WO1996028454A1

WO1996028454A1 - Composes imidazothiazole

Info

Publication number: WO1996028454A1
Application number: PCT/JP1996/000626
Authority: WO
Inventors: Shigeyuki Tasaka; Akira Kiue
Original assignee: Nikken Chemicals Co., Ltd.
Priority date: 1995-03-13
Filing date: 1996-03-13
Publication date: 1996-09-19
Also published as: CA2215197A1; EP0816366A4; JP3178843B2; EP0816366A1; US5919799A

Description

明細書ィミダゾチアゾ一ル化合物技術分野

本発明は、抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新規なィミダゾチアゾ一ル化合物、特にテトラヒドロイミダゾベンゾチアゾール又はィミダゾベンゾチアブール化合物に関する。背景技術

現在、癌の化学療法においては治療中に制癌効果がなくなる "獲得耐性" が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤（二カルジピン等の 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物など）の併用投与が有効であることが報告されている〔Cancer Res. , 41.1967- 1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984) 〕。

更に、特開平 2 - 4 0 3 8 3号公報、特開平 2 - 2 4 0 0 8 1 号公報、特公平 6 - 9 2 3 9 1号公報、特公平 6 - 9 2 4 0 1 号公報、特開平 5 — 1 1 7 2 3 5公報及び特開平 2 - 1 3 8 2 2 1 公報には 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物が抗癌剤酎性克服作用を有することが記載されている。また、最近同様な抗癌剤耐性克服作用を有するキノリン又はインドール誘導体に閟する報告もされている（特開昭 4 — 2 3 5 9 8 3号公報、特開平 5 - 6 5 4 8 7号公報参照） o

一方、イミダゾチアブール誘導体としては、 2 —フエ二ルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアブール誘導体が免疫調整作用を有することから、抗アレルギー、抗リウマチ、抗喘息薬として特許出願されており（特開昭 5 6 — 1 3 8 1 9 6号公報、特開昭 5 7 - 4 0 4 9 2号公報、特開昭 5 7 — 1 4 9 2 8 8号公報）、また、 2 —メチルイミダゾ [ 2 ， 1 一 b ] ベンゾチアゾール及び 5 , 6 , 7 , 8 — テトラヒドロー 2 —メチルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル誘導体は、抗潼瘙剤あるいは脳機能改善剤として特許出願されている（特開昭 6 3 — 1 5 2 1 1 6号公報、特開昭 6 3 — 1 5 2 1 1 7号公報、特開昭 6 3 - 3 2 9 3 4 1号公報、特開平 0 1 - 1 2 7 8 2 2号公報、特開平 0 1 - 1 2 7 8 2 3号公報参照）。

更に、イミダゾチアブール誘導体としては、 2， 3 , 5 , 6 —テトラヒドロー 6 —フエ二ルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] チアブール（レバミゾール）が、免疫抑制作用、抗癌作用を示すことが知られている（米国特許第 3 5 7 9 5 3 0号（ 1 9 7 1 ) 参照）。

しかし、テトラヒドロイミダゾベンゾチアゾール又はイミダゾべンゾチアブール化合物についての抗癌剤耐性克服作用等に関する報告は全くなされていない。発明の開示

本発明者らは、多くのテトラヒドロイミダゾベンゾチアブール又はイミダゾベンゾチアブール化合物を合成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等について、広範にスクリーニングを行った。その結果、以下の式（A) で表されるイミダゾチアゾ一ル化合物が、抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用があることを見いだした。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかも毒性は低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。即ち、本発明に従えば、式（A ) ：

(式中、 R , は置換基を有していてもよいフヱニル基又はナフチル基を表し、 R ₂ はァシル基を表し、そして二つの…線部の結合は共に存在するか又は存在しないことを表す）で表されるィミダゾチアブール化合物又はその薬理学的に許容される塩並びに該化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤及び抗癌剤効果増強剤が提供される。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を更に詳細に説明する。

式（A ) で表わされる化合物は具体的には下記式（ I ) 及び（I I ) の両化合物を含む。

式（ I ) 又は式（I I ) で表される化合物において、 R , の置換基を有していてもよいフヱニル基又はナフチル基としては、ニトロ基、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基等の低极アルコキシ基、メチル基、ェチル基等の炭素数 1 〜 3の低級アルキル基、ジメチルアミノ基、ジェチルアミノ基等のジアルキルアミノ基又はフエニル基が置換していてもよいフエニル基又はナフチル基を挙げることができる。

このうち、 R , の好ましい基としては、ニトロ基、フルォロ基、メトキシ基、ジメチルァミノ基又はフエニル基が置換していてもよぃフヱニル基又はナフチル基、具体的には、フヱニル基、 3 —二ト口フエニル基、 4 一二トロフエニル基、 4 一フルオロフェニル基、 4 一 N , N—ジメチルァミノフエニル基、ビフエ二ル基、ナフチル基等を挙げることができる。

R 2 としてはァシル基を挙げることができる。好ましいァシル基としては、炭素数 1 〜 3の低級アルキル基、メトキシ基、エトキン基等の低級アルコキシ基等の置換基を有していてもよいベンゾィル基、ピリジルカルボ二ル基又はピぺリジルカルボニル基等、特にべンゾィル基、ピリジルカルボニル基、又は N位にメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数 1 〜 5 の低級アルキル基、又はベンジル基等が置換したピペリジルカルボニル基、具体的には、ベンゾィル基、 3 — ピリジルカルボニル基、 N— メチルー 3 一ピペリジルカルボニル基、 N—プロピル— 3 — ピペリジルカルボニル基、 N—イソプロピル一 3 — ピペリジルカルボニル基、 N—べンジルー 3 — ピペリジルカルボ二ル基等を挙げることができる。式（ I ) 又は（ I I ) の化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸塩、及びギ酸、酢酸、クェン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機酸塩等を挙げることができる。

以下に、好ましい化合物の具体例を示す。

(化合物 1 ) 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フエ二ルー 3 — ( 3 — ピリジルカルボニルァミノイミノメチル）イミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾール

(化合物 2 ) 5 , 6 , 7， 8 —テトラヒドロー 2 — ビフエニル— 3 一（ 3 — ピリジルカルボニルァミノイミノメチル）イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル

(化合物 3 ) 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ— 2 — （ 3 —ニトロフェニル）一 3 — （ 3 — ピリジルカルボニルァミノイミノメチル）ィミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル

(化合物 4 ) 5 , 6， 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — ( 3， 4， 5 - トリメトキシフエ二ル）一 3 — ( 3 — ピリジルカルボニルアミノィミノメチル）イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール

(化合物 5 ) 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ— 2 —フエ二ルー 3 — (N— メチルー 3 — ピペリジルカルボニルアミノィミノメチル）ィミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル

(化合物 6 ) 5 , 6， 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — （ 4 一二トロフェニル）一 3 — （ 3 — ピリジルカルボニルァミノイミノメチル）ィミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾール

(化合物 7 ) 5 , 6， 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — ( 4 — N, N - ジメチルァミノフエニル）一 3 — （ 3 — ピリジルカルボニルァミノイミノメチル）イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール

(化合物 8 ) 5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フエ二ルー 3 — (ベンゾィルァミノイミノメチル）イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール

(化合物 9 ) 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フエ二ルー 3 — [ N—ベンジルー 3 — ピペリジルカルボニルアミノィミノメチル] イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール

(化合物 1 0 ) 5 , 6， 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — （ 4 一二トロフエニル）一 3 — [ N— メチルー 3 — ピペリジルカルボニルァミノイミノメチル] イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール塩酸塩

(化合物 1 1 ) 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ— 2 — ビフエ二ルー 3 - [ N— メチルー 3 — ピペリジルカルボニルァミノィミノメチル ] イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール塩酸塩

(化合物 1 2 ) 5 , 6 , 7， 8 —テトラヒドロー 2 —フエ二ルー 3 一 [ N—プロピル一 3 — ピペリジルカルボニルァミノィミノメチル ] イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール塩酸塩

(化合物 1 3 ) 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フエ二ルー 3 一 [ N—イソプロピル一 3 — ピペリジルカルボニルァミノイミノメチル] イミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾール塩酸塩

(化合物 1 4 ) 2 —フエ二ルー 3 — [ 3 — ピリジルカルボニルアミノィミノメチル] イミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアブール

(化合物 1 5 ) 2 -フエニル— 3 — [N—メチル— 3 — ピペリジルカルボニルァミノイミノメチル] イミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチァブール塩酸塩

(化合物 1 6 ) 2 —フエ二ルー 3 — [N—プロピル一 3 — ピベリジルカルボニルァミノイミノメチル] イミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル塩酸塩

(化合物 1 8 ) 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — （ 5 —フルォ口フエニル）一 3 — [ N— メチル一 3 — ピペリジルカルボニルアミノイミノメチル] イミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾール塩酸塩

(化合物 1 9 ) 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — （ 2 —ナフチル）一 3 — [ N— メチルー 3 — ピペリジルカルボニルアミノィミノメチル] イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル塩酸塩

本発明によって提供される、式（ I ) 又は式（Π) で示されるィミダブチアブール化合物は、周知の方法に従って製造することができる。式（ I ) で表されるイミダゾチアブール化合物を例にその製造方法を示すと以下の通りである。即ち、まず、以下に示す式（Π I ) で表される化合物に、ジメチルホルムアミドとォキン塩化リンとを反応させること（Vilsmeier- Haack 反応）により式（IV) で表されるアルデヒド類を製造する。ついで、得られた式（IV) で表されるアルデヒド類と、式（V ) で表される酸ヒドラジド類を、酸性条件で反応させる（方法 A) 力、、塩基性条件で反応させる（方法 B ) ことにより製造することができる。

(V)

(IV)

(式中、 R , 及び R₂ は前記定義の通りである。）

これら製造方法に用いられる原料化合物は、容易に入手できる公知の化合物であるか、あるいは当業者が必要に応じて容易に製造することのできるものである。

これらの方法で得られた式（ I ) の化合物は、公知の処理手段（例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離、精製することができる。

式（ I I ) の化合物は出発化合物としてイミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアブールの 2位に R , が置換した化合物を用いる以外は上と同じ方法で製造することができる。

本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ピンクリスチン耐性癌に対する抗痛剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間の延長作用を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。

本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、座剤などが挙げられる。これらの製剤は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩と通常の製剤担体等を用い常法に従い調製することができる。

例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壤剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキンプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、镇味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができまた、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ボリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。

本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人 1人当たり、経口投与の場合、 1 日 5〜 1 0 0 0 mg、好ましくは 5〜 2 0 0 mg、非経口投与の場合、 1 日 l 〜 5 0 0 mg、好ましくは 1 〜 2 0 0 mgの範囲で投与され、それぞれ 1 日 1〜 3回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。実施例

次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示すが、本発明の範囲をこれらに限定するものでないことはいうまでもない。

(合成例）

以下に合成例を示すが、 NMRのデータは、 DM S O— d ₆ 溶媒で測定した 'H— NMRの主たるシグナルとして、表 1 に示す。実施例 1

a ) 5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フエ二ルー 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアブールの合成

5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ一 2 —フエ二ルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル 3. 3 5 gを 2 O mlのジメチルホルムアミドに懸濁させ、 0 'Cでォキシ塩化リン 3 mlを 1 0分かけて滴下した。徐々に室温にもどした後、 6 0 'Cで 3時間加熱撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。溶媒を乾燥留去後、エタノールより再結晶を行い目的物 2. 3 1 g (収率 8 2. 0 % ) を得た（融点： 1 5 0〜 1 5 0. 5 °C) 。

b ) 5， 6 , 7， 8 —テトラヒドロー 2 —フーェニルー 3 - ( 3 一ピリジルカルボニルァミノイミノメチル）イミダゾし 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル（化合物 1 ) の合成

(方法 A)

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フエ二ルー 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアブール 0. 2 8 g と、ニコチン酸ヒドラジド 0. 1 5 gを、 0. 1 規定塩酸一エタノール 2 0 ml溶液中、室温で一夜撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶にアンモニア水を加えアルカリ性とした後クロ口ホルムで抽出し、抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査をエタノールより結晶化して目的物 0. 3 3 g (収率 8 2. 5 %) を得た。

(方法 B )

5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フエ二ルー 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル 0. 2 8 gと、ニコチン酸ヒドラジド 0. 1 5 g、及び 0. l gの水酸化カリウムをメタノール 2 0 ml中、 9 0 Cで 1 . 5時間加熱搜拌した。冷却後、媒を減圧留去し、残査をクロ口ホルムで抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査を酢酸ェチルより結晶化して目的物 0. 3 5 g (収率 8 7. 5 % ) を得た。

実施例 2

5 , 6 , 7 , 8 一テ卜ラヒドロ一 2 — ビフエ二ルー 3 — （ 3 — ピリジルカルボニルァミノイミノメチル）テトラヒドロイミダゾ「 2 ， 1 - b 3 ベンゾチアゾ一ル（化合物 2 ) の合成

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — ビフエ二ルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ルを用い、実施例 1 a ) と同様に処理して、 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — ビフエ二ルー 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾールを合成した（融点： 1 6 7. 5〜 1 6 8。C ) 。

ついで、 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — ビフエ二ルー 3 — ホルミルイミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾール 0 , 3 1 gと、ニコチン酸ヒドラジド 0. 1 5 g、及び 0. l gの水酸化カリウムをメタノール 2 0 ml中 9 0てで、 1 . 5時間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を減圧留去し残査をクロ口ホルムで抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査をエタノールより結晶化して目的物 0 . 3 8 g (収率 7 9 , 6 %) を得た。

実施例 3

5 , 6 , 7_, _8_ テトラ ^ _ドロー 2二 ( 3_ - ^ h口フエレ ) —― 3 — 3 — ピリルカルボニルァミノ _ ^ ミノメ ^レ）イミ ^ゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアブール（化合物 3 ) の合成

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — （ 3 —二トロフエニル）ィミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアブールを用い、実施例 1 a ) と同様に処理して、 5. 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ - 2 — （ 3 —ニトロフエニル）一 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾールを合成した（融点： 1 6 3〜 1 6 3. 5て）。

ついで、 5 , 6 , 7， 8 —テトラヒドロー 2 — （ 3 —二トロフエニル）一 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアブール 0 . 3 3 g と、ニコチン酸ヒドラジド 0. 1 5 g、及び 0. l gの水酸化カリウムをメタノール 2 0 ral中 9 0てで、 1 . 5時間加熱撹拌した。冷却後、水を加え、析出した目的物 0. 2 1 g (収率 4 6. 7 %) を得た。

実施例 4

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ一 2 — （ 3， 4 , 5 — 卜リメトキシフエニル）一 3 — （ 3 — ピリジルカルボニルアミノィミノメチル ) ィミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル（化合物 4 ) の合成

5， 6， 7 , 8 —テトラヒドロー 2— （ 3 , 4， 5 — トリメトキシフエニル）イミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾールを用い、実施例 l a ) と同様に処理して、 5 , 6， 7 , 8 —テトラヒドロ— 2 一（ 3， 4 , 5 — トリメトキシフエ二ル）一 3 —ホルミルイミダゾ

[ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ルを合成した（融点 ·· 1 8 7. 5〜

1 8 8 'C ) 。

ついで、 5 , 6， 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — （ 3 , 4 , 5 — トリメトキシフエニル）一 3 _ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル 0. 3 7 gと、ニコチン酸ヒドラジド 0. 1 5 g、及び 0. 1 gの水酸化カリウムをメタノール 2 0 ml中 9 0てで、 1 . 5時間加熱撹拌した。冷却後溶媒を減圧留去し、残査をクロ口ホルムで抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査をメタノールより結晶化して目的物 0. 4 0 g (収率 8 1 . 6 を得た。実施例 5

5 , 6 , 7 , 8 -テトラヒド π - 2 - フエ二ルー一（N— メチレー 3 — ピ^ リジルカルボニルァミノイミノメチル）イミダゾ [ 2 ， 1 一 b ] ベンゾチアゾール（化合物 5 ) の合成

5 , 6 , 7， 8 —テトラヒドロー 2— フエ二ルー 3 — ホルミルィミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール 0. 3 0 gと、 N—メチル二ペコチン酸ヒドラジド 0. 1 5 g、及び 0. l gの水酸化力リウ厶をメタノール 2 0 ml中 9 0てで、 1 . 5時間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残査をクロ口ホルムで抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査を鲊酸ェチルエステルより結晶化して目的物（シン：アンチ =約 1 ： 1 ) 0. 2 4 g (収率 5 5. 8 %) を得た。

実施例 6 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — ( 4 一二トロフエニル）一 3 - ( 3 — ピリジルカルボニルァミノイミノメチル）イミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾール（化合物 6 ) の合成

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ一 2 — ( 4 —二トロフエニル）ィミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ルを用い、実施例 1 a ) と同様に処理して、 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — （ 4 一二トロフエニル）一 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ルを合成した（融点： 2 3 7. 5〜 2 3 8で）。

ついで、 5 , 6， 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — （ 4 一二トロフエ二ル） — 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル 0 . 3 3 g と、ニコチン酸ヒドラジド 0. 1 5 g、及び 0. l gの水酸化カリウムをメタノール 2 0 ml中 9 0でで、 1 . 5時間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残査をクロ口ホルムで抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査をメタノールより結晶化して目的物 0. 2 5 g (収率 5 5. 6 を得た。

実施例 7

5， 6 , 7， 8 —テ卜ラヒドロー 2 一（ 4 — N, N -ジメチルァミノフエニル） ― 3 - ( 3 — ピリジルカルボニルァミノイミノメチル）イミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル（化合物 7 ) の合成

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — （ 4 — N, N—ジメチルァミノフエニル）イミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾールを用い、実施例 1 a ) と同様に処理して、 5 , 6， 7， 8 —テトラヒドロー 2 — ( 4 - N, N—ジメチルァミノフエニル）一 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアブールを合成した（融点： 1 7 9〜 1 8 0。C ) 。

ついで、 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ一 2 — （ 4 一 N, N—ジメチルァミノフエニル） — 3 —ホルミルイミダブ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾール 0. 3 3 g と、ニコチン酸ヒドラジド 0. 1 5 g、及び 0. 1 gの水酸化カリウムをメタノール 2 0 ml中 9 0 ^eCで、 1 . 5時間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残査をクロ口ホルムで抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査をメ夕ノールより結晶化して目的物 0. 2 4 g (収率 5 4. 1 %) を得た。

実施例 8

5 , 6 , 7， 8 —テトラヒドロ一 2 —フエ二ルー 3 — （ベンゾィルァミノイミノメチル）イミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル (化合物 8 ) の合成

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フエニル一 3 —ホルミルィミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル 0. 2 8 g と、安息香酸ヒドラジド 0. 1 5 gを、 0. 1 規定塩酸一エタノール 2 0 ml溶液中、室温でー晚撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水にとかし、アンモニア水でアル力リ性とした後クロ口ホルムで抽出し、抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査を酢酸ェチルエステルより結晶化して目的物 0. 3 5 g (収率 8 4. 0 %) を得た。実施例 9

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フエ二ルー 3 — [N—ベンジルー 3 — ピペリジル力ルポニルァミノイミノメチル] イミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル（化合物 9 ) の合成

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ一 2 —フエ二ルー 3 —ホルミルィミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール 0. 3 0 g と、 N—べンジルニペコニル酸ヒドラジド 0. 1 5 g、及び 0. 1 gの水酸化カリゥムをメタノール 2 0 m l 中 9 0 °Cで、 1 . 5時間加熱撹拌した。冷却後、クロ口ホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸ェチルエステルより結晶化して目的物（シン：アンチ =約 1 ： 1 ) 0 . 2 4 g (収率 5 5. 8 %) を得た。

実施例 1 0

5， 6， 7 , 8 —テヒラヒドロー 2 — （ 4 —ニトロフエニル）一 3 - 「 N— メチルー 3 ― ピペリジルカルボニルァミノィミノノ ] イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル塩酸塩（化合物 1 0 ) の合成

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2— （ 4 一二トロフエニル）一 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール 0. 3 0 g と、 N— メチル二ペコニル酸ヒドラジド 0. 1 5 g、及び 0. l g の水酸化カリウムをメタノール 2 0 m 1 中 9 0てで、 1 . 5時間加熱撹拌した。冷却後クロ口ホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸ェチルエステルより結晶化して 0. 2 0 2 (収率 4 6. 8 を得た。このものを 0. I N H C 1 — E t O Hに溶かし、不溶部を滤別後濃縮し、アセトンを加えて目的化合物（シン：アンチ =約 1 ： 1 ) 0. 1 3 gを得た。

実施例 1 1

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — ビフエ二ルー 3 — 「N— メチル一 3 — ピペリジルカルボニルァミノイミノメチル] イミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアブール塩酸塩（化合物 1 1 ) の合成

5 , 6 , 7， 8 —テトラヒドロ一 2 — ビフエ二ルー 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアブール 0. 3 6 gと、 N— メチルニペコニル酸ヒドラジド 0. 1 5 g、及び 0. 1 gの水酸化カリゥ厶をメタノール 2 0 m l 中 9 0 で、 2時間加熱撹拌した。冷却後クロ口ホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸ェチルェステルより結晶化して 0. 3 0 g (収率 6 0. 4 %) を得た。このものを 0. I N H C 1 — E t O Hに溶かし、不溶部を滤別後濃縮し、アセトンを加えて目的化合物（シン：アンチ =約 1 ： 1 ) 0. 2 6 gを得た。

実施例 1 2

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フ二ル二 3 — [ Ν—プロピル一 3 — ピペリジルカルボニルアミノィミメチル] ィダ、 [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾール塩酸塩（化合物 1 2 ) の合成

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フエ二ルー 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール 0. 2 5 gと、 N—プロピルニペコニル酸ヒドラジド 0. 2 0 gを 0. I N H C 1 - E t 0 H I 0 m 1 に溶かし、室温で 2 日反応後冷蔵庫に 1 晚放置し、目的化合物（シン：アンチ =約 1 ： 1 ) 0. 2 8 g (収率 7 1 . 8 %) を得た。

実施例 1 3

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2—フエ二ルー 3 — [N—イソプロピル一 3 — ピペリジルカルボニルアミノィミノメチル] ィミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール塩酸塩（化合物 1 3 ) の合成

5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 —フエ二ルー 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル 0. 2 5 gと、 N— メチル二ペコニル酸ヒドラジド 0. 2 0 gを 0. I N H C 1 - E t 0 H 1 0 m 1 に溶かし、室温で 2 日反応後冷蔵庫に 1 晚放置し、目的化合物（シン：アンチ =約 1 ： 1 ) 0. 2 5 g (収率 6 4. 1 %) を得た。

実施例 1 4

2 —フエ二ルー 3 — [ 3 — ピリジルカルボニルァミノイミノメチル]ーィミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアブール（化合物 1 4 ) の合盛

2 —フエ二ルー 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾール 0. 2 8 gと、 N— メチル二ペコニル酸ヒドラジド 0. 1 5 g、及び 0. 1 gの水酸化カリウムをメタノール 2 0 m l 中 9 0 ^eC で、 6時間加熱撹拌した。冷却後析出した目的物 0. 2 7 g (収率 6 8. 0 % ) を得た。

実施例 1 5

2 —フエ二ルー 3 — [ N— メチル一 3 — ピペリジルカルボニルァミノイミノメチル] イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル塩酸塩（化合物 1 5 ) の合成

2 —フエ二ルー 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアブール 0. 5 0 gと、 N—メチル二ペコニル酸ヒドラジド 0. 3 0 g、及び 0. 1 gの水酸化カリウムをメタノール 2 0 m l 中 9 0 ^eC で、 2時間加熱撹拌した。冷却後不溶部を除いた後クロ口ホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸ェチルエステルより結晶化して 0. 6 6 g (収率 8 8. 0 %) を得た。このものを 0. 1 N H C 1 - E t O Hに溶かし、不溶部を濂別後濃縮し、ァセトンを加えて目的化合物 0. 3 8 gを得た。

実施例 1 6

2 —フヱニルー 3 — [ N—プロピル— 3 — ピペリジルカルボニルアミノィミノメチル] イミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール塩酸塩（化合物 1 6 ) の合成

2 —フエニル— 3 —ホルミルイミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾール 0. 5 0 gと； N—メチル二ペコニル酸ヒドラジド 0. 3 0 g、及び 0. 1 gの水酸化カリウムをメタノール 2 0 m l 中 9 0。C で、 5時間加熱撹拌した。冷却後不溶部を除いた後クロ口ホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、エーテルより結晶化して 0. 4 0 g (収率 5 0. 0 %) を得た。このものを 0. I N H C 1 — E t O Hに溶かし、不溶部を滤別後濃縮し、アセトンを加えて目的化合物 0. 3 0 gを得た。実施例 1 7

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ一 J_— ( 3 , 4_, 5 - トリメトキシフエニル） — 3 — [ Ν— メチル— 3 — ピペリジルカルボニルアミノィミノメチル] イミダゾ「 2 , 1 - b ] ベンチアブー（化合物 1 7 ) の合成

5 , 6， 7 , 8 —テトラヒドロ一 2— ( 3 , 4 , 5 — トリメトキシフエニル）一 3 —ホルミルイミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチァゾール 0. 5 0 gと、 N— メチル二ペコニル酸ヒドラジド 0. 3 0 g 、及び 0. l gの水酸化カリウムをメタノール 2 0 m l 中 9 0。Cで、 1 時間加熱撹拌した。冷却後クロ口ホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸ェチルエステルより結晶化して目的化合物（シン：アンチ =約 1 ： 1 ) 0. 3 5 g (収率 5 0. 9 %) を得た。実施例 1 8

5， 6 , 7 , 8 -テトラヒドロー 2 — （ 4 一フルオロフェニル）一 3 — [N— メチル一 3 — ピペリジルカルボニルアミノィミノメチル] イミダブ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル（化合物 1 8 ) の合座

5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — （ 4 一フルオロフェニル）一 3 —ホルミノレイミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル 0. 5 0 gと、 N— メチル二ペコニル酸ヒドラジド 0. 3 0 g、及び 0. 1 gの水酸化力リウムをメタノール 2 0 m 1 中 9 0 で、 1 時間加熱撹拌した。冷却後クロ口ホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸ェチルエステルより結晶化して目的化合物（シン：アンチ = 約 1 ： 1 ) 0. 3 8 g (収率 5 2. 1 % ) を得た。

実施例 1 9

5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — ( 2 —ナフチル） — 3 — [ N— メチルー 3 - ピペリジルカルボニルァミノィミノメチル "1 ィミダゾ _[ 2 , 1 - b，ベンゾチアゾール（化合物 1 9 ) の合成

5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 2 — （ 2 —ナフチル）一 3 —ホルミルイミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル 0. 3 0 g と、 N — メチルニペコニル酸ヒドラジド 0. 2 0 、及び 0. l gの水酸化力リウムをメタノール 2 0 m 1 中 9 0 ^eCで、 2時間加熱撹拌した。冷却後クロ口ホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸ェチルエステルより結晶化して目的化合物（シン：アンチ =約 1 ： 1 ) 0. 3 5 g (収率 8 1 . 4 % ) を得た。

900/96fe7:w ϋ6 OAV

表 1 (つづき）

(製剤例）

実施例 2 0 (錠剤の調製）

本発明化合物（化合物 1 ) 2 5 g

乳糖 6 2 g

コーンスターチ 4 0 g

ヒドロキシプロピルセルロース 2 g

ステアリン酸マグネシウム 1 g

上記の本発明化合物、乳糖及びコンス夕ーチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの 5 W / V %エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。 1 6 メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、 1 錠当たりの重量 1 3 0 mg、直径 7 mm、主薬含量 2 5 mgの錠剤とした。

(試験例）試験例 1

ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制効果の生体外（ in vitro) 試験

ヒト上咽頭癌由来の K B細胞（感受性細胞）とその多剤耐性クローンである VJ— 3 0 0細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液は 1 0 %牛胎児血清（フロー · ラボラトリーズ社製）、 0 . 2 9 2 mg/ml L - グルタミン（フロー · ラボラトリーズ社製）を含むイーグル MEM培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキソルビシン（アドリアマイシン、 ADM) と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克服作用及び抗癌剤効果増強効果の試験は次のように行った。

各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約 2 0 0個/ mlに調整する。この細胞浮遊液を 2mlずつシャーレに分注し、炭酸ガスィンキュベータ一（ 5 %C 0₂ 、 9 5 %空気）中で 3 7。Cにおいて 2 4時間培養する。その後所定濃度の ADM水溶液と所定濃度の被験化合物のジメチルスルホキシド（DMS O) 溶液をそれぞれ 5〜 1 0 p.1 ずつ加え、更に 7 日間培養を継続する。培養終了後にメ夕ノールで固定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより 5 0 %細胞生存率の A DM濃度（L D_5e) を算出し、抗癌剤耐性克服作用及び抗癌剤効果増強効果を判定した。

K B細胞で A DM単独群での A DMの L D₅₀濃度を耐性度 1 として示し、以下各 L D ₅₀濃度を相対的比率とした耐性度を算出した結果を表 2に示す。表 2中、 ADM単独（対照）は ADM単独群を、 ADM +化合物 1 は ADMと化合物 1 ( l g /ml) 併用群を、以下同様に ADM +化合物 1 9は ADMと化合物 1 9 ( 1 g /ml) 併用群を表す。表 2

A DMでの耐性度

K B VJ-300

A DM単独（対照） 1 46 7

ADM+化合物 1 0.82 7.5

ADM+化合物 2 0.87 5.5

ADM+化合物 3 0.19 6.8

ADM+化合物 4 0.82 8.9

A DM+化合物 5 0.53 1.7

ADM+化合物 6 0.27 10.6

ADM+化合物つ 0.91 6.7

ADM+化合物 9 0.43 1.5

ADM+化合物 10 0.43 1.7

ADM+化合物 11 0.49 1.1

ADM+化合物 12 0.48 0.58

ADM+化合物 13 0.63 0.79

ADM+化合物 14 0.95 4.7

ADM+化合物 15 0.81 1.5

A DM+化合物 16 1.02 1.7

ADM+化合物 17 0.97 9.8

ADM+化合物 18 0.99 1.1

A DM+化合物 19 1.00 0.93 6/28454 試験例 2

ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制効果の生体外（i

試験例 1 と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（V C R) を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性度を算出した。その結果を表 3及び表 4に示す。表中、 V C R単独（対照）は V C R単独群を、 V C R +化合物 1 は V C Rと化合物 1 ( l g /ml) 併用群を、以下同様に V C R +化合物 1 6は VC Rと化合物 1 6 ( 1 g /ml) 併用群を表す。

表 3

VCRでの耐性度

KB VJ-300

VCR単独（対照） 1 306.6

VCR+化合物 1 0.69 3.3

VCR+化合物 2 0.30 1.6

VCR+化合物 3 0.24 2.7

VCR+化合物 4 0.60 20.9

VCR+化合物 5 0.36 1.2

VCR+化合物 8 0.55 3.5

表 4

試験例 3

抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制効果の生体内（in vivo) 試験

ビンクリスチン（V C R ) 耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果

( a ) —群 6匹の C D F , 雄性マウスに 1 0 ^s 個の V C R耐性マウス白血病（ P 3 8 8 /V C R ) 細胞を腹腔内に移植し、本発明化合物（ 1 0 または 1 0 0 mgZkg) は 0. 1 %ツイ一ン 8 0を含む 0 . 5 %カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、 V C R ( 1 0 0 pi g /kg) は生理食塩水に溶解し、それぞれを 5 日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率（ TZC ) を求めた。抗癌剤耐性克服効果（TZV) は次式によって求めた。 V C Rと本発明化合物を併用した

場合の延命率

抗癌剤耐性克服効果 = •X 1 0 0

%) V C R単独の場合の延命率その結果を表 5 に示す。表 5中、対照は無投与群を、 V C R単独は V C R ( 1 0 0 g /kg) 投与群を、 V C R +化合物 1 は V C R ( 1 0 0 g Zkg) と化合物 1 ( 1 0 0 mgZkg) 併用群を、以下同様に V C R +化合物 1 4 · は V C R ( 1 0 0 ug /kg) と化合物 1 4 ( 1 0 mg/kg) 併用群を表す。

表 5

* ィ匕合物 14は 10mg/kg投与して実験を行い他はすべて 100mgkg用いた。

( b ) また別に一群 6匹の C D F , 雄性マウスにし 2 X 1 0 ⁵ 個の V C R耐性マウス白血病（ P 3 8 8 / V C R ) 細胞を静脈内に移植し、本発明化合物（ 2 0 または 4 0 mg/kg) を 0. 0 1 N塩酸水に溶解し、エトポンド（ V P— 1 6 , 3 mg/kg) は生理食塩水に溶解し、それぞれを 5 日間静脈内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、（ a ) と同様にして、対照に対する延命率（TZC ) 及び抗癌剤耐性克服効果（TZV) を求めた。その結果を表 6 に示す。表 6中、対照は無投与群を、 V P - 1 6単独は V P - 1 6 ( 3 mg /kg) 投与群を、 V P— 1 6 +化合物 5は V P— 1 6 ( 3 mg/kg) と化合物 5 ( 4 0 mg/kg) 併用群を、以下同様に V P— 1 6 +化合物 1 6 は V P - 1 6 ( 3 mg/kg) と化合物 1 6 ( 4 0 mg/kg) 併用群を表す。

表 6

* 化合物 10は 20mg/kg投与して実験を行い他はすべて 40mg/kg用いた。試験例 4

急性毒性試験

( a ) 使用動物： I C R系雄性マウス（日本チヤ一ルスリバ一） 7〜 8週齢、各群 3匹を用いた。

試験方法：本発明化合物を 0. 1 %ツイーン 8 0を含む 0. 5 % カルボキシメチルセルロースナトリウム（ CMC— N a ) に懸濁し、 2 0 0 0 mgZkgから公比 1 Z 2で 1 2 5 mg/kgまで、 1 2 5 mg/ kgからは公比 1 Zルート 2で、 3 し 3 mgZkgまで 1 群 3匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後 7 日まで観察を行ない、 Van Der Wearder の面積法にて L D ₅₀値を算出した。試験結果を以下に示す。

化合物 1 2 0 0 0 mg以上

化合物 2 2 0 0 0 mg以上

化合物 5 6 0 4 mg

( b ) 各群 5 匹のマウスを用い、 1 0 0 0 mgから公比 1 Zノレート 2で 2 5 0 mg/kg まで腹腔内に投与する以外は、（ a ) と同様にして試験を行った。試験結果を以下に示す。

化合物 1 2 5 9 2 mg

化合物 1 5 1 0 0 0 mg以上産業上の利用性

本発明に係る、イミダゾベンゾチアゾール及びテトラヒドロイミダブべンゾチアゾール化合物は、抗癌剤と併用することによりその効果を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して、特に著しい。例えば、前記表 3から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来の K B細胞の多剤耐性クローンである V J — 3 0 0細胞は、抗癌剤に耐性を獲得していない細胞に比べると、 3 0 6. 6倍濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（ 5 0 %耐性癌細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合物 5 ( 1 u g /ml) を併用したものでは、 1 . 2倍の濃度で同一の効果が得られる。

また、本発明化合物の毒性は低く、生体外及び生体内のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 式（A )

(式中、 R , は置換基を有していてもよいフヱニル基又はナチル基を表し、 R ₂ はァシル基を表し、二つの…線部の結合は同時に存在するか、又は存在しないことを表す）で表される、イミダゾチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩。

2 . R , が、ニトロ基、ハロゲン原子、低极アルコキシ基、低級アルキル基、ジアルキルアミノ基又はフヱニル基が置換していてもよいフヱニル基又はナフチル基である、請求の範囲第 1 項に記載のィミダブチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩。

3 . R , が、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ジァルキルァミノ基又はフエニル基が置換していてもよいフヱニル基；又はナフチル基である請求の範囲第 1 項に記載のィミダブチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩。

4 . R , がフエニル基、ニトロフエニル基、フルオロフェニル基、トリメトキシフエ'ニル基、ジメチルァミノフエニル基又はビフエニル基である請求の範囲第 1 項に記載のイミダゾチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩。

5 . R , がフエニル基である請求の範囲第 1 項に記載のイミダゾチアブール化合物又はその薬理学的に許容される塩。

6 . R ₂ が置換基を有していてもよいベンゾィル基、ピリジルカルポニル基又はピベリジルカルボニル基である請求の範囲第 1 項〜第 5項のいずれか 1 項に記載のィミダゾチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩。

7 . R ₂ がベンゾィル基、ピリジルカルボニル基又は N位に低級アルキル基又はべンジル基が置換したピペリジルカルボニル基である請求の範囲第 6項に記載のィミダゾチアブール化合物又はその薬理学的に許容される塩。

8 . R 2 がベンゾィル基、 3 — ピリジルカルボニル基、 N— メチルー 3 — ピペリジルカルボニル基、 N—ベンジル一 3 — ビベリジルカルボニル基、 N—プロピル一 3 — ビペリジルカルボニル基又は N 一イソプロピル— 3 — ピペリジルカルボニル基である請求の範囲第 7項に記載のィミダゾチアゾール化合物又はその薬理学的に許容さしる塩。

9 . 式（ I ) で表される化合物である請求の範囲第 1 項〜第 8項のいずれか 1 項に記載のイミダブチアブール化合物又はその薬理学的に許容される塩。

10. 式（ I I ) で表される化合物である請求の範囲第 1 項〜第 8項のいずれか 1 項に記載のイミダゾチアゾ一ル化合物又はその薬理学的に許容される塩„

1 1. 請求の範囲第 1 項〜第 10項のいずれか 1 項に記載のィミダゾ 454 チアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。

12. 請求の範囲第 1 項〜第 1 0項のいずれか 1項に記載のィミダブチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。