Ｌichroprep ＲＰ18 ３kg のメタノール／水９４：６でのクロマトグラムの画分１１および１２(８３５mg)を、ＭＴＢＥ／５％メタノールでシリカゲルＨ１００ｇで精製するとサングリフェリンＤ(mp １３７−１４２℃、無定形)１４０ mgが得られる。サングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは次いで、ＵＶ、ＩＲ、マスおよびＮＭＲ分光計により特徴付けをする。得られた結果は下記の表４および添付の図面に示す。表４サングリフェリンＡ分子式：Ｃ₆₀Ｈ₉₁Ｎ₅Ｏ₁₃（1090.4）ＵＶ（ＭｅＯＨ）：275（1962）、242（54500）、197（75755）Ｈ⁺：275（1635）、242（51884）、ＯＨ^-：292（1973）、242（60495）ＩＲスペクトル：図６マススペクトル：FAB 1096［ＭＨ＋Ｌｉ］⁺：図２ＮＭＲスペクトル：図９サングリフェリンＢ分子式：Ｃ₆₀Ｈ₈₉Ｎ₅Ｏ₁₂（1072.4）ＵＶ（ＭｅＯＨ）：273（4395）、242（50600）、197（78577）ＩＲスペクトル：図５マススペクトル：FAB 1098［ＭＨ＋Ｌｉ］⁺：図１ＮＭＲスペクトル：図１１サングリフェリンＣ分子式：Ｃ₆₁Ｈ₉₃Ｎ₅Ｏ₁₃（1104.4）ＵＶ（ＭｅＯＨ）：275（1876）、242（51557）、197（72463）Ｈ⁺：275（1391）、242（50120）、ＯＨ^-：292（1832）、242（57960）ＩＲスペクトル：図８マススペクトル：FAB 1110［ＭＨ＋Ｌｉ］⁺：図４ＮＭＲスペクトル：図１２サングリフェリンＤ分子式：Ｃ₆₁Ｈ₉₁Ｎ₅Ｏ₁₂（1086.4）ＵＶ（ＭｅＯＨ）：273（3194）、242（47584）、197（73766）Ｈ⁺：273（3237）、242（46389）ＯＨ^-：285（2600）、242（52907）ＩＲスペクトル：図７マススペクトル：FAB 1092［ＭＨ＋Ｌｉ］⁺：図３ＮＭＲスペクトル：図１０サングリフェリンＡ実施例３−サングリフェリンＡからサングリフェリンＣへの形質転換メタノール０.５mＬ中のサングリフェリンＡ２０mg(１８.３μmol)の撹拌し、冷却(０℃)した溶液に、パラトルエンスルホン酸−水和物の結晶一つを添加する。得られる黄色溶液を１時間撹拌し、反応を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で停止させる。得られる混合物を２回酢酸エチルで抽出する。有機溶液を２回飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(９５：５メチル−tert−ブチルエーテル：メタノール)で精製し、サングリフェリンＣを白色無定形粉末として得る。後者は、サングリフェリＣおよびそのＣ５３エピマーの４：１混合物であり、サングリフェリは下記のような(Ｓ)立体配置を有する(Ｒ＝Ｍｅ)。ジアステレオマーの４：１混合物別法として、この形質転換は、メタノール中の他のプロトン性酸(パラトルエンスルホン酸ピリジニウム、塩酸またはスルホン酸)またはルイス酸(塩化亜鉛、臭化または塩化マグネシウム、チタンテトライソプロポキシドまたは三フッ化ホウ素)を使用して行うことができる。エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アリルアルコール、プロパルギルアルコール、ベンジルアルコールのようなアルコール性溶媒または共溶媒の使用は、上記のＲがそれぞれエチル、イソプロピル、ブチル、アリル、プロパルギル、ベンジルであるアナログを、同様の方法で導く。上記と同様にして、サングリフェリンＢをサングリフェリンＤに変換できる。実施例４−サングリフェリンＣからサングリフェリンＡへの形質転換４：１ＴＨＦ−水５mＬ中のサングリフェリンＣ５５０mg(０.５０mmol)の溶液を、２Ｎ水性硫酸０.５mＬで処理し、１.５時間撹拌する。反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムで停止し、２回酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および２回飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (９０：１０メチル−tert−ブチルエーテル：メタノール)で精製し、白色無定形粉末としてサングリフェリンＡを得る。他の無機または有機酸を、水および所望により有機共溶媒を含む媒体中で使用できる。適当な酸は、塩酸、パラトルエンスルホン酸または他のスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム、酢酸、トリフルオロ酢酸ギ酸を含む。適当な有機共溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフオキシド、ジオキサンである。これらの反応は、とりわけ反応時間に依存して、種々の量の式XVの化合物の形成を伴う(化合物XVを導く良好な方法は下記実施例５参照)。別法として、サングリフェリンＤをサングリフェリンＢに形質転換できる。実施例５−サングリフェリンＡから式XVの化合物への形質転換アセトニトリル１.９mＬ中のサングリフェリンＡ５０mg(４６μmol)の撹拌し、冷却(０℃)した溶液に、フッ化水素−ピリジン０.１mlを添加する。得られる黄色溶液を１時間撹拌し、反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムで停止させる。得られた混合物を２回酢酸エチルで抽出する。有機溶液を２回飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(９５：５メチル−tert−ブチルエーテル：メタノール)で精製し、白色無定形粉末として式XVの化合物を得る。サングリフェリンＢを、同様の方法で、式XVIの化合物に形質転換できる。これらの物質は、Ｃ５３の単一エピマーとして存在するが、完全な立体配置は、明確には決定していない。式XV：ＭＺ m/z １０７８[Ｍ＋Ｌｉ]⁺(相対強度１００)：¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)(特徴的シグナルのみ記載)δ０.４０(３Ｈ,ｄ,Ｈ−５０),１.２０(３Ｈ,ｓ, Ｈ−５４),１.６９(３Ｈ,ｓ,Ｈ−４９),４.２０(１Ｈ,ｔ,Ｈ−１５),４.５８(１Ｈ,dd,Ｈ−１７),５.１９(１Ｈ,dd,Ｈ−１８),５.２８(１Ｈ,dd,Ｈ−２３),５. ６２(１Ｈ,ｍ,Ｈ−２１),５.６７(１Ｈ,ｍ,Ｈ−２７),５.９９(１Ｈ,ｄ,Ｈ−２５),６.０３(１Ｈ,dd,Ｈ−１９),６.１４(１Ｈ,dd,Ｈ−２０),６.２２(１Ｈ,dd, Ｈ−２６)。実施例６−式XVの化合物からサングリフェリンＡへの形質転換４：１ＴＨＦ−水０.５mＬ中の式XVの化合物５４mg(５０μmol)の撹拌した溶液に、２Ｎ水性硫酸５０μlを添加する。得られる溶液を環境温度で１２時間撹拌し、反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムで停止させる。この混合物を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(９０：１０メチル−tert−ブチルエーテル：メタノール)により、サングリフェリンＡが白色無定形結晶として得られる。同様にして、式XVIの化合物を、サングリフェリンＢに形質転換できる。実施例３から６に記載の方法を、選択的分子内保護−脱保護連鎖として使用できる。従って、実施例５に記載の反応により、１５位のヒドロキシルを、選択的に保護でき、残った遊離ヒドロキシルの選択的な操作が可能となる。実施例５の方法は、１５および１７位の両方のヒドロキシルの選択的保護を可能にする。両方の方法は、Ｃ５３ケトンの分子内保護としてまた使用できる。ヒドロキシルおよびケトンは、実施例４および６に記載の反応により再生できる。サングリフェリンＣおよびＤならびに式XVおよびXVIの化合物は、従って、更なるサングリフェリンの製造のための重要な中間体である。実施例７−１６−デヒドロ−１７−デヒドロキシ−サングリフェリンＡ(式XVII) の製造４：１アセトニトリル−水１mＬ中の式XVの化合物５４mg(５０μmol)およびパラトルエンスルホン酸一水和物の結晶を、８０℃で１.５時間加熱する。反応を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で停止させる。得られる混合物を２回酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和水性炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(９０：１０メチル−tert−ブチルエーテル：メタノール)、続く逆層クロマトグラフィー(ＲＰ１８、４５分にわたり、５０：５０アセトニトリル −水からアセトニトリル)で精製して、白色無定形固体として純粋標題化合物を得る。ＭＳ m/z １０７８[Ｍ＋Ｌｉ]⁺(相対強度１００)；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)(特徴的シグナルのみ記載)δ１.５８(３Ｈ,ｓ,Ｈ−５０),１.７１(３Ｈ,ｓ,Ｈ−４９),２.０８(３Ｈ,ｓ,Ｈ−５４),４.０３(２Ｈ,ｄ,Ｈ−１５およびＣ３１−ＯＨ ),５.５７(２Ｈ,ｍ,Ｈ−２１およびＣ３５−ＯＨ),５.７２(１Ｈ,dt,Ｈ−２７), ５.９６(１Ｈ,ｄ,Ｃ１５−ＯＨ),６.０３(１Ｈ,ｄ,Ｈ−２５),６.０９−６.２８ (４Ｈ,ｍ,Ｈ−１８,Ｈ−１９,Ｈ−２０およびＨ−２６),６.３７(１Ｈ,ｄ,Ｈ− １７)。実施例８−４２−Ｎ−メチル−サングリフェリンＡ(式XVIII)の製造塩化メチレン１mＬ中のサングリフェリンＡ１０９mg(０.１mmol)および２,６ −ジ−tert-ブチルピリジン６７μＬ(０.３mmol)の撹拌し、冷却した(−１５℃) 溶液に、メチルトリフラート１６.５μＬを添加する。混合物を室温に暖め、撹拌を６時間続け、その後反応を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加により停止させる。得られる混合物を２回酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣を２回、連続したシリカゲルクロマトグラフィー(９０：１０メチル−tert−ブチルエーテル：メタノール、次いで９５：５メチル−tert−ブチルエーテル：メタノール)で精製し、白色無定形固体として純粋標題化合物を得る。ＭＳ m／z １１１０[Ｍ＋Ｌｉ]⁺(相対強度１００)；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)( 特徴的シグナルのみ記載)δ１.７０(３Ｈ,ｓ,Ｈ−４９)、２.０６(３Ｈ,ｓ,Ｈ− ５４),３.５３(３Ｈ,ｓ,４２Ｎ−Ｍｅ),３.９８(１Ｈ,ｄ,Ｃ３１−ＯＨ),４. ５０(１Ｈ,ｄ,Ｈ−６５),４.７７(１Ｈ,ｄ,Ｃ１７−ＯＨ),５.４３(１Ｈ,ｄ,Ｃ１５−ＯＨ),５.４９(１Ｈ,ｄ,Ｃ３５−ＯＨ),７.５０(１Ｈ,ｄ,Ｈ−１２),８. １１(１Ｈ,ｄ,Ｈ−９),９.２２(１Ｈ,ｓ,Ｃ６１−ＯＨ)。実施例９−５３−ジヒドロサングリフェリンＡ(式XIX)の製造メタノール０.５mＬ中のサングリフェリンＡ５４mg(５０μmol)の撹拌し、冷却(０℃)した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２.８mg(７５μmol)を添加する。撹拌を１時間続け、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加する。混合物を２回酢酸エチルで抽出する。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(９５：５メチル−t ert−ブチルエーテル：メタノール、続いて９０：１０メチル−tert−ブチルエーテル：メタノール)で精製し、白色無定形固体として純粋標題化合物を得る。単離生産物はＣ−５３でのジアステレオマーの約１：１の混合物に対応する。ＭＳ m／z １０９８[Ｍ＋Ｌｉ]⁺(相対強度６３),１１０４[Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ]⁺( 相対強度１００)；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)(特徴的シグナルのみ記載)δ０.６２( ３Ｈ,ｄ,Ｈ−５０),１.０２(３Ｈ,ｄ,Ｈ−５４),３.５５および３.５９(１Ｈ,２ｍ,Ｈ−５３)。実施例１０−５３−トリスヒドラゾン−サングリフェリンＡ(式XX)の製造塩化メチレン０.５mL中のサングリフェリンＡ５５mg(５０μmol)およびトシルヒドラジン２３mg(１２５μmol)の混合物を、室温で、６時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(９０：１０メチル−tert−ブチルエーテル：メタノール)で精製し、白色無定形固体として標題化合物を得る。ＭＳ m／ｚ１２６４[Ｍ＋Ｌｉ]⁺(相対強度１００)；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)( 特徴的シグナルのみ記載)δ１.７０(３Ｈ,ｓ,Ｈ−４９),１.７７(３Ｈ,ｓ,Ｈ− ５４),２.３７(３Ｈ,ｓ,−ＮＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃),６.５１(１Ｈ,ｓ,Ｈ−６０),６ .５９(２Ｈ,２ｄ,Ｈ−６２およびＨ−６４),７.０６(１Ｈ,dd,Ｈ−６３),７.３５ (２Ｈ,ｄ,トシルメタプロトン),７.７３(２Ｈ,ｄ,トシルパラプロトン)。実施例１１−２６Ｓ,２７Ｓ−ジヒドロキシサングリフェリンＡ(式XXI)および２６Ｒ,２７Ｒ−ジヒドロキシサングリフェリンＡ(式XXII)の製造ｔ−ブタノール２.５mＬ中のカリウムフェリシアニド４９５mg(１.５mmol)、炭酸カリウム２０７mg(１.５mmol)、(ＤＨＱ)₂ＰＨＡＬ１９.５mg(０.０２５mmo l)、ｔ−ブタノール中の０.０８Ｍオスミウムテトロキシド６５μl(０.００５mm ol)およびメチルスルホンアミド９５mg(１mmol)および水５mＬの撹拌し、冷却( ０℃)した溶液に、ｔ−ブタノール２.５mＬ中のサングリフェリンＡ５４５mg(０ .５mmol)の溶液を添加する。得られた２相混合物を室温まで暖め、３時間撹拌する。次いで、亜硫酸ナトリウム１.０８ｇ(８.６mmol)、続いて酢酸エチルおよび水を添加し、混合物を激しく１５分間撹拌する。合わせた有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣を逆層クロマトグラフィー(ＲＰ１８、６０分にわたり３０：７０アセトニトリル−水からアセトニトリル)で精製し、無定形粉末として２６Ｓ,２７Ｓ−ジオールを得る。対応する２６Ｒ,２７Ｓジオールを、上記方法で、ただし(ＤＨＱ)₂ＰＨＡＬの代わりに(ＤＨＱＤ)₂ＰＨＡＬを使用して得る。２６Ｓ,２７Ｓ−ジオール：ＭＳ m/z １１３０[Ｍ＋Ｌi]⁺(相対強度１００)：¹ ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)(特徴的シグナルのみ記載)δ１.６４(３Ｈ,ｓ,Ｈ−４９) ,２.０６(３Ｈ,ｓ,Ｈ−５４),３.２０(１Ｈ,広いｍ,Ｈ−２７),３.４５(１Ｈ,広いｍ,Ｈ−３１),３.９４(３Ｈ,ｍ,Ｈ−１７、Ｈ−２６およびＣ３１−ＯＨ),４. ３０(１Ｈ,ｄ,Ｃ２７−ＯＨ),４.５７(１Ｈ,ｄ,Ｃ２６−ＯＨ),５.２０(１Ｈ,ｔ ,Ｈ−２３),５.３３(１Ｈ,ｄ,Ｈ−２５),５.５７(３Ｈ,ｍ,Ｈ−１８,Ｈ−２１およびＣ３５−ＯＨ),６.０３(１Ｈ,dd,Ｈ−１９),６.１４(１Ｈ,dd,Ｈ−２０)。２６Ｒ,２７Ｒ−ジオール：ＭＳ m/z １１３０[Ｍ＋Ｌi]⁺(相対強度１００)：¹ ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)(特徴的シグナルのみ記載)δ１.６４(３Ｈ,ｓ,Ｈ−４９) ,２.０６(３Ｈ,ｓ,Ｈ−５４),３.２０(１Ｈ,広いｍ,Ｈ−２７),３.４８(１Ｈ,広いｍ,Ｈ−３１),３.９４(３Ｈ,ｍ,Ｈ−１７、Ｈ−２６およびＣ３１−ＯＨ),４. ３０(１Ｈ,ｄ,Ｃ２７−ＯＨ),４.５７(１Ｈ,ｄ,Ｃ２６−ＯＨ),５.２０(１Ｈ,ｔ ,Ｈ−２３),５.３５(１Ｈ,ｄ,Ｈ−２５),５.５７(３Ｈ,ｍ,Ｈ−１８,Ｈ−２１およびＣ３５−ＯＨ),６.０３(１Ｈ,dd,Ｈ−１９),６.１４(１Ｈ,dd,Ｈ−２０)。実施例１２−２６Ｓ,２７Ｓ−ジヒドロキシ−サングリフェリンＡのジオールの開裂２：１ＴＨＦ−水０.９mＬ中の２６Ｓ,２７Ｓジオール９０mg(７９μmol)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム３３.７mg(１５７μmol)を添加する。撹拌を１時間続け、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加する。混合物を２回酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣のシリカゲル(９５：５メチル−tert−ブチルエーテル：メタノール)での精製により、式XXIII(泡状物)およびXXIV(粉末)の化合物を得る。式XXIII：ＭＳ m／z ３６６[Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ]⁺(相対強度１００)；¹ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ)(芳香族中心におけるＯＨ_ax：ＯＨ_eqの２：１混合物)(特徴的シグナルのみ記載)δ３.５４および４.０８(１Ｈ,２ｍ,Ｈ−３１),３.５７(１Ｈ,広いｍ,Ｈ−３５),３.６６(１Ｈ,ｍ,Ｈ−３３),４.３８(０.６７Ｈ,ddd,Ｈ−２７_ax) ,４.９５(０.３３Ｈ,広いｍ,Ｈ−２７_eq),５.４０(０.３３Ｈ,ｄ,Ｃ２７−ＯＨ_e _q ),５.５９(０.３３Ｈ,ｄ,Ｃ３５−ＯＨ),５.６１(０.６７Ｈ,ｄ,Ｃ３５−ＯＨ) ,５.９６(０.６７Ｈ,ｄ,Ｃ２７−ＯＨ_ax),７.８９(０.６７Ｈ,ｓ,ＮＨ−４２), ７.９１(０.３３Ｈ,ｓ,ＮＨ−４２)。式XXIV：ＭＳ m／z ７４５[Ｍ＋Ｌｉ]⁺；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)(特徴的シグナルのみ記載)δ０.６４(３Ｈ,ｄ,Ｈ−５０),０.８１(６Ｈ,ｄ,Ｈ−５６およびＨ−５７),２.０６(３Ｈ,ｓ,Ｈ−５４),２.１７(４Ｈ,Ｈ−１４およびＨ−４９) ,３.８０(１Ｈ,広いｍ,Ｈ−１５),３.９４(１Ｈ,dd,Ｈ−１７),５.３３(１Ｈ,広いｄ,Ｈ−２３),５.６２(２Ｈ,ｍ,Ｈ−１８およびＨ−２１),６.８９(１Ｈ,ｄ, Ｈ−２５),６.１０(１Ｈ,dd,Ｈ−１９),６.１８(１Ｈ,dd,Ｈ−２０),１０.０(１Ｈ,ｄ,Ｈ−２６)。実施例１３−６１−Ｏ−アセチル−サングリフェリンＡ(式XXV)を得るためのサングリフェリンＡのアセチル化塩化メチレン０.５mＬ中のサングリフェリンＡ５４mg(５０μmol)およびピリジン５０μＬの撹拌し、冷却(０℃)した溶液に、酢酸無水物５.２μＬ(５５μmo l)を添加する。反応を０℃に１時間保ち、次いで室温に暖め、撹拌を１２時間続ける。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、得られる混合物を２回酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣を逆層クロマトグラフィー(ＲＰ１８、４５分にわたり、４０：６０アセトニトリル−水からアセトニトリル)で精製し、無定形粉末として標題化合物を得る。ＭＳ m／s １１３２[Ｍ＋Ｈ]⁺(相対強度１００)；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)(特徴的シグナルのみ記載)δ１.６８(３Ｈ,ｓ,Ｈ−４９),２.０６(３Ｈ,ｓ,Ｈ−５４),２.２５(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃ＣＯ₂),４.０４(１Ｈ,ｄ,Ｃ３１−ＯＨ),４.６７(１Ｈ,ｄ,Ｃ２−ＮＨ),４.７６(１Ｈ,ｄ,Ｃ１７−ＯＨ),５.４２(２Ｈ,ｍ,Ｈ−８およびＣ１５−ＯＨ),５.５７(３Ｈ,ｍ,Ｈ−１８,Ｈ−２１およびＣ３５−ＯＨ), ６.８５(１Ｈ,ｓ,Ｈ−６０),６.９８(１Ｈ,ｄ,Ｈ−６２),７.０６(１Ｈ,ｄ,Ｈ− ６４),７.３１(１Ｈ,dd,Ｈ−６３),７.５１(１Ｈ,ｄ,Ｈ−１２),７.８９(１Ｈ, ｓ,Ｈ−４２),８.２３(１Ｈ,ｄ,Ｈ−９)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ //(Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:465） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者サングリエ，ジャン−ジャックスイス、ツェーハー−4123アルシュビル、レプゲースリ10番 (72)発明者シュラー，バルタードイツ連邦共和国デー−79639グレンツァッハ−ビューレン、ラインシュトラーセ21 番 (72)発明者セドラニ，リシャールスイス、ツェーハー−4054バーゼル、ヘレングラーベンベーク15番

Claims

【特許請求の範囲】１．ｉ）大環状環の 2〜6 位（含む）はピペリダジニルカルボン酸残基により提供され；および／または ii）大環状環の 7〜9 位（含む）は芳香族α-アミノ酸残基により提供され；および／または iii）大環状環の 10〜12 位（含む）は脂肪族α-アミノ酸残基により提供される、遊離形または保護形のマクロライドまたはその塩。２．2 つ、特に 3 つ全ての独特な構造特徴ｉ）、ii）およびiii）を含む請求項１に記載のマクロライド。３．大環状環の残りの部分が 6〜20、好ましくは 11 個の炭素原子の鎖長を有するヒドロキシカルボン酸残基を含む、請求項１または２に記載のマクロライド。４．ヒドロキシカルボン酸残基は、遊離形または保護形の式II ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は両方共Ｈであるか、またはもう１個の結合であり；Ｒ₃はＨであり；Ｒ₄は-ＣＯ-ＣＨ₃または-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ₃であるか、またはＲ₃およびＲ₄は共に式III で示される構造を示す］で示される残基、またはその塩である請求項３に記載のマクロライド。５．遊離形または保護形の式IV ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義したようにｉ）、ii）およびiii）の残基であり、Ａは請求項３または４で定義したようにヒドロキシカルボン酸残基である］で示される大環状環またはその塩を含む請求項１〜５のいずれか１つに記載のマクロライド。６．式Ｖ［式中、Ａは請求項５で定義した通りである］で示されるマクロライド環またはその塩を含む請求項５に記載のマクロライド。７．ラクトン橋のオキシ部分に隣接する炭素原子が 2-オキシ-2'-アザ-3'-オキソースピロビシクロヘキサン-3-イル残基で置換される、請求項１〜６のいずれか１つに記載のマクロライド。８．スピロ残基とマクロライド環の間に 6〜11、典型的には 9 個の炭素原子の直鎖を含むリンカーを介してマクロライドに結合する、遊離形または保護形の式VI ［式中、 -ａ-ｂ-は-(Ｍｅ)Ｃ＝ＣＨ-または-(Ｍｅ)ＣＨ-ＣＨ(ＯＨ)-でありＲ₅はＨまたはＭｅである］で示される化合物またはその塩である請求項７に記載のマクロライド。９．スピロ環残基とマクロライド環の間のリンカーが遊離形または保護形の式 VII ［式中、ｃはスピロ残基との結合を示しｄは大環状環との結合を示し、およびＲ₆およびＲ₇は各々Ｈであるか、または共に追加的な結合を示す］で示される基である請求項８に記載のマクロライド。１０．遊離形または保護形の式VIII Ｓ―Ｌ―Ｍ VIII ［式中、Ｓは 2-オキシ-2'-アザ-3'-オキソースピロビシクロヘキサン-3-イル残基であり、Ｌは 6〜11、典型的には 9 個の炭素原子の直鎖を含むリンカーを示し、およびＭは請求項１〜６にいずれか１つに定義したマクロライド環を示す］で示される化合物またはその塩。１１．遊離形または保護形の式IX ［式中、 -ａ-ｂ-は上記で定義した通りであり； -ｅ-ｆ-は-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＯＨ)-または-ＣＨ＝ＣＨ-であり； -ｇ-ｈ-は上記-ａ-ｂ-で定義した通りであり、およびＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義した通りである］で示される化合物またはその塩。１２．以下で示される立体配座を有し、-ａ-ｂ-が-(Ｍｅ)ＣＨ-ＣＨ(ＯＨ)-である場合、好ましくはで示される立体配置を有し： -ｅ-ｆ-が-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＯＨ)-である場合、好ましくは(Ｓ),(Ｓ)立体配置または(Ｒ),(Ｒ)立体配置を有し： -ｇ-ｈ-が-(Ｍｅ)ＣＨ-ＣＨ(ＯＨ)-である場合、好ましくはで示される立体配置を有し： -ｇ-ｈ-が-(Ｍｅ)-Ｃ＝ＣＨ-である場合、好ましくはで示される立体配置を有し：Ｒ₃およびＲ₄が共に融合している場合には、好ましくはで示される立体配置を有する請求項１１に記載の化合物。１３．サングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤからなる群から選択するサングリフェリン。１４．請求項４〜９のいずれか１つに記載のマクロライドまたは大環状環の 1 4〜17 位は例えばで示される立体配置の式Ｘで示される残基を含む、請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の化合物。１５．例えば式XII で示される化合物、例えば式IX’ ［式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義した通りでありＲ₆はＨまたは例えばメチルなどのＣ_1-4ルキルである］で示される化合物などの遊離形または保護形の式XI Ｒ₆Ｏ―Ｘ―Ｙ―Ｚ―Ａ―ＯＨ XI で示される化合物またはその塩。１６．開環大員環が遊離形または保護形である、開環形の請求項１〜９のいずれか１つで定義したマクロライドまたはその塩。１７．Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは請求項５で定義した通りであり、Ｒ₆はＨまたはＣ_1-4アルキルである、遊離形または保護形の式Ｒ₆-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ-ＯＨで示される化合物またはその塩。１８．-Ａ'-ＣＨ(ＯＨ)-は請求項３で定義したようにヒドロキシカルボン酸であり、その他の記号は請求項１７で定義した通りである、遊離形または保護形の式Ｒ₆Ｏ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ'-ＣＨ(ＯＨ)-Ｌ-Ｓで示される化合物またはその塩。１９．遊離形または保護形の式XII’ で示される化合物またはその塩。２０．遊離形または保護形の式IX'' で示される化合物またはその塩。２１．例えば遊離形または保護形の式XII ［式中、ａ、ｂ、ＬおよびＭは上記で定義した通りである］で示される化合物、またはその塩のような 2-オキシ-2'-アザ-3'-オキソ-3'イル -スピロビシクロヘキサン環系が開環形である化合物。２２．遊離形または保護形の 2-オキシ-2'-アザ-3'-オキソ-3'イル-スピロビシクロヘキサンまたはその塩、特に遊離形または保護形の式VI’ ［式中、Ｒ₇はＨ、所望により保護されたＯＨ基、反応性官能基、または-ＣＨ₂-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ(ＣＨ₃)-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨＯ基、またはそのデルタ・ラクトール等価体である］で示される化合物またはその塩。２３．遊離形または保護形の開環 2-オキシ-2'-アザ-3'-オキソ-3'-イル-スピロビシクロヘキサンまたはその塩、特に遊離形または保護形の式XII’ ［式中、ａ、ｂおよびＲ₇は前記で定義した通りである］で示される化合物またはその塩。２４．式XIII ［式中、Ｍは上記で定義したマクロライド環である］で示されるマクロライド、特に遊離形または保護形の式XIV で示されるマクロライドまたはその塩。２５．ｉ）サングリフェリンＡ、Ｂ、ＣまたはＤを産生する放線菌株を培養培地中で培養し、所望のサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣまたはＤを得られた培養培地ブロスから単離し、サングリフェリンＡ、Ｂ、ＣまたはＤのいずれか１つを製造する方法； ii）サングリフェリンＡおよびＢを 15 および 16 位で環化してサングリフェリンＣおよびＤを製造する方法； iii）サングリフェリンＣおよびＤを 15 および 16 位のラクトール環を開環してサングリフェリンＡおよびＢを製造する方法； iv）式IXまたはIX'（式中、-ｇ-ｈ-は-ＣＨ(ＣＨ₃)-ＣＨ(ＯＨ)-である）で示される化合物を脱水して式IXまたはIX'（式中-ｇ-ｈ-は-Ｃ(ＣＨ₃)＝ＣＨ-である）で示されるマクロライドまたはその保護形を製造する方法；ｖ）式IXまたはIX'（式中、Ｒ₄は-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ₃である）で示される化合物を脱水し、式IXまたはIX'（式中、Ｒ₄は-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ₃である）で示されるマクロライドを製造する方法； vi）式IXまたはIX'で示される化合物を 15 および 17 位で内部保護し、式IXまたはIX'（式中、大環状環の 14〜16 位は式Ｘで示される残基を含有する］で示されるマクロライドを製造する方法； vii）式IXまたはIX'（式中、大環状環の 14〜16 位は式Ｘで示される残基を含有する］で示される化合物の 15 および 17 位の内部保護を脱離し、式IXまたはIX'で示されるマクロライドを製造する方法； viii）式IXまたはIX'（式中、Ｒ₅はＨである）で示されるマクロライドをメチル化し、式IXまたはIX'（式中、Ｒ₅はメチルである）で示されるマクロライドを製造する方法； ix）式IXまたはIX'（式中、Ｒ₄はＯ−非保護形である）で示されるマクロライドをＯ−保護し、式ＩＸまたはＩＸ'（式中、Ｒ₄はＯ−保護形である）で示されるマクロライドを製造する方法；ｘ）式IXまたはIX'（式中、Ｒ₄はＯ−保護形である）で示されるマクロライドをＯ−脱保護し、式IXまたはIX'（式中、Ｒ₄はＯ−非保護形である）で示されるマクロライドを製造する方法； xi）式IXまたはIX'（式中、大環状環の 7〜10 位にＯ−非保護ヒドロキシフェニルアラニン残基を含む）で示されるマクロライドをＯ−保護し、式IXまたはIX' （式中、大環状環の 7〜10 位にＯ−保護ヒドロキシフェニルアラニン残基を含む）で示されるマクロライドを製造する方法； xii）式IXまたはIX'(式中、大環状環の 7〜10 位にＯ−保護ヒドロキシフェニルアラニン残基を含む)で示されるマクロライドをＯ−脱保護し、式IXまたはIX'（式中、大環状環の 7〜10 位にＯ−非保護ヒドロキシフェニルアラニン残基を含む）で示されるマクロライドを製造する方法； xiii）式IXまたはIX'（式中、-ｅ-ｆ-は-ＣＨ＝ＣＨ-である）で示されるマクロライドを酸化的加水分解し、式IXまたはIX'（式中、-ｅ-ｆ-は-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ (ＯＨ)-である）で示されるマクロライドを製造する方法； xiv）式IXまたはIX'で示されるマクロライドをスピロビシクロ環および大環状環の間のリンカー基を除去し、式Ｖ'で示される化合物または式XIIで示される化合物を製造する方法； xv）式IVで示される大員環または式VIIIで示される化合物の大環状環をそのラクトン橋で開環し、式Ｒ₆Ｏ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ-ＯＨまたは式Ｒ₆Ｏ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ'-ＣＨ( ＯＨ)-Ｌ-Ｓ示される化合物を製造する方法； xvi）式Ｒ₆Ｏ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ-ＯＨで示される化合物または式Ｒ₆Ｏ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ａ'- ＣＨ(ＯＨ)-Ｌ-Ｓで示される化合物の大環状環を閉環し、閉環形の式IXまたはXI Iで示されるマクロライドを製造する方法； xvii）式IXまたはVI'で示される化合物をスピロビシクロ環系内で開環し、式XII またはXII'で示される化合物を製造する方法； xix）式XIIまたはXII'で示される化合物をスピロビシクロ環系内で閉環し、式IX またはVI'で示される化合物を製造する方法；を含む、前記で定義した全ての本発明の化合物の製造法。２６．マクロライドはｉ）大環状環の 2〜6 位（含む）はピペリダジニルカルボン酸残基から提供され；および／または ii）大環状環の 7〜9 位（含む）は芳香族α-アミノ酸残基から提供され；および／または iii）大環状環の 10〜12 位（含む）は脂肪族α-アミノ酸残基から提供される、マクロライドである放線菌株を産生するマクロライド。２７．本発明のマクロライドを産生し得るストレプトマイセス属株Ａ92-30811 0（ＤＳＭ 9954）または突然変異株、組換え株またはその修飾株の生物学的に純粋な単離株。２８．適当な培養培地中でストレプトマイセス属株Ａ92-308110(ＤＳＭ 9954) または突然変異株、組換え株またはその修飾株を培養し所望によりサングリフェリンを取得する本発明のマクロライドの製造法。２９．本発明の薬剤の有効量を治療の必要な対象に投与することを含む免疫抑制効果を引き起こす方法。３０．治療を必要とする対象における方法であり、この方法は該対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む、ｉ）例えば上記のあらゆる特定の型の器官移植の受容者の治療のための、急性および／または慢性器官同種または異種移植片拒絶を阻止する方法；または ii）例えば骨髄移植の受容者における、移植片−対−宿主疾患の阻止の方法；または iii）自己免疫疾患の治療または上記のあらゆる疾患または症状の治療の方法；または iv）喘息の治療の方法。３１．免疫抑制剤としての使用または上記Ｂに記載のあらゆる疾患または症状の治療に使用するなどのための医薬品として使用する本発明の薬剤。３２．医薬的に許容可能な希釈剤または担体と組合せた本発明の薬剤を含む医薬組成物。３３．免疫抑制剤として使用する医薬品の製造、または上記Ｂに記載のあらゆる疾患または症状の治療に使用するための本発明の薬剤の使用。３４．シクロスポリンまたは他のシクロフィリン結合化合物の置換イムノアッセイにおける試薬としての請求項１〜６、８〜１０、１５または１６のいずれか１つに記載の化合物の使用。